KR20050044657A - ｍＧｌｕＲ５ 안타고니스트 활성을 갖는 아세틸렌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 신경계 질환 치료에서의 약제로서 유용하다.
[화학식 I]
상기식에서,
m, n, R, R', R", R0, X, Y는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

ｍＧｌｕＲ５ 안타고니스트 활성을 갖는 아세틸렌 유도체 {ACETYLENE DERIVATIVES HAVING MGLUR5 ANTAGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 신규한 아세틸렌 유도체, 그의 제조법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
A는 히드록시이고,
X는 수소이고,
Y는 수소이거나, 또는
A는 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하고,
R0는 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOR1이고, 여기서 R1은 (C1-4)알킬 또는 -COR2이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R은 -COR3, -COOR3, -CONR4R5 또는 -SO2R6 이고, 여기서 R3는 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 2-티에닐이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6는 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
R'은 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
R"은 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, 또는
R' 및 R"은 함께 기 -CH2-(CH2)P-를 형성하고, 여기서 p는 0, 1, 또는 2이고, 이 경우에 n과 p 중의 하나는 0이 아니고,
단, m이 1이고, n이 0이고, A가 히드록시이고, X 및 Y가 둘다 수소이고, R이 COOEt이고, R' 및 R"이 함께 기 -(CH2)2-를 형성하는 경우에, R0는 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시가 아니다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재하는 비대칭적 탄소 원자로 인해, 당해 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성체 및 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물은 본 발명의 일부분이다.
추가 측면에서, 본 발명은
(a) A가 히드록시인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(b) A가 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, A가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 탈수시키고, 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기식에서,
m, n, R' 및 R"은 위에서 정의된 바와 같으며,
R0는 위에서 정의된 바와 같다.
공정 (a)의 반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예 1 (단계 e), 2 (단계 d), 5 (단계 b) 및 8에서 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
공정 (b)의 탈수에 의해 A가 X와 단일 결합을 형성한 화학식 I의 화합물 및 A가 Y와 단일 결합을 형성한 화학식 I의 화합물의 혼합물을 생성시키고, 이를 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예 6, 9, 및 10에서 기재된 바와 같이 순차적으로 분리한다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 실시예 1 (단계 f 및 g), 4, 7에 기재한 바와 같은 통상의 방법에 따라 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
이렇게 수득된 화합물의 상기 방법 및 정제법에 따라 반응 혼합물을 후처리하는 것은 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가 염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지다.
광학적 순수 형태의 화학식 I의 화합물은 익히 공지된 절차에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ의 출발 물질은 공지되어 있거나, 통상의 절차를 사용하여 공지된 화합물로부터 수득할 수 있다.
상기 방법에 따라 수득된 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 산 부가 염은 그 자체로 공지된 방식으로 다른 산 부가 염으로 또는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
그의 산 부가 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 또한 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 결정화에 사용된 용매를 함유할 수 있다.
하기에서 본 발명의 물질로 칭하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 물질은 탁월하고 선택적인 조절 작용, 특히 인간 대사향성 글루타메이트 수용체 (mGluR)에서 안타고니스트 작용을 나타낸다. 이는 예를 들어 재조합 인간 대사향성 글루타메이트 수용체, 특히 mGluR5와 같은 그의 PLC-커플링된 아형에 대해 시험관 내에서 상이한 방법으로, 예를 들어 문헌[L. P. Daggett et al. Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 따라 세포내 Ca2+ 농도의 아고니스트 유도된 상승의 억제를 측정함으로써 또는 문헌[T. Knoepfel et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)] 및 본원에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 이노시톨 포스페이트 대사 전환의 아고니스트 유도된 상승을 억제하는 정도를 측정함으로써 측정할 수 있다. 인간 mGluR 아형의 단리 및 발현은 미국 특허 제5,521,297호에 기재되어 있다. 본 발명의 선택된 물질은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 측정한 결과, 퀴스쿠알레이트(quisqualate)-유도된 이노시톨 포스페이트 대사 전환의 억제에 대한 IC50 값 약 1 nM 내지 약 50 μM을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 물질은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료에 유용하다.
글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환은 예를 들어 간질, 뇌허혈, 특히 급성 허혈, 눈의 허혈성 질병, 근육 경련, 예컨대 국소 또는 전신 경직 및, 특히 경련 또는 통증이다.
mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환은 예를 들어 파킨슨병, 노인 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신분열증 및 불안증 같은 정신 질환, 우울증, 통증, 소양증 및 약물 남용, 예를 들어 알콜 및 니코틴 남용 및 코카인 사용 질환 같은 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정이다.
상기 질환의 치료에 있어 본 발명의 물질의 유용성은 하기에서 제시하는 것을 포함하는 표준 테스트의 범위내에서 확인할 수 있다:
불안증에 있어 본 발명의 물질의 활성은 마우스의 스트레스-유도된 고열증 같은 표준 모델에서 입증할 수 있다 (문헌 [A. Lecci et al., Psychropharmacol. 101, 255-261] 참조). 약 0.1 내지 약 30 mg/kg p.o.의 투여량에서, 본 발명의 물질은 스트레스-유도된 고열증을 역전시킨다.
약 4 내지 약 50 mg/kg p.o.의 투여량에서, 본 발명의 물질은 프로인트 완전 아쥬반트 (FCA) 유도된 통각과민의 역전을 나타낸다 (문헌 [J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) and C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)] 참조).
모든 상기 증상에 대해, 적당한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 상태의 특징 및 심각도에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 동물 체중의 1일 투여량에서 얻어진 것으로 나타난다. 좀 더 큰 포유 동물, 예를 들어 인간에 있어, 제시된 1일 투여량은 1일 4회까지 분할 투여량으로 또는 지속성 방출 형태로 편리하게 투여되는 화합물 약 5 내지 약 1500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 1000 mg의 범위내이다.
상기에 따라, 본 발명은 예를 들어, 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료에 있어서, 또한 약제로서의 용도에 대한 본 발명의 물질을 제공한다.
또한, 본 발명은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환 치료용으로, 본 발명의 물질의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료를 위해 고안된 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 물질의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 유기체에게 치료 유효량의 본 발명의 물질을 투여하는 것을 포함하는, mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 물질을 하나 이상의 제약상 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 투여량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 유의량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에게 소화관내, 예컨대 비내, 직장내, 경구, 또는 비경구, 예컨대 근육내 또는 정맥내 투여하기 위한 조성물이다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 나이, 및 개체의 상태, 개체의 약동학 데이터, 치료할 질병 및 투여 방식에 의존한다.
제약 조성물은 활성 성분을 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 20% 내지 약 90% 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어 단위 투여량 형태로, 예컨대 앰플제, 바이알제, 좌제, 당의정제, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다.
본 발명의 물질은 별법으로 예를 들어 크림, 겔 등으로, 또는 예를 들어 건조 분말 형태로 흡입을 통해 국소 투여할 수 있다.
본 발명의 물질을 포함하는 조성물에 대한 예는 예를 들어 본 발명의 물질의 고상 분산제, 예를 들어 가용화제를 함유한 수성 액제, 미세유제 및 현탁제를 포함한다. 조성물은 적합한 완충액에 의해, 예를 들어 3.5 내지 9.5 범위 내의 pH로 완충시킬 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상의 용해, 동결 건조, 혼합, 과립화 또는 당제 공정에 의하여 제조한다.
본 발명의 물질은 상기 상태의 치료에 있어서 단독으로 또는 다른 유효한 제약 제제와 병용하여 투여할 수 있다.
통증을 위해, 본 발명의 물질은 진통제 (아편제제) 또는 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 로페콕시브 (Rofecoxib) (Vioxx?), 셀레콕시브 (Celecoxib) (Celebrex?) 또는 루미라콕시브 (Lumiracoxib) (Prexige?)와 병용할 수 있다.
니코틴 사용 질환을 위해, 본 발명의 물질은 부프로피온 (Zyban?)과 병용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 물질은 유리 염기 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 포함한다.
상기 화합물은 hmGlu5 발현 세포에서 30 nM의 IC50 농도로 퀴스쿠알레이트-유도된 이노시톨 포스페이트 대사 전환을 억제한다. 동일한 화합물을 사용하여, 0.92 ± 0.09 ℃의 스트레스-유도된 고열증을 0.1 mg/kg p.o.에서 0.56 ± 0.06 ℃로, 1 mg/kg p.o.에서 0.42 ± 0.06 ℃로 및 10 mg/kg p.o.에서 0.18 ± 0.05 ℃ (각 경우에 p ＜ 0.001)로 감소시켰다.
하기의 비제한적 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
a) 1 ℓ 테트라히드로푸란 중의 1,5,6,7-테트라히드로-인돌-4-온 (38.4 g, 28.1 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 (66 g; 302 mmol) 및 칼륨 tert-부틸레이트 (6g; 62.5 mmol)를 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 염수 (1 ℓ)에 붓고, tert-부틸메틸에테르 (4 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 황색을 띤 오일 51 g을 단리하고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (600 g; 용출액 헥산/에틸아세테이트 8:2 v/v)로 정제하였다. 백색 결정으로서 1,5,6,7-테트라히드로-인돌-4-온-1-카르복실산 tert.부틸 에스테르 30.5 g (92%)를 단리하였다 (mp: 84 내지 86 ℃).
b) 메탄올 1 ℓ 중의 1,5,6,7-테트라히드로-인돌-4-온-1-카르복실산 tert.부틸 에스테르 (60 g; 255 mmol) 및 15 g 목탄 상의 5% Pt (5g씩 3회 분할하여 24h, 48h, 72h에 제공)을 실온에서 92시간 동안 교반하에서 수소화시켰다 (1 bar). 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 갈색을 띤 잔여 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색을 띤 오일로서 (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41.3 g; 수율 = 67%)를 수득하였다.
c) -60 ℃로 냉각시킨 THF (320 ml) 중의 옥살릴클로라이드 용액에 THF (32 ml) 중의 DMSO 용액 (2.28 ml; 32 mmol)을 교반하에서 적가하였다. 5분 후에 THF (64 ml) 중의 (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.96 g; 16.4 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -60 ℃에서 100분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (11.2 ml; 80 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (1 ℓ)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (150 ml)로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트 (300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (150 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적하는 화합물을 함유한 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜 (3aRS, 7aRS)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.51 g; 수율 = 65%)를 수득하였다.
d1) (3aRS,7aRS)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4 g을 헥산-에탄올 80:20 (v/v) 200 ml 중에 용해하였다. 이 용액을 펌프를 통하여 50 cm 키랄팩 (Chiralpak) AD 컬럼 (다이셀 케미컬 인더스트리즈 (Daicel Chemical Industries))에 5 cm 주입하였다. 크로마토그래피를 실온에서 100 ml/분 유속으로 수행하고 UV 검출을 210 nm에서 수행하였다. 이동 상은 헥산-에탄올 80:20 (v/v)의 혼합물로 이루어졌다. 적용한 크로마토그래피 조건하에서, (+)-거울상 이성질체를 11 및 18분 사이에서 수집한 제1 분획으로부터 단리하고, (-)-거울상 이성질체를 20 및 40분 사이에서 수집한 제2 분획으로부터 단리하였다. 라세미체 27 g의 전체량의 6회 주입 후에, 상응하는 거울상 이성질체를 함유한 분획을 합하여, 각각 99% 및 99.9% 거울상 이성질체 순도를 가진 (+)-거울상 이성질체 12.55 g 및 (-)-거울상 이성질체 12.23 g을 수득하였다. 거울상 이성질체 순도를 분석 키랄팩 AD 컬럼 (0.4 × 25 cm); 이동 상, 헥산-에탄올 90:10 (v/v)에서 측정하였다. (-)-(3aR, 7aR)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ([α]D = -111.6); (+)-(3aS,7aS)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ([α]D = +105.2).
d2a) 별법으로 (-)-(3aR,7aR)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 하기 절차를 통하여 수득할 수 있다:
50 ml TBME 중의 11.76 g (47.16 mmol) (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 30 g (34.8 mmol) 비닐 아세테이트에, 칸디다 안타르크티카 (Candida antarctica) (노보자임 (Nobozyme) 435)로부터 고정화 리파제 0.5 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 용매를 제거하고, 수득된 오일성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 광학 순도가 ＞99%인 아세테이트 (3aS,4R,7aS)-4-아세톡시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 47% 수율로 단리하였다 (GC, [α]D 20 = +54.6 c=1, MeOH). 회수된 알콜 (3aR,4S,7aR)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 51% 수율 및 ＞95% e.e.로 수득하였다 (GC, [α]D 20 = -41.3° c=1, MeOH). 추가로 MPLC 정제하여 99.5% 순도 및 99.5% e.e.의 알콜을 수득하였다.
d2b) 알콜 (3aR,4S,7aR)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 1c)에서 기재한 바와 같이 케톤으로 산화시켜 (-)-(3aR, 7aR)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
e) -20 ℃로 냉각시킨 THF (168 ml) 중의 1-에티닐-3-메틸-벤젠 (3.248 g; 28 mmol) 용액에 부틸리튬 (17.5 ml; 28 mmol; 헥산 중 1.6 M) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF (70 ml) 중의 (-)-4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.346 g; 14 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 추가로 교반하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (900 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 × 90 ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸아세테이트 (400 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (300 g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적하는 화합물을 함유한 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.27 g; 수율 = 85%)를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6): δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.5 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.25-3.1 (m, 1H), 2.6-2.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.13-0.98 (m, 1H).
f) (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.27 g; 12 mmol)를 에틸아세테이트 (240 ml) 중의 1 M HCl 용액 중에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 가수분해 (TLC)의 완료 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-히드로클로라이드 (3.39 g; 수율 = 93%)를 수득하였다. m.p. = 181 내지 183 ℃.
g) (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌 히드로클로라이드 (3.38 g; 11.6 mmol)를 CH2Cl2 (174 ml) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (3.6 ml; 25.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 메틸클로로포르메이트 (1.2 ml; 15.08 mmol)를 적가하였다. 적가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (250 ml)로 희석하고, 염수 (1 × 50 ml)로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (50 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용출액 톨루엔/아세톤 9:1 v/v로 하여, 실리카 겔 (240 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 목적하는 화합물을 함유한 분획을 수집하고 진공하에서 증발시켜 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 3.39 g (수율 = 90%)을 수득하였다. M.p.= 110 내지 112 ℃. [α]D=-20.6 (c = 1, 메탄올).
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 1a: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
M.p. = 118 내지 121 ℃.
실시예 1b: (-)-(3aR,4S,7aR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-일)-메타논
M.p. = 195.5 내지 196.5 ℃.
실시예 1c: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
1H NMR (400 MHz; CDCl3) : 1.27 (t, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.88-2.11 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.40 (m, 1H).
실시예 1d: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 354 (M+Na).
실시예 1e: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
ES-MS (+): 356 (M+1).
실시예 1f: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(R)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
ES-MS (+): 356 (M+1).
실시예 1g: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-(3-클로로페닐에티닐)-옥타히드로-인돌-1-카르복실산-(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
1H NMR (400 MHz; CHCl3): 7.39 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.27 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 (s, 1H), 2.2-1.9 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.07 (m, 1H).
실시예 1h: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 328.2 [M+1], m.p. = 123 내지 124 ℃.
실시예 1i: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 332.2, m.p. = 115 내지 116 ℃
실시예 1j: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-1-메탄술포닐-옥타히드로-인돌
NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 1H). HPLC: 1 피크, 99%
실시예 2: (±)-(3aRS, 7aRS)-4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(RS)-4-페닐에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.19 mmol), 트리에틸아민 (2.2 ml, 16 mmol) 및 옥시염화인 (0.877 ml, 10 mmol)의 용액을 40 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 흑색 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 (5 ml)을 처리하고, 이어서 10% 수성 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 헥산 및 디에틸 에테르 (4:1 v/v)로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 분획을 함유한 제1 생성물은 황색을 띤 오일로서 (±)-(RS)-4-페닐에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (10 mg, 1%)를 제공했다. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 4.24-3.97 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.14 (m, 1H). ES-MS (+): 296.1. 2개의 생성물 (475 mg, 50%)의 혼합물을 냉각시킨 후, 분획을 함유한 제3 생성물은 황색을 띤 오일로서 (±)-(3RS,7aRS)-4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (64 mg, 7%)를 제공했다. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.37-1.82 (m, 5H), 1.57 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-MS (+): 296.2.
동일한 합성 절차에 따라 하기 실시예를 수행할 수 있다:
실시예 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-일)-에타논
ES-MS (+): 320.3 (M+1), Rf = 0.62 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 2b: (±)-(RS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 310.2 (M+1), Rf = 0.55 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 310.2 (M+1), Rf = 0.59 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-클로로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 330.2 (M+1), Rf = 0.56 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 2e: (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 314.2 (M+1), Rf = 0.42 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 2f: (±)-(3RS, 7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 314.2 (M+1).
실시예 2g: (±)-(RS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 336.2 (M+Na).
실시예 2h: (±)-(3RS, 7aRS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 348.2 (M+Na).
실시예 2i: (±)-(RS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 348.2 (M+Na).
실시예 3: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
a) 3.5 ℓ 테트라히드로푸란 중의 716 g 아세트산 (±)-(3aRS,4RS,7aRS)-2-벤질-1,3-디옥소-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-일 에스테르 ([CAN 153255-27-7, 문헌 J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1993), 1925-1929] 참조) 용액을 50 ℃에서 3.5 ℓ 테트라히드로푸란 중의 300 g 리튬 알루미늄 히드라이드에 적가하였다. 그 후에 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 이어서 0 ℃로 냉각시켰다. 300 ml 물, 이어서 300 ml 15% 수성 수산화나트륨 용액 및 다시 600 ml 물을 최대 15 ℃에서 첨가하였다. 여과 후에 (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-벤질-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-올로 구성된, 약 550 g 담갈색 결정화 오일을 수득하였다. M.p. 69 내지 71 ℃.
b) 1020 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-2-벤질-2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌-4-올 및 560 g 옥살산 이수화물을 18 ℓ 물 중에 용해시키고, 이어서 100 ℃, 100 atm에서 16시간 동안 200 g 목탄 촉매 상의 10% 팔라듐을 사용하여 수소화시켰다. 촉매의 여과 후, 용액을 6 ℓ 부피로 농축하고, 4.5 ℓ 디클로로메탄을 첨가하였다. 810 g 수산화칼륨 펠렛을 분할 첨가하고, 이어서 에틸 클로로 포르메이트를 30 ℃를 초과하지 않는 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 증발시켜 담갈색 오일로서 827 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다; GC에 의한 순도: 98.5%.
c) -60 ℃에서 300 테트라히드로푸란 중의 6.6 g 옥살산 클로라이드에 7.4 g 디메틸술폭시드를 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반하였다. 50 ml 테트라히드로푸란 중의 10 g (±)-(3aRS,4SR,7aSR)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 이어서 23 g 트리에틸아민을 -60 ℃에서 첨가하고, 실온에서 가온하였다. 현탁액을 여과하고, 400 ml 에틸 아세테이트를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 3회 400 ml 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 갈색 조 오일로서 9.9 g (±)-(3aRS,7aSR)-4-옥소-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. ES-MS (-): 210 (M-1), RP-HPLC: 단일 피크.
d) 10 ml 테트라히드로푸란 중의 2.1 g (±)-(3aRS,7aSR)-4-옥소-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 테트라히드로푸란 중의 1 M 리튬 페닐아세틸라이드 20 ml에 -10 ℃에서 10분 이내에 첨가하였다. 16시간 후에 실온에서 100 ml 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 실리카 상에서 플래쉬-크로마토그래피하였다. 2.2 g (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS (+): 314 (M+1), RP-HPLC: 단일 피크.
동일한 절차에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 328 (M+1), RP-HPLC: 단일 피크.
실시예 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-p-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 단일 피크, 350 (M+Na).
실시예 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-시아노-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 단일 피크, 361 (M+Na).
실시예 3d: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 344 (M+1), HPLC: 단일 피크.
실시예 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
ES-MS (+): 322 (M+1), HPLC: 단일 피크.
실시예 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
a) 조 (±)-(3aRS,7aSR)-4-옥소-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 정제하지 않고 4 단계 절차로 제조하였다: (3aSR,7aRS)-4-옥소-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 개시: 1) 톨루엔/p-TsOH 중에서 에틸렌 글리콜로 케탈 형성. 2) 100 ℃에서 봉합한 튜브에서 MeOH 중의 KOH를 사용한 에틸 카르바메이트의 제거. 3) 실온에서 아세톤 중의 4 N 수성 염산을 사용한 케탈 제거. 4) 디클로로메탄 중의 BOC-무수물, K2CO3를 사용한 tert-부틸 카르바메이트의 형성.
b) 실시예 3d)에 기재된 바와 같이 (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 반응. ES-MS (+): 342 (M+1), RP-HPLC: 단일 피크.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 4a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
ES-MS (+): 356 (M+1), RP-HPLC: 단일 피크.
실시예 5: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
a) (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1g을 실온에서 18시간 동안 에틸 아세테이트 중의 약 1N HCl로 처리하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 분취-HPLC로 정제하여 (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-4-올을 수득하였다.
b) 5 ml 디클로로메탄 중의 60 mg (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-4-올, 25 mg 메틸 클로로메이트 및 250 mg 중합체-지지된 휘니그 염기를 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 증발시키고, 이어서 분취-HPLC로 정제하여 (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. HPLC-MS: 336 (M+Na).
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메타논
HPLC-MS: 372 (M+Na).
실시예 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-시클로프로필-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메타논
HPLC-MS: 346 (M+Na).
실시예 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일-메타논
HPLC-MS: 361 (M+1), 383 (M+Na).
실시예 6: (±)-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 및 (±)-((1RS,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
a) 디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-메틸아미노-시클로헥스-2-에논 (1.35 g, 10.8 mmol; CAS 55998-74-8) 및 트리에틸아민 (4.5 ml, 32.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 15분 동안 메틸 클로로포르메이트 (2.5 ml, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 45분 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 시트르산 (10% w/v)으로 3회 세척하였다. 유기 상을 진공하에서 농축하고, 잔사를 물/메탄올 (1:1 v/v, 20 ml) 중의 K2CO3 (3.0 g, 21.6 mmol)로 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 물과 디클로메탄 사이에서 분배시키고, 진공하에서 농축 후에 혼합물을 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 (100 g) 상에서 크로마토크래피하였다. 엷은 오렌지색 오일로서 생성물 메틸-(3-옥소-시클로헥스-1-에닐)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다. NMR (400MHz; CDCl3): 5.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 (quint., J = 6.5 Hz, 2H).
b) 메탄올 (20 ml) 중의 메틸-(3-옥소-시클로헥스-1-에닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (412 mg, 2.2 mmol)의 용액을 Pd/C (10%, 80 mg, 1 bar)로 수소화시켰다. 여과 후에 조 생성물을 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 (30 g) 상에서 크로마토크래피하였다. 메틸-(3-옥소-시클로헥실)-카르밤산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. NMR (400 MHz; CDCl3): 4.23 (br, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (br,s, 3H), 2.57-2.34 (m, 3H), 2.21 (td, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (qd, J = 12.5 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 1.6 (m, 1H).
c) 메틸-(3-옥소-시클로헥실)-카르밤산 메틸 에스테르와 리튬 m-톨릴아세틸라이드의 반응을 실시예 1과 같이 수행하였다. 용출액으로 헥산/에틸 아세테이트 (4:1에서 1:1 v/v로의 구배)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토크래피한 후에 표제 화합물 (±)-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 (24% 수율)를 먼저 용출하고 (Rf = 0.62 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1), HPLC-MS: 324.2 (M+Na)+), 이어서 (±)-((1RS,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 (수율 50%, Rf = 0.49 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1), HPLC-MS: 324.2 (M+Na)+)를 용출하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 6a: (±)-(1RS,3SR)-((3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 444.2 (M+Na)+.
실시예 6b: (±)-(1RS,3RS)-((3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 444.2 (M+Na)+.
실시예 6c: (±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-5,5-디메틸-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 368.2 (M+Na)+.
실시예 6d: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-5,5-디메틸-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 352.2 (M+Na)+.
실시예 6e: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-5,5-디메틸-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 356.2 (M+Na)+.
실시예 6f: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 328.2 (M+Na)+.
실시예 6g: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 328.2 (M+Na)+.
실시예 6h: (±)-[(1RS,3RS)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 340.2 (M+Na)+.
실시예 6i: (±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 340.2 (M+Na)+.
실시예 6j: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
Rf = 0.31 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1).
실시예 6k: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
Rf = 0.22 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1).
실시예 6l: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
HPLC-MS: 294.2 (M+Na).
실시예 6m: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
M.p. 152 내지 155 ℃.
실시예 6n: (±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 324.2 (M+Na).
실시예 6o: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
M.p. 106 내지 107 ℃.
실시예 6p: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 328.2 (M+Na).
실시예 6q: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
M.p. 121 내지 123 ℃.
실시예 6r: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
실시예 6s: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
실시예 6t: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
HPLC-MS: 276.2 (M+1), 298.2 (M+Na).
실시예 6u: (±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
HPLC-MS: 340.2 (M+Na).
실시예 6v: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
HPLC-MS: 288.2 (M+1), 310.2 (M+Na).
실시예 6w: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
HPLC-MS: 288.2 (M+1), 310.2 (M+Na).
실시예 6x: (±)-(1RS,3RS)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 368.2 (M+Na).
실시예 6y: (±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 368.2 (M+Na).
실시예 6z: (±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 352.2 (M+Na).
실시예 6aa: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 352.1 (M+Na).
실시예 6ab: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 356.2 (M+Na).
실시예 6ac: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HPLC-MS: 356.2 (M+Na).
실시예 6ad: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 314.2 (M+Na).
실시예 6ae: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
HPLC-MS: 314.2 (M+Na).
실시예 7: (±)-(3-페닐에티닐-시클로헥스-2-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르 및 (±)-(3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
15 ml 톨루엔 중의 100 mg (0.35 mmol) (3-히드록시-3-페닐에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르 (부분 입체 이성질체 혼합물 2)를 10 mg p-톨루엔 술폰산으로 처리하고, 120 ℃에서 6시간 교반하였다. 냉각시키고, 50 ml 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 생성물을 소량의 중탄산나트륨을 함유한 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하였다. 컬럼으로 유출된 제1 생성물은 (3-페닐에티닐-시클로헥스-2-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (수율, 23%), 이어서 (3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (수율: 48%)였다.
라세미체 1: 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.41 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.04 (s, 1H); 4.63 (브로드 s, 1H); 4.35 (브로드 s, 1H); 4.10 (q, 2H); 2.20 (s, 2H); 1.90 (m, 1H) ; 1.70, (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.23 (t, 3H).
라세미체 2: 1H-NMR (400 MHz): δ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.19 (s, 1H); 4.68 (브로드 s, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.92 (브로드 s, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.28 (브로드 s, 2H); 2.12, 1.85, 1.59 (3m, 3H); 1.23 (t, 3H).
실시예 8: (±)-메틸-(3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
22 mg (0.082 mmol) (3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르를 2 ml DMF 및 1 ml THF 중에 용해시켰다. 오일 중의 NaH의 60% 분산액 8 mg (0.165 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 아르곤하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 0.5 ml THF 중의 16 ㎕ MeI를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시키고, 얼음을 첨가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하였다. 수율: 43%.
1H-NMR (400 MHz): δ = 7.40 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 6.18 (s, 1H); 4.22 (브로드 m, 1H); 4.15 (q, 2H); 2.8 (브로드 s, 3H); 2.35 (브로드 s, 4H); 1.80-1.60 (m, 1H); 1.15 (t, 3H).
실시예 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-페닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
a) (±)-(4aRS,8aSR)-옥타히드로-퀴놀린-5-온 옥살레이트 (1.50 g, 6.17 mmol), 톨루엔 (5 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물에 고형 탄산칼륨을 첨가하였다. 몇 분 동안 교반한 후에 에틸 클로로포르메이트 (0.71 ml, 7.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 × 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 (±)-(4aRS,8aSR)-5-옥소-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 1.22 g (88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1.28 (t, 3H), 1.40 1.70 (m, 3H), 1.72-1.90 (m, 1H), 2.0-2.20 (m, 3H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.55 (td, 1H), 3.32 (td, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.12 (q, 2H).
b) THF (15 ml)의 (±)-(4aRS,8aSR)-5-옥소-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.372 g, 1.65 mmol)의 용액에 THF (3.30 ml, 3.30 mmol; THF 중의 1.0 M 용액) 중의 리튬 페닐아세틸라이드 용액을 -50 ℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -50 ℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 × 10 ml), 물 (10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 1:3 v/v)를 사용한 조 생성물 (0.860 g)의 정제를 통해 (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-페닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.144 g, 26.7%)를 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메타논
NMR (DMSO-D6, 500 MHz): 7.84 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.41 (m, 1H).
실시예 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메타논
NMR (DMSO-D6, 500 MHz): 7.83 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
실시예 9c: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
NMR (CDCl3): 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (m, 1H).
실시예 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논
LC-MS, M+1 = 403.1
실시예 9e: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-(4-메틸-피페라진-1일)-메타논
LC-MS, M+1 = 416.2
실시예 10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
a) THF (10 ml) 중의 트리메틸실일아세틸렌 (1.54 ml, 10.8 mmol)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 (6.75 ml, 10.8 mmol; 헥산 중의 1.6 M) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 × 10 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 구배 0-40% v/v)를 사용한 조 생성물 (0.860 g)의 정제를 통해 (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-트리메틸실라닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.48, 84%) 를 수득하였다; 1 H NMR (400MHz; CDCl3): 1H NMR 0.1 (s-중첩, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H ), 1.30-1.60 (m, 6H), 1.60-1.95 (m, 4H), 2.80-3.0 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95 (m, 2H). 추가의 크로마토그래픽 분획 모두는 (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-트리메틸실라닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-히드록시-5-트리메틸실라닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 가변 혼합물을 함유한다.
b) 디메톡시에탄 (2 ml) 및 물 (1 ml) 중의 (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-트리메틸실라닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-히드록시-5-트리메틸실라닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.272 g, 0.84 mmol)의 (약 5:1) 혼합물, 1-브로모-3-클로로-벤젠 (0.161 g, 0.84 mmol), 구리(I)요오다이드 (0.016 g, 0.093 mmol), 트리페닐포스핀 (0.02 g, 0.074 mmol), 탄산칼륨 (0.127 g, 0.92 mmol), (10 mg) 탄소 상 팔라듐 (10%)을 함께 합하고, 아르곤 대기하에 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 농축하여 조 오일을 수득하였다. 조 오일 (0.181 g)을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 구배 0-30%)를 사용하여 정제하고, 목적하는 화합물을 함유한 분획을 수집하고, 진공하에서 증발시켜 제1 생성물 (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (140 mg, 46%),1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1.28 (t, 3H), 1.28-1.50 (m, 2H), 1.50-2.00 (m, 7H), 2.0-2.20 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.55 (tm, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H) 및 제2 생성물 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 10%), 1H NMR (400MHz; CDCl3): 1.29 (t, 3H), 1.41- 1.58 (m, 2H), 1.58-2.00 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.16-7.30 (m, 4H)를 수득하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 10a: (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.39-1.56 (m, 2H), 1.56-1.98 (m, 8H), 1.98-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15- 7.25 (m, 3H).
실시예 10b: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
1H NMR (400 MHz; CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.56-2.20 (m, 8H), 2.20-2.44 (m, 3H), 2.85-3.19 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 7.05-7.27 (m, 4H).
실시예 11: (±)-에틸-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 메틸 에스테르 및 (±)-에틸-((1RS,3RS)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 메틸 에스테르
a) THF 중의 에틸아민 용액 30 ml 중의 3-메톡시-시클로펜트-2-에논 (800 mg, 7.13 mmol)의 용액에 (2.0 M, 60 mmol) 아세트산 (200 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 아세톤으로 실리카 겔을 통해 여과하였다. 생성된 고형물을 디클로로메탄/에탄올로부터 결정화하여 백색 결정으로서 3-에틸아미노-시클로펜트-2-에논을 수득하였다. m.p. 136 내지 136.5 ℃.
b) 4 ml THF 및 1 ml DMF 중의 3-에틸아미노-시클로펜트-2-에논 (500 mg, 4 mmol) 용액에 수산화나트륨 (12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 메틸 클로로포메이트 (615 ㎕, 8 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 염수 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 용출액으로 디클로로메탄/메탄올 (95:5 v/v)을 사용하여 실리카 겔 (30 g) 상에서 크로마토그래피하여, 에틸-(3-옥소-시클로펜트-1-에닐)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하였다. m.p. 68 내지 68.5 ℃.
c) 에틸-(3-옥소-시클로펜트-1-에닐)-카르밤산 메틸 에스테르 (400 mg, 2.18 mmol)를 Pd/C (10%, 80 mg)로 메탄올 중에서 수소화하여 황색을 띤 오일로서 (±)-에틸-(3-옥소-시클로펜트-1-에닐)-카르밤산 메틸 에스테르를 수득하였다.
d) 리튬 m-톨릴아세틸라이드와 (±)-에틸-((R,S)-3-옥소-시클로펜트-카르밤산 메틸 에스테르의 반응을 실시예 1과 같이 수행하였다. 용출액으로 헥산/아세톤 (5:1 v/v)을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피한 후, 담황색 오일로서 표제 화합물 (±)-에틸-((1SR,3RS)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르를 먼저 용출하고 [Rf = 0.48 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1), HPLC-MS: 324.2 (M+Na)+], 이어서 (±)-에틸-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로펜틸)-카르밤산 메틸 에스테르 [Rf = 0.39 (TLC 실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1), HPLC-MS: 324.2 (M+Na)+]를 용출하였다.

Claims (10)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    상기식에서,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이고,
    A는 히드록시이고,
    X는 수소이고,
    Y는 수소이거나, 또는
    A는 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하고,
    R0는 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOR1이고, 여기서 R1은 (C1-4)알킬 또는 -COR2이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R은 -COR3, -COOR3, -CONR4R5 또는 -SO2R6 이고, 여기서 R3는 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 2-티에닐이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R6는 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    R'은 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    R"은 수소 또는 (C1-4)알킬이거나, 또는
    R' 및 R"은 함께 기 -CH2-(CH2)P-를 형성하고, 여기서 p는 0, 1, 또는 2이고, 이 경우에 n과 p 중의 하나는 0이 아니고,
    단, m이 1이고, n이 0이고, A가 히드록시이고, X 및 Y가 둘다 수소이고, R이 COOEt이고, R' 및 R"이 함께 기 -(CH2)2-를 형성하는 경우에, R0는 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르인 화합물.
  3. (a) A가 히드록시인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (b) A가 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, A가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 탈수시키고, 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    [화학식 Ⅱ]
    [화학식 Ⅲ]
    상기식에서,
    m, n, R' 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 같으며,
    R0는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료에서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 화합물.
  6. 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항의 화합물을 제약상 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환 치료에 있어서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  8. 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환 치료용으로 고안된 제약 조성물의 제조를 위한, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  9. 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙과 관련된 질환 및 mGluR5에 의해 전체 또는 일부 매개되는 신경계 질환의 치료 방법.
  10. 동시 또는 순차 투여하기 위한, 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가 염 형태의 제1항의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101331754B1 (ko) * 2005-07-12 2013-11-20 노파르티스 아게 Ｇｉ (특히 ｇｅｒｄ)에서의 ｍｇｌｕｒ5 (특히ａｆｑ056)의 용도
KR20160018702A (ko) * 2013-06-12 2016-02-17 노파르티스 아게 변형 방출 제제

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
MX2009002684A (es) * 2006-09-11 2009-06-05 Novartis Ag Derivados de acido nicotinico como moduladores de receptores de glutamato metabotropico.
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101854935A (zh) * 2007-10-12 2010-10-06 诺瓦提斯公司 用于治疗帕金森氏病的代谢型谷氨酸受体调节剂
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009265760B2 (en) * 2008-06-30 2013-07-18 Novartis Ag Combinations comprising mGluR modulators for the treatment of parkinson's disease
KR101673634B1 (ko) 2008-08-12 2016-11-07 노파르티스 아게 4-옥소-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 유도체의 제조 방법
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
CN102573842A (zh) 2009-07-23 2012-07-11 诺瓦提斯公司 氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
WO2011048150A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
KR20130100906A (ko) * 2010-04-30 2013-09-12 노파르티스 아게 취약 ｘ 증후군 （ｆｘｓ） 치료에 유용한 예측용 마커
JP2013529622A (ja) 2010-06-24 2013-07-22 ノバルティス アーゲー １ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの使用
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2655326A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Novartis AG 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters
US9067881B2 (en) 2011-01-24 2015-06-30 Novartis Ag 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
JP2014503568A (ja) 2011-01-27 2014-02-13 ノバルティス アーゲー ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の使用
KR20140018286A (ko) 2011-03-18 2014-02-12 노파르티스 아게 파킨슨병에서의 도파민 유발 이상운동증에서 사용하기 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 및 mGluR5 길항제의 조합물
WO2013036224A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline- 2, 4 -diones for use in the prevention or treatment photosensitive epilepsy
WO2013131981A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Predictive markers useful in the diagnosis and treatment of fragile x syndrome (fxs)
GB201215033D0 (en) 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
MX362819B (es) 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
CN105246485B (zh) 2013-01-15 2019-03-15 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN105669686B (zh) * 2014-11-19 2018-08-03 上海合全药业股份有限公司 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
JP2020529978A (ja) 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー アルコール使用の低減又はアルコール使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
WO2019025931A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Novartis Ag USE OF A MUSSEL FOR REDUCING THE USE OF COCAINE OR FOR PREVENTING A RECHUTE IN THE USE OF COCAINE
CN113301894A (zh) 2019-01-29 2021-08-24 诺华股份有限公司 mGluR5拮抗剂用于治疗阿片类物质镇痛耐受性的用途
AU2021307607A1 (en) 2020-07-17 2022-11-17 Novartis Ag Mavoglurant, a mGluR5 antagonist, for use in the treatment in the reduction of opioid use
AU2021397439A1 (en) 2020-12-11 2023-07-06 Novartis Ag Use of mglur5 antagonists for treating amphetamine addiction
IL303249A (en) 2020-12-14 2023-07-01 Novartis Ag Use of MGLUR5 antagonists to treat gambling disorder

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2741009A1 (de) * 1976-09-22 1978-03-23 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
DE2802833A1 (de) 1978-01-23 1979-07-26 Sandoz Ag 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
USRE39088E1 (en) 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP1085010B1 (en) 1998-06-04 2004-03-10 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural bactericides
ID29095A (id) 1998-10-02 2001-07-26 Novartis Ag Cs Antagonis mglur5 untuk pengobatan rasa sakit dan kegelisahan
EP1200073B1 (en) 1999-07-06 2007-01-10 Eli Lilly And Company SELECTIVE iGluR 5? RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
DK1383731T3 (da) 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
CN1257894C (zh) 2000-12-04 2006-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物
GB0103045D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US7138404B2 (en) 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
CN1315806C (zh) 2001-12-04 2007-05-16 霍夫曼·拉罗奇有限公司 取代的2－氨基－环烷烃甲酰胺和它们作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101331754B1 (ko) * 2005-07-12 2013-11-20 노파르티스 아게 Ｇｉ (특히 ｇｅｒｄ)에서의 ｍｇｌｕｒ5 (특히ａｆｑ056)의 용도
KR20160018702A (ko) * 2013-06-12 2016-02-17 노파르티스 아게 변형 방출 제제

Also Published As

Publication number Publication date
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HUP0402191A2 (hu) 2005-02-28
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