KR20030096356A - 결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지며 단백질로 제조된혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하는 나노 입자에 관한 것이다. 나노 입자는 친수성 단백질, 또는 친수성 단백질의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 바람직하게는 인간 유래인 것으로 구성되고, 아포리포단백질 E가 결합되어 있다. 본 발명은 이러한 나노 입자의 제조공정에 관한 것이다.

Description

결합된 아포리포단백질 Ｅ를 가지며 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법{NANOPARTICLES MADE OF PROTEIN WITH COUPLED APOLIPOPROTEIN E FOR PENETRATION OF THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF}
나노 입자는 인공 또는 천연 거대분자 물질로부터 제조될 수 있는 10 내지 1000 nm의 크기를 가지는 입자이다. 이러한 나노 입자에 약물 또는 다른 생물학적으로 활성인 물질이 공유, 이온 또는 흡착 결합에 의해서 연결될 수 있고, 또는 나노입자의 재료안으로 혼입될 수 있다.
그러나, 최근, 폴리소르베이트 80(Tween® 80) 또는 다른 텐사이드(tenside)로 코팅된 폴리아크릴시아노아크릴레이트의 나노 입자만이 친수성 약제를 액체 뇌척수로 전달하여 약리효과를 유도하기 위해 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있었다. 현재의 연구결과에 의하면, 이러한 전달 메카니즘은, 폴리소르베이트 80 코팅을 통해 나노 입자에 흡착된 아포리포단백질 E(Apo E)에 기초하는 것으로 이해된다. 아마도, 이것에 의해 이러한 입자들이, 뇌에 지질을 공급하는 뇌모세관 내피세포의 LDL 수용체에 의해 인식되고 결합되어 리포단백질 입자인 것처럼 행동하는 것으로 추정된다.
폴리소르베이트 80 또는 다른 텐사이드로 코팅된 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자를 사용하여 다수의 약제를 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달시켜 상당한 약리효과를 일으키는 것이 가능하였다. 이러한 방식으로 투여되는 약제의 예는, 항암제 독소루비신(doxorubicin) 뿐만 아니라, 달라긴(dalargin), 엔도르핀 헥사펩티드(endorphin hexapeptide), 로페르아미드(loperamide) 및 투보쿠아린(tubocuarine), 2개의 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist) MRZ 2/576, MRZ 2/596 (Merz, Frankfurt) 등이다.
폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자의 단점은, 폴리소르베이트 80이 생리적이지 않아서, 혈관-뇌 장벽을 통한 전달은 폴리소르베이트 80에 의한 독소효과를 일으킬 수 있다는 점이다. 그럼에도 불구하고, 폴리소르베이트 80 또는 다른 텐사이드로 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자를 코팅하는 것은 혈관-뇌 장벽을 통과하는 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자의 전달에 필수적이다. 그러나, 공지의 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자는 약제의 연결 뿐만 아니라 ApoE의 연결이 흡착을 통해서만 가능하다는 추가적인 단점을 가진다. 이에 의해, 나노 입자에 연결된 ApoE 또는 약제는 자유 ApoE와 자유 약제와 평형을 이루어, 체내로 주입된 후에 이러한 물질이 입자로부터 신속히 탈착될 수 있다. 추가하여, 대부분의 약제는 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노입자에 충분한 정도로 연결되지 않고, 따라서, 이러한 담체 시스템(carrier system)의 도움으로는 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달될 수 없다.
본 발명은 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 인간 유래의 혈청 알부민으로 제조되고, 결합된 아포리포단백질 E에 의해서, 약리학적으로, 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 액체 뇌척수로 전달하기 위해 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 가로질러 통과할 수 있는 나노 입자에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 상기 언급한 단점을 가지지 않으면서, 비-생리적 텐사이드의 회피하에, 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달하는 데 필요한, 아포리포단백질 E가 단순히 흡착되어 있는 것이 아닌 나노 입자를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적은, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합, 바람직하게는 혈청 알부민, 특히 바람직하게는 인간 혈청 알부민, 또는 동등한 단백질로 구성되며, 리포단백질 E 가 공유적으로 또는 아비딘/비오틴 시스템(avidin/biotin system)을 통해 결합되는 나노 입자에 의해 해결된다.
알부민은, 예를 들어, 혈액 또는 조직의 혈청 알부민과 같은, 특히 동물/인간의 체액에서 나타나는 단백질 그룹이다. 알부민은 루신 및 이소루신 뿐만아니라, 음(-)으로 하전된 아미노산이 풍부하다. 알부민에 동반되는 글로불린과 비교하여, 알부민은 분자량이 작고 비교적 높은 염농도에서 침전될 수 있다.
젤라틴 A(gelatine A), 젤라틴 B, 카제인(casein) 또는 동등한 단백질들도 본 발명의 나노 입자에 대해 출발물질로서 적합하다.
아포리포단백질 E(apolipoprotein E)는 리포단백질 복합물(lipoprotein complex)의 구성성분이다. 지질 및 아포리포단백질의 이러한 복합물들에 의해 물에 녹지 않는 지질을 혈액내에서 운반하는 것이 가능하다. 아마도 Apo E가 뇌모세관 내피세포의 LDL 수용체에 결합함으로써 본 발명의 나노 입자가 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달되도록 매개하는 것으로 추정된다.
본 발명의 나노 입자는, 추가로 티올기-변형(thiol-modified) 나노 입자의 티올기에 2 기능성 스페이서 분자(bifunctional spacer molecule)를 통해 연결된 하나 이상의 기능성 단백질(functional protein)을 가질 수 있다. 이와 같은 나노 입자를 제조하기 위해, 나노 입자의 표면에 위치한 작용기(아미노기, 카르복실기, 히드록실기)를 적합한 반응제에 의해 반응성 티올기로 변환시키는 것이 가능하다. 그 후, 기능성 단백질이, 아미노기 뿐만 아니라 자유 티올기에도 반응성을 가지는 2 기능성 스페이서 분자를 통해 티올기 변형된 나노 입자에 연결될 수 있다.
이러한 방식으로 나노 입자에 결합되는 기능성 단백질은 아비딘, 아비딘 유도체, 아포리포단백질 E와 같은 아포리포단백질 뿐만 아니라 항체, 효소 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이러한 문맥에서, 기능성 단백질 자체는 약리학적 또는 생물학적 작용을 가질 수 있다.
도 1에서 보여지는 바와 같은 바람직한 일실시예에서는, 본 발명의 나노 입자는 공유적으로 결합된 아비딘을 가지고, 이를 통해, 비오틴닐레이트된 아포리포단백질 E가 연결될 수 있다.
아비딘 그 자체는 비오틴에 대해 매우 친화적이고, 상기 언급한 2 기능성 스페이서 분자를 통해 티올레이트된 나노 입자의 티올기에 공유적으로 연결되는 당단백질이다. 아비딘을 나노 입자에 공유적으로 연결시킴으로써, 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달하는데 필요한 비오틴닐레이트된 Apo E를 연결시키는 것이 가능할 뿐만 아니라, 다양한 비오틴닐레이트된 분자를 아비딘-변형된 나노 입자에 특히 효율적인 방식으로 연결하는 것도 가능하다. 이러한 목적을 위해, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 분자가 특히 바람직하다.
약리학적 효과를 부여하기 위해, 본 발명의 나노 입자는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질을 가진다. 이러한 활성물질은 나노 입자안으로 혼입되거나, 나노 입자에 연결된다. 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제의 연결은, 혼입적으로 또는 흡착적으로 뿐만 아니라, 아비딘-비오틴 시스템을 통한 착체-형성(complex formation)과 함께 공유적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 나노 입자는, 예를 들어, 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 또는 독소루비신 등과 같은, 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하지 못하거나, 이의 통과가 불충분한 약제에 결합하고, 이를 혈관-뇌 장벽을 통과하여 전달시켜 약리효과를 유도하는 데에 특히 적합하다.
혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 목적을 가지는, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합의 본 발명의 나노 입자를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
- 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합의 수용액을 비용해(desolvating)시키는 단계,
- 상기 비용해에 의해 생산된 나노입자를 가교결합(crosslinking)에 의해 안정화시키는 단계,
- 상기 안정화된 나노입자의 표면상의 작용기(functional group)의 일부를 반응성 티올기로 변환시키는 단계,
- 기능성 단백질을 2 기능성 스페이서 분자에 의해 공유적으로 부착시키는 단계,
- 입자가 공유적으로 결합된 아포리포단백질 E를 가지지 않는다면, 아포리포단백질 E를 비오틴닐레이트 시키는 단계,
- 아비딘-변형 나노입자를, 비오틴닐레이트된 ApoE 및 투여될 약리학적으로 활성인 작용제로 로드(load)하는 단계,
나노 입자를 제조하기 위해, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합을 출발 물질로 사용한다. 바람직하게는 혈청 알부민 수용액, 더욱 바람직하게는 인간 혈청 알부민의 수용액을 교반하면서 비용해(desolvate)시킨다. 형성되는 나노입자는 가교결합에 의해 안정화되고, 나노입자 표면상의 작용기(아미노기, 카르복실기, 히드록실기)는 적합한 반응제에 의해서 반응성 티올기로 변환된다.
수용성 용매로부터의 비용해는 바람직하게는 에탄올을 첨가하여 수행한다. 원칙적으로, 비용해는 아세톤, 이소프로판올 또는 메탄올과 같은 친수성 단백질용 다른 물-혼합성 비-용매를 가하여 행하는 것도 가능하다. 따라서, 출발 단백질로서의 젤라틴은 아세톤을 첨가함으로써 성공적으로 비용해될 수 있다. 동시에, 마그네슘설페이트 또는 암모늄설페이트와 같은 구조-형성 염(structure-forming salt)을 첨가함으로써 수성상에 용해된 단백질를 비용해시키는 것도 가능하다. 이를 염석(salting-out)이라 한다.
나노 입자를 안정화시키기 위한 가교 결합제(cross-linker)로 적합한 것은, 포름알데히드 뿐만 아니라, 2기능성 알데히드, 바람직하게는 글루타르알데히드(glutaraldehyde)이다. 또한, 나노입자 메트릭스의 가교결합은 열공정(thermal process)에 의해서도 가능하다. 안정한 나노입자 시스템은 60℃에서 25시간 이상 또는 70℃에서 2시간 이상에 의해 얻어진다.
나노 입자 표면의 티올화는 다양한 원칙에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, 입자 표면상의 아미노기는, 입자 표면상의 1차 아미노기와 반응하는 2-이미노-티올레인(2-imino-thiolane)과 함께, 입자 표면상의 자유 티올기로 변환된다.
이외에도, 티올기는, 디티오트레이톨(dithiotreitol, DTT)과 함께 나노입자 메트릭스의 표면상에 존재하는 디설파이드 결합을 환원적으로 끊음으로써도 얻을 수 있다. 대안적으로는, 입자 표면의 자유 카르복실기가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)/시스테인(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC / cystein)과 함께, 또는 EDC/시스타미늄디클로라이드(EDC/cystaminium dichloride)와 함께 변환될 수 있고, 이렇게 도입된 디설파이드 결합은, 이어서 DTT와 함께 환원적으로 끊어질 수 있다.
기능성 단백질은, 자유 티올기 뿐만 아니라 아미노기에도 반응성을 가지는 2기능성 스페이서 분자를 통하여 티올기 변형된 나노 입자에 연결될 수 있다. 아미노기에 반응성을 가지는 호모 2 기능성 스페이서 분자(homobifunctional spacer molecule) 뿐만 아니라, 카르복실기 또는 히드록실기에 반응성을 가지는 헤테로 2기능성 스페이서 분자(heterobifunctional spacer molecule)도 적용가능하다. 2 기능성 스페이서 분자의 기능을 대체할 수 있는 바람직한 물질은 m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester, sulfo-MBS)이다. m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르이외에도, 추가적으로, 호모 2 기능성 스페이서 분자인, 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트-디히드로클로라이드(dimethyl-3,3'-dithiobispropionimidate-dihydrochloride, DTBP), 또는 3,3'-디티오비스[술포-석신이미딜프로피오네이트] (3,3'-dithiobis[sulfo-succinimidylpropionate], DTSSP) 뿐만 아니라, 술포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]-시클로헥산-1-카르복실레이트(sulfo-succinimidyl-4-[N-maleimidomethyl]-cyclohexane-1-carboxylate, sulfo-SMCC), 또는 술포석신이미딜-2-[m-아지도-O-니트로벤즈아미도]-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sulfosuccinimidyl-2-[m-azido-O-nitrobenzamido]-ethyl-1,3'-dithiopropionate, SAND)와 같은 헤테로 2 기능성 스페이서 분자를 성공적으로 이용할 수 있다. 그러나, 호모 2 기능성 스페이서 분자는, 나노 입자로의 기능성 단백질의 부착에 대한 부반응으로서, 발생 가능한 분자내 가교결합을 일으킬 수 있기 때문에, 헤테로 2 기능성 분자가 바람직하다.
특히 바람직한 방법에서는, 아비딘 또는 아비딘 유도체가 2 기능성 스페이서 분자에 의해 티올레이트된 나노입자에 결합된다. 이러한 중간 생성물인 아비딘-변형 나노입자는, 아비딘-비오틴 착체 형성을 통해 결합될 수 있는 다양한 비오틴레이트된 물질을 위한 보편적 담체 시스템을 대표한다.
아비딘-변형된 나노입자에 인간 아포리포단백질 E를 결합시키기 위해서, 아포리포단백질 E는 N-히드록시석신이미도비오틴(N-hydroxysuccinimidobiotin, NHS 비오틴)과 함께 변환에 의해 비오틴닐레이트 될 수 있다. 연결되는 단백질의 아미노기 또는 다른 작용기와 반응하는 다른 비오틴닐레이트 반응제도 또한 사용될 수 있다. 비오틴닐레이션을 위해, 연결되는 단백질의 추가 작용기로서 자유 설프히드릴기 또는 카르복실기 또한 적합하다. 아미노기를 위한 대체적인 비오틴닐레이트 반응제는 그들의 아미노반응성 작용능에서 NHS-비오틴과 다른데, 예를 들어, 석신이미도기 대신에 펜타플루오로페닐기를 가지거나, 또는 비오틴과 아미노반응성 작용능과의 사이의 영역이 다르다.
약리학적 효과를 유도하기 위해, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질이 입자내로 혼입되거나, 또는 아비딘-변형 나노입자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다. 아비딘-변형 나노입자는, 동시에 또는 다른 원하는 순서로 비오틴닐레이트된 아포리포단백질 E 및 약리학적으로 활성인 작용제로 로드될 수 있다. 활성 작용제의 결합은 흡착결합 뿐만 아니라, 공유결합, 아비딘-비오틴 시스템에 의한 착체 결합에 의해 수행될 수 있다.
결합된 아포리포단백질 E를 가지며, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합의 본 발명의 나노 입자는, 다른 방법으로는 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 없는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 전달하는데 적합하다. 이러한 활성 작용제의 예는 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린, 독소루비신 등이다.
따라서, 활성 작용제-로드된 나노 입자는 다수의 뇌 질환 치료에 적합하다. 담체 시스템에 결합되는 활성 작용제는 각각의 치료 목적에 따라 선택된다. 담체 시스템은 무엇보다도 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과하지 못하거나, 불충분하게 통과하는 활성물질을 위한 것이다. 몇가지 적용 분야를 언급하면, 치매질환의 치료를 위한 활성물질 뿐만 아니라, 활성물질은 뇌종양의 치료를 위한 지토스테틱제(zytostatic agent), 뇌 부위에서의 바이러스 감염(예를 들어, HIV 감염)의 치료를 위한 활성물질이 고려될 수 있다.
도 1은 활성물질 또는 추가의 기능성 단백질을 가지고 있지 않는 본 발명의 나노입자의 바람직한 일 실시예를 나타낸다.
다음에서, 본 발명은 일실시예를 참고로 하여 설명될 것이다. 이러한 설명은 본 발명의 의미 및 정신을 한정하는 어떠한 방식으로도 이해되는 것은 아니다.
인간 혈청 알부민(Human Serum Albumin, HSA)으로부터 나노 입자를 제조하기 위해, 200mg의 인간 혈청 알부민을 2.0ml의 정제한 물에 용해시켰다. 이러한 용액에, 96체적％ 에탄올 8.0ml를, 자석 교반기로 교반하면서(500rpm) 방울로 떨어뜨려 가하였다.
반응 혼합액에, 수성 8％(m/v) 글루타르 알데히드 용액 235㎕를 가하고, 상온에서 24시간 교반함에 의해서, 얻어진 나노 입자를 안정화시켰다. 안정화된 나노 입자를 원심분리(16,000 rcf, 8분) 5회를 수행하여 정제하였으며, 1.5ml의 정제수에 재분산시켰다. 서스펜션내에서의 얻어진 나노 입자의 함유량은 중량측정에의해 결정하였다.
이어서, 입자표면을 티올레이트시키기 위해, 나노입자 서스펜션 2.0 ml에, 13mg의 2-이미노티올레인(Traut's reagent)을 포함하는 트리스 버퍼(tris buffer, pH 8.5) 용액 2.0ml를 가하고, 24시간 동안 교반을 수행하였다. 티올레이트시킨 후, 나노입자를 상기한 바와 같이 정제하였다.
아비딘 유도체 NeutrAvidinTM을, 2 기능성 스페이서 분자로 작용하는 물질인 m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르(술포-MBS)를 통하여, 티올레이트된 나노입자에 공유적으로 결합시켰다. 이를 위해, 1.6 mg의 술포-MBS를, 5.0 mg의 NeutrAvidinTM을 포함하는 1.0 ml의 PBS 버퍼(pH 7.0) 용액에 가하고, 상온에서 1시간 교반함으로써, 아비딘 유도체를 활성화시켰다. 유리 술포-MBS는 크기배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography)에 의해 활성화된 NeutrAvidin으로 부터 분리하였다.
280 nm 파장에서의 분광 측정에 의해 NeutrAvidin이 검출된 분획(fraction)을 합치고, 여기에 티올레이트된 나노입자 2.0ml를 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 아비딘-변형된 HSA 나노입자를 상기한 바와 같이 정제하였다.
250㎍의 ApoE를 125㎕의 등장액 PBS 버퍼 pH 7.4에 용해시키고, 15㎕의 DMSO에의 150㎍의 NHS 비오틴(N-히드록시석신이미도비오틴)용액을 상기 용액에 가함으로써, 아포리포단백질 E(Apo E)를 비오틴닐레이트화 시켰다. 10℃에서 교반하에 2시간의 반응후에, 이러한 혼합물을 300㎕의 추가 PBS 버퍼로 희석하였다. 유리NHS 비오틴을 크기배제 크로마토그래피를 사용하여 비오틴닐레이트된 ApoE로부터 분리하였다. 280 nm 파장에서의 분광 측정에 의해 ApoE가 검출된 분획을 정제하고 동결건조하였다.
동물실험 바로 전에, 비오틴닐레이트된 ApoE 및 약제 달라긴을 아비딘-변형 HSA 나노 입자에 로딩하였다. 이를 위해서, 동결 건조한 ApoE를 증류수 250㎕에 용해시키고, 여기에 아비딘-변형 HSA 나노입자 5.9 mg을 함유하는 HSA 나노입자 서스펜션 280 ㎕를 가하였다. 물 470 ㎕에 1.125 mg의 달라긴 용액을 가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 인큐베이션 하였다. 상기 인큐베이션후에, 혼합물을 pH 7.4의 등장 PBS 버퍼 500㎕를 가하여 희석하였다.
아비딘-변형 HSA 나노입자에 달라긴의 로딩의 정량 결과, 달라긴/나노 입자 = 191 ㎍/㎎의 비율에서, 달가긴의 흡착 결합은 23.7 ㎍/㎎(= 12.4％)이 발생하였다.
즉시-적용 제제(ready-to-be-applied preparation)는 등장의 PBS버퍼의 총 부피 1.5㎖ 내에서 다음의 성분을 포함한다:
- 3.93 ㎎/㎖의 아비딘-변형 HSA 나노 입자
- 167 ㎍/㎖의 ApoE (아비딘-비오틴 시스템을 통해 나노 입자에 결합)
- 0.75 ㎎/㎖의 달라긴 (이중 12.4％ 나노 입자에 흡착적으로 결합된 것)
제제를 달라긴 복용량으로 7.5 mg/kg의 양으로 마우스에 인비트로 투여하였다. 이는 마우스 평균 체중 20g에 기초하여, 마우스당 상기 언급한 제제 200㎕의투여량에 해당한다.
진통 효과(아픈자극에의 반응성)를, 뜨거운 광선을 마우스의 꼬리에 조사하여 마우스가 꼬리를 빼는데 까지 걸리는 시간을 측정하는 꼬리-튀김(tail-flick)테스트에 의해 측정하였다. 마우스에 상처를 주지 않도록 10초(= 100％ MPE)후에는 실험을 중단하였다. 최대 가능한 진통효과(Maximally possible analgesic effect,MPE)는 다음의 공식에 따라 결정하였다:
투약후에 마우스가 투약전의 시간 보다 먼저 꼬리를 빼면 MPE값은 음의 값을 가진다.
달라긴-로딩된 아비딘-변형 HSA 나노 입자의 도움으로, 정맥주사 후에 표 1에서 보여지는 바와 같은 진통효과를 얻었다.
지시된 제제중 어느 하나의 형태로 달라긴(7.5 mg/kg)을 정맥내주사로 투여한 후의마우스(n=6)에서의 진통효과[％ MPE] (MPE = 최대 가능 효과,Maximal Possible Effect)
제제 30분 45분 90분 120분
HSA-아비딘-나노입자+ ApoE+ 달라긴 25.1 ±12.4 49.0 ±23.7 2.1 ±19.6 -0.23 ±12.3
대조군 *
HSA-아비딘-나노입자+ 달라긴 -2.6 ±3.9 -5.4 ±10.9 -14.4 ±17.4 -9.6 ±20.6
PBCA- 나노입자+달라긴+폴리소르베이트 80 35.2 ±5.8 49.5 ±4.5 36.5 ±13.7 7.1 ±6.3
달라긴 용액 10.0 ±9.8 9.3 ±2.8 4.7 ±5.1 2.0 ±6.1
* PBCA 나노입자 + 달라긴 + 폴리소르베이트 80과 달라긴 용액 비교 자료는 선행실험으로부터 근거한다.
상기 결과는, 아비딘-변형 HSA 나노 입자로써도, 폴리부틸시아노아크릴레이트 나노 입자(PBCA 나노 입자)에 의해 달성되는 효과에 대응하는 진통 효과를 달성하는 것이 가능하다는 것을 보여준다.

Claims (26)

  1. 아포리포단백질 E 가 결합되거나 연결되며, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합으로 구성된 것을 특징으로 하는 혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 친수성 단백질은 혈청 알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 카제인 및 동등한 단백질을 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 이러한 단백질의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 친수성단백질은 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  4. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 2 기능성 스페이서 분자(bifunctional spacer molecule)를 통해 티올기(thiol group)로 변형된 나노입자의 티올기에 연결되는 하나 이상의 상이한 기능성 단백질을 갖는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 기능성 단백질은 아비딘, 아비딘 유도체, 아포리포단백질, 항체, 효소, 호르몬, 지토스테틱제(zytostatic agent) 등을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  6. 제5항에 있어서, 비오틴닐레이트된 아포리포단백질 E는 공유적으로 결합된 아비딘을 통하여 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  7. 제6항에 있어서, 적어도 하나의 추가 비오틴닐레이트된 기능성 단백질이 공유적으로 결합된 아비딘을 통하여 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  8. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제가 혼입되거나 연결된 것을 특징으로 하는 나노입자.
  9. 제8항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제는 입자 표면상에 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  10. 제8항에 있어서, 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제는 공유적으로, 또는 아비딘-비오틴 시스템을 통한 착물의 형성에 의해, 또는 흡착적으로 연결되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성인 작용제는 달라긴(dalargin), 로페르아미드(loperamide), 투보쿠아린(tubocuarine) 및 독소루비신(doxorubicin)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자.
  12. - 친수성 단백질 또는 친수성 단백질 조합의 수용액을 비용해(desolvating)시키는 단계,
    - 상기 비용해에 의해 생산된 나노입자를 가교결합에 의해 안정화시키는 단계,
    - 상기 안정화된 나노입자의 표면상의 작용기(functional group)의 일부를 반응성 티올기로 변환시키는 단계,
    - 기능성 단백질, 바람직하게는 아비딘을 2 기능성 스페이서 분자에 의해 공유적으로 부착시키는 단계,
    - 아포리포단백질 E 를 비오틴닐레이트 시키는 단계,
    - 상기 아비딘-변형 나노 입자를 비오틴닐레이트된 아포리포단백질 ApoE로 로딩(loading)하는 단계,
    - 아비딘-변형 나노 입자를, 비오틴닐레이트된 아포리포단백질 E 및 추가 기능성 단백질, 또는 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 물질로 로딩하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관-뇌 장벽의 통과를 위한 친수성 단백질 또는 친수성 단백질 조합의 나노 입자의 제조공정.
  13. 제12항에 있어서, 상기 친수성 단백질은 혈청알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 카제인 및 동등한 단백질을 포함하거나, 또는 이러한 단백질들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 친수성 단백질은 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비용해는 친수성 단백질을 위한 물-혼합성 비-용매의 첨가 및 교반, 또는 염석(salting-out)에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  16. 제15항에 있어서, 상기 친수성 단백질을 위한 물-혼합성 비-용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 및 아세톤을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 나노 입자의 안정화를 위해서, 열 공정(thermal process) 또는 2 기능성 알데히드 또는 포름알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  18. 제17항에 있어서, 2 기능성 알데히드로써, 글루타르알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 티올기-변형제로써, 디티오트레이톨 뿐만 아니라 2-이미노티올레인, 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드 및 시스테인의 조합, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 시스타미늄디클로라이드의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 2 기능성 스페이서 분자로써, m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포석신이미드 에스테르, 술포석신이미딜-4-[N-말레이미도메틸]-시클로헥산-1-카르복실레이트, 술포석신이미딜-2-[m-아지도-O-니트로벤즈아미도]-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트, 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트-디하이드로클로라이드 및 3,3'-디티오비스[술포석신이미딜-프로피오네이트]을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  21. 제12항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질은 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 및 독소루비신을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 제조공정.
  22. 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성인 작용제를 혈관-뇌 장벽을 가로질러 통과시키는데에 사용하는, 친수성 단백질 또는 친수성 단백질의 조합을 포함하고, 아포리포단백질 E가 연결된 나노 입자의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 친수성 단백질의 적어도 하나는 혈청 알부민, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 카제인 및 동등한 단백질을 포함하거나, 또는 이러한 단백질들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 친수성 단백질의 적어도 하나는 인간 유래인 것을 특징으로 하는 나노 입자의 용도.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 작용제는 달라긴, 로페르아미드, 투보쿠아린 및 독소루비신을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 용도.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 질환의 치료를 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 나노 입자의 용도.
KR1020037014421A 2001-05-05 2002-04-30 결합된 아포리포단백질 ｅ를 가지는 단백질로 제조된 혈관-뇌 장벽 침투용 나노 입자 및 이들의 제조방법 KR100818038B1 (ko)

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DE10121982.2 2001-05-05
PCT/EP2002/004735 WO2002089776A1 (de) 2001-05-05 2002-04-30 Nanopartikel aus protein mit gekoppeltem apolipoprotein e zur überwindung der blut-hirn-schranke und verfahren zu ihrer herstellung

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3459567A1 (en) 2017-09-20 2019-03-27 Korea Institute of Science and Technology Tumor cell-specific responsive self-assembling drug nanoconjugate

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2685436T3 (es) 2002-12-09 2018-10-09 Abraxis Bioscience, Llc Composiciones y procedimientos para administración de agentes farmacológicos
KR20050120663A (ko) * 2003-03-24 2005-12-22 세쿠오이아 파마큐티컬스 인코오퍼레이티드 장기간 작용하는 생물학적 활동 컨쥬게이트들
EP2604621B1 (en) 2003-05-01 2015-10-21 Cornell Research Foundation, Inc. Method and carrier complexes for delivering molecules to cells
DE102004011776A1 (de) * 2004-03-09 2005-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Trägersystem in Form von Nanopartikeln auf Proteinbasis zur zellspezifischen Anreicherung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
ITMI20042353A1 (it) * 2004-12-10 2005-03-10 Uni Degli Studi Di Modena E Re Peptidi per la veicolazione di farmaci
ES2535856T3 (es) 2005-12-15 2015-05-18 Genentech, Inc. Métodos y composiciones para dirigirse a la poliubiquitina
DE102005062440B4 (de) * 2005-12-27 2011-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Proteinbasiertes Trägersystem zur Resistenzüberwindung von Tumorzellen
JP4974533B2 (ja) * 2006-01-30 2012-07-11 富士フイルム株式会社 ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子
JP2007224012A (ja) * 2006-01-30 2007-09-06 Fujifilm Corp 酵素架橋したタンパク質ナノ粒子
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
CN101415395B (zh) * 2006-03-29 2012-02-08 富士胶片株式会社 酪蛋白纳米粒子
CN101479295A (zh) 2006-05-04 2009-07-08 健泰科生物技术公司 涉及zpa多肽的方法和组合物
TWI608014B (zh) 2006-07-14 2017-12-11 Ａｃ免疫公司 抗β-類澱粉抗體或其抗原結合片段、其用途及使用方法
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
DE102007006663A1 (de) * 2007-02-10 2008-08-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transport von Arzneistoffen über die Blut-Hirn-Schranke mittels Apolipoproteinen
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
US9114127B2 (en) * 2007-05-15 2015-08-25 Richard C. K. Yen Biologic devices for hemostasis
MX2009013505A (es) 2007-06-12 2010-01-27 Ac Immune Sa Anticuerpos humanizados para amiloide beta.
KR20160017126A (ko) 2007-06-12 2016-02-15 에이씨 이뮨 에스.에이. 모노클로널 항 베타 아밀로이드 항체
US20090047318A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoparticle-coated medical devices and formulations for treating vascular disease
US20100297012A1 (en) 2007-10-05 2010-11-25 Andrea Pfeifer Humanized antibody
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
GB0724360D0 (en) * 2007-12-14 2008-01-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Method for preparing protein conjugates
CN102088963A (zh) * 2008-05-06 2011-06-08 葛兰素集团有限公司 生物活性剂的囊封方法
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
IT1390848B1 (it) 2008-07-31 2011-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
EP2352521B1 (en) 2008-10-14 2020-09-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
US9101645B2 (en) 2008-10-22 2015-08-11 Genentech, Inc. Modulation of axon degeneration
BRPI0918204A2 (pt) 2008-12-23 2015-12-08 Genentech Inc igv variante composição farmaceutica e kit
IT1393930B1 (it) * 2009-02-25 2012-05-17 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
IT1394860B1 (it) 2009-07-22 2012-07-20 Kemotech S R L Composti farmaceutici
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
MX2012004638A (es) 2009-10-22 2012-07-04 Genentech Inc Modulacion de degeneracion de axones.
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
ES2565208T3 (es) 2009-12-11 2016-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-VEGF-C y métodos de uso de los mismos
IT1396951B1 (it) 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
MX2012007379A (es) 2009-12-23 2012-08-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-bv8 y usos de los mismos.
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
CN104777301B (zh) 2010-05-10 2018-04-20 中央研究院 具有抗流感活性的扎那米韦膦酸酯同类物及流感病毒的奥司他韦易感性的测定
RU2607368C2 (ru) 2010-07-30 2017-01-10 Ац Иммуне С.А. Безопасные и функциональные гуманизированные антитела
US9289488B2 (en) 2010-08-12 2016-03-22 Ac Immune Sa Vaccine engineering
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CN103502272B (zh) 2010-10-07 2016-06-15 Ac免疫有限公司 识别Tau的磷酸化特异抗体
EP2632434A1 (en) 2010-10-26 2013-09-04 AC Immune S.A. Liposome-based construct comprising a peptide modified through hydrophobic moieties
AR083819A1 (es) 2010-11-10 2013-03-27 Genentech Inc UN ANTICUERPO QUE SE UNE A BACE1 (ENZIMA 1 DE DISOCIACION DE PROTEINA PRECURSORA DEL AMILOIDE DE SITIO b), METODOS Y COMPOSICIONES PARA INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD NEURAL
KR102099462B1 (ko) 2010-11-30 2020-04-10 제넨테크, 인크. 저친화도 혈액-뇌 장벽 수용체 항체 및 그의 용도
EP3135689B1 (en) 2011-10-07 2018-12-19 AC Immune S.A. Phosphospecific antibodies recognising tau
CN103974709B (zh) 2011-10-14 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Bace1的肽抑制剂
AR088827A1 (es) 2011-11-10 2014-07-10 Genentech Inc Metodos para tratar, diagnosticar, y monitorear la enfermedad de alzheimer
RU2644242C2 (ru) 2012-04-05 2018-02-08 Ац Иммуне С.А. Гуманизированное тау-антитело
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US10555911B2 (en) 2012-05-04 2020-02-11 Yale University Highly penetrative nanocarriers for treatment of CNS disease
MX2014013407A (es) 2012-05-22 2014-11-26 Hoffmann La Roche Dipiridilaminas sustituidas y uso de las mismas.
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
KR101663436B1 (ko) 2012-07-06 2016-10-06 제넨테크, 인크. N-치환된 벤즈아미드 및 이의 사용 방법
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
EP2888238A4 (en) 2012-08-21 2016-01-27 Academia Sinica BENZOCYCLO-OCTYNE COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2014049047A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted sulfonamide compounds
AU2013204200B2 (en) 2012-10-11 2016-10-20 Brandeis University Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP2913065A4 (en) * 2012-10-25 2016-07-27 Imgt Co Ltd ULTRASONIC CONTRAST MEDIUM IN WHICH NANOPARTICLES CONTAINING A MEDICINE ARE COMBINED, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
MX2015009270A (es) 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
US9598485B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
EP2789619A1 (en) 2013-04-12 2014-10-15 Kemotech S.r.l. Pharmaceutical compounds wiht angiogenesis inbhibitory activity
EP2991978A4 (en) 2013-05-01 2016-09-14 Hoffmann La Roche BIHETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA2907912A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
CA2923579C (en) 2013-09-06 2023-09-05 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
BR112016002012A2 (pt) 2013-10-11 2017-08-01 Hoffmann La Roche compostos de sulfonamida heterocíclica substituída úteis como moduladores de trpa1
MX2016008110A (es) 2013-12-20 2016-08-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol como inhibidores de la cinasa de cremallera de leucina dual (dlk) y usos de los mismos.
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
AU2015206370A1 (en) 2014-01-16 2016-07-07 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR101595795B1 (ko) * 2014-03-19 2016-02-22 (주)아이엠지티 약물을 함유한 나노입자가 결합된 이중-목적 paｔ／초음파 조영제 및 이의 제조방법
CN106415244B (zh) 2014-03-27 2020-04-24 中央研究院 反应性标记化合物及其用途
KR20230033737A (ko) 2014-05-27 2023-03-08 아카데미아 시니카 증진된 항체 효능을 위한 범용 당형태에 관한 조성물 및 방법
KR20220151036A (ko) 2014-05-27 2022-11-11 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
EP3149037A4 (en) 2014-05-27 2018-01-10 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
KR102494193B1 (ko) 2014-05-28 2023-01-31 아카데미아 시니카 항-ｔｎｆ-알파 글리코항체 및 이의 용도
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
WO2016040369A2 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS
ES2848376T3 (es) 2014-11-19 2021-08-09 Axon Neuroscience Se Anticuerpos de tau humanizados en la enfermedad de Alzheimer
CN107108745B (zh) 2014-11-19 2021-01-12 基因泰克公司 抗bace1的抗体和其用于神经疾病免疫疗法的用途
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
CA2972731A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Chi-Huey Wong Cancer markers and methods of use thereof
CA2972072A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN114702581A (zh) 2015-01-30 2022-07-05 台湾地区“中央研究院” 增进抗体功效的通用糖型组合物及方法
CA2975875A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3268373B1 (en) 2015-03-09 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic dlk inhibitors and uses thereof
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
HRP20220304T1 (hr) 2015-06-24 2022-05-13 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-transferinska receptorska protutijela s prilagođenim afinitetom
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
PE20181004A1 (es) 2015-10-02 2018-06-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
EP3380466A1 (en) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
TWI780045B (zh) 2016-03-29 2022-10-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 抗體、醫藥組合物及方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN109379889A (zh) 2016-04-22 2019-02-22 台湾浩鼎生技股份有限公司 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法
EP3487853B1 (en) 2016-07-20 2022-06-08 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic proline compounds
JP6975515B2 (ja) 2016-07-20 2021-12-01 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
BR112019001656A2 (pt) 2016-07-27 2019-05-28 Obi Pharma Inc composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo
CN110062767B (zh) 2016-07-29 2023-07-11 台湾浩鼎生技股份有限公司 人抗体、药物组合物和方法
EP3497093B1 (en) 2016-08-12 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonyl pyridyl trp inhibitors
JP7213549B2 (ja) 2016-08-22 2023-01-27 シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド 抗体、結合性断片、および使用の方法
EP3526219B1 (en) 2016-10-17 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
CN110290800A (zh) 2016-11-21 2019-09-27 台湾浩鼎生技股份有限公司 缀合生物分子、医药组合物及方法
CN110225911B (zh) 2016-11-28 2022-04-05 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
TW201831478A (zh) 2016-12-02 2018-09-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環醯胺化合物及其使用方法
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
CN114874209A (zh) 2017-03-07 2022-08-09 豪夫迈·罗氏有限公司 噁二唑瞬时受体电位通道抑制剂
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
AR112274A1 (es) 2017-07-14 2019-10-09 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos de cetona y sus métodos de uso
AU2018348930A1 (en) 2017-10-11 2020-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds for use as RIP 1 kinase inhibitors
TWI832824B (zh) 2017-10-30 2024-02-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 自單特異性抗體於活體內產生多特異性抗體之方法
MX2020003451A (es) 2017-10-31 2020-08-03 Hoffmann La Roche Sulfonas y sulfoxidos biciclicos y metodos de uso de los mismos.
CA3084073C (en) 2017-11-30 2023-04-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Salts of 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide, and crystalline forms thereof
TW202000201A (zh) 2018-02-20 2020-01-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 製備1-芳基磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺瞬時受體電位通道拮抗劑化合物及其結晶型式之方法
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US10710994B2 (en) 2018-03-19 2020-07-14 Genentech, Inc. Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
KR20200144551A (ko) 2018-03-28 2020-12-29 악손 뉴로사이언스 에스이 알츠하이머병을 검출하고 치료하는 항체-기반 방법
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020006176A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
AR119673A1 (es) 2019-01-11 2022-01-05 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos de cetona y métodos para utilizarlos
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
AU2020394842A1 (en) 2019-12-04 2022-06-30 Ac Immune Sa Novel molecules for therapy and diagnosis
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
AR123254A1 (es) 2020-08-14 2022-11-16 Ac Immune Sa Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas
EP4222154A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Genentech, Inc. Process for the preparation of biheteroaryl compounds and crystal forms thereof
EP4229082A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 AC Immune SA Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis
WO2023028056A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. 3-amino piperidyl sodium channel inhibitors
WO2023028077A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. Sodium channel inhibitors and methods of designing same
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023156549A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Ac Immune Sa Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
WO2024079662A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Meiragtx Uk Ii Limited Upf1 expression constructs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
CA1312277C (en) * 1987-12-18 1993-01-05 Richard C. Sutton Avidin- and biotin-immobilized reagents, analytical elements and methods of use
US5187068A (en) * 1989-06-09 1993-02-16 Nicolae Luca Method for determination of lipid moiety and apolipoprotein expressed epitope immunoreactivity on intact lipoprotein
US5408038A (en) * 1991-10-09 1995-04-18 The Scripps Research Institute Nonnatural apolipoprotein B-100 peptides and apolipoprotein B-100-apolipoprotein A-I fusion peptides
FR2694895B1 (fr) * 1992-08-20 1994-11-10 Coletica Procédé de fabrication de microparticules en émulsion par modification de la composition chimique de la phase dispersée après émulsification.
WO1995022963A1 (en) * 1994-02-28 1995-08-31 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method for preparing same and its use
US6410022B1 (en) * 1995-05-01 2002-06-25 Avant Immunotherapeutics, Inc. Modulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity
JP2002503254A (ja) * 1997-06-05 2002-01-29 ヘモスフィア，インコーポレイテッド フィブリノゲンをコーティングしたミクロスフィア
WO1998056361A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Medinova Medical Consulting Gmbh Drug targeting system, method of its preparation and its use
US6123956A (en) * 1997-07-10 2000-09-26 Keith Baker Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
AU4373499A (en) * 1999-06-02 2000-12-28 Medinova Medical Consulting Gmbh Use of drug-loaded nanoparticles for the treatment of cancers

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3459567A1 (en) 2017-09-20 2019-03-27 Korea Institute of Science and Technology Tumor cell-specific responsive self-assembling drug nanoconjugate
US10610602B2 (en) 2017-09-20 2020-04-07 Korea Institute Of Science And Technology Tumor cell-specific responsive self-assembling drug nanoconjugate

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