KR100935554B1 - 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티옥트산의 신규 염기성 부가염인 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염은 열과 수분에 대한 안정성과 수용액에 대한 용해도가 우수할 뿐만 아니라, 부가염의 제조에 따른 투여량의 증가가 작으므로 항산화 또는 당뇨병성 다발성 신경염의 예방 또는 치료 등을 위한 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
피페라진 다이티옥트산염, 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염, 티옥트산, 피페라진

Description

피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Piperazine dithioctate and pharmaceutical composition including the same}
본 발명은 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안정성 및 용해도가 우수하여 항산화 또는 당뇨병성 다발성 신경염의 예방 또는 치료 등을 위한 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있는 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
티옥트산(알파-리포산, 6,8-다이티옥트산)은 피루베이트-디하이드로게나제(pyruvate-dehydrogenase) 복합체, 알파-케토글루타레이트-디하이드로게나제(alpha-ketoglutarate-dehydrogenase) 복합체 및 아미노산 하이드로게나제(amino acid hydrogenase) 복합체에서 조효소로 작용하는 생리활성물질로 항산화제 및 당뇨병성 다발성 신경염의 예방 또는 치료를 위한 약제로 사용되고 있다. 하기 화학식 (II)로 표시되는 티옥트산은 자유라디칼 포획작용과 지질과산화 억제작용을 통해 산화성 스트레스를 감소시키고, 고혈당에 의한 단백당화를 감소시킬 뿐만 아니라 포도당 이용률 개선을 통해 신경세포의 ATP 에너지 생성을 정상화하고, 신경의 전기전도도를 개선하는 약리작용을 가지고 있다.
Figure 112009038222729-pat00001
이러한 티옥트산은 외부물질과 중금속 등의 분해 중간산물로 인해 발생하는 자유라디칼로부터 세포를 보호하고 지질과산화를 억제하는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 비만 또는 비만과 관련된 질환의 치료에 유용하게 사용되거나(국제특허공개 제2007-063095호 및 미국특허등록 제5650429호), 편두통의 치료에 사용될 수 있는 것으로 보고되어 있다(미국특허등록 제6251935호). 또한 티옥트산은 아세틸-L-카르니틴과 함께 사용되어 자유라디칼에 의해 유발된 병리학적 상태의 예방이나 치료에 이용되거나(미국특허등록 제6365622호), 노화에 따른 미토콘드리아의 손상을 회복시키거나(Ann N Y Acad Sci 2004, 1033 (1): 10816), 생체의 노화를 억제하고 회복시킬 수 있다는 것이 보고되어 있다(PNAS 99 (4): 1870~1875).
그러나 티옥트산은 열에 대한 안정성이 떨어지고, 수용액에 대한 용해도가 낮아 약학적 제제로 개발하는데 많은 어려움이 따르고 있다. 티옥트산 라세미형의 녹는점은 58 ~ 61 ℃이고, 티옥트산 이성질체의 녹는점은 이 보다 더 낮은 47 ~ 49 ℃인데, 이들은 융해시 빠르게 고분자화되어 활성을 상실하는 문제점이 있다. 또한 티옥트산이 액제로 제조되어 경구로 투여되는 경우에는 환자의 식도에 자극을 주는 문제점이 보고되고 있다. 일반적으로 열과 수분에 대한 약품의 안정성을 높이면 약물을 정제로 제조하는 과정에서 활성성분이 분해되어 불순물을 유발시킬 가 능성이 낮아지고, 장기보관이 가능해지기 때문에 더욱 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 또한 약제학적 조성물에 사용되는 활성성분은 열에 대한 안정성이 좋아야 한다는 필요조건 이외에도, 물 또는 넓은 pH 범위의 수용액에 대해 높은 용해도를 나타내야 한다는 조건 역시 충족하여야 한다. 이는 물 또는 수용액에 대한 활성성분의 용해도가 약제학적 조성물의 용출속도에 큰 영향을 미치며, 결과적으로 활성성분의 생체이용률에 큰 영향을 미치기 때문이다. 이러한 이유로 인해 더 안정하고 더 높은 생체이용률을 기대할 수 있는 신규 결정형이나 신규 염기성 부가염의 개발이 요구되어 왔다.
공지된 티옥트산의 염기성 부가염으로는 티옥트산의 금속염(유럽특허공개 제427247호, 국제특허공개 제2007-063095호, 미국특허등록 제5990152호 및 일본특허공개 제2007-070303호), 티옥트산의 트로메타민염(유럽특허공개 제427247호, 미국특허등록 제5990152호, 미국특허등록 제3562273호, 미국특허등록 제3718664호, 독일특허출원 제3840076호 및 대한민국특허등록 제0705199호), 티옥트산과 L-라이신의 염(스페인특허출원 제313056호), 티옥트산과 L-아르기닌의 염(스페인특허출원 제313056호), 티옥트산과 피리독사민 유도체의 염(미국특허공개 제2006-199847호), 티옥트산과 아미노구아니딘 유도체의 염(미국특허공개 제2006-199847호), 티옥트산과 아미노산의 염(일본특허공개 제2006-265202호) 등이 있다.
그러나 티옥트산의 높은 지용성으로 인해 티옥트산의 염기성 부가염들은 고체상으로 제조하기 어려우며, 공지된 대부분의 티옥트산의 염기성 부가염들 또한 무정형으로 얻어졌다. 이와 같이 무정형으로 제조된 티옥트산의 염기성 부가염들 은 열과 수분에 대한 안정성의 향상 또한 제한적일 수밖에 없다. 공지된 티옥트산의 염기성 부가염들 중에서 단지 티옥트산의 트로메타민염만이 결정성 염으로 얻어졌으며 열과 수분에 대한 안정성이 크게 향상되는 결과를 보여주고 있다. 따라서 티옥트산 트로메타민염이 임상적으로 사용되고는 있으나, 트로메타민이 많은 효소들의 저해제로 알려져 있어 임상적 사용에 주의가 필요하며(Structure 2002, 10: 1063-1072 및 Protein Peptide Lett. 2008, 15: 212-214), 상대적으로 높은 분자량(121.14 g/mol)으로 인해 티옥트산의 염기성 부가염의 분자량이 크게 증가하는 문제점이 있다. 티옥트산은 적응증에 따라 100 내지 600 mg의 고용량으로 사용되기 때문에 티옥트산 트로메타민염의 경우처럼 염기의 부가로 인한 투여량의 증가가 58.7%에 달하게 되면 약학적 제제로 개발하는데 많은 문제점을 유발한다.
또한 일반적으로 생체 내 흡수과정에서의 붕해율까지 고려했을 때 어떤 활성성분이 약학적 조성물에 포함되어 최적의 효능을 나타내기 위해서는 pH 1 내지 7의 범위에서 용해도가 3 mg/㎖ 이상으로 되어야 한다. 그러나 공지물질인 티옥트산 트로메타민염의 경우 가장 중요한 위에서의 pH(1.2)와 장에서의 pH(5.2)에서 용해도가 이에 미치지 못하는 문제점이 있어 경구 투여시 생체이용률이 저하되어 활성성분의 함량에 따른 충분한 효능을 기대하기 어려운 문제점이 여전히 존재하고 있다.
따라서 열과 수분에 대한 높은 안정성과 수용액에 대한 높은 용해도를 가지면서도, 염의 부가로 인한 투여량의 증가가 작고 약학적으로 안전한 유기염을 사용하는 새로운 염기성 부가염 개발의 필요성이 대두되었다. 특히 티옥트산과 같이 환자들이 장기간 경구 투여해야 하는 약물들은 환자들이 복용하기 전에 유통과 보관의 과정에서 오랜 시간이 소요될 수 있기 때문에 열과 수분에 대한 안정성이 더욱 중요하다.
본 발명자들은 종래의 티옥트산 및 티옥트산의 염기성 부가염들이 가지는 안정성과 용해도에 대한 문제점 및 투여량의 증가로 인한 제제화의 문제점을 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 놀랍게도 티옥트산의 신규 부가염인 피페라진 다이티옥트산염이 열과 수분에 대한 높은 안정성과 수용액에 대한 높은 용해도를 가질 뿐만 아니라 부가염의 제조에 따른 투여량의 증가가 작다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 안정성 및 용해도가 우수한 피페라진 다이티옥트산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피페라진 다이티옥트산염을 포함하는 항산화; 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 비만, 치매, 알츠하이머, 류타티스 관절염의 예방 또는 치료; 또는 혈관내 지질류의 증가의 억제를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 피페라진 다이티옥트산염에 관한 것이다.
Figure 112009038222729-pat00002
본 발명에서 사용하는 티옥트산은 라세미형의 티옥트산 뿐만 아니라 R-(+)-티옥트산과 S-(-)-티옥트산과 같은 광학 활성을 갖는 티옥트산을 포함한다.
티옥트산이 라세미형인 경우, 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염은 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 13.9±0.2, 16.3±0.2, 17.1±0.2, 17.3±0.2, 18.2±0.2, 18.9±0.2, 20.5±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 24.2±0.2, 39.3±0.2 인 것을 특징으로 한다.
한편 티옥트산이 R-(+)-티옥트산인 경우, 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염은 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 14.0±0.2, 19.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2, 22.7±0.2 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염은 종래의 티옥트산이나 그의 다른 염기성 부가염들에서 야기되는 열과 수분에 대한 불안정성과 용해도의 문제를 해결하였을 뿐만 아니라, 가장 안전한 유기염기 중 하나인 피페라진을 사용함으로써 약학적으로 매우 유리한 장점을 가진다. 본 발명에서 사용한 피페라진은 LD50(랫트에 경구투여시 50% 치사량)의 값이 1900 mg/Kg으로 매우 안전할 뿐만 아니라(Handbook of Pharmaceutical Salts, p321 (2008)), 분자량도 86.14 g/mol로서 상대적으로 작기 때문에 염기성 부가염의 제조에 매우 유리한 유기염기이다. 특히 본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염은 피페라진 1 분자에 티옥트산 2 분자가 염을 형성하므로 염기의 부가로 인한 투여량의 증가가 20.9%에 불과하여 고용량의 투여가 필요한 티옥트산 제제에 있어 약제학적으로 매우 큰 장점을 가진다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)로 표시되는 피페라진 다이티옥트산염은 하기 화학식 (II)로 표시되는 티옥트산과 하기 화학식 (III)으로 표시되는 피페라진을 유기용매에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009038222729-pat00003
Figure 112009038222729-pat00004
이하, 본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
상기 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염은 티옥트산과 피페라진을 유기용매에 용해시키고 교반하여 제조하는 것이 바람직하다. 티옥트산과 피페라진을 각각 유기용매에 용해시킨 후 혼합하거나, 티옥트산과 피페라진을 유기용매에 함께 용해시켜 제조할 수 있다. 사용하는 피페라진의 양은 티옥트산에 대해 0.44 내지 0.5 당량이 바람직하다.
본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염의 제조방법은 상기 화학식 (II)로 표시되는 티옥트산과 상기 화학식 (III)으로 표시되는 피페라진을 유기용매에서 반응시키는 단계 다음에,
(i) 반응용액을 교반하여 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응용액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하거나;
(iii) 반응용액에 석출용매를 가하여 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-부탄올, 헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
상기 석출용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, n-펜탄, n-헥산 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 및 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
반응시간은 1 내지 5 시간이 바람직하며, 반응온도는 0 내지 40 ℃가 바람직하다. 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과 하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 피페라진 다이티옥트산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 항산화; 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 비만, 치매, 알츠하이머, 류타티스 관절염의 예방 또는 치료; 또는 혈관내 지질류의 증가의 억제를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피페라진 다이티옥트산염을 단독으로 또는 다른 생리활성물질, 바람직하게는 피페라진 다이티옥트산염과 함께 사용되어 시너지 효과를 낼 수 있는 생리활성물질과 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 1 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 10 내지 80 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도 및 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 0.5 내지 30 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 피페라진 다이티옥트산염은 종래의 티옥트산 및 티옥트산의 염기성 부가염에 비해 위와 장 등 넓은 pH 조건에서 용해도가 우수하여 활성성분의 체내 흡수 및 생체이용률이 증대될 것으로 기대된다. 또한 열과 수분에 안정하기 때문에 약물의 제조, 보관 및 유통에 있어서 차별화된 우수성을 가질 뿐만 아니라, 염기의 부가로 인한 투여량의 증가가 20.9%에 불과하여 고용량의 투여가 필요한 티옥트산 제제에 있어 약제학적으로 매우 큰 장점을 가진다.
따라서 본 발명의 피페라진 다이티옥트산염은 항산화; 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 비만, 치매, 알츠하이머, 류타티스 관절염의 예방 또는 치료; 또는 혈관내 지질류의 증가의 억제를 위한 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 피페라진 다이티옥트산염의 제조
티옥트산 10.00 g (48.5 mmol)을 아세톤 100 ㎖에 가하여 완전히 용해시키고 반응용액의 온도를 10 내지 15 ℃로 낮추었다. 다른 반응용기에 피페라진 1.90 g (21.8 mmol)을 아세톤 100 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 앞서 제조한 티옥트산의 용액에 1 시간 동안 서서히 적가하였다. 반응용액의 온도를 0 내지 5 ℃로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고 냉각된 아세톤 50 ㎖로 세척한 후, 35 ℃ 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 피페라진 다이티옥트산염 10.52 g을 얻었다. 수율은 96.7%였다. 수득된 결정성 피페라진 다이티옥트산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
융점 : 105 ~ 106 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ= 3.57 ~ 3 .56 (m, 2 H), 3.15 ~ 3.06 (m, 4 H), 2.69 (s, 8 H), 2.40 ~ 2.35 (m, 2 H), 2.10 ~ 2.06 (m, 4 H), 1.85 ~ 1.80 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.55 ~ 1.44 (m, 6 H), 1.36 ~ 1.30 (m, 4 H)
실시예 2: 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염의 제조
R-(+)-티옥트산 10.00 g (48.5 mmol)을 아세톤 100 ㎖에 가하여 완전히 용해시키고 반응용액의 온도를 10 내지 15 ℃로 낮추었다. 다른 반응용기에 피페라진 1.90 g (21.8 mmol)을 아세톤 100 ㎖에 완전 용해시킨 후, 앞서 제조한 R-(+)-티옥트산의 용액에 1 시간 동안 서서히 적가하였다. 반응용액의 온도를 0 내지 5 ℃로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고 냉각된 아세톤 50 ㎖로 세척한 후, 35 ℃ 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염 10.04 g을 얻었다. 수율은 92.3%였다. 수득된 결정성 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.
융점 : 103 ~ 104 ℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ= 3.57 ~ 3.56 (m, 2 H), 3.15 ~ 3.06 (m, 4 H), 2.69 (s, 8 H), 2.40 ~ 2.35 (m, 2 H), 2.10 ~ 2.06 (m, 4 H), 1.85 ~ 1.80 (m, 2 H), 1.68 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.55 ~ 1.44 (m, 6 H), 1.36 ~ 1.30 (m, 4 H)
[a]D 20 = + 73.5 ~ + 74.5o (c = 1.0 in methanol)
참고예 1: 티옥트산 트로메타민염의 제조
티옥트산 20.00 g (96.9 mmol)을 에탄올 200 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 트로메타민 11.75 g (96.9 mmol)을 가하고 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후 아세톤 100 ㎖를 가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고 35 ℃ 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 티옥트산 트로메타민염 27.74 g을 얻었다. 수율은 87.4%였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ= 5.50 (brs, 6 H), 3.57 ~ 3.54 (m, 1 H), 3.28 (s, 6 H), 3.15 ~ 3.03 (m, 2 H), 2.39 ~ 2.35 (m, 1 H), 2.04 ~ 2.00 (m, 2 H), 1.86 ~ 1.80 (m, 1 H), 1.63 ~ 1.29 (m, 6 H)
시험예 1: 결정성 피페라진 다이티옥트산염 구조의 정성적 확인
도 1 및 도 3로부터 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 각각 제조된 결정성 피페라진 다이티옥트산염과 결정성 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염은 분말 X-선 회절분석에서 각기 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1 및 도 3의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1과 표 2에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
[표 1] 피페라진 다이티옥트산염의 X-선 회절분석
2θ d I/I0 2θ d I/I0
11.3355 7.80616 3.82 23.5118 3.78387 7.70
12.3478 7.16840 5.59 24.2192 3.67494 15.68
13.2829 6.66580 8.34 25.2658 3.52503 4.18
13.9230 6.36074 33.01 27.2458 3.27319 5.10
16.3309 5.42791 26.63 28.6022 3.12098 5.89
17.0523 5.19986 12.13 29.3948 3.03861 3.03
17.3023 5.12529 10.72 30.2641 2.95328 3.72
18.2115 4.87141 20.26 31.2762 2.85998 6.31
18.9359 4.68665 60.99 33.0783 2.70817 2.92
20.5050 4.33144 100.00 34.971 2.56582 5.86
22.1630 4.01101 94.49 37.0305 2.42771 6.68
22.7546 3.90806 31.40 39.2636 2.29463 11.67
[표 2] 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염의 X-선 회절분석
2θ d I/I0 2θ d I/I0
5.6892 15.53456 3.27 24.1467 3.6858 6.77
11.2961 7.83335 1.1 25.3538 3.51299 6.06
12.5019 7.08038 2.36 27.2567 3.27191 2.65
13.4612 6.5779 6.13 28.506 3.1313 5.71
14.0234 6.31541 15.7 29.6176 3.01626 3.58
16.4425 5.39131 9.18 30.4746 2.93336 1.51
17.0143 5.21139 8.65 31.3347 2.85477 2.54
17.3441 5.11303 5.33 33.1141 2.70533 1.25
18.3264 4.84114 4.68 35.0518 2.56009 2.84
19.1000 4.64678 19.25 35.5721 2.52383 2.04
20.5645 4.31904 100 36.8964 2.43622 2.62
22.1514 4.01309 31.05 38.6786 2.32798 1.03
22.6953 3.91812 15.86 39.4902 2.28198 5.25
23.3229 3.8141 3.99
시험예 2: 수분 및 열에 대한 안정성 시험
약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 1에서 제조된 결정성 피페라진 다이티옥트산염의 안정성을 공지물질인 티옥트산 및 티옥트산 트로메타민염의 안정성과 비교 측정하였다. 구체적으로, 각각의 화합물을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가혹조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0 일, 3 일, 7 일, 14 일 및 28 일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3] 수분 및 열에 대한 안정성 시험
염 초기 3 일 7 일 14 일 28 일
티옥트산 100.0 99.8 99.6 98.9 97.8
티옥트산 트로메타민염 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
피페라진 다이티옥트산염 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 결정성 피페라진 다이티옥트산염은 28 일 동 안의 가혹조건 실험에서 공지물질인 티옥트산 보다 월등히 우수한 안정성을 보여주었다. 이 결과로부터 본 발명의 결정성 피페라진 다이티옥트산염이 항산화제 또는 당뇨병성 다발성 신경염의 예방 또는 치료를 위한 약제로 유용하게 사용될 수 있는 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 1에서 제조된 결정성 피페라진 다이티옥트산염의 용해도를 공지물질인 티옥트산 및 티옥트산 트로메타민염의 용해도와 비교 측정하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 위에서의 pH(1.2), 장에서의 pH(5.2) 및 혈액의 pH(7.4)에 근접하는 pH 범위에서 실시하였다. 각각의 화합물을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 티옥트산(free acid)를 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4] 용해도 시험
염 탈이온수 (mg/㎖) pH 1.2 (mg/㎖) pH 5.2 (mg/㎖) pH 7.4 (mg/㎖)
티옥트산 0.90 0.78 1.62 8.24
티옥트산 트로메타민염 203.96 0.78 2.17 207.35
피페라진 다이티옥트산염 25.64 9.75 19.49 35.21
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 결정성 피페라진 다이티옥트산염은 모든 pH 범위에서 공지물질인 티옥트산 보다 우수한 용해도를 보여주었다. 또한 본 발명에 따른 결정성 피페라진 다이티옥트산염은 공지물질인 티옥트산 트로메타민염과 달리 모든 pH 범위에서 최적의 용해도(3 mg/㎖ 이상)를 가지고 있어 약제학적 조성물로 사용되기에 적합하다는 것을 확인할 수 있었다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 결정성 피페라진 다이티옥트산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 결정성 피페라진 다이티옥트산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 2에서 수득한 결정성 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 2에서 수득한 결정성 피페라진 다이-R-(+)-티옥트산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 피페라진 다이티옥트산염:
    Figure 112009038222729-pat00005
  2. 제1항에 있어서, 티옥트산이 라세미형인 것을 특징으로 하는 피페라진 다이티옥트산염.
  3. 제1항에 있어서, 티옥트산이 R-(+)-티옥트산 또는 S-(-)-티옥트산인 것을 특징으로 하는 피페라진 다이티옥트산염.
  4. 제2항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 13.9±0.2, 16.3±0.2, 17.1±0.2, 17.3±0.2, 18.2±0.2, 18.9±0.2, 20.5±0.2, 22.2±0.2, 22.8±0.2, 24.2±0.2, 39.3±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 피페라진 다이티옥트산염.
  5. 제3항에 있어서, 티옥트산이 R-(+)-티옥트산이고, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 14.0±0.2, 19.1±0.2, 20.6±0.2, 22.2±0.2, 22.7±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 피페라진 다이티옥트산염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 피페라진 다이티옥트산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 당뇨병성 다발성 신경염, 간질환, 비만, 치매, 알츠하이머, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료; 또는 혈관내 지질류의 증가의 억제를 위한 약제학적 조성물.
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