KR101622630B1 - 디클로페낙 콜린 염의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트의 생산 방법 및 상기 방법을 통해 수득가능한 에탄올 중의 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트 용액에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 하기의 화학식 (I)의 디클로페낙 콜린 염(diclofenac choline salt), 즉, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트의 합성 방법에 관한 것이다.
본 출원인 이름의 특허 EP0521393는, 이하에서 디클로페낙 콜린이라는 이름으로 표시된 디클로페낙 콜린 염 및 이의 생산 방법을 개시한다. 상기 특허에 기재된 방법은, 물 또는 적합한 유기 용매, 예컨대, 메탄올에서의 디클로페낙과 콜린 하이드록사이드의 반응을 포함한다. 디클로페낙의 몰 과량 조건 하에 상기 시약의 물에서의 반응 및 그 다음에, 아세톤으로부터의 재결정에 의한 디클로페낙 콜린 생성물의 정제가 또한 기재된다.
상기 공지된 방법의 첫 번째 문제는, 수득한 생성물이 시약 콜린 하이드록사이드로부터 유래한 상당한 양의 불순물을 포함하기 때문에, 그러한 수득한 생성물의 재결정이 필요하다는 점에 있다.
상기 공지된 방법의 두 번째 문제는, 상기 시약이 운송, 보관 및 조작(manipulation) 동안에 특별한 주의, 예를 들면, 밀폐 용기의 사용, 피부, 눈 및 호흡계 보호를 위한 글로브 및 마스크의 사용, 적절하게 환기되는 공간 및 시약으로부터 유래한 암모니아 증기의 추출 등을 필요로 한다는 점에 있다.
앞서 언급한 재결정 및 주의의 요구는, 디클로페낙 콜린의 총 생산 시간 및 비용에 부정적인 영향을 미친다.
게다가, 밀봉된 용기에서 유지되더라도, 콜린 하이드록사이드는 짧은 시간 내에 이의 염화(salting) 능력을 감소시키는 분해(degradation) 및 탄산화 과정을 겪게 되고, 따라서 수득된 최종 생성물의 순도가 추가로 감소된다.
더욱이, 시약 내의 암모니아 불순물의 존재로 인하여, 앞서 언급된 특허에 기재된 방법이 바람직하게는 디클로페낙 초과량으로 수행되어야 하며, 이는 염 생산비의 증가를 야기한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 단점이 없는 방법을 제공하는 것이다. 상기 목적은, 주요 특징이 청구항 제 1 항에 개시되어 있는 방법, 및 주요 특징이 청구항 제 9 항에 명시되어 있는 용액으로 성취된다. 본 발명에 따른 방법의 추가 특징은 나머지 청구항에 명시되어 있다.
본 발명에 따른 방법은, 원하는 생성물로서 고순도 및 정량 수득률(quantitative yield)을 갖는 디클로페낙 콜린을 유리하게 제공한다. 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 매우 고순도의 생성물은, 선행 기술에 따른 방법에서 필요로 하는 추가 정제 단계를 회피할 가능성을 제공한다.
게다가, 본 발명에 따른 방법은, 불순물이 없으면서, 약학 조성물을 제조하는데 직접 사용될 수 있는 에탄올 중의 원하는 생성물의 용액의 수득을 가능하게 한다. 예를 들면, 상기 에탄올 용액은, 에탄올이 캡슐로 만들어지는 물질의 안정성에 영향을 미치지 않고 약학 생성물 흡수에 도움을 주기 때문에, 경구 투여용 연질 캡슐 또는 경질 캡슐의 제조에 직접 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 수득되는 디클로페낙 콜린은, 예를 들면, 쉽게 회수될 수 있고, 후속 생산 사이클에서 재사용될 수 있는 에탄올의 증발에 의해, 주목할 만한 경제적 이점을 지닌 고체 형태로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트를 생산하는 방법은, 반응 용매에서, [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드, 및 알칼리 및 알칼리 토금속으로 구성된 군에서 선택된 금속 하이드록사이드 사이의 반응 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 반응은 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 및 금속 하이드록사이드의 등몰량을 사용하여 수행된다. 이처럼, 이 방법은 과량의 미반응 출발 물질로부터 생산물을 정제하는 것이 불필요하다.
반응 용매로서 에탄올이 사용되는데, 그 이유는 상기 반응 용매를 사용함으로써, 반응 부산물이 반응 혼합물을 여과함으로써 간단하게 제거될 수 있기 때문이다. 사실은, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법에 있어서, [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 및 금속 하이드록사이드 사이의 반응 이후에, 반응 용매에 용해되지 않는, 예컨대 소듐 클로라이드와 같은 반응 생성물을 제거하기 위한 여과 단계가 뒤따른다.
상기 여과는, 약학 조성물의 제조, 예컨대, 경구 투여용 연질 또는 경질 캡슐을 충전하는데 직접 사용될 수 있는, 에탄올 중에 (2-하이드록시)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트를 함유하는 매우 순수한 용액을 유리하게 제공한다.
게다가, 본 발명에 따른 방법에서의 용매로서의 에탄올은, 우수한 수득률로 최종 생성물을 수득하고 고순도의 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트를 분리하는 것을 가능하게 함이 밝혀졌다. 바람직하게는, 95 체적퍼센트(volume%) 이상의 순도를 갖는 에탄올이 사용된다.
약학 등급(grade)의 시약이 본 발명에 따른 방법에 유리하게 사용된다. 일반적으로 사용되는 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드가 무수 상태를 기준(anhydrous basis)으로 하여 98% 이상의 순도를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산은 무수 상태를 기준으로 하여 99% 이상의 순도를 갖는다.
소듐 또는 포타슘 하이드록사이드가 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서 금속 하이드록사이드로 사용된다.
본 발명에 따른 방법이 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 단계가 15℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 추가의 이점 및 특징이, 하기의 비제한 실시예의 설명에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다.
실시예
1
소듐 하이드록사이드의 4 g (0.1 몰), (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드의 13.96 g (0.1 몰) 및 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산의 29.61 g (0.1 몰)을, 교반 하에, 18℃ 내지 20℃의 온도로 운영하면서, 170 ml의 에탄올 95%에 용해시켰다.
그 다음에, 혼합물을 여과하였고, 분리된 결정성 고체를, 200 ml 총부피의 여과된 용액을 수득하기 위해 에탄올 95%로 포션와이즈(portionwise) 세척하였다.
염화(salification) 반응이 완료되었음을 확실히 하기 위해 약 3 시간 동안 교반 하에, 용액을 유지하였다.
투명한 용액을, 실시예 3 및 4에 기재된 것처럼 직접 사용하였다.
실시예
2
실시예 1에서 수득된 용액을, 감압에서 증발을 통해 에탄올 용매를 제거함으로써 건조시켰다. 38 g의 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트 백색 결정성 고체(M.p. 178.8-179.7 (DSC))를 수득하였다. NMR 분광법으로 상기 언급된 구조를 확인하였다.
실시예
3
실시예 1에서 수득된 용액을, Ely lilly에 의해 제공되는 경질 캡슐로 조제하였다. 각각의 캡슐은 50 mg의 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트 및 약 0.34 ml의 에탄올을 함유하였다.
실시예
4
실시예 1에서 수득된 용액을, Gelfipharma International(Lodi-Italy)에 의해 제공되는 연질 캡슐로 조제하였다. 각각의 캡슐은 50 mg의 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트, 0.34 ml의 에탄올, 및 10 mg의 소야 레시틴(soja lecithin)을 함유하였다.
Claims (9)
- 에탄올이 반응 용매로 사용되는, [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드, 및 알칼리 및 알칼리 토금속 하이드록사이드로 구성된 군에서 선택되는 금속 하이드록사이드의 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트의 생산 방법.
- 제 1 항에 있어서,
[o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산, (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 및 금속 하이드록사이드의 등몰량이 상기 반응 단계에 사용되는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 (2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄 클로라이드가 무수 상태를 기준으로 하여 98% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 에탄올이 95% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 [o-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산이 무수 상태를 기준으로 하여 99% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 금속 하이드록사이드가 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 반응 단계가 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 반응 단계 이후에, 용매에 불용성인 반응 생성물을 제거하기 위한 여과 단계가 뒤따르는 것을 특징으로 하는 방법. - 삭제
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