TW202000201A - 製備1-芳基磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺瞬時受體電位通道拮抗劑化合物及其結晶型式之方法 - Google Patents
製備1-芳基磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺瞬時受體電位通道拮抗劑化合物及其結晶型式之方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明大體上關於製備以下結構(I)之1-芳基磺醯基-吡咯啶-2-甲醯胺瞬時受體電位通道拮抗劑化合物之方法:
Description
瞬時受體電位(TRP)通道係見於多種(及其他動物)細胞類型之質膜上之一類離子通道。存在至少28種已知人類TRP通道,其係基於序列同源性及功能斷裂成多個家族或群組。瞬時受體電位陽離子通道,子族A成員1 (TRPA1)係經由鈉、鉀及鈣流動(flux)調節膜電位之非選擇性陽離子傳導通道。已展示TRPA1在人類背根(dorsal root)神經節神經元及外周感覺神經中高度表現。在人類中,TRPA1藉由多種反應性化合物(諸如丙烯醛、烯丙基異硫氰酸酯、臭氧)以及非反應性化合物(諸如菸鹼及薄荷醇)活化,且因此被認為充當化學感測器。
許多已知TRPA1促效劑係在人類及其他動物中引起疼痛、刺激及神經性炎症之刺激物。因此,將預期阻礙TRPA1通道活化劑生物效應之TRPA1拮抗劑或藥劑將適用於治療諸如哮喘及其惡化、慢性咳嗽及相關疾病之疾病,以及適用於治療急性及慢性疼痛。近期,亦已展示組織損傷及氧化應激之產物(例如4-羥基壬烯醛及相關化合物)活化TRPA1通道。此研究結果提供小分子TRPA1拮抗劑在治療與組織損傷、氧化應激及支氣管平滑肌收縮相關之疾病(諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、職業性哮喘及病毒誘發之肺炎)中之效用的額外基本原理。此外,近期研究結果係TRPA1通道之活化與疼痛感覺增加相關(Kosugi等人, J. Neurosci 27, (2007) 4443-4451;Kremayer等人, Neuron 66 (2010) 671-680;Wei等人, Pain 152 (2011) 582-591);Wei等人, Neurosci Lett 479 (2010) 253-256)),提供小分子TRPA1抑制劑在治療疼痛病症中之效用的額外基本原理
以下結構I(a)之TRP通道拮抗劑化合物(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺:自國際公開案第WO 2016/128529號已知,其以全文引用的方式併入本文中。可使用(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之替代名稱,但以所示化學結構為準。WO 2016/128529公開案揭示適用於製備化合物I(a)之方法。方法示於圖4中。然而,先前技術方法之步驟4所產生之中間物以鹽酸鹽型式分離,且步驟3及4之組合的產率係約17%。此外,在先前技術方法中化合物I(a)以非晶固體型式分離。此外,先前技術方法需要多個層析純化步驟以獲得所需純度。
因此需要存在製備結構(I)之TRP拮抗劑化合物,諸如(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺及其中間化合物的改良方法。
另外存在對可提供諸如穩定性、溶解度、溶解速率、硬度、可壓縮性及熔點中之一或多者的改良之特性的化合物(I)之結晶型式之需要。
化合物3係游離鹼。以化合物1計,化合物3之產率係至少30%。R1
選自鹵基、鹵基-C1-4
烷基-、鹵基-C1-4
烷氧基-及-CN。R2
選自H及環丙基-。
基團Y可藉由化合物1與諸如磺酸酯、芳基磺醯鹵或低碳烷基磺醯鹵之磺化劑之反應引入。例示性磺化劑包含甲苯磺醯(甲苯磺醯基)氯及甲磺醯(甲磺醯基)氯。氮源可為氨或銨鹽,其與化合物2反應以置換Y-O-基團且得到胺化合物3。
R1
選自鹵基、鹵基-C1-4
烷基-、鹵基-C1-4
烷氧基-及-CN。R2
選自H及-環丙基。R3
係C1-4
烷基-,且R4
選自H及-F,或R3
及R4
連同其所連接之環原子一起形成三員碳環。R5
係鹵基。X1
及X2
各係C,或X1
及X2
中之一者係N,且另一者係C。n係1或2。各星號表示對掌性中心。
該方法進一步包含由化合物(I)藉由溶劑交換,從反應步驟之溶劑系統移至選自以下之有機溶劑,而形成化合物(I)之溶液:(a)介電常數大於2之非極性溶劑;(b)極性非質子溶劑;或(c)極性質子溶劑。
該方法進一步包含使化合物(I)之溶液與反溶劑接觸以形成結晶化合物(I)之漿料。
在一些其他實施例中,提供一種結晶(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺化合物。
在一些其他實施例中,提供一種包含本發明化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑之醫藥組合物。
在一些其他實施例中,提供一種呈游離鹼無水物結晶E型之化合物(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺,其特徵為X射線粉末繞射峰含有三個、四個或五個選自以下之峰:7.5°±0.2°、8.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、24.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.4°±0.2°及28.4°±0.2°。
在一些其他實施例中,提供一種包含呈游離鹼無水物結晶E型之(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑之醫藥組合物。
在一些其他實施例中,提供一種製備呈游離鹼無水物結晶E型之(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之方法。
該方法包含使(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺游離鹼起始物質與二氯甲烷混合以形成具有至少50 mg/mL之(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺濃度之溶液。
該方法進一步包含使該(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之溶液與具有小於2之介電常數之非極性反溶劑組合達至二氯甲烷與反溶劑之總體積比率係約1:1.5至約1:10,以形成包含游離鹼無水物結晶E型(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之漿料。
該方法進一步包含自漿料分離游離鹼無水物結晶E型(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年2月20日申請之美國臨時申請案第62/632,653號之優選權,其揭示內容以引用的方式併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例,其實例在隨附結構及式中加以說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述,但應瞭解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反,本發明意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物,其可包括在申請專利範圍所界定之本發明範疇內。熟習此項技術者應能識別類似或等效於本文所述之多種方法及材料,其可用於本發明之實踐中。本發明決不限於所述方法及材料。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案(包括(但不限於)所定義之術語、術語用法、所述技術或其類似物)或與其矛盾之情況下,以本申請案為準。除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解之含義相同的含義。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明,但適合的方法及材料描述如下。所有公開案、專利申請案、專利及所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。
本發明進一步提供化合物(I)之結晶型式。本發明又進一步提供化合物(I)之多種結晶聚合型式。本發明又進一步提供製備化合物(I)之改良方法及製備化合物(I)之多種結晶聚合型式之方法。
定義
當指示取代基數目時,術語「至少一個」及「一或多個」係指一個取代基至最高可能數目之取代之範圍,亦即藉由取代基置換一個氫至置換所有氫。術語「取代基」指示置換母體分子上之氫原子的原子或一組原子。術語「經取代之」指示帶有一或多個取代基之指定基團。在任何基團可帶有多個取代基且提供多種可能的取代基之情況下,取代基經獨立地選擇且無需相同。術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。術語「視情況經取代」意謂指定基團未經取代或經一或多個獨立地選自可能的取代基之群的取代基取代。當指示取代基數目時,術語「至少一個」及「一或多個」意謂一個取代基至最高可能數目之取代,亦即藉由取代基置換一個氫至置換所有氫。
如本文所用,「烷基」係指單獨由碳及氫原子組成且具有一至十二個碳原子之單價直鏈或支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係指具有一至六個碳原子、或一至四個碳原子之烷基,諸如C1-4
烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。烷基可視情況經一或多個取代基取代。
如本文所用,術語「鹵基」及「鹵素」係指氯、氟、溴及碘。
如本文所用,術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基,其中一或多個氫原子經相同或不同的鹵素置換。例示性鹵烷基包括鹵基-C1-4
烷基,例如-CH2
Cl、-CH2
CF3
、-CH2
CCl3
、-CF3
及-CHF2
。
如本文所用,術語「烷氧基」係指結構-OR之部分,其中R係如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及異丙氧基。
如本文所用,術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基,其中一或多個氫原子經相同或不同的鹵素置換。例示性鹵烷氧基包含鹵基-C1-4
烷氧基,例如-OCH2
Cl、-OCH2
CF3
、-OCH2
CCl3
、-OCF3
及-OCHF2
。
如本文所用,術語「環烷基」及「碳環」係指包含3至12個碳原子且由單環或雙環組成之單價飽和碳環部分。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團,包括其部分不飽和(環烯基)衍生物。
如本文所用,「離去基」係指在化學反應中置換為穩定物種之原子或原子之基團。適合的離去基在此項技術中已熟知,例如參見March's Advanced Organic Chemistry, 增刊第5版, 編者:Smith, M. B及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001及T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis
, John Wiley & Sons, New York, 1991,其各者全部內容以引用的方式併入本文中。此類離去基包括(但不限於)鹵素、烷氧基、磺醯基氧基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烯基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基及重氮部分。一些離去基之實例包含氯、碘、溴、氟、甲烷磺醯基(甲磺醯基)、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯、硝基-苯磺醯基(硝基苯磺醯基)及溴-苯磺醯基(溴苯磺醯基)。
如本文所用,「保護基」係指用於保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺)之基團。此類保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合的胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(Cbz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。對於保護基及其用途之通用描述,參見March及Green。
如本文所用,「脫除保護基劑」係指將裂解如本文所定義之保護基之化合物。
如本文所用,「偶合劑」係指促進自胺及羧酸形成醯胺之試劑。偶合劑之實例包括(但不限於)丙烷膦酸酐(T3P®);1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(HATU);2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU);N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC);苯并***-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP);苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP);1,1'-羰基二咪唑(CDI);1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及羥基苯并***(HOBt);及EDC及4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
如本文所用,術語「游離鹼」係指與其任何鹽不同的母體化合物(I)。
如本文所用,術語「有機鹼」係指含有一或多個氮原子且充當鹼之有機化合物。有機鹼之實例包括(但不限於)三級胺鹼。有機鹼之實例包括(但不限於) N-甲基-嗎啉(NMM)、二異丙基乙胺(DIPEA)及三乙胺(TEA)。
如本文所用,術語「無機鹼」係指包含無機組分之鹼。無機鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉。
如本文所用,術語「有機酸」係指充當酸之有機化合物。有機酸之實例包含(但不限於)羧酸。有機酸之實例包括(但不限於)甲酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、丁二酸、己二酸、酒石酸及檸檬酸。
如本文所用,術語「無機酸」係指包含無機組分之酸。無機酸之實例包含無機酸,包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及硼酸。
如本文所用,術語「極性非質子溶劑」係指不具有質子供給能力之任何極性溶劑。實例不加任何限制地包含2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯(例如乙酸異丙酯)、丙酮、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷醯胺及碳酸丙二酯。
如本文所用,術語「極性質子溶劑」係指具有質子供給能力之任何極性溶劑。實例包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、硝基甲烷及乙酸。有機極性質子溶劑不包括任何有效量之水。
如本文所用,術語「極性有機溶劑」係指極性非質子溶劑與極性質子溶劑,不包括水。
如本文所用,術語「非極性溶劑」係指在諸如碳及氫之具有類似電負性之原子之間含有鍵以使得分子上之電荷均勻分佈的溶劑。非極性溶劑之特徵為具有低介電常數。實例包括(但不限於)戊烷(例如正戊烷)、己烷(例如正己烷)、庚烷(例如正庚烷)、環戊烷、甲基第三丁基醚、二***、甲苯、苯、1,4-二噁烷、四氯化碳、三氯甲烷及二氯甲烷(DCM)。在一些態樣中,非極性溶劑具有小於2之介電常數,其實例包括(但不限於)正戊烷、正己烷及正庚烷。與其他非極性溶劑相比,DCM展現鍵水準(亦即在碳與氯之間)之一定程度極性,但由於基於對稱性之極性抵消僅展現分子水準之小程度極性。
如本文所用,術語「溶劑」係指極性非質子溶劑、極性質子溶劑及非極性溶劑。
如本文所用,術語「反溶劑」係指所提及化合物可溶性差且誘導該化合物自溶液沈澱或結晶之溶劑。
如本文所用,「銨鹽」係指具有銨陽離子之鹽。實例包括(但不限於)碳酸銨、氯化銨及硝酸銨。
如本文所用,「多晶型物」或「多形現象」係指物質以多於一種晶體型式存在之能力,其中特定物質之不同晶體型式稱為「多晶型物」。一般而言,咸信多形現象可受物質分子改變其構形或形成不同分子間或分子內相互作用,尤其氫鍵之能力影響,其反映在不同多晶型物之晶體晶格中之不同原子佈置中。物質之不同多晶型物可具有不同晶格能量,且因此,在固態下其可展示不同物理特性,諸如型式、密度、熔點、顏色、穩定性、溶解度、溶解速率等,其又可影響諸如且不限於以下之特性:既定多晶型物之穩定性、溶解速率及/或生物可用性及其用作藥物及用於醫藥組合物中之適用性。
如本文所用,「形態」係指晶體之外部形狀及存在之平面,不參考內部結構。晶體可根據諸如生長率、攪拌及雜質之存在之不同條件展示不同形態。
如本文所用,「溶劑合物」係指藉由非共價鍵與另一分子(諸如極性溶劑)結合之任何型式之化合物(I)。此類溶劑合物通常係具有實質上固定之溶質與溶劑莫耳比之結晶固體。代表性溶劑包含正庚烷、N,N-二甲基乙醯胺、苯甲醚、乙醇、甲苯、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、異丁醇及二甲亞碸。
如本文所用,術語「晶種」可作為名詞用於描述結晶化合物(I)之一或多種晶體(例如化合物I(a)多晶型物E型)。術語「接種」亦可作為動詞用以描述將結晶化合物(I)之該一或多種晶體引入至環境(包括(但不限於)例如溶液、混合物、懸浮液或分散液)中由此使得形成更多結晶化合物(I)之晶體之動作。
分子式相同,但其原子之鍵結性質或次序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體係在一或多個對掌性中心處具有相反組態之立體異構體,其不係對映異構體。彼此係不可重疊鏡像之具有一或多個不對稱中心之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時,舉例而言,若當化合物具有不對稱中心時,例如若碳原子鍵結至四個不同基團,則一對對映異構體係可能的。對映異構體之特徵可在於其一或多個不對稱中心之絕對組態,且藉由Cahn、Ingold及Prelog之R-及S-定序規則或藉由分子使偏光平面旋轉之方式描述,且指定為右旋或左旋(亦即分別指定為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體型式或以其混合物型式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。在某些實施例中,化合物富含至少約90重量%之單個非對映異構體或對映異構體。在其他實施例中,化合物富含至少約95重量%、98重量%或99重量%之單個非對映異構體或對映異構體。
本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心,且因此以不同立體異構型式存在。希望包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)之本發明化合物之所有立體異構型式形成本發明的部分。在一些情況下,立體化學尚未確定或已臨時指定。許多有機化合物以光學活性型式存在,亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中,使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。
如本文所用,術語「大約」及「約」係指參考值之90%、95%或99%的值。
術語化合物之「治療有效量」意謂有效預防、緩解或改善疾病之症狀或延長所治療個體之存活期的化合物之量。治療有效量之測定在此項技術中之技能內。根據本發明之化合物之治療有效量或劑量可在廣泛界限內變化且可以此項技術中已知之方式測定。
製備化合物
(I)
之方法
根據本發明之一個態樣,TRP拮抗劑化合物(I)可根據圖1中所示之方法製備。
在一些態樣中,具有5-(吡啶-2-基)嘧啶核心之化合物3可如下藉由步驟1及2由化合物1製備。
R1
選自鹵基、鹵基-C1-4
烷基-、鹵基-C1-4
烷氧基-及-CN。在一些態樣中,R1
選自-F、-CF3
、-CHF2
、-OCF3
、-OCHF2
、-OCH2
CF3
及-CN。在一些其他態樣中,R1
係-CF3
。
R2
選自H及-環丙基。在一些態樣中,R2
係H。
基團Y可為例如芳基磺醯基或烷基磺醯基,且可藉由化合物1與諸如甲苯磺醯氯(甲苯磺醯氯)之芳基磺醯鹵試劑或諸如甲磺醯氯(甲烷磺醯氯)之低碳烷基磺醯鹵試劑之反應引入。
在一些實施例中,步驟1溶劑包含或係極性非質子溶劑。在一些此類態樣中,溶劑選自以下中之一或多者:2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈及二甲亞碸(DMSO)。在一些態樣中,極性非質子溶劑選自MeTHF及THF。在一些態樣中,極性非質子溶劑係MeTHF。
一般而言,可將極性非質子溶劑添加諸如夾套反應器之容器中,之後在攪拌下添加化合物1。化合物1之濃度適當地可為約0.05至約2 kg/L,諸如約1 kg/L。接著可在攪拌下添加有機鹼,且反應器內含物冷卻至低於約25℃,諸如約0℃至約10℃之溫度。鹼一般可以化合物1莫耳過量存在。接著可在保持溫度的同時,在攪拌下添加基團Y之芳基磺醯鹵或低碳烷基磺醯鹵來源以形成反應混合物。芳基磺醯鹵或低碳烷基磺醯鹵一般可以化合物1莫耳過量存在,且鹼可為離去基來源莫耳過量的。反應混合物可在攪拌下保持於一定溫度,且反應直至形成包含化合物2之步驟1反應產物混合物,其含有小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%之起始化合物1。分析可藉由如本文其他地方所述之HPLC進行。
包含化合物2之步驟1反應產物混合物可用酸的水溶液、鹽的水溶液洗滌至少一次或以任何次序用其依序洗滌。在一些此類態樣中,包含化合物2之反應產物混合物可用約2 wt%至約10 wt%,諸如約5 wt%之酸的水溶液(例如檸檬酸)洗滌。在一些態樣中,酸的水溶液與反應產物混合物之體積比可適當地為約0.5:1至約5:1、約0.5:1至約2:1,諸如約1:1。在一些態樣中,包含化合物2之反應產物混合物可用約5 wt%至約40 wt%,諸如約25wt %之鹽的水溶液(例如氯化鈉)洗滌。在一些態樣中,鹽的水溶液與反應產物混合物之體積比可適當地為約0.5:1至約3:1、約0.5:1至約2:1,諸如約0.75:1。
在一些態樣中,可實現步驟1反應產物混合物中之極性非質子溶劑至第二溶劑之溶劑交換。在一些態樣中,第二溶劑係極性非質子溶劑。在一些特定態樣中,第二溶劑包含或係乙酸乙酯。在一些態樣中,可將第二溶劑添加至步驟1反應產物混合物中,之後一或多個如本文其他地方所述之視情況選用之洗滌步驟,諸如在酸洗滌之後及在鹽洗滌之前。第二溶劑與步驟1中之溶劑之體積比可適當地為約1.5:1至約5:1,諸如約3:1。在一些態樣中,在將第二溶劑添加至步驟1反應產物混合物中及至少一個洗滌步驟之後,可再添加第二溶劑,之後進行蒸餾。在一些此類態樣中,第二溶劑與步驟1中之溶劑之體積比可為約0.5:1至約2:1,諸如約0.75:1。蒸餾可在減壓下進行以產生包含濃縮之化合物2之混合物,例如化合物2濃度係約0.25 g/mL至約1 g/mL,諸如約0.5 g/mL。蒸餾溫度可適當地為低於約50℃。
固體化合物2可藉由將反溶劑添加至包含化合物2或化合物2之任何溶液之反應產物混合物中形成。在一些態樣中,反溶劑具有小於2之介電常數。在一些態樣中,反溶劑選自正戊烷、正己烷、正庚烷及環戊烷中之一或多者。在一些態樣中,反溶劑包含或係正庚烷。在一些態樣中,蒸餾在反溶劑添加之後進行。在一些此類蒸餾態樣中,反溶劑與步驟1中之溶劑之體積比可適當地為約0.25:1至約2:1、約0.25:1至約1:1,諸如約0.5:1。蒸餾可在減壓下進行以產生包含濃縮之化合物2之混合物,例如化合物2濃度係約0.25 g/mL至約1 g/mL,諸如約0.5 g/mL。蒸餾步驟可重複一或多次。在最終蒸餾步驟之後,可添加反溶劑以產生可容易轉移且過濾之漿料。舉例而言,漿料中之化合物2濃度可適當地為約0.05至約0.5 g/mL、約0.1至約0.3 g/mL,諸如約0.2 g/mL。
固體化合物2可藉由此項技術中已知之技術分離,包括過濾、離心及沈澱。經分離固體化合物2可視情況選用反溶劑及/或母液洗滌,且接著視情況乾燥。乾燥可藉由此項技術中已知之技術進行,包括在諸如約30℃至約50℃之高溫下真空乾燥。
以化合物1計化合物2產率係至少85%、至少90%或至少95%,例如90%或95%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少95%、至少96%或至少97%,諸如約97%或約97.5%。
R1
及R2
如先前所述。
在步驟2中,化合物2與溶劑在反應器中在攪拌下組合,直至形成溶液。在一些態樣中,溶劑包含或係極性有機溶劑。在一些態樣中,極性有機溶劑可選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、乙酸、MeTHF、THF、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、DMF、乙腈及DMSO。在一些態樣中,極性有機溶劑選自THF及MeTHF中之一或多者。在一些態樣中,溶劑係THF。在一些態樣中,氮源係氨或銨鹽。溶液中化合物2之濃度可適當地為約0.05至約1.0 g/mL、約0.05至約0.5 g/mL、或約0.1 g/mL至約0.3 g/mL,諸如約0.2 g/mL。將化合物2之溶液與氨或銨鹽組合以形成包含化合物2之反應混合物。在一些態樣中,氨或銨鹽可呈於有機極性質子溶劑中之溶液,該有機極性質子溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、硝基甲烷及乙酸。在一些態樣中,有機極性質子溶劑選自甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇。在一些態樣中,有機極性質子溶劑包含或係甲醇。在任何此類態樣中,溶液可為約3莫耳濃度至約9莫耳濃度,諸如約7莫耳濃度之氨或銨鹽。氨或銨鹽溶液與化合物2溶液之體積可為約1:1至約10:1、或約4:1至約8:1,諸如約5:1,諸如約6:1。使反應混合物加熱以形成包含化合物3之反應產物混合物。適合的反應溫度可為約30℃至約60℃、約30℃至約50℃、或約35℃至約45℃。反應混合物可在攪拌下保持於一定溫度,且反應直至形成包含化合物3之步驟2反應產物混合物,其含有小於0.5%、小於0.2%或小於0.1%之化合物2。分析可藉由如本文其他地方所述之HPLC進行。
在一些態樣中,步驟2可視情況包含純化步驟。在一些此類態樣中,純化步驟可包含:(i)由步驟2溶劑交換成介電常數大於2之非極性溶劑,以形成化合物3於非極性溶劑中之第一溶液;(ii)藉由添加酸,使固體化合物3自溶液中沈澱,之後分離固體化合物3及視情況洗滌分離之固體化合物3;(iii)藉由添加鹼將化合物3溶解於介電常數大於2之非極性溶劑中以形成化合物3於非極性溶劑中之第二溶液;(iv)藉由添加反溶劑,使固體化合物3游離鹼自第二溶液中沈澱,藉由移除非極性溶劑來濃縮,或其組合;及(v)分離純化之化合物3游離鹼。
在一些此類純化態樣中,可進行由極性有機溶劑至介電常數大於2之非極性溶劑的步驟2反應產物溶劑交換/洗滌步驟。適合的非極性溶劑包含甲基第三丁基醚(MTBE)、二***、甲苯、苯、1,4-二噁烷、四氯化碳、三氯甲烷及二氯甲烷。在一些態樣中,非極性溶劑包含或係MTBE。在此類態樣中,可將步驟2反應產物混合物與非極性溶劑以約1.25:1至約4:1、約1:5:1至約3:1,諸如約2:1之與極性有機溶劑之體積比摻合。所得組合可進一步與無機鹼水溶液摻合。在一些態樣中,鹼選自鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉。在一些態樣中,鹼可為碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。無機鹼水溶液可適當地為約2 wt%至約30 wt%之鹼。對於諸如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉之弱鹼,濃度可適當地為約15 wt%至約30 wt%或約20 wt%至約25 wt%。在此類態樣中,使各相分離,且移除下層水相。水相可用非極性溶劑以約0.5:1至約4:1、約1:5:1至約3:1,諸如約0.5:1或2:1之非極性溶劑與用以形成步驟2(a)反應混合物之極性有機溶劑之體積比洗滌至少一次。合併來自各洗滌步驟之有機相。在一些態樣中,以約2:1之溶劑體積比進行兩個洗滌步驟,之後以約0.5:1之溶劑體積比進行一個洗滌步驟。可減壓蒸餾包含化合物3之合併之有機層以將化合物3濃縮至諸如約0.03 g/mL至約0.2 g/mL,諸如約0.07 g/mL之濃度。低於約50℃之蒸餾溫度適用於實踐本發明。
在一些此類純化態樣中,可將步驟化合物3或其濃縮物與諸如有機酸之酸於諸如非極性溶劑之溶劑中之溶液摻合。在一些態樣中,有機酸係羧酸。在一些態樣中,羧酸選自甲酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸丁二酸及己二酸中之一或多者。在一些態樣中,有機酸包含或係草酸。非極性溶劑係如本文其他地方所述。在一些態樣中,非極性溶劑包含或係MTBE。非極性溶劑中之有機酸濃度可適當地為約0.02 g/mL至約0.1 g/mL,諸如約0.03 g/mL,諸如約0.04 g/mL。可在約室溫下攪動摻合物至少約1小時以形成固體化合物3。固體化合物3可藉由本文其他地方所述之方法分離,且視情況用非極性溶劑洗滌。
在一些此類純化態樣中,固體化合物3可在攪拌下與額外非極性溶劑(例如MTBE)組合達至約0.05 g/mL至約0.5 g/mL、或約與0.1 g/mL至約0.2 g/mL之化合物3濃度。化合物3混合物可用如先前所述之無機鹼水溶液以約0.5:1至約5:1、約1:1至約3:1、或約1:1至約1.5:1之無機鹼溶液與額外非極性溶劑之體積比洗滌。使各相分離,且移除下層水相,且視情況用如先前所述之額外非極性溶劑洗滌至少一次。減壓蒸餾含有化合物3之合併之有機相以產生包含濃縮之化合物3之混合物,例如化合物3濃度係約0.25 g/mL至約1 g/mL,諸如約0.5 g/mL。蒸餾溫度適當地為低於約50℃。
在最終純化步驟中,將反溶劑,諸如如本文其他地方所述之具有小於2之介電常數之非極性反溶劑(例如正庚烷)添加至化合物3濃縮物中以形成化合物3濃度約0.05至約0.5 g/mL、約0.1至約0.3 g/mL,諸如約0.2 g/mL之化合物3游離鹼漿料。
在一些態樣中,固體化合物3可藉由本文其他地方所述之方法分離。分離之化合物3可視情況用非極性溶劑洗滌。化合物3固體可視情況藉由此項技術中已知之技術乾燥,包括在諸如約20℃至約50℃之高溫下真空乾燥。
以化合物2計化合物3產率係至少70%、至少75%或至少80%,例如80%或85%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之分析百分比(w/w)係至少90%或至少95%,諸如約95%或約96%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少97%、至少98%或至少99%,諸如約99%或約99.5%。
以化合物1計化合物3產率係至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。
R1
及R2
如先前所述。
在一些態樣中,R3
係-C1-4
烷基。在一些態樣中,R3
係-CH3
。
在一些態樣中,R4
選自H及F。在一些其他態樣中,R4
係F。
在一些其他態樣中,R3
及R4
與其所連接之環原子一起形成三員碳環。
各星號係指對掌性中心。
PG係指胺保護基。在一些態樣中,PG選自乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。在一些態樣中,PG係BOC。
在一些態樣中,化合物5係以下化合物5(a),(2S,3R,5S)-3-氟-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯:化合物5(a)。
在一些態樣中,偶合劑可選自:丙烷膦酸酐(T3P®);1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽(HATU);2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU);N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC);苯并***-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP);苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP);1,1'-羰基二咪唑(CDI);1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及羥基苯并***(HOBt);及EDC及4-二甲胺基吡啶(DMAP)。在一些態樣中,偶合劑係T3P®。偶合劑可視情況呈於有機溶劑中之溶液,例如50 wt%之T3P®於乙酸乙酯中之溶液。
在一些態樣中,用於形成化合物5之反應混合物進一步包含鹼。在一些態樣中,鹼係有機鹼。在一些其他態樣中,鹼係三級胺鹼。在一些其他態樣中,鹼選自N-甲基-嗎啉(NMM)、二異丙基乙胺(DIPEA)及三乙胺(TEA)。在一些其他態樣中,鹼包含或係NMM。
在一些態樣中,用於形成化合物5之反應混合物之溶劑包含或係極性非質子溶劑。在一些態樣中,極性非質子溶劑選自以下中之一或多者:MeTHF、THF、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、丙酮、DMF、乙腈及DMSO。在一些態樣中,極性非質子溶劑選自乙酸乙酯及乙酸丙酯中之一者或兩者。
用於步驟3之反應混合物可藉由在攪拌下在反應器中組合化合物3、化合物4及溶劑直至形成溶液而形成。添加次序嚴格來講並不關鍵。反應可使用化合物3及4之大致化學計量之當量比。化合物3之濃度可適當地為約0.03 g/mL至約0.3 g/mL、約0.05 g/mL至約0.15 g/mL,諸如約0.1 g/mL。接著添加鹼至化合物3及4之溶液中。鹼通常以化合物3莫耳過量存在,諸如莫耳比在1:1與3:1之間,係約1.1:1至約2:1、約1.2:1至約1.5:1,諸如約1.3:1。接著添加偶合劑以形成反應混合物。在一些態樣中,鹼及偶合劑之當量以大致化學計量之等量存在。
將反應混合物加熱,以便達至至少40℃,諸如約40℃至約70℃或約50℃至約60℃。反應混合物可在攪拌下保持於一定溫度,且反應直至形成包含化合物5之步驟3(a)反應產物混合物,其含有小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%之起始化合物4及/或化合物3。分析可藉由如本文其他地方所述之HPLC進行。反應時間通常係至少1小時、至少2小時或至少3小時。若反應產物混合物包含超過5%之化合物4,則可添加額外偶合劑且可繼續反應。
在一些態樣中,步驟3可進一步包含:(i)由用於化合物5反應混合物之溶劑(例如極性非質子溶劑)至第二溶劑(例如極性質子溶劑)之溶劑交換步驟;及(ii)沈澱步驟,其中藉由添加反溶劑產生固體化合物5。在一些態樣中,溶劑交換步驟可包含鹼,諸如無機鹼。在一些態樣中,鹼選自以下中之一或多者:鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀及碳酸鈉。在一些態樣中,鹼係強鹼。在一些態樣中,鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些態樣中,鹼呈水溶液。
在一些態樣中,溶劑交換中之第二溶劑係極性質子溶劑。在此類態樣中,極性質子溶劑可選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸。在一些態樣中,極性質子溶劑選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇。在一些態樣中,極性質子溶劑包含或係乙醇。
在溶劑交換步驟中,可視情況在攪拌下將鹼水溶液添加至包含化合物5之步驟3反應產物混合物中。停止攪拌且使各相分離,且自反應器移除下層水相。減壓蒸餾含有化合物5之剩餘有機相,同時在溶劑交換步驟中添加極性質子溶劑,同時保持大致恆定的體積。持續溶劑交換直至藉由如本文其他地方所述之GC所量測極性非質子溶劑含量小於2%。化合物5藉由添加水以固體型式產生。接著可向反應器中添加水,且可加熱反應產物混合物,以便達至至少40℃,諸如約40℃至約75或約50℃至約70℃。以起始化合物3重量計水之量可適當地為約0.5 mL/g至約2 mL/g、約0.5 mL/g至約1.5 mL/g,諸如約1 mL/g。接著可使反應產物混合物冷卻至低於約35℃,諸如約5℃至約30℃或約10℃至約25℃。接著可再添加水,其中以起始化合物3重量計水之量可適當地為約2 mL/g至約10 mL/g、約4 mL/g至約8 mL/g,諸如約6 mL/g。
固體化合物5可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的技術分離。分離之固體化合物5可視情況用極性質子溶劑及水洗滌,且接著視情況乾燥。乾燥可藉由此項技術中已知的技術進行,包括在諸如約40℃至約60℃之高溫下真空乾燥。
以化合物3計化合物5產率係至少80%、至少85%或至少90%,例如85%或90%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少95%、至少97%或至少99%,諸如約99%或約99.5%。
PG、R1
、R2
、R3
及R4
如先前所述。
在一些態樣中,化合物5係本文其他地方所揭示之化合物5(a)。在一些此類態樣中,化合物6係以下化合物6(a) (2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基-N-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之酸式鹽:化合物6(a)
酸性脫除保護基劑可為有機酸或無機酸。在一些態樣中,酸性脫除保護基劑係醯基鹵化物或無機酸。在一些態樣中,酸性脫除保護基劑係選自以下之醯基氯化物:乙醯氯、甲醯氯、丙醯氯及丁醯氯,或係選自鹽酸及硫酸之無機酸。在一些態樣中,酸性脫除保護基劑係乙醯氯,以使得化合物6(a)係乙酸鹽。在某些實施例中,酸性脫除保護基劑係鹽酸,以使得化合物6(a)係鹽酸鹽。
在一些態樣中,步驟4中所用之溶劑包含或係極性質子溶劑。在一些態樣中,極性質子溶劑選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸。在一些態樣中,極性質子溶劑選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇。在一些態樣中,極性質子溶劑包含或係1-丙醇。
在步驟4中,溶劑、化合物5及酸性脫除保護基劑在反應器中在攪拌下組合以形成反應混合物。酸性脫除保護基劑係化合物5當量過量的。在一些態樣中,酸性脫除保護基劑與化合物5之莫耳比可在1:1與5:1之間,係約1.5:1至約4:1、或約2:1至約3:1,諸如約2.5:1。反應混合物中化合物5之濃度可適當地為約0.05 g/mL至約1 g/mL、約0.075 g/mL至約0.5 g/mL、或約0.1 g/mL至約0.3 g/mL,諸如約0.2 g/mL。在攪拌下加熱反應混合物至至少40℃,諸如約40℃至約75℃或約50℃至約70℃,且靜置直至形成包含化合物6之反應產物混合物,其含有小於5%、小於2%、小於1%或小於0.5%之起始化合物5。分析可藉由如本文其他地方所述之HPLC進行。反應時間通常係至少1小時、至少2小時或至少3小時。
在一些態樣中,可減壓蒸餾包含化合物6之反應產物混合物,同時添加具有小於2之介電常數之非極性反溶劑(例如正庚烷)且同時保持大致恆定的體積。添加反溶劑形成於反應產物混合物中之固體化合物6。持續蒸餾直至獲得約至少0.5:1、0.75:1或1:1之步驟4反應混合物中存在之非極性反溶劑與極性質子溶劑之體積比,諸如約1:1至約4:1、約1.5:1至約3:1,諸如約2:1。接著使反應器內含物冷卻至低於約40℃,諸如約5℃至約30℃,且化合物6固體藉由如本文其他地方所述之方法分離。分離之化合物6固體可視情況用極性質子溶劑及非極性反溶劑之組合洗滌。
化合物6固體可視情況乾燥。乾燥可藉由此項技術中已知的技術進行,包括在諸如約30℃至約40℃之高溫下真空乾燥。
以化合物5計化合物6產率係至少80%、至少85%或至少90%,例如85%或90%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少96%、至少97%或至少98%,諸如約98%或約98.5%。
R1
、R2
、R3
及R4
如先前所述。
R5
係鹵基。在一些態樣中,R5
係F。
n係1或2。在一些態樣中,n係1。
X1
及X2
各係C,或X1
及X2
中之一者係N且另一者係C。在一些態樣中,X1
及X2
各係C。在一些態樣中,X1
係C且X2
係N。在一些態樣中,X1
係N且X2
係C。
在一些態樣中,化合物6係本文其他地方所揭示之化合物6(a)。在一些此類態樣中,化合物(I)係以下化合物I(a),(2S,4R,5S)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺:化合物I(a)。
在步驟5中,化合物6、包含非極性溶劑之溶劑系統、鹼及化合物7在攪拌下組合以形成反應混合物,之後使其反應以形成包含化合物(I)之反應產物混合物。在一些態樣中,反應混合物藉由以下形成:組合化合物6與非極性溶劑,之後視情況添加極性質子溶劑,且接著添加鹼水溶液。
用於步驟5之鹼可為有機鹼或無機鹼。在一些態樣中,鹼係無機鹼。在一些態樣中,鹼係無機鹼水溶液。在一些此類態樣中,鹼選自鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀及碳酸鈉之水溶液。在一些態樣中,鹼係碳酸鉀或碳酸鈉之水溶液。
用於步驟5之溶劑系統包含介電常數大於2之非極性溶劑。在一些態樣中,非極性溶劑選自以下中之一或多者:甲基第三丁基醚、二***、1,4-二噁烷及三氯甲烷。在一些態樣中,非極性溶劑選自甲基第三丁基醚及二***。在一些態樣中,溶劑包含或係甲基第三丁基醚。溶劑系統可視情況進一步包含選自以下中之一或多者之極性質子溶劑:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸。在一些態樣中,極性質子溶劑選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇。在一些態樣中,極性質子溶劑包含或係乙醇。非極性溶劑與視情況選用之極性質子溶劑之體積比可適當地為約1:1至約20:1、約1:2至約20:1、約5:1至約15:1,諸如約10:1。鹼與化合物6之當量比可大於1:1,在約1:1與約4:1之間,係約1.5:1至約3:1,諸如約2:1。
在反應混合物中,非極性溶劑中化合物(I)之濃度可適當地為約0.05 g/mL至約1 g/mL、約0.1 g/mL至約0.75 g/mL、約0.15 g/mL至約0.4 g/mL、約0.2 g/mL至約0.3 g/mL,諸如約0.25 g/mL。在涉及無機鹼之水溶液的態樣中,反應混合物中水與非極性溶劑之體積比可適當地為約0.25:1至約4:1、約0.5:1至約2:1,諸如約1:1。
使反應混合物保持於一定溫度持續一定時間段,以足以產生包含化合物(I)及低於約5%之化合物6之反應產物混合物,如藉由如本文其他地方所述之HPLC量測。反應溫度適當地係約約10℃至約60℃、約10℃至約50℃或約15℃至約40℃。反應時間通常係至少1小時、至少2小時或至少3小時。
在反應產物混合物包含水之本發明之態樣中,使各相分離,且移除下層水相。在各個態樣中之任一者中,可在攪拌下將水添加至反應器中之有機混合物中,使各相分離,且移除下層水相。額外水洗滌步驟或用鹽水溶液洗滌步驟係在本發明之範疇內。可減壓蒸餾包含化合物(I)之剩餘有機相以減小體積且形成包含化合物(I)之反應產物混合物濃縮物。在一些態樣中,可持續蒸餾直至達至最小攪拌體積。
可進行溶劑交換步驟以將包含化合物(I)之反應產物混合物濃縮物中之溶劑交換成選自以下之新穎溶劑:(i)如本文其他地方所述之介電常數大於2之第二非極性溶劑;(ii)如本文其他地方所述之極性非質子溶劑;或(iii)如本文其他地方所述之極性質子溶劑,且由此形成化合物(I)於新穎溶劑中之溶液。溶劑交換可適當地藉由將新穎溶劑添加至包含化合物(I)之反應產物混合物濃縮物中進行,之後減壓蒸餾,同時添加新穎溶劑且同時保持大致恆定的體積。
接著可在攪拌下將如本文其他地方所述之非極性反溶劑(例如正庚烷)添加至包含化合物(I)之蒸餾混合物中,且可將摻合物適當地加熱至約40℃至約85℃或約50℃至約80℃,之後冷卻至小於20℃,諸如約-10℃至約15℃或約-5℃至約10℃,以形成呈介電常數大於2之第二非極性溶劑、極性非質子溶劑或交換為步驟5反應混合物中之溶劑的極性質子溶劑之溶劑合物的固體結晶化合物(I)。反溶劑中化合物(I)之適合濃度可為約0.025至約1 g/mL或約0.05至約0.5 g/mL。結晶化合物(I)可藉由本文其他地方所述之方法分離。分離之化合物(I)可在諸如約30℃至約70℃或約40℃至約60℃,諸如約50℃至約60℃之高溫下藉由本文其他地方所述之此項技術中已知的技術乾燥。可將化合物(I)乾燥直至如藉由如本文其他地方所述之GC所量測非極性反溶劑含量小於0.5%。以化合物6計化合物(I)產率係至少80%、至少85%或至少90%,例如85%或90%。藉由其他地方所述之HPLC方法所量測之分析係至少85%或至少90%,諸如約90%或約92%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少97%、至少98%或至少99%,諸如約98.5%或約99%。
在溶劑交換步驟中之新穎溶劑係DMAc之態樣中,結晶化合物(I)係指定為C型之DMAc溶劑合物。在新穎溶劑係苯甲醚之態樣中,結晶化合物(I)係指定為D型之苯甲醚溶劑合物。在新穎溶劑係乙醇之態樣中,結晶化合物(I)係指定為F型之乙醇溶劑合物。在新穎溶劑係甲苯之態樣中,結晶化合物(I)係指定為G型之甲苯溶劑合物。在新穎溶劑係2-丙醇之態樣中,結晶化合物(I)係指定為H型之2-丙醇溶劑合物。在新穎溶劑係1-丁醇之態樣中,結晶化合物(I)係指定為I型之1-丁醇溶劑合物。在新穎溶劑係MeTHF之態樣中,結晶化合物(I)係指定為J型之MeTHF溶劑合物。在新穎溶劑係THF之態樣中,結晶化合物(I)係指定為K型之THF溶劑合物。在新穎溶劑係異丁醇之態樣中,結晶化合物(I)係指定為L型之異丁醇溶劑合物。在新穎溶劑係DMSO之態樣中,結晶化合物(I)係指定為M型之DMSO溶劑合物。在新穎溶劑係2-戊醇之態樣中,結晶化合物(I)係指定為BK型之2-戊醇溶劑合物。在新穎溶劑係乙酸異丙酯之態樣中,結晶化合物(I)係指定為BK型之乙酸異丙酯溶劑合物。
在一些態樣中,F型可藉由緩慢蒸發化合物(I)於乙醇中之溶液獲得。在一些其他態樣中,H型可藉由緩慢蒸發化合物(I)於IPA中之溶液或藉由緩慢蒸發化合物(I)於MTBE及IPA中之溶液獲得。
在本發明之一些態樣中,結晶化合物(I) E型可由非晶化合物(I)或由多種結晶水合物類型中之任一者製備。在此類態樣中,在低於約50℃之溫度下將化合物(I)溶解於DCM中以形成溶液。溫度適當地係約5℃至約50℃、約10℃至約40℃或約10℃至約30℃。化合物(I)於DCM中之濃度可適當地為約0.05 g/mL至約2 g/mL、約0.1 g/mL至約1 g/mL或約0.1 g/mL至約0.5 g/mL。將如本文其他地方所述之具有小於2之介電常數之非極性反溶劑(例如正庚烷)添加至化合物(I)溶液中以誘導結晶化合物(I) E型之結晶且形成其漿料。總反溶劑與DCM之體積比可適當地為約1:1及約5:1、約1.5:1至約4:1、或約1.5:1至約3:1,諸如約2:1。在一些態樣中,進行初始反溶劑添加,之後經諸如約1小時至約5小時或約2小時至約4小時之添加時段其他以增量添加。在初始反溶劑添加之後及在一或多次其他反溶劑添加之前,可視情況添加結晶化合物(I) E型晶種。
固體結晶化合物(I) E型可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的技術自漿料分離,同時伴隨產生母液。分離之固體可視情況用母液及/或反溶劑洗滌,且接著視情況乾燥。結晶化合物(I) E型可在諸如約30℃至約70℃、或約40℃至約60℃,諸如約45℃至約55℃之高溫下藉由本文其他地方所述之此項技術中已知的技術來乾燥。將化合物(I)乾燥直至DCM含量係小於600 ppm,且非極性反溶劑含量係小於0.45%,如藉由如本文其他地方所述之GC所量測。以化合物6計化合物(I)產率係至少80%、至少85%或至少90%,例如85%或90%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少98%、至少99%或至少99.5 %,諸如約99%、約99.5%或約99.9%。
化合物1可根據圖2中所示之三步驟方法且進一步參考實例來製備。
烷基酯形成劑可為烷基化劑,且在許多實施例中,可為甲基化劑,諸如甲苯磺酸甲酯。
反應混合物由化合物10A、溶劑、烷基化劑甲基化劑及鹼形成,且反應混合物在約25℃至約60℃或約30℃至約50℃之溫度下反應以形成包含化合物1B之反應產物混合物。在一些態樣中,溶劑包含或係極性非質子溶劑。R1
及R2
、極性非質子溶劑、甲基化劑及鹼係如本文其他地方所述。在一些態樣中,極性非質子溶劑包含或係DMF。在一些態樣中,烷基化劑係可選自碘甲烷、甲苯磺酸甲酯及甲磺酸甲酯之甲基化劑。在一些態樣中,鹼係無機鹼,或係選自以下之無機鹼:碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉。反應產物混合物可與水及如本文其他地方所述之介電常數大於2之非極性溶劑(例如MTBE)組合,之後進行相分離以移除水相。水相可用額外非極性溶劑洗滌一或多次。包含化合物1B之有機相可與極性非質子溶劑(例如THF)組合且蒸餾至化合物1B濃度係約0.1至約2 g/mL或約0.25至約0.75 g/mL。
在某些實施例中,甲基化劑可經其他低碳烷基試劑置換以使得化合物10B係如所示之除甲酯外之低碳烷基酯。
形成包含於溶劑(例如THF)中之化合物1B、額外溶劑(例如THF)、水及還原劑之反應混合物,且在低於25℃,諸如約5℃至約20℃之溫度下反應以形成包含化合物1C之反應產物混合物。在一些態樣中,溶劑係極性非質子溶劑。R1
及R2
及極性非質子溶劑如本文其他地方所述。在一些態樣中,還原劑係硼氫化物化合物,諸如硼氫化鈉NaBH4
。用無機酸(例如HCl)將反應產物混合物之pH值調節至約1,且在一定溫度下攪拌調節之反應產物混合物例如至少1小時或至少4小時。使各相分離,且移除下層水相,留下包含化合物1C之有機相。水相可再用如本文其他地方所述之極性非質子溶劑(例如乙酸乙酯)洗滌至少一次。合併之包含化合物1C之有機相可用無機鹼水溶液(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)及/或鹽水溶液(例如NaCl)洗滌一或多次。使洗滌之有機相與如本文其他地方所述之具有小於2之介電常數之非極性溶劑(例如正庚烷)組合,之後在低於約70℃之溫度下減壓蒸餾。可再添加非極性溶劑,且使混合物冷卻至低於約20℃,諸如約-5℃至約5℃。固體化合物1C可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的技術自漿料分離。分離之固體可視情況用反溶劑洗滌,且接著視情況藉由本文其他地方所述之此項技術中已知的技術乾燥。以化合物1B計化合物1C產率係至少70%、至少75%或至少80%,例如80%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少98%或至少99%,諸如約99%或約99.4%。
形成包含化合物1C、化合物8、溶劑、催化劑及鹼之反應混合物,且在約65℃至約90℃、約70℃至約85℃、或約75℃至約80℃之溫度下反應以形成包含化合物1之反應產物混合物。在一些態樣中,溶劑係介電常數大於2之非極性溶劑。R1
及R2
、鹼及非極性溶劑如本文其他地方所述。在一些態樣中,溶劑包含或係1,4-二噁烷。在一些態樣中,鹼係無機鹼,或選自碳酸氫鉀及碳酸氫鈉。在一些態樣中,催化劑係鈀催化劑,諸如(但不限於)Pd(dppf)Cl2
。持續反應直至藉由如本文其他地方所述之HPLC所量測化合物1C含量小於5%。在反應完成之後,可蒸餾反應產物混合物以減小體積,且使包含化合物1之所得濃縮物與水及介電常數大於2之非極性溶劑(例如MTBE)組合。使各相分離,且移除下層水相,留下包含化合物1之有機相。水相可再用介電常數大於2之非極性溶劑(例如MTBE)洗滌至少一次。將合併之有機相與如本文其他地方所述之具有小於2之介電常數之非極性反溶劑(例如正庚烷)混合,之後在低於約70℃之溫度下減壓蒸餾以減小體積。可再進行至少一次非極性反溶劑添加及蒸餾步驟。可再添加非極性溶劑(例如DCM),且使混合物冷卻至低於約40℃,諸如約20℃至約35℃。固體化合物1可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的技術自漿料分離。分離之固體可視情況用反溶劑及介電常數大於2之非極性溶劑洗滌。化合物1接著可視情況藉由本文其他地方所述之此項技術中已知的技術乾燥。以化合物1C計化合物1產率係至少70%或至少75%,例如75%或78%。如藉由本文其他地方所述之HPLC方法所量測之純度係至少97%、至少98%或至少98.5%,諸如約98%或約98.7%。
以下化合物8可如下由化合物8A 5-溴-2-碘嘧啶來製備:藉由引入三氟甲基以形成化合物8(b) (5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶),其又根據圖2中所示之二步驟方法且進一步參考如下實例轉換為酸酯化合物8:。
極性非質子溶劑在本文其他地方加以描述。在一些態樣中,用於步驟1之溶劑包含或係DMF,且用於步驟2之溶劑包含或係THF。
在本發明之一些態樣中,化合物4(a) (2S,4R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-2-甲酸可由化合物4A根據圖3中所示之7步驟方法且進一步參考實例來製備。
化合物
(I)
之多晶型物及製備方法
本文提供化合物(I)之結晶型式(例如化合物I(a))及包含化合物(I)之結晶型式之醫藥組合物。化合物(I)之某些結晶多晶型鹽亦在本發明之範疇內。已發現,化合物(I)之結晶型式可製備成一或多種多晶型式,包括水合物、溶劑合物及鹽型式。此等多晶型式與先前技術非晶型式相比展現新穎物理特性,其可用以獲得新穎藥理學特性且可用於藥物物質及藥品研發中。更特定言之,化合物(I)之結晶型式及其藥物組合物適用於預防、改善或治療藉由TRPA1介導之疾病。
與化合物(I)游離鹼之非晶型式相反,結晶型式之特徵為在經結晶型式量測之粉末X射線繞射(PXRD)圖案中存在可觀察到的峰。本文中報導之鹽及結晶型式之量測或計算之PXRD圖案表示可相比於其他以實驗方式測定之圖案以發現匹配之指紋圖譜。各別結晶型式之一致性已藉由以實驗方式測定之PXRD圖案與本文中報導之結晶型式之PXRD圖案之重疊或匹配確定。在各種實施例中,鹽及結晶型式之特徵為展現此處報導之PXRD峰中之至少一者。因此,在各種實施例中,鹽或結晶型式之特徵為來自各別PXRD圖案之兩個或更多個峰之匹配、3個或更多個峰之匹配、4個或更多個峰之匹配、或5個或更多個峰之匹配等。
在一些實施例中,本文所述化合物(I)之鹽或結晶型式中之任一者之結晶度百分比可根據化合物(I)之總量而變化。詳言之,某些實施例提供至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%之化合物(I)之鹽或結晶型式之結晶度百分比。在一些實施例中,結晶度百分比可為實質上100%,其中實質上100%指示化合物(I)之全部量似乎為結晶,如可使用此項技術中已知的方法測定為最佳。因此,醫藥組合物及化合物(I)之治療有效量可包括結晶度改變之量。此等情況包括化合物(I)用作多種調配物及固體型式中之活性醫藥成分(API)之情況,包括使一定量之呈固體型式之化合物(I)相繼溶解、部分溶解或懸浮或分散於液體中之情況。
如所述,在一些實施例中,提供包含化合物(I)之API組合物,其中API組合物中之至少一部分化合物(I)呈鹽或結晶型式中之一者。舉例而言,含有化合物(I)之API組合物有至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%之組合物之化合物呈鹽或結晶型式中之一者。在一些實施例中,API調配物之基本上100%之化合物(I)呈如本文所述之鹽或結晶型式。
化合物(I)之結晶型式(包括鹽及溶劑化型式)中之任一者可適用作製備醫藥組合物之API。溶劑化型式可如上文所指示適用作製備無溶劑型式中之製程中間物。化合物(I)鹽及結晶型式可用於製備適用於多種向有需要之受試者投與之途徑(包括經口)之醫藥組合物。因此,在一些實施例中,提供包含化合物(I)之結晶型式及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一些實施例中,化合物(I)之鹽或結晶型式包含以下之鹽或結晶型式:(1)具有PXRD圖案A之化合物(I)游離鹼水合物;(2)具有PXRD圖案E之化合物(I)游離鹼無水物;(3)具有PXRD圖案C之化合物(I)游離鹼N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物;(4)具有PXRD圖案D之化合物(I)游離鹼苯甲醚溶劑合物;(5)具有圖案F之化合物(I)游離鹼乙醇溶劑合物;(6)具有PXRD圖案G之化合物(I)游離鹼甲苯溶劑合物;(7)具有PXRD圖案H之化合物(I)游離鹼2-丙醇溶劑合物;(8)具有PXRD圖案I之化合物(I)游離鹼1-丁醇溶劑合物;(9)具有PXRD圖案J之化合物(I)游離鹼2-甲基四氫呋喃溶劑合物;(10)具有PXRD圖案K之化合物(I)游離鹼四氫呋喃溶劑合物;(11)具有PXRD圖案L之化合物(I)異丁醇溶劑合物;(12)具有PXRD圖案M之化合物(I)DMSO溶劑合物;(13)具有共晶體PXRD圖案A之化合物(I)無水龍膽酸共晶體;(14)具有共晶體PXRD圖案B之化合物(I)無水龍膽酸共晶體;(15)具有共晶體PXRD圖案C之化合物(I)水合吡啶甲醯胺共晶體;(16)具有PXRD圖案AL之化合物(I)游離鹼無水物;(17)具有PXRD圖案BO之化合物(I)游離鹼水合物;(18)化合物(I)游離鹼正庚烷溶劑合物PXRD圖案BP;(19)化合物(I)游離鹼2-戊醇溶劑合物PXRD圖案BK;(20)化合物(I)游離鹼1-丙醇溶劑合物PXRD圖案AX;(21)化合物(I)游離鹼間二甲苯溶劑合物PXRD圖案Q;(22)化合物(I)游離鹼2-甲氧基乙醇溶劑合物PXRD圖案P;及(23)化合物(I)游離鹼第二丁基乙醇溶劑合物PXRD圖案AQ。
基於某些屬性且在一些態樣中,結晶化合物I(a)游離鹼無水物E型係較佳多晶型式。舉例而言,E型,其係僅有的發現之無水物。研磨評估指示E型在噴射研磨之後不形成任何明顯的非晶材料。當藉由XRPD及HPLC評估時,E型展示在80℃ (密閉)/24小時、25℃/60% RH/6天及40℃/75% RH/6天之條件下之良好物理及化學穩定性。此外,E型在25℃下DVS評估之後展示無型式改變。此外,E型產生可藉由在室溫下在DCM/正庚烷中反溶劑結晶而容易按比例增加。
在本文所述方法之某些實施例中,化合物(I)之溶劑合物型式可藉由使化合物暴露於連續溶劑中以便形成化合物(I)晶體而獲得。舉例而言,但不限於,可將化合物(I)溶解於第一溶劑(例如二氯甲烷)中,且接著藉由添加反溶劑(例如正庚烷)誘發結晶。在多個態樣中之任一者中,晶體可藉由此項技術中已知的技術分離,包括過濾、離心及沈澱。分離之晶體可視情況用反溶劑洗滌且接著乾燥。乾燥可藉由此項技術中已知的技術進行,包括在諸如約35℃至約60℃之高溫下真空乾燥。
化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼無水物E型可由化合物(I)游離鹼於二氯甲烷(DCM)中之溶液製備。溶液中之化合物(I)濃度在室溫下適當地係至少50 g/L,諸如約200 g/L、約150 g/L、約300 g/L、約350 g/L或約400 g/L及其範圍,諸如約200 g/L至約400 g/L或約250 g/L至約350 g/L。接著以如下DCM與正庚烷之體積:體積比添加正庚烷:約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4或約1:5及其範圍,諸如約1:2至約1:5、或約1:2.5至約1:3.5。可視情況添加化合物(I) E型晶種以誘導及/或增強結晶。
視情況,結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼無水物E型可藉由固相轉變製備。在一種此類態樣中,E型可藉由加熱固體化合物(I)游離鹼苯甲醚D型溶劑合物至大於約100℃,諸如約110℃來製備。在另一此類態樣中,E型可藉由加熱固體化合物(I)游離鹼乙醇F型溶劑合物至大於約100℃,諸如約105℃來製備。在另一此類態樣中,E型可藉由加熱固體化合物(I)游離鹼甲苯G型溶劑合物至大於約100℃,諸如約110℃來製備。在另一此類態樣中,E型可藉由加熱固體化合物(I)游離鹼2-丙醇H型溶劑合物至大於約110℃,諸如約125℃來製備。
在結晶化合物I(a)係指定為E型之游離鹼無水物之態樣中,E型可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,E型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:7.5°±0.2°、8.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、24.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.4°±0.2°及28.4°±0.2°。E型之吸熱峰(開始)測定為147.0℃。在另一態樣中,E型游離鹼無水物展現實質上與圖10一致之XRPD圖案。在另一態樣中,E型展現實質上與圖11一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,E型展現實質上與圖12一致之NMR光譜。在另一態樣中,E型展現實質上與圖13一致之DVS等溫圖。
結晶化合物(I)游離鹼水合物A型可由溶液製備,其係在60℃下,由E形或非晶材料依125 mg/mL溶解於甲醇中,之後添加5-20% (v/v)水,及接著冷卻至10℃。接著經由真空過濾收集固體,且在環境室溫及壓力下乾燥。
在結晶化合物I(a)係游離鹼水合物A型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,A型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:7.2°±0.2°、12.2°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.2°±0.2°、18.4°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.2°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°及25.2°±0.2°。A型之吸熱峰(開始)測定為98.0℃。在另一態樣中,A型游離鹼水合物展現實質上與圖6一致之XRPD圖案。在另一態樣中,A型展現實質上與圖7一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,A型展現實質上與圖8一致之NMR光譜。在另一態樣中,A型展現實質上與圖9一致之DVS等溫圖。
結晶化合物(I)游離鹼N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)溶劑合物C型可由化合物(I)於中DMAc之溶液藉由添加水反溶劑來製備。視情況,C型晶體可藉由自溶液蒸發DMAc及/或藉由使溶液冷卻至低於約10℃,諸如約0℃至約5℃來製備。可視情況添加化合物(I) DMAc溶劑合物C型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係DMAc溶劑合物C型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,C型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:10.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.4°±0.2°、21.2°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、25.2°±0.2°、27.2°±0.2°及27.9°±0.2°。C型之吸熱峰(開始)測定為100.4℃。在另一態樣中,C型DMAc溶劑合物展現實質上與圖25一致之XRPD圖案。在另一態樣中,C型展現實質上與圖26一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,C型展現實質上與圖27一致之NMR光譜。
結晶化合物(I) (例如化合物I(a))游離鹼苯甲醚溶劑合物D型可由化合物(I)於苯甲醚中之溶液苯甲醚添加正庚烷反溶劑來製備。在一些態樣中,可使化合物(I)於苯甲醚中之溶液與正庚烷蒸氣接觸以形成水。視情況,D型晶體可藉由自溶液蒸發苯甲醚及/或藉由使溶液冷卻至低於約10℃,諸如約0℃至約5℃來製備。可視情況添加化合物(I)苯甲醚溶劑合物D型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為D型之游離鹼苯甲醚溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,D型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:5.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°及20.8°±0.2°。D型之吸熱峰(開始)測定為94.9℃。在另一態樣中,D型苯甲醚溶劑合物展現實質上與圖28一致之XRPD圖案。在另一態樣中,D型展現實質上與圖29一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,D型展現實質上與圖30一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼乙醇溶劑合物F型可由化合物(I)於乙醇中之溶液藉由添加正庚烷反溶劑來製備。視情況,F型晶體可藉由自溶液蒸發乙醇及/或藉由使溶液冷卻至低於約10℃,諸如約0℃至約5℃來製備。可視情況添加化合物(I)乙醇溶劑合物F型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為F型之游離鹼乙醇溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,F型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、13.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.3°±0.2°及25.9°±0.2°。F型之吸熱峰(開始)測定為100.3℃及36.4℃。在另一態樣中,F型游離鹼乙醇溶劑合物展現實質上與圖32一致之XRPD圖案。在另一態樣中,F型展現實質上與圖33一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,F型展現實質上與圖34一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼甲苯溶劑合物G型可由化合物(I)於甲苯中之溶液藉由使溶液冷卻至低於約10℃,諸如約0℃至約5℃來製備。視情況,G型晶體可藉由自溶液蒸發甲苯之後冷卻來製備。可視情況添加化合物(I)甲苯溶劑合物G型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為G型之游離鹼甲苯溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,G型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、22.5°±0.2°及25.1°±0.2°。G型之吸熱峰(開始)測定為106.3℃。在另一態樣中,G型游離鹼甲苯溶劑合物展現實質上與圖36一致之XRPD圖案。在另一態樣中,G型展現實質上與圖37一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,G型展現實質上與圖38一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼2-丙醇溶劑合物H型可由化合物(I)於MTBE中之溶液藉由添加2-丙醇反溶劑來製備。可視情況添加化合物(I)2-丙醇溶劑合物H型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為H型之游離鹼2-丙醇溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,H型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°及24.0°±0.2°。H型之吸熱峰(開始)測定為116.3℃。在另一態樣中,H型游離鹼2-丙醇溶劑合物展現實質上與圖40一致之XRPD圖案。在另一態樣中,H型展現實質上與圖41一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,H型展現實質上與圖42一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼1-丁醇溶劑合物I型可在大於約35℃,諸如約40℃、約50℃或約60℃之溫度下由A型晶體之漿料來製備。可視情況添加化合物(I)1-丙醇溶劑合物I型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為I型之游離鹼1-丁醇溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,I型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°、23.1°±0.2°、24.3°±0.2°、25.4°±0.2°、25.9°±0.2°及27.3°±0.2°。I型之吸熱峰(開始)測定為90.0℃。在另一態樣中,I型游離鹼1-丁醇溶劑合物展現實質上與圖44一致之XRPD圖案。在另一態樣中,I型展現實質上與圖45一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,I型展現實質上與圖46一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼2-甲基四氫呋喃(MeTHF)溶劑合物J型可在約室溫下由A型晶體於MeTHF及正庚烷中之漿料來製備。MeTHF與正庚烷之適合體積比係約1:1.1至約1:5,諸如約1:1.15、1:2、1:2.5或1:3。可視情況添加化合物(I) MeTHF溶劑合物J型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為J型之游離鹼MeTHF溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,J型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.8°±0.2°、13.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.7°±0.2°、21.8°±0.2°、24.3°±0.2°及26.4°±0.2°。J型之吸熱峰(開始)測定為82.2℃。在另一態樣中,J型游離鹼MeTHF溶劑合物展現實質上與圖47一致之XRPD圖案。在另一態樣中,J型展現實質上與圖48一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,J型展現實質上與圖49一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼THF溶劑合物K型可在約室溫下由A型晶體於THF及正庚烷中之漿料來製備。THF與正庚烷之適合體積比係約1:1.1至約1:5,諸如約1:1.15、1:2、1:2.5或1:3。可視情況添加化合物(I) THF溶劑合物K型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為K型之游離鹼THF溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,K型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.0°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.5°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、22.9°±0.2°、24.8°±0.2°、27.1°±0.2°、27.4°±0.2°及28.3°±0.2°。K型之吸熱峰(開始)測定為86.8℃。在另一態樣中,K型游離鹼THF溶劑合物展現實質上與圖50一致之XRPD圖案。在另一態樣中,K型展現實質上與圖51一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,K型展現實質上與圖52一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼異丁醇溶劑合物L型可在約室溫下由無水化合物(I)或A型晶體於異丁醇中之漿料來製備。可視情況添加化合物(I)異丁醇溶劑合物L型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為L型之游離鹼異丁醇溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,L型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、14.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、24.0°±0.2°及25.3°±0.2°。L型之吸熱峰(開始)測定為106.8℃。在另一態樣中,L型游離鹼異丁醇溶劑合物展現實質上與圖53一致之XRPD圖案。在另一態樣中,L型展現實質上與圖54一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,L型展現實質上與圖55一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(化合物I(a))游離鹼DMSO溶劑合物M型可在約室溫下由E型晶體於DMSO及水中之漿料來製備。THF與正庚烷之適合體積比係約1:2至約2:1,諸如約1:2、1:1.5、1:1、1.5:1或2:1。可視情況添加化合物(I) DMSO溶劑合物M型晶種以誘導及/或增強結晶。
在結晶化合物I(a)係指定為M型之游離鹼DMSO溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,M型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、18.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°及27.6°±0.2°。M型之吸熱峰(開始)測定為110.7℃。在另一態樣中,M型游離鹼DMSO溶劑合物展現實質上與圖56一致之XRPD圖案。在另一態樣中,M型展現實質上與圖57一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,M型展現實質上與圖58一致之NMR光譜。
化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼無水物AL型可由E型晶體於EtOAc及正庚烷中之漿料來製備。EtOAc與正庚烷EtOAc適合體積比可為約2:1至約1:5,諸如約2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。可視情況添加化合物(I) AL型晶種以誘導及/或增強結晶。結晶溫度可適當為約15℃至約60℃或約50℃至約60℃,諸如約15℃、25℃、35℃、45℃、50℃、55℃或60℃。結晶時間可為至少約12小時,諸如12小時、1天、3天、5天或更長。
在結晶化合物I(a)係指定為AL型之游離鹼無水物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,AL型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:7.6°±0.2°、8.4°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.1°±0.2°、20.5°±0.2°及21.3°±0.2°。AL型之吸熱峰(開始)測定為93.3℃及147.5℃。在另一態樣中,M型游離鹼無水物展現實質上與圖81一致之XRPD圖案。在另一態樣中,AL型展現實質上與圖82一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,AL型展現實質上與圖83一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼水合物BO型可由E型晶體於甲醇及水中之溶液來製備。甲醇與水之適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。溶解溫度可為約30℃至約70℃或約50℃至約60℃,諸如約30℃、40℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃ 結晶溫度可低於約60℃,諸如約60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、10℃或5℃。結晶時間可為至少約12小時,諸如12小時、1天、2天、3天或更長。根據XPRD比較,根據圖84確定化合物I(a)晶體係BN型。在環境條件下乾燥BN型晶體至少約一小時之後獲得BO型。
在結晶化合物I(a)係游離鹼水合物BO型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,BO型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.2°±0.2°及26.3°±0.2°。BO型之吸熱峰(開始)測定為86.2℃及148.3℃,且放熱峰測定為在136.4℃處。在另一態樣中,BO型游離鹼水合物展現實質上與圖84一致之XRPD圖案。在另一態樣中,BO型展現實質上與圖85一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,BO型展現實質上與圖86一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼正庚烷溶劑合物BP型可由E型晶體於(i)乙酸異丙酯及正庚烷中之漿料,之後由E型晶體於(ii)乙酸異丁酯及正庚烷中之漿料來製備。乙酸異丙酯與正庚烷及乙酸異丁酯與正庚烷中之各者的適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。漿料溫度可為約30℃至約80℃或65℃至約75℃,諸如約30℃、40℃、50℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
在結晶化合物I(a)係游離鹼正庚烷溶劑合物BP型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,BP型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:8.5°±0.2°、12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°及24.0°±0.2°。BP型之吸熱峰(開始)測定為122.5℃及147.3℃。在另一態樣中,BP型游離鹼正庚烷溶劑合物展現實質上與圖87一致之XRPD圖案。在另一態樣中,BP型展現實質上與圖88一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,BP型展現實質上與圖89一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼2-戊醇溶劑合物BK型可由E型晶體於2-戊醇及正庚烷中之漿料來製備。乙酸異丙酯與正庚烷及乙酸異丁酯與正庚烷中之各者的適合體積比可為約4:1至約1:2,諸如約4:1、3:1、2:1、1:1或1:2。漿料溫度可為約30℃至約70℃或約45℃至約55℃,諸如約30℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃或70℃。
在結晶化合物I(a)係游離鹼2-戊醇溶劑合物BK型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,BK型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.9°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、14.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、24.6°±0.2°及26.1°±0.2°。BK型之吸熱峰(開始)測定為71.5℃。在另一態樣中,BK型游離鹼2-戊醇溶劑合物展現實質上與圖90一致之XRPD圖案。在另一態樣中,BK型展現實質上與圖91一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,BK型展現實質上與圖92一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼1-丙醇溶劑合物AX型可由快速蒸發化合物(I)於1-丙醇及乙酸異丙酯之溶液中之溶液來製備。1-丙醇與乙酸異丙酯之適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1.25:1、1:1、1:2或1:3。蒸發可在部分真空下進行,且蒸發溫度可為約15℃至約60℃或約20℃至約35℃,諸如約15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃。
在結晶化合物I(a)係游離鹼1-丙醇溶劑合物AX型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,AX型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.9°±0.2°。AX型之吸熱峰(開始)測定為113.5℃及122.0℃。在另一態樣中,AX型游離鹼1-丙醇溶劑合物展現實質上與圖93一致之XRPD圖案。在另一態樣中,AX型展現實質上與圖94一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,AX型展現實質上與圖95一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼間二甲苯溶劑合物Q型可由快速蒸發化合物(I)於乙酸甲酯及間二甲苯之溶液中之溶液來製備。乙酸甲酯與間二甲苯之適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1.25:1、1:1、1:2或1:3。蒸發可在部分真空下進行,且蒸發溫度可為約15℃至約60℃或約20℃至約35℃,諸如約15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃。
在結晶化合物I(a)係游離鹼間二甲苯溶劑合物Q型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,Q型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:5.5°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.8°±0.2°及26.6°±0.2°。Q型之吸熱峰(開始)測定為78.8℃。在另一態樣中,Q型游離鹼間二甲苯溶劑合物展現實質上與圖96一致之XRPD圖案。在另一態樣中,Q型展現實質上與圖97一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,Q型展現實質上與圖98一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼2-甲氧基乙醇(EGME)溶劑合物P型可由快速蒸發化合物(I)於EGME及正庚烷中之溶液來製備。EGME與正庚烷之適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1.25:1、1:1、1:2或1:3。蒸發可在部分真空下進行,且蒸發溫度可為約15℃至約60℃或約20℃至約35℃,諸如約15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃。
在結晶化合物I(a)係游離鹼EGME溶劑合物P型之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,P型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、14.0°±0.2°、17.1°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.1°±0.2°、25.5°±0.2°、25.8°±0.2°及27.2°±0.2°。P型之吸熱峰(開始)測定為104.7℃及142.0℃。在另一態樣中,P型游離鹼EGME無水物展現實質上與圖99一致之XRPD圖案。在另一態樣中,P型展現實質上與圖100一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,P型展現實質上與圖101一致之NMR光譜。
結晶化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼第二丁醇溶劑合物AQ型可由快速蒸發化合物(I)於第二丁醇及MTBE中之溶液來製備。第二丁醇與MTBE之適合體積比可為約3:1至約1:3,諸如約3:1、2:1、1.25:1、1:1、1:2或1:3。蒸發可在部分真空下進行,且蒸發溫度可為約15℃至約60℃或約20℃至約35℃,諸如約15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃或60℃。
在結晶化合物I(a)係指定為AQ型之游離鹼第二丁醇溶劑合物之態樣中,其可根據XRPD分析中之特徵峰鑑別。在一種此類態樣中,AQ型展現之XRPD圖案具有在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.7°±0.2°、12.9°±0.2°、14.1°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、23.9°±0.2°、25.5°±0.2°及27.6°±0.2°。AQ型之吸熱峰(開始)測定為99.7℃及110.8℃。在另一態樣中,AQ型游離鹼第二丁醇溶劑合物展現實質上與圖102一致之XRPD圖案。在另一態樣中,AQ型展現實質上與圖103一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,AQ型展現實質上與圖104一致之NMR光譜。
化合物(I)(例如化合物I(a))龍膽酸無水物共晶體A型可由化合物(I)游離鹼及龍膽酸於乙酸乙酯(EtOAc)中之溶液來製備。化合物(I)之濃度適當地係約20 g/L至約100 g/L、約30 g/L至約75 g/L或約50 g/L。化合物(I)及龍膽酸以大致化學計量之量存在。將諸如正庚烷之反溶劑添加至溶液中以誘導結晶。EtOAc與反溶劑之體積比適當地係約1:1.1至約1:5,諸如約1:1.15、1:2、1:2.5或1:3。可視情況添加化合物(I)龍膽酸無水物共晶體A型晶種以誘導及/或增強結晶。可使漿料冷卻,以便達至小於10℃,諸如約0℃至約5℃,以誘導進一步結晶。化合物(I)龍膽酸無水物共晶體A型可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的方法收集,且如本文其他地方所述在約室溫下乾燥。
在另一態樣中,化合物I(a)龍膽酸無水物共晶體A型展現實質上與圖66一致之XRPD圖案。在其他態樣中,特徵峰係如下角度處之2θ度:12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、21.7°±0.2°、25.5°±0.2°及26.3°±0.2°。在另一態樣中,共晶體A型展現實質上與圖67一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,共晶體A型展現實質上與圖68一致之NMR光譜。
化合物(I)(例如化合物I(a))游離鹼無水物共晶體B型可由化合物(I)游離鹼及龍膽酸於THF中之溶液來製備。化合物(I)之濃度適當地係約20 g/L至約100 g/L、約30 g/L至約75 g/L或約50 g/L。化合物(I)及龍膽酸以大致化學計量之量存在。將諸如正庚烷之反溶劑添加至溶液中以誘導結晶。THF與反溶劑之體積比適當地係約1:1.1至約1:5,諸如約1:1.15、1:2、1:2.5或1:3。可視情況添加化合物(I)龍膽酸無水物共晶體B型晶種以誘導及/或增強結晶。可使漿料冷卻,以便達至小於10℃,諸如約0℃至約5℃,以誘導進一步結晶。化合物(I)龍膽酸無水物共晶體B型可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的方法收集,且如本文其他地方所述在約室溫下乾燥。
在另一態樣中,化合物I(a)龍膽酸無水物共晶體B型展現實質上與圖69一致之XRPD圖案。在另一態樣中,特徵峰係如下角度之2θ度:6.6°±0.2°、7.9°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、16.3°±0.2°、21.1°±0.2°、25.3°±0.2°及25.6°±0.2°。在另一態樣中,共晶體B型展現實質上與圖72一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,共晶體B型展現實質上與圖73一致之NMR光譜。
化合物(I)(例如化合物I(a))吡啶甲醯胺水合物共晶體A型可由化合物(I)游離鹼及吡啶甲醯胺於EtOAc中之溶液來製備。化合物(I)之濃度適當地係約20 g/L至約100 g/L、約30 g/L至約75 g/L或約50 g/L。化合物(I)及吡啶甲醯胺以大致化學計量之量至吡啶甲醯胺輕微莫耳過量存在,諸如約1:1至約1:4,諸如約1:2。將諸如正庚烷之反溶劑添加至溶液中以誘導結晶。EtOAc與反溶劑之體積比適當地係約1:1.1至約1:5,諸如約1:1.15、1:2、1:2.5或1:3。可視情況添加化合物(I)水合物共晶體A型晶種以誘導及/或增強結晶。可使漿料冷卻,以便達至小於10℃,諸如約0℃至約5℃,以誘導進一步結晶。化合物(I)吡啶甲醯胺水合物共晶體A型可藉由如本文其他地方所述之此項技術中已知的方法收集,且如本文其他地方所述在約室溫下乾燥。
在另一態樣中,化合物I(a)吡啶甲醯胺水合物共晶體A型展現實質上與圖74一致之XRPD圖案。2θ度之特徵峰在如下角度處:12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、14.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°及26.6°±0.2°。在另一態樣中,共晶體A型展現實質上與圖75一致之TGA及DSC光譜曲線。在另一態樣中,共晶體A型展現實質上與圖76一致之NMR光譜。
醫藥組合物
本發明亦提供包含化合物(I)及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物及藥物。本發明之組合物可用以選擇性抑制患者(例如人類)中之TRPA1。如本文所用,術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物,以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。
在一個態樣中,本發明提供包含化合物(I)(例如化合物I(a))或其實施例(及其立體異構體、溶劑合物、代謝物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥物。在另一實施例中,本發明提供包含本發明化合物之組合物(或藥物)之製備。在另一實施例中,本發明提供化合物(I)(例如化合物I(a))或其實施例及包含化合物(I)或其實施例之組合物向有需要患者(例如人類患者)之投與。
組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給與及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知的其他因素。待投與之化合物之有效量將藉由此類考慮控管,且係如預防或治療不合需要之疾病或病症(諸如疼痛)所需的抑制TRPA1活性所要的最少量。舉例而言,此類量可總體上低於對正常細胞或哺乳動物有毒的量。
本發明化合物可藉由任何適合的手段投與,包括經口、表面(包括經頰及舌下)、經直腸、經***、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內,且若局部治療需要,則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病灶內或皮下投與。
作為API,化合物(I)游離鹼之結晶型式或其混合物可具有優於非晶型式之優勢。舉例而言,API純化至大多數管理機構所要之高純度可更高效,且因此成本更低,其中API呈與非晶型式相反之結晶型式。結晶之API固體之物理及化學穩定性,且因此之儲存期限亦可較之非晶型式更佳。處理簡易性相對於可為油性或黏性的非晶型式可有所改良。與在非晶材料之情況下相比,在結晶材料之情況下,乾燥可更簡單且更易於控制,其可具有明確界定之乾燥或去溶劑化溫度,該非晶材料對有機溶劑可具有更大親和力且無明確界定之乾燥溫度。使用結晶API之後續加工可進一步准許增強的製程控制。在液體調配物(例如於脂質載劑中之溶液)之製備中,結晶化合物(I)可較快溶解,且在溶解期間可不易於形成凝膠。此等優勢係說明性及非限制性的。
包含結晶化合物(I)游離鹼,或使用結晶化合物(I)游離鹼或化合物(I)之鹽作為API製備之醫藥組合物含有當根據適當方案向有需要之個體投與組合物時可為治療有效之量的化合物(I)。除非上下文另外要求,否則在本文中劑量表示為游離鹼當量。通常,在向稱重大致70Kg之成年人類經口或非經腸投與之情況下,可以適當頻率(例如每日兩次至每週一次)投與之單位劑量(單次投與之量),約0.1 mg至約5,000 mg、約1 mg至約1,000 mg、約7 mg至約1,400 mg或約1 mg至100 mg之每日劑量可為適當的,但若指定亦可超出下限及上限。換言之,每劑量中非經腸投與之本發明化合物之治療有效量將在每天每公斤患者體重約0.01至100 mg、約0.01至100 mg、或約例如0.1至20 mg之範圍內,其中所用化合物之典型初始範圍係0.3至15 mg/kg/天。可調節此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可按每天1至4次,較佳每天一次或兩次之方案投與。每日劑量可作為單次劑量或分次劑量投與,或用於非經腸投與,其可以連續輸注型式提供。
本發明化合物可以任何便利的投與型式投與,例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分,例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
適合的經口投與型式之實例係錠劑,其含有約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg之本發明化合物與約90至30 mg無水乳糖、約5至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及約1至10 mg硬脂酸鎂複合。首先將粉末狀成分混合在一起,且接著與PVP之溶液混合。可將所得組合物乾燥,粒化,與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑型式。可藉由將例如5至400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝劑)中,必要時添加張力劑(例如鹽,諸如氯化鈉),來製備氣溶膠調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
對於治療眼睛或其他外部組織(例如口部及皮膚),較佳以含有例如0.075至20% w/w之量的活性成分之表面軟膏或乳膏型式施用調配物。當調配為軟膏時,活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者,活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時,乳膏基劑之水相可包括多元醇,亦即具有兩個或更多個羥基之醇,諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面調配物宜可包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類真皮滲透增強劑之實例包括DMSO及相關類似物。
對於表面調配物,需要向目標區域投與有效量之根據本發明之醫藥組合物,目標區域係例如皮膚表面、黏膜及其類似區域,其靠近待治療之外周神經元。視待治療之區域,使用係診斷性、預防性抑或治療性使用,症狀之嚴重程度及所採用之表面媒劑之性質而定,此量一般將在每次施用約0.0001 mg至約1 g之本發明化合物之範圍內。較佳表面製劑係軟膏,其中每cc軟膏基劑使用約0.001至約50 mg之活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。此類組合物包括例如背襯、活性化合物儲集層、控制膜、內襯及接觸黏著劑。此類經皮貼片可用以提供連續作用,或視需要按需遞送本發明化合物。
包含化合物(I)之組合物通常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組合物。典型調配物藉由將本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適合的稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。
調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之已知的添加劑。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨;氯化六羥季銨;苯紮氯銨、苄索氯銨;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚);低分子量(少於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物);及/或非離子界面活性劑,諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。本發明之化合物(I)亦可例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合包覆於所製備之微膠囊中,例如分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米囊劑)中或於***液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005)第21版,Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明化合物之方式及目的。溶劑一般基於待向哺乳動物投與之熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑進行選擇。一般而言,安全溶劑係無毒水性溶劑,諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒。
可製備本發明化合物(I)之持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合的實例包括含有化合物(I)之固體疏水性聚合物之半滲透基質,該等基質呈成形物品型式,例如膜或微膠囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸及γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)、不可分解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)、可分解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放型組合物亦包括經脂質體包覆之化合物,其可藉由本身已知的方法製備(Epstein等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985;Hwang等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;美國專利第4,485,045號及第4,544,545號;及EP 102,324A)。通常,脂質體屬於小(約200至800埃)單層型,其中脂質含量大於約30莫耳%膽固醇,所選擇之比例經調節用於最佳療法。
在一個實例中,化合物(I)可藉由在環境溫度下,在適當pH下及在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在蓋倫投藥劑型(galenical administration form)中所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物之濃度,但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中,在乙酸鹽緩衝劑中,在pH 5下調配化合物(I)。在另一實施例中,化合物(I)係無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物型式、以凍乾調配物或水溶液型式儲存。
適用於經口投與之化合物(I)之調配物可製備為離散單元,諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑,其各自含有預定量之本發明化合物。
壓縮錠劑可藉由在適合的機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動型式(諸如粉末或顆粒)的活性成分來製備。模製錠劑可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物在適合的機器中模製來製造。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配,以便提供活性成分自其緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、***錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑用於經口使用。意欲經口使用之化合物(I)之調配物可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備,且此類組合物可含有一或多種藥劑,包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑,以提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成份之錠劑係可接受的,其中該賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;粒化劑及崩解劑,諸如玉米澱粉或海藻酸;結合劑,諸如澱粉、明膠或***膠(acacia);及潤滑劑,諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收,且由此提供較長時期的持久作用。舉例而言,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料可單獨採用或與蠟一起採用。
適合的經口投與型式之實例係錠劑,其含有約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、150 mg、250 mg、300 mg及500 mg之本發明化合物與約90至30 mg無水乳糖、約5至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5至30 mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP) K30及約1至10 mg硬脂酸鎂複合。首先將粉末狀成分混合在一起,且接著與PVP之溶液混合。可將所得組合物乾燥,粒化,與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑型式。可藉由將例如5至400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝劑)中,必要時添加張力劑(例如鹽,諸如氯化鈉),來製備氣溶膠調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器中,例如密封安瓿及小瓶中,且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下,僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體載劑即可注射。可自先前所述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備臨時注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
當結合目標位於大腦中時,本發明之某些實施例提供能夠穿越血腦障壁之化合物(I)。某些神經退化性疾病與血腦障壁之滲透性增加有關,以使得可容易將化合物(I)引入至大腦中。當血腦障壁保持完整時,存在若干此項技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子之方法,包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
跨越血腦障壁輸送化合物(I)之物理方法包括(但不限於)完全規避血腦障壁或藉由在血腦障壁中產生開口。
規避方法包括(但不限於)直接注射至大腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如Bobo等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如Gill等人,Nature Med. 9:589-595, 2003;及Gliadel Wafers™, Guildford。
在障壁中形成開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation,第1及2卷,Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
跨越血腦障壁輸送化合物(I)之基於脂質之方法包括(但不限於)將化合物(I)囊封於與抗體結合片段偶合之脂質體中,該等抗體結合片段結合至血腦障壁之血管內皮上之受體(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)及將化合物(I)塗佈於低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)中。
跨越血腦障壁輸送化合物(I)之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以增加血腦障壁之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號);活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號),抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號);用轉鐵蛋白塗佈化合物(I)及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)及使抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
關於腦內用途,在某些實施例中,化合物可藉由輸注至CNS之儲液層中來連續投與,但快速注射可為可接受的。抑制劑可投與至腦室中或以其他方式引入至CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與構件進行;或其可藉由植入投與,例如藉由腦內植入持續釋放型媒劑。更特定言之,抑制劑可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期灌注。可用皮下泵,其經由小管將蛋白質遞送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其傳遞速率可經設定,無需手術介入。涉及皮下泵裝置或經完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注的適合的投與方案及遞送系統之實例係用於向阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏症(Parkinson's disease)之動物模型投與多巴胺、多巴胺促進劑及膽鹼激導性促進劑之彼等投與方案及遞送系統,如Harbaugh, J. Neural Transm.增刊24:271, 1987;及DeYebenes等人,Mov. Disord. 2: 143, 1987所述。
適應症及治療方法
已展示代表性本發明化合物調節TRPA1活性(參見例如WO 2016/128529)。因此,本發明化合物適用於治療由TRPA1活性介導之疾病及病狀。此類疾病及病狀包括(但不限於):疼痛(急性、慢性、發炎性或神經性疼痛);瘙癢或多種發炎性病症;內耳病症;發熱或其他溫度調節病症;氣管支氣管或隔膜功能障礙;胃腸或泌尿道病症;慢性阻塞性肺病;失禁;及與至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。
在一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療疼痛,包括(但不限於)神經性及發炎性疼痛以及其他疼痛。某些類型之疼痛可認為係疾病或病症,而其他類型可認為係多種疾病或病症之症狀,且疼痛可包括多種致病源。可用根據本發明之TRPA1調節劑治療之例示性疼痛類型包括與以下有關、由其產生或由其所致之疼痛:骨關節炎、肌腱套病症、關節炎(例如類風濕性關節炎或發炎性關節炎;參見Barton等人 Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170)、肌肉纖維疼痛、偏頭痛及頭痛(例如叢集性頭痛、竇性頭痛或緊張性頭痛;參見Goadsby Curr. Pain Headache Reports 2004, 8, 393)、鼻竇炎、口腔黏膜炎、牙痛、牙損傷、拔牙、牙感染、灼傷(Bolcskei等人, Pain 2005, 117(3), 368-376)、曬傷、皮膚炎、乾癬、濕疹、昆蟲蜇傷或叮咬、肌肉骨胳病症、骨折、韌帶扭傷、蹠筋膜炎、肋軟骨炎、肌腱炎、滑囊炎、網球肘、投手肘、髕骨肌腱炎、反覆拉傷、肌筋膜症候群、肌肉扭傷、肌炎、顳下頜關節病、切除術、下背痛、脊髓損傷、頸痛、頸部受傷、膀胱痙攣、腸胃道病症、膀胱炎、間質性膀胱炎、膽囊炎、泌尿道感染、尿道絞痛、腎絞痛、咽炎、唇疱疹、口腔炎、外耳炎、中耳炎(Chan等人, Lancet, 2003, 361, 385)、口腔灼熱症候群、黏膜炎、食道疼痛、食道痙攣、腹部病症、胃食道逆流病、胰臟炎、腸炎、腸激躁症、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、結腸擴張、腹部收縮、憩室病、憩室炎、腸氣、痔瘡、肛裂、肛門直腸病、***炎、附睪炎、睪丸疼痛、直腸炎、直腸疼痛、陣痛、分娩、子宮內膜異位、月經痛性痙攣、骨盆疼痛、外陰疼痛、***炎、***及生殖器感染(例如單純疱疹病毒)、肋膜炎、心包炎、非心胸疼痛、挫傷、擦傷、皮膚切口(Honore, P.等人, J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21)、手術後疼痛、周邊神經病變、中樞神經病、糖尿病性神經病、急性疱疹性神經痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、舌咽神經痛、非典型面部疼痛、神經根病變(gradiculopathy)、HIV相關之神經病、物理性神經損傷、灼性神經痛、反射***感神經失養症、坐骨神經痛、頸椎、胸部或腰椎神經根病變、肱叢病、腰叢病、神經退化病症、枕骨神經痛、肋間神經痛、眶上神經痛、腹股溝神經痛、異常性股痛、生殖股神經痛、腕隧道症候群、摩頓氏神經瘤(Morton's neuroma)、***切除術後症候群、開胸術後症候群、脊髓灰質炎後症候群、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、冠狀動脈痙攣(普林茲氏(Printzmetal's)或變異型心絞痛)、內臟痛覺過敏(Pomonis, J.D.等人 J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387;Walker, K.M.等人, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62)、丘腦疼痛、癌症(例如藉由輻射或化學療法治療癌症或藉由與癌症有關之神經或骨骼病變得到之由癌症(包括溶骨肉瘤)所致之疼痛(參見Menendez, L.等人, Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73;Asai, H.等人, Pain 2005, 117, 19-29)或骨骼破壞疼痛(參見Ghilardi, J.R.等人, J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31))、感染或代謝疾病。另外,化合物可用以治療疼痛適應症,諸如內臟疼痛、眼痛、熱疼痛、牙齒疼痛、辣椒鹼誘發之疼痛(以及由辣椒鹼誘發之其他症狀性病症,諸如咳嗽、流淚及支氣管痙攣)。
在另一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療瘙癢,該瘙癢可由多種來源引起,諸如皮膚或發炎性病症。
在另一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療發炎性病症,包括選自由以下組成之群的病症:腎或肝膽病症、免疫病症、藥物反應及未知/特發性病症。可用本發明藥劑治療之發炎性病症包括例如發炎性腸病(IBO)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(Geppetti, P.等人, Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20;Yiangou, Y.等人, Lancet2001, 357, 1338-39;Kimball, E.S.等人, Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811)、骨關節炎(Szabo, A.等人, J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、重症肌無力、多發性硬化、硬皮病、絲球體腎炎、胰臟炎、發炎性肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、葡萄膜炎及心臟血管炎症表現,包括動脈粥樣硬化、心肌炎、心包炎及血管炎。
在另一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療內耳病症。此類病症包括例如聽覺過敏、耳鳴、前庭超敏及間歇性頭暈。
舉例而言,可投與本發明化合物以治療氣管支氣管及隔膜功能障礙,包括例如哮喘及過敏相關之免疫反應(Agopyan, N.等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72;Agopyan, N.等人, Toxicol. Appl. Pharmacal. 2003, 192, 21-35)、咳嗽(例如急性或慢性咳嗽,或由胃食道逆流病刺激引起之咳嗽;參見Lalloo, U.G.等人, J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7)、支氣管痙攣、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺氣腫及連續打嗝(打嗝、呃逆)。
在另一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療胃腸及泌尿道病症,諸如膀胱過度活性、發炎性痛覺過敏、膀胱之內臟反射亢進、***(Dinis, P.等人, J Neurosci., 2004, 24, 11253-11263)、間質性膀胱炎(Sculptoreanu, A.等人, Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46)、發炎性***疾病、***炎(Sanchez, M.等人, Eur J Pharmacal., 2005, 515, 20-27)、噁心、嘔吐、腸痙攣、腸腹脹、膀胱痙攣、尿急、便急及失禁衝動。
在另一特定實施例中,可投與本發明化合物以治療與至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。此類病症包括例如頭部外傷、脊損傷、血栓栓塞或出血性中風、瞬時缺血發作、大腦血管痙攣、低血糖症、心跳驟停、持續性癲癇、圍產期窒息、阿茲海默氏病及亨廷頓氏病(Huntington's Disease)。
在其他實施例中,可投與本發明化合物以治療由TRPA1活性介導之其他疾病、病症或病狀,諸如焦慮;學習或記憶病症;眼部相關病症(諸如青光眼、視覺喪失、眼內壓升高及結膜炎);禿髮(例如藉由刺激毛髮生長);糖尿病(包括耐胰島素糖尿病或由胰島素敏感性或分泌介導之糖尿病病狀);肥胖(例如藉由食慾抑制);消化不良;膽絞痛;腎絞痛;疼痛膀胱症候群;食道發炎;上呼吸道疾病;尿失禁;急性膀胱炎;及螫刺毒作用(諸如海洋生物、蛇或昆蟲蟄傷或叮咬,包括水母、蜘蛛或魟魚螫刺毒作用)。
在一個特定實施例中,投與本發明化合物以治療疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經性及發炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘或發炎性腸病。
在另一實施例中,本發明提供用於治療神經性疼痛或發炎性疼痛之方法,包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之化合物的步驟。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於調節TRPA1活性。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於醫學療法。
在另一實施例中,本發明提供用於治療選自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、過敏性鼻炎及支氣管痙攣之呼吸道病症的方法,包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述之化合物的步驟。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療或預防呼吸道病症。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其用於製備供治療或預防呼吸道病症用之藥物。
在另一實施例中,本發明提供用於治療哺乳動物(例如人類)之呼吸道病症之方法,其包含向哺乳動物投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明提供用於調節TRPA1活性之方法,其包含使TRPA1與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀。在此實施例之態樣內,疾病或病狀係疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經性或發炎性疼痛)、瘙癢、發炎性病症、內耳病症、發熱或其他溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。在此實施例之某些態樣內,其中疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經性及發炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸疾病或內耳病症。
在另一實施例中,本發明提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其用於製備供治療或預防由TRPA1活性介導之疾病或病狀用之藥物。在此實施例之態樣內,疾病或病狀係疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經性或發炎性疼痛)、瘙癢、發炎性病症、內耳病症、發熱或其他溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。在此實施例之態樣內,疾病或病狀係疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經性及發炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸病或內耳病症。
在另一實施例中,本發明提供用於治療哺乳動物(例如人類)之由TRPA1活性介導之疾病或病狀之方法,其包含向哺乳動物投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在此實施例之某些態樣內,疾病或病狀係疼痛(包括(但不限於)急性、慢性、神經性或發炎性疼痛)、瘙癢、發炎性病症、內耳病症、發熱或其他溫度調節病症、氣管支氣管或隔膜功能障礙、胃腸或泌尿道病症、慢性阻塞性肺病、失禁或與至CNS之血流減少或CNS低氧相關之病症。在此實施例之某些態樣內,疾病或病狀係疼痛(包括但不限於急性、慢性、神經性及發炎性疼痛)、關節炎、瘙癢、咳嗽、哮喘、發炎性腸疾病或內耳病症。在一些實施例中,疾病或病狀係哮喘。
組合療法
在治療離子通道介導之疾病及病狀中,本發明化合物可有效地與一或多種其他本發明化合物或一種或多種其他治療劑組合或作為其任何組合。舉例而言,本發明化合物可同時、依序或分別與其他治療劑組合投與,該等其他治療劑包括(但不限於)以下。
鴉片鎮痛劑,例如嗎啡鹼(morphine)、***(heroin)、***(***e)、氧化嗎啡(oxymorphine)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、二氫可待因、丙氧吩(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美利皮定(meripidine)、***(methadone)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)。
非鴉片鎮痛劑,例如乙醯美尼芬(acetomeniphen)及水楊酸鹽(例如阿司匹林(aspirin))。
非類固醇抗炎藥物(NSAID),例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)。
抗痙攣劑,例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。
抗抑鬱劑,諸如三環抗抑鬱劑,例如阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、去甲丙咪嗪(despramine)、丙咪嗪(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)。
COX-2選擇性抑制劑,例如塞內昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)。
α腎上腺素能藥物,例如多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉。
巴比妥酸鹽鎮靜劑,例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲***(mephobarbital)、甲巴比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)及硫噴妥(thiopental)。
速激肽(NK)拮抗劑,尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑,例如(aR, 9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮雜環辛并[2,1-g][1,7]-㖠啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-***-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)。
煤焦油鎮痛劑,例如撲熱息痛(paracetamol)。
血清素再吸收抑制劑,例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、代謝物去甲舍曲林(demethylsertraline)、'3氟伏沙明('3 fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲西他普蘭、草酸依西普蘭(escitalopram)、d,l-氟***、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀(fluoxetine)。
去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑,例如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan®)),尤其選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑,諸如瑞波西汀(reboxetine),尤其(S,S)-瑞波西汀,及文拉法辛(venlafaxine)度洛西汀(duloxetine)精神安定鎮靜劑/抗焦慮劑。
雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑,諸如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪。
乙醯膽鹼酯酶抑制劑,例如多奈哌齊(donepezil)。
5-HT3拮抗劑,例如昂丹司瓊(ondansetron)。
代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑。
局部麻醉劑,例如美西律(mexiletine)及利多卡因(lidocaine)。
皮質類固醇,例如***(dexamethasone)。
抗心律失常藥,例如美西律及苯妥英(phenytoin)。
蕈毒鹼拮抗劑,例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)。
***素(cannabinoid)。
香草精類受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))。
鎮靜劑,例如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)。
抗焦慮劑,例如苯并二氮呯。
抗抑鬱劑,例如米氮平。
局部藥劑,例如利多卡因、辣椒鹼及樹脂毒素(resiniferotoxin)。
肌肉鬆弛劑,例如苯并二氮呯、氯苯胺丁酸、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)。
抗組胺或H1拮抗劑。
NMDA受體拮抗劑。
5-HT受體促效劑/拮抗劑。
PDEV抑制劑。
Tramadol®。
膽鹼激導性(菸鹼類)鎮痛劑。
α-2-δ配體。
***素E2亞型拮抗劑。
白三烯B4拮抗劑。
5-脂肪加氧酶抑制劑。
5-HT3拮抗劑。
如本文所用,「組合」係指一或多種本發明化合物及一或多種其他本發明化合物或一或多種額外治療劑之任何混合物或置換。除非上下文另外闡明,否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明,否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明,否則「組合」可包括投與本發明化合物與另一治療劑之途徑。除非上下文另外闡明,否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所描述之劑型、投藥途徑及醫藥組合物。
實例
實例1A:由化合物1製備化合物式(I)
參看圖1,化合物I(a)由化合物1根據如下步驟1至5來製備。
實例1A步驟1:甲磺醯化
化合物2(a) (5-(4-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶)如下由化合物1(a) ((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲醇)製備,其中MS表示甲磺醯基(甲烷磺醯基):。
在攪拌下向惰性化反應器中添加2-甲基四氫呋喃(147.7 kg,8.54 kg/kg化合物1(a)),之後添加化合物1(a) (17.3 kg,53.53 mol)。向反應器中添加三乙胺(7.03 kg,0.407 kg/kg化合物1(a))且使內含物冷卻至0℃至10℃。向反應器中緩慢添加甲烷磺醯氯(甲磺醯氯) (7.36 kg,0.425 kg/kg化合物1(a))以保持溫度低於10℃。在該溫度下攪動反應器內含物至少2小時。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-012測試化合物1(a)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物1(a)含量小於5.0%。
向反應器中添加5%檸檬酸水溶液(173 kg,10 kg/kg化合物1(a))且在25℃下攪拌反應器內含物至少30分鐘。向反應器中添加乙酸乙酯(77.6 kg,5.94 kg/kg化合物1(a))且攪拌反應器內含物至少30分鐘。停止攪拌以使得相分離,且移除下層水相。向反應器中之有機相中添加25% NaCl水溶液(102.8 kg,5.94 kg/kg化合物1(a))且攪拌反應器內含物至少10分鐘。停止攪拌以使得相分離,且移除下層水相。在小於50℃之溫度下減壓蒸餾剩餘有機相至體積係2公升/公斤化合物1(a)。在攪拌下向反應器中添加乙酸乙酯(77.6 kg,5.94 kg/kg化合物1(a))且在小於50℃之溫度下減壓蒸餾反應器內含物至體積係2公升/公斤化合物1(a)。在攪拌下向反應器中添加正庚烷(59.2 kg,3.42 kg/kg化合物1(a))且在小於50℃之溫度下減壓蒸餾反應器內含物至體積係2公升/公斤化合物1(a)。添加正庚烷且重複蒸餾兩次。向反應器中添加正庚烷(47.3 kg,2.73 kg/kg化合物1(a))且在25℃至30℃下攪拌內含物至少2小時。過濾反應器內含物以收集固體化合物2(a),且用正庚烷(23.7 kg,1.37 kg/kg化合物1(a))洗滌反應器繼續穿過收集之化合物2(a)固體。在30℃至40℃下在真空烘箱中乾燥固體化合物2(a)至少14小時,得到化合物2(a) (21.85 kg,產率95%)。藉由方法HPLC-012得到之HPLC純度係97.66%,雜質係2.61%。
實例1A步驟2:胺形成
在攪拌下向惰性化反應器中依序添加化合物2(a) (11 kg,27.41莫耳)、THF (48.9 kg,4.45 kg/kg),直至形成溶液。在攪拌下使化合物2(a)之溶液與NH3
/MeOH (7M甲醇溶液,257.1 kg,23.4 kg/kg)組合,緩慢加熱至35℃至45℃,且在該溫度下老化至少2小時以形成化合物3。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-014測試化合物2(a)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物1(a)含量小於5.0%。
在攪拌下使包含化合物3之反應器內含物與MTBE (81.4 kg,7.4 kg/kg化合物2(a))及20% KHCO3
水溶液(27.3 kg,2.48 kg/kg化合物2(a))組合。停止攪拌且使混合物相分離至少10分鐘。移除下層水相且在攪拌下與MTBE (81.4 kg,7.4 kg/kg化合物2(a))組合,且混合至少10分鐘。停止攪拌且使混合物相分離至少10分鐘。在第二洗滌步驟中,移除下層水相且在攪拌下與MTBE (81.4 kg,7.4 kg/kg化合物2(a))組合,且混合至少10分鐘。停止攪拌且使混合物相分離至少10分鐘。在第三洗滌步驟中,移除下層水相且在攪拌下與MTBE (40.7 kg,3.7 kg/kg化合物2(a))組合,且混合至少10分鐘。停止攪拌,使混合物相分離至少10分鐘,且移除下層水相。
四個包含化合物3之有機相在反應器中合併且在小於50℃之溫度下減壓蒸餾以達至體積係15 L/kg化合物2(a)。經3小時使草酸(1.73 kg,0.157 kg/kg化合物2(a))於MTBE (40.7 kg,3.7 kg/kg)中之溶液與蒸餾之有機相組合,同時使溫度保持於20℃至30℃下以形成包含化合物3之漿料,之後在草酸添加完成之後老化至少20分鐘。過濾漿料以收集固體粗化合物3草酸鹽,且用MTBE (16.3 kg,1.48 kg/kg化合物2(a))洗滌反應器繼續穿過收集之固體。
在攪拌下使粗化合物3與MTBE (81.4 kg,7.4 kg/kg化合物2(a))在反應器中組合,之後在攪拌下添加25% (w/w) KHCO3
水溶液(57.1 kg,5.19 kg/kg化合物2(a)),同時使溫度保持於20℃至30℃。在攪拌下老化反應器內含物30分鐘,停止攪拌,且使混合物相分離至少10分鐘。移除下層水相且在攪拌下與MTBE (81.4 kg,7.4 kg/kg化合物2(a))組合,且混合至少10分鐘。在第二洗滌步驟中,移除下層水相且在攪拌下與MTBE (40.7 kg,3.7 kg/kg化合物2(a))組合,且混合至少10分鐘。停止攪拌,使混合物相分離至少10分鐘,且移除下層水相。
三個包含化合物3之有機相在反應器中合併且在小於50℃之溫度下減壓蒸餾以達至體積係2 L/kg 化合物2(a)。在攪拌下向反應器中添加正庚烷(30.1 kg,2.74 kg/kg化合物2(a))且在小於50℃之溫度下減壓蒸餾反應器內含物以達至體積係2 L/kg化合物2(a)。在攪拌下向反應器中添加正庚烷(30.1 kg,2.74 kg/kg化合物2(a))且使反應器內含物保持在20℃至30℃下3小時。過濾反應器內含物以分離固體化合物3,且用正庚烷(15 kg,2.74 kg/kg 化合物2(a))洗滌反應器繼續穿過收集之固體。在30℃至40℃下在真空烘箱中乾燥固體化合物3至少14小時,得到呈淺棕色固體狀之化合物3 (7.2 kg,產率82%)。1H NMR得到之身分標識指示化合物3與化合物3標準物一致。HPLC分析係95.9%,且HPLC純度係99.42%。
實例1A步驟3:縮合反應以形成醯胺
化合物5(a) (2S,3R,5S)-3-氟-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯如下由化合物3(a) (5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲胺及化合物4(a) (2S,4R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-2-甲酸製備:。
在攪拌下使化合物3(a) (13 g,40.4 mmol)及化合物4(a) (10.0 g,40.4 mmol)與乙酸異丙酯(90 mL,9.0 mg/kg化合物4(a))在反應器中組合直至形成溶液。在攪拌下向反應器中依序添加N-甲基嗎啉(5.3 g,0.58 mL/g 化合物4,52.5 mmol)、於乙酸乙酯中之T3P®(33.4 g,3.12 mL/g化合物4(a),3.34 g/g 化合物4,52.5 mmol)。使反應器內含物加熱至50℃至60℃。用乙酸異丙酯(10 mL,1.0 mL/g化合物3(a),0.87 g/g 化合物4(a))沖洗反應器,且使反應器內含物保持在該溫度下至少3小時以形成化合物5(a)。對反應器內含物取樣且藉由LC方法-V1.0測試化合物3(a)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物3(a)含量小於5.0%。
在攪拌下使包含化合物5(a)之反應器內含物與2N NaOH (54 g,5.4 g/g化合物4(a))組合且在40℃至60℃下混合至少10分鐘。停止攪拌且使混合物相分離至少10分鐘,40℃至60℃。移除下層水相。減壓(100至400毫巴)蒸餾反應器內含物至總體積係9至11 mL/g化合物4(a)。進一步減壓(100至400毫巴)蒸餾反應器內含物,同時添加乙醇(300 mL,30 mL/g化合物4(a)),同時保持恆定體積係9至11 mL/g化合物4(a)。對反應器內含物取樣且藉由GC測試乙酸異丙酯含量。持續用乙醇溶劑交換,直至乙酸異丙酯含量小於2.0%。
在攪拌下向反應器中添加20℃至55℃之水(57 mL,5.7 mL/g化合物4(a))且加熱至55℃至65℃至少10分鐘,之後經1至3小時冷卻至15℃至25℃。在攪拌下使反應器內含物保持在15℃至25℃下1小時,以形成包含固體化合物5(a)之漿料。藉由過濾收集固體,且用母液洗滌收集之固體。用於水中之乙醇50 v/v% (4 mL/g化合物4(a))洗滌反應器繼續穿過收集之固體。洗滌之固體化合物5(a)在真空烘箱(<100毫巴,在30℃下)中乾燥至少6小時。對化合物5(a)取樣,且藉由卡爾費歇爾方法(Karl Fischer method)測試水。持續乾燥直至水含量小於1。1H NMR得到之身分標識指示化合物5(a)與化合物5(a)標準物一致。產生呈棕色/橙色固體狀之化合物5(a) (20.1 g,產率90%)。藉由HPLC得到之純度係99.28%。
實例1A步驟4:脫除保護基
化合物6(a),(2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基-N-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽如下由化合物5(a) (2S,3R,5S)-3-氟-2-甲基-5-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備:。
向反應器中添加1-丙醇(58.6 mL,3.77 mL/g化合物5(a))且冷卻至-5℃至5℃,之後在攪拌下添加乙醯氯(5.3 mL,73.4 mmol,0.34 mL/g化合物5(a)),同時保持溫度小於40℃。混合物在該溫度下老化至少10分鐘。向反應器中添加化合物5(a) (15.56 g,28.2 mmol),之後再添加1-丙醇(31 mL,2 mL/g化合物5(a))。在攪拌下將反應混合物加熱至55℃至65℃且保持在該溫度下至少3小時以產生化合物6。對反應器內含物取樣且藉由LC方法-V1.0測試化合物5(a)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物5(a)含量小於5.0%。
減壓(100至400毫巴)蒸餾反應器內含物,同時添加正庚烷(187 mL,12 mL/g 化合物5(a)),同時保持恆定體積係約7 mL/g化合物5(a)。對反應器內含物取樣且藉由GC測試1-丙醇含量。將反應器內容物冷卻至15℃至25℃且攪拌至少1小時。過濾反應器內含物以收集固體化合物6(a),且用母液洗滌反應器繼續穿過收集之化合物6(a)固體。進一步用1-丙醇(10.9 mL,0.7 mL/g化合物5(a))及正庚烷(43.6 mL,2.8 mL/g 化合物5(a))之混合物洗滌收集之固體。在50℃下在真空烘箱(小於100毫巴)中乾燥固體化合物6(a)至少6小時,得到呈棕色/橙色固體狀之化合物6(a)(20.1 g,產率90%)。藉由方法HPLC-012得到之HPLC純度係97.66%,雜質係2.61%。對乾燥之物質取樣且藉由GC測試2-丙醇及正庚烷含量。持續乾燥直至1-丙醇及正庚烷含量各小於0.5%。藉由HPLC得到之化合物6(a)純度為98.81%。
實例1A步驟5:製備化合物(I)a
化合物(I)(a),(2S,4R,5S)-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺如下由化合物6(a) (2S,4R,5S)-4-氟-5-甲基-N-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽及化合物7(a) 4-氟苯-1-磺醯氯製備為乙醇溶劑合物:。
在攪拌下向反應器添加中化合物6(a) (10 g,20.5 mmol)及MTBE (15 mL,1.5 ml g化合物6a)) 。在攪拌下向反應器中添加乙醇(4 mL,0.4 mL/g化合物6(a))及10% K2
CO3
水溶液(38.2 mL,3.82 mL/g化合物6(a)),之後添加化合物7(a)於MTBE (4.4 g化合物7(a),0.44 g/g化合物6(a),22.6 mmol;21 mL MTBE 2.6 mL/g化合物6(a))中之溶液。在15℃至40下混合反應混合物至少2小時以形成化合物I(a)。對反應器內含物取樣且藉由LC方法-V1.0測試化合物6(a)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物6(a)含量小於5.0%。停止攪拌以使得相分離,且移除下層水相。在攪拌下向反應器中添加水(20 mL,2.0 mL/g化合物6(a))且混合至少10分鐘。停止攪拌以使得相分離,且移除下層水相。
減壓(100至400毫巴)蒸餾包含化合物I(a)之反應器內含物至最小值攪拌體積。向反應器中添加乙醇(10至50 mL,1至5 mL/g化合物6(a))至總體積係4至5 mL/g化合物6(a)。減壓(100至400毫巴)蒸餾反應器內含物,同時添加乙醇(60 mL,6.0 mL/g化合物6(a))以保持恆定體積係約4.5 mL/g化合物(a)。對反應器內含物取樣且藉由GC評估MTBE。向反應器中添加正庚烷(100 mL,10.0 mL/g化合物6(a))且加熱至60℃至70℃,之後攪拌至少15分鐘。經1至3小時使反應混合物冷卻至-5℃至5℃且在攪拌下老化30分鐘。過濾反應器內含物以收集固體化合物I(a),且用母液洗滌反應器繼續穿過收集之化合物I(a)固體。用正庚烷(20 mL,2 mL/g化合物6(a))洗滌反應器繼續穿過收集之化合物6(a)固體。在50℃至60℃下在真空烘箱中乾燥固體化合物I(a)至少18小時,得到呈灰白色至褐色固體狀之化合物I(a)(11.7 g,產率94%)。對乾燥之物質取樣且藉由GC測試正庚烷含量。持續乾燥直至正庚烷含量小於0.5%。藉由HPLC之化合物I(a)分析係92.81%且藉由HPLC得到之純度係98.99%。化合物I(a)鑑別為化合物I(a)之結晶游離鹼乙醇溶劑合物F型。
實例1A:製備結晶化合物I(a)游離鹼無水物E型
在15℃至25℃下攪拌固體結晶游離鹼化合物I(a)乙醇溶劑合物(10.0 g)及DCM (25 mL,2.5 mL/g化合物I(a))以形成溶液。溶液經由0.45 μm濾筒過濾至反應器中,在其中其在攪拌下與正庚烷(22 mL,2.2 mL/g 化合物I(a))組合。在15℃至25℃下在攪拌下將結晶化合物I(a)游離鹼無水物E型晶種添加至反應器中至少30分鐘。在攪拌下經2.5至3.5小時將正庚烷(16 mL,1.6 mL/g化合物6(a))添加至反應器中。在攪拌下經1.5至2.5小時再將正庚烷(16 mL,1.6 mL/g化合物6(a))添加至反應器中。在攪拌下經0.5至1.5小時再將正庚烷(16 mL,1.6 mL/g化合物6(a))添加至反應器中。藉由過濾收集結晶化合物I(a)游離鹼無水物E型固體,且用母液洗滌反應器繼續穿過收集之固體。用正庚烷(20 mL/g,2.0 mL/g化合物6(a))洗滌反應器繼續穿過收集之固體。在真空烘箱(<20毫巴,在45℃至55℃下)中乾燥洗滌之結晶化合物I(a)游離鹼無水物E型至少18小時。對乾燥之物質(8.4 g,產率90%)取樣且藉由GC測試DCM及正庚烷含量。持續乾燥直至DCM含量小於600 ppm且正庚烷含量小於0.45%。1H NMR得到之身分標識指示化合物I(a)游離鹼無水物與化合物I(a)游離鹼無水物標準物一致。HPLC純度係99.87%。
實例1B:製備化合物1(c)之(5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲醇.
化合物1(c)根據圖2中描繪之方法製備。
參看圖2,化合物1(a)根據如下步驟1至3由化合物10A及化合物8製備。
實例1B步驟1
向惰性化第一個反應器中添加二甲基甲醯胺(99.3 kg,4.75 kg/kg化合物10A(i))且攪拌。向反應器中依序添加化合物10A(i) (20.9 kg, 92.7 mol)、碳酸氫鈉(15.6 kg,0.745 kg/kg化合物10A(i))及甲苯磺酸甲酯(22.4 kg,1.07 kg/kg化合物10A(i))。將反應混合物加熱至35至45℃至保持在該溫度下至少4小時。自反應混合物移除樣品且用乙腈稀釋。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-008測試化合物10A(i)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物10A(i)含量小於5.0%。使反應混合物冷卻至20至30℃。
向惰性化第二個反應器中添加水(313.5 kg,15.0 kg/kg化合物10A(i))且攪拌。經1小時之時段向第二個反應器中添加第一個反應器之內含物,同時保持溫度低於25℃。攪拌混合物至少10分鐘,之後添加甲基第三丁基醚(77.3 kg,3.70 kg/kg化合物10A(i)),其後使混合物靜置10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中,且排出有機層且轉移至第二個容器中。向第二個反應器中添加含有水相之第一個容器之內含物,之後將甲基第三丁基醚(77.3 kg,3.70 kg/kg化合物10A(i))添加至第二個反應器中。攪拌此混合物至少10分鐘,停止攪動,且使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中,且排出有機層且轉移至第二個容器中。向第二個反應器中添加含有水相之第一個容器之內含物,之後將甲基第三丁基醚(77.3 kg,3.70 kg/kg化合物10A(i))添加至第二個反應器中。攪拌此混合物至少10分鐘,停止攪動,且使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中。
向第二個反應器中依序添加第二個容器中之有機相、鹽水溶液(3.4 M 氯化鈉,125 kg,5.98 kg/kg化合物10A(i))。攪拌第二個反應器之內含物至少10分鐘,之後使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且作為廢棄物轉移。向第二個反應器中添加鹽水溶液(3.4 M氯化鈉,125 kg,5.98 kg/kg化合物10A(i)),且攪拌第二個反應器之內含物至少10分鐘,之後使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且作為廢棄物轉移。
減壓蒸餾第二個反應器之內含物至體積係2 L/kg,同時保持反應器之溫度低於45℃。向第二個反應器中添加四氫呋喃(37.2 kg,1.78 kg/kg化合物10A(i)),且減壓蒸餾反應器內含物以達至體積係2 L/kg (其中化合物10B(i)呈溶液型式),同時保持反應器之溫度低於45℃℃ 使溫度保持在20℃至30℃下以用於下一步驟。
實例1B步驟2
向攪拌之惰性化反應器中添加呈四氫呋喃溶液之化合物10B(i) (42 L,1.9 L/kg)。向反應器中添加四氫呋喃(167.4 kg,7.6 kg/kg化合物10B(i))及水(14.6 kg,0.7 kg/kg化合物10B(i))且使混合物冷卻至10至20℃。向反應器中添加氯化鋰(5.9 kg,0.265 kg/kg化合物10B(i)),同時保持溫度低於25℃,之後經2小時之時段分批添加硼氫化鈉(3.5 kg,0.16 kg/kg化合物10B(i)),同時保持溫度低於25℃。使反應混合物保持在15至25℃下至少5小時。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-008測試化合物10B(i)含量。持續取樣及LC測試(以1小時時間間隔)直至化合物10B(i)含量小於5.0%
向反應器中添加鹽酸(2N,230 L,10.4 L/kg)以獲得約1之pH值,同時保持反應器溫度低於20℃至攪拌至少4小時。停止攪動且使混合物靜置至少10分鐘。將水層轉移至第一個容器中且將有機層轉移至第二個容器中。向反應器中依序添加水層、乙酸乙酯(94 kg,4.2 kg/kg化合物10B(i)),且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動,使混合物靜置至少10分鐘,且將水相排出成廢棄物。向反應器中添加碳酸氫鈉(115 kg,5.18 kg/kg化合物10B(i))且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動且使混合物靜置至少10分鐘。將水層轉移至第一個容器中且將有機層轉移至第二個容器中。向反應器中依序添加水層、乙酸乙酯(94 kg,4.2 kg/kg化合物10B(i)),且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動,使混合物靜置至少10分鐘,且將水相排出成廢棄物。
向第二個反應器中依序添加第二個容器中之有機相、鹽水溶液(3.4 M氯化鈉,125 kg,5.63 kg/kg化合物10B(i))。攪拌混合物至少10分鐘,停止攪動,且使混合物靜置至少10分鐘。移除水層且轉移成廢棄物。第二次重複此乾燥製程。減壓蒸餾反應器之內含物以達至體積係2 L/kg,同時保持反應器之溫度低於60℃。向反應器中添加庚烷(71 kg,3.2 L/kg,3.2 kg/kg化合物10B(i))且減壓蒸餾反應器內含物至體積係2 L/kg,同時保持反應器之溫度低於60℃。向反應器中添加庚烷(71 kg,3.2 L/kg,3.2 kg/kg化合物10B(i)),使反應器內含物冷卻至0℃且老化至少1小時,同時使反應溫度保持在-5與5℃之間。過濾固體且用庚烷(14.2 kg,3.2 L/kg,0.64 kg/kg化合物10B(i))洗滌反應器及濾餅兩次。在真空烘箱中乾燥產物至恆重之呈灰白色固體狀之化合物10C(i) (15.8 kg,產率81%,經兩個步驟)。使用分析型HPLC方法-009測定化合物10C(i)產物之純度係99.38 A%。
實例1B步驟3
在第一個攪拌之惰性化反應器中添加1,4-二噁烷(52.73 kg,7.22 kg/kg化合物10C(i))及水(36.5 kg,5 kg/kg化合物10C(i))且攪拌。向第一個反應器中依序添加碳酸鉀(11.9 kg,1.63 kg/kg化合物10C(i))、化合物10C(i) (7.3 kg,93 mol)。將混合物之溫度調整至25至30℃且在第一個反應器中進一步添加氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.505 kg,0.07 kg/kg化合物10C(i))。氮氣鼓泡通過溶液1至2小時,之後將溶液加熱至75至80℃且攪拌2小時。對第一個反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-011測試化合物10C(i)含量。持續取樣及LC測試(以30分鐘時間間隔)直至化合物10C(i)含量小於5.0%。
使反應混合物冷卻至45℃且減壓蒸餾第一個反應器內含物以達至體積係3 L/kg,同時保持反應器之溫度低於60℃。向第一個反應器中依序添加水(58.4 kg,8.0 kg/kg化合物2C)、甲基第三丁基醚(54 kg,7.4 kg/kg化合物10C(i)),且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動且使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中,且將有機層排出至第二個容器中。向第一個反應器中依序添加水相、甲基第三丁基醚(27 kg,3.7 kg/kg化合物10C(i)),且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動且使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中,且將有機層排出至第二個容器中。向第一個反應器中依序添加水相、甲基第三丁基醚(27 kg,3.7 kg/kg化合物10C(i)),且攪拌混合物至少10分鐘。停止攪動且使混合物靜置至少10分鐘。移除底部水層且轉移至第一個容器中。
向第一個反應器中依序添加第二個容器中之有機相、矽膠(3.65 kg,0.50 kg/kg化合物10C(i)),且在25至30℃下攪拌反應器內含物至少2小時。過濾反應器內含物且將濾液收集於第三個容器中。用甲基第三丁基醚(27 kg,3.7 kg/kg化合物10C(i))沖洗第一個反應器,接著經由濾餅過濾且收集於第三個容器。取第三個容器之濾液添加第二個反應器中。
減壓蒸餾第二個反應器之內含物以達至體積係2 L/kg,同時保持反應器之溫度低於50℃。向第二個反應器中添加庚烷(25 kg,3.42 kg/kg化合物10C(i)),且減壓蒸餾第二個反應器之內含物以達至體積係4 L/kg,同時保持反應器之溫度低於50℃。在第二個反應器中添加庚烷且再重複如所述蒸餾反應器內含物兩次。接著在第二個反應器中添加二氯甲烷(14.56 kg,2.0 kg/kg化合物10C(i)),且在25至30℃下攪拌混合物至少2小時。過濾第二個反應器之內含物且用二氯甲烷(3.24 kg,0.44 kg/kg化合物10C(i))及庚烷(3.32 kg,0.45 kg/kg化合物10C(i))之混合物洗滌濾餅及反應器。在30至40℃下真空乾燥濾餅14小時,得到粗化合物1(a)(約10 kg)。在惰性化第三個反應器中依序添加二氯甲烷(26.6 kg,3.64 kg/kg化合物10C(i))、粗化合物1(a) (約10 kg)。將反應器內含物加熱至35至45℃且攪拌至少2小時。經3小時之時段,在第三個反應器中添加庚烷(27.36,3.75 kg/kg化合物10C(i))。使混合物冷卻至20至30℃溫且保持此溫度至少2小時。過濾固體且用二氯甲烷(4.44 kg,0.61 kg/kg化合物10C(i))及庚烷(4.55 kg, 0.62 kg/kg化合物10C(i))之混合物洗滌濾餅。在30至40℃下在真空烘箱中乾燥固體至少14小時,得到化合物1(a)(8.53 kg,產率78%)。使用分析型HPLC方法-011測定產物之純度係98.71 A%。
在步驟1中,在攪拌下向惰性化反應器中添加DMF (149.6 kg,7 L/kg化合物8A)。向反應器中依序添加化合物8A (22.5 kg,78.98莫耳, 1當量)、CuI (6 kg,0.4當量,2.674 kg/kg化合物8A)及MeO2
CCF2
SO2
F (21.2 kg,0.944 kg/kg化合物8A)。在80至90℃下攪拌反應器內含物至少3小時,以形成包含化合物8B之反應產物混合物。對反應器取樣且藉由LC測試化合物8A含量,其中界限係化合物8A < 5%。持續在80至90℃下混合直至化合物8A含量係< 5%。使25莫耳濃度之NaHCO3
(371.3 kg,16.5 kg/kg,化合物8A)與反應產物混合物組合且在攪拌下保持在20℃至30℃下6小時。使MTBE (116.6 kg,5.18 kg/kg化合物8A)與反應產物混合物,之後與矽藻土助濾劑(22.5 kg,1 kg/kg化合物8A)組合。在20至30℃下攪拌反應產物混合物15分鐘,過濾且收集濾液。用MTBE (33.3 kg,1.48 kg/kg化合物8A)洗滌濾餅且合併濾液。
使收集之濾液靜置至少10分鐘且移除底部水層。用MTBE (116.6 kg,5.18 kg/kg化合物8A)洗滌水層兩次,其中在各MTBE洗滌之後進行相分離及水層移除。合併三個有機層且進一步與5莫耳濃度NaCl水溶液(212 kg,9.42 kg/kg化合物8A)組合且攪拌至少10分鐘。使摻合物靜置至少10分鐘且移除底部水層。使有機層與5莫耳濃度NaCl水溶液(212 kg,9.42 kg/kg化合物8A)組合且攪拌至少10分鐘。使摻合物靜置至少10分鐘且移除底部水層。在大氣壓力下蒸餾反應器中剩餘之有機層以使體積減小至最小攪拌體積(約1L/kg化合物8A)。接著進一步減壓(50至100毫巴)蒸餾反應器內含物,且收集化合物8B作為80至90℃溶離份。化合物8A之產率係76.6%,且藉由HPLC方法003 V01,藉由方法MTH-003得到之HPLC純度係95.71%。
在步驟2中,向惰性化反應器中依序添加THF (179.4 kg,7.12 kg/kg化合物8B)、化合物8B (25.2 kg,111 mol)及B(Oi-Pr)3
(31.3 kg,12.43 kg/kg化合物8B)且冷卻至-70至-80℃。經6小時向反應器中逐滴添加n-BuLi (39.7 kg,1.58 kg/kg化合物8B)以形成反應混合物,之後攪動至少1小時以形成包含化合物8之反應產物混合物。對反應產物混合物取樣且藉由HPLC方法007 V01測試化合物8B含量。持續反應直至化合物8B含量小於5%。
在攪拌下將水(7 kg,0.28 kg/kg化合物8B)之THF (22.4 kg,0.88 kg/kg化合物8B)溶液添加至反應產物混合物中,同時保持溫度-55至-65℃,且在攪拌下使反應產物混合物保持在該溫度下至少30分鐘。經1至2小時將反應產物加熱至0℃且接著使水(376 kg,13kg/kg化合物8B)與反應產物混合物組合,同時將溫度保持在10℃下且將反應產物混合物保持在彼等條件下至少30分鐘。使摻合物靜置至少10分鐘且移除包含化合物8之底部水層。使水層與MTBE (93.2 kg,3.7 kg/kg化合物8B)摻合且攪拌至少10分鐘。使摻合物靜置至少10分鐘且移除包含化合物8之底部水層。在小於25℃之溫度下用濃HCl (12.35 kg,0.49 kg/kg化合物8B)將水層之pH值調節至1至2。
使調節pH值之水相與MTBE (93.2 kg,3.7 kg/kg化合物8B)摻合且攪拌至少10分鐘。使摻合物靜置至少10分鐘且移除底部水層,留下包含化合物8之有機層。使水層與MTBE (93.2 kg,3.7 kg/kg化合物8B)摻合且攪拌至少10分鐘,且使摻合物靜置至少10分鐘,且移除底部水層。重複摻合水層之步驟,且捨棄水層。有機層合併於反應器中且在小於45℃之溫度下減壓蒸餾以使體積減小至約3 L/kg化合物8B。在攪拌下向反應器中添加1,4-二噁烷(130.16 kg,5.17 kg/kg化合物8B)且減壓蒸餾反應器內含物以使體積減小至約3 L/kg化合物8B。使反應器內含物冷卻至25℃,得到化合物8於1,4-二噁烷中之溶液(71.3 kg,產率82%)。分析測定為24.5 w/w%化合物8。
實例1D:製備化合物4(a)
化合物4(a) (2S,4R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-2-甲酸根據圖3中描繪及下文所述之方法製備。
實例1D步驟1.
向含有DCM (279 L)之具玻璃內襯之反應器中添加化合物4A (65.2 kg)及咪唑(37.8 kg,0.580 kg/kg化合物4A)。在10至15℃下在2.5至3小時之時間段內向反應混合物中逐滴添加第三丁基二甲基矽烷基氯(46.2 kg,0.709 kg/kg化合物4A)。在25至30℃下攪拌反應混合物5小時。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-001測試化合物4A含量。持續取樣及測試直至化合物4A含量小於0.1%。
使反應混合物冷卻至10至15℃,過濾且用15 L DCM洗滌三次。使各相分離且用5 w%檸檬酸(80 kg)洗滌有機相兩次且攪動20分鐘。接著用鹽水(80 kg)洗滌有機相兩次且攪動20分鐘。接著有機相經無水硫酸鈉(約25 kg)脫水,用100目非編織濾布過濾,且用DCM (10L)洗滌三次。在40至45℃下真空濃縮溶離份。向反應器中添加乙酸乙酯(130 kg,2.0 kg/kg化合物4A),且經5小時在45℃下濃縮溶離份,得到呈淺黃色溶液狀之於乙酸乙酯中之化合物4A(142.5 kg)。藉由HPLC方法-001得到之HPLC純度係98.6%,雜質係0.6%。粗產物直接用於實例1D之步驟2。
實例1D步驟2.
化合物4C (2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸如下由化合物4B (2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-2-甲酸製備:。
向攪拌之反應器中添加水(650 kg,19.8 kg/kg化合物4B)及高碘酸鈉(58.7 kg,1.79 kg/kg化合物4B)。在攪拌10分鐘之後,獲得黃色溶液,接著與乙酸乙酯反應劑(245 kg,7.47 kg/kg化合物4B)組合。經30分鐘向反應器中添加化合物4B於乙酸乙酯(16 kg)中之溶液(49 kg,67 w%)。向反應器中添加二氧化釕(770 g,0.0235 kg/kg化合物4B),且反應器之內含物用氮氣淨化三次,且在50至55℃下在氮氣下攪拌24小時以形成反應產物混合物。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-001測試化合物4B含量及化合物4C含量。持續取樣及測試直至化合物4B含量小於0.24%且化合物4C含量超出95.0%。
使反應產物混合物冷卻至室溫(約25℃),且經由矽藻土襯墊過濾。用乙酸乙酯(20 kg)洗滌所得濾餅。分離各相且用乙酸乙酯(120 kg)萃取水相。合併有機相,冷卻至低於10℃,且緩慢添加至10 wt %亞硫酸氫鈉水溶液(120 kg,pH = 7,用120 kg 10 wt% NaOH調節)中以保持內部溫度低於10℃。分離各相且用10 w%亞硫酸氫鈉水溶液(pH = 7,用80 kg 10 wt% NaOH調節)萃取有機相。有機相用鹽水(50 kg)洗滌兩次,經無水硫酸鈉(約35 kg)脫水,且用100目非編織濾布過濾。用乙酸乙酯(25 kg)洗滌所得濾餅。將濾液及濃縮物組合且在40至45℃下真空濃縮8小時。獲得呈黃色油狀之粗化合物4C (55 kg)。
如下使化合物4C結晶。將庚烷(2 L/kg,137 kg)添加至110 kg粗化合物4C中,且在40至45℃下經6小時使反應混合物濃縮至約1 L/kg。添加庚烷(2 L/kg,137 kg)且對反應混合物取樣且進行GC測試(GC,EA:0.17A%)。將庚烷(3.75 L/kg,263 kg)添加至反應混合物中,且經1小時之時段用冰水浴冷卻至15℃,使得自溶液沈澱出固體化合物4C。在15至20℃下攪拌混合物30分鐘,經2小時之時段用冰水浴冷卻至5℃,且在5至10℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物以獲得潤濕粗化合物4C。在25℃下真空乾燥潤濕粗物質6小時,以自101 kg潤濕固體產生67.8 kg化合物4C,LC純度係98.1 A%。獲得之分離產率係64.4% (藉由LC分析計算)。
在40至45℃下真空濃縮母液6小時,產生約90 kg呈黃色油狀之粗化合物4C。將粗化合物4C溶解於正庚烷(137 kg,2 L/kg)中,經2小時之時段用冰水浴使混合物冷卻至5℃且在0至5℃下攪拌30分鐘。過濾混合物以獲得化合物4C之潤濕粗物質(約9 kg,LC純度係95.6 C%)。在25℃下真空乾燥潤濕粗物質6小時,以自9 kg潤濕固體產生6.9 kg化合物4C,LC純度係96.9 A%。分離產率係6.5% (藉由LC分析計算)。
在40至45℃下真空濃縮第二母液且傾入於二氧化矽(20 kg,200至300目,2.5 kg/kg)上。用石油醚及乙酸乙酯(10/1,v/v,100 L)之溶液洗滌二氧化矽,且收集濾液且在45℃下真空濃縮至乾燥。將庚烷(3 L/kg)添加至化合物4C粗油狀物中,且經1小時之時段用冰水浴使混合物由室溫冷卻至15℃,致使形成沈澱物。在15至20℃下攪拌混合物30分鐘,經2小時之時段用冰水浴冷卻至5℃,且在5至10℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物以獲得潤濕粗化合物4C。在25℃下真空乾燥潤濕粗物質6小時,產生3.3 kg化合物4C,LC純度係95.3 A%。分離產率係64.4% (藉由LC分析計算)。獲得之化合物4C之總和係78 kg,分離產率係77.4%(藉由LC分析計算)。
實例1D步驟3
化合物4D (2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-亞甲基吡咯啶-2-甲酸如下由化合物4C (2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸製備:。
向反應器中添加二甲基二茂鈦(289 kg,於甲苯中8.9 wt%,1.28 kg/kg化合物4C)、二氯化二茂鈦(0.803 kg,0.040 kg/kg化合物4C)及20.1 kg化合物4C以產生紅色混合物。反應器用氮氣淨化5次,且相繼攪拌反應混合物8小時,同時使內部溫度保持在75至80℃下。移除反應混合物之樣品,用乙腈稀釋,且藉由HPLC使用方法-001進行分析。該方法展示產生90.6%之化合物4D且保留0.34%之化合物4C。
使反應混合物冷卻至25℃且在45℃下經14小時之時段真空濃縮至乾燥產生約60 kg固體粗物質。在5至10℃下在攪拌下將庚烷(114 kg)添加至以上殘餘物中1小時。過濾混合物且用庚烷(約50 kg)洗滌濾餅。在45℃下經7小時之時段真空組合濾液及濃縮物至乾燥,產生約30 kg固體粗物質。在5至10℃下在攪拌下添加庚烷(28.4 kg) 1小時。過濾混合物且用庚烷(約10 kg)洗滌濾餅,產生化合物4D與庚烷之溶液(62 kg)。經30分鐘之時段將二氧化矽(14 kg,60至100目)添加至以上溶液中,同時在25至30℃之溫度下攪拌溶液。在真空(石油醚/乙酸乙酯=20/1)下將溶液傾入二氧化矽(35 g,200至300目)中。在45℃下真空組合濾液及濃縮物至乾燥。獲得17.1 kg化合物4D,LC純度係92.8 A%且產率係85.5%。
實例1D步驟4.
化合物4E (2S,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸如下由化合物4D (2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-亞甲基吡咯啶-2-甲酸製備:。
向反應器中添加化合物4D (17.1 kg,46.1 mol)、甲醇(136 kg,7.68 kg/kg化合物4D)及活性碳(1.7 kg,0.1 kg/kg化合物4D)且在25至30℃下攪拌1小時。接著過濾反應混合物且添加活性碳(1.7 kg)。用甲醇(10 )洗滌所得濾餅兩次。收集大致20 kg濾液。在25至30℃下攪拌濾液1小時,過濾(約220 L),且與潤濕鈀/碳(5 wt%,4.25 kg)組合。用甲醇(10 L)洗滌濾餅兩次,且收集大致30 kg濾液。含有此溶液之反應器用氫氣淨化三次,且在25至30℃下在氫氣氛圍(P = 1 atm)下攪拌溶液18小時。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-001測試化合物4E含量,且展示化合物4E之含量係95.3 A%。
過濾混合物且用甲醇(約25 L)洗滌。將濾液及洗滌溶液組合且在45℃下真空濃縮至約15 L。濃縮物中添加活性碳(0.3 kg,0.18 kg/kg化合物4D),且在25至30℃下攪拌此混合物1小時,過濾(約15 L)且添加潤濕鈀/碳(5 wt%,0.556 kg)。含有此溶液之反應器用氫氣淨化三次,且在25至30℃下在氫氣氛圍(P = 1 atm)下攪拌溶液18小時。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-001測試化合物4E含量,且展示化合物4E之含量係95.3 A%。
過濾混合物且用甲醇(約5 L)洗滌,且在45℃下真空濃縮至乾燥。獲得14.4 kg化合物4E (產率=84%),純度係97.3 A%。
實例1D步驟5.
化合物4F (2S,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-甲酸如下由化合物4E (2S,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸製備:。
向反應器中添加化合物4E (30.3 kg,81.11 mol)及四氫呋喃(135 kg,4.46 kg/kg化合物4E)且攪拌10分鐘。使混合物冷卻至20至25℃,之後添加氟化四丁基銨三水合物(25.6 kg,0.845 kg/kg化合物4E)以形成反應混合物。反應器用氮氣淨化三次,接著在20至30℃下攪拌1小時以形成包含化合物4F之反應產物混合物。對反應器內含物取樣且藉由HPLC方法-001測試化合物4F含量,且展示化合物4F之含量係83.6 A%。
使反應產物混合物冷卻至10℃,與水(130 kg,4.29 kg/kg化合物4E,約10℃)混合且攪拌10分鐘。混合物之有機相用乙酸乙酯(108 kg,81 kg及54 kg)萃取三次。合併萃取之有機相且用鹽水(120 kg,20 wt%)洗滌兩次。混合物用無水硫酸鈉(50 kg)乾燥。藉由過濾收集固體,且用乙酸乙酯(25 kg)洗滌兩次。在50℃下真空濃縮濾液。HPLC分析展示乙酸乙酯之含量係0.6 A%。將石油醚(40 kg,1.3 kg/kg化合物4E)及水(90 kg,3.0 kg/kg化合物4E)添加至殘餘物中且在5至15℃下劇烈攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體且用預先冷卻之水(28 kg)洗滌兩次。獲得27.1 kg潤濕產物。將潤濕產物溶解於DCM (143 kg,4.72 kg/kg化合物4E)中,且用鹽水(54 kg,20 w%)洗滌混合物。分離各相且有機相經無水硫酸鈉(21 kg)乾燥,之後攪拌10分鐘。添加無水硫酸鎂(10.8 kg)且攪拌混合物30分鐘,過濾且用DCM (20 kg)洗滌兩次。在45至55℃下真空濃縮混合物。獲得20.3 kg化合物4F,LC純度係97.8 A%且未校正產率係96.6%。
實例1D步驟6。
化合物4G (2S,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-2-甲酸如下由化合物4F (2S,4S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-甲基吡咯啶-2-甲酸製備:。
向反應器中添加化合物4F (20.3 kg,78.29 mol)、THF (110 kg,5.4 kg/kg化合物4F)及TEA (19.8 kg,0.975 kg/kg化合物4F)。用冰浴使混合物冷卻至10℃,且接著反應器用氮氣淨化三次。在10至20℃下逐滴添加三氫氟化三乙胺(10.1 kg,0.498 kg/kg化合物4F),之後添加全氟-1-丁烷磺醯氟(52.06 kg,2.56 kg/kg化合物4F),其亦係在10至20℃下逐滴添加。在10至30℃下攪拌反應混合物12小時。自反應混合物移除樣品且用乙腈稀釋以用於分析。藉由HPLC方法-001之分析展示化合物4G之含量係40.6 A%且保留0.53 A%之化合物4F。
使混合物冷卻至10℃。在10至20℃下逐滴添加高錳酸鉀水溶液(150 kg,3.22 wt%)以淨化任何去除產物。在10至20℃下攪拌反應混合物1小時。自反應混合物移除樣品且用乙腈稀釋以用於分析。藉由HPLC方法-001之分析展示化合物4G之含量係50.3 A%且不保留去除產物。
在5至10℃下逐份添加碳酸氫鈉(10.15 kg,0.5 kg/kg化合物4F,pH = 7至8)且攪拌10分鐘。添加甲苯(18 kg,0.89 kg/kg化合物4F),且攪拌混合物5分鐘且經矽藻土(13 kg,0.64 kg/kg化合物4F)過濾。收集之濾餅接著用30 kg甲苯,且接著用20 kg甲苯洗滌兩次。分離有機相且用甲苯(87 kg,4.3 kg/kg化合物4F)萃取三次。合併有機相,用20 wt%鹽水(165 kg,8.1 kg/kg化合物4F)洗滌,且經無水硫酸鈉(41.2 kg,2.03 kg/kg化合物4F)脫水。混合物接著用甲苯(20 kg)洗滌兩次且在60℃下真空濃縮。LC分析展示保留60 A%甲苯。
將石油醚(65 kg,3.2 kg/kg化合物4F)及矽膠(20 kg,200至300目)添加至殘餘物中且攪拌10分鐘。混合物經矽膠(40 kg,200至300目)過濾且用乙酸乙酯及石油醚之溶液(1:10,1.7 L)溶離。在45℃下真空濃縮混合物。獲得13.1 kg化合物4G,LC純度係90.2 A%且未校正產率係63.7%。
實例1D步驟7。
向反應器中添加化合物4G (13 kg,49.75 mol)、甲醇(83 kg,6.4 kg/kg化合物4G)及THF (92.5 kg,7.1 kg/kg化合物4G)。用冰浴使混合物冷卻至10℃。向反應混合物中逐滴添加於水(105 kg,8.1 kg/kg化合物4G)中之氫氧化鋰(2.7 kg,0.27 kg/kg化合物4G)。經1小時之時段使混合物逐漸升溫至25至30℃,且在該溫度下攪拌12小時以形成包含化合物4(a)之反應產物混合物。自反應混合物移除樣品且用乙腈稀釋以用於分析。藉由HPLC方法-002之分析展示化合物4(a)之含量係84.5 A%且保留1.45 A%之化合物4G。
在45℃下真空濃縮混合物且使殘餘物(約120 kg)冷卻至20℃,用80 kg DCM洗滌兩次且用47 kg DCM洗滌一次。收集有機相。使水相冷卻至10℃,經大致2.5小時之時段將1M HCl(約65 kg,0至10℃)逐滴添加至反應混合物而將pH值調節至2至3。在反應混合物中形成白色沈澱物。反應混合物在0至10℃下持續攪拌30分鐘,過濾,且收集之固體用冷水(18 kg)洗滌兩次。固體接著在60℃下真空乾燥7小時,得到10.1 kg粗產物化合物4(a)(產率= 82.1%),LC純度係99.6 A%。
實例2:製備結晶型式
實例2-A:多晶型物篩選
化合物I(a)起始物質藉由X射線粉末繞射(XRPD)(參見圖6)、熱重分析(TGA)及差示掃描熱量測定法(DSC)(參見圖7)、質子核磁共振(1H NMR)(參見圖8)及動態氣相吸附(DVS)(參見圖9)表徵。表徵結果展示起始物質係略微吸濕的水合物,指定為A型。
使用A型作為起始物質,多晶型物篩選經由蒸氣擴散、反溶劑添加、漿料轉化、緩慢蒸發及緩慢冷卻之方法執行。由篩選及後續研究,發現總計14種晶體型式,包括無水物E型、水合物A型、10種溶劑合物型式及兩種瞬時型式(在環境條件下轉化為A型之A0及B型)。14種晶體型式之表徵結果概述於以下表1中,且互相轉化圖式圖示於圖5中。在A型於水中磁力攪拌之後觀察到非晶形成。
選擇水合物A型及無水物E型按比例增加以用於進一步評估。A及E型各自分別在室溫(RT,約25℃)及50℃下使用磁攪拌及振盪懸浮於水中。對於A與E型,磁攪拌使得明顯非晶形成,然而經由振盪未觀察到結晶度降低,表明其機械穩定性問題。在37℃下在HPLC水、pH 6.5磷酸鹽緩衝劑及0.01 N HCl中量測A及E型之動力學溶解度。在1、2、4及24小時之端點獲取溶解度樣品,以及用於XRPD測試之濾餅及用於HPLC及pH分析之上清液。結果展示兩種型式均無型式變化,且在所有三種水性介質中A型展示比E型更高之總溶解度,表明在37℃下E型可能比A型更熱力學穩定。
進一步研究E型之按比例增加及噴射研磨可行性。在A及E型之混合物在室溫下於DCM/正庚烷(v/v,1:3)中磁力攪拌之後獲得純E型,指示可直接分離E型。經由在室溫下於DCM/正庚烷中在晶種存在下反溶劑結晶,成功製備3-g規模之E型且藉由XRPD、TGA、DSC、偏光顯微術(PLM)、粒度分佈(PSD)及氣相層析法(GC)充分表徵,如以下實例中所更詳細地指示。觀察到長針狀晶體,且兩種溶劑殘餘物係低於50 ppm。在對2.86 g E型噴射研磨之後,收集有限之樣品(< 50 mg),且藉由XRPD、DSC、PLM及PSD表徵。在噴射研磨之產物中未偵測到明顯非晶的。
實例2-B:多晶型物篩選
用於多晶型物研究之分析方法。
X射線粉末繞射(XRPD)
熱重分析(TGA)及差示掃描熱量測定法(DSC)
TGA資料使用來自TA Instruments之TA Q500/Q5000 TGA收集。DSC及mDSC使用來自TA Instruments之TA Q200/Q2000 DSC執行。所用詳細參數列於下文。
質子核磁共振(1
H NMR)
1
H NMR資料使用DMSO-d6經Bruker 400M NMR光譜儀收集。
高壓液相層析(HPLC)
粒度分佈(PSD)
氣相層析法(GC)
實例2-B(1) - 反溶劑添加實驗
在室溫下在22種溶劑中估算化合物I(a) A型之溶解度。將大致2 mg固體添加至3 mL玻璃小瓶中。接著將表2中之溶劑以50、50、200及700 µL之次序逐步添加至小瓶中,直至固體溶解或總體積達至1 mL。表2中所概述之結果用以在多晶型物篩選中指導溶劑選擇。
進行總計16個反溶劑添加實驗。對於各實驗,將約15 mg 化合物I(a) A型稱取至20 mL玻璃小瓶中,之後添加0.3至1.0 mL對應溶劑。混合物接著在500 RPM之速度下磁力攪拌以在室溫下得到澄清溶液。隨後,將相關反溶劑添加至溶液中以誘導沈澱或直至反溶劑之總量達至10.0 mL。澄清溶液轉移至在5℃下打漿。若未發生沈澱,則溶液接著轉移至室溫下緩慢蒸發。固體經分離供用於XRPD分析。表3中所概述之結果展示產生B、C、D、F、H及K型。
實例2-B(2) - 固體蒸氣擴散實驗
固體蒸氣擴散實驗使用11種溶劑進行。對於各實驗,將約10 mg 化合物I(a) A型稱取至3 mL小瓶中,其置放於具有4 mL對應溶劑之20 mL小瓶中。20 mL小瓶用蓋密封且保持在室溫下12天,以使得溶劑蒸氣與固體樣本相互作用。藉由XRPD測試分離之固體。結果概述於表4中且指示獲得A、B及F型。
實例2B-(3) - 緩慢蒸發實驗
緩慢蒸發實驗在12種條件下執行。對於各實驗,將大約15 mg 化合物I(a) A型稱取至3 mL玻璃小瓶中,之後添加對應溶劑或溶劑混合物,得到澄清溶液。隨後,小瓶覆蓋有具有3至4個針孔之封口膜,且保持在室溫下以使得溶液緩慢蒸發。藉由XRPD測試分離之固體。如表5中所概述,產生A、E、F及H型。
實例2-B(4) - 室溫下之漿料轉化實驗
漿料轉化實驗在室溫下在不同溶劑系統中進行。對於各實驗,使約20 mg 化合物I(a) A型於1.5 mL玻璃小瓶中懸浮於0.3 mL對應溶劑中。在懸浮液在室溫下磁力攪拌9天之後,剩餘固體經分離供用於XRPD分析。表6中所概述之結果展示獲得A、F、G、H及J型。
實例2-B(5) - 50℃下之漿料轉化實驗
漿料轉化實驗在50℃下在不同溶劑系統中進行。對於各實驗,使約20 mg 化合物I(a) A型於1.5 mL玻璃小瓶中懸浮於0.3 mL對應溶劑中。在懸浮液在50℃下磁力攪拌9天之後,剩餘固體經分離供用於XRPD分析。表7中所概述之結果指示產生D、F、G、H及I型。
實例2-B(6) - 液體蒸氣擴散
進行14個液體蒸氣擴散實驗。對於各實驗,將約15 mg 化合物I(a) A型於3 mL小瓶中溶解於0.5至1.0 mL之對應溶劑中以獲得澄清溶液。隨後,將溶液置放於具有4 mL相關反溶劑之20 mL小瓶中。20 mL小瓶用蓋密封且保持在室溫下,允許溶劑蒸氣與溶液相互作用之足夠時間。固體經分離供用於XRPD分析。表8中所概述之結果展示獲得B、D、E及H型。
實例2-B(7) - 緩慢冷卻
緩慢冷卻實驗在14個溶劑系統中進行。對於各實驗,在室溫下使約20 mg 化合物I(a) A型於3 mL玻璃小瓶中懸浮於1.0 mL對應溶劑中。懸浮液在50℃下經磁性攪拌器以500 RPM之速度轉移至打漿。在50℃下平衡樣品2小時且使用0.45 μm耐綸(Nylon)膜過濾。隨後,濾液以0.1℃/min之速率自50℃緩慢冷卻至5℃。在XRPD分析之前將樣品儲存於5℃下。表9中所概述之結果指示獲得G及H型。
實例2-C:共晶體篩選
根據游離鹼之大致溶解度資料,在篩選中使用四個溶劑系統。對於各溶劑丙酮、THF及EtOAc,個別製備濃度30 mg/mL之游離鹼儲備溶液。在各實驗中,將0.5 mL儲備溶液與對應酸以1:1之莫耳濃度饋入比率混合,且在室溫下攪拌隔夜。對於IPA/H2O (19:1,v/v)下之條件,將溶劑添加至1:1之莫耳濃度饋入比率之游離鹼固體與酸之混合物中,在室溫下攪拌獲得之懸浮液隔夜。對在固體離心且在室溫下真空乾燥之前獲得懸浮液施用加熱-冷卻(65℃至5℃)。對於無任何固體之樣品,將澄清溶液轉移成5℃且攪拌2.5天。若仍不獲得固體,則將1.0 mL H2O添加至丙酮澄清溶液中,且對獲得之乳液施用加熱-冷卻(65℃至5℃);將1.0 mL正庚烷添加至THF/EtOAc溶液中且接著轉移成5℃。最終,將在反溶劑添加之後獲得之澄清溶液轉移至室溫下蒸發。
如表10中所概述,分離總計三種結晶命中物,且其特徵資料概述於表11中。
實例2-D:藉由WO 2016/128529之先前技術方法製備化合物I(a)
化合物I(a)藉由WO 2016/128529中所揭示之方法製備且藉由XRPD表徵且認為是非晶的。參見圖59及61。該化合物之TGA及DSC結果亦示於圖62中。該化合物之HPLC結果示於圖63中。
實例2-E:化合物I(a)水合物A型
化合物I(a)起始物質藉由XRPD、TGA、DSC、1H NMR及DVS表徵。圖6之XRPD結果指示起始物質係結晶A型。TGA及DSC資料示於圖7中。在TGA中觀察到高達130℃時3.3%之重量損失,且DSC結果展示在98.0℃ (起始溫度)處之相對寬峰吸熱峰。其他XRPD結果展示在將A型在氮氣保護下加熱至80℃,冷卻至30℃且接著暴露於空氣之後無型式變化。另外,如圖8中所示,藉由1
H NMR未偵測到製程溶劑MeOH,指示A型係水合物。
為進一步鑑別A型且研究其脫水特性,進行敞口條件下之DSC以測試圖7中觀察到之相對寬吸熱峰是否由重疊脫水峰及熔融峰所致,且執行變溫XRPD (VT-XRPD)以觀察A型之脫水型式。另一A型批料之未封蓋DSC結果展示在101.6℃(峰值溫度)下熔融之前歸因於脫水之56.4℃(峰值溫度)之吸熱峰。在脫水溫度已知之情況下,在氮氣保護下在增加至80且返回至30℃之溫度下執行VT-XRPD。在70℃下A型脫水之後觀察到獨特XRPD,且此新穎型式指定為A0型。在暴露於環境條件約30分鐘之後,A0型轉化為A型。因此,認為A0型係可在保護免受濕氣下觀察到之瞬時無水物。
為在不同濕度下評估A型之吸濕性及物理穩定性,在環境濕度70% RH下樣品平衡之後,在25℃下收集DVS資料。如圖9中所示,在相對濕度高於10% RH且水分吸收係0.3%下觀察到吸水率緩慢增加達至80% RH,表明A型樣品略具吸濕性。在0% RH下發生脫水,指示A及A0型在25℃下之臨界水活性在0% RH與10% RH之間。
實例2-F:化合物I(a)無水物E型
化合物I(a) E型經由在室溫下DCM/正庚烷(v/v,1:1)中之緩慢蒸發而獲得。XRPD圖案示於圖10中,且TGA/DSC曲線示於圖11中。結果指示E型係在TGA中140℃之前重量損失係1.7%及DSC中尖銳熔融吸熱峰在147.0℃(起始溫度)之結晶。藉由如圖12中所示之1
H NMR偵測無明顯溶劑信號,指示E型係無水物。
化合物I(a) E型經由在室溫下在DCM/正庚烷(v/v,1:2)中緩慢蒸發而重新製備成100 mg規模,且觀察到針狀晶體。為評估E型之吸濕性,在樣品在0% RH下預先平衡以移未結合除水之後在25℃下收集DVS資料。圖13中所示之DVS結果展示在25℃/80% RH下0.3%之水分吸收,表明式E型樣品略具有吸濕性。XRPD結果展示在DVS測試之後無型式變化,如圖71中所示。
實例2-G:評估A型及E型
根據型式鑑別結果,選擇A及E型且重新製備以用於進一步評估,包括機械穩定性研究、臨界水活性測定及動力學溶解度量測。
如下重新製備A型。
化合物I(a)水合物A型經由在60℃下乾燥B型濾餅(由非晶化合物I(a)製備)而重新製備成1 g,以用於評估。將1.0 g非晶化合物I(a)固體稱取至20 mL玻璃小瓶中。在室溫下在機械攪拌下將8 mL MeOH添加至小瓶中隔夜以形成懸浮液。對懸浮液取樣以用於XPRD且所得圖案與B型對應。在室溫下蒸發懸浮液以誘導額外沈澱。在溶劑移除之後,在60℃下乾燥固體隔夜。XRPD結果示於圖20中且指示製了A型。根據圖21中所示之TGA及DSC結果,觀察到高達80℃時2.1%之重量損失及98.1℃下之寬吸熱峰。
如下重新製備E型。
化合物I(a) E型經由在室溫下在DCM/正庚烷中添加反溶劑,之後蒸發至乾燥而製備成1 g。將1.0 g非晶化合物I(a)固體稱取至20 mL玻璃小瓶中。添加4 mL DCM且在室溫下攪拌得到澄清溶液。將4 mL正庚烷添加至溶液中,之後添加約1 mg 化合物I(a) E型晶種。溶液即刻變混濁。持續攪拌6小時。在室溫下蒸發懸浮液以誘導進一步結晶。在溶劑移除之後,在60℃下乾燥固體隔夜。圖22中所示之XRPD結果展示成功重新製備了E型。根據圖23中所示之TGA及DSC資料,觀察到高達145℃時0.4%之重量損失及145.9℃(起始溫度)之尖銳熔融吸熱峰。
重新製備之A及E型於水中之磁攪拌使得非晶形成,然而經由振盪未觀察到結晶度降低,表明機械穩定性問題。三種水性介質(HPLC水、pH 6.5磷酸鹽緩衝劑及0.01N HCl)中之動力學溶解度結果顯示在37℃下長達24小時時A型展示比E型更高之總溶解度,展現在37℃下E型可能比A型更熱力學穩定。
實例2-G(1):於水中之機械力穩定性
在室溫及50℃下於水中磁攪拌九天之後,水合物A型易於轉變成非晶的。1
H NMR結果展示在室溫下漿料樣品無顯而易見的化學降解。為研究非晶形成之原因,分別在室溫及50℃下使用磁攪拌及振盪使A及E型懸浮於水中。結果概述於表12中(其中「Exp」係指實驗,「S. Form」係指起始型式,「負載量」係指固體負載量(mg/mL),「方法」係指打漿方法,「Temp.」係指以℃計之溫度,「時間」係指以天計之取樣時間且「固體型式」係指在打漿之後獲得固體型式。如XRPD結果所示,在室溫下獲得非晶,且在50℃下於水中將E型磁力攪拌七天之後觀察到非晶暈。A型及A及E型之混合物在室溫下在水中振盪三天。XRPD結果展示無明顯結晶度降低,指示磁攪拌之機械研磨效應有助於在水中非晶形成。
實例2-G(2):臨界水活性
為測定A與E型之間的臨界水活性,試圖在室溫下在三種溶劑-水系統(包括丙酮、ACN及DMSO)中經由振盪方法進行漿料轉化,其中自多晶型物篩選未觀察到溶劑化。
詳細而言,約40 mg固體在1 mL溶劑混合物中以500 RPM之速度振盪。結果概述於表13中。A與E型在室溫下在丙酮/H2O (v/v,1:2)及ACN/H2O (v/v,1:2)中振盪之後轉化為油狀物,然而在DMSO/H2O (v/v,1:2)中觀察到新穎DMSO溶劑合物M型。
實例2-G(3):動力學溶解度
為比較A與E型之間的活體外溶解,在1、2、4及24小時之端點量測37℃下於水(HPLC級)、pH 6.5磷酸鹽緩衝劑及0.01N HCl中之動力學溶解度。將懸浮液於4 mL塑膠小瓶中混合且在37℃下於恆溫箱中滾轉(25 RPM),初始固體負載量係5 mg/mL。在1、2、4及24小時之端點,經由以14000 RPM之高速離心來分離懸浮液。固體藉由XRPD表徵,且上清液藉由HPLC及pH測試分析。觀察到在所有三種介質中長達24小時時A及E型均無型式變化。結果概述於表14中(其中「Phos.」係指磷酸鹽,「S」係指以μg/mL計之溶解度,「pH」係指最終pH值,且「FC」係指型式變化)。在所有三種水性介質中A型展示比E型更高之總溶解度,表明在37℃下E型可能比A型更熱力學穩定。
實例2-H:E型之按比例增加及噴射研磨可行性
實例2-H(1):水合物A型及無水物E型在DCM/正庚烷中之打漿競爭實驗
執行水合物A型及無水物E之打漿競爭實驗。在室溫下在攪拌下製備化合物I(a)A型於DCM/正庚烷(1:3 v/v)中之飽和溶液30分鐘。將約5 mg化合物I(a)A型及E型中之各者置放於HPLC小瓶中。A型溶液經由PTFE過濾器過濾至小瓶中以形成混合物,且在室溫下磁力攪拌內含物。在平衡隔夜之後,將混合物離心且取樣以用於XRPD分析。XRPD結果描繪於圖14中。
實例2-H(2):於DCM/正庚烷之中反溶劑結晶
化合物I(a)無水物E型如下按比例增加至3 g。將2.89 g非晶化合物I(a)固體置放於100 mL反應器中且在攪拌下與10 mL DCM組合以獲得澄清溶液。正庚烷以3 mL增量添加直至在已添加9 mL正庚烷之後觀察到混濁。在攪拌下添加0.40 g化合物I(a) E型晶種且老化1小時。經4小時用注射泵添加21 mL正庚烷,且持續攪拌隔夜。晶體藉由過濾分離且在50℃下在真空烘箱中乾燥隔夜。獲得3.01 g乾燥固體產率係約93.3%。初識化合物I(a)濃度係約280 mg/mL;晶種負載係14%;接種點發生在DCM/正庚烷10:9 v/v;最終DCM/正庚烷比率係1:3 v/v;母液濃度係3.1 mg/mL;觀察到針狀晶體形態;晶體型式係E型;且熔點係147.5℃;殘餘溶劑係< 32 ppm DCM及19.4 ppm正庚烷。粒度分佈資料(PSD)示於以下表15中。
圖15中所示之XRPD結果指示獲得E型。根據圖16中之TGA及DSC資料,觀察到145℃之前的重量損失係0.8%且尖銳吸熱峰在147.5℃(起始溫度)。PSD資料展示粒度之雙峰式分佈,且第二最大值歸因於小聚結物,因為其在超音波處理之後降低。
實例2-H(3):噴射研磨研究
對2.86 g 化合物I(a) E型執行噴射研磨以研究任何可能的機械效應。在該研究中,在0.7 mPa及2 kg/h之饋入速率下研磨2.86 g E型。PSD特徵資料(無超音波處理)概述於表16中。PSD特徵資料(有超音波處理)概述於表17中
如圖17中所示之XRPD結果,未觀察到噴射研磨產物型式變化或明顯非晶暈。DSC結果圖18展示140.8℃(起始溫度)之加寬的吸熱峰。研磨產物由小顆粒、小聚結物及少量長針狀物組成。表16中所概述之PSD資料展示不規則粒度分佈,且超音波處理之後的降低之最大值(>10 µm)歸因於小聚結物。
實例2-I:化合物I(a) A0型
A0型藉由在氮氣保護下使A型脫水獲得,且XRPD圖案示於圖24中。咸信A0型係瞬時型式,因為其在暴露於環境條件之後轉化為A型。
實例2-J:化合物I(a) B型
B型可藉由MeOH介導之結晶或固相轉變獲得。如圖19中所示,在透射模式下收集B型之代表性XRPD圖案,其經由A型固體與MeOH蒸氣之相互作用獲得。在10分鐘內風乾之後觀察到B至A型之快速形式轉化。考慮到由多種醇形成溶劑合物,推測B型係瞬時MeOH溶劑合物。
實例2-K:化合物I(a) C型
C型可經由將H2
O添加至DMAc溶液中可再生產地獲得。圖25中之XRPD結果展示C型具有高結晶度。圖26中之TGA及DSC結果展示在200℃之前12.3%之相當大的重量損失及在分解之前100.4℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。如圖27中所示之1
H NMR結果,偵測到相對於化合物I(a) 0.90當量之DMAc (11.4%),與TGA重量損失一致。此外,XRPD結果展示C型在氮氣保護下加熱至105℃且冷卻至30℃且暴露於空氣之後轉化為非晶。因此,咸信C型係DMAc溶劑合物。
實例2-L:化合物I(a) D型
D型經由苯甲醚介導之結晶獲得。D型經由苯甲醚溶液與正庚烷蒸氣之相互作用獲得,且其XRPD示圖28中。圖29中之TGA及DSC結果展示200℃之前20.7%之相當大的重量損失及94.9℃(起始溫度)下之尖銳吸熱峰。如圖30中所示之1
H NMR結果,偵測到相對於化合物I(a) 0.84當量之苯甲醚(13.0%)且未偵測到明顯量之正庚烷。此外,在D型在氮氣保護下加熱至100℃,冷卻至30℃且暴露於空氣之後觀察到若干E型之特徵峰,如圖31中之XRPD所示。因此,咸信D型係苯甲醚溶劑合物。
實例2-M:化合物I(a) F型
F型可藉由EtOH介導之結晶或固相轉變獲得。F型經由在室溫下緩慢蒸發EtOH溶液獲得,且其XRPD示於圖32中。圖33中之TGA及DSC結果展示在200℃之前8.3%之重量損失及100.3℃之尖銳吸熱峰,之後136.4℃(起始溫度)之小吸熱峰。如圖34中所示之1
H NMR結果,偵測到相對於化合物I(a) 0.88當量之EtOH (6.2%)。此外,在F型在氮氣保護下加熱至105℃,冷卻至30℃且暴露於空氣之後觀察到若干E型之特徵峰,如圖35中之XRPD所示。因此,咸信F型係EtOH溶劑合物。
實例2-N:化合物I(a) G型
G型可藉由甲苯介導之結晶獲得。G型經由使甲苯溶液由50℃緩慢冷卻至5℃獲得,且其XRPD示於圖36中。圖37中之TGA及DSC結果展示200℃之前17.8%之重量損失及106.3℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖38展示偵測到相對於化合物I(a) 0.82當量之甲苯(11.0%)。此外,G型轉在氮氣保護下加熱至110,冷卻至30℃且暴露於空氣之後化為E型,如圖39中之XRPD所示。因此,咸信G型係甲苯溶劑合物。
實例2-O:化合物I(a) H型
H型可藉由IPA介導之結晶或相變獲得。H型經由在室溫下緩慢蒸發MTBE/IPA (v/v,1:1)獲得,且其XRPD示於圖40中。圖41中之TGA及DSC結果展示200℃之前15.8%之重量損失及116.3℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖42展示偵測到相對於化合物I(a) 1.02當量之IPA (9.1%)未偵測到明顯量之MTBE。此外,H型在氮氣保護下加熱至125℃,冷卻至30℃且暴露於空氣之後轉化為E型,如圖43中之XRPD所示。因此,咸信H型係IPA溶劑合物。
實例2-P:化合物I(a) I型
I型藉由在50℃下A型在1-丁醇中之漿料轉化獲得。圖44中之XRPD結果展示I型具有高結晶度。圖45中之TGA及DSC結果展示200℃之前13.7%之重量損失及90.0℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖46展示偵測到相對於化合物I(a) 1.13當量之1-丁醇(12.1%)。此外,I型在氮氣保護下加熱至95℃,冷卻至30℃且接著暴露於空氣之後轉化為非晶。因此,咸信I型係1-丁醇溶劑合物。
實例2-Q:化合物I(a) J型
J型經由在室溫下A型在MeTHF/正庚烷(v/v,1:2)中打漿獲得。圖47中之XRPD結果展示J型具有高結晶度。圖48中之TGA及DSC結果展示200℃之前14.4%之重量損失及82.2℃ (起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖49展示偵測到相對於化合物I(a) 0.93當量之MeTHF(11.6%)未偵測到明顯量之正庚烷。此外,在J型在氮氣保護下加熱至85℃,冷卻至30℃且暴露於空氣之後產生明顯量之非晶。因此,咸信J型係MeTHF溶劑合物。
實例2-R:化合物I(a) K型
K型經由在-20℃下A型在THF/正庚烷(v/v,1:2)中打漿獲得。圖50中之XRPD結果展示K型具有高結晶度。圖51中之TGA及DSC結果展示200℃之前10.0%之重量損失及86.8℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖52展示偵測到相對於化合物I(a) 0.76當量之THF(8.3%)。此外,在K型在氮氣保護下加熱至90℃,冷卻至30℃且暴露於空氣之後產生明顯量之非晶。因此,咸信K型係THF溶劑合物。
實例2-S:化合物I(a) L型
L型經由在室溫下非晶形化合物I(a)在異丁醇中打漿獲得。圖53中之XRPD結果展示L型具有高結晶度。圖54中之TGA及DSC結果展示200℃之前11.2%之相當大的重量損失及106.8℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。1
H NMR結果圖55展示偵測到相對於化合物I(a) 0.97當量之異丁醇(10.6%)。此外,L型在氮氣保護下加熱至110℃,冷卻至30℃且接著暴露於空氣之後轉化為非晶。因此,咸信L型係異丁醇溶劑合物。
實例2-T:化合物I(a) M型
M型經由在室溫下振盪在DMSO/水(v/v,1:1)中之E型獲得。圖56中之XRPD結果展示M型具有高結晶度。圖57中之TGA及DSC結果展示200℃之前10.7%之相當大的重量損失及110.7℃(起始溫度)之尖銳吸熱峰。藉由1
H NMR圖58,偵測到相對於化合物I(a) 0.90當量之DMSO (10.4%),與TGA重量損失一致。此外,M型在氮氣保護下加熱至115℃,冷卻至30℃且接著暴露於空氣之後轉化為非晶。因此,咸信M型係DMSO溶劑合物。
實例2-U:化合物I(a) E型由非晶起始物質按比例增長
化合物I(a) E型由非晶化合物I(a)經由在室溫下在DCM/正庚烷中有晶種下反溶劑結晶來製備。將66.6 g非晶形化合物I(a)添加1 L反應器中。在室溫下在攪拌下將220 mL DCM添加至反應器中以獲得澄清溶液。添加125 mL正庚烷,之後添加約5 mg 化合物I(a) E型晶種。緩慢溶解晶種。再依序添加5 mL正庚烷、2.6 g 化合物I(a) E型晶種。大多數晶種溶解且在攪拌期間在反應器壁上觀察到僅有限的針狀晶體。經4小時用注射泵添加530 mL正庚烷。在再添加20 mL正庚烷之後觀察到混濁。在老化隔夜之後,結晶之固體藉由過濾收集且用正庚烷洗滌。在50℃下在真空下烘箱乾燥濾餅隔夜。收集62.6 g固體,產率係約93.4%。
觀察到長針狀晶體。在攪拌期間大多數晶種溶解,然而,仍獲得E型產物之良好品質屬性。因此,在DCM/正庚烷中之反溶劑結晶方法在有限的晶種下係商業上實用的。圖64中所示之XRPD結果展示E型由反溶劑結晶獲得。根據圖65中所展示之TGA及DSC資料,在TGA中觀察到高達145℃時1.2%之重量損失,且DSC結果展示147.3℃ (起始溫度)之尖銳熔融吸熱峰。產物藉由XRPD、TGA、DSC、PLM、HPLC及GC表徵,結果概述於下表中。
*:此時2.6 g晶種之大多數溶解,且在22:15之DCM/正庚烷之溶劑比率下觀察到顯而易見的混濁。 **:起始物質之HPLC純度係99.18面積%。
實例2-V:無水物化合物I(a)龍膽酸共晶體A型
將化合物I(a)游離鹼(300.1 mg)及龍膽酸(76.1 mg)組合於20 mL玻璃小瓶中且接著添加6.0 mL EtOAc以形成澄清溶液。向小瓶中依序添加8.0 mL正庚烷、約50 mg 化合物I(a)龍膽酸共晶體A型晶種,且觀察到混濁溶液。將5.0 mL正庚烷添加至小瓶中且在室溫下攪拌2小時之後觀察到懸浮液。使懸浮液冷卻至5℃且攪拌17小時以誘導額外結晶。過濾懸浮液且在室溫下真空乾燥收集之晶體4小時,得到66.5%之產率。XRPD結果示於圖66中。特徵峰在如下角度之2θ度處:12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、21.7°±0.2°、25.5°±0.2°及26.3°±0.2°。如圖67及圖70中所示,在TGA中觀察到高達110℃時2.5%之重量損失,且DSC結果展示一個吸熱峰在170.8℃(起始溫度)。化學計量比率測定為1.00 (酸/游離鹼)且由1H NMR未偵測到明顯溶劑信號,如圖68中所示。根據收集之特徵資料,咸信龍膽酸共晶體A型係無水物。
在37℃下使用化合物I(a)游離鹼E型作為對照量測水及三種生物相關介質(SGF、FaSSIF及FeSSIF)中龍膽酸共晶體A型之動力學溶解度。所有溶解度樣品(初始固體負載量係約10 mg/mL)在37℃下在滾轉恆溫箱上保持以25 rpm之速度滾轉,且分別在1、2、4及24小時取樣。在離心之後,收集上清液以用於HPLC及pH測試,且收集潤濕濾餅以用於XRPD特徵。與游離鹼E型相比,龍膽酸共晶體A型展示在FaSSIF/FeSSIF中之溶解度增加(兩倍)且在SGF/水中之溶解度相當。此外,在龍膽酸共晶體A型或游離鹼E型懸浮於水及三種生物介質(SGF/FaSSIF/FeSSIF)中24小時之後未觀察到型式變化。
在80℃(密閉)/24小時、25℃/60% RH/6天及40℃/75% RH/6天下在化合物I(a)游離鹼E型作為對照下評估龍膽酸共晶體A型之固態穩定性。穩定性樣品藉由檢查任何固體型式變化之XRPD及檢查純度變化之HPLC表徵。在根據XRPD及HPLC結果進行穩定性測試之後未觀察到固體型式變化或明顯的HPLC純度降低,指示龍膽酸共晶體A型及游離鹼E型在測試條件下係物理與化學穩定的。
為研究隨濕度而變之固體型式穩定性,在25℃下收集DVS等溫圖資料,展示化合物I(a)龍膽酸共晶體A型及化合物I(a)游離鹼E型略具吸濕性且在DVS測試之後無固體型式變化。
為評估其機械力穩定性,在磁力攪拌下且在將化合物I(a)游離鹼E型作為對照下,使化合物I(a)龍膽酸共晶體A型懸浮於H2
O及正庚烷中。在室溫下在游離鹼E型於H2
O中磁力攪拌6天之後藉由XRPD測試觀察到非晶固體,然而對於以下中之各者仍觀察到結晶樣品:(i)於正庚烷中磁力攪拌6天之游離鹼E型;(ii)於正庚烷中磁力攪拌之化合物I(a)龍膽酸共晶體A型;及(iii)於H2
O中磁力攪拌6天之化合物I(a)龍膽酸共晶體A型。因而,龍膽酸共晶體A型展示於H2
O中之機械力穩定性比游離鹼E型更佳。
實例2-W:無水物化合物I(a)龍膽酸共晶體B型
無水物化合物I(a)龍膽酸共晶體B型可藉由與製備化合物I(a)龍膽酸共晶體A型之方法類似之方法製備,但其中EtOAc經THF置換。XRPD結果示於圖69中。以2θ度計之特徵峰資料以如下角度展示:6.6°±0.2°、7.9°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、16.3°±0.2°、21.1°±0.2°、25.3°±0.2°及25.6°±0.2°。B型之TGA/DSC資料示於圖72中。在TGA中觀察到高達160℃時8.6%之重量損失,且DSC結果展示多個熔融/分解之前的熱事件。化學計量測定為0.95 (酸/游離鹼)且如圖73中所示由1H NMR偵測到6.6% THF (與游離鹼之莫耳比係0.60),表明B型可能係THF溶劑合物。
實例2-X:水合物化合物I(a)吡啶甲醯胺共晶體A型
化合物I(a)游離鹼(200.9 mg)及吡啶甲醯胺(40.3 mg)組合於20 mL玻璃小瓶中,且接著添加2.0 mL EtOAc以形成澄清溶液。向小瓶中依序添加8.0 mL正庚烷、約10 mg 化合物I(a)吡啶甲醯胺共晶體A型晶種,且觀察到混濁溶液。將10.0 mL正庚烷添加至小瓶中且在室溫下攪拌28小時之後觀察到懸浮液。在室溫下在攪拌下經快速蒸發17小時以誘導進一步結晶。過濾懸浮液且在室溫下真空乾燥收集之晶體6小時。XRPD結果示於圖74及圖78中。如圖75及圖79中所示,在TGA中觀察到高達65℃時3.5%之重量損失且DSC結果展示64.6℃(起始溫度)之寬吸熱峰。化學計量測定為1.19 (酸/游離鹼)且由1H NMR未偵測到明顯溶劑信號,如圖76及圖80中所示。如圖77中所示,樣品在加熱至75℃之後變成非晶的。根據收集之特徵資料,咸信吡啶甲醯胺共晶體A型係水合物,伴隨降解及熔融存在水之損失。
實例2-Y:製備結晶化合物I(a)游離鹼無水物AL型
AL型結晶化合物I(a)游離鹼無水物經由在50℃下E型在EtOAc/正庚烷(v/v,1:3)中打漿五天獲得。XRPD圖案示於圖81中,且TGA/DSC曲線示於圖82中。AL型展現如下角度處之2θ度之特徵峰:7.6°±0.2°、8.4°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.1°±0.2°、20.5°±0.2°及21.3°±0.2°。結果指示AL型係在TGA中150℃之前的重量損失係1.1%且在DSC (具有密閉封蓋)中兩個吸熱峰在93.3及147.5℃ (開始)的結晶。當DSC測試在封蓋敞開下執行時,大約93.3℃之吸熱峰消失,表明第一吸熱峰不可由強烈鍵結之水/溶劑所產生。如圖83中之1
H NMR光譜中所示,未偵測到EtOAc/正庚烷信號。因此,基於一種可能的理論,咸信圖82中觀察到之第一吸熱峰可由表面水產生。
AL型在暴露於環境條件(23±2℃,70% RH)三天之後轉換為無水物E型,指示在室溫(23±2℃)下無水物E型比AL型更具熱力學穩定性。此結果可闡明以下事實,當將AL型樣品在氮氣層下加熱至120℃且冷卻至30℃且接著暴露於空氣時,觀察到無水物E型。
實例2-Z:製備結晶化合物I(a)游離鹼水合物BO型
化合物I(a) E型晶體在60℃下在MeOH/H2
O (v/v,1:1)中打漿以形成澄清溶液。在兩天之後觀察到固體材料。根據XRPD比較,獲得之潤濕固體材料係新穎結晶型式,指定為BN型。在環境條件下風乾固體BN型約1.5小時之後獲得BO型。其XRPD圖案示於圖84中。以2θ度表現之特徵峰在如下角度處:12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.2°±0.2°及26.3°±0.2°。BO型之DSC曲線示於圖85中。結果指示BO型係結晶,一個交疊吸熱峰在84.2℃ (開始),且一個放熱峰在128.5℃ (開始),之後一個尖銳吸熱峰在148.3℃(峰值)。因為非晶材料在將BO型加熱至120℃之後獲得且由圖86中所示之1
H NMR未偵測到MeOH信號,咸信BO型係水合物。
實例2-AA:製備結晶化合物I(a)游離鹼正庚烷溶劑合物BP型
化合物I(a) E型晶體分別在70℃下於乙酸異丙酯/正庚烷中及在90℃下於乙酸異丁酯/正庚烷中打漿。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為BP型,結果示於圖87及圖88中。以2θ度表現之特徵峰在如下角度處:8.5°±0.2°、12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°及24.0°±0.2°。BP型係在TGA中高達140℃時重量損失係3.0%且在DSC中在147.3℃(峰值)之尖銳熔融/分解信號之前微小吸熱峰在122.5℃的結晶。在BP型樣品在氮氣層下加熱至130℃且冷卻至30℃且暴露於空氣之後觀察到無水物E型。如圖89中之1
H NMR光譜所示,正庚烷:API之化學計量比率係0.16:1 (2.6 wt%)。與加熱之後的型式變化組合,咸信BP型係正庚烷溶劑合物。
實例2-AB:製備結晶化合物I(a)游離鹼2-戊醇溶劑合物BK型
化合物I(a) E型晶體在50℃下在2-戊醇/正庚烷(v/v,2:1)中打漿。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為BK型,結果示於圖90及圖91中。以2θ度表現之特徵峰在如下角度處:11.9°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、14.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、24.6°±0.2°及26.1°±0.2°。結果指示BK型係在TGA中在120℃之前重量損失係11.6%且在DSC中一個尖銳熔融吸熱峰在71.5℃ (峰值)的結晶。為進一步鑑別BK型,加熱實驗在89℃下進行且結果指示在加熱之後BK型轉換為非晶型式。另外,在樣品中藉由圖92中所示之1
H NMR偵測到大約0.92莫耳當量之2-戊醇(15.5 wt%)。與加熱之後的型式變化組合,咸信BK型係2-戊醇溶劑合物。
實例2-AC:製備結晶化合物I(a)游離鹼1-丙醇溶劑合物AX型
AX型經由在室溫下快速蒸發於1-丙醇/乙酸異丙酯(v/v,5:4)中之化合物I(a)獲得。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為AX型,結果示於圖93及圖94中。以2θ度表現之特徵峰在如下角度處:11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.9°±0.2°。結果指示AX型係在TGA中在150℃之前重量損失係11.0%且在DSC中在分解之前吸熱峰在113.5℃及122.0℃ (峰值)的結晶。為進一步鑑別AX型,在118℃下進行加熱實驗且結果指示在加熱之後AX型轉換為非晶型式。另外,在樣品中藉由圖95中所示之1
H NMR偵測到約0.94莫耳當量之1-戊醇(11.3 wt%)。與加熱實驗結果組合,咸信AX型係1-丙醇溶劑合物。
實例2-AD:製備結晶化合物I(a)游離鹼間二甲苯溶劑合物Q型
Q型經由在室溫下快速蒸發於乙酸甲酯/間二甲苯(v/v,5:4)中之化合物I(a)獲得。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為Q型,結果示於圖96及圖97中。以2θ度表現之特徵峰示於如下角度處:5.5°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.8°±0.2°及26.6°±0.2°。結果指示Q型係在TGA中在200℃之前二步重量損失係13.7%且在DSC中在分解之前一個吸熱峰在78.8℃(峰值)的結晶。為進一步鑑別Q型,在80℃下進行加熱實驗且結果指示在加熱之後Q型轉換為非晶型式。另外,在樣品中藉由圖98中所示之1
H NMR偵測到約0.73莫耳當量之間二甲苯(14.9 wt%)。與加熱實驗結果組合,咸信Q型係間二甲苯溶劑合物。
實例2-AE:製備結晶化合物I(a)游離鹼EGME溶劑合物P型
P型經由在室溫下快速蒸發於EGME/間二甲苯(v/v,1:1)中之化合物I(a)獲得。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為P型,結果示於圖99及圖100中。以2θ度表現之特徵峰示於如下角度處:11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、14.0°±0.2°、17.1°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.1°±0.2°、25.5°±0.2°、25.8°±0.2°及27.2°±0.2°。結果指示P型係在TGA中在150℃之前重量損失係13.8%且在DSC中在分解之前兩個吸熱峰在104.7及142.0℃ (峰值)的結晶。為進一步鑑別P型,在105℃下進行加熱實驗且結果指示在加熱之後P型轉換為非晶型式。另外,在樣品中藉由圖101中所示之1
H NMR偵測到約1.03莫耳當量之EGME (15.1 wt%)。與加熱實驗結果組合,咸信P型係EGME溶劑合物。
實例2-AF:製備結晶化合物I(a)游離鹼第二丁醇溶劑合物AQ型
AQ型經由在室溫下快速蒸發於第二丁醇/MTBE(v/v,5:4)中之化合物I(a)獲得。所得固體材料藉由XRPD及TGA/DSC表徵且指定為AQ型,結果示於圖102及圖103中。以2θ度表現之特徵峰示於如下角度處:11.5°±0.2°、12.7°±0.2°、12.9°±0.2°、14.1°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、23.9°±0.2°、25.5°±0.2°及27.6°±0.2°。結果指示AQ型係在TGA中在120℃之前重量損失係16.3%且在分解之前兩個吸熱峰在99.7℃及110.8℃(峰值)的結晶。為進一步鑑別AQ型,在108℃下進行加熱實驗且結果指示在加熱之後AQ型轉換為非晶型式。另外,在樣品中藉由圖104中所示之1
H NMR偵測到約0.92莫耳當量之第二丁醇(13.1 wt%)。與加熱實驗結果組合,咸信AQ型係第二丁醇溶劑合物。
此書面說明書使用實例來揭示本發明,包括最佳模式,且亦使得任何熟習此項技術者能夠實踐本發明,包括製造且使用任何裝置或系統且執行任何所併入之方法。本發明之可獲專利範疇係藉由申請專利範圍所界定,且可包括熟習此項技術者所想到之其他實例。若此等其他實例具有並非不同於申請專利範圍字面語言之結構要素,或若該等其他實例包括與申請專利範圍字面語言無實質差異之等效結構要素,則該等實例意欲在申請專利範圍之範疇內。
圖1展示一種製備TRP拮抗劑化合物(I)之本發明方法。
圖2展示一種製備中間化合物1之本發明方法及一種製備中間化合物8之本發明方法。
圖3展示一種製備與圖1之化合物4對應之中間化合物4(a)之本發明方法,其中R3
係-CH3
,R4
係F且PG係第三丁氧基羰基(BOC)。
圖4展示製備非晶(2S
,4R
,5S
)-4-氟-1-((4-氟苯基)磺醯基)-5-甲基-N
-((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物I(a))之先前技術方法。
圖5展示化合物I(a)之結晶型式之間的互相轉化關係。
圖6展示結晶化合物I(a) A型之XRPD圖案。
圖7展示結晶化合物I(a) A型之TGA及DSC曲線。
圖8展示結晶化合物I(a) A型之1
H NMR光譜。
圖9展示結晶化合物I(a) A型之DVS曲線。
圖10展示結晶化合物I(a) E型之XRPD圖案。
圖11展示結晶化合物I(a) E型之TGA及DSC曲線。
圖12展示結晶化合物I(a) E型之1
H NMR光譜。
圖13展示結晶化合物I(a) E型之DVS曲線。
圖14展示化合物I(a) A型及E型之漿料之樣品的XRPD重疊圖。
圖15展示結晶化合物I(a) E型之XRPD圖案。
圖16展示結晶化合物I(a) E型之TGA及DSC曲線。
圖17展示結晶化合物I(a) E型在噴射研磨之前及之後的XRPD圖案。
圖18展示結晶化合物I(a) E型在噴射研磨之後的DSC曲線。
圖19展示結晶化合物I(a) B型在風乾之前及之後的XRPD重疊圖。
圖20展示重新製備之結晶化合物I(a) A型在乾燥之前及之後的XRPD重疊圖。
圖21展示重新製備之結晶化合物I(a) A型之TGA及DSC曲線。
圖22展示重新製備之結晶化合物I(a) E型之XRPD圖案。
圖23展示重新製備之結晶化合物I(a) E型之TGA及DSC曲線。
圖24展示結晶化合物I(a) A0型之XRPD圖案。
圖25展示結晶化合物I(a) C型之XRPD圖案。
圖26展示結晶化合物I(a) C型之TGA及DSC曲線。
圖27展示結晶化合物I(a) C型之1
H NMR光譜。
圖28展示結晶化合物I(a) D型之XRPD圖案。
圖29展示結晶化合物I(a) D型之TGA及DSC曲線。
圖30展示結晶化合物I(a) D型之1
H NMR光譜。
圖31展示結晶化合物I(a) D型在加熱之前及之後的XRPD重疊圖。
圖32展示結晶化合物I(a) F型之XRPD圖案。
圖33展示結晶化合物I(a) F型之TGA及DSC曲線。
圖34展示結晶化合物I(a) F型之1
H NMR光譜。
圖35展示結晶化合物I(a) F型在加熱之前及之後的XRPD重疊圖。
圖36展示結晶化合物I(a) G型之XRPD圖案。
圖37展示結晶化合物I(a) G型之TGA及DSC曲線。
圖38展示結晶化合物I(a) G型之1
H NMR光譜。
圖39展示結晶化合物I(a) G型在加熱之前及之後的XRPD重疊圖。
圖40展示結晶化合物I(a) H型之XRPD圖案。
圖41展示結晶化合物I(a) H型之TGA及DSC曲線。
圖42展示結晶化合物I(a) H型之1
H NMR光譜。
圖43展示結晶化合物I(a) H型在加熱之前及之後的XRPD重疊圖。
圖44展示結晶化合物I(a) I型之XRPD圖案。
圖45展示結晶化合物I(a) I型之TGA及DSC曲線。
圖46展示結晶化合物I(a) I型之1
H NMR光譜。
圖47展示結晶化合物I(a) J型之XRPD圖案。
圖48展示結晶化合物I(a) J型之TGA及DSC曲線。
圖49展示結晶化合物I(a) J型之1
H NMR光譜。
圖50展示結晶化合物I(a) K型之XRPD圖案。
圖51展示結晶化合物I(a) K型之TGA及DSC曲線。
圖52展示結晶化合物I(a) K型之1
H NMR光譜。
圖53展示結晶化合物I(a) L型之XRPD圖案。
圖54展示結晶化合物I(a) L型之TGA及DSC曲線。
圖55展示結晶化合物I(a) L型之1
H NMR光譜。
圖56展示結晶化合物I(a) M型之XRPD圖案。
圖57展示結晶化合物I(a) M型之TGA及DSC曲線。
圖58展示結晶化合物I(a) M型之1
H NMR光譜。
圖59展示藉由先前技術方法製備之非晶化合物I(a)之XRPD圖案。
圖60展示藉由先前技術方法製備之非晶化合物I(a)游離鹼之TGA及DSC曲線。
圖61展示藉由先前技術方法製備之非晶化合物I(a)游離鹼之XRPD圖案。
圖62展示藉由先前技術方法製備之非晶化合物I(a)之TGA及mDSC曲線。
圖63展示藉由先前技術方法製備之非晶化合物I(a)之HPLC層析圖。
圖64展示結晶化合物I(a) E型及E型晶種材料之XRPD圖案。
圖65展示結晶化合物I(a) E型之TGA及DSC曲線。
圖66展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體A型之XRPD重疊圖。
圖67展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體A型之TGA及DSC曲線。
圖68展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體A型之1
H NMR光譜。
圖69展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體A及B型之XRPD重疊圖。
圖70展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體A型之TGA及DSC曲線。
圖71展示結晶化合物I(a) E型在DVS測試之前及之後的圖案之XPRD重疊圖。
圖72展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體B型之TGA及DSC曲線。
圖73展示龍膽酸-化合物I(a)共晶體B型之1
H NMR光譜。
圖74展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之XRPD重疊圖。
圖75展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之TGA及DSC曲線。
圖76展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之1
H NMR光譜。
圖77展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型在加熱之前及之後的XRPD重疊圖。
圖78展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之XRPD圖案。
圖79展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之TGA及DSC曲線。
圖80展示吡啶甲醯胺化合物I(a)共晶體A型之1
H NMR光譜。
圖81展示結晶化合物I(a) AL型之XRPD圖案。
圖82展示結晶化合物I(a) AL型之TGA及DSC曲線。
圖83展示結晶化合物I(a) AL型之1
H NMR光譜。
圖84展示結晶化合物I(a) BO型及BN型之XRPD重疊圖。
圖85展示結晶化合物I(a) BO型之TGA及DSC曲線。
圖86展示結晶化合物I(a) BO型之1
H NMR光譜。
圖87展示結晶化合物I(a) BP型之XRPD圖案。
圖88展示結晶化合物I(a) BP型之TGA及DSC曲線。
圖89展示結晶化合物I(a) BP型之1
H NMR光譜。
圖90展示結晶化合物I(a) BK型之XRPD圖案。
圖91展示結晶化合物I(a) BK型之TGA及DSC曲線。
圖92展示結晶化合物I(a) BK型之1
H NMR光譜。
圖93展示結晶化合物I(a) AX型之XRPD圖案。
圖94展示結晶化合物I(a) AX型之TGA及DSC曲線。
圖95展示結晶化合物I(a) AX型之1
H NMR光譜。
圖96展示結晶化合物I(a) Q型之XRPD圖案。
圖97展示結晶化合物I(a) Q型之TGA及DSC曲線。
圖98展示結晶化合物I(a) Q型之1
H NMR光譜。
圖99展示結晶化合物I(a) P型之XRPD圖案。
圖100展示結晶化合物I(a) P型之TGA及DSC曲線。
圖101展示結晶化合物I(a) P型之1
H NMR光譜。
圖102展示結晶化合物I(a) AQ型之XRPD圖案。
圖103展示結晶化合物I(a) AQ型之TGA及DSC曲線。
圖104展示結晶化合物I(a) AQ型之1
H NMR光譜。
Claims (156)
- 如請求項1之方法,其中R1 選自-F、-CF3 、-CHF2 、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 及-CN。
- 如請求項2之方法,其中R1 係-CF3 。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中R2 係H。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中該磺化劑:(i)係磺酸酯;(ii)選自甲磺醯氯及甲苯磺醯氯;或(iii)係甲磺醯氯。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中該步驟1反應進一步包含鹼。
- 如請求項6之方法,其中該步驟1之鹼係(i)胺鹼或(ii)選自三甲胺、二異丙基乙胺、三丁胺及辛胺之胺鹼。
- 如請求項1至7中任一項之方法,其中該步驟1之溶劑:(i)包含或係極性非質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;(iii)選自2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃;或(iv)係2-甲基四氫呋喃。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該步驟2之氮源係氨或銨鹽。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該步驟2之溶劑:(i)包含或係極性有機溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、乙酸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;(iii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇;或(iv)係甲醇。
- 如請求項1至10中任一項之方法,其進一步包含純化步驟,其中化合物3藉由以下純化: (i) 由該步驟2溶劑交換成介電常數大於2之非極性溶劑,以形成化合物3於該非極性溶劑中之第一溶液; (ii) 藉由添加酸,使固體化合物3自該第一溶液中沈澱,之後分離固體化合物3及視情況洗滌所分離之固體化合物3; (iii) 藉由添加鹼,讓化合物3溶解於介電常數大於2之非極性溶劑中,形成化合物3於該非極性溶劑中之第二溶液; (iv) 藉由添加反溶劑,使固體化合物3游離鹼自該第二溶液中沈澱,或藉由移除非極性溶劑來濃縮,或其組合;及 (v) 分離純化之呈游離鹼形式之化合物3。
- 如請求項11之方法,其中該介電常數大於2之非極性溶劑:(i)選自以下中之一或多者:甲基第三丁基醚、二***、甲苯、1,4-二噁烷及三氯甲烷;(ii)選自甲基第三丁基醚及二***中之一者或兩者;或(iii)係甲基第三丁基醚。
- 如請求項11或12之方法,其中該使化合物3沈澱之酸:(i)係有機酸;(ii)係羧酸;(iii)選自以下中之一或多者:甲酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、丁二酸及己二酸;或(iv)係草酸。
- 如請求項11至13中任一項之方法,其中該反溶劑:(i)具有小於2之介電常數;(ii)選自以下中之一或多者:正戊烷、正己烷、正庚烷及環戊烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項1至14中任一項之方法,其中以化合物1計,該化合物3之產率係至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。
- 如請求項16之方法,其中R3 係-CH3 且R4 係-F。
- 如請求項16或17之方法,其中該步驟3反應進一步包含鹼且該胺保護基:(i)選自乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及9-茀基亞甲基氧基羰基;或(ii)係第三丁氧基羰基。
- 如請求項18之方法,其中該步驟3之鹼:(i)係有機鹼;(ii)係三級胺鹼;(iii)選自N-甲基-嗎啉、二異丙基乙胺及三乙胺;或(iv)係N-甲基-嗎啉。
- 如請求項16至20中任一項之方法,其中該步驟3之溶劑:(i)包含或係極性非質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:-2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;或(iii)選自乙酸乙酯及乙酸丙酯中之一者或兩者。
- 如請求項21之方法,其中步驟3進一步包含: (i) 由該極性非質子溶劑交換成極性質子溶劑;及 (ii) 藉由添加反溶劑,使固體化合物5沈澱。
- 如請求項22之方法,其中該極性質子溶劑:(i)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇;或(iii)係乙醇。
- 如請求項16至23中任一項之方法,其中該酸性脫除保護基劑係:(i)有機酸或無機酸;(ii)醯基鹵化物或無機酸;(iii)選自乙醯氯、甲醯氯、丙醯氯及丁醯氯之醯基氯化物或選自鹽酸及硫酸之無機酸;或(iv)係乙醯氯。
- 如請求項16至24中任一項之方法,其中該步驟4之溶劑(i)包含或係極性質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸;(iii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇;或(iv)係1-丙醇。
- 如請求項16至25中任一項之方法,其中化合物6呈溶液形式且步驟4進一步包含藉由添加反溶劑形成固體化合物6之漿料,其中該反溶劑:(i)具有小於2之介電常數;(ii)選自以下中之一或多者:正戊烷、正己烷、正庚烷及環戊烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項27之方法,其進一步包含: (i) 由化合物(I)藉由溶劑交換,從溶劑系統移至選自以下之有機溶劑中,形成化合物(I)之溶液: (a) 介電常數大於2之非極性溶劑, (b) 極性非質子溶劑,或 (c) 極性質子溶劑;及 (ii) 使該化合物(I)之溶液與反溶劑接觸以形成結晶化合物(I)之溶劑合物與該介電常數大於2之非極性溶劑、極性非質子溶劑或極性質子溶劑之漿料。
- 如請求項27或28之方法,其中該反溶劑具有小於2之介電常數,或選自正戊烷、正己烷及正庚烷,或係正庚烷。
- 如請求項27至29中任一項之方法,其中該鹼:(i)係無機鹼之水溶液;(ii)選自鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀及碳酸鈉之水溶液;或(iii)係碳酸鉀或碳酸鈉之水溶液。
- 如請求項27至30中任一項之方法,其中該步驟5之溶劑系統:(i)包含或係介電常數大於2之非極性溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲基第三丁基醚、二***、1,4-二噁烷及三氯甲烷;(iii)選自甲基第三丁基醚及二***;或(iv)係甲基第三丁基醚。
- 如請求項28至31中任一項之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑選自: (i) N,N-二甲基乙醯胺,且形成結晶化合物(I) N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物C型; (ii) 苯甲醚,且形成結晶化合物(I)苯甲醚溶劑合物D型; (iii) 乙醇,且形成結晶化合物(I)乙醇溶劑合物F型; (iv) 甲苯,且形成結晶化合物(I)甲苯溶劑合物G型; (v)2-丙醇,且形成結晶化合物(I) 2-丙醇溶劑合物H型; (vi) 1-丁醇,且形成結晶化合物(I) 1-丁醇溶劑合物I型; (vii) 2-甲基四氫呋喃,且形成結晶化合物(I) 2-甲基四氫呋喃溶劑合物J型; (viii) 四氫呋喃,且形成結晶化合物(I)四氫呋喃溶劑合物K型; (ix) 異丁醇,且形成結晶化合物(I)異丁醇溶劑合物L型;及 (x) 二甲亞碸,且形成結晶化合物(I)二甲亞碸溶劑合物M型。
- 如請求項28至32中任一項之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑係乙醇。
- 如請求項28至33中任一項之方法,其進一步包含:(i)將該化合物(I)溶劑合物溶解於二氯甲烷中及(ii)使該化合物(I)於二氯甲烷中之溶液與反溶劑接觸,以形成結晶化合物(I)之溶劑合物及該反溶劑之漿料, 其中該反溶劑:(i)係具有小於2之介電常數之非極性界面活性劑;(ii)選自正戊烷、正己烷及正庚烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項34之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑係乙醇,該反溶劑係正庚烷,且結晶化合物(I)係游離鹼無水物E型。
- 一種製備結晶化合物I或其溶劑合物或共晶體之方法,該方法包含: (i) 使化合物6酸式鹽、化合物7及鹼在溶劑系統中進行下列反應,以形成化合物I 其中, R1 選自鹵基、鹵基-C1-4 烷基-、鹵基-C1-4 烷氧基-及-CN, R2 選自H及-環丙基, R3 係C1-4 烷基-,且R4 選自H及-F,或R3 及R4 連同其所連接之環原子一起形成三員碳環, R5 係鹵基, X1 及X2 各係C,或X1 及X2 中之一者係N且另一者係C, n係1或2,及 各星號表示對掌性中心; (ii) 由化合物(I)藉由溶劑交換,從反應步驟(i)之溶劑系統移至選自以下之有機溶劑,形成化合物(I)之溶液: (a) 介電常數大於2之非極性溶劑, (b) 極性非質子溶劑,或 (c) 極性質子溶劑;及 (iii) 使該化合物(I)之溶液與反溶劑接觸以形成結晶化合物(I)之漿料。
- 如請求項38之方法,其中結晶化合物(I)係與該介電常數大於2之非極性溶劑、極性非質子溶劑或極性質子溶劑之溶劑合物。
- 如請求項38或39之方法,其中R1 選自-F、-CF3 、-CHF2 、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 及-CN。
- 如請求項40之方法,其中R1 係-CF3 。
- 如請求項38至41中任一項之方法,其中R2 係H。
- 如請求項38至42中任一項之方法,其中R3 係-CH3 且R4 係-F。
- 如請求項38至43中任一項之方法,其中R5 係-F,X1 及X2 各係C,且n係1。
- 如請求項38至44中任一項之方法,其中該反溶劑具有小於2之介電常數,或選自正戊烷、正己烷及正庚烷,或係正庚烷。
- 如請求項38至45中任一項之方法,其中該鹼:(i)係無機鹼之水溶液;(ii)選自鹼金屬氫氧化物、氫氧化銨、碳酸鉀及碳酸鈉之水溶液;或(iii)係碳酸鉀或碳酸鈉之水溶液。
- 如請求項38至40中任一項之方法,其中該用於形成化合物(I)之溶劑系統:(i)包含或係介電常數大於2之非極性溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲基第三丁基醚、二***、1,4-二噁烷及三氯甲烷;(iii)選自甲基第三丁基醚及二***;或(iv)係甲基第三丁基醚。
- 如請求項38至47中任一項之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑選自: (i) N,N-二甲基乙醯胺,且形成結晶化合物(I) N,N-二甲基乙醯胺溶劑合物C型; (ii) 苯甲醚,且形成結晶化合物(I)苯甲醚溶劑合物D型; (iii) 乙醇,且形成結晶化合物(I)乙醇溶劑合物F型; (iv) 甲苯,且形成結晶化合物(I)甲苯溶劑合物G型; (v)2-丙醇,且形成結晶化合物(I) 2-丙醇溶劑合物H型; (vi) 1-丁醇,且形成結晶化合物(I) 1-丁醇溶劑合物I型; (vii) 2-甲基四氫呋喃,且形成結晶化合物(I) 2-甲基四氫呋喃溶劑合物J型; (viii) 四氫呋喃,且形成結晶化合物(I)四氫呋喃溶劑合物K型; (ix) 異丁醇,且形成結晶化合物(I)異丁醇溶劑合物L型;及 (x) 二甲亞碸,且形成結晶化合物(I)二甲亞碸溶劑合物M型。
- 如請求項38至48中任一項之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑係乙醇。
- 如請求項38至49中任一項之方法,其進一步包含:(i)將該化合物(I)或其溶劑合物溶解於二氯甲烷中及(ii)使該化合物(I)於二氯甲烷中之溶液與反溶劑接觸以形成結晶化合物(I)之溶劑合物及該反溶劑之漿料, 其中該反溶劑:(i)係介電常數小於2之非極性界面活性劑;(ii)選自正戊烷、正己烷及正庚烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項50之方法,其中用於該溶劑交換及形成化合物(I)之溶液的該有機溶劑係乙醇,該反溶劑係正庚烷,且結晶化合物(I)係游離鹼無水物E型。
- 如請求項52之方法,其中該形成化合物5之反應進一步包含鹼,且該胺保護基:(i)選自乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基及9-茀基亞甲基氧基羰基;或(ii)係第三丁氧基羰基。
- 如請求項53之方法,其中該鹼:(i)係有機鹼;(ii)係三級胺鹼;(iii)選自N-甲基-嗎啉、二異丙基乙胺及三乙胺;或(iv)係N-甲基-嗎啉。
- 如請求項52至55中任一項之方法,其中形成化合物5之溶劑:(i)係極性非質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;或(iii)選自乙酸乙酯及乙酸丙酯中之一者或兩者。
- 如請求項56之方法,其中形成化合物5之步驟進一步包含: (i) 由該極性非質子溶劑交換成極性質子溶劑,及 (ii) 藉由添加反溶劑,使固體化合物5沈澱。
- 如請求項57之方法,其中形成化合物5之步驟中之該極性質子溶劑:(i)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇;或(iii)係乙醇。
- 如請求項52至58中任一項之方法,其中該酸性脫除保護基劑係:(i)有機酸或無機酸;(ii)醯基鹵化物或無機酸;(iii)選自乙醯氯、甲醯氯、丙醯氯及丁醯氯之醯基氯化物或選自鹽酸及硫酸之無機酸;或(iv)係乙醯氯。
- 如請求項52至59中任一項之方法,其中使化合物5脫除保護基之溶劑:(i)包含或係極性質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸及乙酸;(iii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1 -丙醇及2-丙醇;或(iv)係1-丙醇。
- 如請求項52至60中任一項之方法,其中化合物6呈溶液形式且該方法進一步包含藉由添加反溶劑形成固體化合物6之漿料,其中該反溶劑:(i)具有小於2之介電常數;(ii)選自以下中之一或多者:正戊烷、正己烷、正庚烷及環戊烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項62之方法,其中該磺化劑:(i)係磺酸酯;(ii)選自甲磺醯氯及甲苯磺醯氯;或(iii)係甲磺醯氯。
- 如請求項62或63之方法,其中形成化合物2之混合物進一步包含鹼。
- 如請求項64之方法,其中該鹼係胺鹼,或選自三甲胺、二異丙基乙胺、三丁胺及辛胺之胺鹼。
- 如請求項62至65中任一項之方法,其中該形成化合物2之反應的溶劑:(i)係極性非質子溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;(iii)選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃;或(iv)係2-甲基四氫呋喃。
- 如請求項62至66中任一項之方法,其中該形成化合物3之反應的氮源係氨或銨鹽。
- 如請求項62至67中任一項之方法,其中該形成化合物3之反應的溶劑:(i)包含或係極性有機溶劑;(ii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、乙酸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及二甲亞碸;(iii)選自以下中之一或多者:甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇;或(iv)係甲醇。
- 如請求項62至68中任一項之方法,其進一步包含純化步驟,其中化合物3藉由以下次序之步驟純化: (i) 由該形成化合物3之反應的溶劑交換成介電常數大於2之非極性溶劑,以形成化合物3於該非極性溶劑中之第一溶液; (ii) 藉由添加酸,使固體化合物3自溶液中沈澱,之後分離固體化合物3及視情況洗滌所分離之固體化合物3; (iii) 藉由添加鹼,使化合物3溶解於介電常數大於2之非極性溶劑中,以形成化合物3於該非極性溶劑中之第二溶液; (iv) 藉由添加反溶劑,使固體化合物3游離鹼自該第二溶液中沈澱,藉由移除非極性溶劑來濃縮,或其組合;及 (v) 分離純化之化合物3游離鹼。
- 如請求項69之方法,其中該介電常數大於2之非極性溶劑:(i)選自以下中之一或多者:甲基第三丁基醚、二***、甲苯、1,4-二噁烷及三氯甲烷;(ii)選自甲基第三丁基醚及二***中之一者或兩者;或(iii)係甲基第三丁基醚。
- 如請求項69或70之方法,其中該使化合物3沈澱之酸係:(i)有機酸;(ii)係羧酸;(iii)選自以下中之一或多者:甲酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、丁二酸及己二酸;或(iv)係草酸。
- 如請求項69至71中任一項之方法,其中該反溶劑:(i)具有小於2之介電常數;(ii)選自以下中之一或多者:正戊烷、正己烷、正庚烷及環戊烷;或(iii)係正庚烷。
- 如請求項62至72中任一項之方法,其中以化合物1計,化合物3之產率係至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。
- 一種結晶(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺化合物。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼無水物多晶型物E型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在以2θ度表示之如下角度處之特徵峰:7.5°±0.2°、8.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、24.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.4°±0.2°及28.4°±0.2°。
- 如請求項76或77之化合物,其中該化合物係具有根據圖10之粉末X射線繞射圖案之游離鹼無水物多晶型物E型。
- 如請求項76至78中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖11之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼無水物多晶型物E型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼水合物多晶型物A型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:7.2°±0.2°、12.2°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.2°±0.2°、18.4°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°、22.2°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°及25.2°±0.2°。
- 如請求項76或80之化合物,其中該化合物係具有根據圖6之粉末X射線繞射圖案之游離鹼水合物多晶型物A型。
- 如請求項76、80或81中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖7之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼水合物多晶型物A型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼二甲基乙醯胺溶劑合物多晶型物C型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:10.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.3°±0.2°、13.6°±0.2°、13.8°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.4°±0.2°、21.2°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、25.2°±0.2°、27.2°±0.2°。
- 如請求項76或83之化合物,其中該化合物係具有根據圖25之粉末X射線繞射圖案之游離鹼二甲基乙醯胺溶劑合物多晶型物C型。
- 如請求項76、83或84中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖26之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼二甲基乙醯胺溶劑合物多晶型物C型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼苯甲醚溶劑合物多晶型物D型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:5.7°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°及20.8°±0.2°。
- 如請求項76或86之化合物,其中該化合物係具有根據圖28之粉末X射線繞射圖案之游離鹼苯甲醚溶劑合物多晶型物D型。
- 如請求項76、86或87中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖29之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼苯甲醚溶劑合物多晶型物D型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼乙醇溶劑合物多晶型物F型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、13.3°±0.2°、17.4°±0.2°、18.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.3°±0.2°及25.9°±0.2°。
- 如請求項76或89之化合物,其中該化合物係具有根據圖32之粉末X射線繞射圖案之游離鹼乙醇溶劑合物多晶型物F型。
- 如請求項76、89或90中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖33之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼乙醇溶劑合物多晶型物F型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼甲苯溶劑合物多晶型物G型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:13.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、22.5°±0.2°及25.1°±0.2°。
- 如請求項76或92之化合物,其中該化合物係具有根據圖36之粉末X射線繞射圖案之游離鹼甲苯溶劑合物多晶型物G型。
- 如請求項76、92或93中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖37之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼甲苯溶劑合物多晶型物G型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼異丙醇溶劑合物多晶型物H型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°及24.0°±0.2°。
- 如請求項76或95之化合物,其中該化合物係具有根據圖40之粉末X射線繞射圖案之游離鹼異丙醇溶劑合物多晶型物H型。
- 如請求項76、95或96中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖41之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼異丙醇溶劑合物多晶型物H型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼1-丁醇溶劑合物多晶型物I型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.7°±0.2°、19.9°±0.2°、23.1°±0.2°、24.3°±0.2°、25.4°±0.2°、25.9°±0.2°及27.3°±0.2°。
- 如請求項76或98之化合物,其中該化合物係具有根據圖44之粉末X射線繞射圖案之游離鹼1-丁醇溶劑合物多晶型物I型。
- 如請求項76、98或99中任一項之化合物,其中該化合物係根據圖45之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼1-丁醇溶劑合物多晶型物I型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼2-甲基四氫呋喃溶劑合物多晶型物J型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.8°±0.2°、13.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.7°±0.2°、21.8°±0.2°、24.3°±0.2°及26.4°±0.2°。
- 如請求項76或101之化合物,其中該化合物係具有根據圖47之粉末X射線繞射圖案之游離鹼2-甲基四氫呋喃溶劑合物多晶型物J型。
- 如請求項76、101或102中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖48之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼2-甲基四氫呋喃溶劑合物多晶型物J型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼四氫呋喃溶劑合物多晶型物K型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.0°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.5°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2° 、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、22.9°±0.2°、24.8°±0.2°、27.1°±0.2°、27.4°±0.2°及28.3°±0.2°。
- 如請求項76或104之化合物,其中該化合物係具有根據圖50之粉末X射線繞射圖案之游離鹼四氫呋喃溶劑合物多晶型物K型。
- 如請求項76、104或105中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖51之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼四氫呋喃溶劑合物多晶型物K型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼異丁醇溶劑合物多晶型物L型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、13.1°±0.2°、14.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、24.0°±0.2°及25.3°±0.2°。
- 如請求項76或107之化合物,其中該化合物係具有根據圖53之粉末X射線繞射圖案之游離鹼異丁醇溶劑合物多晶型物L型。
- 如請求項76、107或108中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖54之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼異丁醇溶劑合物多晶型物L型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼二甲亞碸溶劑合物多晶型物M型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、18.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.8°±0.2°及27.6°±0.2°。
- 如請求項76或110之化合物,其中該化合物係具有根據圖56之粉末X射線繞射圖案之游離鹼二甲亞碸溶劑合物多晶型物M型。
- 如請求項76、110或111中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖57之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼二甲亞碸溶劑合物多晶型物M型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係無水龍膽酸共晶體多晶型物A型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、17.5°±0.2°、21.7°±0.2°、25.5°±0.2°及26.3°±0.2°。
- 如請求項76或113之化合物,其中該化合物係具有根據圖66之粉末X射線繞射圖案之無水龍膽酸共晶體多晶型物A型。
- 如請求項76、113或114中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖67之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之無水龍膽酸共晶體多晶型物A型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係無水龍膽酸共晶體多晶型物B型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:6.6°±0.2°、7.9°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、16.3°±0.2°、21.1°±0.2°、25.3°±0.2°及25.6°±0.2°。
- 如請求項76或116之化合物,其中該化合物係具有根據圖69之粉末X射線繞射圖案之無水龍膽酸共晶體多晶型物B型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係水合吡啶甲醯胺共晶體多晶型物A型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、14.5°±0.2°、15.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.1°±0.2°、22.0°±0.2°、24.5°±0.2°、25.6°±0.2°及26.6°±0.2°。
- 如請求項76或118之化合物,其中該化合物係具有根據圖78之粉末X射線繞射圖案之水合吡啶甲醯胺共晶體多晶型物A型。
- 如請求項76、118或119中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖79之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之水合吡啶甲醯胺共晶體多晶型物A型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼無水物多晶型物AL型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:7.6°±0.2°、8.4°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9°±0.2°、18.1°±0.2°、20.5°±0.2°及21.3°±0.2°。
- 如請求項76或121之化合物,其中該化合物係具有根據圖81之粉末X射線繞射圖案之游離鹼無水物多晶型物AL型。
- 如請求項76、121或122中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖82之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼無水物多晶型物AL型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼水合物多晶型物BO型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:12.1°±0.2°、12.4°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.2°±0.2°及26.3°±0.2°。
- 如請求項76或124之化合物,其中該化合物係具有根據圖84之粉末X射線繞射圖案之游離鹼水合物多晶型物BO型。
- 如請求項76、124或125中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖85之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼水合物多晶型物BO型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼正庚烷溶劑合物多晶型物BP型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:8.5°±0.2°、12.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°及24.0°±0.2°。
- 如請求項76或127之化合物,其中該化合物係具有根據圖87之粉末X射線繞射圖案之游離鹼正庚烷溶劑合物多晶型物BP型。
- 如請求項76、127或128中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖88之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼正庚烷溶劑合物多晶型物BP型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼2-戊醇溶劑合物多晶型物BK型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.9°±0.2°、13.0°±0.2°、14.4°±0.2°、14.7°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、24.6°±0.2°及26.1°±0.2°。
- 如請求項76或130之化合物,其中該化合物係具有根據圖90之粉末X射線繞射圖案之游離鹼2-戊醇溶劑合物多晶型物BK型。
- 如請求項76、130或131中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖91之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼2-戊醇溶劑合物多晶型物BK型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼正戊醇溶劑合物多晶型物AX型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.9°±0.2°及25.9°±0.2°。
- 如請求項76或133之化合物,其中該化合物係具有根據圖93之粉末X射線繞射圖案之游離鹼正戊醇溶劑合物多晶型物AX型。
- 如請求項76、133或134中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖94之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼正戊醇溶劑合物多晶型物AX型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼間二甲苯溶劑合物多晶型物Q型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:5.5°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.8°±0.2°及26.6°±0.2°。
- 如請求項76或136之化合物,其中該化合物係具有根據圖96之粉末X射線繞射圖案之游離鹼間二甲苯溶劑合物多晶型物Q型。
- 如請求項76、136或137中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖97之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼間二甲苯溶劑合物多晶型物Q型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼2-甲氧基乙醇溶劑合物多晶型物P型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、14.0°±0.2°、17.1°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.1°±0.2°、25.5°±0.2°、25.8°±0.2°及27.2°±0.2°。
- 如請求項76或139之化合物,其中該化合物係具有根據圖99之粉末X射線繞射圖案之游離鹼2-甲氧基乙醇溶劑合物多晶型物P型。
- 如請求項76、139或140中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖100之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼2-甲氧基乙醇溶劑合物多晶型物P型。
- 如請求項76之化合物,其中該化合物係游離鹼第二丁醇溶劑合物多晶型物AQ型,其展現之XRPD圖案具有至少三個、至少四個或至少五個在如下以2θ度表示之角度處之特徵峰:11.5°±0.2°、12.7°±0.2°、12.9°±0.2°、14.1°±0.2°、17.4°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、23.9°±0.2°、25.5°±0.2°及27.6°±0.2°。
- 如請求項76或142之化合物,其中該化合物係具有根據圖102之粉末X射線繞射圖案之游離鹼第二丁醇溶劑合物多晶型物AQ型。
- 如請求項76、142或143中任一項之化合物,其中該化合物係具有根據圖103之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線之游離鹼第二丁醇溶劑合物多晶型物AQ型。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項76至144中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。
- 一種呈游離鹼無水物結晶E型之化合物(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺,其特徵為X射線粉末繞射峰含有三、四或五個選自以下之峰:7.5°±0.2°、8.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.1°±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°、19.9°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、21.8°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、24.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.4°±0.2°及28.4°±0.2°。
- 如請求項146之化合物,其特徵為根據圖10之粉末X射線繞射圖案。
- 如請求項146或147之化合物,其特徵為根據圖11之熱重分析曲線及/或差示掃描熱量測定法曲線。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項146至148中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。
- 一種製備呈游離鹼無水物結晶E型之(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之方法,其包含: (1) 混合(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺游離鹼起始物質與二氯甲烷以形成含有(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺濃度係至少50 mg/mL之溶液; (2) 使該(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之溶液與具有小於2之介電常數之非極性反溶劑組合,達到二氯甲烷與反溶劑之總體積比率係約1:1.5至約1:10,以形成包含游離鹼無水物結晶E型(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之漿料;及 (3) 自該漿料分離該游離鹼無水物結晶E型(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。
- 如請求項150之方法,其中該反溶劑係正庚烷。
- 如請求項150或151之方法,其中混合步驟(1)及組合步驟(2)在約15℃至約35℃下進行。
- 如請求項150至152中任一項之方法,其中二氯甲烷與反溶劑之體積比係約1:2至約1:4,或約1:3。
- 如請求項150至153中任一項之方法,其中步驟(2)進一步包含將游離鹼無水物結晶E型(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺晶種添加至(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺之組合溶液中。
- 如請求項150至154中任一項之方法,其中該起始物質係非晶固體(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺游離鹼。
- 如請求項150至155中任一項之方法,其中該起始物質係F型(2S ,4R ,5S )-4-氟-1-(4-氟苯磺醯基)-5-甲基-N -((5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺游離鹼。
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