CN105622571A - 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，属于有机药物化学领域。向反应容器中投入？(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，进行环合反应，保温，采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，后进行水解反应，冷却，得到水解液，将第二有机溶剂加入到水解液中并调pH值，经萃取，将得到的有机层水洗至中性，减压去除第二有机溶剂，得到初品，将混合液剂加入到初品中，升温，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；将R-硫辛酸溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，溶解，加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，离心干燥，得到成品<b>。</b>步骤少，效率高且节省能耗；减少废物排放。

Description

一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机药物化学领域，具体涉及一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法。
背景技术
R-硫辛酸氨基丁三醇盐(R(α)AlphalipoicAcidTromethaminesalt)是R-硫辛酸的一种衍生物，其分子量为327.46，其化学结构式如下：
由于R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有消炎和保护细胞的活性(EP427247)、用于治疗糖尿病和抗胰岛素性(DE4,343,593)、用于中枢神经***(ZNS)的葡萄糖的代谢紊乱(DE4,343,592)和作为食欲抑制剂(DE19,818,563)，因而具有良好的医学用途例如可用于医学制剂(EP702953)。
研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇盐对治疗酸中毒；胰岛素依赖和糖代谢紊乱性糖尿病；抗炎；食品抑制剂(减肥)；脑保护剂等疾病具有潜在的治疗价值。鉴于此，合成R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有积极意义。
目前，工业化制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐的步骤是：先制备R-硫辛酸，再将R-硫辛酸与三羟甲基氨基甲烷在熔剂中加入亲核化合物进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。目前R-硫辛酸的制备主要是通过化学拆分法合成，具体而言，先通过化学法合成混旋硫辛酸，再用苯乙胺作为拆分剂进行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺盐，而后经盐酸脱盐，得到(R)-硫辛酸粗品，最后经精制，得到R-硫辛酸(中国专利申请号02815066.X强调了由外消旋体α-硫辛酸拆分获得R-硫辛酸)。前述R-硫辛酸的制备存在工艺复杂，需要多次结晶，成本高，收率低，且因(S)-硫辛酸不能有效利用而不仅造成资源浪费，而且对环境产生污染。
鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，该方法有助于显著简化工艺而藉以提高制备效率并且节约能耗、有利于在拆分过程中有效地将(S)-硫辛酸转化为有用的产物而藉以避免造成资源浪费并且避免损及环境、有益于提高收率而藉以降低制备成本并且满足工业化放大生产要求。
本发明的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，包括以下步骤：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；
B)制备成品，先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，最后经离心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃；所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h；所述保温的时间为0.5-2h；所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20％。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2，所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液；所述的水解反应的温度为70-95℃，水解反应的时间为3-20h。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤A)中所述的水解液与所述第二有机溶剂的体积比为1∶0.1-1；所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH＝1；所述萃取的萃取次数为两次；所述的第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温溶解的温度为20-50℃。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤A)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环己烷相混合而构成的混合溶剂，所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：5-10:50-100；所述的第一助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土，所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶法制备得到的。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、THF、DMF、无水乙醇、95乙醇或甲醇；所述的R-硫辛酸和溶剂的重量比为1：1-1：10；所述的R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1：1.0-1：1.1；
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的第二助滤剂为活性炭、氧化铝、硅胶或硅藻土，所述的R-硫辛酸与第二助滤剂的重量比为1:0.02-0.05所述的升温的温度为40-70℃，时间为1-4h；所述冷却的冷却温度为-15-25℃。
本发明提供的技术方案的技术效果之一，由于相对于已有技术，工艺步骤显著减少，因而具有制备效率高并且节省能耗的长处；之二，由于弥补了已有技术中(S)-硫辛酸很难被转化为有用产物而造成浪费的弊端，因而不仅节约了原料消耗，而且使得到的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点达到115-118℃，旋光度达73-75°，ee值为99.0％以上，含量为99.0％以上，并且由于制备过程中显著减少了废物排放，因而不仅可以满足工业化放大生产要求，而且能够体现良好的绿色环保效果。
具体实施方式
实施例1：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到70℃，滴加质量百分比浓度为8％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间5小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.7：1，在70℃温度下保温2h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用甲苯萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.5，水解反应的温度为80℃，水解反应的时间为10h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即甲苯加入到水解液中并用mol浓度为0.5mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除甲苯，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的甲苯的体积比为1:0.5，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：8:60，升温溶解，升温溶解的温度为20℃，加入作为第一助滤剂的活性炭搅拌吸附，粗品与活性炭的重量比为1:0.03，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为117.9°，ee值为99.4％，含量为99.5％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入乙酸乙酯溶解，R-硫辛酸和乙酸乙酯的重量比为1∶10搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1升温到60℃搅拌溶解，保温2h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比为1∶0.02，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，0℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.2-118℃，旋光度为74.6°，ee值为99.32％，含量为99.52％。
实施例2：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到80℃，滴加质量百分比浓度为20％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间0.5小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.5：1，在80℃温度下保温1.5h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为3％的氢氧化钾溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为3％的氢氧化钾溶液的摩尔比为1:1.1，水解反应的温度为80℃，水解反应的时间为8h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即乙酸乙酯加入到水解液中并用mol浓度为0.7mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除乙酸乙酯，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的乙酸乙酯的体积比为1:0.1，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：5:50，升温溶解，升温溶解的温度为30℃，加入作为第一助滤剂的活性炭搅拌吸附，粗品与活性炭的重量比为1:0.02，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为117.7°，ee值为99.2％，含量为99.8％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入丙酮溶解，R-硫辛酸和丙酮的重量比为1∶8搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.01升温到40℃搅拌溶解，保温4h，加入作为第二助滤剂的硅胶，R-硫辛酸和与硅胶的重量比为1∶0.03，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，25℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.8-117.8℃，旋光度为73.2°，ee值为99.43％，含量为99.64％。
实施例3：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到90℃，滴加质量百分比浓度为12％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间3小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:2：1.5，在90℃温度下保温1h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用环己烷萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为8％的碳酸钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为8％的碳酸钠溶液的摩尔比为1:2，水解反应的温度为75℃，水解反应的时间为20h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将有机溶剂即环己烷加入到水解液中并用mol浓度为1mol/L的磷酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除环己烷，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的环己烷的体积比为1:1，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：10:80，升温溶解，升温溶解的温度为40℃，加入作为第一助滤剂的硅澡土搅拌吸附，粗品与硅澡土的重量比为1:0.04，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为118°，ee值为99.4％，含量为99.2％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入THF溶解，R-硫辛酸和THF的重量比为1∶1搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶.05升温到50℃搅拌溶解，保温1h，加入作为第二助滤剂的硅藻土，R-硫辛酸与硅藻土的重量比为1∶0.04，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，-15℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115-117℃，旋光度为73.9°，ee值为99.32％，含量为99.61％。
实施例4：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到100℃，滴加质量百分比浓度为15％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间2小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:2：1.2，在100℃温度下保温0.5h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用二氯甲烷萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为10％的碳酸钾溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为10％的碳酸钾溶液的摩尔比为1:1，水解反应的温度为70℃，水解反应的时间为16h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即二氯甲烷加入到水解液中并用mol浓度为2mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除二氯甲烷，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的二氯甲烷的体积比为1:0.2，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：8:100，升温溶解，升温溶解的温度为25℃，加入作为第一助滤剂的硅澡土搅拌吸附，粗品与硅澡土的重量比为1:0.025，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为119.9°，ee值为99.2％，含量为99.2％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入DMF溶解，R-硫辛酸和DMF的重量比为1∶2搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.02升温到55℃搅拌溶解，保温2h，加入作为第二助滤剂的硅藻土，R-硫辛酸与硅藻土的重量比为1∶0.05，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，-10℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.1-117.4℃，旋光度为74.3°，ee值为99.45％，含量为99.67％。
实施例5：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到75℃，滴加质量百分比浓度为18％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间1小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1：1.8，在75℃温度下保温1.2h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用氯仿萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为5％的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为5％的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.8，水解反应的温度为90℃，水解反应的时间为5h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即氯仿加入到水解液中并用mol浓度为1.2mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除氯仿，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的氯仿的体积比为1:0.8，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：10:90，升温溶解，升温溶解的温度为30℃，加入作为第一助滤剂的硅胶搅拌吸附，粗品与硅胶的重量比为1:0.05，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为117.1°，ee值为99.4％，含量为99.6％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入无水乙醇溶解，R-硫辛酸和无水乙醇的重量比为1∶3搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.05升温到55℃搅拌溶解，保温2.5h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸与活性炭的重量比为1∶0.03，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，0℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.4-117.5℃，旋光度为74.6°，ee值为99.32％，含量为99.51％。
实施例6：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到85℃，滴加质量百分比浓度为10％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间4小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.2：1.6，在85℃温度下保温1.6h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用氯仿萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为6％的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为6％的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.2，水解反应的温度为95℃，水解反应的时间为3h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即二氯甲烷加入到水解液中并用mol浓度为2mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除二氯甲烷，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的二氯甲烷的体积比为1:0.3，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：9:70，升温溶解，升温溶解的温度为50℃，加入作为第一助滤剂的硅胶搅拌吸附，粗品与硅胶的重量比为1:0.035，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为117.7°，ee值为99.3％，含量为99.2％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶解，R-硫辛酸和质量百分比浓度为95％的乙醇的重量比为1∶4搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.05升温到55℃搅拌溶解，保温3h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比为1∶0.03，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，10℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.1-116.9℃，旋光度为73.2°，ee值为99.21％，含量为99.32％。
实施例7：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到82℃，滴加质量百分比浓度为9％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间3.5小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.8：1.7，在82℃温度下保温1h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用甲苯萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为6.5％的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为6.5％的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.2，水解反应的温度为92℃，水解反应的时间为8h，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂即甲苯加入到水解液中并用mol浓度为1.4mol/L的盐酸调节pH为1，萃取两次，将萃取得到的有机层水洗至中性，再减压去除第二有机溶剂，即去除甲苯，得到R-硫辛酸粘液，即得到初品，其中：所述的水解液与所述的甲苯的体积比为1:0.25，最后将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到初品中，初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：7:95，升温溶解，升温溶解的温度为20℃，加入作为第一助滤剂的硅胶搅拌吸附，粗品与硅胶的重量比为1:0.02，过滤，得到的淡黄色的液体，冷却析出晶体，该晶体即为R-硫辛酸，旋光度为117.4°，ee值为99.7％，含量为99.5％；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入甲醇溶解，R-硫辛酸和甲醇的重量比为1∶10搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.7升温到68℃搅拌溶解，保温2h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比为1∶0.04，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，20℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.7-117.7℃，旋光度为73.4°，ee值为99.36％，含量为99.33％。
实施例8：
A)制备R-硫辛酸：按实施例1或2的制备方法得到R-硫辛酸；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入甲醇，R-硫辛酸和甲醇的重量比为1∶10搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.07升温到68℃搅拌溶解，保温2h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比为1∶0.04，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，20℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.7-117.7℃，旋光度为73.4°，ee值为99.36％，含量为99.33％。
实施例9：
A)制备R-硫辛酸：按实施例3或4的制备方法得到R-硫辛酸；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入无水乙醇，R-硫辛酸和无水乙醇的重量比为1∶6搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1升温到52℃搅拌溶解，保温3.5h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸与活性炭的重量比为1∶0.03，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，25℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为116-118℃，旋光度为74.8°，ee值为99.32％，含量为99.49％。
实施例10：
A)制备R-硫辛酸：按实施例5或6的制备方法得到R-硫辛酸；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入丙酮，R-硫辛酸和丙酮的重量比为1∶10搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶01升温到40℃搅拌溶解，保温4h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸与活性炭的重量比为1∶0.03，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，25℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.4-117.4℃，旋光度为73.9°，ee值为99.31％，含量为99.14％。
实施例11：
A)制备R-硫辛酸：按实施例7的制备方法得到R-硫辛酸；
B)制备成品：先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入质量百分比浓度为95％的乙醇溶解，R-硫辛酸和质量百分比浓度为95％的乙醇的重量比为1∶2搅拌溶解，加入三羟甲基氨基甲烷，R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1.01升温到70℃搅拌溶解，保温1h，加入作为第二助滤剂的活性炭，R-硫辛酸和活性炭的重量比为1∶0.02，过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，15℃后离心干燥得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点为115.1-117.2℃，旋光度为74.1°，ee值为99.52％，含量为99.36％。

Claims (10)

1.一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；
B)制备成品，先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，最后经离心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
2.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。
3.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃；所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h；所述保温的时间为0.5-2h；所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20％。
4.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2，所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液；所述的水解反应的温度为70-95℃，水解反应的时间为3-20h。
5.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的水解液与所述第二有机溶剂的体积比为1∶0.1-1；所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH＝1；所述萃取的萃取次数为两次；所述的第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
6.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的升温溶解的温度为20-50℃。
7.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环己烷相混合而构成的混合溶剂，所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：5-10:50-100；所述的第一助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土，所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05。
8.根据权利要求1或2所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶法制备得到的。
9.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、THF、DMF、无水乙醇、95乙醇或甲醇；所述的R-硫辛酸和溶剂的重量比为1：1-1：10；所述的R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1：1.0-1：1.1。
10.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的第二助滤剂为活性炭、氧化铝、硅胶或硅藻土，所述的R-硫辛酸与第二助滤剂的重量比为1:0.02-0.05所述的升温的温度为40-70℃，时间为1-4h；所述冷却的冷却温度为-15-25℃。
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