JP4571863B2 - 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Description
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノンを提供する。
“C1−C6アルキル”は、直鎖または分枝鎖C1からC6−アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルを意味する。
“hal”は、I、Br、ClまたはFであり得るハロゲンを意味する。
(a)R1が
(b)R2がイソプロピルであり;
(c)R3がメチルまたはアミノ;より好ましくはメチルであり;
(d)R4が、上記のようなメタ位;またはより好ましくはR4はメタ位であり、かつC1−C4アルコキシまたはC3−C4シクロアルキルC1−C4アルコキシであり;
(e)R5がパラ位であり、かつhal;より好ましくはClであり;
(f)R6がHまたはハロゲン;より好ましくはHであり;
(g)R7またはR8がHまたはメチル;より好ましくはメチルであり;
(h)R14がC1−C4アルコキシ;より好ましくはメトキシであり;
(i)R12がメチルであり;
(k)R13がメチルであり;
(l)nが0または1または2であり;そして
(m)R9およびR10が水素またはフルオロである。
a)R3がNH2ではない式Iの化合物の製造のために、式II
の化合物と、式III
の化合物を、酸、例えば塩化水素の存在下で反応させるか;または
b)R3がNH2である式Iの化合物の製造のために、式IV
の化合物と、2−エチル−2−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ;
得られた化合物を遊離形または塩形、例えば、酸付加塩形で回収する
段階を含む、方法を提供する。
の酸を、それ自体既知の方法でエステルに変換し、式VI
のニトロ化合物を得る。式VIのニトロ化合物を、次いで、例えば、パラジウム/活性炭素のような適当な触媒の存在下の水素と反応させることにより、還元して対応する式VII
のアミンを得る。得られた式VIIのアミンを、次いで、例えば最初に硫酸銀(I)および2番目にヨウ化物と適当な溶媒中で反応させて、式VIII
のヨウ化物とし得る。
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造し得、逆も可能である。
ヒトVR1イオンチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、標準プロトコールにしたがい調製する[McIntyre et al., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)]。試験化合物の活性を、カルシウム感受性色素を利用した蛍光アッセイを使用して試験し、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定する。細胞を40,000/ウェルの密度で96ウェルCostar黒色、透明底プレートに蒔き、37℃で5%CO2中、MEM培地で、一晩培養する。アッセイの日、細胞を0.01%pluronic F-127を含むアッセイ緩衝液[10mM N−2−(ヒドロキシエチルピペラジン−N'−[2−エタンスルホン酸)(HEPES)、pH7.4]を含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS、Invitrogen)]中で作った2μMフラ−2/AM(Molecular Probes)中、40分、室温でインキュベートする。2回アッセイ緩衝液で洗浄後、100μlアッセイ緩衝液、または適当な場合試験化合物(最終1nMから10μMの範囲)を各ウェルに添加し、プレートを10分、室温でインキュベートし、次いで、Molecular Devices Flexstationに置く。蛍光を1分間にわたり、4秒間隔で、340および380nmの励起波長および520nmの放射波長を使用して測定する。ヒトバニロイドレセプター1イオンチャネルを、アゴニストカプサイシンまたは低pHのいずれかの適用により刺激する。約17秒で、必要最終濃度の6倍で産生した20μlのカプサイシンを細胞に移す。pH実験に関して、100μl HBSS単独、pH7.4(試験化合物含有)を細胞に添加し、HBSS中の20μlの60mM 2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸(MES)を細胞に移す。この溶液のpHを、1:6に希釈した場合に所望のpHとなるように調節する。340および380nmでの励起後の蛍光強度の比率を各時点で計算する。アゴニスト−誘発反応を、刺激後の4つの時点における平均比率から基底比率を引いたものとして計算する。
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後11−15日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±s.e.m.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば20%クレモフォア/水中の、1mlの容量で経口投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る;これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を30mg/kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
R1がhal;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3GaC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YがOまたはNR13であり;
そして、nが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6が独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはhalであり;
R11がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13がHまたはC1−C6アルキルであり;
R14がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16が独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである、
式Iのキナゾリノンである。
R1がhal;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3がC1−C6アルキルまたはアミノであり;
R4がhal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、または−O−[CH2]n−Aであり、ここで、Aが
YがOまたはNR13であり;
そして、nが0、1または2であり;
R5およびR6が独立してH;hal;またはC1−C6アルコキシであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはhalであり;
R12がHであり;
R13がC1−C6アルキルであり;
R14がH;またはC1−C6アルコキシであり;そして
R15およびR16がHである、
式Iのキナゾリノンである。
R1がhal;
R2がhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3がC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;hal;ヒドロキシ;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;ハロゲノC1−C6アルコキシ;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
ここで、nが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5、R6、R11およびR14が独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がHまたはC1−C6アルキルであり;そして
R9およびR10が独立してHまたはhalである;
遊離塩基または酸付加塩形の、式Iのキナゾリノンである。
a)4−イソプロピル−2−ニトロ−安息香酸の製造:撹拌した2−ニトロ−4−シメン(8g、0.0446mol)のt−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(10g、0.0574mol)溶液を、110℃で10時間加熱する。濃い赤色の溶液を室温に冷却し、過剰の試薬および副産物を減圧下除去する。残渣をtert.ブタノール(600ml)に溶解し、酢酸カリウム(51.35g、0.372mol)の水(150ml)溶液を添加する。過マンガン酸カリウム(51.35g、0.325mol)をこの混合物に徐々に添加し、わずかに発熱性である。3時間後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを水(500ml)およびメタノール(1000ml)で洗浄する。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。水性層を塩酸を使用してpH3まで酸性化し、混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下蒸発して、4−イソプロピル−2−ニトロ−安息香酸を茶色固体として得る。これは、次段階に精製せずに使用するのに十分に純粋である。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)10.0(1H, br s), 7.82(1H, d, J = 8.0Hz), 7.64(1H, d, J = 1.5Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.5, 8.0Hz), 3.05(1H, m), 1.30(6H, d, J = 6.9Hz)。
a)4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンの製造:撹拌したn−プロパノール(10.8ml、0.143mol)の乾燥DMF(250ml)溶液に、0℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、5.72g、0.143mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を0℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドの混合物を冷却(0℃)した4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(10g、0.048mol)の乾燥DMF(40ml)溶液に添加し、次いで18時間にわたり室温に暖める。DMFの容量を真空で減少させ、残渣を水(500ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(3×200ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(250ml)および次いで飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(110g)カラムクロマトグラフィーでの精製により、4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンを得る。
a)4−アミノ−4'−クロロ−6−イソプロピルビフェニル−3−カルボン酸の製造:4−アミノ−4'−クロロ−6−イソプロピルビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル[上記実施例に準じて製造](0.95g、3.13mmol)のメタノール(20mL)中の懸濁液を、窒素雰囲気下、5M KOH溶液(12mL)で処理し、混合物を80℃で1時間加熱する。室温に冷却して、混合物を酢酸エチル(50mL)と水(100mL)に分配し、抽出する。水性相を新鮮な酢酸エチル(50mL)で洗浄する。水性相をconc.HCl溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、粗表題化合物を褐色半固体残渣として得る。これをさらに精製せずに使用するが、小量のサンプルをフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル−ヘキサン)で分析目的で精製する。
*Phenomenex Kingsorb 3ミクロンC18カラム(30×4.6mm)、勾配溶出3.0mL/分で10分間にわたり10−100%MeCNの水溶液(+0.1%TFA)。
**Phenomenex Luna逆相C18 3ミクロン30×4.6mm;勾配溶出10分(流速=3.0mL/分)にわたり、10%MeCNの水(+0.08%ギ酸)溶液から100%MeCN。
Claims (8)
- 遊離塩基形または酸付加塩形の式I
R1はハロゲン;
XはNまたはCR8であり;
R2はハロゲン;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
−O−[CH2]n−Aであり、ここで、Aは
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはハロゲンであり;
R11はH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;ハロゲン;またはC1−C6アルキルである;
但し、R1とR2が両方ともヨードまたはクロロであり、R3がメチルである式Iの化合物、および、R1とR2が両方ともフルオロおよびブロモから選択され、R3がブチルである式Iの化合物を除く。〕
の化合物。 - R1がハロゲン;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3がC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YがOまたはNR13であり;
そしてnが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6が独立してH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはハロゲンであり;
R11がH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13がHまたはC1−C6アルキルであり;
R14がH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16が独立してH;ハロゲン;またはC1−C6アルキルである、
請求項1記載の式Iの化合物。 - R1がハロゲン;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3がC1−C6アルキルまたはアミノであり;
R4がハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、または−O−[CH2]n−Aであり、ここで、Aが
YがOまたはNR13であり、
そしてnが0、1または2であり;
R5およびR6が独立してH;ハロゲン;またはC1−C6アルコキシであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはハロゲンであり;
R12がHであり;
R13がC1−C6アルキルであり;
R14がH;またはC1−C6アルコキシであり;そして
R15およびR16がHである、
請求項1または2に記載の化合物。 - R1がハロゲン;
R2がハロゲン;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3がC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;ハロゲン;ヒドロキシ;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;ハロゲノC1−C6アルコキシ;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
ここで、nが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5、R6、R11およびR14が、独立してH;ハロゲン;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がHまたはC1−C6アルキルであり;そして
R9およびR10が、独立してHまたはハロゲンである;
但し、R1とR2の両方がヨードまたはクロロであり、R3がメチルである式Iの化合物、および、R1とR2の両方がフルオロおよびブロモから選択され、R3がブチルである式Iの化合物は除く、
請求項1記載の式Iの化合物。 - 6−(4−クロロ−3−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3,5−ジクロロ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−ヨード−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−メトキシ−4−クロロ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−エトキシカルボニル−4−メトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−フリル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−エトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−クロロ−5−エトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−イソプロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−メチルプロポキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(2,5−ジメチル−3−フリル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(2,4−ジクロロ−5−エトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−ブトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2,2−ジメチル)−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(3−メチルブトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−シクロペントキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(フラン−3−イルメトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−メチル−シクロプロピルメトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−イソプロポキシエトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−エトキシエトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−フェネチルオキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−[2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−シクロプロピルエトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(1−メチル−シクロプロピル−メトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−シクロブチルメトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−プロピルスルファニル−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(1,1−ジメチル−プロポキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(3−フルオロ−プロポキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エトキシ]−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)エトキシ]−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−[((Z)−プロペニル)オキシ]−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(2−プロポキシ−エチル)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−アリルオキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
6−(4−クロロ−3−(3−メトキシ−ブトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−アミノ−6−(4−クロロフェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−アミノ−6−(4−クロロ−3−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(4−クロロ−3−(2−エトキシ−エチル)−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(4−クロロ−3−エトキシメチル−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(4−クロロ−3−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(4−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(4−メトキシ−3−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(3−ブチルアミノ−4−クロロ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(3,4−ジフルオロ−5−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;
2−メチル−6−(3−(2−クロロ−エトキシ)−4,5−ジフルオロ−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン;および
2−メチル−6−(3,4−ジフルオロ−5−(3−メトキシ−ブトキシ)−フェニル)−7−イソプロピル−3H−キナゾリン−4−オン
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iの化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
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