TW201831478A - 雙環醯胺化合物及其使用方法 - Google Patents

雙環醯胺化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201831478A
TW201831478A TW106141987A TW106141987A TW201831478A TW 201831478 A TW201831478 A TW 201831478A TW 106141987 A TW106141987 A TW 106141987A TW 106141987 A TW106141987 A TW 106141987A TW 201831478 A TW201831478 A TW 201831478A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
phenyl
mmol
dihydro
alkyl
Prior art date
Application number
TW106141987A
Other languages
English (en)
Inventor
史納黑爾 派托爾
葛羅葛瑞 漢米爾頓
桂玲 趙
慧芬 陳
Original Assignee
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 filed Critical 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Publication of TW201831478A publication Critical patent/TW201831478A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明提供具有通式I之新穎化合物：， 其中R1 、R2 、A環及B環如本文中所描述；包括該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物之方法。

Description

雙環醯胺化合物及其使用方法
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療及/或預防之有機化合物，且特定言之係關於適用於治療與炎症、細胞死亡及其他相關之疾病及病症的RIP1激酶抑制劑。
受體相互作用蛋白-1 (「RIP1」)激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1為細胞信號傳導調節因子，其尤其涉及介導程式化細胞死亡途徑，例如壞死性凋亡。壞死性凋亡型細胞死亡中受到最充分研究之形式由TNFα (腫瘤壞死因子)引發，但壞死性凋亡亦可由TNFα死亡配位體家族之其他成員(Fas及TRAIL/Apo2L)、干擾素、Toll樣受體(TLR)信號傳導及經由DNA感測器DAI (干擾素調控因子之DNA依賴性活化因子)所致之病毒感染誘導[1-3]。TNFα與TNFR1 (TNF受體1)結合促使TNFR1三聚及形成細胞內複合物，亦即複合物-I。TRADD (TNF受體相關死亡結構域蛋白)結合TNFR1之細胞內死亡結構域，且經由該兩種蛋白質中所存在之死亡結構域來募集蛋白激酶RIP1 (受體相互作用蛋白1) [4]。在初步募集至TNFR1相關信號傳導複合物中後，RIP1易位至第二細胞質複合物，亦即複合物-II [5-7]。複合物-II由含有死亡結構域之蛋白FADD (Fas相關蛋白)、RIP1、凋亡蛋白酶-8及cFLIP形成。若凋亡蛋白酶-8未得以充分活化且其活性受到阻斷，則蛋白激酶RIP3得以募集至該複合物，從而形成壞死體，由此將引起壞死性凋亡型細胞死亡引發[8-10]。一旦形成壞死體後，RIP1及RIP3便參與壞死性凋亡型細胞死亡所必需的一系列自體及交叉磷酸化事件。可藉由該兩種激酶中任一種之激酶不活化突變，或藉由RIP1激酶抑制劑(壞死性凋亡抑制劑(necrostatin))或RIP3激酶抑制劑以化學方式完全阻斷壞死性凋亡[11-13]。RIP3磷酸化允許壞死性凋亡型細胞死亡之關鍵組分，亦即假激酶MLKL (混合譜系激酶結構域樣蛋白)之結合及磷酸化[14,15]。
壞死性凋亡在心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷、發炎性腸病、視網膜變性及許多其他常見臨床病症中具有決定性病理生理學相關性[16]。因此，RIP1激酶活性之選擇性抑制劑因此被期望作為由此途徑介導且與炎症及/或壞死性凋亡型細胞死亡相關之疾病的潛在治療方法。
先前已描述RIP1激酶之抑制劑。首個公開RIP1激酶活性抑制劑為壞死性凋亡抑制劑1 (Nec-1) [17]。此初步發現後繼之以存在各種阻斷RIP1激酶活性之能力的Nec-1修飾型式[11,18]。最近，已描述在結構上不同於壞死性凋亡抑制劑類化合物的其他RIP1激酶抑制劑[19,20,21]。
以上所引用之參考文獻各自以全文引用之方式併入在此： 1) Vanden Berghe, T., Linkermann, A., Jouan-Lanhouet, S., Walczak, H.及Vandenabeele, P. (2014) Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews. Molecular cell biology.15 , 135-147. 2) Newton, K. (2015) RIPK1 and RIPK3: critical regulators of inflammation and cell death. Trends in cell biology.25 , 347-353. 3) de Almagro, M. C.及Vucic, D. (2015) Necroptosis: Pathway diversity and characteristics. Semin Cell Dev Biol.39 , 56-62. 4) Chen, Z. J. (2012) Ubiquitination in signaling to and activation of IKK. Immunological reviews.246 , 95-106. 5) O'Donnell, M. A., Legarda-Addison, D., Skountzos, P., Yeh, W. C.及Ting, A. T. (2007) Ubiquitination of RIP1 regulates an NF-kappaB-independent cell-death switch in TNF signaling. Curr Biol.17 , 418-424. 6) Feoktistova, M., Geserick, P., Kellert, B., Dimitrova, D. P., Langlais, C., Hupe, M., Cain, K., MacFarlane, M., Hacker, G.及Leverkus, M. (2011) cIAPs block Ripoptosome formation, a RIP1/caspase-8 containing intracellular cell death complex differentially regulated by cFLIP isoforms. Molecular cell.43 , 449-463. 7) Bertrand, M. J., Milutinovic, S., Dickson, K. M., Ho, W. C., Boudreault, A., Durkin, J., Gillard, J. W., Jaquith, J. B., Morris, S. J.及Barker, P. A. (2008) cIAP1 and cIAP2 facilitate cancer cell survival by functioning as E3 ligases that promote RIP1 ubiquitination. Mol Cell.30 , 689-700. 8) Wang, L., Du, F.及Wang, X. (2008) TNF-alpha induces two distinct caspase-8 activation pathways. Cell.133 , 693-703. 9) He, S., Wang, L., Miao, L., Wang, T., Du, F., Zhao, L.及Wang, X. (2009) Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell.137 , 1100-1111. 10) Cho, Y. S., Challa, S., Moquin, D., Genga, R., Ray, T. D., Guildford, M.及Chan, F. K. (2009) Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell.137 , 1112-1123. 11) Degterev, A., Hitomi, J., Germscheid, M., Ch'en, I. L., Korkina, O., Teng, X., Abbott, D., Cuny, G. D., Yuan, C., Wagner, G., Hedrick, S. M., Gerber, S. A., Lugovskoy, A.及Yuan, J. (2008) Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol.4 , 313-321. 12) Newton, K., Dugger, D. L., Wickliffe, K. E., Kapoor, N., de Almagro, M. C., Vucic, D., Komuves, L., Ferrando, R. E., French, D. M., Webster, J., Roose-Girma, M., Warming, S.及Dixit, V. M. (2014) Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science.343 , 1357-1360. 13) Kaiser, W. J., Sridharan, H., Huang, C., Mandal, P., Upton, J. W., Gough, P. J., Sehon, C. A., Marquis, R. W., Bertin, J.及Mocarski, E. S. (2013) Toll-like receptor 3-mediated necrosis via TRIF, RIP3, and MLKL. The Journal of biological chemistry.288 , 31268-31279. 14) Zhao, J., Jitkaew, S., Cai, Z., Choksi, S., Li, Q., Luo, J.及Liu, Z. G. (2012) Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.109 , 5322-5327. 15) Sun, L., Wang, H., Wang, Z., He, S., Chen, S., Liao, D., Wang, L., Yan, J., Liu, W., Lei, X.及Wang, X. (2012) Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein Mediates Necrosis Signaling Downstream of RIP3 Kinase. Cell.148 , 213-227. 16) Linkermann, A.及Green, D. R. (2014) Necroptosis. The New England journal of medicine.370 , 455-465. 17) Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., Cuny, G. D., Mitchison, T. J., Moskowitz, M. A.及Yuan, J. (2005) Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol.1 , 112-119. 18) Takahashi, N., Duprez, L., Grootjans, S., Cauwels, A., Nerinckx, W., DuHadaway, J. B., Goossens, V., Roelandt, R., Van Hauwermeiren, F., Libert, C., Declercq, W., Callewaert, N., Prendergast, G. C., Degterev, A., Yuan, J.及Vandenabeele, P. (2012) Necrostatin-1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Dis.3 , e437. 19) Harris, P. A., Bandyopadhyay, D., Berger, S. B., Campobasso, N., Capriotti, C. A., Cox, J. A., Dare, L., Finger, J. N., Hoffman, S. J., Kahler, K. M., Lehr, R., Lich, J. D., Nagilla, R., Nolte, R. T., Ouellette, M. T., Pao, C. S., Schaeffer, M. C., Smallwood, A., Sun, H. H., Swift, B. A., Totoritis, R. D., Ward, P., Marquis, R. W., Bertin, J.及Gough, P. J. (2013) Discovery of Small Molecule RIP1 Kinase Inhibitors for the Treatment of Pathologies Associated with Necroptosis. ACS medicinal chemistry letters.4 , 1238-1243. 20) Najjar, M., Suebsuwong, C., Ray, S. S., Thapa, R. J., Maki, J. L., Nogusa, S., Shah, S., Saleh, D., Gough, P. J., Bertin, J., Yuan, J., Balachandran, S., Cuny, G. D.及Degterev, A. (2015) Structure Guided Design of Potent and Selective Ponatinib-Based Hybrid Inhibitors for RIPK1. Cell Rep. 21) International Patent Publication No. WO 2014/125444.
本文中提供式I化合物：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 及R2 ： (a) 各自係獨立地選自由以下各項組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、5員至6員雜芳基及4員至5員雜環基； (b) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之4員至7員不飽和雜環，其中該不飽和雜環含有零或一個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：NRN 、O及S；或 (c) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之雙環雜芳基部分，其中該雙環雜環部分含有零至三個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：N、O及S，其中該等額外雜原子中僅一個為O或S； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基及苯氧基；或當R1 及R2 與相鄰醯胺N一起形成6員環時，兩個R3 可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； 各RN 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4員至6員環； 該A環為具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員或6員雜芳基：氮、氧及硫；其中該A環視情況經1至2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；且其中若該A環中之氮原子經取代，則取代基不為鹵素、具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基； 該B環為5員至7員環烷基，或具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員至7員雜環基：氮、氧及硫；其中該B環係根據(a)、(b)或(a)與(b)兩者經取代： (a) 1至2個選自由以下各項組成之群的取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 及氰基；其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷硫基；其中該B環上之兩個取代基可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； (b) 1個選自由以下各項組成之群的取代基：苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)、CH2 -(4員至6員雜環基)、CH2 CH2 -(4員至6員雜環基)、5員或6員雜芳基及CH2 -(5員或6員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可能由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 其限制條件為若該B環僅由一個取代基取代，則該取代基不為鹵素或甲基。
在以下描述中，對式I之所有引用亦包括式I之子實施例(亦即，式1a、式1b等)。
本文中亦提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。特定實施例包括適於靜脈內或經口遞送之醫藥組合物。
本文中亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的適於經口遞送之經口調配物。
本文中亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的適於非經腸遞送之非經腸調配物。
在一些實施例中，本文中提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療疾病及病症。在一些實施例中，欲治療之疾病及病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些實施例中，欲治療之疾病或病症選自由以下各項組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜脫落、色素性視網膜炎、黃斑部退化、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括變形性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身性發作青少年特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、系統性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺酚毒性、肝臟毒性)、腎臟創傷/損傷(腎炎、腎移植、手術、投與腎毒性藥物(例如順鉑)、急性腎損傷(AKI))、乳糜瀉、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植物排斥反應、實質器官之局部缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓肌肉萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、肺類肉瘤病、***(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為凋亡蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKKγ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏症((亦稱為RBCKl)血基質氧化型IRP2泛素連接酶-1缺乏症)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液學及實質器官惡性病、細菌感染及病毒感染(諸如結核及流感)以及溶酶體貯積病(特定言之，高雪氏病(Gaucher Disease)，且包括GM2、神經節苷脂儲積症、α-甘露糖苷過多症、天冬醯葡糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、膽固醇酯貯積病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸症(Cystinosis)、達農氏病(Danon disease)、法布瑞氏病(Fabry disease)、法伯氏病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂儲積症、黏脂質症、嬰兒期游離唾液酸貯積病、青少年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯氏病(Krabbe disease)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質退化症、黏多醣貯積症、多發性硫酸脂酶缺乏症、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick Disease)、神經元蠟樣脂褐質儲積症、龐貝氏病(Pompe disease)、濃化異骨症、山德霍夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、戴薩克斯病(Tay-Sachs)及伍爾曼氏病(Wolman disease))。
在一些實施例中，欲治療之疾病及病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎及視網膜變性。
在一些實施例中，本文中提供用治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與炎症及/或壞死性凋亡相關。在一些實施例中，該疾病或病症選自本文中所敘述之特定疾病及病症。
在一些實施例中，本文中提供藉由使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制RIP1激酶活性之方法。
定義
如本文中所提供，所有化學式及一般化學結構均應解釋為在原子之間提供適當原子價及化學上穩定之鍵，如一般熟習此項技術者所理解。適當時，取代基可與超過一個相鄰原子鍵結(例如，烷基包括存在兩個鍵之亞甲基)。
在本文中所提供之化學式中，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯及溴(亦即，F、Cl、Br)。
除非另外明確定義，否則烷基係指視情況經取代之直鏈或支鏈C1 -C12 烷基。在一些實施例中，烷基係指C1 -C6 烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。本文中所提供之經取代之烷基由一或多個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，經取代之烷基具有1或2個取代基。在一些實施例中，烷基未經取代。
除非另外明確定義，否則環烷基係指視情況經取代之C3 -C12 環烷基，且包括稠合、螺環及橋接雙環基團，其中取代基選自由以下各項組成之群：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，環烷基係指C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至三個鹵素原子取代。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至三個氟原子取代。例示性C3 -C6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。例示性C3 -C12 環烷基進一步包括二環[3.1.0]己基、二環[2.1.1]己基、環庚基、二環[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、環辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基、十氫萘基及螺[5.4]癸基。適當時，環烷基可與其他基團稠合，使得環烷基與另一環系統(例如，式I之C環)之間存在超過一個化學鍵。在一些實施例中，環烷基未經取代。
除非另外明確定義，否則鹵烷基係指直鏈或支鏈C1 -C12 烷基，其中一或多個氫原子由鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基係指C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基之1至3個氫原子由鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基之每個氫原子由鹵素置換(例如，三氟甲基)。在一些實施例中，鹵烷基如本文中所定義，其中鹵素在各情況下為氟。例示性鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基。
除非另外明確定義，否則烷氧基係指直鏈或支鏈C1 -C12 烷基，其中在各情況下兩個碳原子之間存在一或多個氧原子。在一些實施例中，烷氧基係指C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文中所提供之C1 -C6 烷氧基具有一個氧原子。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、CH2 CH2 OCH2 CH3 、CH2 OCH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH(CH3 )2 、CH2 OC(CH3 )3 、CH(CH3 )OCH3 、CH2 CH(CH3 )OCH3 、CH(CH3 )OCH2 CH3 、CH2 OCH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 及CH2 OCH2 OCH2 OCH3 。
除非另外明確定義，否則環烷氧基係指如以上所定義之C4 -C10 或C4 -C6 烷氧基，其中該基團為環狀且含有一個氧原子。例示性環烷氧基包括氧雜環丁基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
除非另外明確定義，否則鹵烷氧基係指如以上所定義之C1 -C6 鹵烷基，其中在各情況下兩個碳原子之間存在一或兩個氧原子。在一些實施例中，本文中所提供之C1 -C6 鹵烷氧基具有一個氧原子。例示性鹵烷氧基包括OCF3 、OCHF2 及CH2 OCF3 。
除非另外明確定義，否則烷硫基係指如以上所定義之C1 -C12 或C1 -C6 烷氧基，其中氧原子由硫原子置換。在一些實施例中，烷硫基可包括由一或兩個氧原子取代之硫原子(亦即，烷基碸及烷基亞碸)。例示性烷硫基為以上烷氧基定義中所例示之彼等烷硫基，其中在各情況下各氧原子由硫原子置換。
除非另外明確定義，否則環烷硫基係指如以上所定義之C4 -C10 或C4 -C6 烷硫基，其中該基團為環狀且含有一個硫原子。在一些實施例中，環烷硫基之硫原子由一或兩個氧原子取代(亦即，環狀碸或亞碸)。例示性環烷硫基包括硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、1,1-二側氧基硫雜環戊基及1,1-二側氧基硫雜環己基。
除非另外明確定義，否則雜環基係指環中具有至少一個非碳原子之飽和或部分不飽和4員至8員單環，其中該原子選自由以下各項組成之群：氧、氮及硫；該術語亦包括具有至少一個此種飽和或部分不飽和環之縮合多環系統，該等縮合多環系統具有7至12個原子且在以下進一步描述。因而，該術語包括環中具有約1至7個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子的飽和或部分不飽和單環(例如，3員、4員、5員、6員、7員或8員環)。該環可為C分枝的(亦即，由C1 -C4 烷基取代)。該環可經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代，且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。例示性雜環包括但不限於氮雜環丁基、四氫呋喃基及哌啶基。縮合多環系統之環可在原子價要求允許時經由稠合、螺合及橋接鍵與彼此連接。應理解，縮合多環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，縮合多環系統之連接點(如以上針對雜環所定義)可處於該縮合多環系統之任何位置。亦應理解，雜環或雜環縮合多環系統之連接點可處於雜環基之任何適合之原子，包括碳原子及氮原子。例示性雜環包括但不限於氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、色烷基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、咪唑啶-2-酮、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、酞醯亞胺、1,4-二噁烷、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氫噻吩、奎寧環、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，雜環基為具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子的C4 -C10 雜環基。在一些實施例中，雜環基既非雙環又非螺環。在一些實施例中，雜環基為具有1至3個雜原子之C5 -C6 雜環基，其中若存在3個雜原子，則至少2個為氮。
除非另外明確定義，否則芳基係指全碳芳族單環或縮合全碳多環系統，其中該等環中至少一個為芳族，且其中該芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之縮合多環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族，且其中其他環可為芳族或非芳族(亦即，碳環)。此種縮合多環系統視情況在該縮合多環系統之任何碳環部分上經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代。縮合多環系統之環可在原子價要求允許時經由稠合、螺合及橋接鍵與彼此連接。應理解，如以上所定義之縮合多環系統之連接點可處於環系統之任何位置，包括該環之芳族或碳環部分。例示性芳基包括苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
除非另外明確定義，否則雜芳基係指環中具有至少一個非碳原子之5員至6員芳族環，其中該原子選自由以下各項組成之群：氧、氮及硫；「雜芳基」亦包括具有至少一個此種芳族環之具有8至16個原子之縮合多環系統，該等縮合多環系統在以下進一步描述。因而，「雜芳基」包括約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子的芳族單環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為該環為芳族的。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括縮合多環系統(例如，包含2或3個環之環系統)，其中如以上所定義之雜芳基與選自以下之一或多個環縮合以形成該縮合多環系統：雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)。因而，雜芳基(芳族單環或縮合多環系統)在雜芳基環內具有1至15個碳原子及約1至6個雜原子。此種縮合多環系統可視情況在該縮合環之碳環或雜環部分上經一或多(例如1、2、3或4)個側氧基取代。縮合多環系統之環可在原子價要求允許時經由稠合、螺合及橋接鍵與彼此連接。應理解，縮合多環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，縮合多環系統之連接點(如以上針對雜芳基所定義)可處於縮合多環系統之任何位置，包括該縮合多環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應理解，雜芳基或雜芳基縮合多環系統之連接點可處於雜芳基或雜芳基縮合多環系統之任何適合之原子處，包括碳原子及雜原子(例如，氮)。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫雜萘基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、***基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑。
如本文中所使用，術語「對掌性」係指與鏡像夥伴具有不重疊性之分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像夥伴重疊之分子。
如本文中所使用，術語「立體異構體」係指具有相同的化學組成但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。
如本文中所使用，化學結構中與鍵相交之波形線「」指示化學結構中與波狀鍵相交之鍵同分子其餘部分的連接點。
如本文中所使用，術語「C連接」意謂該術語所描述之基團經由環碳原子與分子之其餘部分連接。
如本文中所使用，術語「N連接」意謂該術語所描述之基團經由環氮原子與分子之其餘部分連接。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子不為彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物之作為彼此之不重疊鏡像的兩種立體異構體。
本文中所使用之立體化學定義及規定大體上遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。預計本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物，諸如外消旋混合物，均形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，使用字首D及L或R及S來表示分子相對於其對掌性中心之絕對構型。採用字首d及l或(+)及(-)來指定化合物使平面偏振光旋轉之符號，其中(-)或l意謂該化合物為左旋的。以(+)或d為字首之化合物為右旋的。對於指定化學結構，此等立體異構體為相同的，但其為彼此之鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此種異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇或立體特異性時存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指缺乏光學活性之兩種對映異構物質的等莫耳混合物。
當本文中之化學式中之鍵以非立體化學方式(例如平面)繪製時，與該鍵連接之原子包括所有立體化學可能性。當本文中之化學式中之鍵以限定立體化學方式(例如粗體、粗楔形線、虛線或虛楔形線)繪製時，應理解除非另外指出，否則所描繪之絕對立體異構體中富含與立體化學鍵連接之原子。在一個實施例中，該化合物可至少51%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少80%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少90%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少95%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少97%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少98%為所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，該化合物可至少99%為所描繪之絕對立體異構體。
如本文中所使用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子移變互變異構體)包括經由質子遷移而相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組而相互轉化。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物締合或複合。形成溶劑合物之溶劑的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文中所使用，術語「保護基」係指常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為與胺基連接從而阻斷或保護化合物中之胺基官能基的取代基。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。適合之保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常用羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞氧硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其用途之一般描述，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006。
如本文中所使用，術語「哺乳動物」包括但不限於人類、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意在包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物之鹽，視本文中所描述之化合物上所發現之特定取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此種化合物之中性形式與足量所要鹼(純或在適合之惰性溶劑中)接觸來獲得鹼加成鹽。來源於醫藥學上可接受之無機鹼的鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅及其類似物。來源於醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物的鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此種化合物之中性形式與足量之所要酸(純或在適合之惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括來源於無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸)之鹽，以及來源於相對無毒之有機酸(如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸)之鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似酸之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸的鹽(參見例如Berge, S. M.等人, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。某些特定本發明化合物含有允許該等化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
可藉由使該鹽與鹼或酸接觸並且用習知方式分離母體化合物來再生出化合物之中性形式。出於本發明之目的，該化合物之母體形式與各種鹽形式在某些物理性質，諸如在極性溶劑中之溶解度方面不同，但在其他方面，該等鹽與該化合物之母體形式等效。
除鹽形式以外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。如本文中所使用，術語「前藥」係指在生理條件下容易發生化學變化從而提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可在離體內環境中藉由化學或生物化學方法而轉化成本發明化合物。舉例而言，前藥可在置放於含適合酶或化學試劑之經皮貼片儲庫中時緩慢轉化成本發明化合物。
本發明之前藥包括其中胺基酸殘基或者具有兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵與本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基共價接合的化合物。胺基酸殘基包括但不限於通常以三個字母之符號表示的20種天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑制素(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基丙胺酸、對苯甲醯基***酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如但不限於磷酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯氧基甲基氧基羰基之基團而衍生為前藥，如Fleisher, D.等人, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)***，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中醯基為如以上所描述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996), 39:10中。更特定實例包括用諸如(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、(C1-6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基之基團置換醇基之氫原子，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團)。
關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology, 第42卷, 第309-396頁, K. Widder等人編(Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 第5章 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard編, 第113-191頁(1991)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；以及e) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，各自明確以引用之方式併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文中所使用，「代謝物」係指由指定化合物或其鹽在體內代謝產生之產物。此種產物可例如由所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶促裂解及類似過程而產生。
通常藉由以下方式來鑑定代謝產物：製備本發明化合物之放射性標記(例如14 C或3 H)同位素；將其以可偵測之劑量(例如，超過約0.5 mg/kg)非經腸投與諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴之動物或人；允許足以發生代謝之時間(通常約30秒至30小時)；及自尿液、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物。此等產物容易分離，因為其經標記(其他產物使用能夠結合代謝物中倖存之抗原決定基的抗體加以分離)。以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來測定代謝物結構。一般而言，以與熟習此項技術者所熟知的習知藥物代謝研究相同的方式進行代謝物分析。代謝產物只要在活體內未另外發現便適用於治療性給與本發明化合物之診斷分析。
某些本發明化合物可呈非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般來說，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，並且意欲涵蓋在本發明之範疇內。某些本發明化合物可呈多晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言均為等效的，且意欲處在本發明之範疇內。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如單獨對映異構體)均意欲涵蓋在本發明之範疇內。
如本文中所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分的產物，以及由合併規定量之規定成分而直接或間接產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「治療」係指治療性治療及/或預防性治療或預防性措施，其中目標在於預防或減緩(減輕)非所要生理變化或病症，諸如例如癌症發展或蔓延。出於本發明之目的，有益或合乎需要之臨床結果包括但不限於減輕症狀、削弱疾病或病症之程度、穩定(亦即，不惡化)疾病或病症之狀態、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病狀態或病症及緩解(無論是部分或是總體)，無論是可偵測的或是不可偵測的。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預期存活時間相比延長存活時間。需要治療者包括已患有疾病或病症者以及傾向於患有疾病或病症者或欲預防疾病或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂可達成以下項之本發明化合物之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症；(ii)減少、改善或消除該特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文中所描述之該特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效力。
術語「生體可用率」係指投與患者之指定量之藥物的全身可用率(亦即，血液/血漿水準)。生體可用率為絕對項，其指示藥物自所投與之劑型達到體循環之時間(速率)及總量(程度)的度量。 RIP1激酶抑制劑
本發明提供具有通式I之新穎化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 及R2 ： (d) 各自係獨立地選自由以下各項組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、5員至6員雜芳基及4員至5員雜環基； (e) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之4員至7員不飽和雜環，其中該不飽和雜環含有零或一個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：NRN 、O及S；或 (f) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之雙環雜芳基部分，其中該雙環雜環部分含有零至三個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：N、O及S，其中該等額外雜原子中僅一個為O或S； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基及苯氧基；或當R1 及R2 與相鄰醯胺N一起形成6員環時，兩個R3 可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； 各RN 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4員至6員環； 該A環為具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員或6員雜芳基：氮、氧及硫；其中該A環視情況經1至2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；且其中若該A環中之氮原子經取代，則取代基不為鹵素、具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基； 該B環為5員至7員環烷基，或具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員至7員雜環基：氮、氧及硫；其中該B環係根據(a)、(b)或(a)與(b)兩者經取代： (c) 1至2個選自由以下各項組成之群的取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 及氰基；其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷硫基；其中該B環上之兩個取代基可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； (d) 1個選自由以下各項組成之群的取代基：苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)、CH2 -(4員至6員雜環基)、CH2 CH2 -(4員至6員雜環基)、5員或6員雜芳基及CH2 -(5員或6員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可能由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 其限制條件為若該B環僅由一個取代基取代，則該取代基不為鹵素或甲基。
本文中亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 及R2 ： (a) 各自係獨立地選自由以下各項組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 ；或 (b) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之4員至6員不飽和雜環，該不飽和雜環含有零或一個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：O及S； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；或當R1 及R2 與相鄰醯胺N一起形成6員環時，兩個R3 可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； 各RN 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4員至6員環； 該A環為具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員或6員雜芳基：氮、氧及硫；其中該A環視情況經1至2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；且其中若該A環中之氮原子經取代，則取代基不為鹵素、具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基； 該B環為5員至7員環烷基，或具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員至7員雜環基：氮、氧及硫；其中該B環係根據(a)、(b)或(a)與(b)兩者經取代： (a) 1至2個選自由以下各項組成之群的取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 及氰基；其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷硫基；其中該B環上之兩個取代基可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； (b) 1個選自由以下各項組成之群的取代基：苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)、CH2 -(4員至6員雜環基)、CH2 CH2 -(4員至6員雜環基)、5員或6員雜芳基及CH2 -(5員或6員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可能由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 其限制條件為若該B環僅由一個取代基取代，則該取代基不為鹵素或甲基。
在一些實施例中，R1 及R2 各自係獨立地選自由以下各項組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 。在一些實施例中，R1 及R2 各自為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 及R2 各自為甲基。
在一些實施例中，R1 係選自由以下各項組成之群：C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基及C1 -C3 鹵烷基；且R2 係選自由以下各項組成之群：C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、苯基及4員至5員雜環基。
在一些實施例中，其中R1 係選自由以下各項組成之群：甲基、環丙基、-CH2 CF2 H及-CH2 CF3 ；且R2 係選自由以下各項組成之群：甲基、環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、苯基及氧雜環丁-3-基。
在一些實施例中，各RN 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，各RN 為C1 -C4 烷基。在一些實施例中，各RN 為甲基。
本文中亦提供式(Ia)之化合物：(Ia)， 其中R3 、環A及環B如本文中所定義；m為0、1或2；且n為1、2或3。 在式(Ia)之一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1且各R3 選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基。在一些實施例中，m為2且各R3 選自由以下各項組成之群：F、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，m為2且各R3 為F。
在式(Ia)之一些實施例中，各R3 選自由以下各項組成之群：甲基、乙基、F及Cl。在一些實施例中，各R3 為甲基或F。
在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在式(Ia)之一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：；；；；；；及。
在式(Ia)之一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：；；及。
在式(Ia)之一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；及。
本文中亦提供式(Ib)或式(Ic)之化合物：(Ib)(Ic)， 其中，在各情況下， 該C環為苯基或5員至6員雜芳基環； Z為C或N； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n為1或2；且 m為0、1或2。
在式(Ib)或式(Ic)之一些實施例中，各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F及C1 -C3 烷基。
在式(Ib)或式(Ic)之一些實施例中，及係選自由以下各項組成之群：；；；；；；；；；；；；；；及。
在一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：、、、、、、、、、、、、、、及；其中 X1 、X4 、X5 各自係選自由以下各項組成之群：NR7 及CR8 ； X2 及X3 各自係選自由以下各項組成之群：N或C； Y1 及Y2 各自係選自由以下各項組成之群：O、S、SO、SO2 及CR6a R6b ； R4 係選自由以下各項組成之群：苯基及5員至6員雜芳基，其中該雜芳基具有一或兩個選自O、S及N之雜原子，且苯基可由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 各R5a 及R5b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況由一或兩個F取代之3員或4員環烷基，或者4員環烷氧基； 各R6a 及R6b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl及C1 -C4 烷基； 各R7 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C4 烷基； 各R8 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 其限制條件為X2 及X3 中僅一者為N，且包含X1 至X4 或X1 至X5 之環具有1、2或3個氮原子； 其進一步限制條件為Y1 或Y2 之一為CR6a R6b 。
在一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：、、及；其中 X1 、X4 、X5 各自係選自由以下各項組成之群：NR7 及CR8 ； X2 及X3 各自係選自由以下各項組成之群：N或C； Y1 及Y2 各自係選自由以下各項組成之群：O、S、SO、SO2 及CR6a R6b ； R4 係選自由以下各項組成之群：苯基及5員至6員雜芳基，其中該雜芳基具有一或兩個選自O、S及N之雜原子，且苯基可由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 各R5a 及R5b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況由一或兩個F取代之3員或4員環烷基，或者4員環烷氧基； 各R6a 及R6b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl及C1 -C4 烷基； 各R7 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C4 烷基； 各R8 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 其限制條件為X2 及X3 中僅一者為N，且包含X1 至X4 或X1 至X5 之環具有1、2或3個氮原子； 其進一步限制條件為Y1 或Y2 之一為CR6a R6b 。
在一些實施例中，R4 為苯基。在一些實施例中，R4 為單氟苯基或二氟苯基。
在一些實施例中，各R5a 及R5b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況由一或兩個F取代之3員或4員環烷基，或者4員環烷氧基。
在一些實施例中，R5a 及R5b 各自獨立地為H或F。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自獨立地為H或F；且R6a 及R6b 各自為H。在一些實施例中，R5a 、R5b 、R6a 及R6b 各自為H。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為F。
在一些實施例中，各R6a 及R6b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R6a 及R6b 各自為H。
在一些實施例中，Y1 及Y2 各自為CR6a R6b 。在一些實施例中，Y1 為CH2 且Y2 為CR6a R6b 。在一些實施例中，Y1 為CR6a R6b 且Y2 為CH2 。在一些實施例中，Y1 及Y2 各自為CH2 。在一些實施例中，Y1 為O且Y2 為CR6a R6b 。在一些實施例中，Y1 為CR6a R6b 且Y2 為O。在一些實施例中，Y1 為O且Y2 為CH2 。在一些實施例中，Y1 為CH2 且Y2 為O。
在一些實施例中，各R7 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及甲基。在一些實施例中，各R7 為H。
在一些實施例中，各R8 為H。
在一些實施例中， X1 、X4 、X5 各自係選自由以下各項組成之群：NR7 及CR8 ； X2 及X3 各自係選自由以下各項組成之群：N或C； Y1 及Y2 各自係選自由以下各項組成之群：O及CR6a R6b ；且 R6a 、R6b 、R7 及R8 各自如以上所定義； 其限制條件為X2 及X3 中僅一者為N，且包含X1 至X4 或X1 至X5 之環具有1或2個氮原子； 其進一步限制條件為Y1 或Y2 之一為CR6a R6b 。
在一些實施例中，係選自由以下各項組成之群：、、、、、、、、、、、及；其中 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、R4 、R5a 、R5b 、R6a 及R6b 如以上所定義。
在一些實施例中，係選自由以下各項組成之群： 。
在一些實施例中，係選自由以下各項組成之群： 。
本文中亦提供對應於以上所描述之彼等情形中之每一種的實施例，其中除非實施例中明確規定，否則各取代基未經取代。
在另一實施例中，本文中提供選自以下表1之化合物的化合物。在另一實施例中，本文中提供選自以下表2之化合物的化合物。
本文中亦提供治療或預防人類之疾病或病症的方法，該方法包括向該人類投與有效量之本文中所提供之化合物，其中該疾病或病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
本文中亦提供治療人類之疾病或病症的方法，該方法包括向該人類投與有效治療量之本文中所提供之化合物，其中該疾病或病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。 醫藥組合物及投與
本文中提供含有本發明化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥物，以及使用本發明化合物製備此種組合物及藥物之方法。在一個實例中，可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑，亦即，在所採用之劑量及濃度對受體無毒之載劑混合而將式I化合物調配成法定投與形式。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8內之任何範圍內。在一個實例中，在pH 5乙酸鹽緩衝液中調配式I化合物。在另一實施例中，式I化合物為無菌的。該化合物可例如作為固體或非晶組合物、作為凍乾調配物或作為水溶液來儲存。
以符合良好醫學實務之方式調配、給與及投與組合物。此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。在一些實施例中，欲投與之化合物的「有效量」將由此種考慮決定，並且為抑制RIP1激酶活性以便在所治療之哺乳動物中提供治療作用所必需的最低量。另外，此種有效量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。
在一個實例中，經靜脈內或非經腸投與之本發明化合物之醫藥學有效量將在約0.1至100 mg/kg、替代地約0.1至20 mg/kg患者體重/天或替代地約0.3至15 mg/kg/天之劑量範圍內。
在另一實施例中，經口單位劑型，諸如錠劑及膠囊劑，較佳含有約1至約1000 mg (例如1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg)本發明化合物。在某些實施例中，每日劑量作為單次每日劑量或以分次劑量形式每天兩次至六次或以持續釋放形式給與。在70 kg成年人類之情況下，總每日劑量一般將為約7 mg至約1,400 mg。可調節此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可按每天1至4次、較佳每天一次或兩次之方案投與。
在一些實施例中，投與低劑量之本發明化合物以便提供治療益處，同時最小化或預防不良效應。
可藉由任何適合之手段來投與本發明化合物，包括經口、局部(包括口腔及舌下)、直腸、***、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外以及鼻內，以及在需要局部療法時之病變內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。在特定實施例中，經口投與式I化合物。在其他特定實施例中，經靜脈內投與式I化合物。
本發明化合物可呈任何適宜之投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊劑、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。此種組合物可含有醫藥製劑中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增量劑及其他活性劑。
藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配物。適合之載劑及賦形劑對熟習此項技術者為熟知的且詳細描述於例如以下文獻中：Ansel, Howard C.等人, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於製造醫藥產品(亦即，藥物)。
適合之載劑、稀釋劑及賦形劑對熟習此項技術者為熟知的，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水及其類似物之材料。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之手段及目的而定。一般基於熟習此項技術者認為對投與哺乳動物而言安全(GRAS)之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可混溶之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於製造醫藥產品(亦即，藥物)。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苯甲基銨；氯化六烴季銨；氯化苄二甲烴銨、氯化本索寧；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間甲酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如式I化合物或其實施例)包覆在例如藉由團聚技術或藉由界面聚合而製備之微膠囊(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或***液中。此種技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。
可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，其中該等基質呈成形製品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包覆化合物，其可藉由本身已知的方法來製備(Epstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；以及EP 102,324A)。一般而言，脂質體屬於小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量為超過約30 mol%膽固醇，可調節所選擇之比例以達成最佳治療。
在一個實例中，可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑，亦即，在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑混合而將式I化合物或其實施例調配成法定投與形式。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在約3至約8內之任何範圍內。在一個實例中，在pH 5乙酸鹽緩衝液中調配式I化合物(或其實施例)。在另一實施例中，式I化合物或其實施例為無菌的。該化合物可例如作為固體或非晶組合物、作為凍乾調配物或作為水溶液來儲存。
本文中所提供之適合之經口劑型的實例為含有約1至約500 mg (例如，約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg)本發明化合物與適量無水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及硬脂酸鎂之混配物的錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起，接著與PVP溶液混合。可對所得組合物進行乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。
本發明化合物(例如式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為處於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液，或製備為凍乾粉末。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，可照慣例採用無菌不揮發性油類作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，意欲用於經口投與人類之時間釋放調配物可含有大約1至1000 mg活性材料與可佔總組合物之約5%至約95% (重量:重量)的適當且適宜量之載劑材料的混配物。可製備醫藥組合物以容易地量測投與量。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液約3至500 μg活性成分，以便可以約30 mL/h之速率輸注適合之體積。
適用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑及致使調配物與預定接受者之血液等張的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
調配物可包封於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，從而僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如水)便可注射。可由先前所描述之種類的無菌粉劑、顆粒劑及錠劑來製備臨時注射溶液及懸浮液。
因此，一個實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供可橫越血腦屏障之式I化合物(或其實施例)。在此等實施例中，本文中所提供之化合物展現足以作為神經學疾病之潛在治療劑的腦滲透。在一些實施例中，藉由評估游離腦/血漿比(Bu /Pu )來評定腦滲透，如囓齒動物活體內藥物動力學研究中或藉由熟習此項技術者已知的其他方法所量測(參見例如Liu, X.等人, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008)。
某些神經學疾病與血腦屏障滲透性增加相關，從而可容易地將式I化合物(或其實施例)引入腦中。當血腦屏障仍完整時，存在若干種技術已知的用於輸送分子越過血腦屏障的方法，包括但不限於物理方法、基於脂質之方法以及基於受體及通道之方法。輸送式I化合物(或其實施例)越過血腦屏障之物理方法包括但不限於完全規避血腦屏障或在血腦屏障中製造開口。
規避方法包括但不限於直接注入腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強型遞送(參見例如Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford)。
在屏障中製造開口之方法包括但不限於超聲(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, 第1卷及第2卷, Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽或滲透劑A-7進行滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式I化合物(或其實施例)越過血腦屏障之基於脂質之方法包括但不限於將式I或式I-I化合物(或其實施例)囊封在與結合至血腦屏障之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶聯的脂質體中(參見例如美國專利公開案第2002/0025313號)及將式I化合物(或其實施例)塗佈於低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E (參見例如美國專利公開案第2004/0131692號)中。
輸送式I化合物(或其實施例)越過血腦屏障之基於受體及通道之方法包括但不限於使用糖皮質激素阻斷劑來增加血腦屏障之滲透性(參見例如美國專利公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利公開案第2003/0073713號)；將式I或式I-I化合物(或其實施例)與轉鐵蛋白一起塗佈且調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利公開案第2003/0129186號)及使抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，可藉由輸注至CNS之儲液器中而連續投與化合物，但藥團注射可能為可接受的。可將抑制劑投與腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及連續投與構件(諸如泵)來進行，或其可藉由植入，例如腦內植入持續釋放媒劑來投與。更特定言之更特定言之，可藉由長期植入型插管注射或在滲透壓微泵之輔助下長期輸注抑制劑。可利用皮下泵將蛋白質經由小管遞送至腦室。高精度泵可經由皮膚進行再填充，且可在不進行手術干預之情況下設定其遞送速率。涉及皮下泵裝置或經由完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注之適合投與方案及遞送系統之實例為用於向阿茲海默氏病患者及帕金森氏病動物模型投與多巴胺、多巴胺促效劑及膽鹼激導性促效劑之彼等投與方案及遞送系統，如Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987；及DeYebenes等人, Mov. Disord. 2: 143, 1987所描述。 適應症及治療方法
本發明化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本發明化合物適用於治療由此途徑介導且與炎症及/或壞死性凋亡型細胞死亡相關之疾病及病症。本發明化合物因此適用於治療或預防選自由以下各項組成之群的疾病或病症：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一實施例中，本發明化合物適用於治療以上疾病及病症之一或多種症狀。在一些實施例中，該疾病或病症為腸躁症。在一些實施例中，該疾病或病症為腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，該疾病或病症為腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷。在一些實施例中，該疾病或病症為慢性腎病。在一些實施例中，該疾病或病症為急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，該疾病或病症為慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些實施例中，欲治療之疾病或病症選自由以下各項組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜脫落、色素性視網膜炎、黃斑部退化、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括變形性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身性發作青少年特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症候群、系統性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺酚毒性、肝臟毒性)、腎臟創傷/損傷(腎炎、腎移植、手術、投與腎毒性藥物(例如順鉑)、急性腎損傷(AKI))、乳糜瀉、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植物排斥反應、實質器官之局部缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA、中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、杭丁頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓肌肉萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病、肺類肉瘤病、***、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為凋亡蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-k-B必需調節基因(亦稱為IKKγk或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏症((亦稱為RBCKl)血基質氧化型IRP2泛素連接酶-1缺乏症)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液學及實質器官惡性病、細菌感染及病毒感染(諸如結核及流感)以及溶酶體貯積病(特定言之，高雪氏病，且包括GM2、神經節苷脂儲積症、α-甘露糖苷過多症、天冬醯葡糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱胺酸症、達農氏病、法布瑞氏病、法伯氏病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂儲積症、黏脂質症、嬰兒期游離唾液酸貯積病、青少年己糖胺酶A缺乏症、克拉伯氏病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、異染性腦白質退化症、黏多醣貯積症、多發性硫酸脂酶缺乏症、尼曼-匹克二氏病、神經元蠟樣脂褐質儲積症、龐貝氏病、濃化異骨症、山德霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、戴薩克斯病及伍爾曼氏病)。
本文中亦提供本發明化合物在治療中之用途。在一些實施例中，本文中提供本發明化合物用於治療或預防以上疾病及病症之用途。本文中亦提供本發明化合物在製造用於治療或預防以上疾病及病症之藥物中的用途。
本文中亦提供一種治療需要此種治療之哺乳動物的疾病或病症的方法，該疾病或病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種治療需要此種治療之哺乳動物的疾病或病症之症狀的方法，該疾病或病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中亦提供一種治療需要此種治療之哺乳動物的疾病或病症的方法，該疾病或病症選自由以下各項組成之群：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎，其中該方法包括向該哺乳動物經口投與治療有效量之呈經口可接受之醫藥組合物形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法
本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物或者一或多種其他治療劑組合為其任何組合，用於治療本文中所提供之疾病及病症。舉例而言，本發明化合物可與已知適用於治療選自以上所敘述之彼等疾病或病症的疾病或病症的其他治療劑組合以同時、相繼或分開的方式投與。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物可與如WO 2016/027253中所敘述之另一治療活性劑組合，該案之內容以全文引用之方式併入在此。在此種實施例中，以本發明之式I化合物置換WO 2016/027253中所敘述之組合中的抑制RIP1激酶之化合物。
如本文中所使用，「組合」係指一或多種本發明化合物及一或多種其他本發明化合物或者一或多種其他治療劑之任何混合物或排列。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或相繼遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之投與途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投與途徑及醫藥組合物包括但不限於本文中所描述之彼等劑型、投與途徑及醫藥組合物。 實例
藉由參考以下實例，將更充分地理解本發明。然而，該等實例不應被視為限制本發明之範疇。
此等實例用於對熟習此項技術者提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法的指導。儘管描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者應瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下作出各種變化及修改。
所描述之實例中的化學反應可容易地改適以製備眾多其他本發明化合物，並且認為用於製備本發明化合物之替代方法在本發明之範疇內。舉例而言，可藉由對熟習此項技術者顯而易知的修改方案，例如藉由利用此項技術中已知的其他適合試劑適當地保護干擾基團，例如藉由利用除所描述之彼等試劑以外的此項技術中已知的其他適合試劑適當地保護干擾基團，及/或藉由對反應條件進行常規修改而成功地進行未例示之根據本發明之化合物的合成。
在以下實例中，除非另外指示，否則所有溫度均以攝氏度加以闡述。市售試劑係購自供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，並且除非另外指示，否則不進行進一步純化便使用。以下所闡述之反應一般在正壓氮氣或氬氣下或在乾燥管(除非另外闡述)中在無水溶劑中進行，並且反應燒瓶通常裝有橡膠墊片以用於經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥及/或熱乾燥。在氘化CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶劑溶液中使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘未氘化溶劑峰作為參考標準物來獲得1 H NMR光譜(以ppm報告)。當.報告峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)；d (雙峰)；t (三重峰)；q (四重峰)；m (多重峰)；br (增寬)；dd (雙二重峰)；dt (雙三重峰)。偶合常數在提供時以赫(Hz)報告。
在以下實例中，根據以下條件進行LCMS方法10或30分鐘： Agilent 10 min LCMS方法：在與Agilent MSD (6140)質譜儀耦合之Agilent 1290 UHPLC上使用ESI作為離子化源進行實驗。使用Phenomenex XB-C18 1.7 mm 50×2.1 mm管柱，以0.4 ml/min流速進行LC分離。溶劑A為水+ 0.1% FA，且溶劑B為乙腈+ 0.1% FA。使梯度符合在7 min內2%至98%溶劑B，且在平衡1.5 min後保持98% B持續1.5 min。LC柱溫為40℃。在220 nm及254 nm收集UV吸光度，並且對所有實驗應用質譜全掃描。 Agilent 30 min LCMS方法：在與Agilent MSD質譜儀耦合之Agilent 1100 HPLC上使用ESI作為離子化源進行實驗。使用Agilent Eclipse XDB-C18 3.5 mm 100×3.0 mm管柱，以0.7 ml/min流速進行LC分離。溶劑A為水+ 0.1% FA，且溶劑B為乙腈+ 0.1% FA。使梯度符合在25.5 min內2%至98%溶劑B，且在平衡1.5 min後保持98% B持續2.5 min。在220 nm及254 nm收集UV吸光度，並且對所有實驗應用質譜全掃描。
用於描述試劑、反應條件或設備之所有縮寫均意欲符合以下縮寫清單中所闡述之定義。通常使用ChemDraw命名程式之結構命名特徵獲得個別本發明化合物之化學名稱。縮寫 ACN 乙腈 Boc第三丁氧基羰基 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 HPLC 高壓液相層析 LCMS 液相層析-質譜 RP 逆相 RT或RT 滯留時間 SEM 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基 THF 四氫呋喃實例 1 ：第 1 號合成方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -5,6- 二氫吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮、 (S)-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 )(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮及 (R)-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 )(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (E )- 苯甲醛肟
向苯甲醛(45.0 g，424.1 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(112.3 g，1060.1 mmol)及鹽酸羥胺(35.3 g，508.9 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌3小時並過濾。在減壓下濃縮濾液，且用水(50 mL)稀釋殘餘物。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取所得混合物。用鹽水(60 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到無色油狀粗(E )-苯甲醛肟(51.0 g，99%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 2 ： 3- 苯基 -4,5- 二氫異噁唑 -5- 甲酸甲酯
向(E )-苯甲醛肟(20.0 g，165.1 mmol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(14.2 g，165.1 mmol)、碘化鈉(24.7 g，165.1 mmol)、2,6-二甲基吡啶(17.6 g，165.1 mmol)及次氯酸第三丁酯(17.9 g，165.1 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌24小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色固體狀3-苯基-4,5-二氫異噁唑-5-甲酸甲酯(25.0 g，74%)。LCMS RT = 0.871 min,m/z = 206.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.871 min, ESI+實驗值[M+H] =206.2。 步驟 3 ： 3- 羥基 -5- 苯基 - 吡咯啶 -2- 酮
在25℃下使3-苯基-4,5-二氫異噁唑-5-甲酸甲酯(25.0 g，121.8 mmol)及鈀(10%負載於碳上，2.5 g)於乙醇(800 mL)中之混合物氫化(50 psi) 2小時，接著過濾且在減壓下濃縮濾液，得到黃色固體狀粗3-羥基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(18.0 g，83%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.270 min,m/z = 177.8 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.270 min, ESI+實驗值[M+H] =177.8。 步驟 4 ：順式 -3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -5- 苯基 - 吡咯啶 -2- 酮及反式 -3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -5- 苯基 - 吡咯啶 -2- 酮
向3-羥基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(15.0 g，84.6 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(19.1 g，126.9 mmol)及咪唑(11.5 g，169.3 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到順式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(12.4 g，51%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)；及反式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(9.3 g，38%)，無色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。 步驟 5 ：順式 -1- 胺基 -3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -5- 苯基 - 吡咯啶 -2- 酮
在0℃下向順式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(12.4 g，42.8 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(400 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(60%，2.6 g，64.1 mmol)。添加之後，在0℃下將混合物攪拌20分鐘，隨後添加O-(二苯基磷醯基)羥胺(14.9 g，64.1mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌16小時，接著過濾。在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀粗順式 -1-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(9.5 g，73%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.877 min,m/z = 307.0 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.877 min, ESI+實驗值[M+H] =307.0。 步驟 6 ： 2-[[ 順式 -3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2- 側氧基 -5- 苯基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 胺基 ]-2- 亞胺基 - 乙酸乙酯
向順式 -1-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(9.5 g，31.0 mmol)於乙醇(250 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(6.7 g，46.5 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌6小時，隨後在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗2-[[順式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(10.6 g，84%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 2.106 min,m/z =406.2 [M + H]+ 。
LCMS (經3.0 min 10%至80%乙腈/水+0.1%氨水)滯留時間2.106 min, ESI+實驗值[M+H] =406.2。 步驟 7 ：順式 -7-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
向2-[[順式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(10.6 g，26.1 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(4.5 g，26.1 mmol)。在120℃下將反應混合物加熱24小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到白色固體狀順式 -7-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(6.5 g，64%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 8 ：順式 -7- 羥基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在60℃下將2-[[順式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(3.1 g，7.6 mmol)及氟化第三丁基銨(1.0 M THF溶液，7.6 mL，7.6 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之混合物加熱18小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到白色固體狀順式 -7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(1.4 g，69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td,J = 4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟 9 ： 7- 側氧基 -5- 苯基 -5,6- 二氫吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
向順式 -7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸酯(1.0 g，3.6 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加二氧化錳(0.9 g，10.9 mmol)。在回流下將混合物加熱3小時，隨後過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到粉色固體狀7-側氧基-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(350 mg，35%)。LCMS RT =0.725 min,m/z =271.9 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.725 min, ESI+實驗值[M+H] =271.9。 步驟 10 ： 7,7- 二氟 -5- 苯基 -5,6- 二氫吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在0℃下向7-側氧基-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(300 mg，1.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(1.78 g，11.1 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，隨後藉由添加冰水(20 mL)將其淬滅。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(280 mg，86%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT =0.834 min,m/z =294.1 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.834 min, ESI+實驗值[M+H] =294.1。 步驟 11 ： 7,7- 二氟 -5- 苯基 -5,6- 二氫吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(280 mg，0.95 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(200 mg，4.8 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌3小時，隨後在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸(2 N)將殘餘物調節至pH=5。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到黃色固體狀粗7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(240 mg，95%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 12 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -5,6- 二氫吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮
在25℃下將7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(40 mg，0.15 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30 mg，0.18 mmol)、1-羥基苯并***(20 mg，0.18 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.02 g，0.18 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC (乙腈30%至60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到黃色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮(10 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 5.94 - 5.89 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.53 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。LCMS RT = 0.713 min,m/z =340.9 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間: 0.713 min, ESI+實驗值[M+H] = 340.9。 步驟 13 ： (S)-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 )(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮及 (R)-(7,7- 二氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 )(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮
藉由對掌性SFC分離外消旋(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮(30 mg，0.09 mmol)，任意地得到： (S)-(7,7-二氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲酮(峰1，滯留時間= 3.080 min) (6.3 mg，21%)，白色固體狀。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H)。LCMS RT = 1.024 min,m/z = 341.1 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間: 1.025 min, ESI+實驗值[M+H] = 341.1。
(R)-(7,7-二氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲酮(峰2，滯留時間= 3.545 min) (5.8 mg，19%)，白色固體狀。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.51 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H)。LCMS RT = 1.025 min,m/z = 341.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間: 1.025 min, ESI+實驗值[M+H] = 341.2。
SFC條件：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm；移動相：A：CO2 ，B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在5.5 min內5%至40% B，且保持40%持續3 min，接著5% B持續1.5 min；流速：2.5 mL/min；柱溫：40℃。SFC 1: (3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5R)-7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 (6.0 mg，39%產率)純化：
SFC條件：管柱：Chiralpak IG 150×21.2 mm I.D.，移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)；等度：15%：70mL/min；柱溫：40℃。分析：
峰2：獲取方法15_等度10% MeOH，UV波長：PDA單束220.0 nm， 管柱：Chiralpak IG，運作時間：2.5分鐘，共溶劑：MeOH w/ 0.1% NH4OH，注入體積：2.00 μl，柱溫：40.0實例 2 ，第 2 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[ 外消旋 -(5R,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ：反式 -7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在0℃下向順式 - 7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(100 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(176.9 mg，1.10 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，接著藉由添加水(20 mL)將其淬滅。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化殘餘物，得到淡黃色油狀反式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(30 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.14 (d,J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.00 (d,J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 2 ：反式 -7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向反式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(30 mg，0.11 mol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(14 mg，0.33 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸(2 N)將殘餘物調節至pH=5。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到白色固體狀粗反式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(13 mg，48%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 3 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5R,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 ( 反式混合物 )
在30℃下將反式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(13 mg，0.05 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(14 mg，0.11 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(15 mg，0.08 mmol)及1-羥基苯并***(8 mg，0.06 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/水+0.05%氨水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5R,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(反式混合物) (11.6 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H)。LCMS RT = 0.961 min,m/z = 323.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.961 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.2。實例 3 ，第 3 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 ( 順式混合物 ) 步驟 1 ：反式 -1- 胺基 -3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5- 苯基吡咯啶 -2- 酮
在0℃下向反式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(7.0 g，24.0 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.44 g，36.0 mmol)，且在0℃下將混合物攪拌20分鐘。接著添加o -(二苯基磷醯基)羥胺(8.40 g，36.03 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌16小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀反式 -1-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(7.0 g，95.1%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.775 min,m/z = 307.0 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.775 min, ESI+實驗值[M+H] = 307.0。 步驟 2 ：反式 - 2-(3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -5- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 胺基 )-2- 亞胺基乙酸乙酯
向反式 -1-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(7.0 g，22.8 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(6.63 g，45.7 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗反式-2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-側氧基-5-苯基吡咯啶-1-基)胺基)-2-亞胺基乙酸乙酯(8.50 g，92%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 2.154 min,m/z = 406.3 [M + H]+ 。
LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，3.0 min)滯留時間2.143 min, ESI+實驗值[M+H] = 406.3。 步驟 3 ：反式 -7-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
向2-[[反式 -3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(8.5 g，21.0 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(4.4 g，25.2 mmol)。在120℃下將反應混合物攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗反式 -7-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(7.5 g，92.3%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 1.022 min,m/z = 374.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間1.022 min, ESI+實驗值[M+H] = 374.2。 步驟 4 ：反式 -7- 羥基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
向反式 -7-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(7.0 g，18.06 mmol)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1 N THF溶液，18.06 mL，18.06 mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌3小時，隨後在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗反式 -7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(3.5 g，57%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。 步驟 5 ：順式 -7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在0℃下向反式-7-羥基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(100 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(176.9 mg，1.10 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時，隨後藉由添加水(20 mL)將其淬滅。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化殘餘物，得到淡黃色油狀順式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(54 mg，54%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.09 (dd,J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.95 (dd,J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。 步驟 6 ：順式 -7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向順式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(54 mg，0.20 mol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(25 mg，0.59 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸(2 N)將殘餘物調節至pH=5。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到白色固體狀粗順式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(45 mg，93%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 7 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 ( 順式混合物 )
在25℃下將順式 -7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(12 mg，0.08 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19 mg，0.10 mmol)及1-羥基苯并***(11 mg，0.08 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (35%至65%乙腈/水+0.05%氨水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(順式混合物) (13.5 mg，51%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.52 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H)。LCMS RT = 1.670 min,m/z = 323.1 [M + H]+ 。
LCMS (經2 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間1.670 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.1。實例 4 ，第 4 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： 1- 胺基 -3- 苯基吡咯啶 -2- 酮
向N-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g，5.1 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加HCl (4 N乙酸乙酯溶液，12.0 mL，48.0 mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌3小時，隨後在減壓下濃縮。藉由添加飽和碳酸氫鈉(30 mL)緩慢淬滅殘餘物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得溶液。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥並且濃縮，得到白色固體狀粗1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590 mg，66%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 2 ： 2- 亞胺基 -2-((2- 側氧基 -3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯
向1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590 mg，3.35 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(1458 mg，10.04 mmol)。在40℃下將混合物攪拌12小時且在減壓下濃縮，獲得粗(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370 mg，100%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 3 ： 7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在120℃下將(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370 mg，4.98 mmol)於磷醯氯(5 mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻之後，藉由添加飽和碳酸氫鈉(20 mL)緩慢淬滅混合物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色固體狀7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(390 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q,J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT = 1.95 min, m/z = 258.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3 min 0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨)滯留時間1.95 min, ESI+實驗值[M+H] = 258.1。 步驟 4 ： 7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
在20℃下將(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(340 mg，1.32 mmol)及水合氫氧化鋰(555 mg，13.22 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下蒸發有機溶劑，且藉由添加20% HCl將水性殘餘物調節至pH=2-3。用二氯甲烷(5×30 mL)萃取混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到黃色固體狀粗7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(260 mg，85%)，其原樣用於下一步驟。步驟 5 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(7- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮
在25℃下將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(31 mg，0.24 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(9 mg，0.070 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(63 mg，0.33 mmol)及7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(50 mg，0.22 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈20%至50%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮(13 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT = 0.782 min,m/z = 304.9 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.782 min, ESI+實驗值[M+H] = 304.9。實例 5 ，第 5 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(8- 苯基 -6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： 3,5- 二溴 -1-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 )-1,2,4- ***
向3,5-二溴-1H-1,2,4-***(10 g，44.1 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(8.0 mL，52.9 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.45 mL，48.5 mmol)。在90℃下將混合物攪拌3小時，且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉(2×50 mL)、鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到無色油狀3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***(13 g，83%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 2 ： [5- 溴 -2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 )-1,2,4- *** -3- 基 ]- 苯基 - 甲醇
在-78℃下，向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***(2.0 g，5.6 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，2.6 mL，6.5 mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1小時，接著添加苯甲醛(1.2 g，11.3 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。添加之後，在-78℃下將混合物再攪拌1小時，接著藉由添加飽和氯化銨(10 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋所得混合物，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***-3-基]-苯基-甲醇(1.5 g，69.7%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 3 ： 2- 溴 -8- 苯基 -6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪
在回流下將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***-3-基]-苯基-甲醇(1.5 g，3.92 mmol)及對甲苯磺酸(863 mg，5.02 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物加熱5小時。冷卻之後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應物，用氫氧化鈉(1 N，20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色油狀2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(800 mg，73%)。LCMS RT = 0.642 min,m/z = 281.6 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.642 min, ESI+實驗值[M+H] = 281.6 步驟 4 ： 8- 苯基 -6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸甲酯
在70℃下，在CO (40 psi)下將1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)、2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(300 mg，1.07 mmol)及三乙胺(1.45 mL，10.7 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物加熱12小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到棕色油狀8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(100 mg，20%)。 LCMS RT = 0.682 min,m/z = 259.9 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.682 min, ESI+實驗值[M+H] = 259.9 步驟 5 ： 8- 苯基 -6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
在25℃下將8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)及氫氧化鋰(8 mg，0.32 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌1小時。藉由添加2 N HCl將混合物調節至pH=3，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。在減壓下濃縮所合併之有機層，得到黃色固體狀粗8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25 mg，94%粗產率)，其原樣用於下一步驟。步驟 6 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(8- 苯基 -6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲酮
在30℃下將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(14.9 mg，0.12 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇(4.3 mg，0.030 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30 mg，0.16 mmol)及8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(26 mg，0.10 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈30%至60%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到黃色油狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲酮(2.65 mg，8%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD)δ 7.43 - 7.36 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 4.43 - 4.14 (m, 4H)。LCMS RT = 1.559 min,m/z = 321.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3 min 10%至80%乙腈/水+ 0.05%氫氧化銨)滯留時間1.559 min, ESI+實驗值[M+H] = 321.1。實例 6 ，第 6 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： (3- 溴 -1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,4- *** -5- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲醇
在-78℃下，向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***(2.0 g，5.6 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，2.6 mL，6.5 mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1小時，接著添加2-氟苯甲醛(1.4 g，11.27 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。添加之後，在-78℃下將混合物再攪拌1小時，接著藉由添加飽和氯化銨(10 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋所得混合物，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0 g，44%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 0.64 min,m/z = 401.7 [M + H]+ 。LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.64 min, ESI+實驗值[M+H] = 401.7。 步驟 2 ： 2- 溴 -8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪
在回流下將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-***-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000 mg，2.5 mmol)及對甲苯磺酸(546 mg，3.17 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物加熱3小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色固體狀2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(300 mg，40.3%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 3 ： 8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸甲酯
在80℃下，在CO (25 psi)下將2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪(290 mg，0.97 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(13 mg，0.02 mmol)及三乙胺(1.31 mL，9.73 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物加熱16小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，100%二氯甲烷)純化殘餘物，得到無色油狀8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200 mg，74%)。LCMS RT = 0.59 min,m/z = 277.8 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.59 min, ESI+實驗值[M+H] = 277.8。 步驟 4 ： 8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
在25℃下將8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200 mg，0.72 mmol)及氫氧化鉀(80 mg，1.44 mml)於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌1小時。在減壓下蒸發乙醇，且藉由添加2 N HCl將水性殘餘物調節至pH=3。用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取溶液。濃縮所合併之有機層，得到黃色固體狀粗8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(180 mg，94%)，其原樣用於下一步驟。步驟 5 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[8-(2- 氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] ***并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(14 mg，0.11 mmol)、1-羥基苯并***(12 mg，0.09 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(17 mg，0.09 mmol)及8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈20%至50%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]***并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]甲酮(6.0 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 4.29 - 4.08 (m, 2H)。LC-MS RT = 1.713 min, m/z = 339.2 [M+H]+ 。
LCMS (經3.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間1.713 min, ESI+實驗值[M+H] = 339.2。實例 7 ，第 7 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 基 ] 甲酮 4,6- 二氯 -1- 乙基 -1- 甲基呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3(1H)- 酮
在-78℃下將n-BuLi (2.5 M己烷溶液，16 mL，40 mmol)逐滴添加至二異丙胺(4.7 g，46.5 mmol)之溶液中。在-78℃下將混合物攪拌40分鐘，並且在-78℃下將2,6-二氯菸鹼酸(3 g，15.6 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在-78℃下將所得混合物攪拌3小時。在-78℃下將丁酮(10 g，139 mmol)逐滴添加至反應混合物中，且使反應混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨淬滅至pH 7，且用3 N HCl酸化至pH 4。用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取混合物。合併所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8:1至6:1至4:1乙酸乙酯:石油醚)純化殘餘物，得到棕色固體狀4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3 g，產率34%)。LCMS:m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H2 O (0.01%TFA) (A)/ACN (0.01% TFA)(B)。溶析程序：在1.8 min內梯度10%至95% B，2.0 ml/min。溫度：45℃。3 min梯度。 4,6- 二氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -3- 醇
在-78℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3 g，5.28 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌懸浮液中添加二異丁基氫化鋁(1 M甲苯溶液，12 mL，12 mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1.5小時且在-78℃下用飽和氯化銨(50 ml)逐滴將其淬滅。使混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌30分鐘。過濾反應混合物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取濾液。合併所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，4:1至2:1乙酸乙酯:石油醚)純化殘餘物，得到無色油狀4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1 g，產率76%)：LCMS:m/z = 248.0/ 250.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H2 O (0.01%TFA) (A)/ACN (0.01% TFA) (B)。溶析程序：在1.8 min內梯度10%至95% B，2.0 ml/min。溫度：45℃。3 min梯度。 4,6- 二氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶
在0℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1 g，4.06 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.5 mL，20.1 mmol)，且在0℃下將混合物攪拌30分鐘。在0℃下將三乙基矽烷(2 mL，12.55 mmol)逐滴添加至反應混合物中，且使反應混合物緩慢升溫至室溫並且在室溫下攪拌2小時。在真空中將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節至pH=7。分離乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8:1乙酸乙酯:石油醚)純化殘餘物，得到白色固體狀4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(0.83 g，產率88%)。LCMS:m/z = 232.1/ 234.1 [M+1]。管柱：MERCK RP18 (50-3)。移動相：H2 O (0.01%TFA) (A)/ACN (0.01% TFA) (B)。溶析程序：在1.8 min內梯度10%至95% B，2.0ml/min。溫度：45℃。3 min梯度。 4- 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯及 6- 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯
向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(0.50 g，2.15 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.16 g，0.22 mmol)及三乙胺(2.18 g，21.54 mmol)。在80℃下，在一氧化碳(25 psi)下將反應混合物攪拌15小時。冷卻至室溫之後，在真空中將反應混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140 mg (3:1混合物)，0.55 mmol，25.5%產率混合物)，其未經進一步純化便依原樣用於下一步驟。 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯及 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯
向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140 mg，0.55 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加負載於碳上之10%鈀(437 mg，0.41 mmol)。在20℃下將反應混合物氫化(15 psi) 1小時，接著通過矽藻土過濾。在真空中將濾液濃縮至乾燥，得到黃色油狀1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，82.6%產率)：LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.65 min, ESI+實驗值[M+H] = 222。 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 甲酸及 1- 乙基 -1- 甲基 -1,3- 二氫呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -4- 甲酸
向1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg，0.46 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(202 mg，4.81 mmol)。在15℃下將反應混合物攪拌15小時且在真空中濃縮至乾燥。用水(5 mL)稀釋殘餘物且藉由添加1 M鹽酸而調節至pH=3。用二氯甲烷(3×15 mL)萃取混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到黃色油狀1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基-1-甲基- 1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(50 mg，50.5 %產率)，其未經進一步純化便用於下一步驟。(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(1R)-1- 乙基 -1- 甲基 -3H- 呋喃并 [3,4-c] 吡啶 -6- 基 ] 甲酮
在25℃下將3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(34 mg，0.27 mmol)、1-羥基苯并***(39 mg，0.29 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55 mg，0.29 mmol)及(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(50 mg，0.24 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈38%至48%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基]甲酮(29.6 mg，43%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.06 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 4.54 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.87 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.79 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS RT = 1.699 min, m/z = 283.1 [M+H]+ 。
LCMS (10%至80%乙腈/水+ 0.03%碳酸氫銨，3.0 min)滯留時間1.699 min, ESI+實驗值[M+H] = 283.1。實例 8 ，第 8 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[5-(1,1- 二氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： 1,5- 二乙醯基吡咯啶 -2- 酮
在60℃下將D-麩胺酸(5.0 g，33.98 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(249.11 mg，2.04 mmol)於乙酸酐(10.9 mL，115.54 mmol)及三乙胺(15.02 mL，107.73 mmol)中之混合物攪拌15小時，接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色油狀1,5-二乙醯基吡咯啶-2-酮(3.0 g，52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.88 - 4.85 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H), 1.93 - 1.92 (m, 1H)。 步驟 2 ： 1- 乙醯基 -5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮
在25℃下向1,5-二乙醯基吡咯啶-2-酮(450 mg，2.66 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(4.3 g，26.6 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16小時，接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色油狀1-乙醯基-5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(170 mg，33%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 3 ： 5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮
向1-乙醯基-5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(60 mg，0.30 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，6 mg，0.15 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時，隨後在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(60 mg，68%，50%純度)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 4 ： 1- 胺基 -5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 酮
在0℃下向5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(60 mg，0.4 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，24 mg，0.6 mmol)。添加之後，在0℃下將混合物攪拌30分鐘，並且添加O-(二苯基磷醯基)羥胺(141 mg，0.6 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌16小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (100%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.4)純化殘餘物，得到黃色油狀1-胺基-5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(30 mg，45%)。LCMS RT = 0.716 min,m/z = 165.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.716 min, ESI+實驗值[M+H] =165.1。 步驟 5 ： 2-[[2-(1,1- 二氟乙基 )-5- 側氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 胺基 ]-2- 亞胺基 - 乙酸乙酯
向1-胺基-5-(1,1-二氟乙基)吡咯啶-2-酮(30 mg，0.18 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(80 mg，0.55 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16小時且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗2-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(40 mg，83%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 6 ： 5-(1,1- 二氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在120℃下將2-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基]-2-亞胺基-乙酸乙酯(90 mg，0.34 mmol)於磷醯氯(2.5 mL)中之混合物攪拌1小時，隨後藉由添加水(20 mL)將其淬滅。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取所得混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀5-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(30 mg，36%)。LCMS RT = 0.573 min,m/z = 246.2 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.573 min, ESI+實驗值[M+H] =246.2。 步驟 7 ： 5-(1,1- 二氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
在25℃下將5-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(30 mg，0.12 mmol)及水合氫氧化鋰(41 mg，0.98 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5 mL，2:2:1)中之混合物攪拌12小時且在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸(1 M)將殘餘物調節至pH=4-5。在減壓下濃縮所得混合物，得到黃色固體狀粗5-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(22 mg，83%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.819 min,m/z = 218.1 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.819 min, ESI+實驗值[M+H] =218.1。 步驟 8 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[5-(1,1- 二氟乙基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b] [1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將5-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(7 mg，0.03 mmol)、1-羥基苯并***(7 mg，0.05 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9 mg，0.05 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(4 mg，0.03 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[5-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(4 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.98 - 4.95 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.52 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 1.82 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。LC-MS RT =0.738 min, m/z = 292.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.738 min, ESI+實驗值[M+H] = 292.9。實例 9 ，第 9 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(4R)-4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： (2- 溴乙氧基 )( 第三丁基 ) 二苯基矽烷
在0℃下向2-溴乙醇(2.0 g，16.0 mmol)及咪唑(3.27 g，48.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加第三丁基二苯基氯矽烷(4.4 g，16.01 mmol)。添加之後，在25℃下將反應混合物攪拌16小時，隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，石油醚)純化殘餘物，得到無色油狀2-溴乙氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(3.1 g，53%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 3.93 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-3- 苯基戊 -2- 酮
在0℃下向苯基丙酮(10.0 g，74.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，4.5 g，111.8 mmol)。添加之後，在25℃下將混合物攪拌15分鐘，並且添加2-溴乙氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(32.5 g，89.4 mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌18小時，隨後藉由添加水(100 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色油狀5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-苯基-戊-2-酮(6.0 g，19%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.44 -7.26 (m, 9H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。 步驟 3 ： 7-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-2,4- 二側氧基 -5- 苯基庚酸乙酯
在0℃下向5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-3-苯基-戊-2-酮(5.75 g，13.8 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.0 M四氫呋喃溶液，20.7 mL，20.7 mmol)。添加之後，在25℃下將混合物攪拌30分鐘，並且添加草酸二乙酯(3.0 g，20.7 mmol)。在25℃下將所得混合物攪拌2小時，並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到棕色油狀7-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,4-二側氧基-5-苯基-庚酸乙酯(6.0 g，84%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 4 ： 3-(3-(( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 )-1- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
在25℃下將單水合肼(684 mg，11.6 mmol)及7-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,4-二側氧基-5-苯基-庚酸乙酯(6.0 g，11.6 mmol)於乙醇(120 mL)中之混合物攪拌5小時並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀3-[3-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-1-苯基-丙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8 g，30%)。LCMS RT = 1.036 min,m/z = 513.1 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間1.036 min, ESI+實驗值[M+H] = 513.1。 步驟 5 ： 3-(3- 羥基 -1- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
向3-[3-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-1-苯基-丙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.80 g，3.5 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1.0 N四氫呋喃溶液，3.9 mL，3.9 mmol)。在25℃下將混合物攪拌5小時，接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到淡黃色油狀3-(3-羥基-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(800 mg，83%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 6 ： 3-(3- 溴 -1- 苯基丙基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯
在50℃下將氧溴化磷(815 mg，2.84 mmol)及5-(3-羥基-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(650 mg，2.37 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物加熱15小時，隨後在減壓下濃縮，得到棕色固體狀粗5-(3-溴-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(790 mg，98%)。此粗物質未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 7 ： 4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 甲酸乙酯
在25℃下將5-(3-溴-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(790 mg，2.34 mmol)及碳酸鉀(2.59 g，18.74 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物攪拌5小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化殘餘物，得到棕色油狀4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(400 mg，67%)。LCMS RT = 0.850 min,m/z = 257.0 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.850 min, ESI+實驗值[M+H] = 257.0。 步驟 8 ： 4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 甲酸
在25℃下將4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(400 mg，1.56 mmol)及單水合氫氧化鋰(196 mg，4.68 mmol)於四氫呋喃(8 mL)/水(2 mL)中之混合物攪拌2小時，並且在減壓下濃縮。藉由添加鹽酸(2 N)將殘餘物調節至pH=5。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到棕色固體狀粗4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(340 mg，95%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 9 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(4R)-4- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(100 mg，0.44 mmol)、1-羥基苯并***(65 mg，0.48 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(126 mg，0.66 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(68 mg，0.53 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈40%至70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲酮(45 mg，34%)。LCMS RT = 1.824 min,m/z = 304.1 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間: 1.824 min, ESI+實驗值[M+H] = 304.1
藉由對掌性SFC進一步分離外消旋(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲酮(45 mg，0.15 mmol)，得到任意指定之： (3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(4R)-4-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]甲酮(峰2，滯留時間= 2.757 min)，白色固體狀(19 mg，42%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 3H), 4.40 - 4.28 (m 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H)。LCMS RT = 1.040 min,m/z = 304.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間: 1.040 min, ESI+實驗值[M+H] = 304.2 SFC條件：管柱：OJ (250 mm*30 mm, 5 μm)；移動相：A：CO2 ，B：0.1% NH3H2O ETOH；梯度：20%至20% B；流速：60 mL/min。柱溫：40℃。實例 10 ，第 10 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5S)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： (R)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯及 (S)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
藉由對掌性SFC分離外消旋5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(7.1 g，25.79 mmol)，得到任意指定之： (R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(峰1，滯留時間= 3.325 min) (3.0 g，42%)，黃色油狀。 (S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(峰2，滯留時間= 3.560 min) (2.8 g，39%)，黃色油狀。 SFC條件：管柱：ChiralPak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 μm；移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在5.5 min內5%至40% B，並且保持40%持續3 min，接著5% B持續1.5 min；流速：2.5 mL/min；柱溫：40℃。 步驟 2 ： (S)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(2.0 g，7.27 mmol)於四氫呋喃(50 mL)/水(10 mL)中之溶液中逐份添加水合氫氧化鋰(870 mg，36.33 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時，接著在減壓下濃縮。用冰水(20 mL)稀釋水性殘餘物且藉由添加鹽酸(1 N)調節至pH=3。藉由過濾收集固體產物且在真空中乾燥，得到白色固體狀粗(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(1.6 g，89%)，其原樣用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT = 0.586 min, m/z = 248.0 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.586 min, ESI+實驗值[M+H] = 248.0。 步驟 3 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5S)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(15 mg，0.11 mmol)、1-羥基苯并***(14 mg，0.10 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19 mg，0.10 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈22%至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(7.2 mg，27%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.48 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 1H)。LCMS RT = 1.738 min, m/z = 323.2 [M + H]+ 。
LCMS (0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸，3.0 min)滯留時間1.738 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.2。實例 11 ，第 11 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5R)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： (R)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(1.0 g，3.63 mmol)於四氫呋喃(30 mL)/水(15 mL)中之溶液中逐份添加水合氫氧化鋰(870 mg，36.33 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時，接著在減壓下濃縮。用冰水(20 mL)稀釋水性殘餘物且藉由添加鹽酸(1 N)調節至pH=3。藉由過濾收集固體產物且在真空中乾燥，得到白色固體狀(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(700 mg，78%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.986 min, m/z = 248.2 [M+H]+ 。
LCMS (經2.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.986 min, ESI+實驗值[M+H] = 248.2。 步驟 2 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5R)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(15 mg，0.11 mmol)、1-羥基苯并***(14 mg，0.10 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19 mg，0.10 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈22%至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(7.4 mg，28%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H)。LCMS RT = 1.737 min, m/z = 323.2 [M + H]+ 。
LCMS (經3.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間1.737 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.2。實例 12 ，第 12 號方法 氮雜環丁 -1- 基 -[(5R)-5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
以類似於第 11 號方法 之方式製備醯胺偶聯(G03093424、GNT_E425_1029)。藉由RP-HPLC (乙腈20%至50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化粗物質，得到白色固體狀氮雜環丁-1-基-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(7.8 mg，33%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H)。LCMS RT = 0.680 min, m/z = 287.0 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.680 min, ESI+實驗值[M+H] = 287.0。實例 13 ，第 13 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(4- 苯基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： 3- 溴 -1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑
向3-溴-1H-吡唑(5.0 g，34.0 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(16.6 g，51.0 mmol)及2-(2-溴乙氧基)四氫-2h-哌喃(7.5 g，35.7 mmol)。在30℃下將混合物攪拌2小時，且藉由添加水(80 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得混合物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到黃色油狀3-溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)吡唑(5.5 g，59%)。1 HNMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 6H)。 步驟 2 ： (3- 溴 -1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )( 苯基 ) 甲醇
在-78℃下向二異丙基醯胺鋰(10.9 mL，21.8 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加含3-溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)吡唑(4.0 g，14.5 mmol)之四氫呋喃(2 mL)。在-78℃下將所得混合物攪拌30分鐘，並且添加含苯甲醛(1.8 g，17.5 mmol)之四氫呋喃(2 mL)。允許反應混合物經18小時升溫至室溫且藉由添加飽和氯化銨水溶液(20 mL)而將其淬滅。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取混合物。用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10%至80%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到無色油狀[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)吡唑-3-基]-苯基-甲醇(3.5 g，63%)，其原樣用於下一步驟。 步驟 3 ： 2- 溴 -4- 苯基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪
向[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)吡唑-3-基]-苯基-甲醇(3.5 g，9.18 mmol)之溶液中添加對甲苯磺酸(870 mg，5.05 mmol)。在回流下將反應混合物加熱5分鐘並且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到無色油狀2-溴-4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(1.1 g，43%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.83 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H)。 步驟 4 ： 4- 苯基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸丁酯
在100℃下，在一氧化碳(3.2 Mpa)下將2-溴-4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(110 mg，0.39 mmol)、乙酸鈀(II) (9 mg，0.04 mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(16 mg，0.04 mmol)及三乙胺(0.55 mL，3.94 mmol)於1-丁醇(5 mL)中之混合物攪拌48小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=3:1，Rf =0.3)純化殘餘物，得到4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸丁酯(50 mg，42%)，其原樣用於下一步驟。步驟 5 ： 4- 苯基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 甲酸
向4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸丁酯(50 mg，0.17 mmol)於四氫呋喃(4 mL)/水(2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(50 mg，1.2 mmol)。在30℃下將反應混合物攪拌12小時，隨後在減壓下濃縮。用水(10 mL)稀釋水性殘餘物且藉由添加鹽酸(1 N)調節至pH=5。用二氯甲烷(3×10 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮所合併之有機層，得到白色固體狀粗4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25 mg，62%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.867 min,m/z = 245.1 [M + H]+ 。
LCMS (經2.0 min 10%至80%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.867min, ESI+實驗值[M+H] = 245.1。步驟 6 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(4- 苯基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 基 ) 甲酮
在28℃下將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19 mg，0.10 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(12 mg，0.09 mmol)、1-羥基苯并***(13 mg，0.10 mmol)及4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(4-苯基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲酮(6.4 mg，24%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.38 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H)。LCMS RT = 1.729 min, m/z = 320.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3 min 10%至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨)滯留時間1.729 min, ESI+實驗值[M+H] = 320.1。實例 14 ，第 14 號方法 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[7-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1: 4- 氯 -2-(2- 氟苯基 ) 丁酸
在-78℃下向2-(2-氟苯基)乙酸(10.0 g，64.9 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，51.9 mL，129.8 mmol)。在-78℃下將所得混合物攪拌20分鐘且在0℃下攪拌1小時，隨後添加1-溴-2-氯乙烷(5.59 mL，64.9 mmol)。允許反應混合物經15小時升溫至25℃，且藉由添加鹽酸(1 N，100 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取混合物。用鹽水(200 mL)洗滌所合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，二氯甲烷)純化殘餘物，得到黃色油狀4-氯-2-(2-氟苯基)丁酸(9.5 g，68%)。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H)。 步驟 2: 4- 氯 -2-(2- 氟苯基 ) 丁醯氯
向4-氯-2-(2-氟苯基)丁酸(1.0 g，4.62 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物中逐滴添加一滴N,N -二甲基甲醯胺及草醯氯(1.97 mL，23.2 mmol)。在25℃下將混合物攪拌1.5小時且在減壓下(在30℃以下)濃縮，得到黃色油狀粗4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯氯(1.08 g，99%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 3 ： 2-(4- 氯 -2-(2- 氟苯基 ) 丁醯基 ) 肼甲酸第三丁酯
在0℃下向三乙胺(0.81 mL，13.78 mmol)及肼甲酸第三丁酯(1.21 g，9.19 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加含4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯氯(1.08 g，4.59 mmol)之四氫呋喃(3 mL)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時，隨後用水(150 mL)及乙酸乙酯(200 mL)稀釋。用1 N鹽酸(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌所分離之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至4%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到黃色油狀2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯基)肼甲酸第三丁酯(1.07 g，70%)。LCMS RT = 0.741 min, m/z = 230.8 [M-100+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.741 min, ESI+實驗值[M-100+H] = 230.8。 步驟 4: 4- 氯 -2-(2- 氟苯基 ) 丁醯肼
向N-[[4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯基]胺基]胺基甲酸第三丁酯(1.07 g，3.2 mmol)於乙酸乙酯(2.0 mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0 N乙酸乙酯溶液，10.0 mL，40.0 mmol）。將混合物攪拌1.5小時並且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(60 mL)稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯肼(740 mg，100%)。LCMS RT = 0.591 min, m/z = 230.8 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.591 min, ESI+實驗值[M+H] = 230.8。 步驟 5 ： (Z)-2- 胺基 -2-(2-(4- 氯 -2-(2- 氟苯基 ) 丁醯基 ) 亞肼基 ) 乙酸乙酯
向4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯肼(746 mg，3.23 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(469 mg，3.23 mmol)。在25℃下將混合物攪拌2小時，接著過濾。在真空中乾燥固體，得到白色固體狀粗(Z)-2-胺基-2-(2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯基)亞肼基)乙酸乙酯(650 mg，61%)，其未經任何進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.786 min, m/z = 329.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.786 min, ESI+實驗值[M+H] = 329.9。 步驟 6 ： 5-(3- 氯 -1-(2- 氟苯基 ) 丙基 )-1H-1,2,4- *** -3- 甲酸乙酯
在120℃下將(2E)-2-胺基-2-[[4-氯-2-(2-氟苯基)丁醯基]亞肼基]乙酸乙酯(650 mg，1.97 mmol)與磷醯氯(8.0 mL，85.57 mmol)之混合物攪拌1.5小時，隨後藉由添加水(50 mL)將其淬滅。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取所得混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到無色油狀粗5-[3-氯-1-(2-氟苯基)丙基]-1H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(614 mg，100%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.716 min, m/z = 311.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.716 min, ESI+實驗值[M+H] = 311.9。 步驟 7 ： 7-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
向5-[3-氯-1-(2-氟苯基)丙基]-1H-1,2,4-***-3-甲酸乙酯(614 mg，1.97 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(272 mg，1.97 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌15小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到黃色油狀7-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(450 mg，83%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 8 ： 7-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
在25℃下將7-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(450 mg，1.63 mmol)及單水合氫氧化鋰(141 mg，3.37 mmol)於四氫呋喃(30 mL)/水(7 mL)中之混合物攪拌2小時並且在減壓下濃縮。用水(10 mL)稀釋水性殘餘物且藉由添加1 N HCl調節至pH=5。用二氯甲烷(4×50 mL)萃取所得混合物。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗7-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(200 mg，50%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。LCMS RT = 0.658 min, m/z = 247.9 [M+H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.658 min, ESI+實驗值[M+H] = 247.9。 步驟 9 ： 3- 溴 -1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H- 吡唑
在25℃下將7-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(40 mg，0.16 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(21 mg，0.16 mmol)、1-羥基苯并***(22 mg，0.16 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(31 mg，0.16 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[7-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(11.1 mg，21%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.47 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 6.94 (m, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.50 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT = 1.626 min, m/z = 323.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3 min 10%至80%乙腈/水+ 0.05%碳酸氫銨)滯留時間1.626 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.1。實例 15 ， SFC 2
根據第4號方法及以下SFC純化製備(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(5 mg，38%產率)。純化：
SFC條件：管柱：Chiralpak IG 150×21.2 mm I.D.，移動相：A：CO2，B：甲醇(0.1% NH4OH)；等度：25%：70 mL/min；柱溫：40℃。分析：
等度20% MeOH，UV波長：PDA單束220.0 nm，管柱：Chiralcel OX，運作時間：2.5分鐘，共溶劑：MeOH w/0.1% NH4OH，柱溫：40.0實例 16 ，第 16 號方法 步驟 1 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮
向5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(25.0mg，0.109mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.09 mL)中之溶液中添加3,3-二氟氮雜環丁烷(9.89 mg，0.076 mmol)、三甲胺(0.07mL，0.436mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(94.0 mg，0.24 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。在減壓下蒸發粗混合物且藉由RP-HPLC加以純化，得到白色粉末狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮(21.1 mg，64%)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 4.85(m, 2H), 4.45 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (m, 1H)。LC-MS RT = 4.26 min, m/z = 305.11(M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.26 min, ESI+實驗值[M+H] = 305.1實例 17 (3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 方法 A (18.4 mg，56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H)。LC-MS RT = 3.94 min, m/z = 299.14 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.94 min, ESI+實驗值[M+H] = 299.1實例 18 (3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 方法 A (10.5 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H)。LC-MS RT = 4.01 min, m/z = 287.12 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.01 min, ESI+實驗值[M+H] = 287.1實例 19 (3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 方法 A (14.8 mg，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 3H)。LC-MS RT = 4.36 min, m/z = 283.14 (M+H)+ 。
LCMS (2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，10 min)滯留時間4.36 min, ESI+實驗值[M+H] = 283.1實例 20 (3- 氟 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 方法 A (12.3 mg，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 3H)。LC-MS RT = 4.69 min, m/z = 301.14 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.69 min, ESI+實驗值[M+H] = 301.1實例 21 (3- 乙基氮雜環丁 -1- 基 )-(5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ) 甲酮 方法 A (5.2 mg，16%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 3H)。LC-MS RT = 5.03 min, m/z = 297.16 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.03 min, ESI+實驗值[M+H] = 297.1實例 22 氮雜環丁 -1- 基 -[5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 方法 A (4.0 mg，17%產率)。 LC-MS RT = 4.17 min, m/z = 287.12 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.17 min, ESI+實驗值[M+H] = 287.1實例 23 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 方法 A (16.0 mg，62%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 5.80(m, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H)。LC-MS RT = 4.64 min, m/z = 323.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.64 min, ESI+實驗值[M+H] = 323.1實例 24 (3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-[5-(2- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 方法 A (14.0 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H)。LC-MS RT = 4.20 min, m/z = 305.11 (M+H)+ 。
LCMS (2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸，10 min)滯留時間4.20 min, ESI+實驗值[M+H] = 305.1實例 25 N-甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺方法 A (11.8 mg，38%產率)。實例 26 氮雜環丁-1-基-(5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮方法 A (1.8 mg，5%產率)。實例 27 N,N-二甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺方法 A (17.6 mg，53%產率)。實例 28 2-氮雜雙環[2.1.1]己-2-基-(5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)甲酮方法 A (21.2 mg，59%產率)。實例 29 (5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)-(1-哌啶基)甲酮方法 A (21.5 mg，59%產率)。實例 30 (5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基)-吡咯啶-1-基-甲酮方法 A (19.2 mg，56%產率)。實例 31 ， SFC 3 (3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[外消旋-(5S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 (8.6 mg，33%產率)純化：
SFC條件：管柱：Chiralpak IC 150×30.0 mm I.D 5uM.，移動相：A：CO2，B：甲醇(0.1% NH4OH)；等度：35%：150 mL/min；柱溫：40℃。分析
峰1，等度30% MeOH，UV波長：PDA單束254.0 nm，管柱：Chiralpak IC，運作時間：2.5分鐘，共溶劑：MeOH w/0.1% NH4OH，柱溫：40.0℃實例 32 ， SFC 4 (3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[外消旋-(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 (7.8 mg，30%產率)純化：
SFC條件：管柱：Chiralpak IC 150×30.0 mm I.D 5 μm，移動相：A：CO2，B：甲醇(0.1% NH4OH)，等度：35%：150 mL/min，柱溫：40℃。分析
峰2，等度30% MeOH，UV波長：PDA單束254.0 nm，管柱：Chiralpak IC，運作時間：2.5分鐘，共溶劑：MeOH w/ 0.1% NH4OH，柱溫：40.0℃。實例 33 至實例 48 ： 根據如以上所描述之第1號至第16號方法之一來製備。亦參見以下表1。實例 49 第16號方法(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5S)-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： (S)-1- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮
在25℃下向o-(二苯基磷醯基)羥胺(41.1 g，176.4 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(900 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，9.4 g，235.1 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油狀(5S)-1-胺基-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(19.5 g，99%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 2 ： (S)-2- 亞胺基 -2-((2- 側氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯
向(5S)-1-胺基-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(30.0 g，178.4 mmol)於乙醇(280 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(38.9 g，267.7 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌15小時且在減壓下濃縮，得到黃色油狀粗2-亞胺基-2-[[(5S)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]胺基]乙酸乙酯(38.0 g，80%)，其未經進一步純化便用於下一步驟。 步驟 3 ： (S)-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸乙酯
在110℃下將磷醯氯(284.2 g，1853.6 mmol)與2-亞胺基-2-[[(5S)-2-側氧基-5-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]胺基]乙酸乙酯(37.5 g，140.3 mmol)之混合物加熱1小時且在減壓下濃縮。將殘餘物傾入水(50 mL)中且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而調節至pH=10。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取所得混合物。乾燥所合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到白色固體狀(5S)-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(22.0 g，63%)。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.508 min, ESI+實驗值[M+H] =250.0。 步驟 4 ： (S)-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲酸
向(5S)-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸乙酯(8.0 g，32.1 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.0 g，96.3 mmol)於水(40 mL)中之溶液。在25℃下將混合物攪拌16小時，且在減壓下濃縮以移除有機溶劑。用水(30 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。藉由添加鹽酸水溶液(4 N)將水層調節至pH=3。藉由過濾收集粗產物且在真空中乾燥，得到白色固體狀(5S)-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(6.0 g，85%)。
LCMS (5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，2 min)滯留時間0.729 min, ESI+實驗值[M+H] =222.2。 步驟 5 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[(5S)-5-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將(5S)-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(60 mg，0.27 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(68 mg，0.35 mmol)、1-羥基苯并***(37 mg，0.27 mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(53 mg，0.41 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(70 mg，0.54 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)中之混合物攪拌4小時且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC (乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[(5S)-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(33.8 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 23), 2.88 - 2.87 (m, 1H)。LCMS RT = 1.294 min,m/z =297.1 [M + H]+ 。
LCMS (經3.0 min 10%至80%乙腈/水+0.1%氨水)滯留時間1.294 min, ESI+實驗值[M+H] =297.1。實例 50 方法17 [ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ]-[3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ] 甲酮
在25℃下將順式-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(25 mg，0.10 mmol)、3-(三氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(18 mg，0.11 mmol)、HATU (44 mg，0.11 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.07 mL，0.40 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之混合物攪拌12小時。將乙酸異丙酯添加至反應混合物。用水(2×20 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌所得溶液。使有機物經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型RP-HPLC (20%至60%乙腈/水+0.1%甲酸)進一步純化殘餘物，得到白色固體狀[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮(20.5 mg，56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (ddt,J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddd,J = 9.0, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dt,J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 4.45 (td,J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 1H)。LCMS RT = 4.59 min,m/z = 355.1 [M + H]+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.59 min, ESI+實驗值[M+H] = 355.1實例 51 [3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (12.9 mg，38%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 6.59 - 6.09 (m, 2H), 5.69 (ddd,J = 8.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 (td,J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dddd,J = 26.2, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT = 4.22 min,m/z = 337.1 [M + H]+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.22 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 52 及實例 53 [ 外消旋 -(2R)-2-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-[ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮及 [ 外消旋 -(2S)-2-( 二氟甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-[ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
根據方法17，相應地由2-(二氟甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸鹽及外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸製備[2-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行20%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之兩種非對映異構體： [外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(30.7 mg，28.2%)，白色固體狀 [外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(32.3 mg，30.0%)，白色固體狀 第一溶析非對映異構體(任意指定之2R,5S,7S構形)之分析資料：SFC RT (Chiralpak AD，在二氧化碳下進行15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：0.711 min，100%純度，100% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.80 - 6.08 (m, 2H), 5.70 (td, J = 8.8, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 5.18 - 4.62 (m, 1H), 4.39 (dt, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 3.98 (dtd, J = 38.7, 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.1, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (dddd, J = 15.6, 11.7, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 11.5, 8.7, 6.1, 2.7 Hz, 1H)。LCMS RT = 10.48 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，30 min)滯留時間10.48 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1
第二溶析非對映異構體(任意指定之2S,5S,7S構形)之分析資料：SFC RT (Chiralpak AD，在二氧化碳下進行15%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：0.990 min，99.4%純度，98.8% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 (dddd,J = 10.6, 8.6, 6.7, 3.6 Hz, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.78 - 6.02 (m, 2H), 5.70 (ddd,J = 8.8, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.62 (m, 1H), 4.38 (dd,J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 1H), 3.73 (dddd,J = 26.0, 15.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H)。LCMS RT = 10.53 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，30 min)滯留時間10.53 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 54 (3,3-二氟吡咯啶-1-基)-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17(63 mg，89%產率) 藉由對掌性SFC (Whelko-01；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行45%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到任意指定之非對映異構體白色固體狀(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(8.0 mg，31%)
第二溶析非對映異構體(任意指定之5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行40%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.311 min，93%純度，86% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.24 (ddd,J = 7.8, 3.7, 1.5 Hz, 2H), 6.22 (ddd,J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (td,J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 12.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.91 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 2.69 (ddt,J = 26.8, 15.2, 2.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H)。LCMS RT = 4.42 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.42 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 55 外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (3.2 mg，8%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.68 (dddd,J = 18.3, 15.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (qd,J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.39 (dd,J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 1.11 (dd,J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。LCMS RT = 4.89 min,m/z = 387.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 2%至98%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.89 min, ESI+實驗值[M+H] = 387.2實例 56 外消旋-(5R,7R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (10 mg，27%產率)
藉由非對掌性SFC (吡啶基醯胺；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行5%至60%甲醇溶析)進一步純化粗殘餘物，得到任意指定之非對映異構體外消旋-(5R,7R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 - 7.05 (m, 5H), 6.50 - 5.95 (m, 2H), 5.69 (ddd,J = 8.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (td,J = 14.6, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (tdd,J = 14.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.49 (dt,J = 38.7, 5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (ddtd,J = 23.7, 13.9, 3.3, 1.8 Hz, 1H)。LCMS RT = 4.57 min,m/z = 369.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.57 min, ESI+實驗值[M+H] = 369.2實例 57 外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-(氧雜環丁-3-基)-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (2 mg，4%產率) 未進行NMR LCMS RT = 4.51 min,m/z = 385.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.51 min, ESI+實驗值[M+H] = 385.1實例 58 外消旋-(5S,7S)-N-環丙基-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (33.9 mg，96%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.56 - 6.03 (m, 2H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 4.24 - 3.55 (m, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.80 - 2.50 (m, 1H), 0.91 - 0.35 (m, 3H)。LCMS RT = 4.68 min,m/z = 351.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.68 min, ESI+實驗值[M+H] = 351.1實例 59 外消旋-(5S,7S)-N-環丙基-7-氟-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (3.5 mg，9%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.10 (m, 2H), 6.23 (ddd,J = 56.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.60 (m, 1H), 4.95 - 4.19 (m, 2H), 3.75 (ddt,J = 26.2, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.84 - 2.45 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H)。LCMS RT = 5.01 min,m/z = 369.1 (M+H)+ 。
LCMS (5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，10 min)滯留時間5.01 min, ESI+實驗值[M+H] = 369.1實例 60 [2-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (25.3 mg，74%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 2H), 6.63 - 6.07 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 8.8, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (dp, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.1, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT = 4.46 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.46 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 61 外消旋-(5S,7S)-N,N-二環丙基-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (27.2 mg，82%產率) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (ddd, J = 56.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 8.8, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.6, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.51 (m, 3H), 0.60 (m, 8H)。LCMS RT = 4.40 min,m/z = 327.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.40 min, ESI+實驗值[M+H] = 327.2實例 62 (7-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (39.1 mg，99%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (dt,J = 8.7, 3.1 Hz, 2H), 6.42 - 5.94 (m, 2H), 5.71 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 5.05 - 4.71 (m, 1H), 4.37 (dq,J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 3H)。LCMS RT = 4.05 min,m/z = 367.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.05 min, ESI+實驗值[M+H] = 367.2實例 63 (2-甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (28.7 mg，77%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddt, J = 56.5, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.74 (ddt, J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。LCMS RT = 4.01 min,m/z = 367.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.01 min, ESI+實驗值[M+H] = 367.2實例 64 及實例 65 [ 外消旋 -(2S)-2-( 二氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-[ 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮及 [ 外消旋 -(2R)-2-( 二氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-[ 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
根據方法17來製備[2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Whelko-01；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行45%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之兩種非對映異構體： [外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(10.9 mg，15%)，白色固體狀 [外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(9.5 mg，13%)，白色固體狀 第四溶析非對映異構體(任意指定之2S,5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.559 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (ddd,J = 7.4, 3.8, 1.5 Hz, 2H), 6.59 - 5.98 (m, 2H), 5.70 (ddt,J = 9.4, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.43 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 4H)。LCMS RT = 4.72 min,m/z = 351.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.72 min, ESI+實驗值[M+H] = 351.1
第三溶析非對映異構體(任意指定之2R,5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行35%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.272 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (tt,J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 6.51 - 5.99 (m, 2H), 5.70 (ddd,J = 9.5, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.38 (m, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 1.78 (m, 4H)。LCMS RT = 4.71 min,m/z = 351.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.71 min, ESI+實驗值[M+H] = 351.2實例 66 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮
根據方法17來製備6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Chiralpak IC；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行50%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之非對映異構體： 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(7.5 mg，28%)，白色固體狀 此第二溶析非對映異構體(任意指定之5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Chiralpak IC，在二氧化碳下進行40%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.583 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.39 - 6.00 (m, 2H), 5.70 (dtd,J = 8.9, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.00 (m, 4H), 3.75 (dddd,J = 26.3, 14.6, 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd,J = 26.7, 15.3, 2.6 Hz, 1H)。LCMS RT = 3.84 min,m/z = 353.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.84 min, ESI+實驗值[M+H] = 353.2實例 67 6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮
根據方法17來製備6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Whelko-01；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行50%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之非對映異構體： 6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(6.8 mg，25%)，白色固體狀 此第二溶析非對映異構體(任意指定之5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行45%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：2.053 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (ddd, J = 25.5, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.8, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.37 - 6.08 (m, 1H), 5.70 (dtd, J = 8.5, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT = 3.44 min,m/z = 364.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.44 min, ESI+實驗值[M+H] = 364.2實例 68 6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (23.0 mg，65%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 7.12 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.23 (ddd,J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tt,J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 63.2 Hz, 2H), 4.09 (dt,J = 12.6, 3.7 Hz, 4H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 2.71 (ddt,J = 26.7, 15.2, 2.4 Hz, 1H)。LCMS RT = 2.44 min,m/z = 353.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間2.44 min, ESI+實驗值[M+H] = 353.2實例 69 6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (25.1 mg，65%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 - 7.26 (m, 4H), 7.26 (dd,J = 7.4, 2.9 Hz, 2H), 6.42 - 5.97 (m, 2H), 5.70 (ddt,J = 9.2, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 4H), 3.75 (ddt,J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT = 3.83 min,m/z = 353.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸，)滯留時間3.83 min, ESI+實驗值[M+H] = 353.2實例 70 [外消旋-(2R,4S)-4-氟-2-甲基-吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮{任意指定之(2R,4S),(5S,7S)構形} 方法17 (22.7 mg，68%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.23 (tt,J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 5.69 (td,J = 8.2, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 5.33 (dt,J = 53.6, 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dp,J = 126.8, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (ddd,J = 28.5, 19.6, 14.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.02 (m, 3H)。LCMS RT = 4.36 min,m/z = 333.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.36 min, ESI+實驗值[M+H] = 333.2實例 71 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(任意指定之2R,5S,7S)構形) 方法17 (12.5 mg，37%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.59 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 6.20 (ddt,J = 56.6, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (ddt,J = 8.6, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (dd,J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.41 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.84 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 3H)。LCMS RT = 3.65 min,m/z = 331.2 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.65 min, ESI+實驗值[M+H] = 331.2實例 72 [4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之5S,7S構形) 方法17 (24.5 mg，66%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.10 (ddt, J = 31.6, 21.2, 10.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.17 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT = 4.06 min,m/z = 366.9 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.06 min, ESI+實驗值[M+H] = 366.9實例 73 [外消旋-(2S)-4,4-二氟-2-(氟甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之2S,5S,7S構形) 方法17 (22.3 mg，60%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dddd, J = 12.0, 7.2, 5.9, 2.2 Hz, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddt, J = 8.8, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 1H), 2.96 - 2.61 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H)。LCMS RT = 4.75 min,m/z = 368.9 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.75 min, ESI+實驗值[M+H] = 368.9實例 74 6,8-二氫-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之5S,7S構形) 方法17 (27.3 mg，74%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dddd, J = 25.7, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.37 - 6.11 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.83 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT = 3.44 min,m/z = 363.9 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.44 min, ESI+實驗值[M+H] = 363.9實例 75 3,4-二氫-1H-2,6-萘啶-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之5S,7S構形) 方法17 (20.3 mg，55%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 6.99 (m, 3H), 6.23 (ddt, J = 56.6, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (qd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 4.03 - 3.64 (m, 3H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT = 2.65 min,m/z = 363.9 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間2.65 min, ESI+實驗值[M+H] = 363.9實例 76 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮
根據方法17來製備3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Whelko-01；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行50%甲醇等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之非對映異構體： 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(9.6 mg，36%)，白色固體狀 此第二溶析非對映異構體(任意指定之5R,7R構形)之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行45%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.752 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 6.97 (m, 6H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dq, J = 7.1, 3.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 3H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT = 5.03 min,m/z = 363.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.03 min, ESI+實驗值[M+H] = 363.1實例 77 (3-苯氧基吡咯啶-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之5S,7S構形) 方法17 (31.6 mg，67%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.35 - 6.04 (m, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 5.09 (qd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H)。LCMS RT = 5.08 min,m/z = 393.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.08 min, ESI+實驗值[M+H] = 393.1實例 78 [2-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(任意指定之5S,7S構形) 方法17 (4.1 mg，10%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.22 (ddt,J = 8.5, 5.3, 1.5 Hz, 2H), 6.68 - 5.90 (m, 2H), 5.70 (td,J = 7.7, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.54 (m, 3H), 2.87 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.63 (m, 4H)。LCMS RT = 4.71 min,m/z = 351.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.71 min, ESI+實驗值[M+H] = 351.1實例 79 (3,3-二氟-1-哌啶基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (30.9 mg，69%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.37 - 6.07 (m, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.07 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 2.70 (dddd, J = 26.7, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.09 (qt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 6.8, 3.9 Hz, 2H)。LCMS RT = 4.50 min,m/z = 351.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.50 min, ESI+實驗值[M+H] = 351.1實例 80 6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (24.6 mg，69%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.24 (ddd, J = 56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 8.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02 (tq, J = 12.9, 7.3, 6.5 Hz, 2H), 3.76 (dddd, J = 25.7, 15.4, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.14 (p, J = 6.0 Hz, 2H)。LCMS RT = 3.97 min,m/z = 353.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間3.97 min, ESI+實驗值[M+H] = 353.1實例 81 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[7-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]甲酮 方法17 (16.1 mg，36%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (s, 1H), 7.56 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 5.73 (ddt,J = 9.4, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.35 (q,J = 7.2, 6.3 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (dddd,J = 25.9, 15.5, 8.0, 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 1H), 2.42 (dh,J = 14.9, 4.8 Hz, 2H)。LCMS RT = 4.71 min,m/z = 421.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.71 min, ESI+實驗值[M+H] = 421.1實例 82 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[外消旋-(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(任意指定之2S,5S,7S構形) 方法17 (32.2 mg，72%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dtd, J = 12.2, 6.8, 2.3 Hz, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.05 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.69 (ddt, J = 27.3, 18.9, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H)。LCMS RT = 4.94 min,m/z = 369.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.94 min, ESI+實驗值[M+H] = 369.1實例 83 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(任意指定之2R,5S,7S構形) 方法17 (30.2 mg，67%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (ddtt, J = 12.4, 9.5, 7.2, 2.1 Hz, 3H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.38 - 6.09 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.48 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.78 (m, 3H)。LCMS RT = 4.94 min,m/z = 369.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.94 min, ESI+實驗值[M+H] = 369.1實例 84 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮 方法17 (33.9 mg，52%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.10 (m, 1H), 5.82 - 5.63 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.49 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H)。LCMS RT = 4.94 min,m/z = 369.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.94 min, ESI+實驗值[M+H] = 369.1實例 85 及實例 86 [ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ]-[ 外消旋 -(2S,3R)-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲酮及 [ 外消旋 -(5S,7S)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ]-[ 外消旋 -(2S,3S)-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲酮
根據方法17來製備[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮。藉由對掌性SFC (Whelko-01；150×21.2 mm；在二氧化碳下進行40%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析)進一步純化粗殘餘物，得到如下任意指定之兩種非對映異構體： [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[外消旋-(2S,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(1.9 mg，4%)，白色固體狀 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(2.6 mg，10%)，白色固體狀 第三溶析非對映異構體{任意指定之(2S,3R),(5S,7S)構形}之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.594 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.22 (dt,J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 6.22 (dddd,J = 56.6, 10.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.83 - 5.57 (m, 1H), 4.67 (dt,J = 106.6, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (td,J = 9.4, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.95 (m, 2H), 1.15 (ddd,J = 36.4, 6.5, 1.9 Hz, 3H)。LCMS RT = 5.07 min,m/z = 383.1 (M+H)+ 。
LCMS (經30 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.07 min, ESI+實驗值[M+H] = 383.1
第四溶析非對映異構體{任意指定之(2S,3S),(5S,7S)構形}之分析資料：SFC RT (Whelk-O1 S,S，在二氧化碳下進行30%甲醇+ 0.1%氫氧化銨等度溶析，2.5 min方法)：1.732 min，100%純度，100% ee：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.39 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (dddd,J = 56.6, 12.7, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.56 (m, 1H), 4.70 (dp,J = 141.9, 6.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 1H), 3.91 - 3.47 (m, 2H), 2.86 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 1.89 (m, 2H), 1.30 - 0.93 (m, 4H)。LCMS RT = 5.08 min,m/z = 383.1 (M+H)+ 。
LCMS (經30 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.08 min, ESI+實驗值[M+H] = 383.1實例 87 (5,5-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (28.4 mg，66%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.21 (dddt, J = 56.6, 7.4, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (tt, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMS RT = 4.52 min,m/z = 363.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.52 min, ESI+實驗值[M+H] = 363.1實例 88 3,4-二氫-1H-2,7-萘啶-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (17.1 mg，43%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.15 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.88 (q, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 1H)。LCMS RT = 2.71 min,m/z = 364.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間2.71 min, ESI+實驗值[M+H] = 364.1實例 89 7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (23.4 mg，59%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 6.23 (dtd, J = 56.5, 6.6, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tdd, J = 9.6, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT = 2.81 min,m/z = 364.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間2.81 min, ESI+實驗值[M+H] = 364.1實例 90 外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-甲基-N,5-二苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (29.8 mg，75%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.13 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.05 (dd,J = 56.7, 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.64 - 2.47 (m, 1H)。LCMS RT = 4.55 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.55 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 91 外消旋-(5S,7S)-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-N-甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (32.0 mg，80%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.23 (ddt,J = 8.0, 5.6, 1.6 Hz, 2H), 6.63 - 5.98 (m, 2H), 5.69 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (td,J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 3.90 (td,J = 15.4, 4.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT = 4.30 min,m/z = 325.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.30 min, ESI+實驗值[M+H] = 325.1實例 92 外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-甲基-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺 方法17 (34.2 mg，68%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.6, 7.2, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.74 (qd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 25.8, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 46.5 Hz, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT = 4.62 min,m/z = 343.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.62 min, ESI+實驗值[M+H] = 343.1實例 93 (3-苯甲基吡咯啶-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (21.1 mg，42%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 - 7.06 (m, 10H), 6.19 (ddt,J = 56.6, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (ddd,J = 8.7, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd,J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (dq,J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.44 (m, 1H)。LCMS RT = 5.38 min,m/z = 391.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.38 min, ESI+實驗值[M+H] = 391.1實例 94 [外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]-(1,3,4,5-四氫-2-苯并氮呯-2-基)甲酮 方法17 (38.0 mg，76%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 - 6.76 (m, 9H), 6.45 - 6.01 (m, 2H), 5.65 (dddd,J = 15.2, 8.3, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.52 (m, 2H), 4.19 - 3.56 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 1.74 (d,J = 28.7 Hz, 2H)。LCMS RT = 5.15 min,m/z = 377.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.15 min, ESI+實驗值[M+H] = 377.1實例 95 (8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (34.2 mg，68%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.05 (tt, J = 13.0, 8.9 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.82 (d, J = 33.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT = 5.15 min,m/z = 381.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.15 min, ESI+實驗值[M+H] = 381.1實例 96 (8-氟-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (36.9 mg，74%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 - 7.24 (m, 3H), 7.39 - 7.10 (m, 3H), 7.19 - 6.90 (m, 2H), 6.44 - 6.04 (m, 1H), 5.84 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 3.96 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 3H), 1.62 - 1.36 (m, 3H)。LCMS RT = 5.41 min,m/z = 395.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.41 min, ESI+實驗值[M+H] = 395.1實例 97 (1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (30.8 mg，81%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 6.98 (m, 6H), 6.23 (dddd,J = 56.6, 7.1, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.01 - 2.62 (m, 3H), 1.50 (dd,J = 24.3, 6.8 Hz, 3H)。LCMS RT = 5.28 min,m/z = 377.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.28 min, ESI+實驗值[M+H] = 377.1實例 98 (3,3-二氟吡咯啶-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (28.9 mg，85%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 3.7, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 4.23 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.19 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 26.8, 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H)。LCMS RT = 4.42 min,m/z = 337.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間4.42 min, ESI+實驗值[M+H] = 337.1實例 99 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮 方法17 (30.3 mg，84%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 6H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (tdd, J = 7.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.44 (s, 0H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT = 5.03 min,m/z = 363.1 (M+H)+ 。
LCMS (經10 min 5%至95%乙腈/水+ 0.1%甲酸)滯留時間5.03 min, ESI+實驗值[M+H] = 363.1實例 100 方法B (6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-[ 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 (23.5 mg，68%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 10.4,5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H)。LCMS RT = 4.39 min,m/z =349.1 [M + H]+ 。實例 101 3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 -[ 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮 (15.8 mg，51%產率)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.60 (ddt, J = 8.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 1H), -0.01 (q, J = 4.3 Hz, 1H)。LCMS RT = 4.26 min,m/z =313.1 [M + H]+ 。實例 102 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-(6- 苯基 -5,6- 二氫 -4H- 吡咯并 [1,2-b] 吡唑 -2- 基 ) 甲酮
在25℃下將6-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(30 mg，0.13 mmol)、1-羥基苯并***(18 mg，0.13 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38 mg，0.20 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(34 mg，0.26 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物攪拌5小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由RP-HPLC (乙腈30%至60%/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-(6-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲酮(12.7 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H)。LCMS RT = 0.862 min,m/z =304.0 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.862 min, ESI+實驗值[M+H] =304.0。實例 103 (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[1-(1,1- 二氟丙基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 ] 甲酮 步驟 1 ： 1-(1,1- 二氟烯丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，0.56 mmol)於甲苯(3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(114 mg，1.13 mmol)及3-溴-3,3-二氟丙烯(133 mg，0.85 mmol)。在60℃下將反應物攪拌19小時。在冷卻至室溫之後，用水(10 mL)稀釋混合物並且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌所合併之有機層，乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (20%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化殘餘物，得到淡黃色固體狀1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(40 mg，28%)。
LCMS (經3.0 min 0至60%乙腈/水+ 0.05%氫氧化氨)滯留時間1.186 min, ESI+實驗值[M+H] =254.1。 步驟 2 ： 1-(1,1- 二氟丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
在25℃下將1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100 mg，0.39 mmol)及鈀(10%負載於碳上，60 mg)於甲醇(3 mL)中之混合物氫化(15 psi) 3小時並且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到白色固體狀粗1-(1,1-二氟丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(60 mg，60%)。
LCMS (經1.5 min 5%至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間1.237 min, ESI+實驗值[M+H] =256.2。 步驟 3 ： 1-(1,1- 二氟丙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 甲酸
在0℃下將1-(1,1-二氟丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(60 mg，0.24 mmol)及水合氫氧化鋰(15 mg，0.35 mmol)於四氫呋喃(2 mL)及水(0.60 mL)中之混合物攪拌3小時，並且在減壓下濃縮。用水(15 mL)稀釋殘餘物且藉由添加鹽酸水溶液(1 N)調節至pH=4。用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取所得混合物。用鹽水(10 mL)洗滌所合併之有機層，乾燥且在減壓下濃縮，得到淡黃色固體狀1-(1,1-二氟丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(70 mg，兩份批料合併，60%)，將其直接用於下一步驟。
LCMS (經2 min 0至60%乙腈/水+ 0.03%三氟乙酸)滯留時間0.910 min, ESI+實驗值[M+H] =241.8。 步驟 4 ： (3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-[1-(1,1- 二氟丙基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 ] 甲酮
在25℃下將1-(1,1-二氟丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(35 mg，0.15 mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(23 mg，0.17 mmol)及1-羥基苯并***(24 mg，0.17 mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34 mg，0.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之混合物攪拌3小時且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC (乙腈35%至65%乙腈/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物(來自兩份批料)，得到淡黃色固體狀(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[1-(1,1-二氟丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]甲酮(9.5 mg，21%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 5.14 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 4.57 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS RT = 1.137 min,m/z = 317.1 [M + H]+ 。
LCMS (經1.5 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間1.137 min, ESI+實驗值[M+H] =317.1。實例 104 氮雜環丁 -1- 基 -[ 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 基 ] 甲酮
在25℃下將順式-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)、1-羥基苯并***(12 mg，0.08 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23 mg，0.12 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(11 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌16小時，且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC (25%至55%乙腈/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀氮雜環丁-1-基-[(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基]甲酮(6.3 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m,2H) 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.41 - 2.32(m, 2H)。LCMS RT = 0.957 min,m/z = 287.2 [M + H]+ 。
LCMS (經2 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.957 min, ESI+實驗值[M+H] =287.2。實例 105 外消旋 -(5R,7R)-7- 氟 -N,N- 二甲基 -5- 苯基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] *** -2- 甲醯胺
在25℃下將順式-7-氟-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲酸(20 mg，0.08 mmol)、N,N-二甲胺(2.0 mL，2 mmol，1 M四氫呋喃溶液)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23 mg，0.12 mmol)及1-羥基苯并***(11 mg，0.08 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之混合物攪拌16小時，且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC (23%至53%乙腈/含0.05%氫氧化氨之水)純化殘餘物，得到白色固體狀(5R,7R)-7-氟-N,N-二甲基-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-甲醯胺(11.92 mg，54%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.42 - 6.12 (m, 0.5H), 6.05 - 5.98 (m, 0.5H), 5.59 - 5.58 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H)。LCMS RT = 0.925 min,m/z = 275.3 [M + H]+ 。
LCMS (經2 min 10%至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸)滯留時間0.925 min, ESI+實驗值[M+H] =275.3。RIP1 激酶抑制分析 ( 生物化學分析 ) ：
如以下所描述來檢定本發明化合物抑制RIP1K活性之能力。
酶分析： 使用Transcreener ADP (腺苷-5'-二磷酸)分析(BellBrook Labs)來監測受體相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5'-三磷酸(ATP)水解之能力。將來源於經桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化之人類RIP1激酶結構域(2-375) (50 nM)與測試化合物一起在含有30 mM MgCl2 、1 mM二硫蘇糖醇、50 μm ATP、0.002% Brij-35及0.5%二甲亞碸(DMSO)之50 mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中培育2小時。藉由添加含有額外12 mM EDTA及55 ug/mL ADP2抗體及4 nM ADP-AlexaFluorâ 633示蹤劑之1×貝爾布魯克斯終止(Bell Brooks Stop)緩衝液B (20 mM Hepes (ph 7.5)、40 mM乙二胺四乙酸及0.02% Brij-35)來淬滅反應。與抗體結合之示蹤劑由RIP1K反應期間產生之ADP置換，由此引起螢光偏振減少，其可利用FP微板讀數器M1000藉由在633 nm下進行雷射激發而加以量測。將分數活性相對於測試物濃度進行繪圖。使用Genedata Screener軟體(Genedata；Basel，Switzerland)，將資料擬合至緊密結合表觀抑制常數(K i app )莫里森方程式[Williams, J.W.及Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol 63 : 437-67]。使用以下方程式來計算分數活性及K i app ：
其中[E]T 及[I]T 分別為活性酶及測試物之總濃度。
下表中提供本發明之例示性化合物以及其生理化學表徵及試管內RIP1激酶抑制活性資料。各表第一行中之「方法」係指如以上實例中所示之用於製備各化合物之合成方法。在某些實例中，提供某些立體異構體之對掌性管柱滯留時間(分鐘)。表 1 表 2
雖然已相當詳細地描述上述發明以有助於理解，但顯而易知，可在所附申請專利範圍之範疇內實施某些變化及修改。因此，所描述之實施例將被視為說明性而非限制性的，且本發明將不受本文中所給出之細節限制，但可在所附申請專利範圍之範疇及相等方案內加以修改。
無
無。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物，(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 及R2 ： (a) 各自係獨立地選自由以下各項組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 、苯基、5員至6員雜芳基及4員至5員雜環基； (b) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之4員至7員不飽和雜環，其中該不飽和雜環含有零或一個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：NRN 、O及S；或 (c) 與相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之雙環雜芳基部分，其中該雙環雜環部分含有零至三個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：N、O及S，其中該等額外雜原子中僅一個為O或S； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基及苯氧基；或當R1 及R2 與相鄰醯胺N一起形成6員環時，兩個R3 可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； 各RN 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基；或兩個RN 可與相鄰N一起形成4員至6員環； 該A環為具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員或6員雜芳基：氮、氧及硫；其中該A環視情況經1至2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；且其中若該A環中之氮原子經取代，則取代基不為鹵素、具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基； 該B環為5員至7員環烷基，或具有1至3個選自由以下各項組成之群的雜原子的5員至7員雜環基：氮、氧及硫；其中該B環係根據(a)、(b)或(a)與(b)兩者經取代： (a) 1至2個選自由以下各項組成之群的取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基-N(RN )2 及氰基；其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或具有直接與該氮原子鍵結之氧或硫原子的C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或C1 -C6 烷硫基；其中該B環上之兩個取代基可一起形成1至2個碳之橋或C3 -C5 螺環烷基； (b) 1個選自由以下各項組成之群的取代基：苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)、CH2 -(4員至6員雜環基)、CH2 CH2 -(4員至6員雜環基)、5員或6員雜芳基及CH2 -(5員或6員雜芳基)；其中當存在苯基環時，其可能由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 其限制條件為若該B環僅由一個取代基取代，則該取代基不為鹵素或甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 及R2 與該相鄰醯胺N一起形成視情況由一或兩個R3 取代之4員至6員不飽和雜環，該不飽和雜環含有零或一個選自由以下各項組成之群的額外雜原子：O及S。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(Ia)：(Ia)， 其中m為0、1或2；且n為1、2或3。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中n為1。
  5. 如申請專利範圍第3項或第4項之化合物，其中各R3 係選自由以下各項組成之群：甲基、乙基、F及Cl。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中各R3 為甲基或F。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群：；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；；及。
  8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群：；；及。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(Ib)或(Ic)：(Ib)(Ic)， 其中，在各情況下， 該C環為苯基或5員至6員雜芳基環； Z為C或N； 各R3 係獨立地選自由以下各項組成之群：F、Cl、C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 鹵烷氧基； n為1或2；且 m為0、1或2。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中及係選自由以下各項組成之群：；；；；；；；；；；；；；；及。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係選自由以下各項組成之群：C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基及C1 -C3 鹵烷基；且R2 係選自由以下各項組成之群：C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基、C1 -C4 烷氧基、苯基及4員至5員雜環基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1 係選自由以下各項組成之群：甲基、環丙基、-CH2 CF2 H及-CH2 CF3 ；且R2 係選自由以下各項組成之群：甲基、環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、苯基及氧雜環丁-3-基。
  13. 如申請專利範圍第1項至第4項及第7項至第12項中任一項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群：、、、、、、、、、、、、、、及；其中 X1 、X4 、X5 各自係選自由以下各項組成之群：NR7 及CR8 ； X2 及X3 各自係選自由以下各項組成之群：N或C； Y1 及Y2 各自係選自由以下各項組成之群：O、S、SO、SO2 及CR6a R6b ； R4 係選自由以下各項組成之群：苯基及5員至6員雜芳基，其中該雜芳基具有一或兩個選自O、S及N之雜原子，且苯基可由1至3個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 各R5a 及R5b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況由一或兩個F取代之3員或4員環烷基，或者4員環烷氧基； 各R6a 及R6b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl及C1 -C4 烷基； 各R7 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C4 烷基； 各R8 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 其限制條件為X2 及X3 中僅一者為N，且包含X1 至X4 或X1 至X5 之環具有1、2或3個氮原子； 其進一步限制條件為Y1 或Y2 之一為CR6a R6b 。
  14. 如申請專利範圍第1項至第4項及第7項至第12項中任一項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群：、、、、、、、、、、、及；其中 X1 、X4 、X5 各自係選自由以下各項組成之群：NR7 及CR8 ； X2 及X3 各自係選自由以下各項組成之群：N或C； R4 係選自由以下各項組成之群：苯基及5員至6員雜芳基，其中該雜芳基具有一或兩個選自O、S及N之雜原子，且苯基可由1或2個選自由以下各項組成之群的取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基； 各R5a 及R5b 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、F、Cl、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況由一或兩個F取代之3員或4員環烷基，或者4員環烷氧基； 各R7 係獨立地選自由以下各項組成之群：H及C1 -C4 烷基； 各R8 係獨立地選自由以下各項組成之群：H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 鹵烷氧基； 其限制條件為X2 及X3 中僅一者為N，且包含X1 至X4 或X1 至X5 之環具有1、2或3個氮原子。
  15. 如申請專利範圍第1項至第4項及第7項至第12項中任一項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群： 。
  16. 如申請專利範圍第1項至第4項及第7項至第10項中任一項之化合物，其中係選自由以下各項組成之群： 。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自表1及表2。
  18. 如申請專利範圍第1項至第4項、第7項至第12項及第17項中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  20. 一種如申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物或如申請專利範圍第19項之醫藥組合物的用途，其係用於製備用以治療或預防選自由以下各項組成之群的疾病或病症的藥物：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
  21. 如申請專利範圍第1項至第4項、第7項至第12項及第17項中任一項之化合物，其係用於治療或預防選自由以下各項組成之群的疾病或病症：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
  22. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其係用於治療或預防選自由以下各項組成之群的疾病或病症：腸躁症(IBD)、腸躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、外傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎臟、肝臟及肺之局部缺血-再灌注損傷、順鉑誘導之腎臟損傷、敗血症、全身性炎性反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
TW106141987A 2016-12-02 2017-11-30 雙環醯胺化合物及其使用方法 TW201831478A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662429558P 2016-12-02 2016-12-02
US62/429,558 2016-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201831478A true TW201831478A (zh) 2018-09-01

Family

ID=60569907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106141987A TW201831478A (zh) 2016-12-02 2017-11-30 雙環醯胺化合物及其使用方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11071721B2 (zh)
EP (1) EP3548484A1 (zh)
JP (1) JP6890179B2 (zh)
CN (1) CN110023313B (zh)
AR (1) AR110282A1 (zh)
TW (1) TW201831478A (zh)
WO (1) WO2018100070A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071721B2 (en) 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
KR102664604B1 (ko) 2017-07-14 2024-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 케톤 화합물 및 이의 사용 방법
KR20200083515A (ko) 2017-10-31 2020-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
EP4034530A4 (en) 2019-09-27 2023-09-06 Board of Regents, The University of Texas System PROTEIN KINASE I INHIBITORS INTERACTING WITH RECEPTORS FOR THE TREATMENT OF DISEASE
JP2023502514A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 疾患の処置のための受容体相互作用プロテインキナーゼｉの阻害剤
CN112552339A (zh) * 2020-12-10 2021-03-26 安徽昊帆生物有限公司 一种o-二苯基磷酰羟胺的制备方法
BR112023020229A2 (pt) * 2021-04-02 2023-11-14 Hoffmann La Roche Processos para a preparação de um composto bicíclico de cetona quiral, composto de n-amino lactama quiral, composto de sal imidato e composto hidroxicetoéster, composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e invenção

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620508A1 (de) 1965-07-23 1969-09-18 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3948903A (en) 1972-12-15 1976-04-06 Parke, Davis & Company Substituted N-(1,2-dihydro-2-oxonicotinyl)-cephalexins and -cephaloglycins
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
GB8610530D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
US6080772A (en) 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
CA2293400A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
AU2001286930A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
NZ538223A (en) * 2002-08-26 2008-03-28 Takeda Pharmaceutical Calcium receptor modulating compound and use thereof
KR101186210B1 (ko) 2002-12-03 2012-10-08 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 혈뇌장벽을 통과하는 물질 수송용 인공 저밀도 지단백질 운반체
US7432379B2 (en) 2003-05-02 2008-10-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
US20090018902A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Jannine Miller Commuter credits system and method
EP2083009A1 (de) * 2008-01-22 2009-07-29 Grünenthal GmbH Substituierte Tethrahydroimidazopyridin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR20140096100A (ko) 2011-11-03 2014-08-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환 피페라진 화합물
TWI638815B (zh) * 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
WO2015006280A1 (en) * 2013-07-10 2015-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels
JP6554481B2 (ja) * 2014-03-26 2019-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ オートタキシン（ａｔｘ）及びリゾホスファチジン酸（ｌｐａ）産生の阻害剤としての縮合［１，４］ジアゼピン化合物
CA2958645A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
CA2988601C (en) * 2015-07-02 2021-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactams and methods of use thereof
WO2017096301A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Denali Therapeutics Inc. Isoxazolidine derived inhibitors of receptor interacting protein kinase 1 (ripk 1)
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EA201891620A1 (ru) 2016-02-05 2019-02-28 Денали Терапьютикс Инк. Ингибиторы взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 1
US11071721B2 (en) * 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
US11072607B2 (en) * 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
KR102664604B1 (ko) * 2017-07-14 2024-05-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환형 케톤 화합물 및 이의 사용 방법
PE20211246A1 (es) 2017-10-11 2021-07-13 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos para su uso como inhibidores de rip1 quinasa
KR20200083515A (ko) 2017-10-31 2020-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN110023313A (zh) 2019-07-16
CN110023313B (zh) 2022-10-25
EP3548484A1 (en) 2019-10-09
US11071721B2 (en) 2021-07-27
JP2019534312A (ja) 2019-11-28
US20180153831A1 (en) 2018-06-07
JP6890179B2 (ja) 2021-06-18
AR110282A1 (es) 2019-03-13
WO2018100070A1 (en) 2018-06-07
US11607396B2 (en) 2023-03-21
US20220339129A1 (en) 2022-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3555093B1 (en) Inhibitors of rip1 kinase and methods of use thereof
EP3781571B1 (en) N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
CN109843886B (zh) 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
TW201831478A (zh) 雙環醯胺化合物及其使用方法
TWI805595B (zh) 二環酮化合物及其使用方法
KR20200070297A (ko) Rip1 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 이환형 화합물
EP3908586B1 (en) Bicyclic pyrrolotriazolr ketone compounds and methods of use thereof
RU2797922C2 (ru) Бициклические кетоны и способы их применения
TW202409047A (zh) 吡啶并［４，３－ｄ］嘧啶化合物