KR100546534B1 - 아릴술폰아미드 및 그의 동족체, 및 신경 변성 질병 치료에 있어서 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 아릴 술폰아미드 및 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 신경 변성 질병의 예방 및 치료, 특히 뇌졸중 및 두부 대뇌 외상의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
신경 변성, 뇌졸중, 두부 대뇌 외상
Description
본 발명은 신규한 아릴 술폰아미드 및 그의 유도체, 그의 제조 방법 및 신경 변성 질병의 예방 및 치료, 특히 뇌졸중 및 두부 대뇌 외상의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
Δ9-테트라히드로카나비놀(Δ9-THC)과 약간은 Δ8-THC도 대마초(Cannabis sativa)(마리화나, 해쉬쉬)의 추출물 중의 생물학적 활성인 성분으로, 사람의 중추 신경계 (CNS)에 작용한다. 대마 제제의 과거 및 현재의 잠재적 치료 용도로는 진통제, 구토, 식욕부진, 녹내장 및 운동성 장애에 사용될 수 있다.
현재까지, 2가지 유형의 카나비노이드 수용체 및 스플라이싱 변형체가 확인되었다. CB1 수용체 (Nature 1990, 346, 561) 및 스플라이싱 변형체 CB1a (J. Biol. Chem. 1995, 270, 3726)은 주로 중추 신경계에 분포되어 있다. CB2 수용체는 주로 말단 조직, 특히 백혈구, 비장 및 대식 세포에서 발견되었다 (Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54).
CB1 및 CB2 수용체는 7개의 막관통(transmembrane) 영역을 가지며, G 단백질 수용체 패밀리에 속한다. 상기 수용체 모두는 Gi/Go 단백질을 통해 아데닐레이트 시클라제에 음성적으로 커플링되고 글루타메이트의 전 시냅스 방출에 음성적으로 커플링된다 (J. Neurosci. 1996, 16, 4322). CB1 수용체는 칼륨 채널에 보다 양성적으로 커플링되고, N-유형 및 Q-유형의 칼슘 채널에 음성적으로 커플링된다.
CB1 수용체 효능제의 4개의 군들이 현재 공지되어 있는데, 고전적 카나비노이드, 예를 들어 Δ9-THC, 비고전적 카나비노이드, 아미노알킬인돌 및 에이코사노이드가 있다. 후자는 일반적으로 허용되는 내인성 CB1 수용체 효능제 아난다미드에 속한다.
또한, 뇌졸중은 사람의 뇌 영역의 급성 순환 장애의 결과로서 그 기능을 상실하며 신경학적 및(또는) 생리학적 증상에 상응한다. 뇌졸중의 원인은 뇌 출혈 (고혈압, 아테롬성 경화증 및 동맥류로 인한 혈관 파괴 후) 및 허혈 (혈압이 최저로 떨어지거나 또는 색전증으로 인함)에 있다. 뇌의 기능 손실은 뇌 세포의 변성 또는 파괴를 초래한다[Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 155; Chem. Eng. News 1996 (5월 13일), 41; Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227)]. 두부 뇌 외상은 뇌에 있어서 폐쇄형 및 개방형 두부 상해의 의미로 이해된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 (C6-C10)-아릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되,
여기서, a는 1 또는 2의 수이고,
R3은 수소, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이고,
상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시-카르보닐, (C1-C8)-알킬 (할로겐, (C
1-C6)-알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 모노(C1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노 또는 히드록실로 부분 치환될 수 있음), 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 [여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)-아실, 시클로(C4-C7)-아실, 벤조일 또는 (C1-C6)-알킬 (아미노, 모노(C
1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께, S 및 O로 구성된 군으로부터의 헤테로 원자 1개 이상 및(또는) 1종 이상의 화학식 -NR8 의 라디칼(여기서, R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)을 임의로 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함], 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 적절하다면 제미날(geminal) 위치에 임의 치환되고,
A 및 E는 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고,
D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)- (c는 0, 1 또는 2이고, R9는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)의 라디칼이고,
G는 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는, 이중 결합된 (C6-C10)-아릴 또는 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클로서, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 히드록시(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 및 -OR16의 기 [여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 서로 독립적으로 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 (여기서, g는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, R17 및 R18은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이함)이고, R16은 (C6-C10)-아릴임]로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L은 화학식 -O-, -NH-, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고,
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 가진 5원 내지 7원 포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 (C6-C10)아릴이거나, 또는
화학식 
의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
C3-C8-시클로알킬이거나, 또는
(C1-C12)알킬, (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 아지도, (C1-C6)-알콕시, (C1-C
6)-퍼플루오로알콕시, 부분적으로 불화된 (C1-C6)-알콕시, 화학식 
의 라디칼, -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5의 정의와 동일하거나 상이함); 페닐[할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기(여기 서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일 또는 상이한 치환체 의해 임의로 치환됨]; 및 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클[할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기 (여기서, R30 및 R31은 상기 정의된 바와같음)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환됨]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
L 및 R2가 함께 화학식 
의 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물 및 그의 염으로는
R1은 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 화학식 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되,
여기서, a는 1 또는 2의 수이고,
R3은 수소, (C2-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실이고,
상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C4)-알콕시, (C1-C5)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬 (할로겐, (C
1-C4)-알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 모노(C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노 또는 히드록실에 의해 부분 치환될 수 있음), 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 [여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 서로 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C4)-아실, 시클로(C4-C7)-아실, 벤조일 또는 (C1-C4)-알킬 (아미노, 모노(C
1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 N-메틸피페라진 고리를 형성함], 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C5)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 적절하다면 제미날 위치에 임의 치환되고,
A 및 E는 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고,
D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)- (c는 0, 1 또는 2이고, R9는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실임)의 라디칼이고,
G는 이중 결합된 페닐, 나프틸, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피리딜로서, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 히드록시(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 및 -OR16의 기 [여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 서로 독립적으로 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 (여기서, g는 1, 2 또는 3의 수이고, R17 및 R18은 상기 R10 및 R11과 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이함)이고, R16은 페닐 또는 나프틸임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L은 화학식 -O-, -NH-, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고,
R2는 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 피리미딜이거나, 또는
화학식 
의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
시클로프로필, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이거나, 또는
(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, (C1-C4)-알콕시, (C1-C5)-퍼플루오로알콕시, 부분적으로 불화된 (C1-C4)-알콕시, 화학식 
의 라디칼 및 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이함); 페닐 [할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기(여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)아실임)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 의해 임의로 치환됨]; 피리딜 및 피리미딜[할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기 (여기서, R30 및 R31은 상기 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환됨]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
L 및 R2가 함께 화학식 
의 기를 나타낸다.
특히, 바람직한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염으로는
R1은 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 화학식 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되,
여기서, a는 1 또는 2의 수이고, R3은 수소, (C2-C3)-알케닐, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실이고,
상기 모든 고리계는 염소, 불소, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C3)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬 (염소, 또는 히드록실에 의해 부분 치환될 수 있음), 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 [여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)-아실, 시클로(C
4-C6)-아실, 벤조일 또는 (C1-C3)-알킬 (아미노, 모노 (C1-C3)-알킬아미노, 디(C1-C3)-알킬아미노에 의해 임의로 치환됨)이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 N-메틸피페라진 고리를 형성함], 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C4)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 적절하다면 제미날 위치에 임의 치환되고,
A 및 E는 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고,
D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)- (c는 0, 1 또는 2이고, R9는 수소 또는 (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실임)의 라디칼이고,
G는 이중 결합된 페닐, 나프틸, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피리딜이되, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 불소, 염소, 브롬, (C1-C3)-알킬, 히드록시(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15, -CH2OH 및 -OR16의 기 [여기서, d는 1, 2 또는 3의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 수소 또는 메틸이고, R12는 수소이고, R13은 (C1-C4)-알킬이고, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 (여기서, g는 1, 2 또는 3의 수이고, R17 및 R18은 수소 또는 메틸)이거나, R14 및 R15는 질소 원자와 함께 
의 라디칼을 형성하고, R16은 페닐 또는 나프틸임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L은 화학식 -O-, -NH-, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고,
R2는 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 푸릴 또는 피리딜이거나, 또는
화학식 
의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는
(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐로서, 이들 각각은 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, (C1-C3)-알콕시, (C1-C
4)-퍼플루오로알콕시, 트리플루오로메틸 치환된 (C1-C4)-알콕시, 화학식 
의 라디칼 및 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 수소 또는 메틸임); 페닐, 피리딜 및 피리미딜 [불소, 염소, 브롬, 니트로, 히드록실, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기(여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸 또는 메틸카르보닐임)로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환됨]으로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
L 및 R2가 함께 화학식 
의 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
여기서,
R1은 (C6-C10)-아릴, 퀴놀릴, 또는 
, 
또는 
의 라디칼이되,
여기서, a는 1 또는 2의 수이고,
상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C8)-알킬 (할로겐 또는 히드록실로 부분 치환될 수 있음), 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 [여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐, 또는 (C1-C6)-알킬임], 및 화학식 -NR6-SO
2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐, (C1-C6)-알킬이고, R7은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 적절하다면 제미날 위치에 임의 치환되고,
A 및 E는 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고,
D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -NH- (c는 0, 1 또는 2임)의 라디칼 이고,
G는 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클 또는 이중 결합된 (C6-C10)-아릴로서, 이들 각각은 히드록실, 카르복실, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 히드록시(C1-C
6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH
2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13 및 -CO-NR14R15의 기 [여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하며, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 질소 원자와 함께 S 및 O로 구성된 군으로부터의 헤테로 원자 또는 -NH-의 기를 임의로 추가로 함유할 수 있는 5원 내지 6원 포화 헤테로사이클을 형성함]로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고,
L은 화학식 
, 
, 
, 
, 
또는 
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는
화학식 
의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
12개 이하의 불소 원자를 갖는 퍼플루오로알킬이거나, 또는
(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알키닐 [할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, 또는 화학식 
의 라디칼, 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이함)에 의해 임의로 치환되고(되거나); S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는, 할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR30R31의 기 (여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)에 의해 동일하거나 상이하게 2회 이하로 치환될 수 있는, 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클에 의해 임의로 치환됨]이고,
L 및 R2는 함께 화학식 
의 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물 및 그의 염으로는
R1은 히드록실에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-아실아미노, 아미노, 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 임의로 치환된 나프트-1-일, 히드록시 (C1-C
6)-알킬에 의해 치환된 인단-4-일; 화학식 
, 
또는 
의 라디칼로서, 여기서, R3은 (C1-C6)-알킬이고,
E 및 A는 결합을 나타내고,
D는 산소 원자이고,
G는 할로겐에 의해 임의로 치환된, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 또는 2,5-피리딜렌이고,
L은 화학식 -NH-SO2- 또는 -O-SO2-의 라디칼이고,
R2는 염소, 트리플루오로메틸, 화학식 -O-CH2-CF3의 라디칼, 또는 페닐 또는 피리딜 (브롬 또는 염소에 의해 부분 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
특히, 바람직한 화합물로는 하기한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 그의 염 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 유기 또는 무기 염기염, 또는 유기 또는 무기 산염이 언급될 수 있다.
본 발명의 영역에서는 생리학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과 본 발명의 화합물과의 염일 수 있다. 특히 바람직한 염으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산을 들 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 특히 바람직한 것으로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 및 에틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민과 같은 유기 아민 또는 암모니아 유래의 암모늄염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에는 유리 아민을 알킬화하여 전환함으로써 제조될 수 있는 암모늄 화합물이 포함된다.
본 발명의 영역에서, 일반적으로 치환체는 다음과 같은 의미를 갖는다.
(C 1 -C 12 )-알킬: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 탄소 원자수 1 내지 12개의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸을 들 수 있다. 탄소 원자수 1 내지 8의 (C1-C8)-알킬, 예를 들어 노닐, 데실, 운데실, 도데실이 바람직하다.
(C 2 -C 12 )-알케닐: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 6 및 2 내지 20의 선형 또는 분 지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 4 및 2 내지 10의 저급 알킬 라디칼이 바람직하다. 이중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 3 및 2 내지 8의 알케닐 라디칼이 특히 바람직하다. 그 예로는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헵테닐, 이소헵테닐, 옥테닐 및 이소옥테닐을 들 수 있다.
(C 2 -C 12 )-알키닐: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개, 3개의 결합을 갖는, 선형 또는 분지형의 탄소 원자수 2 내지 12의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 3중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 약 10의 저급 알킬 라디칼이 바람직하다. 3중 결합을 갖는, 탄소 원자수 2 내지 8의 알킬 라디칼이 특히 바람직하다. 그 예로는 아세틸렌, 2-부틴, 2-펜틴 및 2-헥신을 들 수 있다.
(C 1 -C 6 )-아실: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 카르보닐기를 통해 결합된, 선형 또는 분지형의 탄소 원자수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타낸다. 탄소 원자수 4 이하의 알킬 라디칼이 바람직하다. 탄소 원자수 3 이하의 알킬 라디칼은 특히 바람직하다. 그 예로는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐을 들 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알콕시: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 산소 원자를 통해 결합된, 선형 또는 분지형의 탄소 원자수 1 내지 6의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시가 바람직하다. 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시 라 디칼이 특히 바람직하다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 또는 이소옥톡시를 들 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알콕시카르보닐: 예를 들어, 화학식 
로 나타낼 수 있다. 여기서, 알킬은 선형 또는 분지형의 탄소 원자수 1 내지 6의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 잔기를 갖는 저급 알콕시카르보닐이 바람직하다. 그 예로는 알콕시카르보닐 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐을 들 수 있다.
(C 3 -C 8 )-시클로알킬: 일반적으로 탄소 원자수 3 내지 8의 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 그 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다.
시클로(C 4 -C 7 )-아실: 일반적으로 상기 치환체에 따라, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 또는 시클로헥실카르보닐을 들 수 있다.
(C 6 -C 10 )-아릴: 일반적으로 탄소 원자수 6 내지 10의 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 아릴 라디칼로는 페닐 및 나프틸이 있다.
(C 1 -C 6 )-퍼플루오로알콕시: 본 발명의 영역에서는 탄소 원자수 1 내지 6 및 불소 원자수 3 내지 13의 알콕시 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자수 1 내지 5 및 불소 원자수 3 내지 9의 알콕시 라디칼이 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-부분적으로 불화된 알콕시: 본 발명의 영역에서는 탄소 원자수 1 내지 6 및 불소 원자수 3 내지 5의 알콕시 라디칼을 나타낸다. 탄소 원자수 1 내지 4 및 불소 원자수 3의 알콕시 라디칼이 바람직하다. 탄소 원자수 1 내지 3 및 트리플루오로메틸로 치환된 알콕시 라디칼이 특히 바람직하다.
할로겐은 본 발명의 영역에서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
방향족의 포화 및 불포화 헤테로사이클: 본 발명의 영역에서는 상기 치환체에 따라, 일반적으로 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 헤테로원자 3개 이하를 포함할 수 있고 질소 원자를 통해 임의로 결합될 수 있는, 5원 내지 7원 또는 5원 내지 6원, 바람직하게는 5원 내지 6원의 헤테로사이클을 나타낸다. 그 예로는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피리미딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페리딜이 있다. 피리딜, 푸릴, 모르폴리닐, 피페리딜 및 피페라지닐이 바람직하다.
본 발명에 있어서 이탈기는 친핵성 치환에서 친핵기에 의해 치환될 수 있다 (Streitwieser, A., Jr.; Heathcock, C.H. Organische Chemie, Verlag Chemie, 1980, p. 169ff). 바람직한 이탈기는 할로겐화물 및 술폰산 및 에스테르/무수물이다. 특히 바람직한 이탈기는 염소이다.
(C 3 -C 6 )-케톤: 본 발명의 영역에 있어서 탄소 원자수 3 내지 6의 포화 또는 불포화 케톤을 나타낸다. 그 예로는 아세톤, 부타논, 부트-1-엔-3-온, 부트-1-인-3-온, 펜탄-3-온, 펜탄-2-온, 펜트-1-엔-3-온, 펜트-1-인-3-온, 펜타-1,4-디엔-3-온, 3-메틸부탄-2-온, 시클로프로필메틸케톤, 시클로펜타논, 헥산-2-온, 헥산-3-온, 시클로헥사논, 2-메틸시클로펜타논, 2-에틸시클로부타논을 들 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알데히드: 본 발명의 영역에 있어서, 탄소 원자수 1 내지 6의 포화 또는 불포화 알데히드를 나타낸다. 그 예로는 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부티르알데히드, 이소부티르알데히드, 시클로프로필카르브알데히드, 부트-2-엔알, 부트-2-인알, 펜탄알, 이소펜탄알, 피발데히드, 시클로부틸카르브알데히드, 2-메틸시클로프로필카르브알데히드, 펜트-2-엔알, 펜트-4-엔알, 헥산알, 2-시클로부틸아세트알데히드를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상 (에난티오머)로 거동하거나, 상 및 거울상 (디아스테레오머)로 거동하는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 그의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 에난티오머 및 디아스테레오머의 혼합물은 공지된 방법으로 입체 이성질체적으로 균일한 구성물로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
[A] 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기의 존재 하에, 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
R1, A, D, E 및 G는 상기 정의된 바와 같고,
M은 산소 또는 -N(R32)이되, 여기서, R32는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다)
(상기 식 중,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
R33은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 요오드이고,
Q는 화학식 -SO2-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR27)-의 라디칼 또는 단일 결합이되, 여기서, R27은 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
R1, A, D, E, G, M, Q 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
[B] 화학식 (II)의 화합물을 트리알킬실릴 클로로술포네이트, 바람직하게는 트리메틸실릴 클로로술포네이트와 반응시키고, 산으로 처리한 후, 염소화제, 바람직하게는 오염화인과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻은 후, 불활성 용매 중에서, 적절하다면 벤질-NEt3
+Cl- 및 염기의 존재 하에 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
R1, A, D, E, G 및 M은 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
T는 산소 또는 질소이다)
(상기 식 중,
R1, A, D, E, G, M, T 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
[C] 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
R1 및 A는 상기 정의된 바와 같고,
D'는 산소, 황 또는 -N(R9)이되, 여기서, R9는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
E, G 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R34는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다)
(상기 식 중,
R1, A, D', E, G 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
[D] 화학식 (Id)의 화합물을 클로로포름산 에스테르, 바람직하게는 1-(1-클로로)에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 알코올, 바람직하게는 메탄올과, 적절하다면 염기의 존재 하에, 반응시켜 화학식 (Ie)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R37은 화학식 
, 
, 
, 
또는 
이고,
R41은 (C1-C6)-알킬이다)
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R38은 
, 
, 
, 
또는 
이다)
[E] 화학식 (Ie)의 화합물을 환원제, 바람직하게는 붕수소화시안화나트륨의 존재 하에, 적절하다면 산의 존재 하에, (C1-C6)-케톤 또는 (C1-C6)-알데히드와 반응시켜 화학식 (If)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R39는 (C3-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알킬이다)
[F] 화학식 (Ie)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ig)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중,
R3은 상기 정의된 바와 같고,
R35는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이다)
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R40은 화학식 
, 
, 
, 
또는 
이되, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같다)
[G] 화학식 (Ih)의 화합물을 불활성 용매 중에서 유리 라디칼 브롬화에 의해, 예를 들어 N-브로모 숙신이미드에 의해 화학식 (Ii)의 화합물로 전환한 후, 불 활성 용매, 적절하다면 염기의 존재 하에, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ij)의 화합물을 얻는다.
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중, R42는 (C1-C6)-알킬이다)
(상기 식 중, R3은 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
R43은 
또는 
이되, 여기서 R42 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)
적절하다면, 상기 치환체들을 통상의 방법에 따라 도입 및 유도하고, D가 -SO- 또는 -SO2-인 경우에는 상응하는 티오에테르 (D=S)로부터 출발하여, 산화는 통상의 방법에 따라 수행하고, 암모늄 화합물의 경우에는 상응하는 아민으로부터 출발하여 알킬화를 수행한다.
본 발명의 방법은 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다.
적절한 용매로는 에테르, 예를 들어, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸에테르, 또는 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 페트롤륨 분획물, 또는 할로겐화탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시 드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 있다. 상기 용매의 혼합물도 사용할 수 있다. 디클로로메탄이 바람직하다.
일반적으로, 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물 또는 알콕시화물, 예를 들어 수소화나트륨 또는 tert-부톡시화칼륨, 또는 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4-알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민이 있다. 트리에틸아민, 수소화나트륨, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
또한 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 여기에는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 탄산물, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예를 들어 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 또는 tert-부톡시화칼륨이 있다. 탄산칼륨 및 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
하나의 변형법으로, 반응은 피리딘에서 촉매량의 DMAP를 가하여 수행하는 것이다. 적절하다면, 톨루엔은 추가로 가해질 수 있다.
일반적으로, 이러한 방법은 상압에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압 (예: 0.5 내지 5 바의 범위)에서도 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
R1-A-D-E-G-M-H
(상기 식 중,
R1, A, D, E, G 및 M은 상기 의미와 같다)
화학식 (II)의 바람직한 화합물로는
R1은 히드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-아실아미노, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시로 임의로 치환된 나프트-1-일; 히드록시(C1-C6)-알킬로 치환된 인단-4-일, 화학식 
, 
또는 
의 라디칼이되, 여기서 R3은 (C1-C6)알킬이고,
E 및 A는 결합을 나타내고,
D는 산소 원자이고,
G는 각각 할로겐에 의해 임의로 치환된, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 또는 2,5-피리딜렌이고,
L은 화학식 -NH-SO2- 또는 -O-SO2-의 라디칼이고,
R2는 염소, 트리플루오로메틸, 화학식 -O-CH2-CF3의 라디칼, 또는 페닐 또는 피리딜 (브롬 또는 염소로 부분 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)-알 킬이고,
M은 산소 또는 -N(R32)-이되, 여기서 R32는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.
화학식 (II)의 화합물은 예를 들어, 다음과 같이 제조될 수 있다.
[A] 화학식 (VI)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기의 존재하에, 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 후, 통상의 환원제, 바람직하게는 불활성 용매 중에 H2/Pd/C 또는 히드라진 수화물, Pd/C, 적절하다면 (C-C) 다중 결합의 수소화와 동시에 반응시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 얻거나, 또는
<화학식 (VI)>
R1-A-D'-H
(상기 식 중, R1, A 및 D'는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중, E 및 G는 상기 정의된 바와 같고, R44는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이다)
(상기 식 중, R1, A, D', E 및 G는 상기 정의된 바와 같다)
[B] 화학식 (IIb)의 화합물을 니트로소화제, 바람직하게는 황산 및 아질산나트륨의 수용액과 반응시키고, 이어서 바람직하게는 60 내지 100℃로 가온하여 화학식 IIc의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중, R1, A, D, E 및 G는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중, R1, A, D, E 및 G는 상기 정의된 바와 같다)
[C] 화학식 (XII)의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 피리딘 중에서, 적절하다면 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 그리고 적절하다면 구리 (I/II)염, 바람직하게는 산화구리(II) 또는 요오드화구리(I)의 존재 하에, 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃의 온도 및 상압에서 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ik)의 화합물을 얻은 후, 산, 바람직하게는 브롬화수소산의 존재 하에 반응시켜 화학식 (IId)의 화합물을 얻거나, 또는
(상기 식 중, R1은 상기 정의된 바와 같고, R36은 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 바람직하게는 브롬이다)
(상기 식 중, G는 상기 정의된 바와 같고, R45는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸이다)
(상기 식 중, R1, G 및 R45는 상기 정의된 바와 같다)
[D] 화학식 (VI)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기의 존재 하에, 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 얻은 후, 액체 암모니아 중의 아미드화칼륨과 함께 화학식 (IIe)의 상응하는 유리 아민으로 전환시킨다.
<화학식 (VI)>
R1-A-D'-H
(상기 식 중, R1, A 및 D'는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중,
R46은 R36과 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고,
E는 상기 정의된 바와 같고,
G'는 상기 G에 정의된 바의 동일 또는 상이한 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는, 황, 질소 및(또는) 산소로 구성된 군으로부터의 헤테로 원자 3개 이하를 갖는, 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클이고,
R47은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)
(상기 식 중, R1, A, D', E, G' 및 R47은 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식 중, R1, A, D', E 및 G'는 상기 정의된 바와 같다)
DOS(German Offenlegungsschrift) 제1 942 264호는 불소화된 알칸술포닐클로라이드의 제조 방법에 대해 기재하고 있고, 제US 5 149 357호는 4,4,4-트리플루오로부탄술폰아미드의 제조 방법을 기재하고 있으나, 상응하는 술폰아미드의 제조 방법은 기재하고 있지 않다.
불소화된 술포닐클로라이드는 DOS (German) 제1 942 264호와 유사하게 제조하였다.
이와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (XVa)의 화합물에 관한 것이다.
삭제
(상기 식 중,
R48은 이탈기이고,
U는 산소 또는 단일 결합이고,
R49 및 R50은 동일하거나 또는 상이하며, H, F, Cl 또는 CF3이고,
R51은 H, F, Cl 또는 Br이고,
h는 1 또는 2의 수이고,
i는 0 또는 1의 수이되,
단 U는 단일 결합이고, R49 및 R50은 동일하며, H 또는 F이고, R51은 F인 화합물, 및 U는 산소이고, R49 또는 R50은 Cl이고, i는 0인 화합물은 제외한다.
또한, 본 발명은 화학식 (XVI) 및 (XVII)의 화합물에 관한 것이다.
(상기 식 중, R48은 이탈기이다)
R48이 염소인 화합물이 바람직하다.
적합한 용매로는 에테르, 예를 들어 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜디메틸에테르, 또는 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 페트롤륨 분획물, 또는 할로겐화탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 있다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 사용될 수 있다. 디클로로메탄이 바람직하다.
일반적으로, 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물 또는 알콕시화물, 예를 들어 수소화나트륨 또는 tert-부톡시화칼륨, 또는 시클릭 아민, 예를 들어 피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4-알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민이 있다. 수소화나트륨, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
또한 적합한 염기는 통상의 무기 염기이다. 여기에는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 탄산물, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예를 들어 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 또는 tert-부톡시화칼륨이 있다. 탄산칼륨 및 수산화나트륨이 특히 바람직하다.
염기는 각 경우에 화학식 (X) 및 (XII)의 화합물 1 당량을 기준으로 1 내지 20 당량, 바람직하게는 2 내지 10 당량의 양으로 사용된다.
일반적으로, 이러한 방법은 상압에서 수행한다. 그러나, 승압 또는 감압 (예; 0.5 내지 5 바의 범위)에서 수행할 수도 있다.
반응은 일반적으로 0℃ 내지 200℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 140℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (III), (V), (VIII), (IX), (X) 및 (XII)의 화합물은 그 자체가 공지되어 있거나 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
암모늄 화합물의 제조를 위한 알킬화는 일반적으로 알킬화제, 예를 들어 할로겐화알킬, 술폰산 에스테르 또는 치환되거나 비치환된 디알킬 또는 디아릴 황산 염을 사용하고, 바람직하게는 요오드화메틸 또는 황산화디메틸을 사용하여 수행된다.
알킬화는 일반적으로 상기 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서, 0℃ 내지 +70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도 및 상압에서 수행된다.
놀랍게도, 신규 아릴 술폰아미드 및 그의 동족체는 예측불허의 유용한 스펙트럼의 약리 작용을 보인다.
이들은 CB1 수용체, 때로는 CB2 수용체의 고효율적 작용제로서 특징지워 진다. 이들은 단독으로 또는 다른 의약과 함께 예를 들어, 허혈, 혈전 및(또는) 혈전 색전증 및 뇌졸중으로 인한 다양한 원인의 신경 손상, 및 뇌 및 두개부의 직접 및 간접 상해 후 질환의 치료 및(또는) 예방, 또는 뇌 또는 말단 기관 또는 신체 부위에서의 모든 수술 후의 대뇌 허혈 및 1차 및(또는) 2차 신경 손상을 유발할 수 있는 병원성 또는 알레르기성 질환의 치료 및(또는) 예방에 사용될 수 있다. 이와같이, 본 발명의 화합물은 뇌의 1차 및(또는) 2차 병원성 질환의 치료에 적합하며, 그 예로는 대뇌 혈관 경련 동안 또는 이후, 상기 언급된 기원의 저산소증 및(또는) 무산소증, 분만시 질식, 자가면역 질환, 뇌 손상을 동반할 수 있는 대사 질환 및 기관 질환, 및 1차 뇌 질환의 결과로 인한 뇌 손상, 예를 들어 경련성 질환, 및 동맥 및(또는) 동맥경화성 변화를 들 수 있고, 만성 또는 정신의학적 질환의 치료에 적합하며, 그 예로는 우울증, 신경변성 질환, 예를 들어, 알츠하이머증, 파킨슨씨병 또는 헌팅톤증, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 급성 및(또는) 만성 바이러스성 또는 세균성 감염 및 다경색 치매로 인한 신경 변성을 들 수 있다.
더우기 이들은 고통, 구토증, 오심, 녹내장, 천식, 식욕부진, 경련, 류마티즘, 진정 작용 및 운동성 장애 상태를 치료하기 위한 의약으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 물질은 면역계의 직접 및(또는) 간접 변화를 기초로 하거나 또는 면역계를 탈조절시키는 것을 기초로한, 세균성 및(또는) 바이러스성 감염에 의해 유발되는 질환의 치료에 적합하며, 그 예로는 사람 및 동물에서 국부적 또는 전신적 자가면역 질환 (예: 모든 변이체에서 홍반성 루프스), 염증 및(또는) 자가면역과 관련된 골관절 (예: 1차 만성 다발성 관절염, 외상 관련 염증), 골격 및 근육, 내부 기관 (예: 크론증, 사구체신염), 외부 기관 (예: 항원의 호기적 주입으로 인한 알레르기성 반응), 중추 신경계 (예: 다중 경화증, 알츠하이머증, 정신의학적 질환), 감각 기관 및 조혈계 질환, 및 면역계의 1차 및(또는) 2차 및(또는) 자가면역 질환 (예: 거부 반응, AIDS), 및 염증 및(또는) 면역 관련 피부 질환을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 물질은 상기 질병의 간접적 증상, 예를 들어 고통에 작용한다.
이들은 대뇌 허혈 및 두부와 대뇌의 외상 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
CB1-루시퍼라제 리포터 유전자 시험
1. 래트의 카나비노이드 수용체 CB1의 클로닝
래트의 뇌로부터 총 RNA를(조직을 살생되지 얼마 안된 동물에서 얻어서 액체 질소 중에서 충격-동결시킴) 산성 구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 추출에 의해 단리하였고(J. Biol. Chem. 1979, 18, 5294), 역전사 효소 및 랜덤 프라이머 (각각 인비트로겐사로부터 구입)를 사용하여 cDNA로 전환시켰다. 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR, 반응조건: 4분, 94℃, 1회; 1분, 94℃; 2분, 53℃; 1분 , 72℃, 50회; 1분, 94℃, 2분, 53℃, 4분, 72℃, 1회)를 퍼킨 엘머 써모사이클러에서 효소 Taq 폴리머라제(퍼킨 엘머사)를 사용하여 수행하였고; 사용된 올리고뉴클레오티드 프라이머(염기 99 내지 122개; 5'→3', "다운", 1556-1575; 3'←5', "업")는 래트의 카나비노이드 수용체의 공개된 서열로부터 유래되었고 (Nature 1990, 346, 561), DNA 합성기 모델 1380 (어플라이드 바이오시스템사) 상에서 합성되었다. PCR 반응의 일부를 1×TBE 완충액 중에서 1% 아가로즈겔 상에서 분리한 후, 에티듐브로마이드로 염색하였고, 예상된 길이를 갖는 오직 하나의 밴드만이 가시화되었다(약 1.5 kb). PCR 생성물을 TA 클로닝 벡터 (인비트로겐사)로 클로닝하고, 삽입물의 뉴클레오티드 서열을 디데옥시뉴클레오티드쇄 종결 반응에 의해 T7DNA 폴리머라제를(씨쿼나제, USA/아머샴) 사용하여 측정하였다. 삽입물은 1477 염기쌍의 길이를 갖고, 473 아미노산의 단백질에 상응하는 1419 염기쌍의 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 염기쌍의 수, 오픈 리딩 프레임의 위치 및 아미노산의 수는 공개된 서열과 일치하였다. 컴퓨터 분석을 GCG 소프트웨어 수트 (지네틱 컴퓨터 그룹)을 사용하여 수행하였다. cDNA 삽입물을 HindIII 및 NotI (바이오랩스)로 부분 절단한 후 발현 벡터 pRc/CMV로 서브클로닝하였다. 이 작제물 (플라스미드 CMV-RH)를 형질감염 실험에 사용하였다.
2. CHOluc9 리포터 세포의 안정한 형질감염
CHOluc9 세포를 10% 태송아지 혈청 (FCS)가 포함된 50% 둘베코 개질된 이글 배지/50% F-12 (DMEM/F12)에서 배양하였다. 형질감염을 6-웰 플레이트에서 준비하 였다. 퀴아겐 정제된 CMV-RH 플라스미드 DNA 7.5 ㎍을 제조자(베링거 만하임)의 실험 방법에 상응하도록 DOTAP 형질감염계를 사용하여 105개 세포 당 가하였다. 형질감염된 세포를 1 ㎎/㎖ G418을 사용하여 선택하였고, 각 클론을 96-웰 플레이트에서 제한 희석하여 얻었다. 카나비노이드 수용체를 발현시키는 세포주를 포르스콜린의 존재 하에 카나비노이드 수용체 효능제인 WIN-55,212-2와 인큐베이션한 후 리포터 유전자 발현을 억제하는 것에 대해 확인하였다. 수개의 안정하게 형질감염되고 서브클로닝된 세포주를 상기 1.의 방법 하에 RT-PCR 방법에 의해 추가로 특성화하였다.
3. 시험 최적화 및 CHOCB1 리포터 세포주의 약리 특성
높은 감수성 및 재생산성, 로봇 시스템에서 수행하기 위한 낮은 변수 및 높은 적합성을 목표로, 루시퍼라제 시험을 수개의 시험 매개변수, 예를 들어, 세포 농도, 증식기 기간 및 시험 인큐베이션, 포르스콜린 농도, 배지 조성을 변형시킴으로서 최적화하였다. 하기 시험 방법은 세포의 약리 특성 규명 및 로봇 매개의 물질 스크리닝을 위해 사용하였다. 전배양물을 37℃에서 10% CO2 하에 10% FCS를 함유하는, 50% 둘베코 개질된 이글 배지/50% F-12 (DMEM/F12) 중에서 배양하고, 각 경우에 2일 내지 3일 후에 1:10으로 나누었다. 시험 배양물을 96-웰 플레이트 중에서 웰 당 5000 세포로 접종하고, 37℃에서 70시간 동안 배양하였다. 이어서, 배양물을 인산완충액으로 조심스럽게 세척하고, 혈청이 제거된 초-CHO 배지 (바이오-휘태커사)를 사용하여 재구성하였다. DMSO에 용해된 물질을 배지 중에 1배 희석하고, 시험 배양물 (시험 배치에서 최대 DMSO 최종 농도: 0.5%)로 피펫팅하였다. 20 분 후, 포르스콜린을 가하고, 배양물을 37℃ 인큐베이터에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고, 용해제(25 mM 트리포스페이트, 2 mM DTT로 pH 7.8로 맞춤, 10% 글리세롤, 3% 트리톤 X100) 25 ㎕를 가하여 세포를 용해시켰다. 이렇게한 후 직접 루시퍼라제 기질 용액 (2.5 mM ATP, 0.5 mM 루시페린, 0.1 mM 조효소 A, 10 mM 트리신, 1.35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7.8)을 가하고, 혼합물을 잠깐 진탕시키고, 루시퍼라제 활성을 하마마츠 카메라 시스템(Hamamatzu Camera System)을 사용하여 측정하였다.
Gi 단백질을 활성화하기 위해, 시험하기 전에 시험 배양물을 페르투시스 독소 5 ㎎/㎖ (최종 농도)로 16시간 동안 처리하였다.
IC50 값을 그래프패드프리즘 (GraphPadPrism, 등록상표) 프로그램을 사용하여 계산하였다 (힐(Hill)식, 특이적이며 1 부위 경쟁적임).
hCB2-루시퍼라제 리포터 유전자 시험
CHOluc9 세포를 사람의 CB2 수용체를 사용하여 안정하게 형질감염시켰다. 형질감염, 클론 선별 및 시험 진행을 래트의 CB1 수용체에서 사용된 연구 방법과 유사하게 수행하였다. 하기 시험법을 세포의 약리 특성화 및 물질 시험에 대해 사용하였다.
전배양물(stock culture)을 37℃에서 10% CO2 하에 10% FCS를 함유하는, 50% 둘베코 개질된 이글 배지/50% F-12 (DMEM/F12) 중에서 배양하고, 각 경우에 2일 내지 3일 후에 1:10으로 나누었다. 시험 배양물을 5 % FCS를 함유하는 DMEM/F12 배지 중의 96-웰 플레이트 중에서 웰 당 5000 세포로 접종하고, 37℃에서 70시간 동안 배양하였다. 이어서, 배지를 배양물로부터 제거하고, 혈청이 제거된 초(ultra)-CHO 배지 (바이오-휘태커사)로 대체하였다. DMSO에 용해된 물질(200× 최종 농도)을 시험 배양물 (시험 혼합물에서 최대 DMSO 최종 농도: 0.5%)로 피펫팅하였고, 20분 후, 포르스콜린을 가하였다. 배양물을 37℃ 인큐베이터에서 3.5시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고, 용해제(25 mM 트리포스페이트, 2 mM DTT로 pH 7.8로 맞춤, 10% 글리세롤, 3% 트리톤 X100) 25 ㎕를 가하여 세포를 용해시켰다. 이렇게한 후 직접 2배 농도의 루시퍼라제 기질 용액 (5 mM ATP, 1 mM 루시페린, 0.2 mM 조효소 A, 10 mM 트리신, 1.35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7.8)을 가하고, 혼합물을 잠깐 진탕시키고, 루시퍼라제 활성을 하마마츠 카메라 시스템(Hamamatzu Camera System)을 사용하여 측정하였다.
IC50 값을 그래프패드프리즘 (GraphPadPrism, 등록상표) 프로그램를 사용하여 계산하였다 (힐(Hill)식, 특이적이며 1 부위 경쟁적임).
래트의 피질막에 대한 결합 연구
막 단백질을 표준 방법에 의해 상이한 조직 또는 세포로부터 제조하였다. 완충액, 표지된 리간드, DMSO 또는 시험 물질을 함께 피펫팅한 후, 단백질 100 ㎍을 가하고, 혼합물을 잘 혼합하고, 30℃ 수조에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐 베이션한 후, 빙냉 인큐베이션 완충액을 각 튜브에 가하여 반응을 중단시켰다. 여과한 후, 인큐베이션 완충액 3/4 ㎖로 세척하였다. 여액을 소형 바이알로 옮기고, 방사능을 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
글루타메이트 방출의 억제
단두 후에 래트의 두개를 개방하고, 뇌를 들어 올려 중심 균열을 따라 절개하였다. 해마를 노출시키고, 나머지 조직으로부터 분리시켜, 350 ㎛ 두께의 단편으로 잘라내고, 37℃ 부하 용기에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 기저값 및 75 mM KCl로 촉진한 후(S1), 단편을 시험 물질로 인큐베이션한 후, KCl 및 시험 물질로 반복 촉진하였다(S2). 검사될 시료의 글루타메이트 농도를 효소 작용 (GLDH) 및 NADH의 형광 측정에 의해 측정하였다. 표정 곡선에 의해, 시료의 글루타메이트 함량을 측정하고, 단백질 함량을 아는 경우에 글루타메이트 함량/단백질의 ㎎을 계산할 수 있다. S2/S1의 비율을 비교한 결과, 글루타메이트 방출 억제제는 농도 의존적 방법에서 상기 비율을 감소시켰다.
저체온증
1. 효능 작용 시험
식도 온도 프로브를 사용해 기초 체온을 측정한지 5분 후, 시험 물질을 정맥내로 투여하였다. 대조군은 정맥내 투여와 같이 시험물질에 대한 용매만을 수용하 였다. 체온을 정맥내 투여한 지 7.5분, 15분, 30분 및 60분 후에 측정하였다. 투여하는 군의 크기는 (래트) 5 내지 7 마리였다.
2. 길항작용 시험:
시험 물질을 투여하기 60분 전에 대조군에 대한 특이적 CB1 길항제인 SR 141716A 또는 용매(솔루톨/0.9% NaCl)만을 복강내에 투여하였다. 식도 온도 프로브를 사용하여 SR 141716A를 투여하기 5분 전에 기초 체온을 측정하였다. 추가의 방법은 "효능작용 시험"법에 상응한다. 투여하는 군의 크기는 (래트) 5 내지 7 마리이다.
래트에서 영구적 국소 대뇌 허혈 (MCA-O)
이소플루란 마취 하에, 대뇌 중앙 동맥의 한쪽면을 노출시키고, 그의 측쇄를 전기응결법에 의해 비가역적으로 실링하였다. 그 결과 대뇌 경색이 형성되었다. 수술 동안, 동물의 체온은 37℃로 유지되었다. 상처부위를 봉쇄하고 마취를 제거한 후, 동물을 다시 그의 우리로 돌려보냈다. 물질 투여는 폐색 후에 상이한 시간 및 상이한 투여 경로 (정맥내, 복강내)로 수행하였다. 경색 크기는 7일 후에 측정하였다. 이를 위하여, 뇌를 제거하고, 조직학적으로 처리하여, 경색 부피를 컴퓨 터 매개의 분석 시스템을 사용하여 측정하였다.
래트에서의 경막하 혈종 (SDH)
마취 하에서, 동물의 혈액을 한쪽면에서 경막하적으로 주입하였다. 혈종 하에 경색을 형성하였다. 물질 투여는 상이한 시간 및 상이한 투여 경로 (정맥내, 복강내)를 통해 수행하였다. 래트의 영구적 국소 허혈 모델(MCA-O)에서 기재된 바와 같이 경색 크기를 측정하였다.
신규 활성 물질을 공지된 방법으로 불활성의 비독성의 제약학적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 통상의 제제, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 알약제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제 및 용액제로 전환할 수 있다. 이러한 경우에, 치료적 활성 물질은 각 경우에 총 혼합물 중량의 약 0.5 내지 90 중량%의 농도로, 즉 기재된 투여량 범위를 얻기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 예를 들어, 용매 및(또는) 부형제를 사용하여, 적절하다면 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여, 활성 물질을 증량시킴으로써 제조하며, 임의로 예를 들어 물이 희석제로 사용되는 경우에 유기 용매를 보조 용매로 사용할 수 있다.
투여는 통상의 방법, 바람직하게는 경구적, 경피적 또는 비경구적, 특히 설측 또는 정맥내로 수행된다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우에, 투여량은 효과적인 결과를 얻기 위해 체중의 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏이다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 언급된 양에서 달라지는 것이 요구되며, 즉 체중에 따라 또는 투여 경로의 유형에 따라, 또는 약제에 대한 개인의 경향에 따라, 그의 제조 방법 및 투여 시간 또는 간격에 따라 좌우된다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 최소량 보다 미만의 양을 사용하는 것이 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 언급된 상한선을 초과하는 것이 적절할 수도 있다. 비교적 다량 투여하는 경우에는, 하루 동안에 개별적으로 나누어 다중 투여하는 것을 권장할 수 있다.
사용된 약자
메틸 = CH3
에틸 = C2H5
n-프로필 = n-(CH2)2CH3
n-부틸 = n-(CH2)3CH3
n-펜틸 = n-(CH2)4CH3
n-헥실 = n-(CH2)5CH3
n-옥틸 = n-(CH2)7CH3
PE = 페트롤륨 에테르
Tol = 톨루엔
EA = 에틸아세테이트
Et2O = 디에틸에테르
용매
I PE:Et2O 10:1
II PE:Et2O 5:1
III PE:디클로로메탄 5:1
IV Tol:EA 10:1
V 시클로헥산:디클로로메탄 5:1
VI Tol:EA 5:1
VII Tol:EA 1:1
VIII Tol:EA 5:3
IX PE:디클로로메탄 1:1
X Tol:EA 20:1
XI PE:EA 5:1
XII Tol:EA 8:1
XIII EA:아세톤 20:1
XIV PE:EA 10:1
XV 디클로로메탄:포름산 40:1
XVI Tol:EA 3:1
XVII 디클로로메탄:Et2O 10:1
XVIII Tol:EA 1:2
XIX EA:아세톤 20:3
XX EA:아세톤 10:1
XXI 디클로로메탄:포름산 10:1
XXII Tol:EA:포름산 10:1:0.05
XXIII 디클로로메탄:메탄올:진한 NH3 10:1:0.5
XXIV 디클로로메탄:에탄올 20:1
XXV 디클로로메탄:메탄올 10:1
XXVI 디클로로메탄:메탄올 5:1
XXVII Tol:EA 2:1
XXVIII 헥산:EA 4:1
XXIX Tol:EA 15:1
XXX 톨루엔
XXXI 톨루엔:EA 30:1
XXXII 디클로로메탄:메탄올 19:1
XXXIII 디클로로메탄:메탄올 9:1
XXXIV 디클로로메탄:메탄올 4:1
XXXV 에틸아세테이트
XXXVI 시클로헥산:에틸아세테이트 3:1
XXXVII 시클로헥산:에틸아세테이트:메탄올 10:2:1
XXXVIII n-헥산:에틸아세테이트 2:1
XXXIX 디클로로메탄:메탄올 3:1
XL 에틸아세테이트:메탄올 4:1
XLI 디클로로메탄:메탄올 95:5
XLII EA:이소옥탄 1:1
XLIII EA:시클로헥산 8:2
XLIV EA:시클로헥산 3:7
XLV 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 9:1:0.1
XLVI 디클로로메탄:메탄올 98:2
질량 분광법
A EI
B DCI, NH3
C ESI
D FAB
E DCI, 이소부탄
출발 화합물
<실시예 1A>
1-(나프틸-1-옥시)-4-니트로벤젠
DMF 800 ㎖ 중의 1-나프톨 102 g (0.709 몰)의 용액을 K2CO3 97.9 g(0.709몰)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF 200 ㎖ 중의 4-플루오로-1-니트로벤젠 100 g (0.709 몰)의 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 600 ㎖로 처리하였다. 여과한 후, 대부분의 용매를 진공 하에 증발시켰다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고, 소량의 에틸아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 1.07 g.
추가의 생성물 25 g을 모액을 추가 증발시켜 얻었다.
총 수율: 132 g (이론치: 69%), 융점: 143 ℃, MS(EI): m/e 265 (M).
표 I에 기재된 화합물들은 실시예 1A와 유사하게 제조하였다.
<실시예 25A>
1-(나프틸-1-메틸옥시)-4-니트로벤젠
DMF 300 ㎖ 중의 4-니트로페놀 15.7 g (113 밀리몰)의 용액을 K2CO3 30.8 g(223 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-나프닐메틸 브로마이드 25.0 g (113 밀리몰)을 가한 후, 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 600 ㎖ 및 물 250 ㎖에 용해시켰다. 여과한 후, 상을 분리하고, 수상을 에틸아세테이트 3 × 300 ㎖로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 200 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 대부분 농축하였다. 침전화된 조 생성물을 흡입 여과하고, 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르에서 교반하고, 다시 흡입 여과하여 제거하고, 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2/메탄올로부터 재결정하여 정제하였다.
수율: 15.7 g (이론치 50%), 융점: 145-6 ℃, MS(DCI, NH3): m/e=297 (M+MH4), Rf=0.83(IV).
표 II에 기재된 화합물들은 실시예 25A와 유사하게 제조하였다.
실시예 1A-29A의 니트로기의 환원
방법 A
<실시예 29A>
1-아미노-4-(2,3-디메틸페닐-1-옥시)벤젠
메탄올 132 ㎖ 중의 실시예 5A의 화합물 13.5 g (55.6 밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐 14.5 g을 아르곤 하에 가열하여 환류시켰다. 히드라진 수화물 5.4 ㎖ (111 밀리몰)을 적가한 후, 혼합물을 환류 하에 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아테세이트 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 0.33 (IV), MS(DCI, NH3): m/e=231(M+NH4).
방법 B
<실시예 30A>
n-부틸-5-(4-아미노페닐-1-옥시)나프탈렌-1-카르복실레이트
THF 100 ㎖ 중의 실시예 8A의 화합물 10.96 g (30.0 밀리몰)을 활성탄 상 10% 팔라듐 0.25 g으로 처리하고, 상압에서 5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, THF로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르에서 교반하고, 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 8.38 (이론치 83%), 융점: 104-105 ℃, Rf=0.31(V), MS(ESI): m/e=336(M+H).
방법 C
<실시예 31A>
1-아미노-4-(5,8-디히드로-나프틸-1-옥시)벤젠
10% 염산 중 15% 염화티타늄 (III) 용액 212 ㎖ (243 밀리몰)을 빙초산 380 ㎖ 및 물 80 ㎖ 중의 실시예 7A의 화합물 10.7 g (40.0 밀리몰)의 용액에 적가하 고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트/물로 처리하였다. 3N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 9-10으로 맞추고, 상을 분리한 후, 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔/에틸아세테이트 (20:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 2.1 (수율: 22%), Rf= 0.25(X), MS(DCI, NH3): m/e=238(M+H).
표 III에 기재된 화합물들은 실시예 29A-31A와 유사하게 제조하였다.
<실시예 56A>
4-(나프틸-1-옥시)페놀
물 45 ㎖ 중의 NaNO2 7.6 g (110 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 50% 황산 수용액 400 ㎖ 중 화합물 51A 25.8 g (110 밀리몰)의 현탁액에 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하고, 냉각한 후 디클로로메탄 3 × 150 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 물 1 × 100 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 6.1 (수율: 24%), Rf= 0.39(IV), MS(DCI, NH3): m/e=237(M+H).
<실시예 57A>
3-메틸-4-(나프틸-1-옥시)페놀
실시예 39A의 화합물 5.0 g (20 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 56A의 합성법과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.1 g (이론치: 42%), Rf=0.36(IV), MS(DCI, NH3): 251(M+H).
<실시예 58A>
[4-(나프틸-1-옥시)페닐]아미노술폰산
트리에틸아민 6.44 g (63.8 밀리몰)을 5 ℃에서 아른곤 하에 시클로헥산 중의 클로로트리메틸실란 6.93 g (63.8 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 빙냉하면서 교반하였다. 실시예 51A의 화합물 15.0 g (63.8 밀리몰)을 가열하면서 시클로헥산 350 ㎖ 중에 용해시키고, 용액을 5 ℃에서 클로로트리메틸실란/트리에틸아민 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전화된 트리에틸암모늄 클로라이드를 여과하여 제거하였다. 시클로헥산으로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 120 ㎖ 중에 용해시키고, 트리메틸실릴클로로술포네이트 12.0 g (63.8 밀리몰)을 아르곤 하에 -15 ℃에서 40분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 밤새 교반한 후, 아르곤 하에 여과하고, -15 ℃에서 트리플루오로아세트산 7.3 g (63.8 밀리몰)로 적가하여 처리하고, -15 ℃에서 3시간 더 교반하였다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 5.6 g (이론치: 28%), 융점: 220 ℃, MS(FAB): m/e = 316(M+H).
<실시예 59A>
4-아미노-2-(나프틸-2-옥시)피리딘
피리딘 50 ㎖ 중의 4-아미노-2-클로로피리딘 4.20 g (32.7 밀리몰), 1-나프톨 7.06 g (49.0 밀리몰) 및 탄산칼륨 6.77 g (49.0 밀리몰)의 현탁액을 가열하여 환류시키고, 산화구리 (II) 5.8 g (73.5 밀리몰)로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 18시간 더 교반하였다.
피리딘을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 한데모은 디클로로메탄 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 4.63 g (이론치: 60%), 융점: 156 ℃, Rf=0.12(VI), MS(CDCI, NH3): m/e = 237(M+H).
<실시예 60A>
6-아미노-2-(나프틸-1-옥시)-피리딘
6-아미노-2-클로로피리딘 6.60 g (51.3 밀리몰) 및 1-나프톨 11.1 g (77.0 밀리몰)을 실시예 59A와 유사하게 반응시켰다.
수율: 4.04 g (이론치: 33%), Rf=0.59(IV), MS(ESI): m/e=237(M+H).
<실시예 61A 및 62A>
4-아미노-2-클로로-6-(나프틸-1-옥시)피리딘(실시예 61A)
4-아미노-2,6-[비스(나프틸)-1-옥시]피리딘(실시예 62A)
4-아미노-2,6-디클로로피리딘 4.96 g (30.4 밀리몰) 및 1-나프톨 6.58 g (45.6 밀리몰)을 실시예 59A와 유사하게 반응시켰다.
수율(실시예 61A): 0.14 g (이론치: 1.8%), 융점: 174 ℃, Rf=0.37(IV), MS(DCI/NH3): m/e=271(M+H).
수율(실시예 62A): 3.59 g (이론치: 44%), 융점: 169 ℃, Rf=0.48(IV), MS(DCI/NH3): m/e=379(M+H).
<실시예 63A>
3-(나프틸-1-옥시)-페놀
실시예 45A의 화합물 9.40 g (40.0 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 56A의 합성법과 유사하게 제조하였다.
수율: 3.08 g (이론치: 33%), Rf=0.41(CH2Cl2), MS(DCI/NH3): m/e=237(M+H).
<실시예 64A>
3-브로모-5-(나프틸-1-옥시)피리딘
3,5-디브로모피리딘 24.9 g (105 밀리몰), 1-나프톨 15.1 g (105 밀리몰) 및 탄산칼륨 21.8 g (158 밀리몰)을 아르곤 하에 피리딘 200 ㎖에 초기에 주입하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 산화구리 (II) 0.8 g (10 밀리몰)로 15분 동안 처리한 후, 추가로 10시간 동안 가열하여 환류시켰다.
실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키 고, 신선하게 여과한 후, 디클로로메탄 용액을 물로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데모은 디클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 디에틸에테르/페트롤륨 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 2.9 g (이론치: 10%), 융점: 59-61 ℃, Rf=0.54(IV), MS(DCI/NH3): m/e = 300, 302 (M+H).
<실시예 65A>
3-아미노-5-(나프틸-1-옥시)피리딘
THF 15 ㎖ 중의 실시예 64A의 화합물 1.98 g (6.6 밀리몰)의 용액을 -33 ℃에서 액체 암모니아 50 ㎖ 중의 아미드화칼륨 (칼륨 1.03 g 및 촉매량의 FeCl3로부터 제조됨) 26.4 밀리몰에 적가하였다.
10분 후, NH4Cl 2.0 g을 가하고, 암모니아를 증발되도록 하였다. 잔류물을 진한 NH4Cl 수용액 25 ㎖ 및 물 25 ㎖로 처리하고, 디클로로메탄 5 × 25 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 물 1×25 ㎖로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 1.40 g (이론치: 90%), 융점: 91-92 ℃, Rf=0.22(VII), MS(ESI): m/e = 237 (M+H).
표 IV에 기재된 화합물들은 실시예 1A와 유사하게 제조하였다.
<실시예 81A>
메틸-4-플루오로-2-니트로벤조에이트
티오닐클로라이드 31.5 ㎖ (0.432 몰)을 0 ℃에서 메탄올 240 ㎖ 중의 4-플루오로-2-니트로벤조산 16.0 g (86.4 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하고, 환류 하에 4시간 동안 비등시키고, 반응 용액을 진공 하에 농축하고, 에틸아세테이트와 탄산수소칼륨 용액 간에 분배하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 황색 오일을 얻었다.
수율: 15.7 g (이론치: 85%), Rf=0.53 (XXIX), MS(EI): m/e=199(M).
표 V에 기재된 화합물들은 실시예 29A(방법 A) 및 30A(방법 B)와 유사하게 제조하였다.
<실시예 97A>
4-(2-에톡시카르보닐인단-4-옥시)-1-니트로벤젠
4-플루오로-1-니트로벤젠 3.76 g (26.7 밀리몰) 및 에틸 4-히드록시-인단-2-카르복실레이트 5.50 g (26.7 밀리몰, EP 425 946)으로부터 출발하여 실시예 1A와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.70 g (이론치: 7.5%), Rf=0.37(X), MS(DCI, NH3): m/e=345(M+NH4).
<실시예 98A>
4-(2-에톡시카르보닐인단-4-옥시)-아닐린
실시예 97A의 화합물 0.70 g (2.14 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 30A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.616 g (이론치: 94%), Rf=0.12(XXXI), MS(DCI, NH3): m/e=315(M+NH4).
<실시예 99A>
3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-1-니트로벤젠
1-나프톨 13.59 g (94.3 밀리몰) 및 3,5-디플루오로니트로벤젠 15.00 g (94.3 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 13A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 17.9 g (이론치: 67%), Rf=0.32(III), MS(DCI, NH3): m/e=425 (M+NH4).
<실시예 100A 및 101A>
3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-아닐린 (실시예 100A)
N-[3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-페닐]히드록실아민 (실시예 101A)
메탄올 200 ㎖ 및 THF 15 ㎖ 중의 실시예 99A의 용액을 활성탄 상 10% 팔라듐 0.2 g으로 처리하고, 1 기압에서 수소 1.8ℓ가 흡수될 때까지 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율 (실시예 100A): 3.92 g (이론치: 44%), Rf=0.55(IV), MS(DCI, NH3): m/e=254 (M+H).
수율 (실시예 101A): 5.2 g (이론치: 47%), Rf=0.33(IV), MS(DCI, NH3): m/e=270 (M+H).
표 VI에 기재된 화합물들은 실시예 1A의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 106A>
1-(2-아세틸-1,2,3,4H-테트라히드로이소퀴놀린-5-옥시)-4-니트로벤젠
디클로로메탄 중의 실시예 105A 12 g (45 밀리몰), 아세트산 무수물 4.3 ㎖ (45 밀리몰) 및 피리딘 3.6 ㎖ (45 밀리몰)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 배치를 얼음에 가하고, 유기상을 물로 4회 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 11.1 g (이론치: 79%), 융점: 137 ℃, MS(ESI): m/e=313 (M+H).
표 VII에 기재된 화합물은 실시예 29A(방법 A) 및 실시예 30A(방법 B)의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 111A>
2-플루오로-6-니트로벤조산
실시예 111A의 화합물을 문헌[Kaminski et al. J. Med. Chem. 1987, 30, 2047]과 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치 70%, 융점: 149-151 ℃, Rf=0.35(XXXIX), MS 185(M)(A)
<실시예 112A>
메틸 2-플루오로-6-니트로벤조산염
실시예 112A의 화합물을 실시예 81A와 유사하게 제조하였다.
수율: 이론치 93%, 융점: 60-61 ℃, Rf=0.83(XXVII), MS 199(M)(A)
표 VIII의 화합물들은 실시예 1A의 방법과 유사하게 제조하였다.
표 IX의 화합물들은 실시예 30A의 방법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 117A>
2-프로필-5-(4-히드록시페녹시)-[1,2,3,4H]-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 117A를 실시예 56A와 유사하게 제조하고, 1N HCl/에테르로 침전시켰다.
수율: 이론치 47%, 융점: 239-40 ℃, Rf=0.58(XL), MS 284(M+H)(C).
표 X의 화합물들은 실시예 1A의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 XI에 기재된 화합물들은 실시예 29A의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 131A>
4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)-페놀 세미 히드로술페이트
5% NaNO2 수용액 30 ㎖ (21.7 밀리몰)을 3-4 ℃에서 60분 동안 20% 황산 200 g 중의 실시예 108A 5 g (19.7 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 과잉의 아질산염을 아미도황산 200 ㎎을 가하여 파괴하고, 배치를 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 3 ℃로 냉각하고, 침착된 침전물을 여과하여 제거하고, 이소프로판올로 세척하였다.
수율: 4.1 g (이론치: 68%), Rf=0.28 (XXXIII), 융점: 207 ℃, MS(DCI, 이소부탄): m/e=256(M+H).
<실시예 132A>
메틸 5-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트
빙초산 450 ㎖ 및 48% 브롬화수소산 수용액 450 ㎖ 중의 5-메톡시-2-나프톨산 49.7 g (0.246 몰, J. Med. Chem. 1993; 36, 2485)을 환류되도록 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH 1.6ℓ에 용해시켰다. 용액을 염화수소로 약 1시간 동안 포화시키고, 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:에틸아세테이트 (20:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로 교반하고, 흡입 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 31.5 g (이론치: 63%), 융점: 116-117 ℃, Rf=0.33(IV), MS(ESI): m/e=220(M+NH4).
<실시예 133A>
6-히드록시메틸-1-나프톨
THF 중의 1N 리튬 알루미늄 히드라이드 용액 112.5 ㎖ (112.5 밀리몰)을 THF 500 ㎖ 중의 실시예 132A의 화합물 18.2 g (90 밀리몰)의 용액에 20-25 ℃에서 적가하였다. 3시간 후, 혼합물을 진한 NH4Cl 수용액 250 ㎖로 처리하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 유기상을 진한 NH4Cl 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 재결정하였다.
수율: 11.7 g (이론치: 75%), 융점: 169-170 ℃, Rf=0.22 (디클로로메탄:에틸아세테이트=10:1), MS(DCI): m/e=192(M+NH4).
<실시예 134A>
1-브로모-6-히드록시메틸나프탈렌
메틸 5-브로모나프탈렌-2-카르복실레이트 104.7 g (395 밀리몰, Aust. J. Chem. 1965, 18, 1351)로부터 출발하여, 실시예 133A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 78.7 g (이론치: 84%), Rf=0.52(VII), MS(DCI/NH3): m/e=254(M+NH4).
<실시예 135A>
4-히드록시-2-히드록시메틸인단
에틸 4-히드록시인단-2-카르복실레이트 10.0 g (48.5 밀리몰, EP 425 946)로부터 출발하여, 실시예 133A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 7.0 g (이론치: 84%), 융점: 101 ℃, Rf=0.33(VII), MS(DCI/NH3): m/e=224(M+NH4).
<실시예 136A>
4-(1-나프틸옥시)-피리딘
1-나프톨 24.00 g (166.5 밀리몰), 4-클로로피리딘 히드로클로라이드 24.97 g (166.5 밀리몰) 및 탄산칼륨 46.02 g (332.9 밀리몰)의 현탁액을 피리딘 200 ㎖ 중에서 아르곤을 사용하여 탈산화시켰다. 산화구리 (II) 26.48 g (332.9 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 환류 하에 교반하였다. 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:EA (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 디에틸에테르에서 교반하고, 여과하여 제거하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 6.80 g (이론치: 18%), 융점: 85-86 ℃, Rf=0.29 (VII), MS(DCI/NH3): m/e=222(M+H).
<실시예 137A>
4-(1-나프틸옥시)-피리딘-N-옥사이드
디클로로메탄 40 ㎖ 중의 실시예 136A의 화합물 6.62 g (29.9 밀리몰)의 용액을 80% m-클로로퍼벤조산 7.10 g (32.9 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 2시간 더 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 상기 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 한데모은 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데모은 디클로로메탄상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/페트롤륨 에테르로부터 결정화하였다.
수율: 3.85 g (이론치: 54%), 융점: 128 ℃, MS(ESI): m/e=260(M+Na).
<실시예 138A>
2-클로로-4-(1-나프틸옥시)-피리딘
포스포릴클로라이드 50 ㎖ 중의 실시예 137A의 화합물 4.50 g (19.0 밀리몰)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류 온도까지 가열하였고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 포스포릴클로라이드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 빙수로 처리하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:EA (5:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 2.99 g (이론치: 60%), Rf: 0.58(IV), MS(ESI): m/e=256(M+H).
<실시예 139A>
2-아미노-4-(1-나프틸옥시)피리딘
실시예 138A의 화합물 2.08 g (8.13 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 65A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.32 g (이론치: 69%), 융점: 97-99 ℃, Rf=0.23(VII), MS(ESI): m/e=237 (M+H).
<실시예 140A>
1-(6-히드록시메틸-나프틸-2-옥시)-3-니트로벤젠
DMF 200 ㎖ 중에서 실시예 133A의 화합물 9.40 g (54.0 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 7.50 g (54.0 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-플루오로-1-나트로벤젠 7.60 g (54.0 밀리몰)을 가한 후, 반응 혼합물을 155 ℃(욕조 온도)에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸아세테이트 (1:1)에 용해시키고, 여과하였다. 상을 분리한 후, 수상을 에틸아세테이트로 3회 더 추출하였다. 한데모은 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:EA (20:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 1.75 g (이론치: 11%), Rf=0.56(디클로로메탄:EA=20:3), MS(DCI/NH3): m/e 313(M+NH4).
<실시예 141A>
3-(6-메틸-나프틸-1-옥시)-아닐린
THF:MeOH (1:1) 50 ㎖ 중에서 실시예 140A의 화합물 1.94 g (6.60 밀리몰) 및 활성탄 상 10% 팔라듐의 현탁액을 3시간 동안 3 바아의 수소압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 1.05 g (이론치: 64%), Rf=0.60(디클로로메탄), MS(ESI): m/e=250(M+H).
<실시예 142A>
2-(6-히드록시메틸-나프틸-1-옥시)-5-니트로피리딘
실시예 133A의 화합물 10.0 g (57.4 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 12A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 15.2 g (이론치: 88%), 융점: 94 ℃, Rf=0.12(IV), MS(ESI): m/e=297(M+H).
<실시예 143A>
5-아미노-2-(6-히드록시메틸-나프틸-1-옥시)-피리딘
THF 80 ㎖ 중의 실시예 142A의 화합물 10.3 g (34.8 밀리몰) 및 활성탄 상 10% 백금 1.0 g의 현탁액을 실온 및 수소압 1 바아에서 4시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 9.2 g (이론치: 89%), 융점: 163 ℃, Rf=0.09(IV), MS(ESI): m/e=267(M+H).
<실시예 144A>
3-(6-메톡시메틸-나프틸-1-옥시)-아닐린
요오도메탄 0.853 g (6.01 밀리몰)을 50 ℃(배치 온도)에서 THF 5 ㎖에서 액체 파라핀 중 60% 수소화나트륨 0.152 g (3.80 밀리몰)에 가한 후, THF 10 ㎖ 중의 실시예 140A 0.901 g (3.05 밀리몰)의 용액을 15분 동안 적가하고, 혼합물을 50 ℃에서 10분 더 교반하였다. 물을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하였다. 얻은 1-(6-메톡시메틸나프틸-1-옥시)-3-니트로벤젠 0.43 g을 THF 15 ㎖ 중에서 활성탄 상 10% 백금 0.1 g을 사용하여 실온 및 수소압 1.0 바아에서 3시간 동안 수소화하고, 추가로 정제하지 않았다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:EA (20:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 0.070 g (이론치: 7%), Rf=0.50(디클로로메탄:EA=10:1), MS(EI): m/e=279(M).
<실시예 145A>
(R,S)-1-(2-히드록시메틸-인다닐-4-옥시)-3-니트로벤젠
실시예 135A의 화합물 60.0 g (365.4 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 140A의 제조 방법과 유사하게 제조하였다.
수율: 34.3 g (이론치: 32%), 융점: 77-79 ℃, Rf=0.24(VI), MS(ESI): m/e=286(M+H).
<실시예 146A>
(R,S)-3-(2-히드록시메틸-인다닐-4-옥시)-아닐린
실시예 145A의 화합물 4.45 g (15.60 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 30A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 3.93 g (이론치: 97%), Rf=0.42(VII), MS(EI): m/e=256(M+H).
<실시예 147A>
(R,S)-3-(2-히드록시메틸-인다닐-4-옥시)-페놀
실시예 146A의 화합물 3.07 g (12.0 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 56A의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.17 g (이론치: 38%), Rf=0.49(VII), MS(DCI, NH3): m/e=272(M+NH4).
<실시예 148A>
3-(6-히드록시메틸-나프틸-1-옥시)-페놀
피리딘 1000 ㎖ 중의 실시예 134A의 화합물 88.9 g (375 밀리몰) 및 3-메톡시페놀 88.3 g (651 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 89.9 g (651 밀리몰)로 처리하고, 아르곤으로 탈산화시키고, 아르곤 하에 환류 온도까지 가열하였다. 산화구리 (II) 38.8 g (488 밀리몰)을 가한 후, 반응 혼합물을 환류되도록 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 다시 여과하여 여액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:EA (5:2)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 49%:32%:5% (HPLC) 비율로 얻은 3-(6-히드록시메틸나프틸-1-옥시)-아니졸 (Rf=0.56(VII)), 실시예 134A의 화합물 (Rf=0.51(VII)) 및 3-메톡시페놀 (Rf=0.6(VII0)의 혼합물을 N-메틸피롤리돈 470 ㎖로 혼입하고, 무수 아황산나트륨 111.2 g (1.42 밀리몰)로 처리하고, 140 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 1000 ㎖로 혼입하고, 20% 염산을 사용하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 한데모은 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:EA (10:3)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 8.7 g (이론치: 9%), Rf=0.54(tol:EA=5:4), MS(DCI/NH3): m/e=284(M+NH4).
<실시예 149A>
3-(2,3-디메틸페닐옥시)-아니졸
2,3-디메틸-1-브로모벤젠 80.0 g (0.432 몰), 3-메톡시페놀 107.3 g (0.865 몰) 및 탄산칼륨 119.5 g (0.865 몰)을 아르곤 하에 피리딘 350 ㎖에 초기에 도입하고, 100 ℃까지 가열하였다. 산화구리(II) 51.6 g (0.648 몰)을 가한 후, 배치를 140 ℃에서 교반하였다. 15시간 및 40시간 후, 2,3-디메틸-1-브로모벤젠을 각각 80.0 g (0.432 몰) 및 66.0 g (0.357 몰) 다시 가하였다. 64시간 후, 배치를 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 반정도 진한 염산으로 pH 2-3으로 조정하였다. 상분리 후, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 tol:EA=5:1을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 94.9 g (이론치: 36%), Rf=0.76(톨루엔), MS(DCI/NH3): m/e=246(M+NH4).
<실시예 150A>
3-(2,3-디메틸페닐옥시)-페놀
실시예 149A의 화합물 109.6 g (480 밀리몰)을 48% 브롬화수소 수용액 900 ㎖ 및 아세트산 1500 ㎖으로 혼입하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 배치를 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:EA (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 86.5 g (이론치: 83%), Rf=0.15(톨루엔), MS(ESI): m/e=215(M+H).
<실시예 151A>
4,4,4-트리플루오로부틸 티오시아네이트
디클로로메탄 200 ㎖ 중의 4,4,4-트리플루오로부탄올 35 g (0.027 몰) 및 트리에틸아민 28.3 g (0.280 몰)의 교반된 용액을 0 ℃에서 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 메탄술포닐클로라이드 32.1 g (0.280 몰)을 적가하여 처리하였다. 적가한 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, 이어서 상을 분리하였다. 유 기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 4,4,4-트리플루오로부틸 메탄술포네이트 55 g을 오렌지색 오일로 얻었다.
메실레이트 55 g을 환류 하에 아세톤 300 ㎖ 중의 소듐 티오시아네이트 30.6 g (0.30 몰)과 함께 6시간 동안 비등시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압 하에 농축한 후, 4,4,4-트리플루오로부틸 티오시아네이트 41 g (이론치: 89%)를 오일로 얻었다.
19F-NMR (376MHz, CDCl3, CFCl3) δ[ppm]: -66.3
1H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ[ppm]: 2.15 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.05(t, J = 7.1 Hz, 2H).
표 XII에 기재된 화합물들은 실시예 151A와 유사하게 제조하였다.
<실시예 156A>
4,4,4-트리플루오로부탄술포닐클로라이드
F3C-CH2-CH2-CH2-SO2Cl
염소를 20 내지 40 ℃에서 아세트산 수용액(아세트산 150 ㎖ 및 물 70 ㎖) 중의 실시예 151A의 화합물 40 g (0.236 몰)의 용액으로 통과시키고, 반응의 진행을 기체 크로마토그래피로 모니터하였다. 염소화가 종결되었을 때, 과잉의 염소를 질소 스트림을 통과시켜 대체하고, 물 200 ㎖을 가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐클로라이드 44 g (이론치: 89%)를 황색 오일로 얻었다.
19F-NMR (376MHz, CDCl3, CFCl3) δ[ppm]: -66.65 (t, J=10Hz)
1H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ[ppm]: 3.8 (m, 2H), 2.35(m, 4H).
표 XIII에 기재된 화합물들은 실시예 156A와 유사하게 제조하였다.
제조 실시예
<실시예 1> (방법 A)
1-N-(1-부틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
디클로로메탄 100 ㎖ 중의 n-부틸술포닐클로라이드 9.5 ㎖ (72.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 300 ㎖ 중의 실시예 51A의 화합물 17.0 g (72.3 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 11.7 ㎖ (140 밀리몰)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1N 염산 (2회), 물 (2회)의 순서로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 에탄올로부터 재결정한 후, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 활성탄을 가한 후, 여과하고, 진공 하에 농축하여 메탄올로부터 재결정하였다.
수율: 12.7 g (이론치: 49%), 융점: 108-109 ℃, Rf=0.32(IV), MS(DCI, NH3): m/e=373(M+NH4).
<실시예 2 및 3> (방법 B)
3-(나프틸-1-옥시)-1-N-(1-프로필술포닐)-아미노벤젠 (실시예 2)
3-(나프틸-1-옥시)-1-비스-N-(1-프로필술포닐)-아미노벤젠 (실시예 3)
1-프로판술포닐클로라이드 224 ㎎ (1.57 밀리몰) 및 트리에틸아민 304 ㎎ (3.00 밀리몰)을 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 실시예 45A의 화합물 353 ㎎ (1.50 밀리몰)의 용액에 적가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 40 ㎖을 가한 후, 물 50 ㎖, 2N 염산 2×50 ㎖, 5% 황산 70 ㎖ 및 물 50 ㎖로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:포름산 (200:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율 (실시예 2): 259 ㎎ (이론치: 51%), Rf=0.40(XV), MS(DCI, NH3): m/e=359(M+NH4).
수율 (실시예 3): 111 ㎎ (이론치: 16%), 융점; 112 ℃, Rf=0.48(XV), MS(DCI, NH3): m/e=465(M+NH4).
표 1에 기재된 화합물들은 실시예 1 (방법 A) 및 실시예 2 및 3 (방법 B)의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 71 및 73>
1-N-[1-메틸부틸술포닐]아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠 (실시예 72)
1-N-[1-(1,1-디메틸)부틸술포닐]아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠 (실시예 73)
헥산 중 1.6N n-부틸리튬 1.84 ㎖ (2.94 밀리몰)을 아르곤 하에 -70 ℃ 내지 -78 ℃에서 THF 15 ㎖ 중의 실시예 1의 화합물 500 ㎎ (1.40 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -20 내지 -30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70 내지 -78 ℃로 냉각하고, THF 5 ㎖ 중의 요오도메탄 199 ㎎ (1.40 밀리몰)의 용액을 이 온도에서 적가하였다. 이 혼합물을 -70 내지 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 배치를 실온으로 가온되도록 하였다. 1N 염산 10 ㎖을 가한 후, 에틸아세테이트 30 ㎖로 희석하고 진탕시켰다. 상을 분리한 후, 수상을 에틸아세테이트 2×20 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 5% 소듐티오술페이트 수용액 2×20 ㎖ 및 물 3×40 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물 442 ㎎을 THF 10 ㎖에 용해시키고, 실시예 1의 화합물 60.0 ㎎ (0.17 몰), 헥산 중 1.6N n-부틸리튬 1.8 ㎖ (2.94 밀리몰)을 -70 ℃ 내지 -78 ℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, -70 ℃ 내 지 -78 ℃로 냉각하고, THF 5 ㎖ 중의 요오도메탄 199 ㎎ (140 밀리몰)의 용액을 적가하였다. -70 내지 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 배치를 실온으로 가온하고, 상기와 같이 처리하였다. 조 생성물 523 ㎎은 실시예 72, 73 및 1의 화합물이 66:18:16의 비율로 구성되어 있다. 제조용 HPLC(컬럼: 250×20 mm(크로마실 100으로 충전됨), C-18, 5 ㎛; 유속 15 ㎖/분: 용출제 25% 물, 75% 메탄올; T=40 ℃)에 의해 상기 혼합물로부터 화합물 72 및 73을 분리하였다.
수율(실시예 72): 222 ㎎ (이론치: 38%), 체류 시간 (HPLC): 7.07분, MS(DCI, NH3): m/e=401(M+NH4).
수율(실시예 73): 59 ㎎ (이론치: 10%), 융점: 97-98 ℃, 체류시간 (HPLC): 8.45분, MS(DCI, NH3): m/e=401(M+NH4).
<실시예 74>
5-[4-(n-부틸술포닐)아미노페닐-1-옥시]-나프탈렌-1-카르복실산
물 10 ㎖ 중의 수산화칼륨 1.51 g (27.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 디옥산 20 ㎖ 중의 실시예 16의 화합물 4.10 g (9.0 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 100 ㎖을 가한 후, 에틸아세테이트 100 ㎖로 추출하였다. 유기상을 폐기하고, 수상을 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고, 물 50 ㎖로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 3.16 g (이론치: 88%), 융점: 193 ℃, Rf=0.24(XXII), MS(DCI, NH3): m/e=417(M+NH4).
<실시예 75>
5-[N-(n-부틸술포닐)아미노]-2-(나프틸-1-옥시)벤조산
실시예 43의 화합물 3.74 g (9.4 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 74의 제법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 162 ℃, Rf=0.22(XXII), MS(DCI, NH3): m/e=417(M+NH4).
<실시예 76>
1-[N-(n-부틸술포닐)아미노]-2-메톡시-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
아세톤 10 ㎖ 중의 실시예 15 의 화합물 463 ㎎ (1.25 밀리몰)의 용액을 실 온에서 K2CO3 345 ㎎ (2.50 밀리몰)로 처리하고, 10분 후에 요오도메탄 177 ㎎ (1.25 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 50 ㎖로 처리하고, 에틸아세테이트 3×50 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 180 ㎎ (이론치: 39%), 융점: 119 ℃, Rf=0.35(IV), MS(ESI): 424(M+K).
<실시예 77>
1-[N-(노나플루오로부틸술포닐)아미노]-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
헥산 중 1.6N n-부틸리튬 3.50 ㎖ (5.61 밀리몰)을 아르곤 하에 -70 ℃ 내지 -75 ℃에서 THF 20 ㎖ 중의 실시예 51A의 화합물 1.20 g (5.10 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 -70 내지 -75 ℃에서 THF 20 ㎖ 중의 퍼플루오로부탄-1-술포플루오라이드 1.54 g (5.10 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 배치를 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 40 ㎖에 용해시켰다. 용액을 1N 염산 2×40 ㎖로 세 척하고, 실리카겔을 통해 여과하고, 물 40 ㎖로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (20:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 665 ㎎ (이론치: 25%), 융점: 75 ℃, Rf=0.38(X), MS(FAB): m/e=517(M).
<실시예 78>
4-(나프틸-1-옥시)-1-[N-(2-페닐에틸술포닐)아미노]벤젠
에탄올 30 ㎖ 및 THF 20 ㎖ 중의 실시예 22의 화합물 630 ㎎ (1.57 밀리몰)의 용액을 활성탄 상 5% 팔라듐 100 ㎎으로 처리하고, 수소압 3 바아 하에 43시간 동안 수소화하였다. 규조토를 통해 흡입여과한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르:디에틸에테르 (5:1)로 크로마토그래피하였다. 실시예 22 및 78의 혼합물을 1.3:1 (Rf=0.74(II))의 비율로 얻고, 이를 에탄올 20 ㎖에 용해시키고, 활성탄 상 5% 팔라듐 100 ㎎을 가한 후 다시 40 ℃에서 수소압 3 바아 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡입여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정하였다.
수율: 260 ㎎ (이론치: 41%), 융점: 109.5 ℃, Rf=0.74 (II), MS(DCI, NH3): m/e=421(M+NH4).
<실시예 79>
메틸 5-[4-(n-부틸술포닐)아미노페닐-1-옥시]-나프탈렌-1-카르복실레이트
메탄올 0.64 ㎖ (15.8 밀리몰), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 38 ㎎ (0.32 밀리몰) 및 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.66 g (3.46 밀리몰)을 -10 ℃에서 디클로로메탄 14 ㎖ 중의 실시예 74의 화합물 1.25 g (3.15 밀리몰)의 현탁액에 연속적으로 가하고, 배치를 교반하면서 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 디클로로메탄을 가한 후, 물 50 ㎖, NaHCO3 수용액 2×50 ㎖ 및 물 50 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 0.94 g(이론치: 72%), 융점: 98℃, Rf=0.23 (IV), MS(DCI, NH3): m/e=431(M+NH4).
표 2에 기재된 화합물들은 실시예 79와 유사하게 제조하였다.
<실시예 84>
5-[N-(n-부틸술포닐)아미노]-2-(나프틸-1-옥시)벤즈아미드
이소부틸클로로포르메이트 0.40 ㎖ (3.00 밀리몰)을 -15 ℃에서 아르곤 하에 에틸아세테이트 10 ㎖ 중의 실시예 75의 화합물 799 ㎎ (2.00 밀리몰) 및 N-메틸포 르폴린 0.33 ㎖ (3.00 밀리몰)의 용액에 적가하고, -15 ℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 25% 암모니아 수용액 0.47 ㎖ (6.3 밀리몰)을 적가하고, 배치를 실온으로 가온시켰다. 에틸아세테이트 80 ㎖ 및 THF 20 ㎖을 가한 후, 50% Na2CO3 용액 50 ㎖ 및 포화 NaCl 용액 50 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/디에틸에테르 (2:1) 6 ㎖과 함께 교반하였다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 630 ㎎(이론치: 79%), 융점: 214℃, Rf=0.11 (XXII), MS(DCI, NH3): m/e=416(M+NH4).
표 3에 기재된 화합물들은 실시예 84와 유사하게 제조하였다.
표 4에 기재된 화합물들은 실시예 29A와 유사하게 제조하였다.
<실시예 89>
1-[N-(2-아세틸아미노페닐메틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
아세틸클로라이드 49 ㎎ (0.62 밀리몰)을 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 실시예 87의 화합물 250 ㎎ (0.62 밀리몰) 및 트리에틸아민 125 ㎎ (1.24 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 5 ㎖, 2N 염산 2× 5 ㎖ 및 물 5 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 THF 8 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 LiOH×H2O 52 ㎎ (1.24 밀리몰)의 용액으로 적가하며 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 1N 염산을 가하여 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 209 ㎎(이론치: 75%), 융점: 173.5℃, Rf=0.38 (VII), MS(DCI, NH3): m/e=464(M+NH4).
<실시예 90>
1-[N-(3-아세틸아미노페닐메틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
실시예 88의 화합물 500 ㎎ (1.23 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 89의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 232 ㎎(이론치: 42%), 융점: 169℃, MS(DCI, NH3): m/e=464(M+NH4).
<실시예 91>
1-[N-(부틸술포닐)아미노]-3-히드록시메틸-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
THF 6 ㎖ 중의 실시예 43의 화합물 750 ㎎ (1.81 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 THF 2.0 ㎖ (2.0 밀리몰) 중의 1N 리튬알루미늄 히드라이드 용액 및 THF 5 ㎖에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 30 ㎖ 수용액을 가한 후, 에틸아세테이트 3×30 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 698 ㎎(100%), Rf=0.61(VII), MS(DCI, NH3): m/e=403(M+NH4).
표 5에 기재된 화합물들은 실시예 91의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 94>
1-나프틸-4-[N-(n-부틸술포닐)아미노]-페닐술폭시드
디클로로메탄 15 ㎖ 중의 실시예 44의 화합물 500 ㎎ (1.34 밀리몰)의 용액을 80% m-클로로퍼벤조산 290 ㎎ (1.34 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 2×20 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 재결정하였다.
수율: 402 ㎎(이론치: 78%), 융점: 161 ℃, Rf=0.40(VII), MS(ESI): m/e=426(M+K).
<실시예 95>
1-나프틸-4-[N-(n-부틸술포닐)아미노]-페닐술폰
디클로로메탄 15 ㎖ 중의 실시예 44의 화합물 500 ㎎ (1.34 밀리몰)의 용액을 80% m-클로로퍼벤조산 580 ㎎ (2.68 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여액을 물 2×15 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르 중에서 교반한 후, 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (8:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 218 ㎎(이론치: 40%), 융점: 180 ℃, Rf=0.67(VII), MS(ESI): m/e=442(M+K).
<실시예 96>
1-[N-(n-부틸술피닐아미노)-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
n-부탄술피닐클로라이드 2.20 g (15.8 밀리몰, JOC, 1968, 33, 2104에 따라 제조됨)을 디클로로메탄 중의 실시예 51A의 화합물 3.50 g (15.0 밀리몰) 및 피리딘 2.40 g (30.0 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 70 ㎖ 및 물 30 ㎖로 혼입하고 교반하였다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 440 ㎎ (이론치: 9%), 융점: 138-139 ℃, Rf=0.06(VI), MS(ESI): m/e=362(M+Na).
<실시예 97>
1-(n-부틸술포닐옥시)-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
트리에틸아민 0.35 ㎖ (2.54 밀리몰) 및 1-부탄술포닐클로라이드 0.18 ㎖ (1.33 밀리몰)을 실온에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 실시예 56A 300 ㎎ (1.27 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 50 ㎖을 가한 후, 물 50 ㎖, 1N 염산 2×50 ㎖ 및 물 50 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔으로 크로마토그래피하였다.
수율: 384 ㎎(이론치: 85%), Rf=0.44(톨루엔), MS(DCI, NH3): m/e=374(M+NH4).
표 6에 기재된 화합물은 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 103>
1-[N-(1-프로필옥시술포닐)아미노]-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
실시예 58A의 화합물 3.20 g (10.0 밀리몰)을 톨루엔 80 ㎖로 혼입하였다. 오염화인 2.08 g (10.0 밀리몰)을 가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 온도까지 천천히 가열하고, 환류 하에 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 용액을 잘녹지 않는 점성의 구성물로부터 기울여 따라내고, 진공 하에 농축하였다. 약 3.4 g의 생성된 아민술포닐클로라이드 1.73 g (약 5 밀리몰)을 디클로로메탄 40 ㎖에 용해시키고, Na2CO3 3.0 g, 벤질트리에틸암모늄클로라이드 228 ㎎ (1.0 밀리몰) 및 1-프로판올 301 ㎎ (5.0 밀리몰)의 순서로 처리하였다. 배치를 환류 하에 밤새 가열하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (12:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 700 ㎎ (이론치: 39%), 융점: 95 ℃, Rf=0.40(IV), MS(DCI, NH3): m/e=375(M+NH4).
<실시예 104>
1-[N-(1-프로필아미노술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
n-프로필알코올 대신 n-프로필아민을 사용하여 실시예 103의 합성법과 유사하게 제조하였다.
수율: 280 ㎎ (이론치: 16%), 융점: 113-15 ℃, Rf=0.38(IV), MS(DCI, NH3): m/e=374(M+NH4).
<실시예 105>
1-(N-(1-부틸술포닐-N-메틸)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
요오드화메틸 0.18 ㎖ (2.8 밀리몰)을 DMF 10 ㎖ 중의 실시예 51A의 화합물 500 ㎎ (1.41 밀리몰) 및 탄산칼륨 389 ㎎ (2.81 밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 물에 가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 한데모은 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 수지 190 ㎎을 얻고, 이를 점차적으로 고형화하였다.
수율: 190 ㎎ (이론치: 37%), Rf=0.67(XVI), MS(DCI, NH3): m/e=387(M+NH4).
<실시예 106 및 107>
1-(N-(4-아지도-1-프로필술포닐)아미노-4-나프틸-1-옥시)벤젠 (실시예 106)
N-(4-나프틸-1-옥시)페닐-1,3-프로판술탐 (실시예 107)
DMSO 100 ㎖ 중의 실시예 65 15.51 g (41.3 밀리몰)의 용액을 아지드화나트륨 2.95 g (45.4 밀리몰)로 처리하고, 80 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 물 300 ㎖을 가한 후, 디에틸에테르 3×200 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 포화 NaCl 용액 200 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:디에틸에테르 (10:1)로 크로마토그래피하였다.
수율 (실시예 106): 9.80 g (이론치: 62%), 융점: 77.5 ℃, Rf=0.29(IV), MS(DCI, NH3): m/e=400[M+NH4].
수율 (실시예 107): 1.61 g (이론치: 12%), 융점: 150 ℃, Rf=0.21(IV), MS(DCI, NH3): m/e=357[M+NH4].
<실시예 108>
1-N-(4-아미노-1-프로필술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
메탄올 100 ㎖ 중의 실시예 106의 화합물 4.76 g (12.4 밀리몰)의 용액을 활성탄 상 10% 팔라듐 0.5 g으로 처리하고, 실온 및 3 바아에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 3.67 g (이론치: 83%), 융점: 159 ℃, Rf=0.08(XXIII), MS(DCI, NH3): m/e=357[M+H].
표 7에 기재된 화합물들은 실시예 1 내지 71의 제법(방법 A 및 B)과 유사하게 제조하였다.
<실시예 126>
1-(벤질술포닐옥시)-3-(나프틸-1-옥시)벤젠
실시예 63A의 화합물 0.709 g (3.00 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.680 g (이론치: 58%), Rf=0.50 (톨루엔), MS(DCI, NH3): m/e=408 (M+NH4).
<실시예 127>
3-(나프틸-1-옥시)-1-(펜틸술포닐옥시)벤젠
실시예 63A의 화합물 0.709 g (3.00 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.800 g (이론치: 72%), Rf=0.52 (톨루엔), MS(DCI, NH3): m/e=388 (M+NH4).
<실시예 128>
2-(나프틸-1-옥시)-4-(펜틸술포닐아미노)-피리딘 나트륨염
테트라히드로푸란 2 ㎖ 중의 실시예 110의 화합물 0.227 g (0.61 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 MeOH 1.56 ㎖ 중의 메톡시화나트륨 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 더 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
잔류물을 디에틸에테르 중에서 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.240 g (이론치: 99%), 융점: 168 ℃ (분해점).
표 8에 기재된 화합물들은 실시예 128의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 136>
1-(나프틸-1-옥시)-4-(3-피리딜메틸술포닐아미노)벤젠
THF 40 ㎖ 및 메탄올 100 ㎖ 중의 실시예 48의 화합물 2.1 g (5.0 밀리몰)의 용액을 활성탄 상 10% 팔라듐 0.5 g으로 처리하고, 3 바아에서 15시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (2:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 0.668 g (이론치: 34%), 융점: 174-6 ℃, Rf=0.13 (XXVII), MS(ESI): m/e=391 (M+H).
<실시예 137>
1-(나프틸-1-옥시)-3-(3-피리딜메틸술포닐아미노)벤젠
실시예 118의 화합물 1.83 g (4.2 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 136의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.43 g (이론치: 85%), Rf=0.09 (XVI), MS(ESI): m/e=391(M+H).
<실시예 138>
4-(n-부틸술포닐아미노)-2-(N,N-디메틸아미노)메틸-1-(나프틸-1-옥시)벤젠
THF 5 ㎖ 중의 실시예 83의 화합물 0.200 g (0.469 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 THF 0.94 ㎖ (0.94 밀리몰) 중의 1N LiAlH4 용액으로 처리하고, 18시간 동안 환류되도록 가열하였다.
물 20 ㎖을 가한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 3×20 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 0.190 g (이론치: 98%), Rf=0.77 (XXVI), MS(DCI, NH3): m/e=413(M+H).
표 9에 기재된 화합물들은 실시예 138의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 141>
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠
디클로로메탄 25 ㎖ 중의 실시예 108의 화합물 0.505 g (1.40 밀리몰), 염화아연 (II) 0.772 g (5.70 밀리몰) 및 파라-포름알데히드 0.170 g (5.70 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨 0.214 g (5.70 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다.
2.6N 암모니아 수용액 8.6 ㎖을 가한 후, 혼합물을 물 50 ㎖로 희석하고, CH2Cl2 50 ㎖로 2회 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:에탄올 (5:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 0.107 g (이론치: 20%), Rf=0.60 (XXVI), MS(DCI, NH3): m/e=385 (M+H).
<실시예 142>
3-[(4-나프틸-1-옥시)페닐)아미노술포닐]프로필-N,N,N-트리메틸암모늄 요오다이드
THF 50 ㎖ 중의 실시예 108의 화합물 1.07 g (3.00 밀리몰)의 용액을 실온에서 요오도메탄 0.43 g (3.00 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 침전화된 생성물을 여과하여 제거하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.341 g (이론치: 22%), 융점: 〉210 ℃(분해점), MS(DCI, NH3): m/e=399(M+H).
표 10에 기재된 화합물들은 실시예 1(방법 A) 및 2(방법 B)의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 172 및 173>
2-N-(n-부틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤조산 (실시예 172)
n-프로필-2-N-(n-부틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤조산염 (실시예 173)
n-프로판올 6 ㎖ 중의 실시예 172의 화합물 0.500 g (1.21 밀리몰)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 2.50 ㎖으로 처리하고, 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 아세트산으로 처리하고, 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 모든 에틸아세테이트상을 한데 모으고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
실시예 번호: 172
수율: 0.213 g (이론치: 42%), 융점: 145-146 ℃, Rf=0.35(XXV), MS(ESI): m/e=400(N+H).
실시예 번호: 173
수율: 0.195 g (이론치: 36.5%), 황색 오일, Rf=0.63(IV), MS(ESI): m/e=364(M+Na).
<실시예 174>
4-N-(n-부틸술포닐)아미노-2-(나프틸-1-옥시)피리미딘의 나트륨염
실시예 167의 화합물 0.310 g (0.84 밀리몰)을 THF 2 ㎖에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 0.84 ㎖로 처리하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 생성된 용액을 동결건조시켰다.
수율: 0.317 g의 백색 분말 (이론치: 100%)
Rf=0.47(VII)
<실시예 175>
메틸 2-N-(벤질술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤조에이트의 나트륨염
실시예 1의 제법과 유사하게, 메틸 2-n-(벤질술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤조에이트를 실시예 82A 0.590 g (2.01 밀리몰)로부터 제조하였다. 크로마토그래피적 생성물 0.274 g을 THF 3 ㎖에 용해시키고, 메톡시화나트륨 0.033 g (0.61 밀리몰)로 처리하였다. 현탁액을 메탄올 5 ㎖을 가하여 완전히 용해시키고, 용액을 농축시키고, 고형 잔류물을 소량의 메탄올로 녹여 여과하였다.
수율: 0.186 g의 백색 고체 (이론치: 20%), Rf=0.67(IV), MS(상응하는 산, DCI/NH3): m/e=465(M+Na).
<실시예 176>
1-(나프틸-1-옥시)-4-N-(n-펜타노일)아미노벤젠
피리딘 1.0 ㎖ (3 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 20 ㎖ 중의 실시예 51A의 화합물 2.0 g (8.5 밀리몰) 및 발레릴클로라이드 1.0 ㎖ (8.5 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 고체를 에테르로 교반하고, 여과하여 제거하고, 건조시켰다.
수율: 2.37 g (이론치: 87%), 융점: 80 ℃, Rf=0.57 (XVI), MS(DCI/NH3): m/e=320(M+H).
표 11에 기재된 화합물들은 실시예 176과 유사하게 제조하였다.
<실시예 180>
1-(나프틸-1-옥시)-4-N-(페닐술포닐)아미노벤젠
실시예 1의 제법과 유사하게, 실시예 180의 화합물을 실시예 51A의 화합물 2.0 g (8.5 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 2.35 g (이론치: 74%), 융점: 143-4 ℃, Rf=0.25 (IV), MS(DCI/NH3): m/e=393(M+NH4).
<실시예 181>
1-N-(1-부틸술포닐)아미노-4-(나프틸-1-옥시)벤젠 나트륨염
실시예 128의 제법과 유사하게, 실시예 1의 화합물 0.500 g (1.41 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 0.479 g (이론치: 91%), 융점: 〉210 ℃, Rf=0.32 (IV, 상응하는 산), MS(상응하는 산 DCI/NH3): m/e=373(M+NH4).
<실시예 182>
5-(N-부틸술포닐)아미노-2-(1-나프틸-1-옥시)피리딘 히드로클로라이드
THF 10 ㎖ 중의 실시예 32의 화합물 0.500 g (1.40 밀리몰)의 용액을 디에틸에테르 0.77 ㎖ (2.0 밀리몰) 중의 2.6N HCl 용액으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 생성물이 침전되기 시작할 때까지 진공 하에 농축하였다. 디에틸에테르를 가한 후, 생성물을 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.550 g (이론치: 100%), 융점: 136-8 ℃.
<실시예 183>
메틸 n-부탄포스포네이트 N-(4-(나프틸-1-옥시)페닐)아미드
톨루엔 10 ㎖ 중의 메탄올 0.365 g (11.4 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 0 내지 5 ℃에서 톨루엔 40 ㎖ 중의 n-부탄포스포닐디클로라이드 2.00 g (11.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.30 g (22.8 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 여과하고, 여액을 실온에서 트리에틸아민 2.30 g (22.8 밀리몰) 및 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 51A의 화합물 2.35 g (10.0 밀리몰)의 용액의 순서로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸아세테이트 100 ㎖로 혼입하고, 물 3×50 ㎖로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (1:1)로 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 에테르 중에서 교반하고, 여과하여 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2.60 g (이론치: 70%), 융점: 119-20 ℃, Rf=0.14 (VII), MS(DCI/NH3): m/e=387(M+NH4).
<실시예 184>
4-(나프틸-1-옥시)-벤젠술폰산 N-벤질아미드
1-나프톨 10.7 g (74 밀리몰) 및 탄산칼륨 20.5 g (148 밀리몰)을 DMF 200 ㎖ 중에 혼입하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 4-플루오로벤젠술폰산 N-벤질아미드 19.6 g (74 밀리몰, Bull Soc. Chim. Fr. 1961, 488)를 가한 후, 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 그리고 120 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 한데모은 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 톨루엔:에틸아세테이트 (10:1)로 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 디에틸에테르로 교반하고, 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 3.45 g (이론치: 12%), 융점: 144-46 ℃, Rf=0.39 (IV), MS(ESI): m/e=390(M+H).
<실시예 185>
1-N-(n-펜틸술포닐)아미노-4-(2-에톡시카르보닐인단-4-옥시)벤젠
실시예 1의 제조법과 유사하게, 실시예 98A의 화합물 0.546 g (1.84 밀리몰) 및 1-펜탄술포닐클로라이드 0.313 g (1.84 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 0.432 g (이론치: 70%), Rf=0.45 (VII), MS(ESI): m/e=432(M+H).
<실시예 186>
1-N-(n-펜틸술포닐)아미노-4-(2-히드록시메틸인단-4-옥시)벤젠
실시예 91의 제조법과 유사하게, 실시예 185의 화합물 0.260 g (0.60 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 0.209 g (이론치: 87%), Rf=0.56 (VII), MS(ESI): m/e=412(M+Na).
<실시예 187>
N-(3-플루오로(5-나프틸-1-옥시)-페닐)-N-히드록시-1-펜탄술포닐클로라이드
실시예 1의 제조법과 유사하게, 실시예 101A의 화합물 1.29 g (5.10 밀리몰) 및 1-펜탄술포클로라이드 0.91 g (5.36 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 0.24 g (이론치: 12%), Rf=0.27 (X), MS(FAB): m/e=404(M+H).
<실시예 188>
1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐옥시]-3-(나프틸-1-옥시)벤젠
실시예 97의 제조법과 유사하게, 실시예 63A의 화합물 0.709 g (3.00 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 1.10 g (이론치: 89%), Rf=0.50 (XXX), MS(DCI, NH3): m/e=428(M+NH4).
<실시예 189>
5-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐아미노]-2-(나프틸-1-옥시)피리딘
실시예 1의 제조법과 유사하게, 실시예 43A의 화합물 0.945 g (4.00 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 1.20 g (이론치: 75%), 융점: 136-7 ℃, Rf=0.69 (VII), MS(DCI, NH3): m/e=411(M+H).
표 12에 기재된 화합물들은 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 13에 기재된 화합물들은 실시예 2의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 201>
2-(n-부틸술포닐아미노)-4-(1-나프틸옥시)벤조산 모르폴린아미드
트리에틸아민 1.8 ㎖ (13 밀리몰) 및 20% 프로판포스폰산 무수물/에틸아세테이트 1.04 ㎖ (1.58 밀리몰)을 DMF 5 ㎖ 중의 실시예 172의 화합물 0.420 g (1.05 밀리몰) 및 모르폴린 90 ㎕ (11 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 동량의 모르폴린, 트리에틸아민 및 프로판포스폰산 무수물 용액을 가한 후, 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 실리카겔 (메틸렌클로라이드:메탄올=30:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 메탄올로부터 재결정하여 백색 결정을 얻었다.
수율: 33 ㎎ (이론치: 6.29%), 융점: 105-8 ℃, Rf=0.55 (XXV), MS: 469(M+H)(B).
표 14에 기재된 화합물들은 실시예 201의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 15에 기재된 화합물들은 실시예 91의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 16에 기재된 화합물들은 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 17에 기재된 화합물들은 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 18에 기재된 화합물들은 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 237>
1-비스-N-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠
실시예 3에서의 방법과 유사하게, 실시예 108A의 화합물 3.5 g (13.8 밀리몰)을 35 내지 40 ℃에서 디클로로메탄 30 ㎖ 중에서 1-펜탄술포닐크롤라이드 5.17 g (30.03 밀리몰) 및 트리에틸아민 9.6 ㎖ (70 밀리몰)과 반응시켰다. 반응을 완결한 후, 배치를 물, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 (디클로로메탄/메탄올, 98:2) 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 1.7 g (이론치: 24%), Rf=0.58 (XLV), MS (DCI, 이소부탄):m/e=523(M+H).
<실시예 238>
1-비스-N-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠 히드로클로라이드
α-클로로에틸 클로로포르메이트 1.1 g (7.7 밀리몰)을 0 ℃에서 무수 1,2-디클로로에탄 중의 실시예 237의 화합물 1 g (1.92 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 배치를 진공 하에 농축하고, 메탄올 20 ㎖로 처리하고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 무수 에탄올 13 ㎖로부터 재결정하였다.
수율: 625 ㎎ (이론치: 64.0%), Rf=0.22 (XXXIII), 융점: 162 ℃, MS (DCI, 이소부탄):m/e=509(M+H).
<실시예 239>
1-비스-N-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠
아세톤 1.0 ㎖ (17.2 밀리몰), 분자체 20 비드 3Å 및 붕수소화시안화나트륨 240 ㎎ (2.81 밀리몰)을 실온에서 무수 메탄올 15 ㎖ 중의 실시예 238의 화합물 300 ㎎ (0.55 밀리몰)의 용액에 가하였다. 반응 배치의 pH를 아세트산 수방울을 사용하여 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 배치를 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 300 ㎎의 조 생성물(실시예 240의 화합물을 얻기 위해 직접 반응에 사용됨), Rf=0.37 (XXXIII), MS (DCI, 이소부탄):m/e=551(M+H).
<실시예 240>
N-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 10 ㎖ 및 1N 수산화나트륨 용액 1.35 ㎖ (1.35 밀리몰) 중의 실시예 239의 화합물 370 ㎎ (0.672 밀리몰)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 배치를 1N 염산을 사용하여 pH 1로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 실리카겔 (용출제: 디클로로메탄/메탄올 98:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 생성물을 에탄올에 용해시킨 후 1N 염산으로 처리하고 진공 하에 농축하여 염산염으로 전환하였다.
수율: 239 ㎎(이론치: 79%), Rf=0.39 (XXXIII), 융점: 무정형, MS (DCI, 이소부탄):m/e=417(M+H).
<실시예 241>
1-비스-N-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(2-부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠
생성물을 실시예 239와 유사하게, 실시예 238의 화합물 215 ㎎ (0.394 밀리몰) 및 부티르알데히드 889 ㎎ (12.3 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 260 ㎎의 조 생성물(실시예 242의 화합물을 얻기 위해 직접 반응에 사용됨), Rf=0.7 (XXXIII), MS (DCI, 이소부탄):m/e=565(M+H).
<실시예 242>
N-(1-펜탄술포닐)아미노-4-(2-부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)벤젠
생성물을 실시예 240과 유사하게, 실시예 241의 화합물 255 ㎎ (0.451 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 236 ㎎(이론치: 64%), Rf=0.25 (XXXIII), 융점: 187 ℃, MS (DCI, 이소부탄):m/e=431(M+H).
표 19에 기재된 화합물들은 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
표 19의 화합물들은 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시키고, 1N 염산으로 처리한 후 진공 하에 농축함으로써 표 20에 기재된 상응하는 염산염으로 전환된다.
<실시예 249>
4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일-옥시)-1-(1-펜탄술포닐)옥시-벤젠
생성물을 실시예 238과 유사하게, 실시예 243의 화합물 2 g (5.14 밀리몰)로부터 제조하였다.
수율: 1.60 g (이론치: 75%), Rf=0.23 (XXXIII), 융점: 143 ℃, MS (DCI, 이소부탄):m/e=376(M+H).
표 21에 기재된 화합물들은 실시예 97과 유사하게 제조하였다. 메탄올 또는 에탄올 중에 용해시키고, 1N 염산으로 처리한 후 진공 하에 농축함으로써 아민을 염산염으로 전환하였다.
<실시예 253>
1-(4-아미노나프트-1-일옥시)-4-(벤질술포닐아미노)-벤젠 히드로클로라이드
실시예 190의 화합물 374 ㎎ (0.839 밀리몰)을 가온된 에탄올 200 ㎖에 용해시켰다. 반정도 진한 염산 200 ㎖을 가한 후, 혼합물을 환류 하에 1시간 30분 동안 가열한 후 진공 하에 농축하였다.
수율: 370 ㎎ (이론치: 100%), Rf=0.46 (XLI), 융점: 252 ℃, MS(FAB): m/e=405(M+H).
<실시예 254>
4-(벤질술포닐아미노)-1-(4-에틸카르보닐아미노나프트-1-일옥시)-벤젠
무수 디클로로메탄 40 ㎖ 및 무수 테테르히드로푸란 30 ㎖ 중의 실시예 253의 화합물 52 ㎎ (0.12 밀리몰), 트리에틸아민 24 ㎎ (0.24 밀리몰) 및 프로피오닐클로라이드 18 ㎎ (0.18 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물 배치를 진공 하에 농축하고, 조 생성물을 에탄올로부터 재결정하였다.
수율: 42 ㎎ (이론치: %), Rf=0.35 (XLI), 융점: 180 ℃, MS(DCI, 이소부탄): m/e=461(M+H).
표 22에 기재된 화합물들은 실시예 254의 제법과 유사하게 제조하였다.
<실시예 258>
2-(6-히드록시메틸-나프틸-1-옥시)-5-(N-1-펜틸술포닐)아미노-피리딘
실시예 143A의 화합물 7.30 g (27.4 밀리몰)로부터 출발하여 실시예 1의 제 법과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.98 g (이론치: 27%), Rf=0.42 (VII), MS(ESI): m/e=401(M+H).
<실시예 259>
2-(6-히드록시메틸-나프틸-1-옥시)-5-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)아미노-피리딘
실시예 143A의 화합물 1.01 g (3.78 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.62 g (이론치: 36%), 융점: 60 ℃, Rf=0.36 (VII), MS(DCI/NH3): m/e=441(M+H).
<실시예 260>
3-(6-메틸-나프틸-1-옥시)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)아미노-벤젠
실시예 141A의 화합물 0.90 g (3.61 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.09 g (이론치: 71%), 융점: 75-77 ℃, Rf=0.38 (디클로로메탄), MS(ESI): m/e=424(M+H).
<실시예 261>
5-(1-부틸술포닐)아미노-2-(나프틸-1-옥시)-벤조산 N-모르폴린아미드
실시예 75의 화합물 0.509 g (1.27 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 79의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.425 g (이론치: 71%), Rf=0.29 (디클로로메탄:MeOH=40:1), MS(DCI, NH3): m/e=486(M+H).
<실시예 262>
4-(나프트-1-일옥시)-2-(1-N-펜틸술포닐)-아미노피리딘
실시예 139A의 화합물 0.300 g (1.27 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 2의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.164 g (이론치: 35%), Rf=0.66 (VII), MS(ESI): m/e=371(M+H).
<실시예 263>
2-(N-벤질술포닐)아미노-4-(나프트-1-옥시)-피리딘
실시예 139A의 화합물 0.300 g (1.27 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 2의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.289 g (이론치: 58%), Rf=0.55 (VII), MS(ESI): m/e=391(M+H).
<실시예 264>
3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-1-(N-1-펜틸술포닐)아미노-벤젠
실시예 100A의 화합물 1.00 g (3.95 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.49 g (이론치: 96%), 융점: 72 ℃, Rf=0.50 (IV), MS(ESI): m/e=410(M+Na).
<실시예 265>
1-(N-벤질술포닐)아미노-3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-벤젠
실시예 100A의 화합물 1.00 g (3.95 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.29 g (이론치: 77%), 융점: 122 ℃, Rf=0.54 (IV), MS(DCI, NH3): m/e=425(M+NH4).
<실시예 266>
3-플루오로-5-(나프틸-1-옥시)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)아미노-벤젠
실시예 100A의 화합물 1.00 g (3.95 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.18 g (이론치: 69%), Rf=0.49, MS(DCI, NH3): m/e=445(M+NH4).
<실시예 267 및 268>
(R) 및 (S)-1-N-(n-펜틸술포닐)아미노-4-(2-히드록시메틸인다닐-4-옥시)벤젠
에난티오머 A (실시예 267) 및 에난티오머 B (실시예 268)
제조용 HPLC(용출제 82% 페트롤륨 에테르/18% iPrOH, T=50 ℃, 유속=0.2 ㎖/분)에 의해 실시예 186의 화합물 0.100 g (0.257 밀리몰)을 2가지 에난티오머 A (실시예 267) 및 B (실시예 268)로 분리하였다.
실시예 267:
수율: 34.3 ㎎ (이론치: 26%), 체류시간: 10.6분
실시예 268:
수율: 13.3 ㎎ (이론치: 26%), 체류시간: 11.4분
<실시예 269>
3-(나프틸-1-옥시)-1-[2-(비스-트리플루오로메틸-메톡시)에틸술포닐]아미노-벤젠
실시예 45A의 화합물 0.518 g (2.20 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.315 g (이론치: 28%), Rf=0.56(디클로로메탄), MS(DCI, NH3): m/e=511(M+NH4).
<실시예 270>
3-(나프틸-1-옥시)-1-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-펜틸술포닐)아미노-벤젠
실시예 45A의 화합물 0.518 g (2.20 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.665 g (이론치: 63%), Rf=0.54(디클로로메탄), MS(DCI, NH3): m/e=477(M+NH4).
<실시예 271>
3-(나프틸-1-옥시)-1-(4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-펜틸술포닐)옥시-벤젠
실시예 63A의 화합물 0.210 g (0.89 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.346 g (이론치: 85%), Rf=0.38(디클로로메탄), MS(ESI): m/e=461(M+NH4).
<실시예 272>
3-(6-메톡시메틸-나프틸-1-옥시)-1-(N-1-펜틸술포닐)아미노-벤젠
실시예 144A의 화합물 59.0 ㎎ (0.21 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 64 g (이론치: 74%), Rf=0.77(디클로로메탄:EA=10:1), MS(OCI, NH3): m/e=431(M+NH4).
<실시예 273>
(R,S)-1-N-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)아미노-3-(2-히드록시메틸-인다닐-4-옥시)-벤젠
실시예 146A의 화합물 0.800 g (3.13 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.832 g (이론치: 64%), Rf=0.50(VII), MS(DCI, NH3): m/e=447(M+NH4).
<실시예 274 및 275>
(R) 및 (S)-1-N-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)아미노-3-(2-히드록시메틸-인다닐-4-옥시)-벤젠
에난티오머 A (실시예 274) 및 에난티오머 B (실시예 275)
제조용 HPLC(키랄팩 AD 10 ㎛, 250×20 mm, 용출제 88% 페트롤륨 에테르40℃-70℃/12% EtOH, T=15℃)에 의해 실시예 273의 화합물 0.560 g (1.30 밀리몰)을 2가지 에난티오머 A (실시예 274) 및 B (실시예 275)로 분리하였다.
실시예 274:
수율: 85 ㎎ (이론치: 15%), 체류시간: 13.3분
실시예 275:
수율: 80 ㎎ (이론치: 14%), 체류시간: 15.6분
<실시예 276>
(R,S)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)옥시-3-(2-히드록시메틸인다닐-4-옥시)-벤젠
THF 10 ㎖ 중의 실시예 147A의 화합물 1.228 g (4.79 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 tert-부톡시화칼륨 0.538 g (4.79 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4,4,4-트리플루오로부탄-1-술포닐클로라이드 1.009 g (4.79 밀리몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50 ㎖을 가한 후, 혼합물을 물 50 ㎖ 및 NaCl 포화 수용액 50 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:EA (3:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 0.894 g (이론치: 41%), Rf=0.39 (TOL:EA=3:1), MS(DCI, NH3): m/e=448(M+NH4.)
<실시예 277 및 278>
(R) 및 (S)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)옥시-3-(2-히드록시메틸인다닐-4-옥시)-벤젠
(+)-에난티오머 A (실시예 277) 및 (-)-에난티오머 B (실시예 278)
제조용 HPLC(키라셀 OD, 10 ㎛, 250×20 mm, 유속: 10 ㎖/분, 용출제 80% 페트롤륨 에테르 40℃-70℃/20% 이소프로판올, T=10℃)에 의해 실시예 276의 화합물 490 ㎎ (1.14 밀리몰)을 2가지 에난티오머 A (실시예 277) 및 B (실시예 278)로 분리하였다.
실시예 277:
수율: 111 ㎎ (이론치: 23%), 융점: 60-61 ℃, 체류시간: 12.5분, 〔α〕D
20(c=1, MeOH)=+10.70
실시예 278:
수율: 105 ㎎ (이론치: 21%), 융점: 60-61 ℃, 체류시간: 15.4분, 〔α〕D
20(c=1, MeOH)=-10.35
<실시예 279>
5-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐아미노]-2-(나프틸-1-옥시)-피리딘 나트륨염
실시예 189의 화합물 452 ㎎ (1.10 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 128의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 315 ㎎ (이론치: 66%), 융점: 170 ℃(분해점).
표 23에 기재된 화합물들은 실시예 279와 유사하게 제조하였다.
<실시예 285>
5-플루오로-1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-3-(나프틸-1-옥시)-벤젠 칼륨염
실시예 266의 화합물 400 ㎎ (0.94 밀리몰)로부터 메톡시화나트륨 대신 tert-부톡시화 칼륨 105 ㎎ (0.94 밀리몰)을 사용하여, 실시예 128의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 433 ㎎ (이론치: 99%), 융점: 46-50 ℃
<실시예 286>
(R,S)-1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-3-(2-메탄술포닐옥시메틸-인다닐-4-옥시)벤젠
메탄술포닐클로라이드 195 ㎎ (1.70 밀리몰)을 아르곤 하에 -10 ℃에서 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 실시예 276의 화합물 665 ㎎ (1.55 밀리몰) 및 트리에틸아민 235 ㎎ (2.32 밀리몰)의 용액에 적가하고, 배치를 -10 ℃에서 추가로 30분 동안 교반하였고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10 ㎖로 희석하고, 물 20 ㎖, 1N 염산 10 ㎖, NaHCO3 포화 수용액 20 ㎖ 및 물 20 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 706 ㎎ (이론치: 88%), Rf=0.74(VII), MS(ESI):m/e=509 (M+H)
<실시예 287>
(R,S)-3-(2-아지도메틸-인다닐-4-옥시)-1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-벤젠
DMSO 5 ㎖ 중의 실시예 286의 화합물 637 ㎎ (1.25 밀리몰)의 용액을 아지드화나트륨 407 ㎎ (6.26 밀리몰)로 처리하고, 아르곤 하에 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 50 ㎖을 가한 후, 혼합물을 디에틸에테르 2×50 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 물 30 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다.
수율: 507 ㎎ (이론치: 87%), Rf=0.78(IV), MS(EI):m/e=427 (M-N2)
<실시예 288>
(R,S)-3-(2-아미노에틸-인다닐-4-옥시)-1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-벤젠 히드로클로라이드
실시예 287의 화합물 457 ㎎ (1.00 밀리몰)을 MeOH 10 ㎖ 중에 용해시키고, 활성탄 상 10% 팔라듐 50 ㎎으로 처리하고, 수소압 1 바아에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 배치를 실리카겔을 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르 5 ㎖ 및 MeOH 4 ㎖에 용해시키고, 디에틸에테르 2 ㎖ 중의 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르 중에서 교반하고, 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 321 ㎎ (이론치: 69%), 융점: 192 ℃,
Rf=0.10 (디클로로메탄:MeOH=20:1), MS(DCI, NH3):m/e=430 (M+H).
<실시예 289>
(R,S)-3-(2-디메틸아미노메틸-인다닐-4-옥시)-1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-벤젠 히드로클로라이드
실시예 288의 화합물 140 ㎎ (0.30 밀리몰)을 디클로로메탄 중에 용해시키고, NH3 수용액으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄 2×20 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 5.0 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 37% 포름알데히드 수용액 246 ㎎ (3.0 밀리몰) 및 붕수소화시안화나트륨 191 ㎎ (3.0 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세트산을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 혼 합물을 5분 동안 교반하고, 1N NaOH 20 ㎖을 가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 2×20 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 중에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 5 ㎖ 중에 용해시키고, 디에틸에테르 0.1 ㎖ 중의 HCl의 포화 용액으로 처리하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축하였다.
수율: 134 ㎎ (이론치: 90%), Rf=0.33(XXV), MS(DCI, NH3): m/e=458(M+H).
<실시예 290>
1-[(4,4,4-트리플루오로-1-부틸)술포닐]아미노-3-(6-히드록시-메틸-나프틸-1-옥시)벤젠
실시예 148A의 화합물 1.01 g (3.80 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 276의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.72 g (이론치: 43%), Rf=0.60(TOL:EA=5:4), MS(DCI, NH3): m/e=458(M+NH4).
<실시예 291>
3-(6-히드록시-메틸-나프틸-1-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)옥시-벤젠
실시예 148A의 화합물 5.33 g (20.0 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 276의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 4.00 g (이론치: 49%), Rf=0.67(VI), MS(DCI, NH3): m/e=418(M+NH4).
<실시예 292>
3-(6-메탄술포닐옥시메틸-나프틸-1-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)옥시-벤젠
실시예 291의 화합물 3.73 g (9.00 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 286의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 3.19 g (이론치: 74%), Rf=0.64(TOL:EA=5:2), MS(DCI, NH3): m/e=496(M+NH4).
<실시예 293>
3-(6-아지도메틸-나프틸-1-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)옥시-벤젠
실시예 292의 화합물 3.60 g (7.52 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 287의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.68 g (이론치: 84%), Rf=0.88(TOL:EA=5:2), MS(DCI, NH3): m/e=443(M+NH4).
<실시예 294>
3-(6-아미노메틸-나프틸-1-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)-옥시-벤젠 히드로클로라이드
실시예 293의 화합물 2.40 g (5.64 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 288의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 2.23 g (이론치: 90%), 융점: 〉150℃(분해점), Rf=0.41(XXV), MS(DCI, NH3): m/e=400(M+H).
<실시예 295>
3-(6-N,N-디메틸아미노메틸-나프틸-1-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)옥시-벤젠 히드 로클로라이드
실시예 294의 화합물 1.09 g (2.50 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 289의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.220 g (이론치: 19%), Rf=0.49(XXV), MS(DCI, NH3): m/e=428(M+H).
<실시예 296>
1-(1-펜틸술포닐)아미노-4-(2,3-디메틸-페닐-1-옥시)-벤젠
실시예 29A의 화합물 7.25 g (34.0 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 1의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 10.9 g (이론치: 93%), Rf=0.43(IV), MS(ESI): m/e=348(M+H).
<실시예 297>
1-[N,N-비스(1-펜틸술포닐)아미노]-4-(2,3-디메틸-페닐-1-옥시)벤젠
tert-부톡시화칼륨 1.18 g (10.5 밀리몰)을 빙냉하면서 THF 40 ㎖ 중의 실시예 296의 화합물 3.48 g (10.0 밀리몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 1-펜탄술포닐클로라이드 2.04 g (12.0 밀리몰)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 가한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 한데모은 유기상을 물로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 3.71 g (이론치: 77%), 융점: 91 ℃, Rf=0.64(PE:디에틸에테르=10:3), MS(ESI): m/e=482(M+H).
<실시예 298>
1-[N,N-비스-(1-펜틸술포닐)아미노]-4-[2,3-(비스-브로모메틸)-페닐-1-옥시]벤젠
N-브로모숙신이미드 10.2 g (57.4 밀리몰)을 CCl4 250 ㎖ 중의 실시예 297의 화합물 13.0 g (27.0 밀리몰)의 용액에 가하고, 배치를 300W 램프로 동시에 조사하면서 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 배치를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 시클로헥산/디에틸에테르 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 생성물을 시클로헥산으로부터 결정화하였다.
수율: 13.4 g (이론치: 78%), 융점: 68-75 ℃, Rf=0.90(PE:디에틸에테르=10:3), MS(ESI): m/e=662(M+Na).
<실시예 299>
4-(1-N-부틸-이소인돌리닐-3-옥시)-1-(1-펜틸술포닐)아미노-벤젠 히드로클로라이드
THF 150 ㎖ 중의 실시예 298의 화합물 0.750 g (1.17 밀리몰) 및 n-부틸아민 0.858 g (11.7 밀리몰)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 배치를 1N NaOH 5.0 ㎖로 처리하고, 50 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 50 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 물 50 ㎖로 세척하였다. 수상을 에틸아세테이트 25 ㎖로 추출하고, 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 톨루엔:에틸아세테이트 (1:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게 얻은 아민을 디에틸에테르 5 ㎖에 용해시키고, 디에틸에테르 1 ㎖ 중의 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.255 g (이론치: 47%), 융점: 70-73 ℃(분해점), Rf=0.37(VII), MS(DCI, NH3): m/e=417(M+H).
표 24에 기재된 화합물들은 실시예 299와 유사하게 제조하였다.
<실시예 302>
4-[2,2-비스-(에톡시카르보닐)-인다닐-4-옥시)-1-[N,N-비스-(1-펜틸술포닐)아미노]-벤젠
2-부타논 30 ㎖ 중의 실시예 298의 화합물 2.00 g (3.13 밀리몰) 및 디에틸말로네이트 0.50 g (3.13 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 1.88 g(13.6 밀리몰)로 처리 하고, 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 TOL:EA (30:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 0.480 g (이론치: 24%), Rf=0.53(X), MS(ESI): m/e=638(M+H).
<실시예 303>
4-[2,2-비스-(히드록시메틸)-인다닐-4-옥시)-1-[N-1-펜틸술포닐]아미노-벤젠
THF 1.42 ㎖ (1.42 밀리몰) 중의 1N 리튬 알루미늄 수소화물을 아르곤 하에 실온에서 THF 5.0 ㎖ 중의 실시예 302의 화합물 452 ㎎ (0.71 밀리몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 20 ㎖을 가한 후, 에틸아세테이트 (1×50 ㎖, 2×25 ㎖)로 추출하였다. 한데모은 유기상을 포화 NaCl 수용액 25 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 TOL:EA=1:1을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 149 ㎎ (이론치: 49%), 융점: 135-137℃, Rf=0.25(VII), MS(ESI): m/e=442(M+Na).
<실시예 304>
3-(2, 3-디메틸페닐-1-옥시)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸-술포닐)옥시-벤젠
실시예 150A의 화합물 4.54 g (21.2 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 97의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 7.80 g (이론치: 95%), Rf=0.51(톨루엔), MS(DCI, NH3): m/e=406(M+NH4).
<실시예 305>
3-(2,3-비스-브로모메틸페닐-1-옥시)-1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸-술포닐)옥시-벤젠
실시예 304의 화합물 6.76 g (17.4 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 298의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 7.98 g (이론치: 84%), Rf=0.71(IV), MS(DCI, NH3): m/e=564(M+NH4).
<실시예 306>
1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)옥시-3-[2,2-비스(메톡시카르보닐)-인다닐-4-옥시-벤젠
실시예 305의 화합물 6.00 g (10.2 밀리몰)로부터 출발하여, 실시예 302의 제법과 유사하게 제조하였다.
수율: 1.95 g (이론치: 37%), Rf=0.45(X), MS(DCI, NH3): m/e=534(M+NH4).
<실시예 307>
1-(4,4,4-트리플루오로-1-부틸술포닐)옥시-3-(1-N-프로필이소인돌리닐-3-옥시)-벤젠
THF 200 ㎖ 중의 실시예 305의 화합물 2.00 g (3.66 밀리몰) 및 n-프로필아민 2.16 g (36.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 5% K2CO3 수용액 및 물로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄:MeOH=20:1를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이렇게하여 얻은 아민을 디에틸에테르 5 ㎖에 용해시키고, 디에틸에테르 1.5 ㎖ 중의 HCl 포화 용액으로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 연마하고, 여과하여 제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.775 g (이론치: 44%), Rf=0.29(XXXII), MS(ESI): m/e=444(M+H).
<실시예 308>
3-(1-헥실)옥시-3-(나프틸-1-옥시)벤젠
아세톤 5.0 ㎖ 중의 실시예 63A의 화합물 300 ㎎ (1.27 밀리몰)의 용액을 탄산칼륨 193 ㎎ (1.40 밀리몰) 및 1-요오도헥산 296 ㎎ (1.40 밀리몰)로 처리하고, 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 30 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르 3×30 ㎖로 추출하였다. 한데모은 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 시클로헥산:디클로로메탄 4:1을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 285 ㎎ (이론치: 69%), Rf=0.50(PE:디클로로메탄=4:1), MS(DCI, NH3): m/e=321(M+H).
<실시예 309>
N-1-헥실-3-(나프틸-1-옥시)아닐린
페트롤륨 에테르 10 ㎖ 중의 실시예 45A의 화합물 1.176 g (5.00 밀리몰) 및 1-요오도헥산 0.509 g (2.40 밀리몰)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 1-요오도헥산 0.170 g (0.80 밀리몰) 및 THF 4 ㎖을 가한 후, 혼합물을 환류 하에 추가로 3시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르 50 ㎖을 가한 후, 희석된 암모니아 용액 50 ㎖ 및 물 2×50 ㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 시클로헥산:디클로로메탄 3:1을 사용하여 크로마토그래피하였다.
수율: 0.211 g (이론치: 28%), Rf=0.86(IV), MS(DCI, NH3): m/e=320(M+H).
Claims (19)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.<화학식 (I)>R1-A-D-E-G-L-R2상기 식 중,R1은 나프틸 또는 화학식,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서
a는 1 또는 2의 수이고,R3은 수소, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이고,상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시-카르보닐, (C1-C8)-알킬 [할로겐, (C1-C6)-알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 모노(C1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노 또는 히드록실로 부분 치환될 수 있음], 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 {여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)-아실, 시클로(C4-C7)-아실, 벤조일 또는 (C1-C6)-알킬 [아미노, 모노(C1-C6)-알킬아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있음]이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께, S 및 O로 구성된 군으로부터의 추가의 헤테로 원자 1개 이상 및(또는) 1종 이상의 화학식 -NR8 의 라디칼[여기서, R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임]을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성함}, 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 경우에 따라 동일 탄소 위치에서 치환될 수 있고;A 및 E는 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고;D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)-의 라디칼이고, 여기서 c는 0, 1 또는 2의 수이고, R9는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실이며;G는 이중 결합된 (C6-C10)-아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클로서, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 히드록시(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 및 -OR16의 기 [여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이하고, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일 또는 상이하거나, 또는 서로 독립적으로 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 (여기서, g는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, R17 및 R18은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이함)이고, R16은 (C6-C10)-아릴임]로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고;L은 화학식 -O-, -NH-,,
,
,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고;
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 방향족 헤테로사이클 또는 (C6-C10)아릴이거나, 또는화학식의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
C3-C8-시클로알킬이거나, 또는(C1-C12)알킬, (C2-C12)-알케닐 또는 (C2-C12)-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 아지도, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-퍼플루오로알콕시, 부분적으로 불화된 (C1-C6)-알콕시, 화학식의 라디칼, -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5의 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이함), 페닐{할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기[여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음}, 및 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클{할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기 [여기서, R30 및 R31은 상기 정의된 바와 같음]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음}로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있거나, 또는
L 및 R2가 함께 화학식의 기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서,R1은 나프틸 또는 화학식,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서
a는 1 또는 2의 수이고,R3은 수소, (C2-C4)-알케닐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실이고,상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C4)-알콕시, (C1-C5)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬 [할로겐, (C1-C4)-알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 모노(C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노 또는 히드록실에 의해 부분 치환될 수 있음], 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 {여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C4)-아실, 시클로(C4-C7)-아실, 벤조일 또는 (C1-C4)-알킬 [아미노, 모노(C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있음]이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 N-메틸피페라진 고리를 형성함}, 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C5)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 경우에 따라 동일 탄소 위치에서 치환될 수 있고;A 및 E는 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고;D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)-의 라디칼이고, 여기서 c는 0, 1 또는 2의 수이고, R9는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-아실이며;G는 이중 결합된 페닐, 나프틸, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피리딜로서, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 할로겐, (C1-C4)-알킬, 히드록시(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15 및 -OR16의 기 {여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이하고, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일 또는 상이하거나, 또는 서로 독립적으로 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 [여기서, g는 1, 2 또는 3의 수이고, R17 및 R18은 상기 R10 및 R11과 동일 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이함]이고, R16은 페닐 또는 나프틸임}로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;L은 화학식 -O-, -NH-,,
,
,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고;
R2는 할로겐, 아미노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 (C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 피리미딜이거나, 또는화학식의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
시클로프로필, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이거나, 또는(C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, (C1-C4)-알콕시, (C1-C5)-퍼플루오로알콕시, 부분적으로 불화된 (C1-C4)-알콕시, 화학식의 라디칼 및 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5의 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이함), 페닐 {할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기[여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)아실임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체 의해 치환될 수 있음}, 피리딜 및 피리미딜{할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기 [여기서, R30 및 R31은 상기 정의된 바와 같음]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음}로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있거나, 또는
L 및 R2가 함께 화학식의 기를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염. - 제1항에 있어서,R1은 나프틸 또는 화학식,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서
a는 1 또는 2의 수이고,R3은 수소, (C2-C3)-알케닐, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실이고,상기 모든 고리계는 염소, 불소, 카르복실, 히드록실, 페닐, (C1-C3)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알킬 [염소, 또는 히드록실에 의해 부분 치환될 수 있음], 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 {여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C3)-아실, 시클로(C4-C6)-아실, 벤조일 또는 (C1-C3)-알킬 [아미노, 모노 (C1-C3)-알킬아미노, 디(C1-C3)-알킬아미노에 의해 치환될 수 있음]이거나, 또는 R4 및 R5는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 N-메틸피페라진 고리를 형성함}, 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실이고, R7은 페닐 또는 (C1-C4)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 경우에 따라 동일 탄소 위치에서 치환될 수 있고;A 및 E는 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C3)-알킬이고;D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -N-(R9)-의 라디칼이고, 여기서 c는 0, 1 또는 2의 수이고, R9는 수소 또는 (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-아실이며;G는 이중 결합된 페닐, 나프틸, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피리딜로서, 이들 각각은 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 불소, 염소, 브롬, (C1-C3)-알킬, 히드록시(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시, (C1-C3)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13, -(CH2)e-(CO)f-NR14R15, -CH2OH 및 -OR16의 기 {여기서, d는 1, 2 또는 3의 수이고, e 및 f는 동일하거나 상이하며, 0 또는 1이고, R10 및 R11은 수소 또는 메틸이고, R12는 수소이고, R13은 (C1-C4)-알킬이고, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5의 정의를 갖되 이들과 동일 또는 상이하거나, 또는 화학식 -(CH2)g-NR17R18의 라디칼 [여기서, g는 1, 2 또는 3의 수이고, R17 및 R18은 수소 또는 메틸임]이거나, R14 및 R15는 질소 원자와 함께 화학식의 라디칼을 형성하고, R16은 페닐 또는 나프틸임}로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;
L은 화학식 -O-, -NH-,,
,
,
,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 R19는 화학식 -SO2R2의 라디칼이고;
R2는 불소, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 푸릴 또는 피리딜이거나, 또는화학식의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
시클로펜틸 또는 시클로헥실이거나, 또는(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐로서, 이들 각각은 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, (C1-C3)-알콕시, (C1-C4)-퍼플루오로알콕시, 트리플루오로메틸 치환된 (C1-C4)-알콕시, 화학식의 라디칼 및 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 수소 또는 메틸임), 페닐, 피리딜 및 피리미딜 {불소, 염소, 브롬, 니트로, 히드록실, (C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알콕시 및 화학식 -NR30R31의 기[여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸 또는 메틸카르보닐임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있음}로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있거나, 또는
L 및 R2가 함께 화학식의 기를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염. - 제1항에 있어서,R1은 나프틸 또는 화학식,
또는
의 라디칼이되, 여기서
a는 1 또는 2의 수이고,상기 모든 고리계 및 라디칼은 할로겐, 카르복실, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C8)-알킬 (할로겐 또는 히드록실로 부분 치환될 수 있음), 화학식 -(CO)b-NR4R5의 기 [여기서, b는 0 또는 1의 수이고, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 (C1-C6)-알킬임], 및 화학식 -NR6-SO2-R7의 기 [여기서, R6은 수소, 페닐 또는 (C1-C6)-알킬이고, R7은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해, 경우에 따라 동일 탄소 위치에서 치환될 수 있고;A 및 E는 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고;D는 산소 원자 또는 화학식 -S(O)c 또는 -NH-의 라디칼이고, 여기서 c는 0, 1 또는 2의 수이며;G는 이중 결합된 (C6-C10)-아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클로서, 이들 각각은 히드록실, 카르복실, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 히드록시(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 및 화학식 -CO-O-(CH2)d-NR10-R11, -NR12-SO2R13 및 -CO-NR14R15의 기 [여기서, d는 1, 2, 3 또는 4의 수이고, R10 및 R11은 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이하고, R12는 상기 R6와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R13은 상기 R7와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고, R14 및 R15는 상기 R4 및 R5와 동일 정의를 갖되 이들과 동일 또는 상이하거나, 또는 질소 원자와 함께 S 및 O로 구성된 군으로부터의 추가의 헤테로 원자 또는 -NH-의 기를 추가로 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 5원 내지 6원 포화 헤테로사이클을 형성함]로 구성된 군으로부터 선택된 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고;L은 화학식,
,
,
,
또는
의 라디칼이되, 여기서 상기 라디칼의 G에 대한 결합은 왼쪽 결합에서 이루어지고, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)알킬에 의해 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는화학식의 라디칼 또는 모르폴린이거나, 또는
12개 이하의 불소 원자를 갖는 퍼플루오로알킬이거나, 또는(C1-C12)-알킬 또는 (C2-C12)-알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 아지도, 또는 화학식의 라디칼, 또는 -NR28R29 (여기서, R28 및 R29는 상기 R4 및 R5의 정의를 갖되 이들과 동일하거나 상이함)에 의해 치환될 수 있고(있거나), 페닐 또는 S, N 및(또는) O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 방향족 헤테로사이클{할로겐, 니트로, 히드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 화학식 -NR30R31의 기 [여기서, R30 및 R31은 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임]에 의해 동일하거나 상이하게 2회 이하로 부분 치환될 수 있음}에 의해 치환될 수 있거나, 또는
L 및 R2가 함께 화학식의 기를 나타내는 것인,
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염. - 제1항에 있어서,R1은 히드록실에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-아실아미노, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있는 나프트-1-일이거나, 히드록시 (C1-C6)-알킬에 의해 치환된 인단-4-일이거나, 또는 화학식,
또는
의 라디칼로서, 여기서 R3은 (C1-C6)-알킬이고;
E 및 A는 결합을 나타내고;D는 산소 원자이고;G는 할로겐에 의해 치환될 수 있는, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 또는 2,5-피리딜렌이고;L은 화학식 -NH-SO2- 또는 -O-SO2-의 라디칼이고;R2는 염소, 트리플루오로메틸 또는 화학식 -O-CH2-CF3의 라디칼에 의해, 또는 페닐 또는 피리딜(브롬 또는 염소에 의해 부분 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬인,화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염. - 제1항에 있어서,
인 화학식 (I)의 화합물. - [A] 화학식 (II)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재 하에, 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (II)>R1-A-D-E-G-M-H[상기 식 중,R1, A, D, E 및 G는 제1항에 정의된 바와 같고,M은 산소 또는 -N(R32)이되, 여기서 R32는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다]<화학식 (III)>R33-Q-R2[상기 식 중,R2는 제1항에 정의된 바와 같고,R33은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 요오드이고,Q는 화학식 -SO2-, -SO-, -CO-, -P(O)(OR27)-의 라디칼 또는 단일 결합이되, 여기서, R27은 상기 정의된 바와 같다]<화학식 (Ia)>R1-A-D-E-G-M-Q-R2(상기 식 중, R1, A, D, E, G, M, Q 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)[B] 화학식 (II)의 화합물을 트리알킬실릴 클로로술포네이트, 바람직하게는 트리메틸실릴 클로로술포네이트와 반응시키고, 산으로 처리한 후, 염소화제, 바람직하게는 오염화인과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻은 후, 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 벤질-NEt3 +Cl- 및 염기의 존재 하에, 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (IV)>R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl(상기 식 중, R1, A, D, E, G 및 M은 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (V)>H-T-R2(상기 식 중,R2는 제1항에 정의된 바와 같고,T는 산소 또는 질소이다)<화학식 (Ib)>R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2(상기 식 중, R1, A, D, E, G, M, T 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)[C] 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (VI)>R1-A-D'-H[상기 식 중,R1 및 A는 상기 정의된 바와 같고,D'는 산소, 황 또는 -N(R9)이되, 여기서, R9는 제1항에 정의된 바와 같다]<화학식 (VII)>R34-E-G-SO2-NH-R2(상기 식 중,E, G 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R34는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다)<화학식 (Ic)>R1-A-D'-E-G-SO2-NH-R2(상기 식 중, R1, A, D', E, G 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)[D] 화학식 (Id)의 화합물을 클로로포름산 에스테르, 바람직하게는 1-(1-클로로)에틸 클로로포르메이트 또는 메틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 알코올, 바람직하게는 메탄올과, 경우에 따라 염기의 존재 하에, 반응시켜 화학식 (Ie)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (Id)>R37-A-D-E-G-L-R2[상기 식 중,A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R37은 화학식,
,
,
또는
이고,
R41은 (C1-C6)-알킬이다]<화학식 (Ie)>R38-A-D-E-G-L-R2(상기 식 중,A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R38은 화학식,
,
,
또는
이다)
[E] 화학식 (Ie)의 화합물을 환원제, 바람직하게는 붕수소화시안화나트륨의 존재 하에, 경우에 따라 산의 존재 하에, (C1-C6)-케톤 또는 (C1-C6)-알데히드와 반응시켜 화학식 (If)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (If)>R39-A-D-E-G-L-R2[상기 식 중,A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R39는 (C3-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알킬이다][F] 화학식 (Ie)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재 하에, 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ig)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (VIII)>R35-R3(상기 식 중,R3은 제1항에 정의된 바와 같고,R35는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이다)<화학식 (Ig)>R40-A-D-E-G-L-R2(상기 식 중,A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R40은 화학식,
,
,
또는
이되, 여기서 R3은 상기 정의된 바와 같다)
[G] 화학식 (Ih)의 화합물을 불활성 용매 중에서 유리 라디칼 브롬화에 의해, 예를 들어 N-브로모 숙신이미드에 의해 화학식 (Ii)의 화합물로 전환한 후, 불활성 용매중에서, 경우에 따라 염기의 존재 하에, 화학식 (IX) 또는 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ij)의 화합물을 수득하되,<화학식 (Ih)>
(상기 식 중, A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (Ii)>
(상기 식 중, A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (IX)>CH2(CO2R42)2[상기 식 중, R42는 (C1-C6)-알킬이다]<화학식 (X)>H2N-R3(상기 식 중, R3은 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (Ij)>R43-A-D-E-G-L-R2(상기 식 중,A, D, E, G, L 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,R43은또는
이되, 여기서 R42 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)
경우에 따라, 상기 치환체들을 통상의 방법에 따라 도입 및 유도하고, D가 -SO- 또는 -SO2-인 경우에는 상응하는 티오에테르 (D=S)로부터 출발하여 통상의 방법에 따라 산화시키며, 암모늄 화합물의 경우에는 상응하는 아민으로부터 출발하여 알킬화를 수행하는 것을 포함하는, 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 화학식 (II)의 화합물.<화학식 (II)>R1-A-D-E-G-M-H상기 식 중, R1, A, D, E, G 및 M은 제1항 및 7항에 정의된 바와 같다.
- 제8항에 있어서, R1, A, D, E 및 G는 제5항에 정의된 바와 같고, M은 제7항 에 정의된 바와 같은 화합물.
- [A] 화학식 (VI)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 후, 통상의 환원제, 바람직하게는 불활성 용매 중에 H2/Pd/C 또는 히드라진 수화물, Pd/C와, 경우에 따라 (C-C) 다중 결합의 수소화와 동시에, 반응시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (VI)>R1-A-D'-H(상기 식 중, R1, A 및 D'는 제7항에 정의된 바와 같다)<화학식 (XI)>R44-E-G-NO2(상기 식 중, E 및 G는 제1항에 정의된 바와 같고, R44는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이다)<화학식 (IIa)>R1-A-D'-E-G-NH2(상기 식 중, R1, A, D', E 및 G는 상기 정의된 바와 같다)[B] 화학식 (IIb)의 화합물을 니트로소화제, 바람직하게는 황산 및 아질산나트륨의 수용액과 반응시키고, 이어서 바람직하게는 60 내지 100℃로 가온하여 화학식 (IIc)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (IIb)>R1-A-D-E-G-NH2(상기 식 중, R1, A, D, E 및 G는 제1항에 정의된 바와 같다)<화학식 (IIc)>R1-A-D-E-G-OH(상기 식 중, R1, A, D, E 및 G는 상기 정의된 바와 같다)[C] 화학식 (XII)의 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 피리딘 중에서, 경우에 따라 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 그리고 경우에 따라 구리 (I/II)염, 바람직하게는 산화구리(II) 또는 요오드화구리(I)의 존재 하에, 0℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃의 온도 및 상압에서 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ik)의 화합물을 얻은 후, 산, 바람직하게는 브롬화수소산의 존재 하에 반응시켜 화학식 (IId)의 화합물을 수득하거나, 또는<화학식 (XII)>R1-R36(상기 식 중,R1은 상기 정의된 바와 같고,R36은 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 바람직하게는 브롬이다)<화학식 (XIII)>HO-G-O-R45(상기 식 중,G는 상기 정의된 바와 같고,R45는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸이다)<화학식 (Ik)>R1-O-G-O-R45(상기 식 중, R1, G 및 R45는 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (IId)>R1-O-G-OH(상기 식 중, R1 및 G는 상기 정의된 바와 같다)[D] 화학식 (VI)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재 하에, 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 얻은 후, 액체 암모니아 중의 아미드화칼륨을 사용하여 화학식 (IIe)의 상응하는 유리 아민으로 전환시키는 것<화학식 (VI)>R1-A-D'-H(상기 식 중, R1, A 및 D'는 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (XIV)>R46-E-G'-R47(상기 식 중,R46은 R36와 동일 정의를 갖되 그와 동일하거나 상이하고,E는 상기 정의된 바와 같고,G'는 상기 제1항의 G에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 황, 질소 및(또는) 산소로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로 원자를 갖는 이중 결합된 5원 내지 7원 방향족 헤테로사이클이고,R47은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)<화학식 (XV)>R1-A-D'-E-G'-R47(상기 식 중, R1, A, D', E, G' 및 R47은 상기 정의된 바와 같다)<화학식 (IIe)>R1-A-D'-E-G'-NH2(상기 식 중, R1, A, D', E 및 G'는 상기 정의된 바와 같다)을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법.<화학식 (II)>R'-A-D-E-G-M-H상기 식 중,R', A, D, E 및 G는 제1항에 정의된 의미를 가지며, M은 제7항에 정의된 의미를 갖는다.
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- 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 본질적으로 비독성인 비히클 또는 부형제와 함께 혼합된 1종 이상의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 신경 변성 질환의 예방 및(또는) 치료용 제약 조성물.
- 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 본질적으로 비독성인 비히클 또는 부형제와 함께 혼합된 1종 이상의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 대뇌 허혈 및 두부 대뇌 외상의 예방 및(또는) 치료용 제약 조성물.
- 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 본질적으로 비독성인 비히클 또는 부형제와 함께 혼합된 1종 이상의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 통증, 구토증, 오심, 녹내장, 천식, 식욕부진, 경련, 류마티즘, 진정 작용 및 운동성 장애 상태의 치료용 제약 조성물.
- 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 본질적으로 비독성인 비히클 또는 부형제와 함께 혼합된 1종 이상의 제1항 내지 6항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 사람 및 동물에서 세균성 또는 바이러스성 감염, 자가면역 질환, 및 염증성 또는 자가면역과 관련된, 골관절, 골격 및 근육의 질환, 내부 및 외부 기관의 질환, 중추 신경계 질환, 감각 기관 질환 및 조혈계 질환의 치료용 제약 조성물.
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