WO2003011852A1 - Neue modifikationen des trometamolsalzes der r-thioctsäure sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Definitions
- the invention relates to new modifications of the trometamol seed of R-thioctic acid of the formula I,
- This compound is, for example, anti-inflammatory and cytoprotective (EP 427247) and is used for the treatment of diabetes mellitus and insulin resistance (DE 4,343,593) as well as for glucose metabolism disorders of the CNS (DE 4,343,592) and as an appetite suppressant (DE 19.818.563) used and can therefore be used in pharmaceutical preparations (EP 702953).
- the requirements for an active ingredient with regard to the physicochemical properties relevant for galenical processability and bioavailability are determined both by the type and the manufacturing technology of the respective pharmaceutical preparation.
- the physicochemical properties significantly influence the galenic processability and bioavailability.
- the invention is therefore based on the object of providing compound I in various modifications and mixtures thereof in accordance with the pharmaceutical requirements.
- the two modifications have different physicochemical properties.
- the characteristic X-ray powder diffractograms are used.
- the modifications also differ in their DSC curves (Differential Scanning Calorimetry), by the typical crystal shapes, the different solubilities or dissolution rates and the different flowability.
- Solvents such as lower alcohols, octanol and acetone and their
- R-thioctic acid polymerizes easily and tends to react in this way, especially in polar media.
- modifications A and B of the compound I and their mixtures of any composition can be obtained either by salt formation of R-thioctic acid with trometamol in suitable polar solvents such as, for example, lower alcohols as well as by modification conversion under special reaction conditions.
- nucleophilic compounds such as e.g. Sodium sulfite or 6,8-dimercaptooctanoic acid, in the salt formation with R-thioctic acid as the main product produced according to synthesis route a, the modification B.
- modifications can also be made by modification conversion, whereby a complete or partial conversion from A to B and from B to A can take place.
- a melt of modification A preferably about 10 to 40 min at about 115-130 ° C, in particular 15 to 25 min at about 115-120 ° C, and crystallization by Cooling.
- modifications A and B and their mixtures can be processed in a conventional manner with suitable carriers and / or auxiliaries to give pharmaceutical preparations.
- suitable carriers and / or auxiliaries to give pharmaceutical preparations.
- Preferred forms of use are tablets and capsules.
- Diacel filter aid
- Example 6 25.8 g (0.125 mol) of R-thioctic acid (prepared by method b) were dissolved in 375 ml of ethanol (anhydrous). Subsequently, 15.13 g (0.125 mol) of trometamol were introduced and the mixture was heated with stirring at 50-55 ° C. until dissolved.
- Diacel 1 g was stirred at 53-55 ° C for 20 min, suction filtered and the solution slowly cooled.
- Example 24 10 g of I, modification A, were dissolved in 30 ml of ethanol (96%) at 55 ° C. The mixture was then concentrated on a rotary evaporator to a maximum bath temperature of 100 ° C., finally under vacuum. The oil crystallized on cooling: mixture (approx. 1: 1) of modifications A and B, yield quantitative.
- R-thioctic acid prepared by process b
- 100 g of R-thioctic acid were dissolved in a mixture consisting of 760 ml of cyclohexane and 40 ml of water-saturated ethyl acetate (water content: 3.2%) at 40-42 ° C.
- the product was filtered with suction, slowly cooled to -5 ° C., stirred at this temperature for 1 h, suction filtered, washed with cyclohexane and dried at 30 ° C.
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure der Formel I , (I) Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Modifikationen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und deren medizinische Anwendung.
Description
Neue Modifikationen des Trometamolsaizes der R-T ioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Modifikationen des Trometamolsaizes der R-Thioctsäure der Formel I,
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Modifikationen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und deren medizinische Anwendung.
Diese Verbindung ist beispielsweise antiinflammatorisch und cytoprotektiv wirksam (EP 427247) und wird zur Behandlung des Diabetes mellitus und der Insulinresistenz (DE 4.343.593) sowie bei Glucosestoffwechselstörungen des ZNS (DE 4.343.592) und als Appe- titszügler (DE 19.818.563) verwendet und kann damit in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden (EP 702953).
Die Anforderungen an einen Wirkstoff hinsichtlich der für die galenische Verarbeitbarkeit und Bioverfügbarkeit relevanten physikochemischen Eigenschaften werden sowohl von der Art als auch der Herstellungstechnologie der jeweiligen pharmazeutischen Zubereitung bestimmt.
Besonders bei hochdosierten Wirkstoffen, zu denen das Trometamolsalz der R-Thioctsäure gehört, beeinflussen die physikochemischen Eigenschaften wesentlich die galenische Verarbeitbarkeit und Bioverfügbarkeit.
Es ist deshalb von Vorteil, wenn bei einem derartigen Wirkstoff verschiedene Modifikationen und deren Gemische, die unterschiedliche physikochemische Eigenschaften aufweisen, für
verschiedene pharmazeutische Zubereitungen und Herstellungstechnologien zur Verfügung stehen.
Modifikationen der Verbindung I sind bisher nicht bekannt.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, die Verbindung I in verschiedenen Modifikationen sowie deren Gemischen entsprechend den pharmazeutischen Erfordernissen bereitzustellen.
Die zwei Modifikationen, A und B genannt, weisen unterschiedliche physikochemische Eigenschaften auf. Zur Identifizierung dieser zwei Modifikationen der Verbindung der Formel I werden die jeweils charakteristischen Röntgenpulverdiffraktogramme herangezogen. Die Modifikationen unterscheiden sich weiterhin in ihren DSC-Kurven (Differential Scanning Calorimetry), durch die jeweils typischen Kristallformen, die unterschiedlichen Löslichkeiten bzw. Lösungsgeschwindigkeiten sowie durch die verschiedene Fließfähigkeit.
Die Röntgendiffraktogramme gemäß den Abbildungen 1-6 wurden mit einem Pulverdiffrak- tometer mit CuKα-Strahlung aufgenommen.
Die Modifikation A ist charakterisiert durch:
- das Röntgendiffraktogramm (s. Abb. 1-3 und Abb. 6), wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei
14.87°2Θ(5.96Ä), 19.99°2Θ(4.44Ä), 20.88°2Θ(4.25Ä), 22.78°2Θ(3.90A), 24.53°2Θ(3.63Ä), 25.66°2Θ(3.47A), 30.05°2Θ(2,97A) und bei 37.29°2Θ(2.41Ä)
beobachtet werden.
- den Schmelzpunkt im Bereich von etwa 117.1 bis 118.4 °C
Es liegen vorwiegend Plättchen vor.
Die Modifikation B ist charakterisiert durch:
- das Röntgendiffraktogramm (s. Abb. 1, 2 u. 4 sowie Abb. 6), wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 13.80°2Θ(6.41A), 15.22°2Θ(5.82A), 17.50°2Θ(5.06Ä) und bei 23.48°2Θ(3.79Ä)
beobachtet werden.
- den Schmelzpunkt im Bereich von etwa 115.2 bis 116.8 °C
Es liegen vorwiegend Aggregate vor.
Die Röntgendiffraktogramme der Modifikationsgemische A / B sind durch Überlagerung der Reflexe von A und B charakterisiert (Gemisch A / B = ca. 1 : 1 , s. Abb. 1 , 2 u. 5, 6).
Die Löslichkeit bzw. Lösungsgeschwindigkeit der Modifikation A in Wasser und organischen
Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkoholen, Octanol und Aceton sowie deren
Gemischen mit Wasser, ist gegenüber Modifikation B erhöht.
Der Schüttwinkel α der Modifikationen als Maß der Fließ- bzw. Rieselfähigkeit ist ebenfalls unterschiedlich:
Schüttwinkel α 1)
Modifikation A 46 °
Modifikation B 32 °
Modifikationsgemisch A / B = 1 : 1 34 °
Bestimmt nach R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. Aufl. 1979, S. 165
Es ist allgemein bekannt, daß R-Thioctsäure leicht polymerisiert und besonders in polaren Medien zu derartigen Reaktionen neigt.
Daher ist es überraschend, daß bei der Reaktion von R-Thioctsäure mit Trometamol polymerfreie Produkte erhalten werden können, wenn man zur Lösung der R-Thioctsäure in polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, das Trometamol zudosiert und die erhaltene Suspension bis zur Lösung erwärmt. Unter „niederen Alkoholen" sind in diesem Zusammenhang geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen.
Die Kristallisation erfolgt anschließend unter Kühlung. Durch Einengen der Lösung unter schonenden Bedingungen und Kühlung wird aus der Mutterlauge weiteres Produkt erhalten.
Überraschenderweise können die Modifikationen A und B der Verbindung I sowie deren Gemische beliebiger Zusammensetzung sowohl durch Salzbildung von R-Thioctsäure mit Trometamol in geeigneten polaren Lösungsmitteln wie beispielsweise niederen Alkoholen
als auch durch Modifikationsumwandlung unter speziellen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Es können somit entweder reine Modifikationen der Verbindung I als auch deren Gemische unterschiedlicher Zusammensetzung für die Herstellung verschiedener pharmazeutischer
Zubereitungen bereitgestellt werden.
Die Bildung der Modifikationen A und B und deren Gemische durch Salzbildung von R- Thioctsäure mit Trometamol ist abhängig von der Reinheit der eingesetzten R-Thioctsäure (Gehalt an synthesebedingten Spurenverunreinigungen).
So erhält man mit R-Thioctsäure, die durch Racematspaltung nach DE 4.137.773 erhalten wurde (im folgenden als Syntheseweg a bezeichnet) die Modifikation A. Dagegen erhält man mit R-Thioctsäure, bei deren Herstellung die Schwefeleinführung am Ende der Synthese erfolgt(im folgenden als Syntheseweg b bezeichnet; beispielsweise DE 4.037.440, DE 19.533.881 , DE 19.533.882, DE 19.709.069) als Hauptprodukt die Modifikation B neben einer geringen Menge A. Durch einen oder mehrere zusätzliche Reinigungsschritte der nach Syntheseweg b erhaltenen R-Thioctsäure (z.B. Ümkristallisation aus inerten Lösungsmitteln wie Cyclohexan, Cylohexan/Ethyiacetat (insbesondere 19:1), n- Heptan/Toluol, n-Hexan/Toluol, ggf. unter Zusatz von Wasser bzw. verdünnter Mineralsäure sowie Umlösung aus verd. Alkalilauge/verd. Mineralsäure unter gleichzeitiger Extraktion, beispielsweise mit Cyclohexan/ Essigester lassen sich synthesebedingte Spurenverunreinigungen sukzessive so abreinigen, daß bei der Salzbildung entweder ein Modifikationsgemisch A / B oder die Modifikation A als Hauptprodukte entstehen.
Andererseits erhält man durch Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie z.B. Natriumsulfit oder 6,8-Dimercaptooctansäure, bei der Salzbildung mit nach Syhtheseweg a hergestellter R-Thioctsäure als Hauptprodukt die Modifikation B.
Die Modifikationen können auch durch Modifikationsumwandlung hergestellt werden, wobei eine vollständige bzw. teilweise Umwandlung sowohl von A nach B als auch von B nach A stattfinden kann.
Dabei ist es möglich, sowohl die reinen Modifikationen A und B als auch deren Gemische einzusetzen. Beim Einsatz von Gemischen ist die Umwandlung in Richtung der Bildung einer reinen Modifikation bevorzugt.
Folgende Methoden können eingesetzt werden:
- Ümkristallisation aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser
- Längeres Erhitzen in niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt und anschließende Kühlkristallisation
- Einengen von Lösungen in niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, durch Abdestillation des Lösungsmittels unter Normaldruck oder im Vakuum
- Umfällung aus Lösungsmittelgemischen
- Umwandlung des in Lösungsmitteln suspendierten Salzes I
- Thermische Phasenumwandlung unterhalb des Schmelzpunktes oder durch Schmelzprozesse
Herstellung von Modifikation A
- Ümkristallisation von Modifikation B oder A / B-Gemischen aus niederen Alkoholen.
- Abdestillation des Lösungsmittel im Vakuum aus Lösungen der Modifikation B oder A / B- Gemischen in niederen Alkoholen.
- Suspendieren der Modifikation B oder von A / B-Gemischen in niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen von etwa 0 bis 60 °C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 40 °C und Rührzeiten von im allgemeinen 1 bis 24 h, insbesondere etwa 2 bis 15 h.
- Umfällung durch Zugabe von Kohlenwasserstoffen zur Lösung der Modifikation A in niederen Alkoholen.
Herstellung von Modifikation B
- Ümkristallisation von Modifikation A oder A / B-Gemischen aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser.
- Abdestillation des Lösungsmittels aus Lösungen der Modifikation A in niederen Alkoholen.
- Erwärmen einer Schmelze der Modifikation A vorzugsweise etwa 10 bis 40 min bei ca. 115-130 °C, insbesondere 15 bis 25 min bei etwa 115-120 °C, und Kristallisation durch
Kühlung.
- Ümkristallisation von Modifikation A aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zugabe von Wasser, mit Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie beispielsweise Natriumsulfit oder 6,8- Dimercaptooctansäure.
Herstellung von Modifikationsqemischen A / B
- Erhitzen einer Lösung der Modifikation A in niederen Alkoholen bei Rückflußtemperatur im allgemeinen ca. 2 bis 12 h, vorzugsweise etwa 4 bis 8 h und anschließende Kühlkristallisation.
- Abdestillation des Lösungsmittels aus Lösungen der Modifikation A in niederen Alkoholen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser.
- Kurzes Schmelzen der Modifikation A und Kristallisation unter Kühlung.
- Umfällung durch Zugabe von Aceton zur Lösung der Modifikation A in Wasser oder Di- methylformamid.
- Ümkristallisation der Modifikation A aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zugabe von Wasser, sowie Zusatz von nucleophilen Verbindungen, wie beispielsweise Natriumsulfit oder 6,8- Dimercaptooctansäure.
- Ümkristallisation von Modifikation A aus dipolar-aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise N,N-Dimethylacetamid, Ethylenglykoldimethylether, 1,2-Dichlorethan, Methylethyl- keton und Dimethylcarbonat.
Ümkristallisation von Modifikation A oder B aus niederen Alkoholen, ggf. unter Zusatz von Wasser.
Die Modifikationen A und B sowie deren Gemische können in üblicher Weise mit geeigneten Träger- und/oder Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten und Kapseln.
Sie stellen beispielsweise wertvolle Mittel zur Behandlung der Insulinresistenz, des Diabetes mellitus und von Glucosestoffwechselstörungen des ZNS dar.
Die Herstellungsverfahren für die Modifikationen A und B sowie deren Gemische sollen anhand von Beispielen näher erläutert werden.
Beispiele
Die Modifikationen der Verbindung I wurden nach dem Absaugen, wenn nichts anderes angegeben, mit dem jeweiligen, gekühlten Lösungsmittel gewaschen und 2 h bei 50 °C getrocknet.
Bildung von Modifikationen bei der Herstellung des Trometamolsaizes der R-Thioctsäure
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) in 220 ml
Ethanol (96 %) wurden 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol eingetragen und unter Rühren auf 55 °C erwärmt.
Zur Lösung wurde 1 g Diacel (Filterhilfsmittel) gegeben, 20 min bei 55-57 °C erwärmt, kiar- gesaugt, langsam gekühlt und bei -5 bis -10 °C 2 h nachgerührt.
Ausbeute: 58,0 g (88,6 % d. Theorie) I, Modifikation A.
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 1/5 des ursprünglichen Volumens wurden weitere 1 ,7 g (2,6 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 2
41 ,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 600 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Unter Rühren wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen, auf 50- 55 °C bis zur Lösung erwärmt und nach Zugabe von 2 g Diacel ca.10 Min. bei 50-55 °C gerührt und klargesaugt. Es wurde langsam (3-4 h) annähernd linear auf -5 °C abgekühlt und noch 4-5 h bei -5 bis -10 °C nachgerührt.
Ausbeute: 55,5 g (84,9 % d. Theorie) I, Modifikation A
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % wurden weitere 4,1 g (6,3 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 3
41 ,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 230 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Es wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen und bei 55 bis 60°C bis zur vollständigen Lösung gerührt. Nach dem Klarsaugen wurde langsam auf 0 bis 5°C gekühlt, in diesem Temperaturbereich 2 bis 4 h gerührt.abgesaugt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 61,0 g (93,1 % d. Theorie) l, Modifikation A
Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum auf ca. 20 % wurden weitere 2,4 g (3,7 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten. Beispiel 4
41 ,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b mit anschließender Ümkristallisation aus Cyclohexan/Essigester/Wasser entsprechend Beispiel 31 ) löste man in 600 ml Ethanol (wasserfrei). Anschließend wurden 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol eingetragen und auf 50-55 °C unter Rühren erwärmt. Zur Lösung wurden 2 g Diacel gegeben, 20 min gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt. Bei 30 °C wurde angeimpft. Im Bereich von -5 bis -10 °C wurde 4 h nachgerührt.
Ausbeute: 56,1 g (85,7 % d. Theorie) I, Modifikation A
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 1/5 wurden weitere 6,7 g (10,2 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 5
Analog Beispiel 4 wurden aus R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b mit anschließender einmaliger Ümkristallisation aus Cyclohexan) als Erstkristallisat 54,9 g (83,9 % d. Theorie) l, Modifikationsgemisch A / B (ca.1:1) und durch Einengen der Mutterlauge 6,8 g (10,4% d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 6
25,8 g (0,125 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 375 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Anschließend trug man 15,13 g (0,125 Mol) Trometamol ein und erwärmte unter Rühren bei 50-55 °C bis zu Lösung.
Nach Zugabe von 1 ,25 g Diacel und Klarsaugen wurde die Lösung langsam gekühlt, bei 30 °C angeimpft und bei -5 bis -12 °C 4 h gekühlt.
Ausbeute: 28,1 g (68,6 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 70 ml und Kühlung wurden 9,3 g (22,6 % d. Theorie) I, Modifikation A erhalten.
Beispiel 7
41 ,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 250 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Anschließend trug man 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol ein und erwärmte unter Rühren bei 55-57 °C bis zu Lösung.
Nach Zugabe von 1 ,25 g Diacel und Klarsaugen wurde die Lösung langsam (ca. 1-2 h) gekühlt und bei -5 bis -10 °C 2 h gerührt.
Ausbeute: 55,0 g (84,1 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 70 ml und Kühlung wurden 5,7 g (8,7 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 8
41 ,2 g (0,2 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in 220 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Anschließend gab man 24,2 g (0,2 Mol) Trometamol hinzu und erwärmte auf 57°C.
In die nach 10 min klare Lösung wurden 2 g Diacel eingetragen, 20 min bei 55-57°C gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt. Bei -5 bis -10 °C wurde 2 h nachgerührt.
Ausbeute: 57,8 g (88,4 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % und Kühlung wurden 3,7 g (5,7 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 9
20,6 g (0,1 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 300 ml Ethanol
(wasserfrei) gelöst. Nach der anschließenden Zugabe von 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol und
0,5 g 6,8-Dimercaptooctansäure wurde auf 55 °C bis zur Lösung erwärmt. Nach Zugabe von
1 g Diacel wurde 20 min bei 53-55 °C gerührt, klargesaugt und die Lösung langsam gekühlt.
Bei -8 bis -12 °C wurde nachgerührt (2 h).
Es wurden 1 ,9 g (5,8 % d. Theorie) von der Kolbenwand isoliert (Modifikationsgemisch
B > A).
Die Mutterlauge ergab nach dem Einengen auf die Hälfte und Kühlung über Nacht bei -5 bis
-10 °C 20,2 g (61 ,8 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Durch weiteres Einengen auf ca. die Hälfte und Kühlung wurden 1 ,9 g (5,8 % d. Theorie) I,
Modifikation A, erhalten.
Beispiel 10
20,6 g (0,1 Mol) R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren a) wurden in 110 ml Ethanol (96 %) gelöst. Anschließend wurden 12,1 g (0,1 Mol) Trometamol sowie 2 g Natriumsulfit eingetragen und auf 55 °C erwärmt.
Nach Zugabe von 1 g Diacel wurde bei 53-55 °C 20 min gerührt, klargesaugt und langsam gekühlt. Bei -5 bis -10 °C wurde 2 h nachgerührt.
Erhalten wurden 8,1 g (Ausbeute 24,8 % d. Theorie) I, Modifikation A.
Die Mutterlauge wurde auf etwa die Hälfte eingeengt und über Nacht bei -5 bis -10 °C gekühlt. Es wurden 19,1 g (Ausbeute 58,4 % d. Theorie) I, Modifikation B, erhalten.
Herstellung von Modifikationen durch Umwandlung
Beispiel 11
10 g I, Modifikation B, wurden in 85 ml Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C gelöst. Die Lösung wurde langsam auf -5 bis -10 °C unter Rühren abgekühlt, wobei bei 30 °C mit I, Modifikation A, angeimpft wurde.
Nach dem Rühren (2 h) bei -5 bis -10 °C und Stehen im Tiefkühlschrank über Nacht wurden 5,4 g (54 % d. Theorie) I, Modifikation B, zurückgewonnen.
Durch Einengen der Mutteriauge auf 1/5 und Kühlung im Tiefkühlschrank über Nacht wurden 4,0 g (40 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 12
1 g I, Modifikation B, wurden in 10 ml Ethanol (wasserfrei) bei 55 °C gelöst, das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abgezogen und der Rückstand nach dem Trocknen (2 h, 50 °C) untersucht: I, Modifikation A.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 3 g I, Modifikation B, in 25 ml wasserfreiem Ethanol fügt man bei 57°C 30 ml n-Heptan und kühlt anschließend auf -5 bis -10°C. Das Kristailisat wird getrocknet (2h, 50°C).
Ausbeute: 2,5 g (75 % d. Theorie) I, Modifikation A Beispiel 14
2 g eines Gemisches, bestehend aus 80 % Modifikation A und 20 % Modifikation B, wurden in 3 ml Ethanol (96 %) suspendiert und 11 h bei 35 °C gerührt, wobei die reine Modifikation A erhalten wurde.
Beispiel 15
20 g I, bestehend zu je ca. 50 % aus den Modifikationen A und B, wurden in 170 ml Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Diacel klargesaugt. Das Fiitrat wurde rasch unter Rühren auf -5 bis -10 °C gekühlt und noch 2 h bei dieser Temperatur gerührt.
Ausbeute 16,8 g (84 % d. Theorie) I, Modifikation A.
Beispiel 16
20 g I, Modifikation A, löste man in 170 ml Ethanol (wasserfrei) bei 50-55 °C. Man kühlte das Filtrat langsam auf -5 bis -10 °C, wobei bei 31 °C angeimpft wurde. Es wurde 2 h bei -5 bis -10 °C nachgerührt.
16,9 g (84,5 % d. Theorie) I, Modifikation A, wurden zurückgewonnen.
Durch Einengen der Mutteriauge auf 1/5 und Kühlung erhielt man 2,0 g (10 % d. Theorie) I,
Modifikation B mit Spuren A.
Das gleiche Ergebnis wurde auch ohne Animpfen erhalten.
Beispiel 17
40 g I, Gemisch A > B, wurden bei 50-55 °C in 120 ml Ethanol (96 %) gelöst, rasch auf -5 bis -10 °C gekühlt und 2 h im gleichen Temperaturbereich nachgerührt.
Ausbeute: 34 g (85 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Beispiel 18
10 g l, Modifikation A, wurden in 85 ml Ethanol (wasserfrei) 6 h am Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und noch 1 h bei -5 bis -10 °C gerührt.
Ausbeute: 8,3 g (83 % d. Theorie) I, Gemisch der Modifikationen A und B (ca. 1:1).
Die Mutterlauge wurde auf 20 % eingeengt: 0,91 g (9,1 % d. Theorie) I, Modifikation B.
Beispiel 19
Durch Erhitzen von 10 g I, Modifikation A, in 30 ml Ethanol (96 %) am Rückfluß (6 h) Kühlen und Ausrühren (1 h bei -5 bis -10 °C) erhielt man als Erstkristallisat 8,6 g I (Ausbeute 86 % d. Theorie) als Modifikationsgemisch (B > A).
Beispiel 20
15 g I, Modifikation B, wurden in 70 ml Ethanol (96 %) bei 55 °C gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und bei -5 bis -8 °C 2 h ausgerührt.
Ausbeute: 12,8 g (84,8 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A / B (ca. 1 :1 ).
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 20 % und Kühlung wurden 0,6 g (3,9 % d. Theorie) I, Modifikation A, erhalten.
Beispiel 21
5 g I, Modifikation A, wurden bei 50-55 °C in 200 ml Isopropanol gelöst. Es wurde rasch abgekühlt und noch 1 h bei -5 bis -10 °C nachgerührt.
Es wurden 4,2 g (84 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A/ B, erhalten.
Durch Einengen der Mutterlauge auf 20 % und Kühlen wurden weitere 0,4 g (8 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch A/ B, erhalten.
Beispiel 22
3 g I, Modifikation A, wurden in 3 ml N,N-Dimethylacetamid bei 50-55 °C gelöst. Es wurde gekühlt und bei -5 bis -10 °C 1 h ausgerührt.
Ausbeute: 1 ,6 g (53,3 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (A > B)
Beispiel 23
10 g I, Modifikation A, wurden bei 55 °C in 90 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Die Hauptmenge des Lösungsmitteis wurde unter Normaldruck, der Rest im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl kristallisierte beim Abkühlen: I, Modifikation B, Ausbeute quantitativ.
Beispiel 24
10 g I, Modifikation A, wurden bei 55 °C in 30 ml Ethanol (96 %) gelöst. Anschließend wurde bis zu einer maximalen Badtemperatur von 100 °C am Rotationsverdampfer eingeengt, zum Schluß unter Vakuum. Das Öl kristallisierte beim Abkühlen: Gemisch (ca. 1 :1) der Modifikationen A und B, Ausbeute quantitativ.
Beispiel 25
2 g l, Modifikation A, wurden bei 115 120°C Badtemperatur geschmolzen und 20 min bei dieser Temperatur gehalten. Das beim Abkühlen erhaltene Kristallisat bestand hauptsächlich aus Modifikation B mit Spur A neben Polymer.
Beispiel 26
2 g I, Modifikation A, wurden bei ca.140 °C Badtemperatur kurz aufgeschmolzen und anschließend rasch abgekühlt. Das Kristallisat bestand aus einem A / B-Modifikationsgemisch neben Polymer.
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 3 g I, Modifikation A, in 8 ml Wasser wurden 400 ml Aceton hinzugefügt und bei -5 bis -8 °C gekühlt (2 h).
Ausbeute: 1 ,8 g (60 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B >A ).
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 3 g I, Modifikation A, in 12 ml Dimethylformamid wurden 80 ml Aceton hinzugefügt. Es wurde auf -5 °C gekühlt und 90 min bei dieser Temperatur gerührt.
Ausbeute: 2,75 g (91 ,3 % d. Theorie) I, Modifikation B mit Spuren A.
Beispiel 29
20 g I, Modifikation A, und 2 g Natriumsulfit wurden bei 50-55 °C in 50 ml Ethanol (96 %) gelöst bzw. suspendiert. Nach der Zugabe von 1 g Diacel wurde klargesaugt, langsam auf -6 bis -8 °C gekühlt und bei dieser Temperatur noch 2 h nachgerührt.
Ausbeute: 15,9 g (79,5 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B > A).
Beispiel 30
10 g I, Modifikation A, und 0,25 g 6,8-Dimercaptooctansäure wurden bei 50-55 °C in 85 ml Ethanol (wasserfrei) gelöst. Nach der Zugabe von 1 g Diacel wurde klargesaugt, langsam auf -8 bis -12 °C abgekühlt und 2 h in diesem Temperaturbereich nachgerührt.
Ausbeute: 1 ,9 g (19 % d. Theorie) I, Modifikationsgemisch (B > A).
Durch Einengen der Mutterlauge auf ca. 50 % und Kühlen wurden 6,1 g (61 % d. Theorie) Modifikation B erhalten.
Beispiel 31
100 g R-Thioctsäure (hergestellt nach Verfahren b) wurden in einem Gemisch, bestehend aus 760 ml Cyclohexan und 40 ml wassergesättigtem Ethylacetat (Wassergehalt: 3,2 %) bei 40-42 °C gelöst. Nach Zugabe von 5 g Diacel wurde klargesaugt,- langsam auf -5 °C gekühlt, 1 h bei dieser Temperatur gerührt, abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und bei 30 °C getrocknet.
Ausbeute: 87,5 g (87,5 % d. Theorie) R-Thioctsäure, rein.
Claims
1. Modifikation A der Verbindung I
charakterisiert durch das Röntgendiffraktogramm, wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei
14.87°2Θ(5.96A), 19.99°2Θ(4.44A), 20.88°2Θ(4.25Ä), 22.78°2Θ(3.90A), 24.53°2Θ(3.63Ä), 25.66°2Θ(3.47A), 30.05°2Θ(2.97A) und bei 37.29°2Θ(2.41A)
beobachtet werden.
2. Modifikation B der Verbindung I charakterisiert durch das Röntgendiffraktogramm, wobei nicht mit den Reflexen der anderen Modifikation koinzidierende Reflexe unter anderem bei 13.80°2Θ(6.41A), 15.22°2Θ(5.82Ä), 17.50°2Θ(5.06Ä) und bei 23.48°2Θ(3.79A) beobachtet werden.
3. Gemische der Modifikationen A und B der Verbindung I beliebiger Zusammensetzung.
4. Herstellung der Modifikationen A und B sowie von A / B-Gemischen beliebiger Zusammensetzung durch Umsetzung von R-Thioctsäure mit Trometamol, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Lösung der R-Thioctsäure in einem polaren Lösungsmittel Trometamol zudosiert, die Suspension bis zur Lösung erwärmt und durch Abkühlen, ggf. nach dem Einengen, kristallisiert.
5. Verfahren zur Herstellung der Modifikationen A und B sowie von A / B-Gemischen beliebiger Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als polare Lösungsmittel geradkettige oder verzweigte Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen sowie deren Gemische mit Wasser eingesetzt werden.
6. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Racematspaltung hergestellte R-Thioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der
Endstufe der Synthese hergestellte und durch Ümkristallisation bzw. Umlösung hochgereinigte R-Thioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der Endstufe der Synthese hergestellte R-Thioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird.
9. Verfahren zur Herstellung eines Modifikationsgemisches A / B beliebiger Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Schwefeleinführung in der Endstufe der Synthese hergestellte und durch Ümkristallisation bzw. Umlösung nur teilweise gereinigte R-Thioctsäure in die Reaktion eingesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine durch Racematspaltung hergestellte R-Thioctsäure unter Zusatz von nucleophilen Verbindungen in die Reaktion eingesetzt wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B oder A / B-Gemische aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Ato- men umkristallisiert werden.
12. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B oder A / B-Gemische in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Ato- men, ggf. unter Zusatz von Wasser, gelöst werden und das Lösungsmittel durch Abdestillation im Vakuum entfernt wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß die Modifikationen B oder A / B-Gemische, suspendiert in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen von etwa 0 bis 60 °C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 40°C und Reaktionszeiten von im allgemeinen 1 bis 24 h, insbesondere etwa 2 bis 15 h, als Suspension gerührt werden.
14. Verfahren zur Herstellung der Modifikation A, dadurch gekennzeichnet, daß man zu der in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, gelösten Modifikation B unpolare Lösungsmittel hinzufügt und anschließend kühlt.
15. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A oder A / B-Gemische aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert werden.
16. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen gelöst und das Lösungsmittel durch Abdestillation entfernt wird.
17. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß eine Schmelze der Modifikation A vorzugsweise etwa 10 bis 40 Min. bei ca. 115-130 °C, insbesondere 15 bis 25 Min. bei etwa 115-120 °C, gehalten und durch Kühlung zur Kristallisation gebracht wird.
18. Verfahren zur Herstellung der Modifikation B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A unter Zusatz von nucleophilen Verbindungen aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. unter Zugabe von Wasser, umkristallisiert wird.
19. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen im allgemeinen ca. 2 bis 12 h, vorzugsweise etwa 4 bis 8 h, erhitzt und anschließend durch Kühlung kristallisiert.
20. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß man die Modifikation A in geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C- Atomen unter Zusatz von Wasser löst und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
21. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A kurz aufgeschmolzen und die Schmelze rasch abgekühlt wird.
22. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A in Wasser oder Dimethylformamid gelöst wird und durch Zugabe von Aceton das Modifikationsgemisch A / B ausgefällt wird.
23. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A unter Zusatz von nucleophilen Verbindungen aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert wird.
24. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation A aus dipolar-aprotischen Lösungsmitteln umkristallisiert wird.
25. Verfahren zur Herstellung von Modifikationsgemischen A / B, dadurch gekennzeichnet, daß Modifikation B aus geradkettigen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, ggf. unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert wird.
26. Verfahren zur Reinigung von R-Thioctsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die Ümkristallisation aus inerten Lösungsmitteln und deren Gemischen, ggf. unter Zusatz von Wasser bzw. verdünnten Mineralsäuren, erfolgt.
27. Verfahren zur Reinigung von R-Thioctsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umlösung aus verd. Alkalilauge/verd. Mineralsäure unter gleichzeitiger Extraktion mit inerten Lösungsmitteln bzw. deren Gemischen erfolgt.
28. Verwendung der Modifikationen A und B sowie von Modifikationsgemischen A / B beliebiger Zusammensetzung der Verbindung I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
29. Arzneimittel, enthaltend die Modifikationen A oder B oder Modifikationsgemische A / B beliebiger Zusammensetzung der Verbindung I und gegebenenfalls Träger und/oder Hilfsstoffe.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100935554B1 (ko) | 2009-06-24 | 2010-01-07 | 주식회사 셀트리온제약 | 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10201464B4 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-16 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung reiner Thioctsäure |
| US20070299093A1 (en) * | 2005-01-27 | 2007-12-27 | Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna | Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation |
| CA2595994A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation |
| KR20110103987A (ko) * | 2008-12-01 | 2011-09-21 | 인베이스크 테라퓨틱, 인크. | 레닌-안지오텐신 알도스테론계 억제제 및 리포산 화합물을 포함하는 조성물, 및 레닌-안지오텐신 알도스테론계 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도 |
| IT1399923B1 (it) * | 2010-05-11 | 2013-05-09 | Cbb Net S A | Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono |
| CN105622571A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-06-01 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562273A (en) * | 1966-02-17 | 1971-02-09 | Ferrer Labor | Tris (hydroxymethyl) aminomethane theophylline acetate |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT95826B (pt) | 1989-11-09 | 1997-11-28 | Asta Medica Ag | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo como ingrediente activo acido r-alfa-liponico ou acido s-alfa-liponico |
| DE4037440A1 (de) | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern |
| DE4137773A1 (de) | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
| DE4235912C2 (de) * | 1992-10-23 | 2002-12-05 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Thioctsäure und deren Verwendung |
| DE4343593C2 (de) * | 1993-12-21 | 1998-05-20 | Asta Medica Ag | Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz |
| DE4343592C2 (de) | 1993-12-21 | 1998-04-16 | Asta Medica Ag | Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems |
| DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
| DE19533881A1 (de) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Dresden Arzneimittel | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer Alkylester |
| DE19533882A1 (de) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Dresden Arzneimittel | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Halogen-6-hydroxyoctansäuren, ihrer Alkylester und ihrer Salze mit reinen Enantiomeren des alpha-Methylbenzylamins |
| DE19709069C2 (de) | 1997-03-06 | 2000-04-06 | Asta Medica Ag | Enantiomerenreine 3-Hydroxyoctandisäurediester, Verfahren zur Herstellung derselben durch asymmetrische katalytische Hydrierung sowie Verfahren zur Herstellung von R-(+)- und S-(-)-alpha-Liponsäure |
| DE19818563C2 (de) | 1998-04-25 | 2003-04-17 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verwendung von alpha-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung |
| DE19834608A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Basf Ag | Kristallmodifikation der Liponsäure |
| AR042572A1 (es) * | 1999-04-02 | 2005-06-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de acido lipoico, procedimiento para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados para la preparacion de los referidos medicamentos |
| AU7995300A (en) * | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Dithiolane derivatives |
| US6387945B2 (en) * | 2000-04-11 | 2002-05-14 | The Regents Of The University Of California | Lipoic acid analogs |
| IT1319194B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
| IT1319195B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
-
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2007
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562273A (en) * | 1966-02-17 | 1971-02-09 | Ferrer Labor | Tris (hydroxymethyl) aminomethane theophylline acetate |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100935554B1 (ko) | 2009-06-24 | 2010-01-07 | 주식회사 셀트리온제약 | 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US8541601B2 (en) | 2009-06-24 | 2013-09-24 | Celltrion Chemical Research Institute | Piperazine dithioctate and pharmaceutical composition comprising the same |
| CN113197845A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-08-03 | 南京海融制药有限公司 | 一种硫辛酸氨丁三醇注射液及其制备方法 |
| CN113200959A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-08-03 | 南京海融制药有限公司 | 一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法 |
Also Published As
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