CN101366714B - 具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物以及它们的制备，其中m、n、A、R、R′、R″、Ro、X和Y如说明书所定义。式(I)化合物可用作治疗例如神经***病症的药物。

Description

具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物
本发明涉及新的乙炔衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，
其中：
m为0或1，
n为0或1，且
A为羟基，
X为氢，且
Y为氢，或
A与X或与Y形成单键；
R0为氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COOR1，
其中R1为(C1-4)烷基或-COR2，其中R2为氢或(C1-4)烷基，且
R为-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基，R4和R5独立地为氢或(C1-4)烷基，且R6为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基，
R′为氢或(C1-4)烷基，且
R＂为氢或(C1-4)烷基，或
R′和R＂一起形成基团-CH2-(CH2)p-，
其中p为0、1或2，在这种情况下n和p之一不为0，
条件是：当m为1，n为0，A为羟基，X和Y均为氢，R为COOEt且R′和R＂一起形成基团-(CH2)2-时，R0不为氢、三氟甲基和甲氧基。
考虑到式I化合物及其盐中存在不对称碳原子，因此这些化合物可以以光学活性形式或以光学异构体的混合物形式，例如以外消旋混合物形式存在。所有光学异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物都是本发明的组成部分。
另一方面，本发明提供制备式I化合物及其盐的方法，该方法包括如下步骤：
a)为制备其中A为羟基的式I化合物，使式II化合物，
其中m、n、R、R′和R＂如上所定义，
与式III化合物反应，
其中R0如上所定义，或
b)为制备其中A与X或与Y形成单键的式I化合物，将其中A为羟基的式I化合物脱水，
并以游离碱或酸加成盐形式回收所得的式I化合物。
步骤a)的反应可按常规方法进行，例如如实施例1(步骤e)、2(步骤d)、5(步骤b)和8所述。
步骤b)的脱水得到其中A与X形成单键的式I化合物与其中A与Y形成单键的式I化合物的混合物，随后将它们按照常规方法分离，例如如实施例6、9和10所述。
如此获得的式I化合物按照常规方法可转化为另一种式I化合物，例如如实施例1(步骤f和g)、4和7所述。
后处理根据上述方法获得的反应混合物和纯化如此获得的化合物可按照已知程序进行。
可以以已知方式由游离碱制备酸加成盐，反之亦然。
光学纯形式的式I化合物可根据熟知程序由相应的外消旋物获得。或者，可使用光学纯起始原料。
式II和III的起始原料是已知的或可使用常规程序由已知化合物获得。
按照上述方法获得的式I化合物可以按常规方式转化为其它式I化合物。
所得酸加成盐可以以本身已知的方式转化为其它酸加成盐或转化为游离碱。
式I化合物，包括它们的酸加成盐，还可以以水合物的形式获得或可包含用于结晶的溶剂。
式I化合物及其药学可接受的酸加成盐在下文称作“本发明的活性剂”，显示有价值的药理学性质，因此可用作药物。
本发明的活性剂尤其对人的促代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示显著且选择性的调节作用，尤其是拮抗作用。这可以于体外例如在重组人促代谢型谷氨酸受体、尤其是其PLC-偶联的亚型如mGluR5中使用不同的方法确定，如例如根据L.P.Daggett等人，Neuropharm.34卷，871-886页(1995)、P.J.Flor等人，J.Neurochem.67卷，58-63页(1996)所述的对激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度升高的抑制作用的测定法，或者如T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.，288卷，389-392页(1994)、L.P.Daggett等人，Neuropharm.，67卷，58-63页(1996)和其中所引用参考文献所述、通过确定激动剂诱导的肌醇磷酸周转的升高被抑制的程度进行。人mGluR亚型的分离和表达在美国专利5,521,297中述及。在表达hmGluR5a的重组细胞中测定的本发明选定的活性剂抑制使君子酸诱导的肌醇磷酸周转的IC50值显示为约1nM至约50μM。
本发明的活性剂因此可用于治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经***病症。
与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症有例如癫痫症、脑缺血，尤其是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痉挛如局部或全身痉挛，尤其是惊厥或疼痛。
全部或部分由mGluR5介导的神经***病症有例如神经***的急性、创伤性或慢性变性过程，如帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病如精神***症和焦虑、抑郁、疼痛、瘙痒和药物滥用，例如酒精或烟碱滥用和***使用病症。
本发明的活性剂治疗上述病症的效用可在一系列包括下述试验的标准试验中得到证实：
本发明的活性剂对焦虑的活性可在标准模型如压力诱导的高热小鼠中得到证实[参见A.Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-261]。在约0.1至约30mg/kg的口服剂量下，本发明的活性剂可逆转压力诱导的高热。
在约4至约50mg/kg的口服剂量下，本发明的活性剂对弗氏完全佐剂(FCA)诱导的高热显示逆转作用[参见J.Donnerer等人，Neuroscience49，693-698(1992)和C.J.Woolf，Neuroscience62，327-331(1994)]。
对于所有上述适应症，适当的剂量当然将根据例如所采用的化合物、宿主、施用方式和被治疗病症的性质和严重性而变化。然而，一般而言，在动物中的满意结果在约0.5至约100mg/kg动物体重的日剂量下获得。在较大的哺乳动物、例如人类中，指示日剂量为约5至1500mg，优选约10至约1000mg的所述化合物，该化合物方便地以每天至多4次的分剂量形式或以缓释形式施用。
根据前述，本发明还提供例如在治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经***病症中用作药物的本发明的活性剂。
本发明还提供本发明的活性剂在治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经***病症中的用途。
此外，本发明提供本发明的活性剂在制备设计用以治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经***病症的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗全部或部分由mGluR5介导的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血生物施用治疗有效量的本发明的活性剂。
另外，本发明涉及包含本发明的活性剂和至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的药物组合物是经肠如经鼻、经直肠或口服，或者经肠胃外如肌肉内或静脉内施用于温血动物(人和动物)的组合物，该组合物仅包含有效剂量的药理学活性成分或还包含显著量的药学可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体药物代谢动力学数据、待治疗疾病和施用方式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可例如为单位剂量形式，如为安瓿剂、小瓶剂、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的活性剂或者可例如以乳膏剂、凝胶剂等形式局部施用或通过吸入例如以干粉形式施用。
包含本发明活性剂的组合物的实例包括例如本发明活性剂的固体分散体、例如含有增溶剂的水溶液、微乳剂和混悬剂。利用适宜的缓冲剂可将组合物缓冲至例如pH3.5至9.5。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
本发明的活性剂可单独施用或与其它有效治疗上述病症的药物活性剂联合施用。
对于疼痛适应症，本发明的活性剂可与镇痛剂(阿片制剂)或与非甾类抗炎药(NSAID)如洛芬昔布塞来昔布或Lumiracoxib联合使用。
对于烟碱使用病症适应症，本发明的活性剂可与安非他酮联合使用。
本发明的优选活性剂包括游离碱或药学可接受的酸加成盐形式的(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-引哚-1-甲酸甲酯。
所述化合物可抑制表达hmGlu5的细胞中的使君子酸诱导的肌醇磷酸周转，IC50浓度为30nM。使用相同的化合物，口服0.1mg/kg使压力诱导的高热由0.92±0.09℃降至0.56±0.06℃，口服1mg/kg使之降至0.42±0.06℃，口服10mg/kg使之降至0.18±0.05℃(在每种情况下p<0.001)。
下列非限制性实施例阐述本发明。
实施例1：(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸甲酯
a)将1L四氢呋喃中的1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮(38.4g，28.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(66g；302mmol)和叔丁醇钾(6g；62.5mmol)在回流下加热2小时。将反应混合物于室温下冷却后，将其倾倒于盐水(1L)上，并用叔丁基甲基醚(4×500mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发。分离51g黄色油并通过柱层析在硅胶(600g；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯8：2v/v)上纯化。分离得到30.5g(92％)1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮-1-甲酸叔丁酯，为白色晶体，m.p.84-86℃。
b)将1L甲醇中的1，5，6，7-四氢-吲哚-4-酮-1-甲酸叔丁酯(60g；255mmol)和15g5％披铂碳(分三份，每份5g；24小时，48小时，72小时)于室温、搅拌下氢化92小时。过滤该混合物并真空蒸发溶剂。将残余棕色油通过在硅胶上层析纯化，得到(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为黄色油(41.3g；产率＝67％)。
c)在搅拌下，向冷却至-60℃的草酰氯(1.54mL；17.6mmol)的THF(320mL)溶液中滴加DMSO(2.28mL；32mmol)的THF(32mL)溶液。5分钟后，加入(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.96g；16.4mmol)的THF(64mL)溶液，并将该反应混合物在-60℃下搅拌100分钟。加入三乙胺(11.2mL；80mmol)，移走冷却浴，并将反应混合物继续搅拌60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释并用饱和NaHCO3(150mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发。将残余物通过柱层析在硅胶(150g)上纯化，收集含有所需化合物的级分并真空蒸发，得到(3aRS，7aRS)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.51g；产率＝65％)。
d1)将4g(3aRS，7aRS)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯溶解于200mL己烷-乙醇80：20(v/v)中。将该溶液经由泵注射至5cm×50cm Chiralpak AD柱(Daicel Chemical Industries)上。层析于室温下以100mL/min的流速进行，并于210nm处进行UV检测。流动相由己烷-乙醇80：20(v/v)混合物组成。在所应用的层析条件下，自11至18分钟收集的第一级分分离得到(+)-对映体，自20至40分钟收集的第二级分分离得到(-)-对映体。在6次注射总计27g外消旋物后，将含有相应对映体的级分合并，得到12.55g(+)-对映体和12.23g(-)-对映体，对映体纯度分别为99％和99.9％。在分析型Chiralpak AD柱(0.4×25cm)上测定对映体纯度；流动相，己烷-乙醇90：10(v/v)。(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯([α]D＝-111.6)；(+)-(3aS，7aS)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯([α]D＝+105.2)。
d2a)或者，(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氢-吲哚-l-甲酸叔丁酯可通过下列程序获得：
向50mL TBME中的11.76g(47.16mmol)(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯和30g(34.8mmol)乙酸乙烯酯中，加入得自南极洲假丝酵母(Candida Antarctica)(Novozyme435)的0.5g固定化脂肪酶，并将该混合物于室温下搅拌24小时。将该混合物过滤后，除去溶剂，并将所得油状残余物通过闪蒸层析纯化。分离得到乙酸酯(3aS，4R，7aS)-4-乙酰氧基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，产率为47％，光学纯度>99％(GC，[α]D 20＝+54.6°c＝1，MeOH)。获得回收的醇(3aR，4S，7aR)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，产率为51％，>95％e.e.(GC，[α]D 20＝-41.3°c＝1，MeOH)。通过MPLC进一步纯化得到纯度为99.5％且99.5％e.e.的醇。
d2b)将醇(3aR，4S，7aR)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯按实施例1c)所述氧化为酮，得到(-)-(3aR，7aR)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
e)向冷却至-20℃的1-乙炔基-3-甲基-苯(3.248g；28mmol)的THF(168mL)溶液中加入丁基锂溶液(17.5mL；28mmol；1.6M的己烷溶液)。将该反应混合物于-20℃下搅拌2小时，然后加入(-)-4-氧代-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.346g；14mmol)的THF(70mL)溶液，并将该反应混合物于0-5℃下进一步搅拌。2小时后，将该反应混合物用乙酸乙酯(900mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×90mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(400mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发。将残余物通过柱层析在硅胶(300g)上纯化，收集含有所需化合物的级分并真空蒸发，得到(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.27g；产率＝85％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-D6)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.5(d，J＝5Hz，1H)，3.85-3.65(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.25-3.1(m，1H)，2.6-2.45(m，1H)，2.28(s，3H)，1.9-1.4(m，7H)，1.36(s，9H)，1.13-0.98(m，1H)。
f)将(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.27g；12mmol)溶解于1M的HCl乙酸乙酯溶液(240mL)中，并于室温下搅拌6小时。水解完毕(TLC)后，真空蒸发溶剂，得到(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚盐酸盐(3.39g；产率＝93％)。m.p.＝181-183℃。
g)将(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚盐酸盐(3.38g；11.6mmol)混悬于CH2Cl2(174mL)中，加入三乙胺(3.6mL；25.52mmol)，并将该混合物冷却至5℃。滴加氯甲酸甲酯(1.2mL；15.08mmol)。添加完毕后，移走冷却浴，并将溶液搅拌2小时。将该反应混合物用CH2Cl2(250mL)稀释并用盐水(1×50mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(50mL)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发溶剂。将残余物通过柱层析在硅胶(240g)上纯化，洗脱剂为甲苯/丙酮9：1v/v。收集含有所需化合物的级分并真空蒸发，得到3.39g(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸甲酯(产率＝90％)。m.p.＝110-112℃。
[α]D＝-20.6(c＝1，甲醇)。
按照相同的程序，获得下列化合物：
实施例1a：(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
m.p.＝118-121℃。
实施例1b：(-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-基)-甲酮
m.p.＝195.5-196.5℃。
实施例1c：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.27(t，3H)，1.60-1.80(m，4H)，1.88-2.11(m，5H)，2.27(m，1H)，3.38(m，1H)，3.54(m，1H)，4.10(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.40(m，1H)。
实施例1d：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
HPLC-MS：354(M+Na)。
实施例1e：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)酯
ES-MS(+)：356(M+1)。
实施例1f：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸(R)(四氢呋喃-3-基)酯
ES-MS(+)：356(M+1)。
实施例1g：(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-(3-氯苯基乙炔基)-八氢-吲哚-1-甲酸(S)(四氢呋喃-3-基)酯
1H NMR(400MHz；CHCl3)：7.39(s，1H)，7.25(m，3H)，5.27(m，1H)，4.10-3.85(m，5H)，3.55(m，1H)，3.4(m，1H)，2.7(m，1H)，2.3(s，1H)，2.2-1.9(m，6H)，1.8-1.6(m，3H)，1.07(m，1H)。
实施例1h：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：328.2[M+1]，m.p.＝123-124℃。
实施例1i：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：332.2，m.p.＝115-116℃。
实施例1j：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4-羟基-1-甲磺酰基-八氢-吲哚
NMR(CDCl3)：7.41(s，1H)，7.30(m，3H)，3.93(m，1H)，3.57(m，1H)，3.35(m，1H)，2.85(s，3H)，2.69(m，1H)，2.35(bs，1H)，2.14(m，1H)，2.0(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82-1.65(m，4H)，1.35(m，1H)。HPLC：1个峰，99％。
实施例2：(±)-(3aRS，7aRS)-4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯和(±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
将4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯(1.0g，3.19mmol)、三乙胺(2.2mL，16mmol)和磷酰氯(0.877mL，10mmol)的溶液加热至40℃达4小时。将该深色混合物冷却至0℃并用1M氢氧化钠(5mL)处理，然后用10％柠檬酸水溶液酸化。将该混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机萃取液，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。将残余物用己烷和***(4：1v/v)在硅胶上层析。从含产物的第一级分得到(±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯(10mg，1％)，为黄色油。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：7.44(m，2H)，7.32(m，3H)，4.24-3.97(m，3H)，3.8(m，1H)，3.25(m，1H)，2.93(m，1H)，2.56(m，1H)，2.28(m，2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.14(m，1H)。ES-MS(+)：296.1。收集两种产物的混合物(475mg，50％)后，从含产物的第三级分得到(±)-(3RS，7aRS)-4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯(64mg，7％)，为黄色油。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：7.43(m，2H)，7.31(m，3H)，6.27(m，1H)，4.15(m，2H)，4.01-3.83(m，1H)，3.46(m，2H)，2.82(m，1H)，2.37-1.82(m，5H)，1.57(m，1H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)。ES-MS(+)：296.2。
按照相同的合成程序，可进行下列实施例：
实施例2a：(±)-(3RS，7aRS)-2，2，2-三氟-1-(4-苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-基)-乙酮
ES-MS(+)：320.3(M+1)，Rf＝0.62(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯2：1)。
实施例2b：(±)-(RS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：310.2(M+1)，Rf＝0.55(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯2：1)。
实施例2c：(±)-(3RS，7aRS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：310.2(M+1)，Rf＝0.59(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯2：1)。
实施例2d：(±)-(3RS，7aRS)-4-(4-氯-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：330.2(M+1)，Rf＝0.56(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯2：1)。
实施例2e：(±)-(3RS，7aRS)-4-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：314.2(M+1)，Rf＝0.42(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯2：1)。
实施例2f：(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：314.2(M+1)。
实施例2g：(±)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：336.2(M+Na)。
实施例2h：(±)-(3RS，7aRS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：348.2(M+Na)。
实施例2i：(±)-(RS)-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-吲哚-1-甲酸乙酯
ES-MS(+)：348.2(M+Na)。
实施例3：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
a)将716g乙酸(±)-(3aRS，4RS，7aRS)-2-苄基-1，3-二氧代-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚-4-基酯[CAN153255-27-7，见J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1993)，1925-1929]的3.5L四氢呋喃溶液在50℃下滴加至3.5L四氢呋喃中的300g氢化铝锂中。之后，将该混合物回流1小时，然后冷却至0℃。于最高15℃下，依次加入300mL水、300mL15％氢氧化钠水溶液和600mL水。过滤后，获得约550g由(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-2-苄基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚-4-醇组成的浅棕色结晶油。m.p.69-71℃。
b)将1020g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-2-苄基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚-4-醇和560g二水合草酸溶解于18L水中，然后使用200g10％披钯碳催化剂在100℃、100个大气压下氢化16小时。过滤催化剂后，将该溶液浓缩至6L，并加入4.5L二氯甲烷。分批加入810g氢氧化钾片，然后在不超过30℃的温度下滴加氯甲酸乙酯。将该反应混合物用二氯甲烷萃取、蒸发，得到827g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯，为浅棕色油；经GC纯化后的纯度：98.5％。
c)于-60℃下向300mL四氢呋喃中的6.6g草酰氯中加入7.4g二甲亚砜，然后搅拌15分钟。于-60℃下加入50mL四氢呋喃中的10g(±)-(3aRS，4SR，7aSR)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯，然后加入23g三乙胺，并温热至室温。过滤混悬液，将400mL乙酸乙酯加入滤液中，并将该混合物用400mL水洗涤3次。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到9.9g(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯，为粗制黄色油。ES-MS(-)：210(M-1)，RP-HPLC：单峰。
d)于-10℃下将10mL四氢呋喃中的2.1g(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯在10分钟内加至20mL1M的苯基乙炔锂四氢呋喃溶液中。在室温下16小时后，加入100mL饱和氯化铵水溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取，溶剂经硫酸钠干燥并蒸发。将产物用己烷/乙酸乙酯(2：1)在硅胶上闪蒸层析。获得2.2g(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯，为棕色油。ES-MS(+)：314(M+1)，RP-HPLC：单峰。
按照相同程序，获得下列化合物：
实施例3a：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
ES-MS(+)：328(M+1)，RP-HPLC：单峰。
实施例3b：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-对甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
HPLC-MS：单峰，350(M+Na)。
实施例3c：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
HPLC-MS：单峰，361(M+Na)。
实施例3d：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
ES-MS(+)：344(M+1)，HPLC：单峰。
实施例3e：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯
ES-MS(+)：332(M+1)，HPLC：单峰。
实施例4：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
a)以四步程序制备(±)-(3aRS，7aSR)-4-氧代-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯粗品，未经纯化：从(3aSR，7aRS)-4-氧代-八氢-异吲哚-2-甲酸乙酯开始：1)在甲苯/p-TsOH中用乙二醇形成酮缩醇。2)使用KOH在MEOH中、在密闭管中于100℃下除去氨基甲酸乙酯。3)使用4N盐酸水溶液在丙酮中于室温下除去酮缩醇。4)使用BOC-酸酐、K2CO3在二氯甲烷中形成氨基甲酸叔丁酯。
b)按实施例3d)所述，反应形成(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯。ES-MS(+)：342(M+1)，RP-HPLC：单峰。按照相同程序，获得下列化合物：
实施例4a：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
ES-MS(+)：356(M+1)，RP-HPLC：单峰。
实施例5：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸甲酯
a)将1g(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯用约1N的HCl于乙酸乙酯中于室温下处理18小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。通过制备型HPLC纯化，获得(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-4-醇。
b)将5mL二氯甲烷中的60mg(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-4-醇、25mg氯甲酸甲酯和250mg聚合物负载的Hünig碱于室温下搅拌18小时，然后过滤并蒸发，之后进行制备型HPLC纯化，得到(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸甲酯。HPLC-MS：336(M+Na)。
按照相同程序，获得下列化合物：
实施例5a：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮
HPLC-MS：372(M+Na)。
实施例5b：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-环丙基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-甲酮
HPLC-MS：346(M+Na)。
实施例5c：(±)-(3aRS，4RS，7aSR)-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-基)-吡啶-3-基-甲酮
HPLC-MS：361(M+1)，383(M+Na)。
实施例6：(±)-((1SR，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯和(±)-(1RS，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯
a)在15分钟内于0℃下向3-甲基氨基-环己-2-烯酮(1.35g，10.8mmol；CAS55998-74-8)和三乙胺(4.5mL，32.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(2.5mL，32.4mmol)。45分钟后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用柠檬酸(10％w/v)洗涤三次。将有机相真空浓缩，并将残余物用K2CO3(3.0g，21.6mmol)于水/甲醇(1:1v/v，20mL)中处理15分钟。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配，真空浓缩后将混合物用己烷/乙酸乙酯(1:1v/v)作为洗脱剂在硅胶上层析。获得产物甲基-(3-氧代-环己-1-烯基)-氨基甲酸甲酯，为淡橙色油。NMR(400MHz；CDCl3)：5.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.20(s，3H)，2.82(t，J＝6.5Hz，2H)，2.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00(quint.，J＝6.5Hz，2H)。
b)将甲基-(3-氧代-环己-l-烯基)-氨基甲酸甲酯(412mg，2.2mmol)的甲醇(20mL)溶液用Pd/C(10％，80mg，1巴)氢化。过滤后，将粗产物用己烷/乙酸乙酯(1:1v/v)作为洗脱剂在硅胶(30g)上层析。获得甲基-(3-氧代-环己基)-氨基甲酸甲酯，为无色油。NMR(400MHz；CDCl3)：4.23(br，1H)，3.69(s，3H)，2.83(br，s，3H)，2.57-2.34(m，3H)，2.21(td，J＝14Hz，J＝6Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.91(m，1H)，1.80(qd，J＝12.5Hz，J＝3.5Hz，1H)，1.6(m，1H)。
c)按实施例1所述进行甲基-(3-氧代-环己基)-氨基甲酸甲酯与间甲苯基乙炔锂的反应。用己烷/乙酸乙酯(梯度4:1至1:1v/v)作为洗脱剂在硅胶上层析后，首先洗脱出标题化合物(±)-((1SR，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯(产率24％)(Rf＝0.62(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)，HPLC-MS：324.2(M+Na)+)，之后洗脱出(±)-((1RS，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯(产率50％，Rf＝0.49(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)，HPLC-MS：324.2(M+Na)+)。
按照相同程序，获得下列化合物：
实施例6a：(±)-(1RS，3SR)-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸乙酯。
HPLC-MS：444.2(M+Na)+。
实施例6b：(±)-(1RS，3RS)-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酸乙酯。
HPLC-MS：444.2(M+Na)+。
实施例6c：(±)-[(1RS，3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：368.2(M+Na)+。
实施例6d：(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-5，5-二甲基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：352.2(M+Na)+。
实施例6e：(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-5，5-二甲基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
HPLC-MS：356.2(M+Na)+。
实施例6f：(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：328.2(M+Na)+。
实施例6g：(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：328.2(M+Na)+。
实施例6h：(±)-[(1RS，3RS)-3-羟基-3-(3-甲氧基-6-苯基乙炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：340.2(M+Na)+。
实施例6i：(±)-[(1RS，3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
HPLC-MS：340.2(M+Na)+。
实施例6j：(±)-[(1RS，3RS)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.31(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1：1)。
实施例6k：(±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.22(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1：1)。
实施例61：(±)-(1RS，3RS)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺HPLC-MS：294.2(M+Na)。
实施例6m：(±)-(1RS，3SR)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺m.p.152-155℃。
实施例6n：(±)-(1RS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯
HPLC-MS：324.2(M+Na)。
实施例6o：(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯
m.p.106-107℃。
实施例6p：(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
HPLC-MS：328.2(M+Na)。
实施例6q：(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
m.p.121-123℃。
实施例6r：(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯
HPLC-MS：340.2(M+Na)。
实施例6s：(±)-(1RS，3RS)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
HPLC-MS：340.2(M+Na)。
实施例6t：(±)-(1RS，3SR)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
HPLC-MS：276.2(M+1)，298.2(M+Na)。
实施例6u：(±)-(1RS，3SR)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸乙酯
HPLC-MS：340.2(M+Na)。
实施例6V：(±)-(1RS，3RS)-N-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-乙酰胺
HPLC-MS：288.2(M+1)，310.2(M+Na)。
实施例6w：(±)-(1RS，3SR)-N-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-乙酰胺
HPLC-MS：288.2(M+1)，310.2(M+Na)。
实施例6x：(±)-(1RS，3RS)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：368.2(M+Na)。
实施例6y：(±)-(1RS，3SR)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：368.2(M+Na)。
实施例6z：(±)-(1RS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：352.2(M+Na)。
实施例6aa：(±)-(1RS，3SR)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：352.1(M+Na)。
实施例6ab：(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：356.2(M+Na)。
实施例6ac：(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
HPLC-MS：356.2(M+Na)。
实施例6ad：(±)-(1RS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯
HPLC-MS：314.2(M+Na)。
实施例6ae：(±)-(1RS，3SR)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸甲酯
HPLC-MS：314.2(M+Na)。
实施例7：(±)-(3-苯基乙炔基-环己-2-烯基)-氨基甲酸乙酯和(±)-3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯
将15mL甲苯中的100mg(0.35mmol)(3-羟基-3-苯基乙炔基-环己基)-氨基甲酸乙酯(非对映异构混合物2)用10mg对甲苯磺酸处理并于120℃下搅拌6小时。冷却并添加50mL乙酸乙酯后，将产物用含少量碳酸氢钠的水以及盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、浓缩并使用石油醚与乙酸乙酯的3:1混合物进行柱层析。柱中出来的第一产物是(3-苯基乙炔基-环己-2-烯基)-氨基甲酸乙酯(产率，23％)，随后是(3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯(产率：48％)。
外消旋物1：1H-NMR(400MHz)：δ＝7.41(m，2H)，7.30(m，3H)，6.04(s，1H)，4.63(宽s，1H)，4.35(宽s，1H)，4.10(q，2H)，2.20(s，2H)，1.90(m，1H)，1.70(m，2H)，1.50(m，1H)，1.23(t，3H)。
外消旋物2：1H-NMR(400MHz)：δ＝7.40(m，2H)，7.30(m，3H)，6.19(s，1H)，4.68(宽s，1H)，4.10(q，2H)，3.92(宽s，1H)，2.61(d，1H)，2.28(宽s，2H)，2.12，1.85，1.59(3m，3H)，1.23(t，3H)。
实施例8：(±)-甲基-(3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯
将22mg(0.082mmol)(3-苯基乙炔基-环己-3-烯基)-氨基甲酸乙酯溶解于2mL DMF和1mL THF中。加入8mg(0.165mmol)的NaH在油中的60％分散体，并将该混合物在氩气下于室温下搅拌90分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并滴加0.5mL THF中的16微升Mel。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物再次冷却至0℃，加入冰，将粗产物用乙酸乙酯萃取、用水和盐水洗涤、经硫酸钠干燥并使用石油醚与乙酸乙酯的4：1混合物进行柱层析。产率：43％。
1H-NMR(400MHz)：δ＝7.40(m，2H)，7.30(m，3H)，6.18(s，1H)，4.22(宽m，1H)，4.15(q，2H)，2.8(宽s，3H)，2.35(宽s，4H)，1.80-1.60(m，1H)，1.15(t，3H)。
实施例9：(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
a)向(±)-(4aRS，8aSR)-八氢-喹啉-5-酮草酸盐(1.50g，6.17mmol)、甲苯(5mL)与水(5mL)的混合物中加入固体碳酸钾。搅拌几分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.71mL，7.4mmol)，然后将该反应混合物于室温下搅拌3小时。分离有机相并将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到1.22g(88％)(±)-(4aRS，8aSR)-5-氧代-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.28(t，3H)，1.40-1.70(m，3H)，1.72-1.90(m，1H)，2.0-2.20(m，3H)，2.30-2.48(m，3H)，2.55(td，1H)，3.32(td，1H)，3.50(m，2H)，4.12(q，2H)。
b)于-50℃下向(±)-(4aRS，8aSR)-5-氧代-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(0.372g，1.65mmol)的THF(15mL)溶液中加入苯基乙炔锂的THF溶液(3.30mL，3.30mmol；1.0M THF溶液)。然后将该反应混合物于-50℃下搅拌1.5小时，然后温热至室温。将该反应混合物用***(100mL)稀释、用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)、水(10mL)洗涤、经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将粗产物(0.860g)使用硅胶层析(乙酸乙酯/己烷1:3v/v)纯化，得到(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(0.144g，26.7％)。
按照相同程序，获得下列化合物：
实施例9a：(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮
NMR(DMSO-D6，500MHz)：7.84(s，1H)，7.45(m，4H)，6.95(d，1H)，6.63(d，1H)，5.51(s，1H)，4.03(m，1H)，3.94(m，1H)，3.32(m，1H)，2.06(m，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，2H)，1.71(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(m，1H)，1.41(m，1H)。
实施例9b：(±)-[(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-呋喃-2-基-甲酮
NMR(DMSO-D6，500MHz)：7.83(s，1H)，7.43(m，4H)，6.95(d，1H)，6.62(m，1H)，5.77(s，1H)，3.99(m，1H)，3.90(m，1H)，3.31(m，1H)，2.12(m，1H)，2.06(m，1H)，1.97(m，1H)，1.88(m，1H)，1.83(m，1H)，1.77(m，1H)，1.66(m，1H)，1.59(m，2H)，1.46(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例9c：(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸叔丁酯
NMR(CDCl3)：7.42(d，J＝1.1Hz，1H)，7.32(m，3H)，3.55(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，1H)，2.08(m，3H)，1.90(m，1H)，1.8-1.6(m，7H)，1.46(s，9H)，1.38(m，1H).
实施例9d：(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-吗啉-4-基-甲酮
LC-MS，M+1＝403.1。
实施例9e：(±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC-MS，M+1＝416.2。
实施例10：(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯和(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
a)于0℃下向三甲基甲硅烷基乙炔(1.54mL，10.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(6.75moL，10.8mmol；1.6M的己烷溶液)。将该反应混合物于0℃下搅拌45分钟，然后于室温下搅拌20分钟。将该反应混合物用***(100mL)稀释、用饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)洗涤、经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物(2.0g)使用硅胶层析(乙酸乙酯/己烷梯度0-40％v/v)纯化，得到(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(1.48，84％)；1H NMR(400MHz；CDCl3)：1H NMR0.1(s-重叠，9H)，1.05(t，3H)，1.10-1.30(m，2H)，1.30-1.60(m，6H)，1.60-1.95(m，4H)，2.80-3.0(m，1H)，3.25-3.50(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.95(m，2H)。其它层析级分都含有(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯和(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羟基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯的各种混合物。
b)将(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯与(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羟基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯的混合物(0.272g，0.84mmol)(约5：1)、1-溴-3-氯-苯(0.161g，0.84mmol)、碘化铜(I)(0.016g，0.093mmol)、三苯膦(0.02g，0.074mmol)、碳酸钾(0.127g，0.92mmol)、披钯碳(10％)(10mg)在二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)中合并，并在氩气氛下于80℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至室温、经硅藻土过滤、用***洗涤并真空浓缩，得到粗油。将该粗油(0.181g)使用硅胶层析(乙酸乙酯/己烷梯度0-30％)纯化，收集含有所需化合物的级分并真空蒸发，得到第一产物(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(140mg，46％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.28(t，3H)，1.28-1.50(m，2H)，1.50-2.00(m，7H)，2.0-2.20(m，3H)，3.08(m，1H)，3.55(tm，1H)，3.80(m，1H)，4.15(q，2H)，7.24-7.40(m，4H)，以及第二产物(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氯-苯基乙炔基)-5-羟基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯(30mg，10％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.29(t，3H)，1.41-1.58(m，2H)，1.58-2.00(m，8H)，2.08-2.18(m，2H)，3.16(m，1H)，3.61(m，1H)，3.70(m，1H)，4.10(m，2H)，7.16-7.30(m，4H)。
按照相同程序，获得下列化合物：
实施例10a：(±)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-羟基-5-间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.25(t，3H)，1.39-1.56(m，2H)，1.56-1.98(m，8H)，1.98-2.23(m，2H)，2.35(s，3H)，3.15(m，1H)，3.55-3.79(m，2H)，4.04-4.20(m，2H)，7.10(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)。
实施例10b：(±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羟基-5-间甲苯基乙炔基-八氢-喹啉-1-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.25(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.56-2.20(m，8H)，2.20-2.44(m，3H)，2.85-3.19(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.69-3.84(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，7.05-7.27(m，4H)。
实施例11：(±)-乙基-((1SR，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环戊基)-氨基甲酸甲酯和(±)-乙基-((1SR，3RS)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环戊基)-氨基甲酸甲酯
a)向3-甲氧基-环戊-2-烯酮(800mg，7.13mmol)在30mL乙胺/THF溶液中的溶液中，加入(2.0M，60mmol)乙酸(200μl)，并将该混合物于70℃下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用丙酮经硅胶过滤。将所得固体从二氯甲烷/醚中结晶，得到3-乙基氨基-环戊-2-烯酮，为白色晶体，m.p.136-136.5℃。
b)向3-乙基氨基-环戊-2-烯酮(500mg，4mmol)在4mL THF和1mL DMF的溶液中，加入氢化钠(12mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟后，加入氯甲酸甲酯(615μl，8mmol)。搅拌15分钟后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液骤冷并真空浓缩。将残余物在盐水和二氯甲烷之间分配。将有机萃取液用二氯甲烷/甲醇(95:5v/v)作为洗脱剂在硅胶(30g)上层析，得到乙基-(3-氧代-环戊-1-烯基)-氨基甲酸甲酯，并将其从二氯甲烷/醚中结晶，m.p.68-68.5℃。
c)将乙基-(3-氧代-环戊-1-烯基)-氨基甲酸甲酯(400mg，2.18mmol)用Pd/C(10％，80mg)在甲醇中氢化，得到(±)-乙基-((R，S)-3-氧代-环戊基)-氨基甲酸甲酯，为黄色油。
d)按实施例1所述进行(±)-乙基-((R，S)-3-氧代-环戊基)-氨基甲酸甲酯与间甲苯基乙炔锂的反应。用己烷/丙酮(5:1v/v)作为洗脱剂在硅胶上层析后，首先洗脱出标题化合物(±)-乙基-((1SR，3RS)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环戊基)-氨基甲酸甲酯[Rf＝0.48(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)，HPLC-MS：324.2(M+Na)+]，之后洗脱出(±)-乙基-((1SR，3SR)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环戊基)-氨基甲酸甲酯[Rf＝0.39(TLC硅胶，己烷/乙酸乙酯1:1)，HPLC-MS：324.2(M+Na)+]，二者均为浅黄色油。

Claims (5)

1.游离碱或药学可接受的酸加成盐形式的式I化合物的用途，用于制备设计用以治疗焦虑症的药物组合物，
其中：
m为1，
n为0，
A为羟基，X为氢，且Y为氢，
R0为(C1-4)烷基，且
R为-COOR3，其中R3为(C1-4)烷基，
R′和R″一起形成基团-CH2-(CH2)p-，其中p为1。
2.游离碱或酸加成盐形式的化合物，其中的化合物为选自下列的被取代的4-苯基乙炔基-4-羟基八氢吲哚化合物：
1a：(-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯，
1h：(±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-甲酸乙酯。
3.药物组合物，其包含权利要求1至2任一项的化合物以及药用载体。
4.药物组合物，其包含权利要求1至2任一项的化合物以及药用稀释剂。
5.权利要求2的化合物在制备设计用以治疗焦虑症的药物组合物中的用途。
CN200810166366.0A 2001-12-04 2002-12-03 具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物 Expired - Lifetime CN101366714B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

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