KR20110103987A

KR20110103987A - 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물, 및 레닌-안지오텐신 알도스테론계 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR20110103987A
Application number: KR1020117015110A
Authority: KR
Inventors: 바비 브이. 칸; 샘 파타사라티
Original assignee: 인베이스크 테라퓨틱, 인크.
Priority date: 2008-12-01
Filing date: 2009-11-23
Publication date: 2011-09-21
Also published as: RU2011124739A; IL213136A0; JP2012510511A; WO2010065069A3; AU2009322999A1; US20100173936A1; EP2389178A4; WO2010065069A2; CA2745383A1; BRPI0916476A2; EP2389178A2; CN102300571A

Abstract

본 발명은 레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환의 치료에 유용한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 리포산 화합물과 기타 치료제를 포함하고, 환자에게서 고혈압, 뇌졸중, 대사증후군, 또는 기타 레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환의 치료에 유용하다. 또한, 조성물은 환자에게서 혈관확장을 개선시키고, 단백뇨를 감소시키며, 인슐린 저항성을 감소시키는데 유용하다. 본 발명은 조성물을 이용한 약학적 조성물 및 치료방법을 더 제공한다.

Description

레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물, 및 레닌-안지오텐신 알도스테론계 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도 {COMPOSITIONS COMPRISING RENIN-ANGIOTENSIN ALDOSTERONE SYSTEM INHIBITORS AND LIPOIC ACID COMPOUNDS, AND THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF RENIN-ANGIOTENSIN ALDOSTERONE SYSTEM-RELATED DISORDERS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2008년 12월 1일에 출원된 미국 가출원 제 61/118,724호의 이익을 청구하며, 모든 내용이 참조로 여기에 포함된다.

본 발명은 RAAS(renin-angiotensin aldosterone system)-관련 질환의 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병(Reynaud's disease), 대사증후군, 비만, 당부하 부전(impaired glucose tolerance), 및 고지혈증(dyslipidemia)과 같은 RAAS-관련 질환의 치료에 유용한 RAAS 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 혈관확장(vasodilation)을 개선시키고, 단백뇨(proteinuria)를 감소시키며, 인슐린 저항성을 감소시키는 RAAS 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

미국과 기타 국가에서, 고혈압, 뇌졸중, 및 RAAS와 관련된 기타 질환은 광범위한 이병율(morbidity) 및 사망율(mortality)의 주요 원인이며, 이는 전 세계에 걸쳐 수백만의 사람에게 큰 고난과 경제적 손실을 초래한다. 미국에 거주하는 약 5천만의 개개인과 더불어 세계적으로 거의 6억 명의 사람들이 고혈압으로 고통받는 것으로 추정되었다. 또한, 고혈압은 2007년에 미국에서 664억 달러의 세출로 이어진 것으로 추정되었다.

고혈압 및 기타 RAAS-관련 질환과 관련하여 광범위한 어려움과 경제적 성과에도 불구하고, 이들 질환의 병인은 종종 다중 계승대로, 이러한 질환의 적당하고 적절한 치료는 많은 개개인에 대해 어려움이 여전히 남아있다. 예를 들어, 전염증 메커니즘은 고혈압과 당뇨병과 같은 RAAS 관련 질환의 특징인 것으로 생각되지만, 염증의 이러한 연구 결과는 종종 전세계적으로 비만의 유행이 증가함에 따라 악화된다. 또 다른 예를 들면, 지난 10년간 전염병 비율에 도달된 RAAS-관련 질환인 대사증후군은, 종종 비정상적인 포도당 수치, 혈압 및 지질 대사와 같은 여러 구성 요소를 포함하고 있다(12,46). 또한, 대사증후군의 여러 구성 요소를 나타내는 개인은 뇌졸중의 2~4배 증가 위험, 말기 신질환(end-stage renal disease)의 2~3배 증가 위험, 및 심근경색의 3~4배 증가 위험을 포함하여 기타 RAAS-관련 질환의 발달에 상당한 위험이 있는 것으로 관찰되었다(12). 또한, 최근의 증거는 많은 RAAS-관련 질환의 병인과 산화적 스트레스와 염증 사이에 관계가 있다는 것을 보여주었다.

그러나, 산화적 스트레스와 염증이 RAAS-관련 질환, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARBs)의 개발 및 병리학에서 중요한 역할을 한다는 증거의 증가에도 불구하고 지금까지 계속 바람직한 RAAS-관련 질환 치료제로서 간주되어 왔다. ACE는 10 아미노산 안지오텐신 Ⅰ으로부터 C-말단 히스티딘-류신 디펩티드를 절단하여 안지오텐신 Ⅱ를 생성한 다음 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 결합하여 다양한 생리적 반응을 조절할 수 있다고 수년간 알려져 왔다. 예를 들어, 증가된 혈압과 고혈압으로 이어질 수 있는 안지오텐신 Ⅱ의 일반적인 혈관수축작용 이외에, 안지오텐신 Ⅱ의 생리적 효과 또한 심실 비대(ventricular hypertrophy) 및 울혈성 심부전(congestive heart failure)으로 이어질 수 있는 심장의 심실 리모델링; 혈관 안에 증가된 자유 라디칼 생성; 부신 피질의 자극 이후 혈액량의 증가 및 혈압의 증가를 이끄는 알도스테론의 방출; 및 뇌하수체 후엽 (posterior pituitary)의 자극이 신장에 작용하여 수분 보유를 증가시키는 바소프레신(또한, 항이뇨제 호르몬으로 알려진, ADH)을 방출하는 것을 포함한다. 또한, 안지오텐신 Ⅱ는 염증에 대한 다중 효과들 뿐만 아니라 아테롬성 동맥 경화성 플라크(atherosclerotic plaques) 발달 및 동향과 연루되어 있다(33, 35, 36).

이러한 광범위한 효과에 비추어, RAAS는 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병, 대사증후군, 비만, 당부하 부전, 및 고지혈증을 포함하는 많은 질환의 병인에 광범위하게 연루되어 있다. 이러한 점에서, 최근의 증거 또한 지방 조직 내에서 RAAS의 활성화가 포도당 내성, 고혈압, 및 비만 사이에 관련이 있다는 것을 암시한다(13). 따라서, 안지오텐신 Ⅱ가 이러한 질환에서 관찰된 많은 증상들을 조정할 거라고 생각하고 있기 때문에, 이의 수용체에 결합하는 안지오텐신 Ⅱ의 차단 능력 또는 ACE 활성의 억제 능력은 이러한 질환의 치료에 큰 치료 가능성을 가지고 있다. 실제로, ACE 억제제는 현재 고혈압 치료용으로 승인받고 있고, 표적 장기 손상을 갖는 당뇨병, 수축기 심장 마비, 급성 관상 동맥 증후군의 치료 및 이후 심장 마비 치료용으로 널리 처방받고 있다. 이러한 임상 조건에서 ACE 억제제의 사용은 이들이 이들의 혈압을 낮추는 효과와 무관한 임상적 예후를 개선하기 위해 보여진 것과 같이 치료의 기준을 충족하는데 필요한 것으로 간주된다. 그러나, 이러한 다양한 질환의 치료에 ACE 억제제, 또는 ARBs의 처방은 이러한 질환이 다 그런건 아니지만 많이 동반하는 근본적인 산화적 스트레스 및 염증을 여전히 주로 무시한다. 따라서, RAAS 관련 질환을 진단받은 개인은 근본적인 염증과 산화적 스트레스를 치료하기 위해 추가적 약물 치료를 필요로 한다.

현재, 다수의 항염증제 및 항산화제는 구할 수 있고 또는 자연적으로 발생하며, 환자에게서 산화적 스트레스 또는 염증의 양을 감소시킬 수 있다. 식물 및 동물에서, 이러한 제제는 알파 리포산이다. 또한 치옥트산(thioctic acid)으로 알려진 알파 리포산은, 식물과 인간을 포함한 동물에 의해 합성되는 자연적으로 발생하는 8-탄소 지방산이며, 신체에서 여러 가지 중요한 기능을 제공한다. 알파 리포산은 보통 산화된 디설파이드 형태로 발견되나 환원되어 티올(thiol)로 형성될 수 있는 두개의 황 원자를 포함한다. 이러한 특성은 강력한 항산화뿐만 아니라 여러 가지 중요한 효소의 보조 인자로서 작용하기 위해, 알파 리포산의 리포마이드 형태와 같은 알파 리포산 형태이다. 강력한 항산화제로서, 알파 리포산은 히드록실 라디칼, 일중항산소(singlet oxygen), 퍼옥시니트라이트(peroxynitrite), 및 차아염소산(hypochlorous acid)을 포함하는 다양한 자유 라디칼과 산화제를 청소(scavenge)할 수 있다. 이러한 자유 라디칼이 많은 만성 질환의 병리생리학(pathophysiology)에 원인임을 보여주었기 때문에, 알파 리포산의 약물치료적 효과는 대체로 이의 항산화 특성에 기인한 것이라고 생각된다. 그러나, 알파 리포산은 이의 항산화 특성 이외에도, 강력한 항염증성 시약이다. 알파 리포산은 염증 반응에서 중심 역할을 하는 IKK/NF-κB의 활성을 억제한다. 또한, 최근 보고서는 알파 리포산이 적어도 부분적으로 이의 항염증성 효과로 인해 아테롬성 경화증 병변의 성장을 억제하는 것을 증명하였다 (51).

비록 특정 의료 혜택이 외인성 알파 리포산의 투여에 기인된 거라도, 알파 리포산은 여전히 대부분 아직은 완전히 실현되지 않은 이의 근본적인 의료 혜택의 나머지 부분에서만 건강식 보충물로 계속 볼 수 있다. 또한, 조성물이 리포산 화합물과 관련된 최대 이익을 얻도록 제형화될 수 있고, RAAS-관련 질환 치료에 유용할 수 있을 정도로 알파 리포산의 구조가 변화될 수 있는 방법에 대해서는 알려져 있지 않다. 실제로, 지금까지, 리포산의 유익한 특성과 ACE 억제제 또는 ARBs의 유익한 특성은 최소 독성을 갖는 다중 RAAS-관련 질환을 표적하여 다양한 다중-기능적 치료 효과 및 이의 근본적인 원인을 나타낼 수 있는 어떤 조성물과 조합될 수 있을 정도로, 충분한 리포산 화합물이 ACE 억제제 또는 ARBs와 조합하는데 실패하였다.

따라서, ACE 억제제 또는 ARB와 같은 RAAS의 억제제와 함께 리포산 화합물을 조합한 조성물은 근본적인 원인이 종종 다인성(multi-factorial)인 RAAS의 작용에 관련된 다양한 질환의 치료에 매우 바람직하고 매우 잠재적으로 유익할 것이다.

이 문서를 통해, 여러 가지 참고문헌이 언급되었다. 모든 이러한 참고문헌은 하기에 열거된 참고문헌을 포함하여 참조로 여기에 포함된다. 1. De Carvalho Frimm C et al. Angiotensin Il receptor blockade and myocardial fibrosis of infarcted rat heart. J Lab Clin Med 1997 Apr; 129(4) : 439-46. 2. Mahmud A, Feely J. Effect of angiotensin Il receptor blockade on arterial stiffness: beyond blood pressure reduction. Am J Hypertension 2002; 15 : 1092-1095. 3. Verma S, Buchanan M, Anderson T. Endothelial function as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003; 108:2054-2059. 4. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, Vallance P, Vita J, Vogel R. Guidelines for the Ultrasound Assessment of Endothelial-Dependent Flow-Mediated Vasodilation of the Brachial Artery. J Am Coll Card 2002; 39(2): 257-265. 5. Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D, Lieberman EH, Ganz P, Creager MA, Yeung AC. 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발명의 개요

따라서, 본 발명의 목적은 RAAS-관련 질환의 치료방법에 이용될 수 있는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARB)와 같은 레닌-안지오텐신 알도스테론계(RAAS) 억제제, 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하여 RAAS-관련 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병, 대사증후군, 비만, 당부하 부전, 및 고지혈증과 같은 RAAS-관련 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하여 환자의 혈관확장을 개선하는 것을 특징으로 하는, 흐름-조정 혈관확장(flow-mediated vasodilation)과 같은 혈관확장을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하여 뇨 알부민(urine albumin)의 양 또는 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 감소시켜 환자에게서 단백뇨를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 단백뇨를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

여전히, 본 발명의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하여 환자의 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 인슐린 수용체 민감성을 증가시키는 것과 같이 인슐린 저항성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의해 제공된 이들 및 다른 목적은 RAAS 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 조성물은 RAAS 억제제 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택된 리포산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것을 제공한다.

여기서, m은 1 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이다.

여기서, p는 1 내지 2의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이며, R₁은 H, 메틸, NO, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₂는 H, 메틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 조성물은 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물에서 m이 2인 것을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물에서 n이 2 내지 5의 정수인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, RAAS 억제제 및 상기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물을 포함하는 조성물을 제공하고, RAAS 억제제는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARB) 중 하나이다. 본 발명의 조성물에 사용된 다수의 ACE 억제제는 벤아제프릴(benazepril), 캅토프릴 (captopril), 실라자프릴(cilazapril), 에나라프릴(enalapril), 에나라프릴라트 (enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴 (ramipril), 트란도라프릴(trandolapril), 및 조페노프릴(zofenopril)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 본 발명의 조성물에 사용된 다수의 ABRs는 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan), 및 올메사르탄 (olmesartan)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들 ACE 억제제와 ABRs 각각을 본 발명의 리포산 화합물과 효과적으로 조합하여 RAAS-관련 질환의 치료에 유용한 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 여전히 다른 바람직한 실시예에서, RAAS 억제제 및 상기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물을 포함하는 조성물은 RAAS-관련 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 제제를 더 포함하여 제공할 수 있다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 아트로바스타틴, 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴과 같은 스타틴을 더 포함하는 것을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 항염증제, 지방산 흡수 억제제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 조성물이 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 또는 부형제를 더 포함하고, 또는 서방성 제형인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 정신 및 범위 내에서 이들 실시예 및 다른 대안 및 변형은 이 문서에서 설명서, 도면, 및 비-제한적 실시예의 검토 후 이 기술분야에서 숙련된 자에게 쉽게 명백하게 될 것이다.

도 1은 처리 전(전처리) 및 이후 40㎎/day의 퀴나프릴로 처리(Qui), 또는 40㎎/day의 퀴나프릴과 600㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리(Qui/ALA)한 당뇨병이 있는 고혈압 환자로부터 얻은 소변 시료에서 뇨 알부민의 양 또는 뇨 알부민 대 크레아틴의 비를 나타낸 그래프이다.
도 2는 처리 전(전처리) 및 이후 40㎎/day의 퀴나프릴로 처리(Qui), 또는 40㎎/day의 퀴나프릴과 600㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리(Qui/ALA)한 당뇨병이 있는 고혈압 환자에게서 관찰된 혈관확장반응(flow-mediated dilation)의 양을 나타낸 그래프이다.
도 3은 처리 전(전처리) 및 이후 40㎎/day의 퀴나프릴로 처리(Qui), 또는 40㎎/day의 퀴나프릴과 600㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리(Qui/ALA)한 당뇨병이 있는 고혈압 환자에게서 관찰된 인슐린 저항성 평가의 항상성 모델(homeostasis model of assessment of insulin resistance; HOMA-IR)로부터 얻은 인슐린 저항성 지수를 나타낸 그래프이다.
도 4는 20㎎/day의 퀴나프릴, 300㎎/day의 알파 리포산, 또는 20㎎/day의 퀴나프릴과 300㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리된 대사증후군 환자에게서 염증성 분자 PAI-1의 혈청 수준을 나타낸 그래프이다.
도 5는 위약, 20㎎/day의 퀴나프릴, 300㎎/day의 알파 리포산, 또는 20㎎/day의 퀴나프릴과 300㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리된 대사증후군 환자에게서 염증성 분자 VCAM-1의 혈청 수준을 나타낸 그래프이다.
도 6은 위약, 또는 20㎎/day의 퀴나프릴과 300㎎/day의 알파 리포산의 조합으로 처리된 대사증후군 환자에게서 관찰된 내피 확장(endothelial dilation)의 양을 나타낸 그래프이다.

본 발명에 따른 레닌-안지오텐신 알도스테론계(RAAS)-관련 질환 치료용 조성물 및 방법을 제공한다. 상세하게는, 본 발명은 RAAS 억제제 및 리포산 화합물을 포함하고, 대사증후군과 같은 RAAS-관련 질환의 치료에 유용한 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 혈관확장을 개선시키고, 단백뇨를 감소시키며, 인슐린 저항성을 감소시키는데 유용하다. 어떤 실시예에서, 화합물은 서방성 제형과 같은 약학적 조성물로 투여되어 환자에게서 RAAS-관련 질환을 치료할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 유용한 조성물은 RAAS 억제제 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택된 리포산 화합물을 포함한다:

여기서, m은 1 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이다.

여기에 기재된 대로, 용어 "리포산 화합물"은 상기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 구조식을 갖는 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물들은 알파 리포산(즉, 상기 화학식(Ⅰ)에서 m이 1이고 n이 1일 때) 및 디히드로리포산(즉, 상기 화학식(Ⅱ)에서 R₁ 및 R₂는 모두 수소 원자(H)이고, p가 1이고 q가 1일 때)과 각각 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표시된 대로 기타 산화형 및 환원형의 리포산을 포함할 것이다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, m이 1 또는 2이면 5원 고리(five-membered ring) 구조가 제공될 수 있으며, n이 1 내지 5이면 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 알킬 사슬의 길이는 1, 2, 3, 또는 4의 추가 탄소 원자에 의해 증가될 수 있다. 다른 실시예로서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, p가 1 또는 2이거나, 또는 n이 1 내지 5의 정수이면 화학식(Ⅱ)의 화합물에서 알킬 사슬의 길이는 1, 2, 3, 또는 4의 추가 탄소 원자에 의해 증가될 수 있다. 또한, 화학식(Ⅱ)의 화합물의 어떤 실시예에서, R₁이 변화되어 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물이 하나 또는 두개의 수소 원자(H), 메틸기(-CH₃), -NO 기, 또는 아세틸기(-COCH₃)를 포함할 수 있거나, 또는 R₂가 변화되어 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물이 하나 또는 두개의 수소 원자, 메틸기, 또는 tert-부틸기를 포함할 수 있다.

화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물에 관하여, m, n, p, q, R₁, 및 R₂는 서로 독립적이다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, 리포산 화합물은 m이 1이고 n이 2인 것을 제공할 수 있다. 다른 실시예에서 처럼, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, 리포산 화합물은 p가 1이고, q가 2이며, 각 R₁은 H이고, 각 R₂는 CH₃인 것을 제공할 수 있다.

본 발명의 바람직한 하나의 실시예에서, 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)에 표시된 대로, m이 1이고 n이 3인 것을 제공한다.

본 발명의 바람직한 다른 실시예에서, 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅳ)에 표시된 대로, m이 2이고 n이 1인 것을 제공한다.

본 발명의 바람직한 다른 실시예에서, 화학식(Ⅰ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅴ)에 표시된 대로, m이 2이고 n이 4인 것을 제공한다.

본 발명의 여전히 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅵ)에 표시된 대로, p가 2이고, q가 1이며, 각 R₁은 H이고, 각 R₂는 H인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅶ)에 표시된 대로, p가 1이고, q가 1이며, 각 R₁은 아세틸기이고, 각 R₂는 H인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅷ)에 표시된 대로, p가 2이고, q가 1이며, 각 R₁은 NO 기이고, 각 R₂는 H인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅸ)에 표시된 대로, p가 2이고, q가 1이며, 각 R₁은 NO 기이고, 하나의 R₂는 H이며, 다른 하나의 R₂는 tert-부틸기인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(Ⅹ)에 표시된 대로, p가 1이고, q가 1이며, 각 R₁은 메틸기이고, 하나의 R₂는 H이며, 다른 하나의 R₂는 메틸기인 것을 제공한다.

본 발명의 다른 실시예에서, 화학식(Ⅱ)의 리포산 화합물은 하기 화학식(ⅩⅠ)에 표시된 대로, p가 1이고, q가 1이며, 각 R₁은 NO 기이고, 각 R₂는 메틸기인 것을 제공한다.

화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, 리포산 화합물은 상기 화학식(Ⅲ)~(Ⅳ)에서 (*)로 표시되는 입체이성질체(stereoisomeric) 탄소 원자와 하기에 제공된 화학 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 리포산 화합물의 어떤 실시예에서, 화합물은 L-, D- 및 D,L-이성질체를 포함한다.

또한, 상기에 나타낸 대로, 여기에 포함된 리포산 화합물은 하나 이상의 추가 부분이 코어 구조로 결합될 수 있는 구조식에 관하여 기재된다. 이러한 실시예에서, 본 발명의 리포산 화합물에 관하여 화합물의 하나 이상 부분의 입체이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 입체이성질체는 리포산 화합물의 몇몇 예시적인 실시예에서 나타난다; 그러나, 구조식과 여기에 기재된 구조식에 관하여 묘사된 리포산 화합물의 모든 활성 입체이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 상기에 나타난 대로, 어떤 실시예에서, 본 발명의 리포산 화합물은 하나 이상의 추가 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세믹체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 다른 형태는 본 발명의 범위 내로 고려된다. 따라서, 본 발명의 리포산 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 얻어진 생성물은 이성질체의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 여기에 기재된 모든 리포산 화합물은, 기술분야에서 숙련된자에 의해 인정될 것과 같이, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 제공될 수 있다. 염은 적당한 산 및/또는 적당한 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 본 발명의 리포산 화합물과 함께 염을 형성할 수 있는 적당한 산은 트리플루오로아세트산(TFA), 염산(HCI), 브롬산, 과염소산, 질산, 티오시안산(thiocyanic acid), 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 안트라닐산, 신남산, 나프탈렌 설폰산, 설파닐산 등과 같은 무기산을 포함한다. 본 발명의 리포산 화합물과 함께 염을 형성할 수 있는 적당한 염기는 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기; 및 모노-, 디-, 트리-알킬 및 아릴 아민(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민 등), 및 선택적으로 치환된 에탄올아민(예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민 등)과 같은 유기 염기를 포함한다.

여기에 사용된 대로, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어, 본 발명의 리포산 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 나타낸다. 이러한 용매화물은 실질적으로 용질과 용매의 고정된 몰비를 갖는 일반적인 결정질 고체이다. 대표적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용매가 물이면, 형성된 용매화물은 수화물이다. 따라서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물"은 본 발명의 리포산 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같이, 염 및 용매화물의 모든 변형을 포함하는 것을 의미한다.

하기에 더 기재된 대로, 본 발명의 조성물의 실시예에서, 약학적 조성물은 여기에 기재된 조성물 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 부형제를 포함하는 것을 제공한다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물의 고체 제형은 옥수수 전분, 젤라틴, 락토오스, 아카시아, 수크로오스, 미세결정 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 디칼슘 인산염, 탄산 칼슘, 염화나트륨, 또는 알긴산과 같은 적당한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 붕해제는 미세결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 알긴산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 정제 결합제는 아카시아, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(POVIDONE ™), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 수크로오스, 전분 및 에틸셀룰로오스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘액, 탈크, 왁스, 오일 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 또한, 고체 제형은 위장관의 분해와 흡수를 지연시키는 공지의 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 이에 의해 더 오랜시간 동안 지속/연장 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 서방성/지속성 방출 제형을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 서방성 방출 제제를 제형화하는 많은 기술은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있으며, 하기 참고문헌에 기재된 기술을 포함하여 본 발명에 따라 사용할 수 있다: 미국특허 Nos. 4,891,223, 6,004,582, 5,397,574, 5,419,917, 5,458,005, 5,458,887, 5,458,888, 5,472,708, 6,106,862, 6,103,263, 6,099,862, 6,099,859, 6,096,340, 6,077,541, 5,916,595, 5,837,379, 5,834,023, 5,885,616, 5,456,921, 5,603,956, 5,512,297, 5,399,362, 5,399,359; 5,399,358, 5,725,883, 5,773,025, 6,110,498, 5,952,004, 5,912,013, 5,897,876, 5,824,638, 5,464,633, 5,422,123 및 4,839,177; 및 WO 98/47491, 각각 참조로 여기에 포함된다.

하나의 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물의 서방성 방출 제형은 폴리안하이드라이드-기반 기술을 이용하는 것을 제공한다. 기술분야에서 숙련된 자에 의해 인정될 것과 같이, 폴리안하이드라이드는 이들의 생분해성 및 생체적합성 특성 때문에 약물전달용 고분자의 독특한 종류이다. 어떤 실시예에서, 폴리안하이드라이드-기반 제형의 방출 속도는 고분자 구조의 변화를 통합하여 다수의 배수로 순환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 서방성 방출 제형의 어떤 실시예에서, 서방성 방출 제형을 제공하기 위해 사용된 고분자는 폴리[1,3-비스(p-카복시페녹시)프로판], 폴리[1,3-비스(p-카복시페녹시)헥산-코-세바식 안하이드라이드], 폴리[1,3-비스(p-카복시페녹시)메탄-코-세바식 안하이드라이드], 및 폴리(푸마릭 안하이드라이드)로부터 선택된다. 어떤 실시예에서, 폴리안하이드라이드-기반 제형을 제외하고 키토산-기반 방출 제어 기술이 서방성 방출 제형을 제공하기 위해 사용될 수 있으며, 하기에 더 상세히 설명한다.

또한, 경구 투여용 화합물의 액체 제형은 물 또는 기타 수용성 비히클에서 제조될 수 있으며, 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 트래거캔스, 펙틴, 켈긴, 카라기난, 아카시아, 폴리비닐피롤리돈과 같은 다양한 현탁제를 함유할 수 있고, 조성물의 활성 화합물과 함께, 습윤제, 감미료, 및 착색제와 방향제를 함유하는 용액, 에멀젼, 시럽, 및 엘릭서(elixirs)를 포함할 수 있다.

다양한 액체 및 분말 제형도 치료를 요하는 환자의 폐로 흡입을 위해 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스를 사용하여 압축된 팩 또는 네불라이저 (nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위해 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 조성물과 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제의 분말 혼합을 함유하여 제형화될 수 있다.

조성물의 주사용 제형은 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 등과 같은 다양한 담체를 함유할 수 있다. 정맥 주사의 경우, 화합물의 수용성 버전은 드립(drip) 방법으로 투여될 수 있으며, 이에 의해 본 발명의 약학적 조성물 및 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제형이 주입된다. 생리학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, 5% 덱스트로오스, 0.9%의 식염수, 링거액 또는 기타 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어, 화합물의 적당한 가용성 염의 멸균 제제는 주사용수(water-for-injection), 0.9%의 식염수 또는 5% 포도당 용액과 같은 약학적 부형제에 녹이고 투여될 수 있다. 화합물의 적당한 불용성 형태는 수용성 기제에서 또는 긴 사슬 지방산의 에스터(예를 들어, 에틸 올레이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 오일 기제에서 현탁액으로 제조되고 투여될 수 있다.

상기 기재된 제형 외에, 본 발명의 조성물은 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제를 함유하는 좌약 또는 정체관장(retention enema)과 같은 직장 조성물로도 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 조성물을 적당한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로) 또는 이온교환수지, 또는 미량 녹는 유도체, 예를 들어, 미량 녹는 염(sparingly soluble salt)과 결합하여 저장소(depot) 제제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 어떤 실시예에서, 본 발명의 화합물은 나노입자로 포함될 수 있다. 발명의 범위 내에서 나노입자는 단일 분자 수준에서 입자와 미세한 특성을 나타내는 입자의 집합체들을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물에 포함된 나노입자의 이용 방법 및 제조 방법은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있으며, 하기 참고문헌에 기재된 것을 발견할 수 있다: 미국 특허 Nos. 6,395,253, 6,387,329, 6,383,500, 6,361,944, 6,350,515, 6,333051, 6,323,989, 6,316,029, 6,312,731, 6,306,610, 6,288,040, 6,272,262, 6,268,222, 6,265,546, 6,262,129, 6,262,032, 6,248,724, 6,217,912, 6,217,901, 6,217,864, 6,214,560, 6,187,559, 6,180,415, 6,159,445, 6,149,868, 6,121,005, 6,086,881, 6,007,845, 6,002,817, 5,985,353, 5,981,467, 5,962,566, 5,925,564, 5,904,936, 5,856,435, 5,792,751, 5,789,375, 5,770,580, 5,756,264, 5,705,585, 5,702,727, 및 5,686,113, 각각 참조로 여기에 포함된다.

나노입자는 10㎚ 내지 1㎛의 크기 범위의 고체 콜로이드 입자로 간주되고, 거대분자 집합체로부터 구축될 수 있으며, 활성 화합물 또는 제제(예를 들어, 리포산 화합물 또는 RAAS 억제제)를 녹이고, 포획하고, 캡슐화하고, 또는 외부 인터페이스에 흡착 또는 부착하여 동역학적 안정성(kinetic stability)과 엄격한 형태학 (rigid morphology)을 제공한다. 본 발명의 어떤 실시예에서, 생체고분자-기반 나노입자 제형은 본 발명의 조성물의 효율적인 전달을 위해 이용될 수 있다. 어떤 실시예에서, 키토산/폴리글루로네이트 나노입자, 폴리(D,L-락트산)/에틸 아세테이트-기반 나노입자, PLGA-, PLGA:폴록사머-; 또는 PLGA:폴로사민/디클로로메탄-조정 나노입자, PEGylated 고분자 미셀, 또는 알부민의 나노입자를 이용한 제형을 제공할 수 있다. 기술분야에서 숙련된 자에 의해 인정될 것과 같이, 조성물 비히클로서 나노입자의 제제는 공정 중 사용된 생체고분자의 타입에 의존할 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 나노입자 제형은 키토산/폴리글루로네이트 조합으로부터 유래된 것을 제공할 수 있다. 키토산은 키틴의 부분적 탈아세틸화에 의해 유래될 수 있는 글루코사민과 N-아세틸글루코사민 잔기로 구성된 자연적으로 존재하는 다당류이며, 일반적으로 갑각류의 껍질에서 얻어진다. 키토산은 생체적합성, 낮은 독성, 낮은 면역성, 및 효소에 의해 분해되는 것으로 알려져 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 나노입자 제형은 먼저 적당한 완충액에 키토산 글루타메이트를 용해시키고, 이와 유사하게, 나트륨 황산 완충액에 폴리글루로네이트를 용해시켜 제조될 수 있다. 용액을 마이크로 필터를 통해 여과한 다음, 키토산 용액을 동량의 폴리글루로네이트 용액에 가하고, 입자를 실온에서 배양하여 나노입자 제형을 제조할 수 있다. 이 점에서, 본 발명의 조성물을 나노입자로 통합하기 위해, 먼저 극성 용매에서 원하는 양의 조성물을 폴리글루로네이트 용액에 가한 다음 혼합물을 키토산 용액과 함께 결합할 수 있다. 결과로 생긴 나노입자를 사용 전 또는 추가 분석 전에 실온에서 배양시킬 수 있다 (참조, Hoffman AS, The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems, Journal of Controlled Release, 132 (2008), 153-163).

본 발명의 조성물의 어떤 실시예에서, 조성물에 포함된 RAAS 억제제는 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 안지오텐신-전환 효소(ACE)는 비활성 데카펩티드 안지오텐신 Ⅰ의 카복시-말단에서 히스티딘-류신 디펩티드의 절단을 촉진시켜 안지오텐신 Ⅱ를 형성하는 펩티딜카복시펩티다제이고, 또한 브라디키나제(bradykinase)의 불활성화의 원인이 된다. 일단 디펩티드가 안지오텐신 I의 카복시-말단으로부터 절단되고 안지오텐신 Ⅱ가 형성되면, 하기에 더 기재된 대로, 안지오텐신 Ⅱ는 안지오텐신 AT₁ 및 AT₂에 결합하고 활성화하여 다양한 반응을 조정할 수 있으며, 이후 RAAS와 함께 다양한 생리적 반응을 조정한다. 따라서, 여기에 사용된 대로, 용어 "RAAS 억제제"는 RAAS 내에서 안지오텐신 Ⅱ의 활성을 감소시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 따라서, 용어 "RAAS 억제제는"는 안지오텐신 I이 안지오텐신 Ⅱ로의 전환을 억제할 수 있는 물질, 예를 들어, ACE 억제제뿐만 아니라, 이의 수용체에 안지오텐신 Ⅱ의 결합을 차단하고 이로써 수용체의 활성화를 감소시키는 물질, 예를 들어, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, AT₁-수용체 길항제, 또는 사르탄으로도 언급될 수 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 또는 "ARBs"를 포함한다. 다수의 ACE 억제제 및 ARBs는 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있으며, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 어떤 실시예에서, RAAS 억제제는 벤아제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에나라프릴, 에나라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란도라프릴, 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 ACE 억제제이다. 다른 실시예에서, RAAS 억제제는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 ABRs이다.

어떤 실시예에서, 본 발명의 조성물은 RAAS 억제제 및 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 리포산 화합물을 포함하고, 조성물은 RAAS-관련 질환 치료에 유용한 하나 이상의 추가 물질을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 어떤 실시예에서, RAAS 억제제 및 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 리포산 화합물에 스타틴을 더 조합하여 본 발명의 조성물을 제조한다. 여러 가지 스타틴(즉, HMG-CoA 환원제 억제제)은 HMG-CoA 환원제 효소를 억제하여 콜레스테롤 합성을 감소시키고 LDL(low-density lipoprotein) 수용체를 증가시킬 수 있는 물질로 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있으며, 환자의 혈류로부터 LDL의 청소율이 증가된다. 여기에 기재된 조성물의 어떤 실시예에서, RAAS 억제제 및 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 리포산 화합물과 조합한 스타틴은 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로부터 선택될 수 있다. 이들 스타틴 각각은 본 발명의 조성물과 조합될 수 있고, RAAS-관련 질환 치료에 유용할 수 있다.

본 조성물의 어떤 실시예에서, 본 발명의 RAAS 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물은 항염증제를 더 포함하여 제공된다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항염증제의 예는 아스피린, 디클로페낙, 인도메타신, 수린닥(sulindac), 케토프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 피록시캄, 테녹시캄 (tenoxicam), 톨메틴(tolmetin), 케토로락(ketorolac), 옥사프로신(oxaprosin), 메페남산(mefenamic acid), 페노프로펜(fenoprofen), 남부메톤 (nambumetone)(relafen), 아세트아미노펜(acetaminophen), 및 이들의 조합과 같은 고전적인 NSAIDS(non-steroidal antiinflammatory agents); 니메수라이드 (nimesulide), 플로수리드(flosulid), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브 (rofecoxib), 파레콕시브 소듐(parecoxib sodium), 발데콕시브(valdecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 에토도락(etodolac), 메록시캄(meloxicam), 및 이들의 조합과 같은 COX-2 억제제; 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손(cortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 메프레드니손(meprednisone), 트리암시놀론 (triamcinolone), 파라메타손(paramethasone), 플루프레드니솔론 (fluprednisolone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로코티손(fludrocortisone), 데스옥시코티코스테론(desoxycorticosterone), 라파마이신(rapamycin)과 같은 글루코코티코이드(glucocorticoids); 또는 이들 물질의 다른 것 또는 유사체 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 실시예에서, 에제티미브(ezetimibe), 황산화 다당류 (sulfated polysaccharides), 올레일 알콜(oleayl alcohols), 또는 레시틴과 같은 지방산의 흡수를 억제하는 물질을 본 발명의 조성물에 더 조합할 수 있다. 또한, 지방산의 흡수를 억제하는 물질을 항염증제 또는 스타틴과 같은 하나 이상의 추가 물질과 조합하여, RAAS 억제제, 리포산 화합물, 및 하나 이상의 추가 물질을 포함하는 본 발명의 조성물을 제조하고, 이러한 조성물은 RAAS-관련 질환 치료에 유용하게 더 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물에 관하여, 본 발명의 조성물에 포함된 각 리포산 화합물 또는 물질은 이들 화합물 또는 물질의 유도체를 더 포함한다고 생각한다. 본 발명에 따른 알파 리포산 화합물의 유도체는 상기 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)를 포함한다; 그러나, 본 발명은 RAAS 억제제의 유도체, 스타틴 유도체, 항염증제 유도체, 지방산의 흡수를 억제하는 물질의 유도체 및 이들의 조합을 포함하는 본 발명의 물질 및 리포산 화합물의 유도체를 더 포함할 수 있다. 여기에 사용된 대로, 용어 "유도체"는 부모 화합물과 구조적으로 유사하고 부모 화합물로부터 유도된 화학적 화합물의 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 버전을 나타낸다. 부모 화합물을 출발물질로 하여 "유도체"를 생성하는 반면, 부모 화합물을 반드시 출발물질로 사용하지 않고 "유사체"를 생성하는 점에서, "유도체(derivative)"는 "유사체(analogue)"와 다르다. 또한, 유도체는 부모 화합물의 다른 화학적 또는 물리적 특성을 가지거나 또는 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 유도체는 부모 화합물에 비해 더 친수성일 수 있거나 또는 변형된 반응성을 가질 수 있다. 이 점에서, 유도(즉, 변형)는 분자 내에 하나 이상의 부분의 치환을 포함할 수 있다(예를 들어, 작용기의 변화). 예를 들어, 수소는 불소 또는 염소와 같은 할로겐으로 치환될 수 있고, 또는 다른 예로서, 히드록실기(-OH)는 카복실산 부분(-COOH)으로 대체될 수 있다.

여기에 사용된 대로, 용어 "유도체"는 부모 화합물의 컨쥬게이트 및 프로드럭(즉, 생리학적 조건 하에 본래 화합물로 전환될 수 있는 화학적으로 변형된 유도체)도 포함한다. 예를 들어, 프로드럭은 활성 물질의 비활성 형태일 수 있다. 생리학적 조건 하에서, 프로드럭은 화합물의 활성 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 질소 원자 위의 하나 또는 두개의 수소 원자를 아실기(아실 프로드럭) 또는 카바메이트기(카바메이트 프로드럭)로 대체하여 형성될 수 있다. 프로드럭에 관련된 추가 정보는 Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; or H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. 에서 발견되었으며, 각각 참조로 여기에 포함된다.

또한, 본 발명에 따라, 현재 기재된 조성물을 이용하여 RAAS-관련 질환의 치료방법을 제공한다. 하나의 바람직한 실시예에서, RAAS-관련 질환의 치료방법은 RAAS 억제제 및 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하여 환자에게서 RAAS-질환을 치료하는 것을 제공한다.

여기에 사용된 대로, 용어 "처리(treatment)" 또는 "처리하는(treating)"은 RAAS-관련 질환의 어떠한 치료와 관련이 있으며, 예방 처리 및 치료 처리를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 "처리(treatment)" 또는 "처리하는 (treating)"은 RAAS-관련 질환 또는 RAAS-관련 질환의 발달 예방; RAAS-관련 질환의 진행 억제; RAAS-관련 질환의 추가 발달의 억제 또는 예방; RAAS-관련 질환과 연관된 증상의 개선 또는 완화; 및 RAAS-관련 질환의 퇴화 또는 RAAS-관련 질환과 연관된 하나 이상의 증상 원인을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

여기에 사용된 용어 "레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환" 또는 "RAAS-관련 질환"은 적어도 부분적으로 일어나거나 또는 레닌-안지오텐신 알도스테론계의 작용에 의해 악화됨으로써 일어난 질환을 나타낸다. 여기에 기재된 대로, 안지오텐신 Ⅱ는 RAAS의 작용의 중심 조정자이고 환자에게서 증가된 혈압 및 고혈압을 야기할 수 있는 혈관수축(vasoconstriction); 심실 비대(ventricular hypertrophy) 및 울혈성 심부전을 야기할 수 있는 심장의 심실 리모델링; 혈관에서 증가된 자유 라디칼 발생; 부신피질(adrenal cortex)의 자극은 알도스테론을 방출하고 이후 혈액량이 증가하고 이런 이유로 혈압 증가; 뇌하수체 후엽(posterior pituitary)의 자극은 신장에 작용하여 물 보유를 증가시키는 바소프레신(항이뇨 호르몬, ADH)을 방출; 병에 걸린 환자에게서 염증을 일으킬 수 있는 다양한 염증성 유전자의 발현 및 염증 증가; 혈관내피세포의 기능이상(endothelial dysfunction); 및 혈관 플라크 발달을 포함하는 다양한 효과를 조정한다. 안지오텐신 Ⅱ의 작용 외에, RAAS의 활성화 또한 반응성 산소종 발달; 혈관벽에 단핵 백혈구(monocytes)의 활성화 및 부착; 아테롬 발생성(atherogenic) "거품 세포"를 생성하는 단핵 백혈구로 변형된 저밀도 지질 단백질의 증가된 흡수; 및 산화 질소(nitric oxide)의 감소된 내피 합성과 연루되어 있다. RAAS, 특히 안지오텐신 Ⅱ의 이러한 광범위한 효과를 감안할 때, RAAS는 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병, 대사증후군, 비만, 당부하 부전, 및 고지혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 질환과 연루되어 있다(참조, Ferrario CM, Role of Angiotensin Il in Cardiovascular Disease: Therapeutic Implications of More Than a Century of Research, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2006; 7: 3-14, 참조로 여기에 포함된다.). 따라서, 어떤 실시예에서, RAAS-관련 질환은 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병, 대사증후군, 비만, 당부하 부전, 및 고지혈증으로부터 선택된다.

여기에 기재된 대로 치료적 조성물의 투여를 위해, 쥣과(murine) 동물 모델에 투여된 양을 기준으로 인간 투여량을 추론하는 종래의 방법은 마우스 투여량을 인간 투여량으로 전환하기 위한 전환 요인을 이용하여 수행될 수 있다. ㎏ 당 인간 투여량 = ㎏×12 당 마우스 투여량 (Freireich, et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50:219-244). 이 방법은 다소 체중보다 특정 대사와 배설 기능에 좋은 상관 관계를 실현하기 때문에, 약물 투여량 또한 신체 표면적의 ㎡ 당 밀리그램으로 부여될 수 있다. 또한, 신체 표면적은 Freireich, et al. ((1966) Cancer Chemother Rep. 50:219-244)에 의해 기재된 대로 다른 동물 종에서 뿐만 아니라 어른 및 어린이의 약물 투여량에 대한 공통 분모로 사용될 수 있다. 간단하게, 이에 상응하는 ㎎/㎡ 투여량으로 특정 종의 ㎎/㎏ 투여량을 표현하기 위해, 적당한 km 요인에 의해 투여량을 곱한다. 성인 인간에서, 100㎎/㎏는 100㎎/㎏×37㎏/㎡ = 3700 ㎎/㎡와 동등하다.

본 발명의 방법에 따른 치료적 조성물을 투여하기 위한 적당한 방법은 전신적 투여, 비경구 투여(혈관내, 근육내, 동맥내 투여 포함), 경구 전달, 구강 전달, 직장 전달, 피하 투여, 복강내 투여, 흡입, 기관내 주입(intratracheal installation), 외과적 이식(surgical implantation), 경피 전달, 국소 주입, 및 최고속도 주입/충격요법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적용가능한 곳에, 지속적인 주입은 표적 위치에 약물 축적을 향상시킬 수 있다(참조, 미국특허 제 6,180,082호).

투여 경로에 상관없이, 본 발명의 화합물은 일반적으로 원하는 반응을 이루기 위해 효과적인 양을 투여한다. 따라서, 여기에 사용된 용어 "효과적인 양 (effective amount)"은 측정할 수 있는 생물학적 반응(예를 들어, 혈압의 감소)을 발생시키기에 충분한 치료적 조성물(예를 들어, RAAS 억제제, 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 또는 부형제)의 양을 나타낸다. 본 발명의 치료적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 환자를 위한 원하는 치료적 반응 및/또는 적용을 이루는데 효과적인 활성 화합물의 양을 투여하기 위해 변화될 수 있다. 물론, 어느 특정 경우에서 효과적인 양은 치료적 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와 조합, 치료를 받고 있는 상태의 중증도, 및 치료를 받고 있는 환자의 몸 상태 및 이전 병력을 포함한 다양한 요인에 의존할 것이다. 바람직하게는, 최소량이 투여되고, 용량은 최소한의 효과적인 양으로 용량제한 독성(dose-limiting toxicity) 없이 증가된다. 치료적 유효량의 결정 및 조절과 이러한 조절의 시기와 방법의 평가는 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있다.

여기에 기재된 RAAS-관련 질환의 치료방법의 어떤 실시예에서, 리포산 화합물과 RAAS 억제제는 하기 표 1에 제공된 바와 같은 용량 범위로 조성물 내에서 조합될 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 하루 1회 용량으로 투여될 수 있으며, 조성물은 300㎎의 리포산 화합물과 20㎎의 퀴나프릴; 300㎎의 리포산 화합물과 20㎎의 리시노프릴; 300㎎의 리포산 화합물과 20㎎의 포시노프릴; 600㎎의 리포산 화합물과 5㎎의 라미프릴; 또는 600㎎의 리포산 화합물과 10㎎의 리시노프릴을 포함한다. 본 발명의 조성물에 스타틴이 포함된 경우, 스타틴의 용량 범위는 약 1~100㎎/day 일 수 있다. 본 발명의 조성물에 항염증제 또는 지방산의 흡수를 저해하는 물질이 포함된 경우, 이러한 물질들의 용량 범위는 이러한 특정 물질에 일반적으로 사용되는 용량 범위를 포함할 수 있다. 물론, 본 발명의 조성물에서 상기 기재된 용량의 추가 변화는 원하는 생물학적 반응을 이루기 위해 이용될 수 있고, 일상적인 실험을 이용하여 의학 분야에서 숙련된 자에 의해 확인될 수 있다.

대표적인 용량 범위

활성 성부	용량 범위
RAAS 억제제	0.1㎎/day 내지 100㎎/day
	1㎎/day 내지 80㎎/day
	5㎎/day 내지 50㎎/day
	5, 10, 또는 20㎎/day
리포산 화합물	1㎎/day 내지 1000㎎/day
	10㎎/day 내지 600㎎/day
	100㎎/day 내지 400㎎/day
	300, 400, 500 또는 600㎎/day
스타틴	1㎎/day 내지 100㎎/day
	10㎎/day 내지 80㎎/day
	20㎎/day 내지 60㎎/day

제형 및 용량에 관한 추가 참고로, 미국특허 제 5,326,902호 및 제 5,234,933호; PCT 국제 공개 번호 WO 93/25521; Berkow, et al., (1997) The Merck Manual of Medical Information, Home ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, New Jersey; Goodman, et al., (2006) Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed. McGraw-Hill Health Professions Division, New York; Ebadi. (1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology. CRC Press, Boca Raton, Florida; Katzung, (2007) Basic & Clinical Pharmacology, 10th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical Pub. Division, New York; Remington, et al., (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Pub. Co., Easton, Pennsylvania; Speight, et al., (1997) Avery's Drug Treatment: A Guide to the Properties, Choice, Therapeutic Use and Economic Value of Drugs in Disease Management, 4th ed. Adis International, Auckland/ Philadelphia; and Duch, et al., (1998) Toxicol. Lett. 100-101:255-263, 각각 참조로 여기에 포함된다.

본 발명의 RAAS-관련 질환의 치료방법의 어떤 실시예에서, 환자에게 본 발명의 조성물의 투여는 환자의 혈관에서 내피 기능을 증가시킨다. 기술분야의 숙련된 자에 의해 인정될 것과 같이, 내피는 모든 혈관의 내강(lumen)을 정렬한 내피세포의 단일층이다. 일반적으로, 이러한 세포는 모든 조직과 혈액 순환 사이에 생체적합적 보호 장벽으로서 기능하고, 조직과 혈액에서 거대분자(macromolecules) 및 혈액 가스의 양방향 통로를 용이하게 하는 선택적 체(sieve)로서 기능한다. 실제로, 내피의 전략적 위치는 혈류역학(hemodynamic) 힘과 혈액-매개 신호(blood-borne signal)의 변화를 감지하고 많은 자가분비(autocrine) 및 곁분비(paracrine) 물질을 방출함으로써 대응하게 한다. 이러한 생활성 인자(bioactive factors)의 균형잡힌 방출은 혈관 항상성(vascular homeostasis)을 용이하게 한다. 그러나, 많은 RAAS-관련 질환에서 발생하는 것과 같은 내피세포 기능 장애는 이 균형을 방해하고, 이렇게 함으로써 혈관벽을 혈관수축(vasoconstriction), 백혈구 유착 (leukocyte adherence), 혈소판 활성화, 세포분열(mitogenesis), 프로-산화, 혈전증(thrombosis), 응고 장애(impaired coagulation), 혈관 염증, 및 플라크 발달에 걸리기 쉽게 한다. 그러나, 여기에 공개된 것은 본 발명의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하여 환자에게서 내피 기능을 높이고, 그렇지 않으면 내피 기능 장애가 발생할 수 있는 반대 사건을 잠재적으로 피할 수 있다고 나타내는 데이터이다.

환자의 혈관에서 내피 기능을 평가하기 위해, 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시예에서, 혈관 내피 기능은 상완 동맥의 흐름-조정 혈관 확장을 평가하기 위해 초음파를 사용하는 비침습성, 상완 동맥 반응성 테스트(brachial artery reactivity testing, BART) 기술을 이용하여 평가될 수 있다. 간단하게, 테스트는 팔의 상완 동맥의 내피를 자극하여 산화 질소를 방출한 다음 동맥의 혈관 확장을 일으킨다. 그 결과 혈관 확장은 내피 기능의 마커로서 측정되고 정량화될 수 있다.

여기에 기재된 치료 방법의 다른 실시예에서, 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하여 환자의 염증성 분자의 혈청 수준을 감소시킨다. 여기에 기재된 대로, 최근 증거는 고혈압과 같은 RAAS-관련 질환이 환자에게서 산화적 스트레스 및 염증의 양과 밀접하게 관련이 있다는 것을 나타낸다. RAAS-관련 질환에 걸린 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하여 환자의 염증성 분자의 혈청 수준이 유의적으로 감소될 수 있음을 발견하였다. 어떤 실시예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 환자에게서 염증성 분자 PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1), VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1), 렙틴, 및/또는 아디포넥틴(adiponectin)의 수준을 감소시킨다.

환자에게서 염증성 분자의 혈청 수준의 감소를 측정하기 위하여 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 다양한 방법들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시예에서, 환자에게서 염증성 분자의 발현량은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 RNA 동정 분석을 이용하여 환자로부터 얻은 생물학적 시료(예를 들어, 조직 시료, 소변 시료, 타액 시료, 혈액 시료, 혈청 시료, 플라즈마 시료, 또는 이의 하위 부분)에서 염증성 분자(예를 들어, PAI-1, VCAM-1, 렙틴, 또는 아디포넥틴)를 인코딩하는 유전자의 mRNA에 대한 탐색에 의해 측정될 수 있다. 간단하게, RNA는 시료로부터 추출, 증폭, cDNA로 변환, 표지, 및 기질 위에 고정화된 공지된 RNA 혼성화 프로브, 예를 들어, 어레이, 또는 마이크로어레이와 같은 공지된 서열의 프로브와 혼성화될 수 있고, 또는 실시간 PCR(예를 들어, Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, U.S.A.로부터 이용할 수 있는 것과 같은 정량적 실시간 PCR)에 의해 정량화될 수 있다. 시료의 핵산 분자가 결합된 프로브가 알려져 있기 때문에, 시료에서 분자를 동정할 수 있다. 이것과 관련하여, 염증성 유전자에 의해 인코딩된 하나 이상의 mRNAs에 대한 DNA 프로브는 기판에 고정될 수 있으며, 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용하기 위해 제공될 수 있다.

시료에서 염증성 분자의 수준의 결정에 관하여, 비록 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 다른 방법을 사용할 수도 있지만, 질량 분석기 및/또는 면역분석 장치 및 방법을 사용하여 시료에서 염증성 분자를 측정할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 Nos. 6,143,576; 6,113,855; 6,019,944; 5,985,579; 5,947,124; 5,939,272; 5,922,615; 5,885,527; 5,851,776; 5,824,799; 5,679,526; 5,525,524; 및 5,480,792, 모든 내용이 참조로 여기에 포함된다. 면역분석 장치와 방법은 다양한 샌드위치, 경쟁적, 또는 비경쟁적 분석 포맷에 표지된 분자를 이용하여 관심있는 분석물질(analyte)의 존재 또는 양과 관련된 신호를 발생할 수 있다. 또한, 바이오센서와 광학 면역분석과 같은 특정 방법 및 기기를 사용하여 표지된 분자의 필요없이 분석물질의 존재 또는 양을 측정할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 Nos. 5,631,171; 및 5,955,377, 모든 내용이 참조로 여기에 포함된다.

ELISA(enzyme-linked immunoassays), 방사면역측정법(radioimmunoassays, RIAs), 경쟁적 결합 분석(competitive binding assays) 등의 어느 적당한 면역분석법을 사용할 수 있다. 염증성 분자에 대한 항체의 특정 면역 결합은 직접 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 직접 라벨은 항체에 부착된 형광 또는 발광 태그, 금속, 염료, 방사성 뉴클레오티드(radionucleotides) 등과 같은 것을 포함한다. 간접 라벨은 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase), HRP(horseradish peroxidase) 등과 같이 기술분야에서 잘 알려진 다양한 효소를 포함한다.

염증성 분자에 대해 특이적인 고정화 항체 또는 이의 단편의 사용도 본 발명에 의해 고려된다. 항체는 마그네틱 또는 크로마토그래픽 매트릭스 입자, 분석 플레이트의 표면(마이크로타이터 웰과 같은), 고체 기판 재료의 조각(플라스틱, 나일론, 종이와 같은) 등과 같은 다양한 고체 지지체 위에 고정화될 수 있다. 분석 스트립은 고체 지지체 위의 어레이에서 항체 또는 다수의 항체를 코팅하여 준비될 수 있다. 이 스트립을 시험용 생물학적 시료에 담근 다음 세척 및 검출 단계를 신속하게 처리하여 착색된 스팟과 같은 측정할 수 있는 신호를 발생할 수 있다.

질량 분석기(MS) 분석은 단독으로 또는 다른 방법(예를 들어, 면역분석법)과 조합하여 사용하여, 환자에게서 염증성 분자의 존재 및/또는 양을 측정할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 대표적인 MS 분석은, LC-MS(liquid chromatography-mass spectrometry); 직접-스팟 MALDI-TOF 또는 액체 크로마토그래피 MALDI-TOF 질량분석기 분석과 같은 MALDI-TOF-MS(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight MS analysis); LC(liquid chromatography) ESI-MS와 같은 ESI-MS(electrospray ionization MS); 및 SELDI-TOF-MS(surface enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry analysis)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 타입의 MS 분석 각각은 3중 극자 질량 분석기(triple quadropole mass spectrometers)와 같은 시판되는 분석기를 이용하여 수행될 수 있다. 생물학적 시료에서 염증성 분자와 같은 펩티드의 존재 및 양을 검출하기 위해 MS 분석을 이용하는 방법은 기술분야에서 알려져 있다. 미국 특허 Nos. 5,631 ,171; 및 5,955,377, 모든 내용이 참조로 여기에 포함된다.

여기에 기재된 치료방법의 다른 실시예에서, 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량의 투여는 환자에게서 LDL(low-density lipoprotein)의 산화량을 감소시킨다. 최근 연구는 RAAS-관련 질환에 걸린 많은 환자에게서 관찰되는 것과 같이 환자의 혈관 구조(vasculature)에서 풍부한 반응성 산소종이 산화 LDL(ox-LDL)과 같은 단백질의 산화를 증가시킨 다음 염증 과정을 시작하고 동맥 벽에 내막 손상을 초래하는 것을 나타낸다(32). 이러한 손상 메커니즘이 아직 명확하게 규명되지 않았고 초과산화물(superoxide)과 같은 산소-유래 자유 라디칼에 의해 산화 질소(NO)의 불활성화(inactivation)를 포함할 수 있지만(33), 이러한 환자에게서 볼 수 있는 염증성 반응은 VCAM 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α;34-36)와 같은 다양한 염증성 인자의 유전자 발현에 악영향을 미쳐 결과적으로 염증 과정을 조절하고 거품 세포 형성을 촉진할 수 있다는 것이 관찰되었다. ox-LDL의 증가와 함께 NO 수준의 감소는 아테롬성 동맥경화증 과정의 면역조절자로서 기능할 수 있다(37). 그러나, 여기에 기재된 데이터는, RAAS-관련 질환에 걸린 많은 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하여 환자의 LDL 산화량을 유의하게 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다.

LDL 산화량을 측정하는 다양한 방법은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있으며 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 예를 들어, 어떤 실시예에서 LDL 산화량은 환자로부터 플라즈마 시료를 얻고, 초음파원심분리하여 LDLs을 분리한 다음 CuSO₄ 포함된 표준 분석법을 이용하여 LDL을 oxo-LDL로 산화하여 측정될 수 있다(52). 산화에 대한 LDL의 민감성(susceptibility)을 나타내는 산화의 지연 시간은 분광 광도계를 이용하여 측정하여, 확정된 환자에게서 발생하는 LDL 산화량을 얻을 수 있다.

본 발명의 특정 실시예에서는, 환자에게서 대사증후군-관련 질환의 치료방법을 더 제공한다. 하나의 바람직한 실시예에서, 대사증후군-관련 질환의 치료방법은 안지오텐신 Ⅱ 억제제 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물의 유효량을 환자에게 투여하여 대사증후군-관련 질환을 치료하는 것을 제공한다.

상기에 기재된 바와 같이, 대부분의 대사증후군의 특징이 복부 비만, 고지혈증, 혈압 증가, 인슐린 저항성(즉, 당부하 부전), 및 혈전 및 염증 상태를 포함하는 RAAS에 의해 조정될 수 있는 것과 같이, 대사증후군은 RAAS-관련 질환으로 간주될 수 있다. 그러나, 대사증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 본 발명의 조성물은 대사증후군의 진단을 초래하는 많은 요소를 효과적으로 치료할 수 있다. 따라서, 여기에 기재된 대사증후군-관련 질환의 치료방법의 어떤 실시예에서, 대사증후군-관련 질환은 비만, 고혈압, 당부하 부전, 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대사증후군의 치료방법은 이를 필요로 하는 환자에게 수행하였을 때, 바람직하게는 표적된 특정 대사증후군-관련 질환의 치료에 효과적인 조성물의 양을 환자에게 투여한다. 상기 나타난 대로, 어느 특정 환자의 유효량은 환자의 환경에 준하여 변화할 것이고, 이러한 양은 기술분야에서 숙련된 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 대사증후군에 관한 추가 지침을 위해, 성인의 높은 혈중 콜레스테롤의 검출, 평가, 및 치료에 대한 성인의 높은 혈중 콜레스테롤 미국 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program, NCEP) 전문가 위원회의 제 3 보고서(성인치료 위원회 Ⅲ)의 개요 참조. JAMA 2001 ;285:2486 -2497; the criteria for metabolic syndrome established by the World Health Organization; and Grundy SM. JAMA. 2003;290(22):3000-3002, 각각 참조로 여기에 포함된다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, 혈관확장을 개선시키는 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 투여하여 환자의 혈관확장을 개선시키는 것을 제공한다. 어떤 실시예에서, 관찰된 혈관확장의 양이 특정 혈관을 통하여 흐르는 혈액의 양과 관련되어 궁극적으로 혈관확장은 흐름-조정 혈관확장이다. 환자에게서 혈관확장의 정도를 측정하는 다양한 방법은, 상기 기재된 초음파 기술을 포함하여 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 다시 한번, 혈관확장을 개선하기 위하여 본 발명에 따라 환자에게 투여된 치료적 조성물의 유효량은 환자의 상황과 이루고자하는 원하는 결과에 따라 달라질 수 있지만, 쉽게 일상적인 실험을 이용하여 결정할 수 있다.

본 발명의 다른 특정 실시예에서, 환자에게서 원하는 단백뇨의 감소를 이루는데 효과적인 본 발명의 조성물의 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 단백뇨를 감소시키는 방법을 제공한다. 기술분야에서 숙련된 자에 의해 인정될 것과 같이, 단백뇨의 질적 및 양적 측정(즉, 소변에서 알부민과 같은 과량의 혈청 단백질)은 당뇨병과 고혈압과 같은 RAAS-관련 질환의 신장 기능을 평가하기 위한 효과적인 도구이다. 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 조성물은 환자의 뇨 알부민의 양뿐만 아니라, 환자의 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 단백뇨를 감소시키는 본 발명의 방법의 어떤 실시예에서, 단백뇨의 감소는 뇨 알부민의 양을 감소시키고, 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 감소시키고, 또는 두 가지 모두에 의해 얻어진다. 어떤 실시예에서, 단백뇨는 환자에게서 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% 정도로 감소된다. 어떤 실시예에서, 단백뇨의 감소는 약 25% 내지 약 75% 이다. 다시, 특정 환자에게서 원하는 수준으로 단백뇨를 감소시키는데 필요한 조성물의 유효량은 환자의 상황에 따라 달라질 것이고, 기술분야에서 숙련된 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명의 여전히 다른 바람직한 실시에에서, 환자에게서 인슐린 저항성을 감소시키는 방법은 환자에게 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하여 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 제공한다. 어떤 특정 이론에 의해 구속됨이 없이, 인슐린 저항성은 많은 RAAS-관련 질환에서 중요한 역할을 할 수 있고, 더욱 상세하게는 결국 당뇨성 미세혈관병증(diabetic microangiopathy)의 발달을 유도할 수 있는 제 2형 당뇨병에 걸린 환자에게서 관찰된 고혈당증 상태에서 역할을 할 수 있다고 생각된다(20). 또한, 인슐린 저항성은 심혈관 질환의 병인에 중요한 역할을 하도록 제안되고(23,24), 당뇨병 환자의 사망의 가장 흔한 원인이다. 또한, 인슐린 수용체의 민감성을 향상시키는 동안 RAAS-관련 질환에 걸린 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하여, 이러한 환자의 모든 인슐린 저항성의 범위를 유의하게 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서, 어떤 실시예에서, 인슐린 저항성의 감소는 인슐린 수용체 민감성을 증가시키는 것을 포함한다. 어떤 실시예에서, 인슐린 저항성은 환자에게서 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% 정도로 감소된다. 어떤 실시예에서, 인슐린 저항성의 감소는 약 25% 내지 약 75% 이다. 다시, 특정 환자에게서 원하는 수준으로 인슐린 저항성을 감소시키는데 필요한 조성물의 유효량은 환자의 상황에 따라 달라질 것이고, 기술분야에서 숙련된 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

특정 환자에게서 인슐린 저항성의 범위는 정상혈당 고인슐린 클램프 (euglycemic hyperinsulinemic clamp, clamp-IR)에 의해 평가된 지수에 비해 인슐린 저항성의 대리지표(surrogate indices)를 이용하여 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다; 예를 들어, 공복시 혈중 인슐린 (fasting plasma insulin)(25), 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) (26), 및 공복시 포도당 대 인슐린 비(27). 실제로, HOMA-IR은 당뇨병 및 비-당뇨병 환자에서 인슐린 저항성의 유용한 대리지표이고, 이의 로그 변환(logarithmic transformation)이 더 정확한 지표가 된다는 것을 규명하였다(28~30). 따라서, HOMA-IR을 포함하여 상기한 방법들 각각은 특정 환자에게서 인슐린 저항성의 정확한 평가를 제공하기 위해 본 발명에 따라 사용할 수 있다.

여기에 기재된 다양한 치료방법에 관하여, 비록 여기에 기재된 방법의 어떤 실시예가 단지 질적 평가를 필요로 할지라도(예를 들어, 환자에게서 염증성 유전자의 발현의 존재 또는 부재), 방법의 다른 실시예는 양적 평가를 필요로 한다(예를 들어, 환자에게서 단백뇨의 감소량 또는 인슐린 저항성의 감소). 기술분야에서 숙련된 자에 의해 인정될 것과 같이, 이러한 양적 평가는 상기 언급된 방법 중 하나를 이용하여 될 수 있다.

또한, 숙련된 자는 환자에게서 어떤 특정(예를 들어, 단백뇨)의 양으로의 감소 측정이 통계학적 분석이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 환자에게서 단백뇨의 양의 감소는 단백뇨의 대조 수준과 비교할 수 있으며, 통계학적 유의성 수준에 의한 증거로서, 대조 수준보다 이하 또는 동등한 단백뇨의 양을 단백뇨의 양의 감소로 나타낼 수 있다. 통계학적 유의성은 종종 두 개 이상의 인구를 비교하고, 신뢰 구간 및/또는 a p 값의 결정에 의해 결정된다. 참조, 예를 들어 Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York, 1983, 전체 참조로 여기에 포함된다. 바람직한 p 값이 0.1, 0.05, 0 025, 0.02, 0.01, 0.005, 0.001, 및 0.0001인 동안, 본 발명의 구성의 바람직한 신뢰 구간은 90%, 95%, 97.5%, 98%, 99%는 99.5%, 99.9% 및 99.99% 이다.

본 발명의 조성물은 RAAS 억제제와 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 리포산 화합물의 유익한 특성을 포함하도록 만든다. 따라서, 본 발명의 조성물은 강력한 항산화제, 항염증성 화합물, 및 미토콘드리아 보호제로서 유용하게 사용될 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 Ⅱ 활성의 감소 또는 리포산의 유익한 특성을 나타내는 다수의 RAAS-관련 질환의 치료에 유용할 수 있다고 생각된다.

예를 들어, 본 발명의 조성물은 당뇨병의 치료에 특히 유용할 것으로 생각된다. 이 점에서, 본 발명의 조성물은 산화적 스트레스의 감소, 인슐린 신호 전달의 향상, 반응성 산소종 및 질소종의 과잉에서 발생하는 당뇨병 합병증의 치료, 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 이상 지질혈증 (dyslippidemia), 및 산화적 스트레스의 플라즈마 마커의 연령에 따른 발달의 예방에 유용할 것이라고 생각된다. 또한, 본 발명의 조성물은 당뇨병에서 발생하는 대사 장애의 상당한 부분에 대한 설명을 요구하는 미토콘드리아 붕괴(mitochondrial decay)를 방지하는데 유용할 것으로 생각된다.

또 다른 예로서, 본 발명의 조성물은 고혈압, 심근경색, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병과 같은 다양한 RAAS-관련 질환에 수반되는 표적 장기 손상의 치료에 유용할 것으로 생각된다. 이 점에서, 본 발명의 화합물은 혈관 내피세포 의존성 이완반응(endothelium-dependent vasorelaxation)을 향상시키고, 접착분자와 케모킨(chemokines)을 감소시키며, 혈청 트리글리세라이드를 낮추고, 염증성 유전자의 발현을 낮춤으로써, 내피기능이상(endothelial dysfunction)을 향상시킬 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 조성물은 미세알부민뇨(microalbuminuria)의 진행을 감소 또는 예방시켜 이후 명백한 단백뇨 및 신부전(renal failure)에 의해 당뇨병 및 고혈압에서 신기능(renal function)의 향상 및/또는 신장 기능(kidney function)의 저하를 보여줄 것으로 생각된다.

아직 더 본 발명의 응용에서, 여기에 기재된 리포산 화합물은 리포산 화합물이 NO 기를 더 포함하는 조성물의 실시예로 있을 것이라고 생각된다. 이 점에서, 이러한 조성물은 혈관확장을 위한 내피로 이용할 수 있는 NO 분자를 만들고, 이에 의해 환자에서 발생할 수 있는 관상동맥 혈관경련(vasospasms)을 역행하거나 억제하여 협심증 치료에 유용하게 사용될 것으로 생각된다.

여기에 사용된 대로, 용어 "환자(subject)"는 인간 및 동물 환자를 모두 포함한다. 따라서, 동물 치료에 사용되는 물질은 본 발명에 따라 제공된다. 따라서, 본 발명은 인간과 같은 포유동물, 및 시베리아 호랑이와 같은 멸종 위기로 인한 중요성의 포유동물; 인간에 의해 소비 농장에서 사육된 동물과 같은 경제적 중요성의 포유동물; 및/또는 애완 동물이나 동물원에 머무는 동물로서 인간에게 사회적 중요성의 동물의 치료를 제공한다. 이러한 동물의 예는 고양이 및 개와 같은 육식 동물; 돼지, 거세한 수퇘지(hogs), 및 야생 돼지를 포함하는 돼지(swine); 소, 황소, 양, 기린, 사슴, 염소, 들소, 및 낙타와 같은 반추동물 및/또는 유제동물 (ungulate); 및 말을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 멸종 위기 및/또는 동물원에 머무는 조류의 종류와, 가금류(fowl), 더욱 상세하게는 사육된 가금류, 즉, 칠면조, 닭, 오리, 거위, 뿔닭 (guineafowl) 등과 같은 가금류의 치료를 포함하는 조류의 치료를 제공한다. 따라서, 사육된 돼지, 반추동물, 유제동물, 말(경주마 포함), 가금류 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 가축의 치료 또한 제공한다.

여기에 설명된 대로 본 발명의 실시예는 변형되고, 본 발명의 범위 내에서 기타 변형된 실시예는 이 명세서에서 제공된 정보의 연구 후 기술분야에서 숙련된 자에게 명백할 것이다. 이 명세서에 제공된 정보, 상세하게는 예시적인 실시예의 구체적 사항은 이해의 명료함을 주로 제공하며, 불필요한 제한은 그것으로부터 이해되지 않는다.

또한, 출원에서 사용된 용어는 기술분야에서 숙련된 자에 의해 잘 이해될 것으로 생각되는 반면, 정의는 본 발명의 설명을 용이하게 하기 위해 설명된다. 달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 여기에 기재된 것과 유사하거나 상응하는 어느 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있을지라도, 대표적인 방법과 물질은 상기에 기재되었다.

또한, 오래된 특허법 조약에 따라, 용어 "a", "an" 및 "the"는 청구항을 포함하여 이 출원에서 사용할 때 "하나 이상의(one or more)"를 나타낸다. 따라서, "안지오텐신-전환 효소(an angiotensin-converting enzyme)"는 다수의 이러한 효소 등을 포함한다. 또한, 별도로 표시하지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 구성요소의 수량을 표현하는 모든 숫자, 반응 조건 등과 같은 특성은, 모든 경우에 용어 "약(about)"으로 변형된 것으로서 이해된다. 따라서, 반대로 표시하지 않는 한, 명세서 및 청구항에 설명한 숫자로 나타낸 매개 변수는 본 발명에 의해 얻을 수 있는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

여기에 기재된 대로, 용어 "약(about)"은 질량, 무게, 시간, 부피, 농도 또는 백분율의 값 또는 양에 관하여 특정 양으로부터 어떤 실시예에서 ±20%, 어떤 실시예에서 ±10%, 어떤 실시예에서 ±5%, 어떤 실시예에서 ±1%, 어떤 실시예에서 ±0.5%, 및 어떤 실시예에서 ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미한다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예의 양상을 예시한다. 실시예에 기재된 기술은 발명의 실행에서 잘 기능하는 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고 따라서 이의 실행을 위한 바람직한 방법을 구성한다고 간주될 수 있음이 기술분야에서 숙련된 자에 의해 평가되어야 한다. 그러나, 숙련된 자는, 본 명세서에 비추어, 많은 변화가 기재된 특정 실시예에서 만들어 질 수 있다는 것을 평가해야 하고, 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 같거나 유사한 결과를 여전히 얻어야 한다.

실시예 1 : 실험 설계 및 병용 요법이 고혈압에 미치는 영향

레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환의 치료를 위해 RAAS 억제제 및 리포산 화합물의 공동-투여의 가능성을 평가하기 위하여, 제 2형 당뇨병 및 고혈압(연구 목적으로 스크리닝 시기에 약물 치료 또는 140mmHg 이상의 수축기 혈압 (systolic blood pressure)으로 정의됨) 병력이 있는 18세 이상의 남자 및 여자를 무작위로 뽑고, 퀴나프릴, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 및 알파 리포산을 사용하여 교차연구 하였다. 하기 중 어느 병을 갖는 환자는 배제하였다: 관상 동맥 질환 또는 울혈성 심부전의 임상 병력; 사전 등록 12개월 동안 항고혈압제의 사용; 이전 혈당강하 치료, 현재 항고혈압 치료, 7.0% 이상의 헤모글로빈 A₁C; 2.0㎎/dL 이상의 혈청 크레아티닌; 간 장애(hepatic impairment); 또는 악성 종양. 연구의 목표 중 하나는 혈압을 낮추는 효과와 관계없이 ACE 억제제의 항염증성 효과를 측정하는 것으로, 치료를 필요로 하는 고혈압 환자는 연구로부터 배제하였다. 병적기간에 지질을 낮추는 치료(예를 들어, 스타틴 요법)를 받은 환자는 연구 동안 변화없이 치료를 계속하였다. 환자동의서(written informed consent)를 모든 환자로부터 얻었다.

모든 환자는 병적 기간에 평가하였다. 환자는 영양상담을 받고 매주 그들의 체중 및 칼로리 계산을 기록하도록 권고하였다. 영양사는 연구 동안 상담이 가능하다. 혈액 시료는 환자가 금식하는 동안 하루 중 비슷한 시간에 치료 전 및 끝 부분에 뽑았다.

병적 이후에, 환자를 8주 동안 퀴나프릴(40㎎/day) 군 또는 퀴나프릴(40㎎/day)과 알파 리포산(600㎎/day, Jarrow Formula, Los Angeles, CA)을 모두 투여한 군 중 어느 하나에 이중 맹검, 교차방식으로 무작위로 뽑았다. 치료 초기 8주 후, 4주 휴약기(washout period)를 주었다. 그 다음, 환자는 교차방식으로 대체 약물 처방을 받았다. 할당 은폐(allocation concealment)는 연구 끝날 때까지 유지되었다. 약 수량 측정(pill counts)은 순응을 결정하기 위해 치료 기간의 끝에 얻었다 (13). 환자는 매일 아침 같은 시간에 전체 연구 용량을 먹은 후, 치료 초기 2일 동안 원래 용량의 반을 자가 투여하도록 권고하였다. 총 연구기간은 22주 이었다.

초기 2주 후, 혈압을 다시 검사하고, 혈청 크레아틴과 칼륨을 측정하기 위해 혈액을 뽑았다. 혈압은 오르몬 혈압계를 이용하여 대략 5분 마다 측정한 적어도 3개의 별도 측정으로 검사하였다.

총 40명의 환자(18명의 남성 및 22명의 여성)를 연구의 병적에 등록하고, 총 22주 동안 총 28명의 환자와 함께 연구를 완료하였다. 후속 조치는 100% 완료되었다. 기본 특성은 하기 표 2에 나타내었다. 총 연구 인구 중, 12명의 환자(30%)가 항고혈압 치료 중이었다.

환자 통계 및 기본 특성.

여성(n(%))	22(55.0)
연령(years)	46.3±7.9
수축기 혈압(mmHg)	146.6±11.2
확장기 혈압(mmHg)	90.8±9.9
체질량지수(㎏/㎡)	29.4±4.5
총 콜레스테롤(㎎/dL)	191.2±29.7
LDL 촐레스테롤(㎎/dL)	110.1±20.9
HDL 촐레스테롤(㎎/dL)	49.0±10.0
트리글리세라이드(㎎/dL)	111.3±24.1
포도당(㎎/dL)	121.4±14.5
크레아틴(㎎/dL)	1.1±0.1
빌리루빈(㎎/dL)	0.6±0.2

데이터는 평균±표준편차 또는 n(%)이다.

연구 동안, 퀴나프릴만 투여한 군 및 퀴나프릴과 알파 리포산을 투여한 군에서 유사한 기침 발생이 있었다(퀴나프릴 군: 14%, 퀴나프릴+알파 리포산 군: 13%). 연구 동안 혈관부종은 없었다. 퀴나프릴 군에서 40명의 환자 중 1명이 혈청에서 20% 이상의 칼륨 또는 크레아틴이 증가하였다. 또한, 후속 조치 기간 이후 퀴나프릴 군 및 퀴나프릴+알파 리포산 군에서 수축기 및 확장기 혈압의 유의적 감소가 있었다(표 3). 연구 동안 양쪽 군에서 저혈압(즉, 100mmHg 이하의 수축기 BP)을 경험한 환자는 없었다. 또한, 전치료 기간으로부터 및 연구의 2개의 처리군 사이에서 당화헤모글로빈(Hgb)의 유의적 변화는 없었다.

혈압과 당화헤모글로빈의 변화

	수축기 BP (mmHg)	확장기 BP (mmHg)	당화헤모글로빈 (%)
전처리	148.5±14.6	86.9±10.3	7.8±1.9
퀴나프릴	133.4±11.7*	77.9±10.0*	7.6±1.5
퀴나프릴+알파 리포산	132.9±12.4*	78.3±9.6*	7.7±1.1

(*) 값은 전처리에서 다르다(p<0.05).

실시예 2 : 병용 요법이 단백뇨에 미치는 영향

퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 제 2형 당뇨병 및 고혈압에 걸린 환자의 단백뇨에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실시예 1에 기재된 각 환자는 각 처리군의 연구 기간 초기 및 끝에 소변 수집을 24시간 제공하였다. 각 소변 시료가 수집되면, 소변을 빨리 분석하였고, 표준 화학적 분석을 통해 단백질 분석을 수행하였다 (Quest Laboratory, Scranton, PA).

소변 시료를 분석하면, 퀴나프릴을 투여한 환자 및 퀴나프릴과 알파 리포산을 병용투여한 환자에게서, 치료결과로서 뇨 알부민 및 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비가 유의하게 감소하는 것이 관찰되었다(도 1). 또한, 퀴나프릴과 알파 리포산의 조합은 퀴나프릴 단독에 비해 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 41% 더 감소시키는 것이 관찰되었고, 이는 조합이 당뇨병과 고혈압의 신장 기능 저하를 나타내는데 유의적인 긍정적 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.

실시예 3 : 병용 요법이 내피 기능에 미치는 영향

퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 제 2형 당뇨병 및 고혈압에 걸린 환자의 내피 기능에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 상완 동맥의 내피-의존 흐름-조정 혈관 확장(FMD)을 평가하기 위해 초음파를 사용하는 비침습성, 상완 동맥 반응성 테스트(BART)에 의해 실시예 1에 기재된 각 환자에 대해 혈관 내피 기능의 평가를 수행하였다(44). 간단하게, 환자는 상완 동맥을 영상화하기 위해 편안한 위치에서 바로 누운 자세로 팔을 위치시켰다. 그 다음, 혈압 측정용 완대를 팔뚝에 놓고, 기준 레스트 영상(baseline rest image)을 얻었다. 상완 동맥은 종단면의 전와부 (antecubital fossa) 위에서 영상화하였고, 내강(lumen)과 혈관벽 사이의 명확한 앞쪽 및 뒤쪽 내막 경계면을 갖는 부분은 지속적인 2D 회색-규모 영상을 위해 선택되었다. 혈류 속도는 중간 동맥 시료 부피에서 얻은 펄스 도플러 속도 신호를 시간 평균으로 추정하였다. 그 다음, 완대를 50mmHg 이상의 수축기 혈압 위로 부풀려 5분 동안 동맥 흐름을 막았다. 완대의 공기를 뺀 후, 동맥의 종단면 영상을 완대의 공기 빼기 전에는 30초, 완대의 공기를 뺀 후에는 2분 동안 계속 기록하였다. 중간-동맥 펄스 도플러 신호를 완대 방출 즉시 및 완대의 공기를 뺀 후 15초 이내에 얻어 충혈 속도를 평가하였다. 15분 후, 니트로글리세린 0.4㎎을 혀 밑으로 넣고, 반복 영상을 얻어 내피-독립 혈관확장을 결정하였다.

상완 동맥의 직경은 내막-내강 경계면(intimal-luminal interface)이 가까운 (앞쪽) 벽 및 먼(뒤쪽) 벽 둘 다에 시각화하는 종단면 영상으로부터 측정되었다. 일단 분석용 영상이 선택되면, 직경 측정을 위한 경계를 전기 캘리퍼로 손으로 확인하고(Medical Imaging Application Vascular Tools, Coralville, IA), 평균 직경을 혈관 부분과 함께 결정된 적어도 3개의 다른 직경 크기로부터 결정하였다. 상완 동맥 직경은 영상 입수 동안 게이팅하는 심전도(electrocardiogram, ECG)를 사용하여 심장주기와 동시에 측정되었다. FMD는 일반적으로 기본 직경의 비율로 자극후 직경의 변화로 측정되었다. 확립된 지침서에 따라, 기준 직경, 절대 변화, 및 직경의 변화 비율을 측정하고 기록하였다(44).

분석 결과, 환자가 퀴나프릴 단독으로 처리되었을 때, 기준(전처리: 3.86±0.55%; 퀴나프릴: 6.02±0.80%, p<0.005 퀴나프릴 군 대 전처리 군)에 비해 24주에 상완 동맥의 흐름 조정된 팽창에서 59%의 유의적인 증가가 있었으며, 이는 내피 기능의 향상을 암시한다(도 2). 또한, 환자가 퀴나프릴과 알파 리포산을 공동-투여하였을 때, 8주 처리기간의 끝에서 43% 정도 더 내피 기능의 상당한 증가가 있었다 (p<0.001 대 기준 및 퀴나프릴 단독). 이러한 나중 결과물은 퀴나프릴과 알파 리포산의 조합이 1 단계 고혈압을 갖는 당뇨병 환자에게서 인슐린 수용체 민감성의 향상에 대해 부가적인 효과를 갖는다는 것을 나타낸다(도 2).

실시예 4 : 병용 요법이 항염증성 분자의 혈청 수준에 미치는 영향

퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 제 2형 당뇨병 및 고혈압에 걸린 환자의 염증성 분자의 혈청 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 플라즈마 시료를 실시예 1에 기재된 각 환자로부터 얻고, 원심분리하고 -80℃에 저장하였다. 각 시료의 분취량을 뽑아내고, 잘-확립된 프로토콜에 따라 3개의 각 시료에 대해 혈청 아디포넥틴 및 렙틴의 효소면역분석(EIA; Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan)을 수행하였다(45). 분석을 위해 총 50㎕의 혈청을 사용하였다. 총 혈청 아디포넥틴 및 렙틴의 수준을 420㎚의 흡광도에서 플레이트 리더로 측정하였다. 퀴나프릴 또는 이의 대사산물에 의한 간섭은 어느 분석에서 발견되지 않았다.

분석 결과, 고혈압에 걸린 당뇨병 환자에게 퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 전처리로부터 렙틴의 혈청 수준이 거의 70% 정도로 감소하고, 퀴나프릴을 단독 투여한 환자 군에서 렙틴의 혈청 수준 또한 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(표 4). 또한, 퀴나프릴 또는 퀴나프릴과 알파 리포산의 처리는 전처리에 비해 아디포넥틴의 혈청 수준을 유의하게 증가시켰다. 이러한 결과물은 리포산의 첨가가 염증 마커에 대해 부가적 및 유익한 효과를 더 가진다는 것을 나타낸다.

퀴나프릴 및 퀴나프릴과 알파 리포산의 조합이 혈청 렙틴 및 아디포넥틴 수준에 미치는 영향

	렙틴(ng/㎖)	아디포넥틴(ng/㎖)
전처리	100% 전처리	100% 전처리
퀴나프릴	51% 전처리*	122% 전처리*
퀴나프릴+알파 리포산	30% 전처리*#	124% 전처리*

(*) 값은 전처리에서 다르다(p<0.05).

(#) 값은 퀴나프릴에서 다르다(p<0.05).

실시예 5 : 병용 요법이 인슐린 저항성에 미치는 영향

어느 특정 이론에 의해 얽매이지 않고, 인슐린 저항성은 제 2형 당뇨병 환자에게서 고혈당증에 중요한 역할을 할 수 있고, 결국 당뇨병 미소혈관증의 발달을 일으킬 수 있다고 생각하였다(20). 실제로, 혈당 제어를 이루고 이러한 합병증을 막기 위하여, 티아졸리딘디온과 비구아나이드(biguanide)와 같은 인슐린 저항성을 향상시키는 여러 가지 경구 혈당강하제를 개발하였고, 현재 임상적으로 이용할 수 있다(21, 22). 또한, 인슐린 저항성은 당뇨병 환자의 가장 일반적인 사망 원인인 심혈관 질환(23,24)의 병인에서 중요한 역할을 한다는 것을 제안한다. 따라서, 임상 및 역학 평가는 고혈압에 걸린 당뇨병 환자 개인에게서 간단하고 정확하게 인슐린 저항성을 평가하기 위해 실시예 1에 기재된 환자와 함께 착수하였다. 많은 연구자는 정상혈당 고인슐린 클램프(euglycemic hyperinsulinemic clamp, clamp-IR)에 의해 평가된 지수에 비해 인슐린 저항성의 간단한 대리지표를 연구하였다; 예를 들어, 공복시 혈중 인슐린(25), 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) (26), 및 공복시 포도당 대 인슐린 비(27). 또한, HOMA-IR은 당뇨병 및 비-당뇨병 환자에서 인슐린 저항성의 유용한 대리지표이고, 이의 로그 변환이 더 정확하게 된다는 것을 규명하였다(28~30). 따라서, 퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 제 2형 당뇨병과 고혈압에 걸린 환자의 인슐린 저항성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 인슐린 저항성의 HOMA-IR 지표를 잘-확립된 프로토콜에 따라 확립할 수 있다.

HOMA-IR 평가로부터의 분석 결과, 퀴나프릴 단독 처리에서 혈청 HOMA-IR의 전처리 기준으로부터 40%의 유의적 감소가 있다는 것을 관찰하였다(전처리: 3.01±0.33 U/㎖; 퀴나프릴: 1.83±0.25 U/㎖, p<0.005 퀴나프릴 대 전처리). 또한, 환자에게 퀴나프릴과 알파 리포산이 처리되었을 때, 결과물은 처리기간의 끝에서 퀴나프릴 단독 군에 비해 통계학적으로 유의하였다(퀴나프릴 및 알파-리포산 군: 1.26±0.14 U/㎖, p<0.005 퀴나프릴 및 알파-리포산 대 전처리 및 퀴나프릴 군, 도 3). 따라서, 이러한 결과물은 퀴나프릴과 알파 리포산의 공동 투여가 계산에 의해 결정된(31) HOMA-IR 지표의 거의 70% 정도 감소됨을 밝혔다(도 3). 또한, 전처리로부터 HOMA-IR 지표의 뚜렷한 감소 및 퀴나프릴 단독 투여한 군으로부터 유의한 차이에 의한 증거로서, 얻어진 결과는 병용요법이 인슐린 수용체 민감성을 향상시킬 뿐만 아니라 모든 인슐린 저항성을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

실시예 6 : 병용 요법이 저밀도 지질단백질 산화에 미치는 영향

현재 연구는 혈관 구조에서 풍부한 반응성 산소종이 산화 LDL(ox-LDL)을 포함하는 단백질의 산화를 증가시킨 다음 염증 과정을 시작하고 동맥 벽에 내막 손상을 초래하는 것을 나타낸다(32). 비록 이러한 손상 메커니즘이 아직 명확하게 규명되지 않았고 초과산화물(superoxide)과 같은 산소-유래 자유 라디칼에 의해 산화 질소(NO)의 불활성화를 포함할 수 있지만(33), 이러한 염증성 반응은 혈관세포부착분자 및 종양 괴사 인자-알파와 같은 조절 분자의 유전자 발현에 악영향을 미쳐 (34-36), 차례로 거품 세포 형성을 촉진하는 것이 명백하다. 이 점에서, ox-LDL의 증가와 함께 NO 수준의 감소는 아테롬성 동맥경화증 과정의 면역조절자로서 기능할 수 있고(37), 실제로 최근 연구는 ox-LDL이 자가항체 형성을 통해 면역 반응을 작극하여 내피에 더 손상을 주고 아테롬성 동맥경화증 과정을 더 촉진시킨다는 것을 암시한다(38,39). 이 항체 반응은 개인에게 보여준 아테롬성 동맥경화증의 정도에 대한 마커를 나타낼 수 있다. 따라서, 퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 제 2형 당뇨병 및 고혈압에 걸린 환자에게서 발생하는 ox-LDLs의 수준 및 잠재적 염증성 반응으로 통찰하는 것에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 플라즈마 시료를 실시예 1에 기재된 어떤 환자로부터 얻고 분리하였으며(즉, 퀴나프릴과 알파 리포산에 비해 교차된 퀴나프릴 투여된 환자), LDL을 39,000rpm, 4℃에서 초원심분리를 통해 분리하였다. 그 다음, LDL을 CuSO₄를 이용하여 in vitro 분석법에 의해 ox-LDL로 산화하였다(52). 산화하는데 LDL의 민감성을 나타내는 지체시간은 280㎚에서 분광광도계를 이용하여 측정하였다(42). 값은 3중으로 수행되었다.

이러한 실험의 분석 결과에 따라, 시간 코스 분석을 사용하여, 퀴나프릴 단독 투여 뿐만 아니라 퀴나프릴과 알파 리포산의 공동 투여가 이러한 환자(표 5)에게서 LDL 산화의 지체 시간은 퀴나프릴의 전처리로부터 23% 증가(p<0.005 전처리), 및 퀴나프릴과 알파 리포산의 전처리로부터 44% 증가(p<0.005 전처리, p=0.041 퀴나프릴)와 함께 증가하고 증가하는 것이 관찰되었다. 따라서, 이러한 결과물은 퀴나프릴과 알파 리포산의 공동 투여가 혈관 구조 내에 유의한 항산화 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.

퀴나프릴 및 퀴나프릴과 알파 리포산의 조합이 당뇨병과 고혈압에 걸린 환자에게서 LDL 산화에 미치는 영향

	전처리(sec)	후처리(sec)
퀴나프릴	58.5±10.0	71.0±13.9*
퀴나프릴+알파 리포산	57.2±13.5	82.3±14.2*#

(*) 값은 전처리에서 다르다(p<0.05).

(#) 값은 퀴나프릴에서 다르다(p<0.05).

실시예 7 : 병용 요법이 대사증후군에 걸린 환자에게 미치는 영향

퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여가 대사증후군에 걸린 환자에게 미치는 영향을 확인하기 위하여, 대사증후군과 미성숙 관상동맥질환의 병력이 있는 환자를 확인하고 연구에 병적 등록하였다. 이 연구에서, 환자는 하기 처리군에 대해 이중 맹검 방식으로 무작위로 뽑았다: 위약; 퀴나프릴(20㎎/day), 알파 리포산(300㎎/day), 또는 퀴나프릴(20㎎/day) 및 알파 리포산(300㎎/day). 치료제를 12주 기간동안 개별 알약으로 투여하고, 환자를 6주 및 12주 동안 치료하였다. 혈액은 이 기간 동안 수집하였으며, 가용성 PAI-1 및 VCAM-1의 혈청 수준을 ELISA를 이용하여 측정하였다. 또한, 각각의 환자의 내피 기능도 상기 기재된 고해상도 초음파 기술을 이용하여 상완 동맥의 흐름 조정 혈관확장(FMD)에 의해 측정되었다.

이 연구로부터의 분석 결과, 퀴나프릴(20㎎/day) 및 알파 리포산(300㎎/day)의 공동 투여는 염증성 마커인 PAI-1 및 VCAM-1의 혈청 수준을 감소시킨다는 것을 관찰하였다(각각 도 4 및 도 5). 특히, 치료 4주 후, PAI-1의 혈청 수준(ng/㎗)은 퀴나프릴, 리포산, 및 퀴나프릴/리포산 치료군에서 각각 22%, 21% 및 40%로 감소되었다(도 4 참조; p<0.01 기준; p<0.01 퀴나프릴 또는 리포산). 또한, 퀴나프릴 및 알파 리포산의 공동 투여는 환자에게서 내피 기능을 현저히 향상시킨다(도 6; (*) p<0.01 0주의 기준). 종합하면, 이러한 결과는 대사증후군과 미성숙 관상동맥질환의 병력이 있는 환자에게서 염증 수준 및 내피 기능의 유의적 향상을 설명한다.

실시예 8 : 병용 요법이 뇌졸중에 미치는 영향

알파 리포산 및 ACE 억제제 캅토프릴의 공동 투여가 뇌졸중에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 먼저 정상 스프라그-돌리 랫트를 식염수 단독 또는 5㎎의 알파 리포산을 0.5㎎의 캅토프릴과 조합한 특정 양의 조성물 중 하나로 전처리하였다. 시험군의 동물을 2개의 별도 서브군으로 나누고, 첫번째 군은 1㎎/㎏ 체중의 조성물을 투여하고, 두번째 군은 5㎎/㎏ 체중의 조성물을 투여하였다. 그 다음, 랫트의 뇌동맥의 폐색에 의해 모든 군에서 급성 뇌경색을 유도하였다. 폐색 이후, 각 랫트의 뇌경색의 크기는 포스포영상(phosphoimaging) 정량화를 통해 평가하였다. 실험 동안, 각 랫트의 꼬리 정맥의 혈압도 기록하였다.

이러한 실험의 분석 결과, 알파 리포산과 캅토프릴의 공동 투여가 뇌조직 손상을 효과적으로 감소시킨다는 것을 관찰하였다. 특히, 알파 리포산과 캅토프릴의 공동 투여는 랫트의 혈압에 유의적으로 악영향을 끼치지 않고 1㎎/㎏ 및 5㎎/㎏의 용량에서 뇌경색의 부피를 유의적으로 감소시켰다(표 6). 따라서, 상기 결과는 유효량의 알파 리포산과 캅토프릴을 포함하는 조성물의 공동 투여가 뇌경색 치료방법에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

알파 리포산과 캅토프릴의 조합이 뇌경색 크기 및 수축기 혈압에 미치는 영향

	뇌경색 부피(㎣)	수축기 혈압(mmHg)
비히클(n=8)	28.4±5.3	161±39
캅토프릴 및 알파 리포산 (1㎎/㎏, n=4)	12.9±2.7	158±29
캅토프릴 및 알파 리포산 (5㎎/㎏, n=4)	10.8±2.3	151±32

본 발명의 다양한 세부사항은 여기에 기재된 주제의 범위로부터 벗어나지 않고 변화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 전술한 명세서는 단지 예시적일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

Claims

레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택된 리포산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물:

여기서, m은 1 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이다.

여기서, p는 1 내지 2의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이며,
R₁은 H, 메틸, NO, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R₂는 H, 메틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1항에 있어서, m이 2인 조성물.
제 1항에 있어서, n이 2 내지 5의 정수인 조성물.
제 1항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
제 4항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 벤아제프릴 (benazepril), 캅토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril), 에나라프릴 (enalapril), 에나라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴(ramipril), 트란도라프릴(trandolapril), 및 조페노프릴 (zofenopril)로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신-전환 효소 억제제인 조성물.
제 4항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan), 및 올메사르탄 (olmesartan)으로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제인 조성물.
제 1항에 있어서, 스타틴을 더 포함하는 조성물.
제 7항에 있어서, 스타틴은 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
제 1항에 있어서, 항염증제, 지방산 흡수 억제제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 또는 부형제를 더 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 서방성 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제, 스타틴, 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택된 리포산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물:

여기서, m은 1 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이다.

여기서, p는 1 내지 2의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이며,
R₁은 H, 메틸, NO, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R₂는 H, 메틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 12항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
제 13항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 벤아제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에나라프릴, 에나라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란도라프릴, 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신-전환 효소 억제제인 조성물.
제 13항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제인 조성물.
제 12항에 있어서, 스타틴은 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물.
제 12항에 있어서, 항염증제, 지방산 흡수 억제제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 조성물.
제 12항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 또는 부형제를 더 포함하는 조성물.
제 12항에 있어서, 조성물은 서방성 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제, 및 하기 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택된 리포산 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환의 치료방법:

여기서, m은 1 내지 2의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이다.

여기서, p는 1 내지 2의 정수이고, q는 1 내지 5의 정수이며,
R₁은 H, 메틸, NO, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R₂는 H, 메틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 20항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
제 21항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 벤아제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에나라프릴, 에나라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란도라프릴, 및 조페노프릴로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신-전환 효소 억제제인, 방법.
제 21항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 및 올메사르탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제인, 방법.
제 20항에 있어서, 조성물은 스타틴을 더 포함하는 방법.
제 24항에 있어서, 스타틴은 아트로바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
제 20항에 있어서, 조성물은 항염증제, 지방산 흡수 억제제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 방법.
제 20항에 있어서, 레닌-안지오텐신 알도스테론계-관련 질환은 고혈압, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 표적 장기 손상, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 협심증, 뇌졸중, 신장 질환, 레이노병, 대사증후군, 비만, 당부하 부전, 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
제 20항에 있어서, 환자에게 조성물을 투여하여 환자의 혈관에서 내피 기능을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 환자에게 조성물을 투여하여 환자의 염증성 분자의 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29항에 있어서, 염증성 분자는 PAI-1, VCAM-1, 렙틴, 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 환자에게 조성물을 투여하여 환자에게서 저밀도 지질단백질의 산화량을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 20항에 있어서, 환자는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 32항에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관확장을 개선하는 방법.
제 34항에 있어서, 혈관확장은 흐름-조정 혈관확장(flow-mediated vasodilation)인 것을 특징으로 하는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 단백뇨를 감소시키는 방법.
제 36항에 있어서, 단백뇨는 환자에게서 25% 내지 75%로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 36항에 있어서, 단백뇨의 감소는 뇨 알부민의 양을 감소시키고, 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 감소시키고, 또는 뇨 알부민의 양 및 뇨 알부민 대 혈청 크레아틴의 비를 모두 감소시킴으로써 얻어진 것을 특징으로 하는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 저항성을 감소시키는 방법.
제 39항에 있어서, 인슐린 저항성은 25% 내지 75%로 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서, 환자에게서 인슐린 수용체 민감성이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
치료를 필요로 하는 환자에게 제 1항의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대사증후군-관련 질환의 치료 방법.
제 42항에 있어서, 대사증후군-관련 질환은 비만, 고혈압, 당부하 부전, 및 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.