JP2004531545A - アポリポタンパク質ｅと結合するタンパク質からなる血液脳関門を通過するナノ粒子及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は血液脳関門を通過するナノ粒子に関し、親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせ、好ましくは血清アルブミン、特にヒト由来の血清アルブミンからなり、アポリポタンパク質Eと結合している。また、本発明は該ナノ粒子の製造方法に関する。

Description

【０００１】
本発明は親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせ、好ましくは血清アルブミン、特にヒト由来の血清アルブミンからなり、薬学的又は生物学的に活性な剤を脳脊髄液中に輸送することを目的とし、アポリポタンパク質Eと結合することによって血液脳関門を通過することが可能なナノ粒子に関する。
【０００２】
ナノ粒子は10〜100 nmの大きさを有し、人工又は天然のマクロ分子物質から製造することができる。このようなナノ粒子に、薬剤又は他の生物学的に活性な物質を共有結合、イオン結合又は吸着による連結により結合することができ、または後者はナノ粒子の材料に組み込むことができる。
【０００３】
しかしながら、今日までには、ポリソルベート80（Tween (登録商標) 80）又は他の界面活性剤によって被覆されたポリアルキルシアノアクリレートのナノ粒子のみが、親水性薬剤を脳脊髄液中に輸送し、薬理学的効果を誘起することを目的として、血液脳関門を通過することができたに過ぎない。この輸送のメカニズムは、ポリソルベート80の被膜を介してナノ粒子に吸着したアポリポタンパク質E（ApoE）に基づくことが知られている。恐らく、これらの粒子は、それによりリポタンパク質粒子を装い（pretend）、脳への脂質供給を確保する脳毛細血管の内皮細胞のLDLレセプターによって認識され、結合される。
【０００４】
ポリソルベート80又は他の界面活性剤によって被覆されたポリブチルシアノアクリレートナノ粒子によって、多くの薬剤を血液脳関門を通して輸送し、重要な薬理学的効果をもたらすことが可能となった。この方法で投与される薬剤の例としては、ダラジン（dalargin）、エンドルフィンヘキサペプタイド、ロペラミド（loperamide）、ツボキュアリン（tubocuarine）、二つのNMDAレセプターアンタゴニストMRZ 2/576、MRZ 2/596(Merz, Frankfurt)、及び抗癌剤のドキソルビシン（doxorubicin）が挙げられる。
【０００５】
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子の欠点は、ポリソルベート80が生理的でないこと、及び血液脳関門を通過する輸送がポリソルベート80の毒性によると考えられることである。しかしながら、ポリソルベート80又は他の界面活性剤によるポリブチルシアノアクリレートナノ粒子の被覆は、血液脳関門を通過するポリブチルシアノアクリレートナノ粒子の輸送にとって必須のものである。さらに、既知のポリブチルシアノアクリレートナノ粒子は、ApoEの結合と薬剤の結合の両方が吸着のみによって行われるという欠点を有する。それにより、ApoE又は薬剤と結合するナノ粒子は、それぞれ遊離ApoE、遊離薬剤と平衡関係にあり、体内に投与された後、粒子からのこれらの物質の急速な脱着が起こる。さらに、大部分の薬剤は、ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子に十分な量が結合せず、その結果この輸送システムによって血液脳関門を通して輸送することができない。
【０００６】
本発明の課題は、上述の欠点がない血液脳関門を通過するナノ粒子を提供することにあり、非生理的界面活性剤を使用せず、血液脳関門を通して輸送するのに必要なアポリポタンパク質Eが、単に吸着したものでないナノ粒子を提供することである。
【０００７】
上記課題は、驚くべきことに、親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせ、好ましくは血清アルブミン、特に好ましくはヒト血清アルブミン、又は同等のタンパク質からなり、アポリポタンパク質Eが共有結合により又はアビジン／ビオチン系を介して結合しているナノ粒子により解決された。
【０００８】
アルブミンは特に動物／ヒトの体液に存在する一群のタンパク質であり、例えば血液又は組織中の血清アルブミンが挙げられる。アルブミンは、ロイシン及びイソロイシンと同様の負に荷電したアミノ酸が豊富である。アルブミンと共存するグロブリンと比較すると、アルブミンは分子量が低く、比較的高い塩濃度によってのみ沈殿する。
【０００９】
ゼラチンA、ゼラチンB、カゼイン又は同等のタンパク質も、本発明のナノ粒子の原料タンパク質として好適である。
【００１０】
アポリポタンパク質Eは、前記リポタンパク質複合体の構成要素である。これらの脂質及びアポリポタンパク質の複合体は、水に不溶な血中の脂質の輸送を可能にする。ApoEは、恐らく脳毛細血管の内皮細胞のLDLレセプターに結合することにより、血液脳関門を通過する本発明のナノ粒子の輸送を媒介する。
【００１１】
本発明のナノ粒子は、さらに二官能性スペーサー分子を介してチオール基修飾ナノ粒子のチオール基に結合する一個又は二個以上の機能性タンパク質を有してもよい。このようなナノ粒子を調製するために、ナノ粒子の表面に位置する官能基(アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基)を適当な試薬によって反応性のチオール基に転換することが可能である。機能性タンパク質は、アミノ基とフリーのチオール基の両方に対して反応性を有する二官能性スペーサー分子を介して、チオール基修飾ナノ粒子と結合することができる。
【００１２】
この方法でナノ粒子に結合する機能性タンパク質は、アビジン、アビジン誘導体、アポリポタンパク質E等のアポリポタンパク質、抗体、酵素などの物質を含む群から選ばれたものであってよい。このような関係において、機能性タンパク質は薬理学的又は生物学的作用を有してよい。
【００１３】
好ましい実施態様においては、本発明のナノ粒子は共有結合したアビジンを有し、該アビジンを介してビオチン化アポリポタンパク質Eが図１に示すように結合できる。アビジンはグリコプロテインであり、ビオチンと高度に親和し、上述の二官能性スペーサー分子を介してチオール化ナノ粒子のチオール基と共有結合する。アビジンがナノ粒子に共有結合することにより、血液脳関門への輸送に必要なビオチン化アポリポタンパク質Eと結合できるだけでなく、アビジン修飾ナノ粒子に種々のビオチン化分子をそれぞれ効果的な方法で結合させることができる。この目的のためには、薬理学的又は生物学的に活性な分子が特に好ましい。
【００１４】
薬理学的効果を担持するために、本発明のナノ粒子は薬理学的又は生物学的に活性な物質を有してよい。これらの活性な物質はナノ粒子に組み込まれるか、ナノ粒子に結合されてよい。薬理学的又は生物学的に活性な剤の結合は、共有結合により、アビジン−ビオチン系を介した複合体の形成により、取り込むことにより、又は吸着により行ってよい。
【００１５】
本発明のナノ粒子は、血液脳関門を通過する輸送ができないか、輸送が不十分な薬剤、例えば、ダラジン、ロペラミド、ツボキュアリン又は同様の薬剤と結合し、それらを血液脳関門を通して輸送し、薬理学的効果を誘起するのに特に適している。
【００１６】
親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせからなる、血液脳関門を通過することを目的とした本発明のナノ粒子の調製方法は、以下の工程を含む：
親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせを含む水溶液を脱溶媒する工程、
脱溶媒により得られたナノ粒子を、架橋することにより安定化する工程、
安定化したナノ粒子表面の官能基の一部を、反応性のチオール基に転換する工程、
二官能性スペーサー分子によって、機能性タンパク質を共有結合的に付着せしめる工程、
粒子にアポリポタンパク質Eが共有結合していない場合は、アポリポタンパク質Eをビオチン化する工程、
アビジン修飾ナノ粒子にビオチン化アポリポタンパク質Eを担持し、投与すべき薬理学的又は生物学的に活性な剤を担持する工程。
【００１７】
ナノ粒子を調製するためには、親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせを、出発物質として用いる。好ましくは、血清アルブミンの水溶液、特に好ましくはヒト血清アルブミンを攪拌しながら脱溶媒する。形成されたナノ粒子を架橋により安定化し、ナノ粒子表面の官能基（アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基）を適当な試薬で反応性のチオール基に転換する。
【００１８】
水性溶媒の脱溶媒は、エタノールを添加することにより行うのが好ましい。原理的には、アセトン、イソプロパノール、メタノール等の、他の水に混和可能な親水性タンパク質に対する非溶媒を添加することによっても脱溶媒することが可能である。したがって、原料タンパク質としてのゼラチンをアセトンを添加することにより効果的に脱溶媒することができる。同様に、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニウム等の構造形成塩（structure-forming salts）を添加することにより、水相に溶解したタンパク質の脱溶媒を行うことができる。これを塩析と呼ぶ。
【００１９】
ナノ粒子を安定化するための適当な架橋剤は、二官能性のアルデヒド、好ましくはグルタルアルデヒド、ホルムアルデヒドである。さらに、熱処理によりナノ粒子のマトリックスを架橋することができる。60℃で25時間超、70℃で２時間超の熱処理で安定なナノ粒子組織が得られた。
【００２０】
ナノ粒子表面のチオール化は、種々の原理により行うことができる。好ましくは、粒子表面のアミノ基を粒子表面の第一級アミノ基と反応する2-イミノチオラン（2-iminothiolane）により粒子表面のフリーのチオール基に転換する。これとは別に、ナノ粒子のマトリックス表面に存在するジスルフィド結合をジチオトレイトール（dithiotreitol：DTT）で還元開裂することによりチオール基を得ることもできる。別の方法として、粒子表面のフリーのカルボキシル基を1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide：EDC）／システイン（cysteine）、又はEDC／シスタミニウムジクロライド（cystaminium dichloride）により転換し、このようにして導入されたジスルフィド結合を引き続きDTTにより還元開裂する。
【００２１】
機能性タンパク質を、アミノ基とフリーのチオール基の両方に対して反応性を有する二官能性スペーサー分子を介して、チオール基修飾ナノ粒子に結合させることができる。カルボキシル基又はヒドロキシル基に対して反応性を有する、ヘテロ二官能性スペーサー分子だけでなく、アミノ基に対して反応性を有するホモ二官能性スペーサー分子も適用可能である。二官能性スペーサー分子の機能を担うことが可能な好ましい物質は、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfosuccinimide ester：sulfo-MBS）である。m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル以外に、スルホスクシンイミジル-4-[N-マレイミドメチル]-シクロヘキサン-1-カルボキシレート（sulfosuccinimidyl-4-[N-maleimidomethyl]-cyclohexane-1-carboxylate：sulfo-SMCC）、スルホスクシンイミジル-2-[m-アジド-o-ニトロベンズアミド]-エチル-1,3’-ジチオプロピオネート（sulfosuccinimidyl-2-[m-azido-o-nitrobenzamido]-ethyl-1,3’-dithiopropionate：SAND）等のヘテロ二官能性スペーサー分子、及びジメチル-3,3’-ジチオビスプロピオンイミデート-ジヒドロクロライド（dimethyl-3,3’-dithiobispropionimidate-dihydrochloride：DTBP）又は3,3’-ジチオビス[スルホスクシンイミジルプロピオネート]（3,3’-dithiobis [sulfo-succinimidylpropionate]：DTSSP）のホモ二官能性スペーサー分子を利用できる。しかし、ホモ二官能性スペーサー分子は、ナノ粒子表面に機能性タンパク質を結合させる反応の副反応として分子内架橋を誘起するため、ヘテロ二官能性スペーサー分子が好ましい。
【００２２】
特に好ましい方法においては、アビジン又はアビジン誘導体を二官能性スペーサー分子によりチオール化ナノ粒子に結合する。この中間体であるアビジン修飾ナノ粒子は、アビジン−ビオチン複合体を介して結合可能な種々のビオチン化物質に対する一般的な輸送システムとして機能する。
【００２３】
アビジン修飾ナノ粒子にアポリポタンパク質Eを結合させるため、アポリポタンパク質EをN-ヒドロキシスクシンイミドビオチン（N-hydroxysuccinimidobiotin：NHS biotin）によりビオチン化することができる。結合させるタンパク質のアミノ基又は他の官能基と反応する他のビオチン化試薬も利用することができる。ビオチン化には、フリーのスルフィドリル基又はカルボキシル基も、結合させるタンパク質の官能基として適している。アミノ基と反応する他のビオチン化試薬は、アミノ基と反応する官能基がNHS biotinと異なる（例えばスクシンイミド基の代わりにペンタフルオロフェニル基とすることにより）か、ビオチンとの間の部位（region）およびアミノ基と反応する官能基がNHS biotinと異なる。
【００２４】
薬理学的効果を誘起するために、薬理学的又は生物学的に活性な物質を粒子に組み込むか、アビジン修飾ナノ粒子に直接又は間接的に結合させる。アビジン修飾ナノ粒子にビオチン化アポリポタンパク質E及び薬剤学的に活性な剤を同時に、又は所望する順序で担持することができる。活性な剤との結合は、共有結合、アビジン−ビオチン系を介した複合化による結合、吸着による結合により行うことができる。
【００２５】
アポリポタンパク質Eが結合している親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせからなる本発明のナノ粒子は、他の方法では血液脳関門を通過することができない薬剤学的又は生物学的に活性な剤、特に親水性の活性な剤を血液脳関門を通して輸送し、薬理学的効果を誘起するのに適している。このような活性な剤の例としては、ダラジン、ロペラミド、ツボキュアリン、ドキソルビシン及びそれらと同様の薬物が挙げられる。
【００２６】
このような活性な剤が担持されたナノ粒子は、多くの脳疾患の治療に好適である。輸送系に結合する活性な剤は、個々の治療目的に従って選択される。この輸送系は、特に血液脳関門を通過する輸送ができないか、輸送が不十分な活性物質に対して特に検討することができる方法である。活性物質としては脳腫瘍の治療に用いるチトスタティック薬（zytostatic agents）、HIV感染等の脳領域のウイルス感染の治療に用いる活性物質だけでなく、痴呆症の治療に対する活性物質、その他が考えられる。
【００２７】
以下、本発明を実施例を参照して説明するが、この説明はいかなる意味においても本発明の意味及び思想を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２８】
ヒト血清アルブミン（HSA）からナノ粒子を調製するため、200 mgのヒト血清アルブミンを2.0 mlの精製水に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌（500 rpm）しながらこの溶液に8.0 mlの96vol％エタノールを滴下添加した。
【００２９】
反応混合物に235μlの８％（m/v）グルタルアルデヒド水溶液を加え、室温で24時間撹拌することより、得られたナノ粒子を安定化した。安定化ナノ粒子を５回の遠心分離（16,000 rcf、８分）と、1.5 mlの精製水への再分散により精製した。得られた懸濁液中のナノ粒子の含有量を質量を測定することにより求めた。
【００３０】
次に、13 mgの2-イミノチオラン（トラウト（Traut）試薬）をトリス緩衝液（pH 8.5）中に含む溶液2.0 mlをナノ粒子の懸濁液2.0 mlに加え、粒子表面をチオール化するため24時間撹拌した。チオール化後、ナノ粒子を上記の方法により精製した。
【００３１】
二官能性スペーサー分子として機能する物質である、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル（sulfo-MBS）を介して、アビジン誘導体のNeutrAvidin(商標)をチオール化ナノ粒子に共有結合させた。最後に、5.0 mgのNeutrAvidin(商標)を1.0 mlのPBS緩衝液（pH 7.0）に含む溶液に1.6 mgのsulfo-MBSを加え、室温で１時間撹拌することにより、アビジン誘導体を活性化した。遊離のsulfo-MBSをサイズ排除クロマトグラフィ（size exclusion chromatography）により活性化NeutrAvidinから分離した。
【００３２】
280 nmの波長における分光学的検出によりNeutrAvidinが検出された分画を集め、それに2.0 mlのチオール化ナノ粒子を加え、室温で１時間撹拌した。アビジン修飾HSAナノ粒子を上記の方法により精製した。
【００３３】
125μlのPBS等張緩衝液（pH 7.4）中に250μgのApoEを溶解し、15μlのDMSO中に150μgのNHSビオチン（N-ヒドロキシスクシンイミドビオチン）を含む溶液を該溶液中に加えることによりアポリポタンパク質E（ApoE）をビオチン化した。10℃で２時間撹拌しながら反応させた後、この反応混合物に300μlのPBS緩衝液（pH 7.4）を加えて希釈した。遊離したままのNHSビオチンをサイズ排除クロマトグラフィによりビオチン化ApoEから分離した。280 nmの波長における光度計での検出によりApoEが検出された分画を精製し、凍結乾燥した。
【００３４】
動物実験の直前に、ビオチン化ApoE及びダラジンをアビジン修飾HSAナノ粒子に担持した。このために、凍結乾燥したApoEを250μlの蒸留水中に溶解し、その溶液に5.9 mgのアビジン修飾HSAナノ粒子を含有するHSAナノ粒子懸濁液280μlを加えた。470μlの水中に1.125 mgのダラジンを含む溶液を加え、混合物を室温で３時間インキュベートした。インキュベーション後、500μlのPBS等張緩衝液（pH 7.4）加えることにより混合物を希釈した。
【００３５】
アビジン修飾HSAナノ粒子へのダラジンの担持量を定量すると、ダラジン／ナノ粒子＝191μg/mgのとき、23.7μg/mg（＝12.4％）のダラジンが吸着していた。
【００３６】
投与される状態の調製液は、PBS等張緩衝液の総量1.5 ml中に以下のものを含有する：
3.93 mg/mlのアビジン修飾HSAナノ粒子
167μg/mlのApoE（アビジン−ビオチン系を介してナノ粒子に結合している）
0.75 mg/mlのダラジン（その12.4％がナノ粒子に吸着している）
【００３７】
調製液は、ダラジン7.5 mg/kgの投与量によりin vitroでマウスに投与された。これは、マウスの体重の平均値20 gを基準としたマウス当たり、上記の調製液200μlの投与量に相当する。
【００３８】
鎮痛効果（侵害受容反応）はテールフリック試験（tail-flick test）により行い、マウスの尾に熱光線を照射し、マウスが尾を引っ込めるまでの時間を測定した。マウスを傷つけないために10秒（＝100％ MPE）より長い実験は行わなかった。得られる最大限の鎮痛効果（MPE）を以下の式に従って決定した。
％MPE＝（投与後の反応時間−投与前の反応時間）×100／（カットオフ時間−投与前の反応時間）
負のMPE値は、投与後に、マウスが処置を行う前に尾を引っ込めた場合に生じる。
【００３９】
表１に示すダラジンを担持したアビジン修飾HSAナノ粒子による鎮痛効果は、静脈注射後に得られた。
表１
【表１】
Figure 2004531545
(1) PBCAナノ粒子+ダラジン+ポリソルベート80及びダラジン溶液の比較データは以前の実験に基づく。
【００４０】
これらの結果は、アビジン修飾HSAナノ粒子を用いることによって、ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子（PBCAナノ粒子）により得られる効果と同等の鎮痛効果を得ることができたことを示す。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】活性物質又は担持する機能性タンパク質を除いた本発明のナノ粒子の好ましい実施態様を示す。

Claims (26)

  1. 血液脳関門を通過するナノ粒子であって、アポリポタンパク質Eが連結しているか結合している親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせからなることを特徴とするナノ粒子。
  2. 少なくとも一つの親水性タンパク質が血清アルブミン、ゼラチンA、ゼラチンB、カゼイン及び同等のタンパク質を含む群から選ばれたものであるか、これらのタンパク質の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１に記載のナノ粒子。
  3. 少なくとも一つの親水性タンパク質がヒト由来であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のナノ粒子。
  4. 二官能性スペーサー分子を介して、チオール基修飾ナノ粒子のチオール基と結合している一個又は二個以上の異なる機能性タンパク質を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のナノ粒子。
  5. 機能性タンパク質が、アビジン、アビジン誘導体、アポリポタンパク質、抗体、酵素、ホルモン、チトスタティック薬（zytostatic agents）などを含む群から選ばれたものであることを特徴とする、請求項４に記載のナノ粒子。
  6. ビオチン化アポリポタンパク質Eが、共有結合しているアビジンを介して結合していることを特徴とする、請求項５に記載のナノ粒子。
  7. 少なくとも一つのビオチン化機能性タンパク質が、共有結合しているアビジンを介してさらに結合していることを特徴とする、請求項６に記載のナノ粒子。
  8. 薬理学的又は生物学的に活性な剤を組み込んでいるか、薬理学的又は生物学的に活性な剤を結合していることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のナノ粒子。
  9. 薬理学的又は生物学的に活性な剤が、粒子表面に結合していることを特徴とする、請求項８に記載のナノ粒子。
  10. 薬理学的又は生物学的に活性な剤が、共有結合により、もしくはアビジン−ビオチン系を介した複合体の形成により、又は吸着により結合していることを特徴とする、請求項８に記載のナノ粒子。
  11. 活性な剤が、ダラジン（dalargin）、ロペラミド（loperamide）、ツボキュアリン（tubocuarine）及びドキソルビシン（doxorubicin）を含む群から選ばれたものであることを特徴とする、請求項８〜10のいずれかに記載のナノ粒子。
  12. 血液脳関門を通過する親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせからなるナノ粒子の製造方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする方法：
    親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせを含む水溶液を脱溶媒する工程、
    脱溶媒により得られたナノ粒子を、架橋することにより安定化する工程、
    安定化したナノ粒子表面の官能基の一部を、反応性のチオール基に転換する工程、
    二官能性スペーサー分子によって、機能性タンパク質、好ましくはアビジンを共有結合的に付着せしめる工程、
    アポリポタンパク質Eをビオチン化する工程、
    アビジン修飾ナノ粒子に、ビオチン化アポリポタンパク質であるＡｐｏＥを担持する工程、
    アビジン修飾ナノ粒子に、ビオチン化アポリポタンパク質E、及び機能性タンパク質または薬剤学的もしくは生物学的に活性な物質を担持する工程。
  13. 親水性タンパク質が、血清アルブミン、ゼラチンA、ゼラチンB、カゼイン及び同等のタンパク質を含む群から選ばれたものであるか、これらのタンパク質の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項12に記載の方法。
  14. 親水性タンパク質が、ヒト由来であることを特徴とする、請求項12又は13に記載の方法。
  15. 脱溶媒を、撹拌しながら水に混和可能な、親水性タンパク質に対する非溶媒を加えるか、塩析することにより行うことを特徴とする請求項12〜14のいずれかに記載の方法。
  16. 水に混和可能な、親水性タンパク質に対する非溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びアセトンを含む群から選ばれたものであることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
  17. ナノ粒子を安定化させるために、加熱工程、または二官能性アルデヒドもしくはホルムアルデヒドを用いることを特徴とする、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
  18. 二官能性アルデヒドとしてグルタルアルデヒドを用いることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
  19. チオール基への転換剤として、2-イミノチオラン、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドとシステインとの組み合わせ、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドとシスタミニウムジクロライドとの組み合わせ、及びジチオトレイトールを含む群から選ばれた物質を用いることを特徴とする、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
  20. 二官能性スペーサー分子として、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル-4-[N-マレイミドメチル]-シクロヘキサン-1-カルボキシレート、スルホスクシンイミジル-2-[m-アジド-o-ニトロベンズアミド]-エチル-1,3’-ジチオプロピオネート、ジメチル-3,3’-ジチオビスプロピオンイミデート-ジヒドロクロライド及び3,3’-ジチオビス[スルホスクシンイミジルプロピオネート]を含む群から選ばれた物質を用いることを特徴とする、請求項12〜19のいずれかに記載の方法。
  21. 活性な物質が、ダラジン、ロペラミド、ツボキュアリン及びドキソルビシンを含む群から選ばれたものであることを特徴とする、請求項12〜20のいずれかに記載の方法。
  22. アポリポタンパク質Eが結合した親水性タンパク質又は親水性タンパク質の組み合わせを含むナノ粒子の使用であって、薬理学的又は生物学的に活性な剤を血液脳関門を通して輸送するための、前記使用。
  23. 少なくとも一つの親水性タンパク質が、血清アルブミン、ゼラチンA、ゼラチンB、カゼイン及び同等のタンパク質を含む群から選ばれたものであるか、これらのタンパク質の組み合わせを含むことを特徴とする、請求項22に記載の使用。
  24. 少なくとも一つの親水性タンパク質がヒト由来であることを特徴とする、請求項22又は23に記載のナノ粒子の使用。
  25. 活性な剤が、ダラジン、ロペラミド、ツボキュアリン及びドキソルビシンを含む群から選ばれたものであることを特徴とする、請求項22〜24のいずれかに記載のナノ粒子の使用。
  26. 脳疾患の処置に用いることを特徴とする、請求項22〜25のいずれかに記載のナノ粒子の使用。
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