KR20040043171A - Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체 및 이의제조방법 - Google Patents

Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 R-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체, 이의 제조방법, 개질체를 함유한 약제학적 제제, 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체 및 이의 제조방법{Novel modifications of the trometamol salt of R-thioctic acid and method for producing the same}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 R-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 개질체와 이의 제조방법, 이들 개질체를 함유하는 약제학적 제제, 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
본 화합물은 예를 들어, 소염 및 세포보호 활성을 가지며(EP 제427247호) 당뇨병 및 인슐린 내성(DE 제4, 343, 593호)과, CNS의 글루코스 대사 장애의 치료(DE 제4, 343, 592호)를 위해 사용되고, 식욕억제제(DE 제19, 818, 563호)로 사용되며, 따라서 약제학적 제제(EP 제702953호)로 사용할 수 있다. 약제학적 공정가능성 및 생이용성에 관한 물리화학적 특성에 관련된 활성 성분으로서 충족되어야 하는 필요조건은 특정한 약제학적 제제의 성질 및 제조 기술 둘다에 의해 결정된다. 약제학적 공정가능성 및 생이용성은 특히 R-티옥트산의 트로메타몰 염을 포함하는 고-용량 활성 성분의 경우, 물리화학적 특성에 의해 상당한 영향을 받는다. 그러므로,각종 개질체에 대한 이러한 유형의 활성 성분, 및 상이한 물리화학적 특성을 나타내는 이들의 혼합물을 상이한 약제학적 제제와 제조의 기술을 위해 사용할 수 있다는 잇점이 있다. 화합물 I의 어떠한 개질체도 오늘날까지 개시되어있지 않다. 그러므로 본 발명은 약제학적 필요조건에 따라 각종 개질체, 및 이들의 혼합물에 화합물 (I)을 제공하는 목적에 기초한다.
A 및 B라 호칭되는, 2가지 개질체는 상이한 물리화학적 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물의 이들 2가지 개질체는 각각의 특징적인 x-선 분말 회절상에 의해 동정한다. 개질체는 또한 이들의 DSC 플롯(시차주사열량계), 각각의 경우에 전형적인 결정 형태, 상이한 용해도 또는 용해 속도, 및 상이한 유동 특성에 의해서도 차이가 난다.
도 1 내지 도 6에 나타낸 x-선 회절상은 분말 회절분석기를 사용하여 CuKα방사능으로 기록했다.
개질체 A는
- 특히 14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서 관측되는 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사를 갖는 x-선 회절상 (도 1 내지 도 3 및 도 6 참조), 및
- 약 117.1 내지 118.4℃의 범위에서의 융점에 의해 특징지어진다.
이것은 주로 작은 판의 형태이다.
개질체 B는
- 특히 13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서 관측되는 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사를 갖는 x-선 회절상 (도 1, 도 2 및 도 4, 및 도 6 참조), 및
- 약 115.2 내지 116.8℃의 범위에서의 융점에 의해 특징지어진다.
이것은 주로 응집물의 형태이다.
A/B 개질체의 혼합물의 x-선 회절상은 A 및 B의 반사의 중첩에 의해 특징지어진다 (A/B 혼합물 = 약 1:1, 도 1, 도 2 및 도 5, 도 6 참조).
물과 예를 들어, 저급 알코올, 옥탄올 및 아세톤과 같은 유기 용매, 및 물과 이들의 혼합물속에서 개질체 A의 용해도 또는 용해 속도는 개질체 B보다 높다. 또한 유동 특성 또는 유동성의 척도로서의 개질체의 멈춤각 α:
멈춤각 α1)
개질체 A 46°
개질체 B 32°
개질체 A/B의 혼합물 = 1:1 34°
1)문헌[참조: R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3rdedition, 1979, page 165]에 따라 측정됨
R-티옥트산이 쉽게 중합되고 특히 극성 매질에서 이러한 반응이 일어나기 쉽다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 그러므로, 놀랍게도 트로메타몰을 예를 들어, 저급 알코올과 같은 극성 용매속에서 R-티옥트산의 용액으로 계량하고, 경우에 따라 물을 첨가하고, 수득한 현탁액을 가열하여 용액을 수득하는 경우에, 무중합 생성물(polymer-free product)이 트로메타몰과 R-티옥트산의 반응에 의해 수득될수 있다. "저급 알코올"은 이러한 맥락에서 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알코올을 의미한다. 결정화는 순차적으로 냉각되며 일어난다. 온화한 조건 및 냉각하에 용액을 농축시켜 모액으로부터 추가 생성물을 수득한다.
놀랍게도, 화합물 (I)의 개질체 A와 B, 및 어떠한 조성의 이들 혼합물을 예를 들어, 저급 알코올과 같은 적합한 극성 용매속에서 트로메타몰을 사용한 R-티옥트산의 염 형성 및 특별한 반응 조건하에 개질체 전환 둘다에 의해 제조하는 것이 가능하다. 그러므로 상이한 약제학적 제제를 제조하기 위해 화합물 (I)의 순수한 개질체 및 각종 조성의 이들 혼합물을 제공하는 것이 가능하다.
트로메타몰을 사용한 R-티옥트산의 염 형성을 통한 개질체 A와 B 및 이들 혼합물의 형성은 사용한 R-티옥트산의 순도에 달려있다 (합성으로부터 유래한 잔여 불순물의 양). 그러므로, DE 제4, 137, 773호에 따른 라세메이트 분해(이하에서 합성 방법으로 지칭)에 의해 수득한 R-티옥트산을 사용하여, 개질체 A를 수득한다. 대조적으로, 황을 이의 제조를 위한 합성(이하에서 합성 방법 b로 지칭; 예를 들어 DE 제4, 037, 440호, DE 제19, 533, 881호, DE 제19, 533, 882호, DE 제19, 709, 069호)의 끝에 도입한 R-티옥트산을 사용하여, 수득한 주 생성물은 개질체 B와 소량의 개질체 A이다. 합성 방법 b에 의해 수득한 R-티옥트산에 대한 하나 이상의 추가의 정제 단계가 가능하다. 즉, 사이클로헥산, 사이클로헥산/에틸 아세테이트(특히 19:1), n-헵탄/톨루엔, n-헥산/톨루엔과 같은 불활성 용매로부터 재결정화하고, 경우에 따라 물 또는 희석 광산을 첨가하며, 예를 들면 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 동시 추출하면서 알칼리 수산화금속 희석 용액/희석 광산으로부터 재침전시키고, 당해 합성으로부터 수득되는 미량의 불순물은, 주 생성물로서 A/B 개질체 또는 개질체 A의 혼합물속에 염이 형성되도록 하는 방식으로, 서서히 세정한다. 한편, 합성 방법 a에 의해 제조된 R-티옥트산과의 염 형성시 예를 들면, 아황산나트륨 또는 6, 8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하여 수득한 주 생성물이 개질체 B이다.
개질체는 또한 개질체 전환에 의해 제조할 수 있는데, 이 경우 A의 B로 및 B의 A로의 완전한 또는 부분적 전환이 발생할 수 있다. 더욱이 순수 개질체 A 와 B 및 이의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 혼합물의 사용시 순수 개질체의 형성쪽으로의 전환이 바람직하다.
다음의 방법을 사용할 수 있다:
- 경우에 따라 물을 첨가하여, 저급 알코올로부터 재결정화시킴
- 경우에 따라 물을 첨가하여, 저급 알코올 속에서 비점까지의 온도로 연장 가열하고 이어서 냉각하여 결정화시킴
- 저급 알코올 속에서, 경우에 따라 물을 첨가하여, 대기압 하 또는 진공중에서 증류에 의해 용매를 제거하여 용액을 농축시킴
- 용매 혼합물로부터 재침전시킴
- 용매속에서 현탁된 염 (I)을 전환시킴
- 융점 이하 또는 용융 공정에 의해 열상 전환함
개질체 A의 제조
- 저급 알코올로부터 개질체 B 또는 A/B 혼합물을 재결정화시킴
- 저급 알코올속의 개질체 B 또는 A/B 혼합물의 용액으로부터 진공에서 증류에 의해 용매을 제거함.
- 저급 알코올속에서, 경우에 따라 물을 첨가하여, 개질체 B 또는 A/B 혼합물을 약 0 내지 60℃, 바람직하게는 약 20 내지 40℃에서, 일반적으로 1 내지 24시간, 특히 약 2 내지 15시간동안 교반하며 현탁함.
- 저급 알코올 속의 개질체 A의 용액에 탄화수소를 첨가하여 재침전시킴.
개질체 B의 제조
- 경우에 따라 물을 첨가하여, 저급 알코올로부터 개질체 A 또는 A/B의 혼합물의 재결정화시킴.
- 저급 알코올속에서 개질체 A의 용액으로부터 증류에 의해 용매를 제거함.
- 개질체 A의 용융물을, 바람직하게는 약 10 내지 40분동안 약 115 내지 130℃에서, 특히 15 내지 25분동안 약 115 내지 120℃에서 가열하고, 냉각시켜 결정화시킴.
- 저급 알코올로부터, 경우에 따라 물을 첨가하고, 예를 들어, 아황산나트륨 또는 6, 8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하여 개질체 A를 재결정화시킴.
A/B 개질체 혼합물의 제조
- 저급 알코올속에서 개질체 A의 용액을 환류 온도에서 일반적으로 약 2 내지 12시간, 바람직하게는 약 4 내지 8시간동안 가열하고, 이어서 냉각시켜 결정화시킴.
- 경우에 따라 물을 첨가하여, 저급 알코올에서 개질체 A의 용액으로부터 증류에 의해 용매를 제거함.
- 개질체 A를 짧게 용융시키고 냉각시켜 결정화시킴.
- 물 또는 디메틸포름아미드속에서 개질체 A의 용액에 아세톤을 첨가하여 재침전시킴.
- 저급 알코올로부터, 경우에 따라 물을 첨가하고, 예를 들어, 아황산나트륨 또는 6, 8-디머캅토옥탄산과 같은 친핵성 화합물을 첨가하여 개질체 A를 재결정화시킴.
- 예를 들어, N, N-디메틸아세트아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1, 2-디클로로에탄, 메틸 에틸 케톤 및 디메틸 카보네이트와 같은 양극성 비양자성 용매로부터 개질체 A를 재결정화시킴.
- 경우에 따라 물을 첨가하여, 저급 알코올로부터 개질체 A 또는 B를 재결정화시킴.
개질체 A 와 B 및 이의 혼합물은 약제학적 제제를 제공하기 위해 적합한 담체 및/또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 공정가능하다. 바람직한 사용 형태는 정제 및 캡슐이다.
이들은 예를 들어, 인슐린 내성, 당뇨병, CNS의 글루코스 대사 장애의 치료를 위한 유효한 조성물이다. 개질체 A와 B 및 이의 혼합물을 제조하기 위한 방법은 실시예의 방법으로 더욱 자세하게 설명할 것이다.
흡입으로 여과한 후, 화합물 (I)의 개질체를, 다른 지시가 없을 경우, 특정 냉각 용매를 사용하여 세척하고 50℃에서 2시간 동안 건조시킨다.
R-티옥트산의 트로메타몰 염의 제조에서 개질체의 형성
실시예 1
트로메타몰 12.1g(0.1 몰)을 에탄올 220 ml(96%) 중 R-티옥트산(방법 a에 의해 제조된) 41.2g(0.2 몰)의 용액에 도입하고 55℃에서 교반하며 가열한다. 디아셀(여과 보조제) 1g을 용액에 첨가하고, 55 내지 57℃에서 20분 동안 가열하여, 흡입에 의해 정화하고, 천천히 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 A 58.0g (이론치의 88.6%).
모액을 원 부피의 약 1/5로 농축시켜 추가로 화합물 (I), 개질체 A 1.7g (이론치의 2.6%)을 수득한다.
실시예 2
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조된) 41.2g (0.2 몰)을 에탄올(무수) 600ml에 용해시킨다. 교반하는 동안, 트로메타몰 24.2g (0.2 몰)을 도입하고, 용액을 수득하기 위하여 50 내지 55℃에서 가열하고, 디아셀 2g을 첨가한 후, 50 내지 55℃에서 약 10분 동안 교반하여 흡입에 의해 정화한다. 혼합물을 서서히 (3 내지 4시간) -5℃까지 대략 선형으로 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 4 내지 5시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 A 55.5g (이론치의 84.9%)
모액을 약 20%로 농축시켜 추가로 화합물 (I), 개질체 A 4.1g (이론치의 6.3%)을 수득한다.
실시예 3
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조된) 41.2g(0.2 몰)을 에탄올(무수) 230ml에 용해시킨다. 트로메타몰 24.2g(0.2 몰)을 도입하고 용해가 완결될 때까지 55 내지 60℃에서 교반한다. 흡입에 의해 정화한 후 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고, 이 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 교반하고, 흡입으로 여과하고, 냉 에탄올로 세척하여 건조시킨다.
수율: 화합물 (I), 개질체 A의 61.0g (이론치의 93.1%)
모액을 진공에서 약 20%로 농축시켜 추가로 화합물 (I), 개질체 A 2.4g (이론치의 3.7%)을 수득한다.
실시예 4
R-티옥트산(실시에 31에 따라 사이클로헥산/에틸 아세테이트/물로부터 연속한 재결정화시키는 방법 b에 의해 제조) 41.2g(0.2 몰)을 에탄올(무수) 600ml에 용해시킨다. 이어서 트로메타몰 24.2g(0.2몰)을 도입하고 50 내지 55℃에서 교반하며 가열한다. 디아셀 2g을 용액에 첨가하여, 20분 동안 교반하고, 흡입에 의해 정화하고 천천히 냉각시킨다. 시딩은 30℃에서 수행한다. 교반은 -5 내지 -10℃의 범위에서 4시간 동안 계속한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 A 56.1g (이론치의 85.7%)
모액을 약 1/5로 농축시켜 추가로 화합물 (I), 개질체 A 6.7g (이론치의 10.2%)을 수득한다.
실시예 5
실시예 4와 유사하게, R-티옥트산(사이클로헥산으로부터 연속한 단일 재결정화를 갖는 방법 b에 의해 제조된)으로부터 화합물 (I), A/B (대략 1:1) 개질체 혼합물의 제1 결정 54.9g (이론치의 83.9%)를 수득하고, 모액을 농축시켜 화합물 (I), 개질체 A 6.8g (이론치의 10.4%)를 수득한다.
실시예 6
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조된) 25.8g(0.125 몰)을 에탄올(무수) 375ml에 용해시킨다. 이어서 트로메타몰 15.13g(0.125 몰)을 도입하고 50 내지 55℃에서 교반하며 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1.25g을 첨가한 후 흡입에 의해 정화하고, 용액을 천천히 냉각시켜, 30℃에서 시딩하고 -5 내지 -12℃에서 4시간 동안냉각시킨다.
수율: 화합물 (I), 개질체 B 28.1g (이론치의 68.6%)
모액을 농축시켜 70ml를 수득하고 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 9.3g (이론치의 22.6%)를 수득한다.
실시예 7
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조된) 41.2g(0.2 몰)을 에탄올(무수) 250ml에 용해시킨다. 이어서 트로메타몰 24.2g(0.2 몰)을 도입하고 55 내지 57℃에서 교반하며 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1.25g을 첨가한 후 흡입에 의해 정화하고, 용액을 천천히 (약 1 내지 2시간) 냉각시키고 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 B 55.0g (이론치의 84.1%)
모액을 70ml로 농축시키고 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 5.7g (이론치의 8.7%)를 수득한다.
실시예 8
R-티옥트산(방법 b에 의해 제조된) 41.2g(0.2 몰)을 에탄올(무수) 220ml에 용해시킨다. 이어서 트로메타몰 24.2g (0.2몰)을 첨가하고 57℃로 가열한다.
용액은 10분 후에 맑아지며 디아셀 2g을 도입하고, 55 내지 57℃에서 20분 동안 교반하고, 흡입에 의해 정화하여 서서히 냉각시킨다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 B 57.8g (이론치의 88.4%)
모액을 약 20%로 농축시키고 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 3.7g (이론치의 5.7%)를 수득한다.
실시예 9
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조된) 20.6g(0.1 몰)을 에탄올(무수) 300ml에 용해시킨다. 트로메타몰 12.1g(0.1 몰)과 6,8-디머캅토옥탄산 0.5g의 연속 첨가한 후 55℃에서 가열하여 용액을 수득한다. 디아셀 1g을 첨가한 후 53 내지 55℃에서 20분 동안 교반하고 흡입에 의해 정화하여, 용액을 천천히 냉각시킨다. 교반은 -8 내지 -12℃에서 (2시간) 계속한다. 1.9g(이론치의 5.8%)을 플라스크 벽으로부터 분리한다(개질체 혼합물 B > A). 모액을 1/2로 농축시킨 후 -5 내지 -10℃에서 밤새 냉각시켜, 화합물 (I), 개질체 B 20.2g (이론치의 61.8%)을 수득한다. 약 반으로 추가 농축시키고 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 1.9g (이론치의 5.8%)을 수득한다.
실시예 10
R-티옥트산(방법 a에 의해 제조된) 20.6g(0.1 몰)을 에탄올(96%) 110ml에 용해시킨다. 이어서 트로메타몰 12.1g (0.1 몰) 및 아황산나트륨(2g)을 도입하고 55℃로 가열한다. 디아셀 1g을 첨가한 후 53 내지 55℃에서 20분 동안 교반하고, 흡입에 의해 정화하고 천천히 냉각시킨다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
화합물 (I), 개질체 A 8.1g (이론치의 24.8% 수율)을 수득한다.
모액을 약 1/2로 농축시키고 -5 내지 -10℃에서 밤새 냉각시킨다. 화합물 (I), 개질체 B 19.1g (이론치의 58.4% 수율)을 수득한다.
전환에 의한 개질체의 제조
실시예 11
10g의 화합물 (I), 개질체 B를 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 85ml에 용해시킨다. 용액을 교반하는 동안 -5 및 -10℃로 천천히 냉각시키고, 30℃에서 화합물 (I), 개질체 A를 시딩한다. -5 내지 -10에서 (2시간) 교반한 후 급속 냉동실에 밤새 두어, 화합물 (I), 개질체 B 5.4g (이론치의 54%)을 회수한다.
모액을 1/5로 농축시키고 급속 냉동실에서 밤새 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 4.0g (이론치의 40%)을 수득한다.
실시예 12
화합물 (I), 개질체 B 1g을 55℃에서 에탄올(무수) 10ml에 용해시키고, 용매는 실온에서 제거하고, 잔사는 건조 후 (2시간, 50℃) 검사한다: 화합물 (I), 개질체 A.
실시예 13
n-헵탄 30ml를 57℃에서 무수 에탄올 25ml 중 I, 개질체 B 3g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 -5 내지 -10℃로 냉각시킨다. 결정은 건조시킨다 (2시간, 50℃).
수율: 화합물 (I), 개질체 A 2.5g (이론치의 75%).
실시예 14
개질체 A 80%와 개질체 B 20%로 이루어진 혼합물 2g을 에탄올 3ml(96%)에 현탁시키고 35℃에서 11시간 동안 교반하여, 순수한 개질체 A를 수득한다.
실시예 15
개질체 A 및 B 각각 약 50%로 이루어진 화합물 (I) 20g을 에탄올 (무수) 170ml에 50 내지 55℃에서 용해시키고, 디아셀 0.5g을 첨가한 후, 흡입에 의해 정화한다. 여액은 교반하며 -5 내지 -10℃로 빠르게 냉각시키고 이어서 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
화합물 (I), 개질체 A의 수율 16.8g (이론치의 84%)
실시예 16
화합물 (I), 개질체 A 20g을 50 내지 55℃에서 에탄올(무수) 170ml에 용해시킨다. 여액을 -5 내지 -10℃로 천천히 냉각시키고, 31℃에서 시딩한다. 교반을 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 계속한다.
화합물 (I), 개질체 A 16.9g (이론치의 84.5%)를 회수한다.
모액을 1/5로 농축시키고 냉각시켜 소량의 A와 화합물 (I), 개질체 B 2.0g (이론치의 10%)를 수득한다. 동일한 결과가 시딩 없이도 수득된다.
실시예 17
화합물 (I), A > B 혼합물 40g을 50 내지 55℃에서 에탄올(96%) 120ml에 용해시키고, -5 내지 -10℃로 빠르게 냉각시키고 이어서 동일한 온도 범위에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 B 34g (이론치의 85%)
실시예 18
화합물 (I), 개질체 A 10g을 에탄올(무수) 85ml에서 6시간 동안 환류로 가열하고, 이어서 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 A 및 B의 혼합물 (대략 1:1) 8.3g (이론치의 83%)
모액을 20%로 농축시킨다: 화합물 (I), 개질체 B 0.91g (이론치의 9.1%)
실시예 19
환류에서 (6시간) 에탄올(96%) 30ml 중 화합물 (I), 개질체 A 10g을 가열하고, 냉각 및 교반하여 (-5 내지 -10℃에서 1시간) 개질체 혼합물로서 (B > A) 화합물 (I)의 제1 결정 8.6g(이론치의 86% 수율)을 수득한다.
실시예 20
화합물 (I), 개질체 B 15g을 55℃에서 에탄올(96%) 70ml에 용해시킨다. 용액을 냉각시키고 -5 내지 -8℃에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), A/B 개질체 혼합물(대략 1:1) 12.8g (이론치의 84.8%)
모액을 약 20%로 농축시키고 냉각시켜 화합물 (I), 개질체 A 0.6g (이론치의 3.9%)를 수득한다.
실시예 21
화합물 (I), 개질체 A 5g을 50 내지 55℃에서 이소프로판올 200ml에 용해시킨다. 이를 빠르게 냉각시키고 이어서 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
화합물 (I), A/B 개질체 혼합물 4.2g (이론치의 84%)를 수득한다.
모액을 20%로 농축시키고 냉각시켜 추가로 화합물 (I), A/B 개질체 혼합물 0.4g (이론치의 8%)를 수득한다.
실시예 22
화합물 (I), 개질체 A 3g을 50 내지 55℃에서 N, N-디메틸아세트아미드 3 ml에 용해시킨다. 이를 냉각시키고 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 혼합물 (A > B) 1.6g (이론치의 53.3%)
실시예 23
화합물 (I), 개질체 A 10g을 55℃에서 에탄올 (무수) 90ml에 용해시킨다. 대부분의 용매는 대기압하에 증류로 제거하고, 잔사는 진공중에서 증류로 제거한다. 수득한 오일을 냉각시켜 결정화시킨다: 화합물 (I), 개질체 B, 적량적 수율.
실시예 24
화합물 (I), 개질체 A 10g 을 55℃에서 에탄올(96%) 30ml에 용해시킨다. 이어서 용액을 회전 진공농축기에서 최대 수조온도 100℃까지, 최종적으로 진공중에서 농축시킨다. 오일을 냉각시켜 결정화한다: 개질체 A 및 B의 혼합물 (대략 1:1), 적량적 수율.
실시예 25
화합물 (I), 개질체 A 2g을 수조 온도 115 내지 120℃에서 용융시키고 이 온도에 20분동안 둔다. 냉각시켜 수득한 결정은 주로 소량의 A를 갖는 개질체 B와 중합체로 이루어진다.
실시예 26
화합물 (I), 개질체 A 2g을 수조 온도 약 140℃에서 짧게 용융시키고 이어서 빠르게 냉각시킨다. 결정은 A/B 개질체 혼합물과 중합체로 이루어진다.
실시예 27
아세톤 400ml를 물 8ml 중 화합물 (I), 개질체 A 3g의 용액에 첨가하고, -5 내지 -8℃에서 냉각시킨다 (2시간).
수율: 화합물 (I), 개질체 혼합물 (B > A) 1.8g (이론치의 60%).
실시예 28
아세톤 80ml을 디메틸포름아미드 12ml 중 화합물 (I), 개질체 A 3g의 용액에 첨가한다. 이를 -5℃로 냉각시키고 이 온도에서 90분동안 교반한다.
수율: 소량의 A를 갖는 화합물 (I), 개질체 B 2.75g (이론치의 91.3%)
실시예 29
화합물 (I), 개질체 A 20g, 및 아황산나트륨 2g을 각각 용해시키고 50 내지 55℃에서 에탄올 50ml(96%)에 현탁시킨다. 디아셀 1g을 첨가한 후 흡입에 의해 정화하여, -6 내지 -8℃로 천천히 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 혼합물 (B > A) 15.9g (이론치의 79.5%)
실시예 30
화합물 (I), 개질체 A 10g과 6, 8-디머캅토옥탄산 0.25g을 50 내지 55℃에서 에탄올 (무수) 85ml에 용해시킨다. 디아셀 1g을 첨가한 후 흡입에 의해 정화하여,-8 내지 -12℃로 천천히 냉각시키고 이 온도 범위에서 2시간동안 교반한다.
수율: 화합물 (I), 개질체 혼합물 (B > A) 1.9g (이론치의 19%).
모액을 약 50%로 농축시키고 냉각시켜 개질체 B 6.1g (이론치의 61%)를 수득한다.
실시예 31
(방법 b에 의해 제조된) R-티옥트산 100g을 40 내지 42℃에서 사이클로헥산 760ml 및 수-포화 에틸 아세테이트(수분 함량: 3.2%)로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 디아셀 5g을 첨가한 후 흡입에 의해 정화하여, -5℃로 천천히 냉각시키고, 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 흡입으로 여과, 사이클로헥산으로 세척하고 30℃에서 건조시킨다.
수율: R-티옥트산 87.5g (이론치의 87.5%), 순수.

Claims (29)

14.87°2θ(5.96Å), 19.99°2θ(4.44Å), 20.88°2θ(4.25Å), 22.78°2θ(3.90Å), 24.53°2θ(3.63Å), 25.66°2θ(3.47Å), 30.05°2θ(2.97Å) 및 37.29°2θ(2.41Å)에서 관측되는 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사를 갖는, x-선 회절상에 의해 특징지어지는 화학식 I의 화합물의 개질체 A.
화학식 I
13.80°2θ(6.41Å), 15.22°2θ(5.82Å), 17.50°2θ(5.06Å) 및 23.48°2θ(3.79Å)에서 관측되는 다른 개질체의 반사와 일치하지 않는 반사를 갖는, x-선 회절상에 의해 특징지어지는 화학식 I의 화합물의 개질체 B.
어떠한 조성의 화학식 I의 화합물의 개질체 A 및 B의 혼합물.
트로메타몰을 극성 용매속에서 R-티옥트산의 용액속으로 계랑하고, 현탁액을 가열하여 용액을 수득하고, 경우에 따라 농축시킨 후, 냉각에 의해 결정화시킴을 특징으로 하는, R-티옥트산과 트로메타몰의 반응에 의한 개질체 A 와 B 및 어떠한 조성의 A/B 혼합물의 제조방법.
제4항에 있어서, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올, 및 물과 이의 혼합물을 극성 용매로 사용함을 특징으로 하는, 개질체 A와 B, 및 어떠한 조성의 A/B 혼합물의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 라세메이트 분해에 의해 제조된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조되고 재결정 또는 재침전에 의해 고도로 정제된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 합성의 마지막 단계에서 황의 도입에 의해 제조되고 재결정화 또는 재침전에 의해 단지 부분적으로 정제된 R-티옥트산을 반응에 사용함을 특징으로 하는, 어떠한 조성의 A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 라세메이트 분해에 의해 제조된 R-티옥트산을친핵성 화합물의 첨가와 함께 반응에 사용함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
개질체 B 또는 A/B 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
개질체 B 또는 A/B 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시키고, 경우에 따라서 물을 첨가하며, 용매를 진공중에서 증류로 제거함을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 현탁시키고, 경우에 따라 물을 첨가시킨, 개질체 B 또는 A/B 혼합물을 약 0 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서, 일반적으로 1 내지 24시간, 특히 약 2 내지 15시간의 반응 시간동안 현탁액으로서 교반시킴을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
비극성 용매를 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시킨 개질체 B에 첨가하고, 경우에 따라 물을 첨가한 후, 냉각시킴을 특징으로 하는, 개질체 A의 제조방법.
개질체 A 또는 A/B 혼합물을 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올로부터 재결정화시키고, 경우에 따라 물을 첨가함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
개질체 A를 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알코올에 용해시키고, 용매를 증류로 제거함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
개질체 A의 용융물을 바람직하게는 약 115 내지 130℃에서 약 10 내지 40분, 특히 약 115 내지 120℃에서 15 내지 25분동안 유지시키고, 냉각에 의해 결정화를 유도함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
개질체 A를 친핵성 화합물을 첨가하여 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시키고, 경우에 따라 물을 첨가함을 특징으로 하는, 개질체 B의 제조방법.
탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올 중 개질체 A를 일반적으로 약 2 내지 12시간, 바람직하게는 약 4 내지 8시간동안 가열하고, 이어서 냉각시켜 결정화시킴을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 A를 물을 첨가하여 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올에 용해시키고, 용매를 증류로 제거함을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 A를 짧게 용융시키고 용융물은 빠르게 냉각시킴을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 A를 물 또는 디메틸포름아미드에 용해시키고, A/B 개질체 혼합물은 아세톤을 첨가하여 침전시킴을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 A를 친핵성 화합물을 첨가하여 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시키고, 경우에 따라 물을 첨가함을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 A를 양극성 비양자성 용매로부터 재결정화시킴을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
개질체 B를 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알코올로부터 재결정화시키고, 경우에 따라 물을 첨가함을 특징으로 하는, A/B 개질체 혼합물의 제조방법.
재결정화가 불활성 용매 및 이의 혼합물로부터 발생하고, 경우에 따라 물 또는 희석 광산을 첨가함을 특징으로 하는, R-티옥트산의 정제 방법.
재침전이 불활성 용매 또는 이의 혼합물을 사용한 동시 추출로 알칼리 수산화금속 희석 용액/희석 광산으로부터 발생함을 특징으로 하는, R-티옥트산의 정제방법.
약제학적 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 개질체 A와 B 및 어떠한 조성의 A/B 개질체 혼합물의 용도.
화학식 I의 화합물의 개질체 A와 B 또는 어떠한 조성의 A/B 개질체 혼합물 및, 경우에 따라 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제.
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