KR20030036917A - 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도 - Google Patents

치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도 Download PDF

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cycloalkyl
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안드레아스 스톨
쟈크 피. 듀마스
윌리암 칼리
필립 디. 지. 코이쉬
스티븐 알. 마그누손
야민 왕
다나팔란 나가라쓰남
데렉 비. 로웨
닝 수
윌리암 에이치. 불록
앤-마리 캠벨
닝 퀴
제레미 엘. 바리자
제임스 에이치. 쿡
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 PPAR-γ매개 질병 또는 질환 예를 들어 골감소증, 골다공증, 암, 당뇨병 및 죽상경화증의 치료용 용도를 공개한다.

Description

치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 ＰＰＡＲ-γ결합제로서의 용도 {SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-γBINDING AGENTS}
기술분야
본 발명은 치환된 인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 페록시좀 증식 활성화 수용체(peroxisome proliferator activating receptor-γ; PPAR-γ)에 의해 매개된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
배경기술
페록시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)는 리간드-활성화 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속한다(참고 문헌: Willson, et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, Vol. 1, pp235-241). 현재까지, 세개의 포유동물 PPAR, 즉 PPAR-α, PPAR-γ, 및 PPAR-δ가 동정되었다.
PPAR은 레티노이드 X 수용체를 가진 이종이중체로서 DNA 반응 성분에 결합함에 의해 표적 유전자의 발현을 조절한다. 이러한 DNA 반응 성분은 지질 대사 및 에너지 균형에 관련된 단백질을 엔코딩하는 많은 유전자의 조절 영역에서 동정되어 왔다. 지질 대사 및 저장의 조절에서 PPAR의 생물학적 역활은 최근에 검토되었다(참고 문헌: Speigelman, Diabetes, 1998, Vol. 47, pp. 507-514; Schoonjans, etal., Curr. Opin. Lipidol., 1997, Vol. 8, pp159-166; Brun, et al., Curr. Opin. Lipidol., 1997, Vol. 8, pp 212-218).
PPAR-γ와 상호작용하는 분자는 다양한 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 PPAR-γ매개 고정을 조절하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 필수적인 식용 지방산 및 이들의 특정 에이코사노이드 대사산물은 PPAR-γ 수용체에 대한 천연적으로 나타나는 호르몬 리간드이고, 이는 PPAR-γ 수용체의 활성화를 통하여 지방 생성(adipogenesis)을 촉진시킬 수 있다(참고 문헌: Kliewer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, Vol. 94, pp4318-4323; Kliewer, et al., Cell, 1995, Vol. 83, pp. 813-819). 따라서, 내인성 PPAR-γ 호르몬의 지방 생성 작용을 저해하는 분자는 지방 축적 및 지질 저장의 증가에 의해 발생하는 질병 예를 들어, 골다공증, 비만 및 좌창의 치료에 유용할 수 있다(참고 문헌: Tontonoz, et al., Curr. Opin. Genet. Dev., 1995, Vol. 5, pp571-576). 예를 들어, PPAR-γ 리간드의 티아졸리딘디온(TZD) 클래스가 조골세포 형질의 마커 예를 들어 알카리성 포스파타아제의 발현을 저해하고, 골수의 지방 생성을 촉진함이 주시되어 왔다(참고 문헌: Paulik, et al., Cell Tissue Res., 1997, Vol. 290, pp79-80). 이러한 효과는 낮은 골 무기물 밀도 및 골다공증의 원인이 될 수 있다. 유사하게, TZD가 피지선 세포에서 지질 축적을 촉진할 수 있음이 알려져 있다(참고 문헌: Rosenfield, et al., N. Dermatology, 1998, Vol. 196, pp43-46). 이러한 효과는 피지선 세포 분화 및 좌창 형성의 원인이 될 수 있다. 이와 같이, 형성지방 세포, 전구 지방 세포, 골수 또는 피지선 세포 내에서 지방 생성을 차단하는 분자는 비만, 골다공증또는 좌창에 이로운 효과를 가질 수 있다.
PPAR-γ 수용체는 지방 세포 이외의 다른 세포에서 관찰되어 왔고, 합성 PPAR-γ리간드 및 천연 PPAR-γ 호르몬 (천연 리간드)가 심장 혈관 질병, 감염증 및 암을 포함하는 많은 다른 질병에 이로운 효과를 가질 수 있다고 생각된다(참고 문헌: Ricote, et al., Nature, 1998, Vol. 391, pp79-82; Mueller, et al., Mol. Cell., 1998, Vol. 1, pp465-470).
TZD PPAR-γ 리간드는 인간에서 인슐린의 작용을 증강시키고 설치류 당뇨병 모델에서 혈중 글루코오스 수준을 감소시킨다. PPAR-γ 수용체는 지방 조직에서 발현되고, 시험관내에서 지방 세포 분화의 조절에 중요한 역활을 한다. 로지글리타존과 같은 TZD는 PPAR-γ 수용체의 활성화를 통하여 시험관내에서 지방 세포 분화를 유발한다.
지질 대사 및 에너지 균형의 질병의 치료에 PPAR-γ리간드를 위한 치료적 용도가 분명하게 있는데도 불구하고, 이들 약물은 부작용이 있을 수 있다. 예를 들어, 생체내에서 지질 세포 분화를 촉진하는 PPAR-γ리간드는 지방 축적의 증가 및 체증 증가의 원인이 될 수 있을 것이다. 이러한 부작용은 비만이 위험 인자인 당뇨병 또는 다른 질병의 치료에 있어서 PPAR-γ리간드의 이로운 효과를 상쇄할 것이다(참고 문헌: Spiegelman, 상기와 같음; Burn, 상기와 같음).
많은 이로운 효과를 모방하지만 천연 호르몬의 해로운 부작용의 일부를 억제하는 합성 리간드가 동정될 수 있는 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리의 다른 원에 선례가 있다(참고 문헌: McDonnell, Biochem. Soc. Trans., 1998, Vol.26, pp 54-60). 이러한 합성 리간드에는 길항제, 항호르몬, 부분 효능제, 선택적 수용체 조절제, 조직 선택적 리간드 등을 포함하는 다양한 라벨이 주어졌다(참고 문헌: Katzenellenbogen, et al., Mol. Endocinol., 1996, Vol. 10, pp 119-131). 천연 호르몬의 동시성 부작용없이, 골다공증, 암 등과 같은 질병의 치료 또는 예방을 위한 PPAR-γ매개 과정을 조절할 화합물이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 PPAR-γ매개 과정을 조절하는 화합물, 특히 PPAR-γ의 효증제 또는 길항제로서 작용할 수 있고, 이에 의해 PPAR-γ 매개 과정을 조절할 수 있는 치환된 인돌 화합물을 제공한다. 본 발명은 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 마지막으로 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여함에 의해 포유동물의 PPAR-γ 매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적 허용 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 R8-R9이고;
R8은 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지8개 탄소 원자의 알키닐, (CH2)tS(=O)2및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고;
t는 1 내지 7이고;
n은 0 내지 8이고;
R9는 페닐, 3 내지 8개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서, R9는 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로(perhalo) 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개의 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 또는 Q-(CH2)nR10으로 치환될 수 있고;
Q는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고;
R10은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고;
R33은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알케닐 및 1 내지 8개 탄소 원자의 알키닐로부터 선택되고;
X는 NR33, NH, O, 및 S로부터 선택되고;
R2는 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 및 (CH2)nS(=O)2R11로부터 선택되고,
R11은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고, 다만, R11은 이속사졸이 아니며,
여기서, R11은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3은 하기 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되고:
(a) R12-R13: 여기서 R12는 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 7개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 7개 탄소 원자의 알키닐 및 C(=O)로부터 선택되고, R13은 3 내지 7개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R13은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시로 치환될 수 있다;
(b) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐: 상기 모두는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로 아릴과 스피로(spiro) 융합될 수 있다;
(c) 하기 (ⅰ) 내지 (ⅵ) 중 1 내지 3개로 치환된, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴:
(ⅰ) Si(CH3)3;
(ⅱ) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로 원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 다만 헤테로시클로알케닐은 이미다졸이 아니다;
(ⅲ) S(=O)2R14: 여기서 R14는 3 내지 7개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
(ⅳ) R15: 이는 R5와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성하고, 여기서 Y는 NR33 ,NH, S 및 O로부터 선택된다;
(ⅴ) C(=O)R16:
- 여기서, R16은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 및 Z-R17로부터 선택되고,
- Z는 (CH2)n, NH, NR33, O 및 S로부터 선택되고,
- R17은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
(ⅵ) Z-R18-R19:
- 여기서, R18은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고,
- R19는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, R20-R21, 및 Z-R21로부터 선택되고,
- Z는 상기 정의된 바와 같고,
- R20은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
- R21은 수소, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고;
다만, R3이 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴, 또는 벤족사디아졸릴인 경우에, R3는 치환되지 않을 수 있고,
또한, (1) R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 O 또는 (CH2)n이고, R18은 (CH2)nC(=O), 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R19는 수소, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬인 경우, 또는 (2) R3가 페닐 또는 나프틸이고, R16이 알킬인 경우에, R5는 수소가 아니고, R23은 알킬 또는 알케닐이 아니거나; X는 NH이고 R2는 (CH2)nS(=O)2R11이거나; R8은 (CH2)nC(=O), (CH2)tS(=O)2, 알케닐, 또는 알키닐이거나; R9는 Q(CH2)nR10으로 치환되거나; R7은 수소가 아니거나; 또는 R4는 수소가 아니다;
(d) 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴 또는 벤조옥사디아졸릴: 이들은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
R4는 수소 및 E-R34-R35로부터 선택되고,
상기 식에서 E는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고, R34는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R35는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자의 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R33는 전술한 의미를 가지고,
R5는 (1) 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되거나, (2) R6과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성하고(여기서 Y는 상기 정의된 바와 같음):
(a) 수소;
(b) (CH2)qCOOH;
(c) C(=O)R22: 여기서, R22는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
(d) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 9개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐;
(e) -(CH2)n-D-R23; 여기서,
(ⅰ) D는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고,
(ⅱ) R23은 1 내지 8개 탄소의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, C(=O)R24, 및 (CH2)mR24로부터 선택되고, 여기서,
- m은 0 내지 4이고 다만, R3이 페닐 또는 나프틸인 경우에, Z는 O이고, R18은 알킬이고, R19는 수소, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알킬이고, m은 1 내지 4이고,
- R24는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, C(=O)OH, NHR27-R28, NR27-R28, (CH2)nOR27-R28, NHR29-R30, 및 R29-R30으로부터 선택되고,
- R27은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
- R28은 수소, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
- R29는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내기 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
- R30은 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 및 C(=O)OH로부터 선택된다;
R6은 수소, OH, 및 T-R18-R19로부터 선택되고, T는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고, R18, R19, 및 R33은 상기 정의된 바와 같고;
R7은 수소, C(=O)R22, (CH2)n-D-R23, 및 R31-R32로부터 선택되고,
여기서 D, R22및 R23은 상기 정의된 바와 같고, R31은 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 및 C(=O)로부터 선택되고, R32는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴이고, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R32는 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 기술된 임의의 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물의 PPAR-γ 매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. PPAR-γ매개 질병 또는 질환은 골다공증, 골감소증, 유방암, 전립선암, 결장암 및 폐암을 포함하는 PPAR-γ 매개 암, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 알츠하이머병 및 류마티즘성 관절염을 포함하는 염증, 고혈압, 고혈당증, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, X 증후군, 인슐린 내성, 비만, 혈중지질이상, 고트리글리세리드혈증, 당뇨성 혈중지질이상, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 좌창, 건선, 피부염, 습진, 각화증, 및 홍반성 루프스에 의해 유발된 염증성 피부 질환과 같은 피부병일 수 있다. 본 발명의 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 하기 화학식(IIa)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (1) 수소 및 R8-R9로부터 선택되거나 (2) R7과 결합하여 화학식의 라디칼을 형성하고;
R8은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, (CH2)nS(=O)2및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고;
R9는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내기 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터선택되고, 여기서 R9는 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬 또는 X-(CH2)CH3R10으로 치환될 수 있고;
R10은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고;
X 및 X'는 각각 독립적으로 NH, NR33, (CH2)n, O 및 S로부터 선택되고;
n은 0 내지 8의 숫자이고;
R33은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 및 2 내지 8개 탄소 원자의 일키닐로부터 선택되고;
R2는 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, NHS(=O)2R11및 (CH2)nS(=O)2R11로부터 선택되고;
R11은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R11은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
R3는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) R12-R13: 여기서 R12는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고, R13은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R13은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 원자 및퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
(c) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐: 이들 모두는 (ⅰ) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐 및 C(=O)(CH2)nCH3로 치환될 수 있거나, (ⅱ) 1 내지 6개 탄소 원자의 스피로 고리와 융합될 수 있거나, (ⅲ) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 이 아릴 또는 헤테로아릴 중 어느 하나는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
(d) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴: 이중 하나는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅴ)로 치환될 수 있고:
(ⅰ) -Si(CH3)3;
(ⅱ) S(=O)2R14: 여기서 R14는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자의 세테로시클로알케닐 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
(ⅲ) R15: 이는 R5와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)n-Y-의 라디칼을 형성하고 여기서 Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다;
(ⅳ) C(=O)R16: 상기 식에서 R16은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬 및 X-R17로부터 선택되고, R17은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, X는 상기 정의된 바와 같다;
(ⅴ) X-R18-R19:
- R18은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
- R19는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, R20-R21및 X-R21로부터 선택되고,
- X는 상기 정의된 바와 같고,
- R20은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴이고,
- R21은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
R4는 수소 및 X-R18-R19로부터 선택되고, 여기서 X, R18및 R19는 전술된 바와 같은 의미를 가지고;
R5는 (1) 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되거나 (2) R6과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)n-Y-의 라디칼을 형성하고(여기서 Y 및 n은 전술된 의미를 가짐):
(a) 수소;
(b) R12-R13: 여기서 R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다;
(c) C(=O)R22: 여기서, R22는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3개 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
(d) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐;
(e) -(CH2)n-Y-R23:
상기 식에서,
(ⅰ) Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
(ⅱ) R23은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, C(=O)R24, (CH2)nR24, 및 R25-R26으로부터 선택되고, 여기서,
- R25는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
- R26은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
- R24는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, C(=O)OH, NHR27-R28, NR27-R28, NR33R27-R28, (CH2)nR27-R28및 R29-R30으로부터 선택되고,
- R27은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
- R28은 수소, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 수소를 제외한 이들 모두는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴과 융합될 수 있고,
- R29는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
- R30은 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
R6은 수소, OH 및 X-R18-R19로부터 선택되고, 여기서 X, R18및 R19는 전술된 의미를 가지고;
R7은 수소, C(=O)R22, (CH2)n-Y-R23, 및 R12-R13으로부터 선택되고, 여기서 R22,R23, R12, R13, Y 및 n은 전술된 바와 같은 의미를 가진다.
따라서, 본 발명은 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 PPAR-γ 매개 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 호합물, 조성물 및 방법은 따라서 천연 호르몬의 목적하지 않는 동시성 부작용 없이 PPAR-γ 매개 질병 및 질환을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 보다 더 명확해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식(I)의 신규한 치환된 인돌, 그 인돌을 함유하는 약제학적 조성물, 및 포유동물에서 PPAR-γ 매개 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 그 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식(IIa)의 화합물을 투여함에 의한, 인간을 포함하는 포유동물에서 PPAR-γ 매개 질환이나 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 화학식(I)과 화학식(IIa)의 화합물은 양자 모두 상기에 넓게 기재되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 한 구체예에서,
R8은 알킬이고,
R9는 페닐이며 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
X는 O이고,
R2는 수소이며
R3은 아릴, 특히 페닐, 또는 헤테로아릴이고, 어느 한 쪽은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 이용한대로, 용어 "아릴"은 또다른 원자상에서 치환기가 되는 방향족 고리 구조를 포함한다. 이러한 아릴은 또한 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 등을 포함하는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴의 비제한적인 구체예로는 페닐, 나프틸 등이 있다. 마찬가지로, 본원에서 이용한 "헤테로아릴"이라는 용어는 또다른 원자상에서 치환기가 되는, O, N 및 S와 같은 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 포함한다. 이러한 헤테로아릴은 또한 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬 등을 포함하는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 비제한적인 구체예로는 피리딜, 푸릴, 퀴놀릴 등이 있다.
본원에서 이용한 "알킬"이라는 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 포함한다. 용어 "알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알케닐을 포함한다. 본원에서 이용한 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알키닐을 포함한다. 이러한 알킬, 알케닐 및 알키닐은 말단이거나 분자의 다른 부분들간에 링커가 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (R3이 헤테로아릴임)의 구체예는 다음을 포함하나,이에 제한되는 것은 아니다:
본 발명에 따른 화합물 (R3이 페닐임)의 구체예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
본 발명의 또다른 구체예에서, R3는 R12-R13이고, R13은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알케닐이다. 본 발명에 따른 화합물 (R3가 R12-R13임)의 구체예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
본 발명의 다른 구체예에서, R3는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알케닐이고, 치환되거나 탄소 원자가 3 내지 9개인 스피로(spiro) 고리에 융합될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 (R13가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알케닐임)의 구체예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
게다가, 본 발명의 다른 구체예에서, R4, R5, R6및/또는 R7은 수소가 아닐 수 있다. R4, R5, R6및/또는 R7가 수소가 아닌 본 발명에 따른 화합물의 구체예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
화학식(I)과 IIa의 화합물은 PPAR-γ 매개 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 유용할 것이다. PPAR-γ과 결합하는 작용제를 다음을 포함하는 광범한 종류의 징후에 적용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(1) 골다공증 및 골감소증(참조: Nuttall et al.,Bone27 (2), (2000), 177-184; Gimble et al.,Bone19 (5), (1996), 421-428;
(2) 암, 특히 PPAR-γ 매개 암, 예를 들어 유방암과 전립선암 (참조: Gelman et al.,Cell. and Mol. Life Sci., 55 (6-7), (1999), 935-943; Kerstene et al.,Nature, 405 (6785), May 25, 2000, 421-424), 결장암 (참조: Saez et al.,Nat, Med., 4 (9) Sept. 1998, 1058-1061; Lefebvre et al.,Nat. Med., 4 (9), Sept. 1998, 1053-1057; Demetri et al.,Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 96 (7), Mar. 30, 1999, 3951-3956) 지방육종암 (참조: Demetri et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 96 (7), Mar. 30, 1999, 3951-3956) 및 폐암 (참조: Chang et al.,Cancer Res., 60, 2000, 1129-1138);
(3) 고혈당증, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, X 증후군 및 인슐린 내성 (참조: Lehmann et al.,J. Bio. Chem., 270 (22)(1995), 12953-12956; Spiegelman,Diabetes, 47 (4), (1998), 507-514);
(4) 비만 (참조: Zhou et al.,Proc. Nat'l. Ac. Sci. USA, 96 (5), (1999), 2391-2395; U.S. Patent No. 6,033,656);
(5) 염증, 특히 염증성 장질환 (참조:Cell. and Mol. Life Sci., 55 (6-7), (1999), 935-943), 알츠하이머병 (참조: Combs et al.,J. Neurosci.20 (2),2000, 558-567), 류마티스성 관절염 (참조: Jiang et al.,Nature391 (6662), 1998, 82-86), 및 죽상경화증 (참조: Pasceri et al.,Circulation, 101 (3), 2000, 235-238);
(6) 심혈관 질환, 특히 고혈압 (참조:Cell. and Mol. Life Sci., 55 (6-7), (1999), 935-943 검토);
(7) 혈중지질이상, 고트리글리세리드혈증, 당뇨성 혈중지질이상, 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증 (참조: Hulin et al,Curr. Pharm. Design, 2 (1996), 85-102); 및
(8) 피부 질환, 특히 홍반성 루푸스에 의해 야기된 염증성 피부 질환, 및 좌창, 건선, 피부염, 습진 및 각화증 (참조: WO 99/34783; U.S. Patent No. 5,981,586).
화학식(I)과 화학식(IIa)의 화합물은, 골다공증, 골감소증, 및 유방암, 전립선암 및 결장암을 포함하는 PPAR-γ 매개 암을 치료하거나 예방하는데 바람직하게 이용된다.
또한, 본 발명은 화학식(I)과 IIa 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 적절한 염은 당업자에게 잘 알려져 있고, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산과 같은, 무기산 및 유기산의 염기성 염을 포함한다. 추가로, 약제학적으로 허용되는 염은, 알칼리성 양이온(예컨대, Li+Na+또는 K+), 알칼리성 토류 양이온(예컨대, Mg+2, Ca+2또는 Ba+2), 암모늄 양이온을 포함하는 염과 같은 무기 염기의 산염 뿐 아니라, 지방족 및 방향족 치환 암모늄 및, 트리에틸아민,N,N-디에틸아민,N,N-디시클로헥실아민, 피리딘,N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 양자화(protonation) 또는 과알킬화(peralkylation)로부터 발생하는 것들과 같은 4차 암모늄 양이온을 포함하는 유기 염기의 산염을 포함한다.
화학식(I)과 화학식(IIa)의 수많은 화합물들이 비대칭 탄소를 가지므로 라세미 형태 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물의 분리 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명은 PPAR-γ 조절 활성을 갖는 화학식(I) 또는 화학식(IIa)로 기재된 화합물의 여하한 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태 또는 PPAR-γ 매개 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 화학식(I) 또는 (IIa)로 기재된 화합물의 임의의 라세미 형태 또는 광학적 활성 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 치료적 약제를 단독으로 또는 그밖의 치료와 병행하여 적용시킬 수 있다. 예를 들어, 골다공증 또는 골감소증용 치료제로서 적용시, 본 발명의 화합물을, 칼슘원, 비타민 D 또는 비타민 D의 동족체, 및/또는 에스트로겐 대체 요법과 같은 항흡수성 치료, 불화물을 이용한 치료, 칼시토닌 또는 칼시토닌 동족체를 이용한 치료 또는, 알렌드로네이트(alendronate)와 같은 비스포스포네이트를 이용한 치료와 공동으로 이용할 수 있다. 본 발명의 방법은 인간과 그밖의 포유동물 모두에서 PPAR-γ 매개 질환 또는 질병 치료에 적용하기 위해 의도된 것이다.
본 화합물은 경구, 진피, 비경구적, 주사에 의해, 흡입 또는 분무에 의해, 또는 설하, 직장 또는 질을 통해 조제 단위 제형으로 투여될 수 있다. "주사에 의해 투여됨"이라는 용어는 정맥내, 관절내, 근육내, 피하 및 비경구 주사 뿐 아니라 주입(infusion) 기술의 이용도 포함한다. 진피 투여는 국소 투여 또는 경피 투여를 포함할 것이다. 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 및, 소망한다면 그밖의 활성 성분들과 함께 존재할 수 있다.
경구용 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 당해 분야에 공지인 여하한 적절한 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 좋은 맛의 조제물을 제공하기 위해 희석제, 감미료, 향미료, 착색제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 및 결합제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 공지된 기술에 의해서 코팅되어 위장관내에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸친 지연된 작용을 나타내도록 할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이러한화합물은 또한 고형상의 속방형으로 제조될 수 있다.
경구용 제형은 활성 성분이 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제조될 수 있다.
수성 현탁액을 제조하기에 적합한 부형제와 혼합된 활성물질을 함유하는 수성 현탁액이 또한 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필-메틸셀룰로오즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤화제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 설탕 또는 사카린을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 상기된 제제로 예시될 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 사용될 수 있다.
화합물은 또한 비수성 액체 제형, 예를 들어, 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브오일, 참기름 또는 땅콩유중에, 또는 액체 파라핀과 같은 무기 오일중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형될 수 있는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸알콜을 함유할 수 있다. 상기된 바와 같은 감미제, 및 향미제가 입에 맛는 경구 제제를 제공하도록 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 산화억제제, 예컨대, 아스코르빈산의 첨가에 의해서 보존될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 무기 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연검, 예를 들어, 아카시아검, 트라가칸트검, 천연 포스파티드, 예를 들어, 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 또는 설탕을 함유하도록 제형될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
화합물은 또한 약물을 직장 또는 질내 투여하기 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 정상의 온도에서는 고체이지만, 직장 또는 질내 온도에서는 액체가 되고, 그로 인해서, 직장 또는 질에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 경피 투여될 수 있다[문헌: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications",; Marcel Dekker, Inc.,; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3Mar94]. 예를 들어, 침투 증진제를 임의로 함유하는 적합한 휘발성 용매중의 일반식(I) 또는 (IIa)의 화합물의 용액 또는 현탁액은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 추가의 첨가제, 예컨대, 매트릭스 물질 및 살균제와 혼합될 수 있다. 살균 후에, 생성된 혼합물은 공지된 공정에 따라 용량형으로 제형될 수 있다. 또한, 에멀젼화제 및 물로 처리하는 경우에는, 일반식(I) 또는 (IIa)의 화합물의 용액 또는 현탁액이 로션 또는 연고로 제형될 수 있다.
경피 전달 시스템을 위한 적합한 용매는 본 기술 분야의 전문가에게는 공지되어 있으며, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로필 알콜, 저급 케톤, 예컨대, 아세톤, 저급 카르복실산 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 극성 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 저급 탄화수소, 예컨대, 헥산, 시클로헥산 또는 벤젠, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로트리플루오로에탄, 또는 트리클로로플루오로에탄을 포함한다. 적합한 용매는 또한 저급 알콜, 저급 케톤, 저급 카르복실산 에스테르, 극성 에테르, 저급 탄화수소, 활로겐화된 탄화수소로부터 선택된 하나 이상의 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
경피 전달 시스템을 위한 적합한 침투 증진 물질은 본 기술분야의 전문가에게는 공지되어 있으며, 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 벤질 알콜, 포화되거나 불포화된 C8-18지방 알콜, 예컨대, 라우릴 알콜 또는 세틸알콜, 포화되거나 불포화된 C8-18지방산, 예컨대, 스테아린산, 탄소수 24 까지의 포화되거나 불포화된 지방 에스테르, 예컨대, 아세트산, 카프론산, 라우린산, 미리스틴산, 스테아린산, 또는 팔미트산의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 또는 모노글리세린 에스테르, 또는 전체 탄소수 24 까지의 포화되거나 불포화된 디카르복실산의 디에스테르, 예컨대, 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 말레이트, 또는 디이소프로필 푸마레이트를 포함한다. 추가의 적합한 침투 증진 물질에는 포스파티딜 유도체, 예컨대, 레시틴 또는 세팔린, 터펜, 아미드, 케톤, 우레아 및 이들의 유도체, 및 에테르, 예컨대, 디메틸 이소소르비드 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 적합한 침투 증진 제형은 또한 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 포화되거나 불포화된 C8-18지방 알콜, 포화되거나 불포화된 C8-18지방산, 탄소수 24 까지의 포화되거나 불포화된 지방 에스테르, 전체 탄소수 24 까지의 포화되거나 불포화된 디카르복실산, 포스파티딜 유도체, 터펜,아미드, 케톤, 우레아 및 이들의 유도체, 및 에테르로부터 선택된 하나 이상의 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
경피 전달 시스템을 위한 적합한 결합 물질은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지되어 있으며, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리우레탄, 블록 폴리머, 스티렌-부타디엔 코폴리머, 및 천연 및 합성 고무를 포함한다. 셀룰로오즈 에테르, 유도된 폴리에틸렌, 및 실리케이트가 또한 매트릭스 성분으로 사용될 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대, 점성 수지 또는 오일이 첨가되어 매트릭스의 점도를 증가시킬 수 있다.
일반식(I) 및 (IIa)의 화합물에 대한 본원에 기재된 모든 유용한 투약법에서, 일일 경구 용량은 바람직하게는 0.01 내지 200mg/체중Kg일 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사에 의한 투여를 위한 일일 용량은 바람직하게는 0.01 내지 200mg/체중Kg일 수 있다. 일일 직장내 용량은 0.01 내지 200mg/체중Kg일 수 있다. 일일 질내 용량은 바람직하게는 0.01 내지 200mg/체중Kg일 수 있다. 일일 국소 용량은 바람직하게는 0.1 내지 200mg으로 일일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 경피용의 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200mg/체중Kg의 일일 용량을 유지되게 하는 농도일 수 있다. 일일 흡입 용량은 바람직하게는 0.01 내지 10mg/체중kg일 수 있다.
본 기술 분야의 전문가라면, 특정의 투여 방법이 치료제를 투여하는 경우에 통상적인 것으로 사료되는 다양한 인자에 좌우될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 그러나, 어떠한 주어진 환자에 대한 특정의 용량 수준은, 이로 한정되는것은 아니지만, 사용될 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 성별, 환자의 식사, 투여시간, 투여 경로, 배설율, 약물 조합, 및 치료중인 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 기술 분야의 전문가라면, 최적의 치료 과정, 즉, 치료 방식 및 한정된 날짜 동안 일반식(I) 또는 (IIa) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일 투여 횟수가 통상의 치료 시험을 이용함으로써 본 기술 분야의 전문가에 의해서 확정될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
일반식(I) 및 (IIa)의 화합물은 공지된 화합물(또는 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 출발물질)로부터 하기 기재되는 제조 방법에 의해서 공지된 화학반응 및 공정, 뿐만 아니라 본 기술 분야에 공지된 그밖의 반응 및 공정을 이용함으로써 제조될 수 있다. 그러한 반응 및 공정은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 에스테르화, 가수분해, 알킬화, 아실화, 중화, 결합, 산화, 환원, 축합, 제거 및 치환 반응을 포함한다. 그렇지만, 하기 일반적인 제조 방법은 본 발명의 화합물을 합성하는 실무자에게 도움이 될 것이며, 더욱 상세한 특정의 실시예는 실시예 부분에 기재한다. 실시예는 단지 예시 목적이며, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다.
각각의 방법의 범위내에서, 임의의 치환체가 시약 또는 중간체에 있을 수 있는데, 이들은 보호기 또는 그밖의 비-참여기(non-participating group)로 작용할 수 있다. 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 방법을 이용하는 경우, 이러한 기들은 합성 과정 동안 도입 및/또는 제거되어 본 발명의 화합물을 제공한다. 하기에서 기재되지 않은 모든 다양한 기들은 상기된 바와 같다.
일반적으로, 일반식(I) 또는 (IIa)의 화합물은, 흐름도(I)에 도시된 바와 같이, 적절하게 치환된 인돌로부터 에스테르화, 가수분해, 술폰화 또는 중화 반응에 의해 제조될 수 있다:
흐름도 I
다양한 R3치환체를 갖는 특정의 일반식(I)의 화합물은, 흐름도(II)에 도시된 바와 같이, 일반식(VI)의 화합물을 붕산 중간체로 전환시킨 후에, 유기 할로겐화물 및 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 히니그 염기(Huenig's base)와 팔라듐-촉매 결합 반응을 포함하는 과정에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 붕산 또는 유기주석 중간체가 유사한 조건하에 일반식(VI)의 화합물과 결합할 수 있다:
흐름도 II
R3위치에서 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴 치환체를 갖는 그밖의 화합물은 흐름도 (III)에 예시된 바와 같이 3-카르복시-치환된 인돌을 2-아미노에탄올, 2-아미노페놀, 또는 2-아미노티올과 축합시킴으로써 제조될 수 있다:
흐름도 III
R3아릴 고리상의 특정 아릴 치환체는 표준 방법으로 다른 치환체로 추가로 전환될 수 있다. 이러한 예가 흐름도 (IV)에 도시되어 있는데, 여기서, 니트로기는 환원되고 아실화되어 아미도 치환체를 제공한다:
흐름도 IV
특정의 R3치환체를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 흐름도 (V)에 도시된 바와 같이 상응하는 치환되지 않은 인돌을 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알실화시킨 후에, 카르보닐기를 메틸렌으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
흐름도 V
R5또는 R7위치에서 유사한 치환체를 갖는 일반식(I)의 화합물들은 또한 유사한 아실화 및 환원반응에 의해서 개별적으로 제조(흐름도 VI)되거나, 혼합물(흐름도 VII)로서 제조될 수 있다. 출발물질에서 R5및 R7이 수소인 혼합물로 제조되는 경우에, 각각의 화합물은 초기 단계 후에 생성물(Ig 및 Ii)을 크로마토그래피 방법으로 분리함으로써 얻을 수 있다.
흐름도 VI
흐름도 Ⅶ
R4, R5, R6또는 R7위치에서 치환체를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위하여 O-알킬화 반응이 이용될 수 있다. 예를 들어, 대응 히드록시 중간체의 알킬화는 하기 흐름도 Ⅷ에 도시된 바와 같이 위치에 따라 R18또는 R23기를 함유하는 에스테르를 제공한다.
흐름도 Ⅷ
이 과정의 보다 상세한 예는 흐름도 Ⅸ내에서 R5기를 갖는 화합물에 대하여 도시된다.
흐름도 Ⅸ
또한, 화학식 Ⅰ의 기타 화합물은 임의의 히드록시 중간체로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 히드록시기는 흐름도 Ⅹ에서 R5위치에 대하여 예시된 바와 같이 트리플루오로메틸술포네이트로 전환되어 알킬 스타난(stannane)과 반응함으로써 알킬-치환된 인돌을 제공할 수 있다.
흐름도 Ⅹ
위치 5 및/또는 7에서 비치환된 인돌의 니트로화는, 흐름도 ⅩⅠ에 도시된 바와 같이, 니트로-치환된 중간체를 제공하고, 이는 환원되고, 아실화되거나 알킬화되어 다양한 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
흐름도 ⅩⅠ
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 인돌 중간체는 상업적으로 가용하거나, 표준 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 변형은 화학식 Ⅵ. Ⅳ 및 Ⅴ의 중간체에 대하여 흐름도 ⅩⅡ에 요약되었다. 예를 들어, 적당히 치환된 2-브로모니트로벤젠이 2-니트로신남산 유도체로 전환되어 반응시 인돌로 고리를 형성한다. 그 후, 수득된 인돌 유도체는 3 위치에서 브롬화되고, 목적하는 R1치환체가 N-알킬화로 도입되어 화학식 Ⅵ의 중간체 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 Ⅵ으로부터 할로겐-금속 교환, 포름알데히드로 부가, 및 수득된 카르비놀의 3-카르복시산으로의 산화와 관련된 단계적 순서로 제조될 수 있다. 특정 R4-R7치환체의 존재는 바람직하지 않은 부반응을 회피하기 위하여 이 과정 동안에 보호 및 탈보호의 부가적 단계를 요구할 수 있다.
흐름도 ⅩⅡ
다른 인돌 화합물의 위치 2에서의 카르복실 작용기의 도입은 흐름도 ⅩⅢ에도시된 순서에 따라 수행될 수 있다. 비치환된 인돌의 질소는 술폰아미드로서 먼저 보호되고 나서, 루이스 산에 의해 촉매되는 아실화 상태를 겪게 된다. 그 후, 보호기가 제거되고 목적하는 R1이 상기와 같이 부착된다.
흐름도 ⅩⅢ
제조 실시예
본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 실시예가 하기 상술된 합성 절차에 제시되었다. 하기 화합물의 표에서, 각 화합물의 합성은 이러한 예시적 제조 단계를 다시 참고한다. 모든 오도는 섭씨온도(℃) 단위로 보정되지 않고 기록되었다. 다르게 지시되지 않는 한, 모든 부 및 비율은 부피에 의한 것이다.
모든 반응은 건조 아르곤의 양압하에서 수행되며, 다르게 지시되지 않는 한 자기적으로 교반된다. 민감한 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 운반되어 고무 중격(septa)을 통해 반응 용기내로 도입된다. 상업적 등급의 시약 및 용매가 추가의 정제없이 사용되었다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 와트만(Whatmanⓡ) 사전-코팅, 유리-지지(glass-backed) 실리카 겔 60A F-254 250㎛ 플레이트 상에서 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피)는 230-400 메시 EM 사이언스ⓡ실리카 겔을 이용하여 수행하였다. 융점(mp)은 토마스 후버(Thomas-Hoover) 융점 기기, 전열 융점 기기, 또는 메틀러(Mettler) FP66 자동 융점 기기를 이용하여 결정되었고 보정되지 않았다.
1H-NMR 스펙트럼은 배리언 머큐리 (300 MHz) 또는 브루커 애번스 500 (500 MHz) 분광기로 Me4Si (δ 0.00) 또는 잔류 수소화 용매(CDCl3δ 7.26; CD3OD δ 3.30; DMSO-D6δ 2.49; 아세톤-D6δ 2.04; 또는 CD3CN δ 1.94)를 이용하여 기록하였다.
HPLC-전기분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)는 4중 펌프, 변동 파장 검출기, YMC Pro C18 2.0mm ×23mm 칼럼, 및 피니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분광기가 장착된 휴렛 패커드 1100 HPLC를 이용하여 전기분무 이온화에 의해 수득하였다. HPLC 상에서 4분 동안 90% A 내지 95% B의 경사 용리를 이용하였다. 완충액 A는 98% 물, 2% 아세토니트릴 및 0.02% TFA이었다. 완충액 B는 98% 아세토니트릴, 2% 물 및 0.018% TFA이었다. 스펙트럼은 공급원으로부터의 이온 수에 따라 가변 이온 시간을 이용하여 140-1200 amu로부터 스캔되었다.
푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 매슨(Mattson) 4020 캘럭시(Galaxy) 시리즈 분광광도계를 이용하여 수득하였다.
원소 분석은 로버트슨 마이크로릿 랩스(Madison NJ) NMR 질량 및 적외선 스펙트럼으로 수행하였고, 화합물의 원소 분석은 할당된 구조와 일치하였다.
약어 및 두문자어 목록
본원에 이용된 바와 같이, 하기 용어는 지정된 의미를 갖는다.
실시예 1
4-(시클로프로필메톡시)요오도벤젠
테트라히드로푸란(30mL + 10mL 린스) 중의 4-요오도페놀(11.0g, 50.0 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(30mL) 중의 수소화나트륨(1.44g, 60.0mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 현탁액에 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로푸란(20mL) 중의 (브로모메틸)시클로프로판(16.2g, 120.0mmol)의 용액 및 이어서 HMPA(5mL)을 연속하여 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 가열하였다(55℃). 냉각 후, 반응물을 냉각수(500mL)로 켄칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 디클로로메탄/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 하여 12.6g(92%)의 목적하는 실시예 1을 수득하였다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 가졌다:
실시예 2
3-(시클로프로필메톡시)요오도벤젠
3-요오도페놀(11.0g, 50.0mmol)을 실시예 1에서 서술된 방식을 이용하여 12.4g(90%)의 목적하는 생성물로 전환시켰다. 생성물은 하기 데이터를 가졌다:
실시예 3
4-브로모-1-시클로프로필티오벤젠
342mL 클로로포름 중의 시클로프로필페닐 술피드(5g, 34.2mmol)의 용액에 113mL 클로로포름 중의 브롬(1.94g, 37.6mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 나서, 수성 NaHCO3및 포화 Na2S2O5로 켄칭시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 증류 후에 오일(6.19g, 79% 수율)을 수득하였다.
실시예 4
2,5-디브로모-1,3-티아졸
(주의: 폭발 차폐가 추천됨). 질산(65%, 11.6mL)을 인산(85%, 30mL) 중의 2-아미노-5-브로모티아졸 모노히드로브로마이드(10g, 38.4mmol)의 상업적으로 가용한 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 질산나트륨(3.44g, 5.mmol)의 수용액을 천천히 첨가하면서, 욕 온도를 0℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 물(30mL) 중의 황산구리(8.0mg) 및 브롬화나트륨의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 pH 7로 조정하고 에테르로 추출하였다. 회수된 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 4.3g(46%)의 실시예 4를 수득하였다. Rf = 0.91(10/1 헥산/에틸아세테이트); GCMS(Cl) 관측치: 242, 244, 246; 계산치 241.
실시예 5
4-(시클로프로필메톡시)페닐붕소산
부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 14.4mL, 36mmol)을 테트라히드로푸란(100mL) 중의4-(시클로프로필메톡시)요오도벤젠 1(9.00g, 32.8mmol)의 냉각되고(-78℃) 교반된 용액에 적가하였다. 20분 후, 트리메틸 보레이트(11.3mL, 10.4g, 100mmol)을 적가하였다(10mL). 반응물을 추가로 20분 동안 교반시키고 나서, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 1M 염산(300mL)로 켄칭시키고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 생성물을 디에틸 에테르(4×100mL)로 추출하고 나서, 회수된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고 나서 농축시켰다. 이러한 작업을 농축물이 무색이 될 때까지 반복하고(5×), 미정제 생성물 5.67g(90%)을 수득하였다. 이 물질을 정제 및 분석없이 사용하였다.
하기 화합물을 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 9
1-(브로모메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠
아세토니트릴(50mL) 중의 디브로모페닐포스포란(13.9g, 32.9mmol)의 용액 및 피리딘(3.20mL, 3.13g, 39.6mmol)을 아세토니트릴(100mL) 중의 1-(히드록시메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠(실시예 10, 4.40g, 24.7mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 티오황산나트륨(300mL) 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 1M 염산 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 20% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 하여 3.80g(64%)의 실시예 9를 수득하였다. 생성물은 하기 데이터를 가졌다:
실시예 10
1-(히드록시메틸)-3-(시클로프로필메톡시)벤젠
나트륨 보로히드리드(0.75g, 20mmol)을 메탄올(80mmol) 중의 3-(시클로프로필메톡시)벤즈알데히드(문헌: Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 2878)(3.5g, 20mmol)에 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 나서, 물(300mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×150mL)로 추출하고 나서, 회수된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3.2g(98%)의 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 및 분석없이 다음 반응에 이용하였다.
실시예 11
에틸 5-(3차-부틸디메틸실록시)-1H-인돌-2-카르복실레이트
디클로로메탄9100mL) 중의 에틸 5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.70g, 8.29mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(2.30g, 33.2mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.50g, 16.6mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반시키고 나서, 디클로로메탄(300mL)로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2.65g(100%)의 실시예 11을 수득하였다. 생성물을 하기 데이터를 가졌다:
실시예 12
에틸 3-[(4-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트
디클로로메탄(15mL) 중의 에틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트 (실시예 38)(950mg, 3.07mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.2mL)를 첨가하였다. 수득된 핑크색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1.0N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 유기층을 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 회수된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 오일로 농축시키고, 8:1 헥산:에틸아세테이트(v/v) 중의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 하여 백색 고체로서 468mg(49%)의 실시예 12를 수득하였다.
실시예 13
에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 N-브로모숙신이미드(7.83g, 44.0mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중의 에틸 5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트(10.0g, 39.2mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 적가하였다. 냉각욕을 제거하고, 추가로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 빙수(600mL)에 붓고, 수득된 침전물을 진공 여과로 수집하였다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 12.9g(98$)의 미정제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 또는 분석없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 14
3차-부틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트
실시예 13에 개시된 방법을 사용하여 인돌-2-카르복실산을 3-브로모인돌-2-카르복실산으로 전환시켰다. N,N-디메틸포름아미드 디-3차-부틸 아세탈(35mL)를 톨루엔(100mL) 중에 현탁된 인돌-3-브로모-2-카르복실산(14.9g, 62mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수(2×100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 정량적 수율을 가정하여 미정제 3차-부틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 화합물은 실시예 13 및 14의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 22
에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
분말 탄산 칼륨(2.79g, 20.2mmol) 및 3-메톡시벤질 브로마이드(2.03g, 10.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중의 에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(3.63g, 9.70 mmol)[문헌: WO96/18393]의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응물을 23시간 동안 교반시키고 나서, 물(250mL)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하고 나서, 회수된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 메탄올을 사용하여 잔류물을 재결정시켜 4.03g(84%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 하기 데이터를 가졌다:
실시예 23
에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10+5mL 린스) 중의 에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트[참고: WO96/18393](6.77g, 20.3mmol, 참고:96/18393)의 용액을 천천히(10분) N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 수소화나트륨(0.72g, 30mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고 나서, 4-플루오로벤질브로마이드(3.7mL, 5.7g, 30mmol)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수(400mL)에 부어서 켄칭시키고 나서, 생성물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 50% 디클로로메탄/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 하여 미량의 불순물을 포함하는 목적하는 생성물 6.80g(75%)을 수득하였다. 생성물은 하기 데이터를 가졌다.
실시예 24
에틸 5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]-1-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(0.9mL) 중의 에틸 5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]-1H-인돌-2-카르복실레이트 220(40.7mg, 0.100mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(2.4mL) 중의 세슘 카르보네이트(325mg, 1.00mmol) 및 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란(19.8mg, 0.120mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반시키고 나서, 혼합물을 에틸 아세테이트를 린스로 사용하여 실리카 겔의 플러그(500mg)를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 나서 역상 제조용 HPLC 크로마토그래피로 생성물 19.8mg(체류시간 = 2.4분)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 및 분석없이 다음 반응에 이용하였다.
실시예 25
에틸 3-포르밀-2-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 2.40g, 60.0mmol)을 0℃로 냉각시키고, 무수 메틸 술폭시드(75.0mL, 1.06mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 나서, 75mL 메틸 술폭시드 중의 에틸 3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실레이트(10.9g, 50.2mmol, 문헌: J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 1431.)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 용액을 실온으로 데우고, 1시간 동안 교반시켰다. 3-메톡시벤질브로마이드(9.8mL, 70.0mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고 물(500mL)에 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(3×)로 추출하고, 회수된 유기 추출물을 1N 염산(2×), 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 33% 헥산/Et2O로 잔류물을 분쇄하여 표제 화합물을 고체(13.8g, 81%)로 수득하였다. 생성물은 하기 데이터를 가졌다:
실시예 26
에틸 3-(4-메톡시벤조일)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 수소화나트륨(36mg, 0.91mmol)의 현탁액에 인돌 203(244mg, 0.76mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 요오드화나트륨(20mg, 0.133mmol) 및 3-메톡시벤질 클로라이드(0.13mL, 0.91mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 ~15시간 동안 교반하였다. 정제(실리카 겔 크로마토그래피 25:75 에틸 아세테이트:헥산)하여 실시예 26의 236mg(70%)을 수득하였다. Rf = 0.33 (75/25 헥산/에틸 아세테이트); LRMS (+esi) 측정치 444.1; 계산치 443.17.
실시예 27
3차-부틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(0.4mL) 중의 3차-부틸-3-(4-메톡시페닐)인돌-2-카르복실레이트(실시예 105, 75mg, 0.23mmol)의 교반 용액에 칼륨 3차-부톡시드(테트라히드로푸란 중의 1M, 0.4mL)의 일등분을 첨가하였다. 10분 후, 클로로[3-(트리플루오로메틸)페닐]술폰(113mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(4mL)로 희석시키고 물(2mL)로 켄칭시켰다. 유기상을 에틸 아세테이트(3×4mL)로 추출하였다. 회수된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)의 플러그를 통해 여과하여 3차-부틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}인돌-2-카르복실레이트(45mg, 37%)를 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
하기 화합물을 실시예 22 내지 27의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 61
에틸 5-(벤질옥시)-3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
실시예5의 화합물(2.30g, 12.0mmol) 및 2M의 수성 탄산나트륨(20㎖)을, EtOH(30㎖) 및 톨루엔(30㎖) 중에 용해시킨 에틸 5-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(4.03g, 8.15mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시킨 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(1.15g, 1.00mol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 가열(85℃)시키고 나서 냉각시켰다. 이 혼합물을 1M의 염산(200㎖)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 ×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축시켰다. 잔류물을 60%의 디클로로메탄/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 3.41g(75%)의 실시예61의 화합물을 수득하였다. 생성물은 하기 값을 갖는다: 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ6.95-7.48(m, 13H), 6.65-6.77(m, 3H), 5.76(m, H), 5.01(s, 2H), 4.13(q, 2H), 3.90(d, 2H), 3.74(s, 3H), 1.30-1.41(s, 1H), 1.05(t, 3H), 0.65-0.75(m, 2H), 0.38-0.45(m, 2H); 질량 분광법으로 MH + = 562.2 (C 36 H 35 NO 5 에 대해 계산된 정확한 질량 = 561.25).
실시예 62
에틸 3-(벤조티오졸)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-인돌-2-카르복실레이트
실시예33의 화합물(300mg, 0.70mmol), 벤조티오펜-2-붕소산(195mg, 1.1mmol), 2N의 Na2CO3(0.7㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱시켰다. Pd(OAc)2(16mg, 0.07mmol) 및 P(o-톨릴)3(43mg, 0.14mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, (에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는) 실리카 겔 및 중탄산나트륨의 단칼럼을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 남아있는 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 7:1의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 178mg(53%)의 실시예62의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.51(7/1의 헥산/에틸 아세테이트); LRMS(+esi) 실측치: 480.0; 이론치: 479.1.
실시예 63
에틸 3-(2-푸릴)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-인돌-2-카르복실레이트
실시예33의 화합물(300mg, 0.70mmol), 2-(트리부틸스타닐)푸란(0.22㎖, 0.7mmol), 염화리튬(30mg, 0.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(80mg, 0.07mmol)을 첨가시키고, 이 혼합물을 100℃에서 약 15시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, (용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하는) 실리카 겔의 단 칼럼을 통해 여과시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜, 남아있는 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 7:1의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 160mg(55%)의 실시예63의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.45(7/1의 헥산/에틸 아세테이트); LRMS(+esi) 실측치: 414.1; 이론치: 413.1.
실시예 64
에틸 3-(2-페닐에티닐)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
건조 N,N-디메틸포름아미드(12㎖) 중에 현탁시키거나 용해시킨 실시예33의 화합물(500mg, 1.17mmol), 페닐 아세틸렌(600mg, 5.86mmol), 트리에틸 아민(5.5㎖)의 현탁액/용액을 아르곤으로 플러싱시켰다. 요오드화 구리(73mg, 0.38mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2-디클로로메탄(96mg, 0.12mmol)을 첨가하고, 다시 시스템을 아르곤으로 플러싱시켰다. 이후, 이 혼합물을 79℃에서 70분 동안 가열시켰다. 상기 현탁액을 (용리제로서 에테르를 사용하는) 셀라이트®를 통해 여과시키고, 여액을 물(3 ×20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 다시 에테르 층을 (용리제로서 에테르를 사용하여) 실리카를 통해 여과시켜 침전물을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 남아있는 오일을 라디칼 크로마토그래피(4mm의 실리카 겔 플레이트, 95/5의 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 23mg(4%)의 실시예64의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.23(95/5의 헥산/에틸 아세테이트).
실시예 65
에틸 7-(4-3차-부틸페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5]-핀돌-6-카르복실레이트
아르곤 가스로 세정시킨, 건조된 100㎖의 둥근 바닥 플라스크 및 교반 바에, 0.14g의 Pd2(dba)3및 0.14g의 트리푸릴포스핀에 이어서 5㎖의 톨루엔을 충전시켰다. 이 내용물을, 톨루엔(5㎖) 중의 에틸 7-브로모-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]-인돌 -6-카르복실레이트(실시예19, 1.92g, 6.13mmol)를 캐뉼러를 통해 상기 촉매 용액에 첨가하여 이 용액이 균일해질때까지 교반시켰다. 대략 10 내지 15분 동안 교반시킨 후에, 10㎖의 에탄올에 용해시킨 4-3차-부틸-페닐 붕소산(1.64g, 9.2mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 상기 교반 용액에 첨가하였다. 이후, 15㎖의 2M 탄산나트륨을 상기 포트에 적하하여 첨가하였다. 내용물을 가열시켜 하룻밤 동안 환류시켰다. 이후, 3N의 염산을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 30㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이후, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 진공농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.24g(55%)의 백색 고체(Rf - 0.38; 20%의 에틸 아세테이트/헥산)을 수득하였다. 생성물은 하기 값을 갖는다: 1 H NMR (300 MHz, 아세톤-D 6 ) 7.46 Hz(d, 1H), 7.02 Hz(d, 1H), 6.97 Hz(d, 2H), 6.87 Hz(d, 2H), 5.99 Hz(d, 2H), 4.18 Hz(q, 2H), 1.35 Hz(s, 9H),1.32 Hz(t, 3H).
실시예 66
에틸 3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-히드록시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인 돌-2-카르복실레이트
1-브로모-4-(시클로프로필메톡시)벤젠(2.30g, 12.0mmol) 및 2M의 수성 탄산나트륨(20㎖)을, 에탄올(30㎖) 및 톨루엔(30㎖)에 용해시킨 에틸 5-(TBDMSO)-3-브로모-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예58, 4.03g, 8.15mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시킨 후에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.15g, 1.00mmol)을 첨가하였다. 가열(85℃)시키면서 반응물을 6시간 동안 교반시킨 후에, 냉각시켰다. 이 혼합물을 1M의 염산(200㎖)으로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3 ×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(100㎖) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란에서는 1.0M, 20㎖, 20mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석하였다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔류물을 20%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 1.10g(65%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기 값을 갖는다: 1 H NMR (300 MHz, 아세톤-D 6 ) δ7.85(s, 1H), 7.28-7.37(m, 3H), 7.12(dd, 1H), 6.84-7.00(m, 4H), 6.61-6.74(m, 3H), 5.73(s, 2H), 4.09(q, 2H), 3.86(d, 2H), 3.67(s, 3H), 1.20-1.32(m, 1H), 0.84(t, 3H), 0.52-0.63(m, 2H), 0.31-0.41(m, 2H).
하기 화합물을 실시예61-66의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 106
2-3차-(부톡시카르보닐) 1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-인돌-3-일 붕소산
헥산(7.10㎖, 1.6M) 중에 용해시킨 부틸리튬의 용액을 테트라히드로푸란(30㎖) 중에 용해시킨 실시예35의 화합물(4.95mg, 10.9mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 5분이 경과한 후에, 트리메틸 보레이트(3.72㎖, 32.7mmol)을 첨가시키고, 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 층을 분리시켰다. 유기층을 건조농축시켰다. 에테르를 사용하여 남아있는 오일을 적정하고 나서 감압하에서 건조시켜, 2.3g(50%)의 실시예106의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.29 (4/1의 헥산/에틸 아세테이트).
하기 화합물은 실시예106의 방법에 따라 제조되었다:
실시예 109
3차-부틸 3-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-인돌-2-카르복실레이트
톨루엔(0.7㎖) 및 에탄올(0.7㎖) 중에 용해시킨 실시예106의 화합물(150mg, 0.36mmol) 및 실시예4의 화합물(68mg, 0.28mmol)의 용액에, 수성 Na2CO3(0.36㎖, 2N)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 10분 동안 플러싱시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(34mg, 0.029mmol)을 첨가시키고, 이 혼합물을 붕소산이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각하고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 남아있는 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 7:1의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 100mg(66%)의 실시예109의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.61(7/1의 헥산/에틸 아세테이트); LRMS(+esi) 실측치: 536.8; 이론치: 536.0.
하기 화합물을 실시예109의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 111
3차-부틸-3-(5-아세틸-1,3-티아졸-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(2㎖) 및 톨루엔(2㎖) 중의 실시예108의 화합물(300mg, 0.56mmol), Pd(PPh3)4(70mg, 0.06mmol) 및 염화리튬(80mg, 1.68mmol)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱시켰다. 1-에톡시비닐 트리-n-부틸스타난(224mg, 0.62mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 스타난(107mg, 0.30mmol)의 제 2 분획을 첨가하고, 1시간 동안 가열을 연속하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10%의 염산(2㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5:1의 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 280mg의 불순물이 약간 혼입된 실시예111의 화합물을 수득하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS(+esi) 실측치: 500.9; 이론치: 500.1.
하기 화합물을 실시예111의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 112
3차-부틸 3-(5-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-1-(3-메톡시벤질)-인돌-2-카르복실레이트
시클로프로필 붕소산: 헥산(17.0㎖, 25.4mmol) 중에 용해시킨 t-부틸리튬의용액을 건조 테트라히드로푸란(20㎖) 중에 용해시킨 -78℃의 시클로프로필 브로마이드(1.51mg, 12.4mmol) 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후에, 트리메톡시 보레이트(1.23mg, 11.8mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 2N의 HCl(15㎖)을 첨가시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조농축시켜, 시클로프로필 붕소산을 수득하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 커플링 단계에 사용하였다.
시클로프로필 붕소산(75mg, 0.84mmol), 실시예110의 화합물(200mg, 0.42mmol), Na2CO3(2N, 0.9㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(3.5㎖)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(18mg, 0.08mmol) 및 P-(o-톨릴)3(50mg, 0.16mmol)을 첨가시키고, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조농축시켰다. 남아있는 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 불순물이 약간 혼입되어 있는 실시예112의 화합물을 수득하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LRMS(+esi) 실측치: 461.0; 이론치: 460.2.
실시예 113
에틸 3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(15㎖) 중에 용해시킨 에틸 5-(벤질옥시)-3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예69, 4.7g, 9.0mmol)의 용액을, 에틸 아세테이트(10㎖) 중의 목탄(2.0g) 상의 10%의 팔라듐 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기압(1atm) 하에 위치시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 린싱시켰다. 여액을 증발시켜, 3.5g(90%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기 값을 갖는다: 1 H NMR (300 MHz, 아세톤-D 6 ) δ7.98(s, 1H), 6.89-7.42(m, 11H), 5.81(s, 2H), 4.03-4.19(m, 4H), 1.41(t, 3H), 1.04(t, 3H).
실시예 114
에틸 1-[(3-히드록시페닐)메틸]-3-(4-메톡시페닐)인돌-2-카르복실레이트
아르곤으로 퍼징시킨 파르 셰이커(Parr shaker)에 탄소상 팔라듐[데구사(Degussa) 타입](500mg), 에틸 아세테이트(10㎖), 에틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(페닐메톡시)페닐]메틸}인돌-2-카르복실레이트(실시예45, 120㎖의 메탄올 및 40㎖의 에틸 아세테이트 중의 5g의 미정제 물질, 7.0mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55psi에서 48시간 동안 수소화시켰다. 이후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공농축시켰다. 잔류물을, 헥산/에틸 아세테이트(3/1 내지 2/1)를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 에틸 1-[(3-히드록시페닐)메틸]-3-(4-메톡시페닐)인돌-2-카르복실레이트를 밝은 황색 오일(2.5g, 89%)로서 수득하였다: MS(M+) C25H23NO4를 기준으로 한 이론치: 401.1; 실측치: 401.0; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ7.60(dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 4H), 7.13-7.21(m, 2H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64-6.78(m, 2H), 6.52(s, 1H), 5.77(s, 2H), 4.14(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.04(t, J = 7.0 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예114의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 124
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-5-{[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트
트리플산 무수물(0.84㎖, 1.4g, 5.0mmol) 및 디메틸아미노피리딘(25mg, 0.20mmol)을, 디클로로메탄(10㎖) 및 피리딘(2㎖) 중에 용해시킨 에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-히드록시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예66, 1.00g, 2.12mmol)의 냉각(0℃) 및 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시킨 후에, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 진공에서 농축시켰다. 15%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여, 1.14g(89%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기 값을 갖는다: 1 H NMR (300 MHz, 아세톤-D 6 ) δ7.73(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 7.20(dd, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.68-6.83(m, 3H), 5.88(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.91(d, 2H), 3.72(s, 3H), 1.25-1.35(m, 1H), 10.5(t, 3H), 0.55-0.65(m, 2H), 0.32-0.42(m, 2H); 질량 분광법으로 M + = 603.1 (C 20 H 28 F 3 NO 7 S에 대해 계산된 정확한 질량 = 603.15).
실시예 124의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 128
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-(2-시클로펜텐-1-일)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
시클로펜텐(0.44mL, 341mg, 5.0mmol), 팔라듐 아세테이트(22mg, 0.10mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(322mg, 1.0mmol) 및 칼륨 아세테이트(295mg, 1.0mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)중의 에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 125, 570mg, 1.0mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 6:1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 230mg(45%)의 목적하는 화합물을 수득하였다. 생성물:
실시예 129
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트
염화리튬(297mg, 7.0mmol) 및 트리부틸비닐 주석(0.43mL, 467mg, 1.5mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)중의 에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 125, 570mg, 0.995mmol)의 교반용액에 가하였다. 아르곤을 혼합물에 10분 동안 주입시키고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(115mg, 0.10mmol)을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 가열(67℃)한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고 물, 10% 수산화암모늄 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 10%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 334mg(72%)의 목적하는 화합물을 수득하였다. 생성물:
실시예 130-132
실시예 128-129의 방법에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 133
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-(2-히드록시에틸)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
아세트산(63μL, 66mg, 1.1mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)중의 나트륨 보로하이드라이드(41.6mg, 1.10mmol)의 냉각(0℃) 및 교반된 슬러리에 서서히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 테트라히드로푸란(5 + 2 mL 린스)중의 에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 129, 430mg, 0.920mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 교반시키고 냉각시켰다(0℃). EtOH(6mL), 6M의 나트륨 아세테이트 수용액(5mL) 및 27%의 과산화수소 수용액(5mL)을 연속적으로 첨가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 1시간 동안 가열한(50℃) 다음 냉각시켰다. 반응물을 물(100mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 30%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 325mg(75%)의 목적하는 화합물을 수득하였다. 생성물 :1H
실시예 133의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 135
{[3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-2-(에톡시카르보닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-5-일]옥시}아세트산
포름산(1mL)을 디클로로메탄(1mL)중의 에틸 5-(2-3차-부톡시-2-옥소에톡시)-3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 150, 20mg, 0.035mmol)의 교반용액에 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨다음 진공하에 농축시켰다. (1:1 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 10mg(53%)의 목적하는 화합물을 수득하였다. 생성물:
실시예 136
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-옥소에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트
과요오드산나트륨(812mg, 3.80mmol) 및 사산화오스뮴(3차-부탄올 중의 2.5중량% 용액, 1.2mL, 0.10mmol)을 테트라히드로푸란(15mL) 및 물(1.5mL)중의 에틸 3-[4-(시클로프로필-메톡시)페닐]-1-(3-메톡시-벤질)-5-알릴옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 149, 640mg, 1.25mmol)의 교반용액에 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반시키고, 물(100mL)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출한 다음, 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 8:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 395mg(62%)의 불순물 함유 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하거나 분석하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 137
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-(2-히드록시에톡시)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
나트륨 보로하이드라이드(38mg, 1.0mmol)를 메탄올(10mL)중의 에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-옥소에톡시)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 136, 380mg, 0.74mmol)의 교반용액에 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 물(100mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x40mL)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 약간의 불순물을 함유하는 363mg(95%)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다. 생성물:
실시예 138
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
과요오드산나트륨(430mg, 2.0mmol) 및 사산화오스뮴(3차-부탄올중의 2.5중량% 용액, 0.50mL, 0.05mmol)을 테트라히드로푸란(10mL) 및 물(1mL)중의 에틸 5-알릴-3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 132, 385mg, 0.777mmol)의 교반용액에 가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반시키고, 물(100mL)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 물로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 183mg(47%)의 불순물 함유 생성물을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하거나 분석하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 질량 분광분석 결과 MH+=498.1을 나타냈다(C31H31NO5에 대한 정확한 계산 질량=497.22).
실시예 139
[3-[3-시클로프로필메톡시)페닐]-2-(에톡시카르보닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-5-일]아세트산
2-메틸-2-부텐(2ml), 제 1 인산나트륨(307mg, 2.6mmol) 및 과염소산나트륨(307mg, 3.4mmol)을, 3차-부탄올(8ml) 및 물(3ml) 중의 에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 교반된 용액(실시예 138, 169mg, 0.34mmol)에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였다. 이 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 35mg(20%)의 생성물을 수득하였다. 생성물 :
질량 분광법: M-H+(C31H31NO6에 대해 정확히 계산된 질량=513.22).
실시예 140
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-포밀-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 129, 2.28g, 4.9mmol)을, 무수 테트라히드로푸란(25ml) 중에 용해시키고, 사산화오스뮴(2-메틸-2-프로판올 중의 2.5중량% 용액, 1.5ml, 0.15mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 과요오드산나트륨(2.10g, 9.8mmol)을 첨가한 다음, 최소량의 물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이 반응물의 온도가 다시 실온으로 되게 하고, 30분 후에, 반응물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 형성된 미정제 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 패드를 통과시켰다. 여액을 가열하지 않고진공 하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물 :
실시예 141
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-(히드록시메틸)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-포밀-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 140, 700mg, 1.493mmol)을 에탄올(15ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(57mg, 1.50mmol)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물(27㎕, 1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 이 혼합물을 회전 증발을 통해 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 형성된 미정제 오일을 헥산을 사용한 다음 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용리된 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 포움(530mg, 75%)로서 수집하였다. 생성물:
하기 화합물을 실시예 141의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 144
에틸 3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-에톡시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
요오도에탄(468mg, 3.0mmol) 및 분말 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol)을 DMF(5ml) 중의 에틸 3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-히드록시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 66, 120mg, 0.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 가열(50℃)한 후, 냉각시켰다. 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 4:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제하여 52mg(42%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물:
실시예 145
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-(2-에톡시에톡시)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-(2-히드록시에톡시벤질)-1-(3-메톡시벤질)-1-H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 223, 110mg, 0.23mmol)의 용액을, N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 냉각(0℃)되고, 교반된 수소화나트륨(12mg, 0.50mmol) 현탁액에 첨가하였다. 냉각조를 분리시키고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(80㎕, 156mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(1ml)로 켄칭시킨 다음, 물(50ml)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 62mg(50%)의 생성물을 수득하였다. 생성물:
하기 화합물을 실시예 144-145의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 156
에틸 1-(3-메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐)-5-[2-(메틸아미노)에톡시]-1H-인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(2M, 40ml) 중의 에틸 5-(2-클로로에톡시)-1-(3-메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 152, 290mg, 0.588mmol) 및 메틸아민의 반응 혼합물을 0℃에서 스테인레스강 용기(100ml, 봄베)로 밀폐시켰다. 이후, 이를 가열하고, 오일욕 중에서 3일 동안 120℃에서 교반하였다. 오일욕을 분리시키고, 봄베를 개봉하기 전에 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 용액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 1N NaOH 로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시키고, 플래쉬 칼럼(실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 대 에틸 아세테이트:2M NH3/메탄올 = 9:1)에 의해 정제하였다. 214mg의 목적 생성물을 옅은 황색 오일로서 수율 75%로 수득하였다. MS(M+H) = 489.2, Rf = 0.28(에틸 아세테이트 : 2M NH3/메탄올 = 4:1).
하기 화합물을 실시예 156의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 158
에틸 5-{2-[1,3-벤즈옥사졸-2-일(메틸)아미노]에톡시}-1-(3-메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 중의 에틸1-(3-메톡시벤질)-3-(4-메톡시페닐)-5-[2-(메틸아미노)에톡시]-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 156, 100mg, 0.2028mmol) 용액에, 디이소프로필에틸아민(0.09ml, 0.5167mmol, 2.5당량) 및 2-클로로벤즈옥사졸(0.03ml, 0.2636mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼(실리카 겔, 디클로로메탄 대 디클로메탄:메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물이 밝은 황색 오일로서 97%의 수율(119mg)로 수득되었다. MS(M+H) = 606.3, Rf = 0.69(디클로로메탄/메탄올 95:5).
하기 화합물을 실시예 158의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 160
에틸 5-아미노-3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
염화주석(II)(8.5g, 45mmol)을 EtOH(24ml) 중의 에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 28, 4.5g, 9.3mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을, 균질 용액이 될 때까지 가열(50℃)한 후, 농축 염산(16ml)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 냉각시켰다. 이 용액의 pH를, 1M 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 조절한 후, 생성물을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2.8g(67%)의 미정제 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계의 진행에 대해 추가로 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다. 질량 분광법에 의하면 MH+= 457.4였다(C29H32N2O4에 대한 정확한 질량 이론치 = 456.24).
실시예 161
에틸 7-아미노-3-(4-메톡시페닐)1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(15ml) 중의 에틸 3-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-7-니트로인돌-2-카르복실레이트(실시예 96, 425mg, 0.99mmol) 용액을 10% Pd/C 데구사(Degussa) 타입(70mg)에 첨가하고, 형성된 현탁액을 H2분위기 하에 두고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 아르곤 하에 두고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진한 오일로 농축시키고, 이를 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 401mg(100%)의 오렌지색 오일을 수득하였다.
(C26H26N2O4에 대한 정확한 질량 이론치=430.19); TLF Rf=0.40(2:1 헥산:에틸아세테이트).
하기 화합물을 실시예 161의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 165
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
시클로프로판카복스알데히드(168mg, 2.4mmol)을, 톨루엔(12ml) 중의 에틸 5-아미노-3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 160, 530mg, 1.2mmol) 및 분자체(2g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 톨루엔으로 린스하여 여과시켰다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(12ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(15mg, 1.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 480mg(78%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물:
하기 화합물을 실시예 165의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 167
메틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(3-메톡시벤질 )-1H-인돌-2-카르복실레이트
트리에틸아민(0.12ml, 91mg, 0.90mmol), 디메틸아미노피리딘(20mg, 0.16mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(82㎕, 94mg, 0.90mmol)을, 디클로로메탄(10ml) 중의 냉각(0℃)되고, 교반된 메틸 5-아미노-3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 160, 140mg, 0.31mmol) 용액에 연속해서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다.이 용액을 디클로메탄(50ml)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 58mg(37%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물:
실시예 168 및 실시예 168A
에틸 7-(시클로프로필카르보닐아미노)-3-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)-메틸]인돌-2-카르복실레이트(실시예 168) 및
에틸 7-[시클로프로필-N-(시클로프로필카르보닐)카르보닐아미노]-3-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트(실시예 168A)
테트라히드로푸란(5ml) 중의 에틸 7-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)-메틸]인돌-2-카르복실레이트(실시예 161, 400mg, 0.93mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.278ml, 2.00mmol) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 이용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.10ml, 1.1mmol)을 첨가하면서 용액을 교반하였다. 1시간 교반 후에, 반응을 1M 염화수소로 켄칭시키고, 형성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 3:1 내지 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 170mg(32%)의 디아실화된 실시예 168A의 화합물 및 190mg(41%)의 모노아실화된 실시예 168의 화합물을 수득하였다:
하기 화합물을 실시예 167-168의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 172
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-({[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}아미노)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
피리딘(0.18ml, 174mg, 2.2mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.9M, 0.66ml, 1.2mmol)을, 디클로로메탄(10ml) 중의 냉각(0℃)되고, 교반된 에틸 5-아미노-3-(4-3차-부틸페닐)-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 160, 500mg, 1.1mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축시켜 실시예 172의 미정제 화합물을 수득하였다. 중간체의 일부(260mg, 0.54mmol)를 디클로로메탄(10ml) 중에 용해시킨 후, (시클로프로필메틸)아민(0.13ml, 108mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 디클로로메탄(100ml)으로 희석시켰다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 160mg(54%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물:
실시예 173
에틸 3-{3-[(시클로프로필아미노)카르보닐아미노]페닐}-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트
실온에서 25ml 들이 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-(3-아미노페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트(실시예 93, 222mg, 0.55mmol) 및 디클로로메탄(1.5ml)을 충전시켰다. 형성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 이것에 피리딘(0.09ml, 1.1mmol) 및 포스겐(톨루엔 중의 20%, 0.35ml, 0.66mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 2시간 동안 0℃에서 교반되게 하고, 2시간 동안 실온에서 교반되게 한 후에, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2ml) 중에 용해시키고, 시클로프로필아민(0.11ml, 1.65mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 방치시킨 후, 염산(1N)과 혼합하고, 디클로로메탄(10ml)으로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 미정제 혼합물을 정제하여 에틸 3-{3-[(시클로프로필아미노)카르보닐아미노]페닐}-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트(140mg, 53%): MS(전기분무, MH+), C20H30N3O4의 이론치 484.2, 실측치 484.1;
하기 화합물을 실시예 172-173의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 176
메틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필카르보닐)(메틸)아미노]-1-(3-메톡시벤질)-1H_2-카르복실레이트
수소화나트륨(192mg, 0.800mmol)을 테트라히드로푸란(5ml) 중의 냉각(0℃)되고 교반된 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-1-(3-메톡시벤질 )-1H-인돌-2-카복실산(실시예 167, 94.5mg, 0.190mmol) 용액에 첨가하였다. 냉각조를 분리시키고, 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 디메틸설페이트(0.75ml, 101mg, 0.80mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50ml)로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 894mg(90%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물:
질량 분광법: MH+= 525.3 (C33H36N2O4에 대해 정확히 계산된 질량=524.27).
실시예 177
메틸 3-[4-(N-시클로펜틸-N-메틸카르바모일)페닐]-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란(5ml) 중의 3-[4-(N-시클로펜틸카르바모일)페닐]-1-[(3-메톡시페닐)-메틸]인돌-2-카복실산(실시예 96, 260mg, 0.53mmol) 용액에 테트라히드로푸란(0.70ml, 0.70mmol) 중의 칼륨 3차-부톡사이드 0.1M 용액을 첨가하고, 형성된 오렌지색 용액을 5분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.10ml, 1.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 이 반응물을 10% 시트르산 수용액으로 켄칭시키고, 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 113mg(43%)의 맑은 오일을 수득하였다.
질량 분광법: MH+= 511.3 (C32H34N2O4에 대해 정확히 계산된 질량=510.25). TLF Rf= 0.40(1:1 헥산:에틸 아세테이트).
하기 화합물을 실시예 177의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 182
에틸 3-(시클로프로필리덴메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2-
카르복실레이트
소듐 히드라이드(광유중 60% 분산액, 128mg, 3.20mmol)를 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐-시클로프로필포스포늄 브로마이드(1.23g, 3.20mmol)를 한번에 고체로서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 기체 방출이 중지되면, 에틸 3-포르밀-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2-카르복실레이트(실시예 40, 1.0g, 2.7mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 생성된 미정제 오일을 플래쉬 클로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일(403mg, 38%)로서 수집하였다.
하기 화합물을 실시예 182의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 184
에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-시클로펜틸-1-(3-메톡시벤질)-lH-인돌-2-
카르복실레이트
에틸 아세테이트(3mL) 및 EtOH(3mL)중의 에틸 5-(1-시클로펜텐-2-일)-3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 128, 225mg, 0.44mmol) 용액을 에틸 아세테이트(2mL) 및 EtOH(2mL)중의 10% 목탄상 팔라듐의 슬러리(100mg)에 첨가하였다. 반응물을 수소(1atm)하에 두고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 증발시켜 생성물 210mg(93%)을 수득하였다.
실시예 185
에틸 3-(시클로프로필메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2-
카르복실레이트
에틸 3-(시클로프로필리덴메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2- 카르복실레이트(실시예 182, 140mg, 0.351mmol)를 에탄올(15mL)중의 린들러 (Lindlar) 촉매(28mg)에 대해 수소 1기압하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 에탄올과 함께 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고 생성된 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 20% Et2O/헥산으로용리하여 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일(95mg, 67%)로서 수집하였다.
하기 화합물을 실시예 184 내지 185의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 187
에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트-3-카르복실레이트
pH 3.5 인산염 완충액(48mL) 및 t-부탄올(90mL)중의 에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트-3-카르복스알데히드(실시예 40, 6.0g, 15.9mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(30mL) 및 소듐 클로레이트(2.1g, 1.5eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3x200mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카에 대해 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 189
에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트-3-카르보닐
클로라이드
에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트-3-카르복실산(실시예 187, 100mg, 0.25mmol)을 촉매량의 DMF와 함께 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 혼합물을 냉각하였다(0℃.) 옥살릴 클로라이드(0.044mL, 2eq.)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
실시예 191
에틸-l-(3-트리플루오로메틸벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트
-3-카르복실산, 모르폴린 아미드
에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트-3-카르보닐 클로라이드(실시예 189, 0.16g, 0.4mmol)를 실온에서 과량의 모르폴린(0.3mL)에 용해시켰다. 반응물을 72시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르(2x25mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이를 황산 나트륨으로 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 0.268mg(91%)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 191의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 193
에틸-3-벤족사졸-2-일-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트
에틸-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트-3-카르보닐 클로라이드(실시예 189)를 해당 산(600mg, 1.53mmol.)으로부터 상기와 같이 제조하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.85mL, 4eq.)을 첨가한 후, 2-아미노페놀(0.5g, 3eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 유기층을 분리하고 진공하에 농축하였다. 미정제 중간체를 p-톨루엔설폰산(0.73g)과 함께 톨루엔(20mL)에 용해시키고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x75mL)로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 겔상에서 정제하여 목적하는 생성물(260mg, 37%)을 수득하였다.
실시예 194
에틸-3-벤즈티아졸-2-일-1-(3-시클로프로필메톡시벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트
에틸-3-벤즈티아졸-2-일-1-(3-시클로프로필메톡시벤질)-lH-인돌-2-카르복스알데히드(실시예 41, 0.42g, 1.1mmol)를 실온에서 EtOH(30mL)에 용해시켰다. 2-아미노티오페놀(0.15g, 1.05eq.)을 첨가한 후, 진한 HCl(0.5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물(0.38g, 71%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 가수분해 단계에서 사용하였다.
하기 화합물을 실시예 194의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 196
에틸 3-{[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카르복실레이트
디클로로메탄(8mL)중의 실시예 189(545mg, 1.28mmol)의 0℃ 용액에, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아민(285mg, 3.2mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민(0.7mL, 5.12mmol)을 일부 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 실온으로 20분 동안 가온시켰다. 반응물을 1N HC1로 켄칭하고 생성된 혼합물을 1N HC1(2X)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다(8:92 메탄올:디클로로메탄로 용리). 여과물의 농축시켜 440mg(74%)의 실시예 196을 수득하였다. LRMS (+esi) 실측치: 463.1; 이론치 462.2.
실시예 197
에틸 3-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카르복실레이트
톨루엔(6mL)중의 실시예 196(440mg, 0.95mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(170mg, 0.89mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10:90 메탄올:디클로로메탄)으로 정제하여 100mg(24%)의 실시예 197을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. Rf = 0.95 (1/9 메탄올/디클로로메탄); LRMS (+esi) 실측치: 445.2; 이론치 444.2.
실시예 198
에틸 3-({[1-히드록시메틸)시클로펜틸]아미노]카르보닐)-1-[3-{트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2-카르복실레이트
디클로로메탄(7mL)중의 산 클로라이드 실시예 189(434mg, 1.02mmol)의 0℃ 용액에, 시클로루시놀(295mg, 2.55mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민(0.57mL, 4.08mmol)을 일부 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 40분 동안 가온시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 유기층을 1N HC1로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 498mg의 실시예 198을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LRMS (+esi) 실측치: 489.1; 이론치 488.2.
실시예 199
에틸 3-(3-옥사-1-아자스피로[4.4]논-1-엔-2-일)-l-[3-(트리플루오로메틸) 벤질]-lH-인돌-2-카르복실레이트
톨루엔(7mL)중의 실시예 198(498mg, 1.02mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(210mg, 1.1mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(5:95 메탄올:디클로로메탄)로 불순물이 섞인 실시예 199를 수득하였다. Rf= 0.96 (6/94 메탄올/디클로로메탄); LRMS (+esi) 실측치: 471.2; 이론치 470.2.
실시예 200 및 201
에틸 3-(4-t-부틸페닐)-5-(시클로프로필)카르보닐-1H-인돌-2-카르복실레이트
(실시예 200) 및
에틸 3-(4-t-부틸페닐)-7-(시클로프로필)카르보닐-lH-인돌-2-카르복실레이트
(실시예 201)
알루미늄 클로라이드(4.07g, 1.5eq.)를 디클로로메탄(70mL)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각하였다. 시클로프로필 카르보닐 클로라이드(3.2g, 1.5eq.)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20mL)중의 에틸 3-(4-t-부틸페닐)-lH-인돌-2-카르복실레이트(실시예 224, 5.16g, 20.4mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 24시간 동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 물 및 1N HCl로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에서 실리카상에서 정제하여 5.25g의 5-아실화된 실시예 200
및 1.27g의 7-아실화된 실시예 201
을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 200의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 203
에틸 3-(4-메톡시벤조일)-lH-인돌-2-카르복실레이트 (53354-02)
1,2-디클로로에탄(10mL)중의 AlCl3(693mg, 5.2mmol) 및 4-메톡시벤질 산 클로라이드(887mg, 5.2mmol)의 0℃ 현탁액/용액을 5분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄(10mL)중의 인돌(0.5gm, 2.6mmol)용액을 적가하고, 첨가가 완료되면 혼합물을 가온하여 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 위에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na2C03포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5:5 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)에 의해 정제하여 481mg(57%)의 실시예 203을 수득하였다. Rf = 0.48 (1/1 헥산/에틸 아세테이트); LRMS (+esi) 실측치: 324.1; 이론치323.1.
실시예 204
에틸 3-(시클로부틸카르보닐)인돌-2-카르복실레이트
50mL 반응 바이알 및 교반 막대에 0.563g의 FeCl3(5.28mmoles)를 충전한 후, 10ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 불균일 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 에틸 인돌-2-카르복실레이트(0.5g, 2.64mmoles)의 10mL 디클로로메탄 용액을 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 0.5시간 동안 유지시킨 후, 얼음물 30mL에 붓고, NaHCO3포화 용액으로 중화시켰다. 그 다음에, 내용물을 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하고, Na2S04로 건조하고 진공하에 농축시켜 0.71g(99.0%)의 백색 고체를 수득하였다 (Rf-0.10, 10% 에틸 아세테이트/헥산).
실시예 205
에틸 3-(시클로부틸메틸)인돌-2-카르복실레이트
건조한 50mL 둥근 바닥 플라스크와 교반 막대에 에틸-3-(시클로부틸카르보닐)인돌-2-카르복실레이트(실시예 204, 0.81g, 3.0mmol)를 충전시킨 후 TFA(5.6mL)를 첨가하였다. 내용물을 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 트리에틸실란(1.56mL, 9.8mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 내용물을 0℃에서 20분 동안 유지시킨 후, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 고체를 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 물(3x20mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 0.76g(99.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. Rf 0.38, 10% 에틸 아세테이트/헥산;
실시예 206
에틸 (2E)-3-(2-히드록시-6-니트로페닐)프로프-2-에노에이트
벽이 두꺼운 용기에 2-브로모-3-니트로페놀(1.16g, 5.32mmol), 에틸 아크릴레이트(666mg, 0.72mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(65mg, 0.21mmol), 팔라듐 아세테이트(12mg, 0.05mmol), 및 트리에틸아민(10mL)을 충전하였다. 그 후, 용기를 밀봉하고, 생성된 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 아침에, 용기를 실온으로 냉각하고, 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 물, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2/1)를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (2E)-3-(2-히드록시-6-니트로페닐)프로프-2-에노에이트(883mg, 70%)를 수득하였다: Rf 0.16 (3/1 헥산/에틸 아세테이트);
실시예 207
에틸 4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)인돌-2-카르복실레이트
실온에서 둥근 바닥 플라스크에 에틸 (2E)-3-(2-히드록시-6-니트로페닐)프로프-2-에노에이트(실시예 206, 260mg, 1.10mmol), N,N-디메틸포름아미드(2mL), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(198mg, 1.32mmol), 및 이미다졸(150mg, 2.20mmol)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 염산을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르(2x20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 이것을 트리에틸 포스파이트(920mg, 5.50mmol)와 혼합하고, 170℃로 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(3/1)을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(1,1,2,2-테트라메틸-l-실라프로폭시)인돌-2-카르복실레이트를 백색 고체(224mg, 64%)로서 수득하였다: Rf 0.57 (3/1 헥산/에틸 아세테이트); %):
실시예 208
에틸 3-브로모-4-(시클로프로필메톡시)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-
카르복실레이트
실온에서 둥근 바닥 플라스크에 에틸 4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)인돌-2-카르복실레이트(실시예 18, 100mg, 0.19mmol), 테트라부틸-암모늄 플루오라이드(테트라히드로푸란중의 1M, 0.29mL, 0.29mmol), 분자체(3A, 30mg), 및 테트라히드로푸란(1mL)을 충전하였다. 실온에서 0.5시간 후에, 시클로프로필메틸 브로마이드(52mg, 0.04mL, 0.38mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-브로모-4-(시클로프로필메톡시)-l-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트(90mg, 100%)를 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지않고 사용하였다:
실시예 209
에틸 6-(벤질옥시)-l-(페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트
격벽이 부착되고 아르곤으로 정화시킨 건조한 100ml 둥근 바닥 플라스크 및 교반 막대에 7.5mL의 테트라히드로푸란 및 0.33g(3.25mmol)의 디이소프로필아민을 충전한 후, -78℃로 냉각시켰다. 아민 n-BuLi(2.6M 헥산, 1.20mL, 3.1mmol)의 냉각 용액을 시린지를 통해 적가하고, -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 때, 6-(페닐메톡시)-1-(페닐설포닐)인돌(실시예 57, 1.06g, 2.95mmol)의 7.5mL 테트라히드로푸란 용액을 상기 LDA 용액에 캐뉼러를 통해 10 내지 15분에 걸쳐 첨가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지시킨 후에, 0℃로 l/2시간 가온하고 난 후, -78℃로 냉각시켰다. -78℃로 냉각되면, 0.96g의 에틸 클로로포르메이트 (8.85mmol)를 시린지를 통해 급속하게 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 내용물을 실온으로 가온하고 1/2시간 동안 교반한 후, 20mL의 물로 켄칭한 다음, 3x20mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 미정제물을 Si02칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.85g(67% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. Rf 0.15 10% 에틸 아세테이트/헥산;
실시예 210
에틸 6-(벤조일옥시)-1-(페닐설포닐)인돌 카르복실레이트 (dpd-53586-97)
아르곤으로 정화시킨 건조한 100mL 둥근 바닥 플라스크, 교반 막대에 5.10g의 에틸 6-히드록시-1-(페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트(실시예 123, 15mmol)를 충전시킨 후, 30mL의 무수 테트라히드로푸란을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 신속하게 교반중인 용액에 15.2g의 트리에틸아민(150mmol)을 시린지를 통해 첨가한 후, 3.15g의 벤조일 클로라이드(22.4mmol)를 시린지를 통해 서서히 첨가하면서 용액을 0℃로 유지하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 더 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 15mL의 3N HC1로 켄칭한 후, 3x50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2S04로 건조시킨 다음, 진공하에 농축하였다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피에의해 정제하여 4.7g(70.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. Rf 0.33, 20% 에틸 아세테이트/헥산;
실시예 211
에틸 6-(벤조일옥시)인돌-2-카르복실레이트
건조한 100mL 둥근 바닥 플라스크 및 교반 막대에 4.70g의 에틸 6-(벤조일옥시)-l-(페닐설포닐)인돌 카르복실레이트(실시예 210)를 충전하고 12.5mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 신속하게 교반중인 용액에 포타슘 3차-부톡사이드의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 35.0mL을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가가 완료되면, 내용물을 실온으로 가온하고 추가로 1/2시간 교반한 후, 10mL의 3N HC1 용액으로 켄칭한 후, 30mL의 물을 첨가하였다. 반응물을 3x50mL의 에틸 아세테이트로 추출한 후, Na2S04로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.28g(99.0% 수율)의 준백색 고체를 수득하였다. Rf 0.42, 20% 에틸 아세테이트/헥산;
하기 화합물을 실시예 211의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 213
에틸 3-브로모-6-히드록시-1-(4-메톡시벤질)인돌-2-카르복실레이트
44mg의 에틸 6-(벤조일옥시)-l-(4-메톡시벤질)인돌-2-카르복실레이트(실시예 20, 0.1mmol)의 0.5mL 에탄올/0.5mL HF 용액을 10mL 둥근 바닥 플라스크 및 교반 막대중에서 0℃로 냉각시켰다. 이 교반 용액에 에탄올중의 1.0M NaOEt 0.3mL를 첨가하였다. 그 다음, 내용물을 환류시켜 2시간 동안 유지하였다. 그 후, 내용물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭한 후, 1N HC1로 산성화하였다. 그 후, 반응 내용물을 3x5mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2S04로 건조시켜 0.42mg(95% 수율)의 준백색 고체를 수득하였다. Rf 0.17, 20% 에틸 아세테이트/헥산;
실시예 214
에틸 3-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-1-(3-메톡시벤질)인돌-2-카르복실레이트
건조한 5mL 둥근 바닥 플라스크 및 교반 막대에 3.0mg의 NaH(0.12mmol)를 충전한 후, 0.2mL의 DMF를 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 불균일 용액에 에틸 3-브로모-6-히드록시-l-(4-메톡시벤질)인돌-2-카르복실레이트(실시예 213, 0.1mmol)의 42mg DMF 용액 0.3ml를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분 동안 유지시킨 후, 브로모메틸 시클로프로판을 시린지를 통해 첨가하고 반응 내용물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 진공하에 농축시켜 30.0mg(61.05 수율)의 준백색 고체를 수득하였다. Rf 0.58, 20% 에틸 아세테이트/헥산; 질량 스펙트럼 실측치 M+ 459.6(C23H24BrNO4에 대한 이론 질량 = 458.34)
실시예 215
에틸-3-(4-t-부틸페닐)-7-시클로프로필메틸-1-(3-메톡시벤질)-lH-인돌-2-
카르복실레이트
알루미늄 클로라이드(0.24g, 2eq.)를 디클로로메탄(20mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 보란-t-부틸아민 복합체(0.14g, 1.8eq.)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(5mL)중의 에틸-3-(4-t-부틸페닐)-7-(시클로프로필)카르보닐-1-(3-메톡시벤질)-lH-인돌-2-카르복실레이트(실시예 201, 0.405g, 0.9mmol.) 용액을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 1N HC1 및 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후, 플래쉬 크로마토그래피로 실리카상에서 정제하여 0.26g(62%)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 215의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 217
(3-(4-메톡시페닐)-l-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)메탄-1-올
테트라히드로푸란중의 W094/14434에 기술된 방법으로 제조한 에틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르복실레이트(1.20g, 2.65mmol)의 교반 용액에, 테트라히드로푸란중의 2.0M LiBH4용액(2.65mL, 5.29mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 0℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란중의 1.0M LiAlH4용액(4mL, 4mmol)을 첨가하고 반응물을 추가로 2시간 교반하였다. 물 및 이에 이어서 물중 1.0M HC1을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카상에서 2:1 내지 1:2 헥산:에틸 아세테이트 기울기로 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 650mg(60%)의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 218
3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르브알데히드
디클로로메탄 (20㎖) 중의 (3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)메탄-1-올 (실시예217, 600㎎, 1.45mmol)의 용액에, 데스-마틴 퍼요오디난 (Dess-Martin Periodinane) (1.2g, 2.9mmol)을 첨가하고, 생성된 황색용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (10㎖) 및 포화 수성 티오황산나트륨 (10㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 오렌지색 고체로 농축시켰다. 고체를 Et2O로 세척하고, 여과에 의해 수집하여, 엷은 황색 고체 257㎎ (45%)을 수득하였다. Rf = 0.66 (4:1 헥산:에틸 아세테이트 (v/v)).
실시예 219
2,2,2-트리플루오로-1-(3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)에탄-1-올
테트라히드로푸란 (5㎖) 중의 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르브알데히드 (실시예 218, 200㎎, 0.49mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 (4.9㎖, 2.4mmol) 중의 TMSCF3의 0.5M 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (0.10㎖, 0.10mmol) 중의 TBAF의 1.0M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후, 실온이 되게 하고,물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 실리카상에 흡착시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트 (v/v)로 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오렌지색 고체 49㎎ (21%)을 수득하였다.; 질량 분광법에 의해 수득된 MH+= 480.2 (C25H19F3NO2의 계산된 정확한 질량 = 479.13).
실시예 220
에틸 5-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]-1H-인돌-2-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 + 5㎖ 린스) 중의 에틸 5(히드록시)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (991㎎, 4.83mmol) 및 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에탄올 (1.06g, 4.83mmol)의 용액을, 테트라히드로푸란 (10㎖) 중의 트리페닐포스핀 (1.3g, 4.9mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1.2g, 4.9mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (200㎖)로 희석하였다. 이 용액을 연속적으로 물, 10% 염산 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 1.04g (53%)을 수득하였다. 생성물에 대한 사항은 다음과 같았다:; 질량 분광법에 의해 수득된 MH+= 407.1 (C23H22N2O3S의 계산된 정확한 질량 = 406.14)
하기 화합물은 실시예220의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 222
에틸 19-아자-19-[(3-메톡시페닐)메틸]-7,14-디옥사테트라시클로-[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>[트리코사-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-헵타엔-20-카르복실레이트
아세톤 (20㎖) 중의 에틸 5-히드록시-3-(3-히드록시페닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트 (실시예118, 237㎎, 0.57mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (200㎎, 1.45mmol) 및 1,6-디브로모헥산 (0.079㎖, 0.52mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 모으고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 25㎎ (9%)의 오일로 농축시켰다. 질량 분광법에 의해 수득된 MH+= 500.2 (C31H33NO5의 계산된 정확한 질량 = 499.24); TLF Rf= 0.22 (헥산/에틸 아세테이트 2:1).
실시예 229
5-(벤질옥시)-3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
1M 수성 수산화나트륨 (1㎖)을 메탄올 (1㎖) 중의 에틸 5-(벤질옥시)-3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예61, 100㎎, 0.178mmol)에 첨가하였다. 반응물을 가온시키고 (50℃), 18시간 동안 계속 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 (20㎖)로 희석한 후, 1M 염산을 사용하여 용액을 pH = 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3x20㎖)로 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 38.4㎎ (40%)을 순수한 백색 고체 (mp = 185-187℃)로서 수득하였다. 생성물에 대한 사항은 다음과 같았다:; 질량 분광학에 의해 수득된 MH+= 534.1 (C34H31NO5의 계산된 정확한 질량 = 533.22).
실시예 230
1-(시클로프로필메틸)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실산
1.0M 수성 수산화나트륨 (4㎖), 메탄올 (2㎖) 및 수산화칼륨 (5 펠레트)를 테트라히드로푸란 (4㎖) 중의 실시예42(181㎎, 0.499mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 1.0M 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축시켜서, 백색 고체 122㎎ (72%)을 수득하였다.; 질량 분광학에 의해 수득된 MH+= 336.0 (C21H21NO3의 계산된 정확한 질량 = 335.15), mp = 162-163℃.
실시예 231
3-(시클로프로필리덴메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카르복실산
본 화합물은 실시예229에 기재된 방법을 사용하여 에틸 3-(시클로프로필리덴메틸)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예182)로부터 제조하되, 테트라히드로푸란과 함께 조용매로서 6N 수산화나트륨 수용액을 사용하였다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (57%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (mp = 148-150℃). 생성물에 대한 사항은 다음과 같았다:; 질량 분광법에 의해 수득된 MH+= 372.1 (C21H16F3NO2의 계산된 정확한 질량 = 371.11).
실시예 232
3-(벤조티엔-2-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질)-인돌-2-카르복실산
3N 수성 수산화칼륨 (0.85㎖), 실시예 62 (100㎎, 0.210mmol), 테트라히드로푸란 (0.75ml) 및 에탄올 (0.75㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 염산을 사용하여 산성화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜서, 생성물 67㎎ (71%)을 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.40 (9/1 디클로로메탄/메탄올); LRMS (+esi) 실측치: 452.0; 이론치 451.1, m.p. 243-246℃.
하기 화합물을 실시예229,230,232또는232의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 305
3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
에틸 3-[4-히드록시페닐]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 121, 21mg, 0.05mmol), 브로모메틸시클로프로판(14mg, 0.10mmol), 탄산칼륨(21mg, 0.15mmol) 및 요오드화칼륨(촉매량)을 DMF(0.8mL)중에서 15시간 동안 가열하였다(90℃). 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(2ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 제조용 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:3)시켜 목적하는 중간체(31%)를 수득하였다.
에탄올(300㎕)을 중간체(7mg)에 첨가하였다. 에탄올/물(1:1, 200㎕)중의 2N수산화칼륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열하였다(60℃). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙욕 처리하였다. 2N 염산(210㎕)을 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 2mL 디클로로메탄중에 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 제조용 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올=95:5)시켜 4mg(61%)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
질량 분광법(음이온 모드): [M-H]-=426.2(RT = 4.73, C27H25NO4에 대한 정확한 질량 이론치 = 427.18).
하기 화합물을 실시예 305의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 323
3-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실산
25mL 둥근바닥 플라스크를 실온하에서 4-{2-(에톡시카르보닐)-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-3-일}벤조산(실시예 98, 270mg, 0.63mmol), 테트라히드로푸란(2ml) 및 한방울의 N,N-디메틸포름아미드로 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드(240mg, 0.16ml, 1.89mmol)를 상기 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 테트라히드로푸란(2ml)중에 재용해시키고, 시클로프로필아민(359mg, 6.3mmol)을 첨가하였다. 실온하에서 10분 후, 수산화나트륨 수용액(3N)을 반응 혼합물을 첨가하고, 충분한 메탄올을 첨가하여 혼합물이 한가지 상을 띠게하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 재환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 염산(1N)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 분쇄하여 3-[4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐]-1-[(3-메톡시페닐)메틸]인돌-2-카르복실산을 백색 고체(142mg, 51%)로서 제공하였다: mp 237℃; MS(전자분무, MH+) C27H25N2O4에 대한 이론치 441, 실측치 441;
하기 화합물을 실시예 323의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 330
3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-에톡시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
에틸 에테르(5ml)중의 냉각시키고(0℃), 교반시킨 칼륨 t-부톡시드(90mg, 0.80mmol) 현탁액에 물(5㎕)을 첨가하였다. 슬러리를 5분 동안 교반시킨 후, 에틸 에테르(2+1ml 린스)중의 에틸 3-[4-(시클로프로필메톡시)페닐]-5-에톡시-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 144, 52mg, 0.10mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 1M 염산으로 용액의 pH를 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제 TLC로 정화시키고, 7.0mg(14%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기 데이타를 갖는다;
질량 분광법 MH+=472.2(C29H29NO5에 대한 정확한 질량 이론치 = 471.20)
하기 화합물을 실시예 330의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 337
3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}인돌-2-카르복실산
3차-부틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}인돌-2-카르복실레이트(실시예 27, 45mg, 0.085mmol)를 트리플루오로아세트산(0.4ml)중에 용해시켰다. 생성 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3x4ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일로서 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}인돌-2-카르복실산(17mg, 42%)을 수득하였다:
질량 분광법 HPLC ES MS m/z (비교적 풍부) 476((M+H)+, 48%).
실시예 338
3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}인돌-2-카르복실산
3차-부틸 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}인돌-2-카르복실레이트(실시예 226, 32mg, 0.065mmol)를 실시예 230에서 설명된 방법을 이용하여 전환시켜 오일로서 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]카르보닐}인돌-2-카르복실산(2mg, 7%)을 수득하였다:
실시예 339
3-[3-시클로프로필메톡시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-2-카르복실산
포름산(4ml)을 디클로로메탄(1.0ml)중의 3차-부틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-2-카르복실레이트(실시예 72, 431mg, 0.91mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 실온하에 8시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카겔의 패드상에 놓고, 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 3-[3-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-2-카르복실산(324mg, 85%)을 수득하였다:
질량 분광법 MH+= 416(60%).
하기 화합물을 실시예 339의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 347
5-[(시클로프로필메톡시)메틸]-3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
수소화나트륨(광유중 60% 분산, 64mg, 1.60mmol)을 테트라히드로푸란(10ml)중의 냉각되고(0℃) 교반된 에틸 3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 141, 480mg, 1.073mmol) 용액에 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 시클로프로필메틸브로마이드(216mg, 1.60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 100% 헥산에서 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시킨 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성된 미가공 오일을 정제하였다. 백색 고체로서의 표제 화합물(50mg, 10%)을 수득하였다(mp = 171-173℃). 생성물은 하기의 데이타를 갖는다;
질량 분광법 MH+= 474.2(C29H28FNO4에 대한 정확한 질량 이론치 = 473.20)
실시예 348
5-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
테트라히드로푸란(8+2ml 린스)중의 에틸 3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액(실시예 133, 275mg, 0.596mmol)을 테트라히드로푸란(2ml)중의 수소화나트륨의 냉각된 현탁액(72mg, 3.0mmol)에 서서히 첨가하였다(5분). 반응물을 1시간 동안 교반시킨 후, (브로모메틸)시클로프로판(0.29mmol, 400mg, 3.0mmol)을 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 빙수(100ml)를 부어서 반응을 켄칭시키고, 1M 염산으로 용액의 pH를 7로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x70ml)로 추출시키고, 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 무수물로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 154mg(53%)의 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기의 데이타를 갖는다;
질량 분광법 MH+= 488.0(C30H30FNO4에 대한 정확한 질량 이론치 = 487.22)
실시예 349
1-((1E)-2-페닐비닐)-3-(4-메톡시페닐)인돌-2-카르복실레이트
광유중의 60% 수소화나트륨 현탁액(75mg, 1.85mmol)을 DMF(5ml)중에서 교반시켰다. 이 현탁액에 에틸 3-(4-메톡시페닐)인돌-2-카르복실레이트(실시예 105, 500mg, 1.65mmol)를 첨가하였다. 다음에, 생성 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 가열한 후, (R)-스티렌 옥시드를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 모으고, 염산으로 산성화시키고, 생성된 현탁된 고체를 여과에 의해 모아서 311mg(51%)의 고체를 수득하였다.
실시예 350
소듐 3-[4-(시클로프로필설파닐)페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카르복실레이트
5ml의 테트라히드로푸란중의 수소화나트륨(10.8mg, 0.428mmol) 슬러리에 테트라히드로푸란(5ml)중의 3-(4-시클로프로필티오페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르보-옥실산(실시예 77, 100mg, 0.214mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 30분 동안 교반시키고, 여과시켜 210mg(100%) 생성물을 수득하였다.
실시예 351
나트륨 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트
수소화나트륨(6.8mg, 0.28mmol)을 테트라히드로푸란(10ml)중의 냉각되고(0℃) 현탁된 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[2-(시클로프로필메톡시)에틸]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 275, 145mg, 0.283mmol) 용액에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 진공하에 농축시켜 148mg(98%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기의 데이터를 갖는다;
질량 분광법 M+2H+-Na = 512.2(C33H36NNaO4에 대한 정확한 질량 이론치 = 533.25)
실시예 352
칼륨 3-(4-시클로프로필티오페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}인돌-2-카르복실레이트
메탄올:물(1:9,30ml)의 10% 수산화칼륨 용액을 테트라히드로푸란(3ml)중의 에틸 3-(4-시클로프로필티오페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}인돌-2-카르복실레이트(실시예 262. 5g, 3mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과시켜 50mg의 칼륨 3-(4-시클로프로필티오페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸}인돌-2-카르복실레이트 50mg을 수득하였다.
실시예 353
3-[4-(시클로프로필설포닐)페닐]-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르브-옥실산
10ml CHCl3중의 3-(4-시클로프로필티오페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르브-옥실산(실시예 262, 100mg, 0.214mmol) 용액에 m-CPBA(162mg, 0.47mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔로 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 70mg(65%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 354
3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 237에 설명된 방법을 이용하여 에틸 3-(4-3차-부틸페닐)-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 165, 420mg, 0.84mmol)를 반응시켰다. 가수분해 후, 1M 염산으로 용액의 pH를 1로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 에틸 에테르로 세척하여 250mg(59%)의 생성물을 수득하였다. 생성물은 하기의 데이터를 갖는다;
질량 분광법 MH+-HCl=483.3(C31H34N2O3에 대한 정확한 질량 이론치 = 482.26)
실시예 355
5-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 238에 설명된 방법을 사용하여 에틸 5-[(시클로프로필메틸)아미노]-3-(4-에톡시페닐)-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 166, 470mg, 0.97mmol)를 430mg(90%)의 생성물을 전환시켰다. 생성물은 하기의 데이터를 갖는다;
실시예 356
(3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)-N-(페닐설포닐)카르복사미드
벤젠설폰아미드(155mg, 1.0mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드(96mg, 0.50mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(20mg, 0.16mmol)을 디클로로메탄(5ml)중의 3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-카르복실산(참조: WO 94/14434, 213mg, 0.50mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 염산(1N)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트(2/1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르와 분쇄시킴으로써 추가로 정제하여 백색 고체로서의 (3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)-N-(페닐설포닐)카르복사미드(220mg, 78%)를 수득하였다:
mp>250℃; MS(전자분무, MH+) C30H24F3N2O4S 에 대한 이론치 565.1 실측치 565.0;
하기 화합물을 실시예 356의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 360
2,2,2-트리플루오로-1-{3-(4-메톡시페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}에타논
데스-마틴 시약(39㎎, 0.09mmol)을 디클로로메탄(2㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)에탄-1-올(실시예 219, 40㎎, 0.08mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 교반하고, 산화제를 더 첨가하고, 다음에 혼합물을 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 및 포화 소듐 티오설페이트의 혼합 수용약(1:1, 10㎖)으로 퀀칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 초출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 항에서 농축하였다. 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 2,2,2-트리플루오로-1-(3-(4-메톡시페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}인돌-2-일)에탄-1-온을 주황색 오일(27㎎, 70%)로 수득하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.76 (d, 1H), 7.47-7.62(m, 4H), 7.20-7.45(m, 5H), 7.05(d, 2H), 5.76(s, 2H); MS(MH+) C25H18F6NO2에 대한 이론치 478, 실측치 478.
생물학적 프로토콜
PPAR-γ에 결합하는데 있어 소정의 화합물의 활성을 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 일상적으로 검정할 수 있다(참고 문헌: Nichols, et al., Anal. Biochem., 257(2), 1998, 112-119, 114; Brown et al., Chem. & Bio., 4(12), 1997, 909-918). 하기에 기술된 PPAR-γ 결합 검정법을 본 발명의 화합물의 PPAR-γ 결합 활성을 결정하는데 사용하였다.
화합물을 스핀 플레이트 검정법(겔 여과 결합 검정법)을 사용하여 PPAR-γ에의 결합 능력에 대해 시험하였다. PPAR-γ리간드 결합 도메인(LBD)(아미노산 195-475)를 대장균(Escherichia coli)에서 폴리His-태깅된 융합 단백질로서 발현시켜 에피토프 태그에 의해 정제하였다. 다음에, LBD(웰 당 210ng)을 96웰 마이크로역가 플레이트 중에서 일정한 농도의 방사성리간드([3H]BRL 49653)(웰 당 8nM) 및 4가지 농도의 시험 화합물(1nM, 10nM, 100nM, 및 1μM)로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각 화합물을 3회씩 시험하였다. 각 웰의 50㎕ 분취액을 평형화된 96웰 겔 여과 플레이트(Edge Biosystems 31909)의 각 웰에 로딩하여 사전에 라벨링된 왈락(Wallac) 플레이트(1450-515)의 상단에 놓았다. 플레이트를 5분 동안 2500rpm으로 원심분리하고(베크만 GS-6R), Scitisafe®신틸레이션 용액(피셔)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후에, 왈락 마이크로베타(MicroBeta) 카운터에서 계수하였다. 대응하는 라벨링되지 않은 리간드 10μM을 함유하는 대조 웰에 의해 평가된 바와 같이, 비특이적 리간드의 양을 각 데이터 값으로부터 감수하였다. 시험된 각 화합물에 대해, 데이터를 평균내고, 리간드 농도 대 방사성리간드 결합 CPM을 플롯팅(plotting)하였다. 명확한 IC50값을 간단한 경쟁적 결합을 추정하는 데이터의 비선형 최소자승법으로부터 산출하였다.
본 발명의 화합물은 10μM 이하의 IC50으로 PPAR-γ에서 [3H]BRL 49653 결합을 저해하는 것으로 밝혀졌다. PPAR-γ 결합 검정에서 본 발명의 화합물의 IC50범위를 하기 표에 기술하였다.
실시예의 화합물의 활성
상기 인용된 본 출원, 특허 및 공개공보의 전체 명세는 본원에 참고로 통합된다.
본 발명은 이의 본질 또는 본질적인 특성에서 벗어남 없이 다른 특정 헝태로구체화될 수 있다. 전술된 실시예는 설명으로만 포함된다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
    상기 식에서,
    R1은 R8-R9이고;
    R8은 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, (CH2)tS(=O)2및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고;
    t는 1 내지 7이고;
    n은 0 내지 8이고;
    R9는 페닐, 3 내지 8개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서, R9는 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로(perhalo) 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지8개의 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 또는 Q-(CH2)nR10으로 치환될 수 있고;
    Q는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고;
    R10은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고;
    R33은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알케닐 및 1 내지 8개 탄소 원자의 알키닐로부터 선택되고;
    X는 NR33, NH, O, 및 S로부터 선택되고;
    R2는 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 및 (CH2)nS(=O)2R11로부터 선택되고,
    R11은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고, 다만, R11은 이속사졸이 아니며,
    여기서, R11은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R3은 하기 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되고:
    (a) R12-R13: 여기서 R12는 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 7개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 7개 탄소 원자의 알키닐 및 C(=O)로부터 선택되고, R13은 3 내지 7개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R13은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시로 치환될 수 있다;
    (b) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐: 상기 모두는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로 아릴과 스피로(spiro) 융합될 수 있다;
    (c) 하기 (ⅰ) 내지 (ⅵ) 중 1 내지 3개로 치환된, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴:
    (ⅰ) Si(CH3)3;
    (ⅱ) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로 원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 다만 헤테로시클로알케닐은 이미다졸이 아니다;
    (ⅲ) S(=O)2R14: 여기서 R14는 3 내지 7개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
    (ⅳ) R15: 이는 R5와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성하고, 여기서 Y는 NR33 ,NH, S 및 O로부터 선택된다;
    (ⅴ) C(=O)R16:
    - 여기서, R16은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 및 Z-R17로부터 선택되고,
    - Z는 (CH2)n, NH, NR33, O 및 S로부터 선택되고,
    - R17은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
    (ⅵ) Z-R18-R19:
    - 여기서, R18은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고,
    - R19는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, R20-R21, 및 Z-R21로부터 선택되고,
    - Z는 상기 정의된 바와 같고,
    - R20은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
    - R21은 수소, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고;
    다만, R3이 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴, 또는 벤족사디아졸릴인 경우에, R3는 치환되지 않을 수 있고,
    또한, (1) R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, Z는 O 또는 (CH2)n이고, R18은 (CH2)nC(=O), 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R19는 수소, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬인 경우, 또는 (2) R3가 페닐 또는 나프틸이고, R16이 알킬인 경우에, R5는 수소가 아니고, R23은 알킬 또는 알케닐이 아니거나; X는 NH이고 R2는 (CH2)nS(=O)2R11이거나; R8은 (CH2)nC(=O), (CH2)tS(=O)2, 알케닐, 또는 알키닐이거나; R9는 Q(CH2)nR10으로 치환되거나; R7은 수소가 아니거나; 또는 R4는 수소가 아니다;
    (d) 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴 또는 벤조옥사디아졸릴: 이들은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
    R4는 수소 및 E-R34-R35로부터 선택되고,
    상기 식에서 E는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고, R34는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R35는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자의 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R33는 전술한 의미를 가지고,
    R5는 (1) 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되거나, (2) R6과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성하고(여기서 Y는 상기 정의된 바와 같음):
    (a) 수소;
    (b) (CH2)qCOOH;
    (c) C(=O)R22: 여기서, R22는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
    (d) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 9개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐;
    (e) -(CH2)n-D-R23; 여기서,
    (ⅰ) D는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고,
    (ⅱ) R23은 1 내지 8개 탄소의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, C(=O)R24, 및 (CH2)mR24로부터 선택되고, 여기서,
    - m은 0 내지 4이고 다만, R3이 페닐 또는 나프틸인 경우에, Z는 O이고, R18은 알킬이고, R19는 수소, 할로겐, 할로알킬 또는 할로알킬이고, m은 1 내지 4이고,
    - R24는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, C(=O)OH, NHR27-R28, NR27-R28, (CH2)nOR27-R28, NHR29-R30, 및 R29-R30으로부터 선택되고,
    - R27은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
    - R28은 수소, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
    - R29는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내기 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고,
    - R30은 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 및 C(=O)OH로부터 선택된다;
    R6은 수소, OH, 및 T-R18-R19로부터 선택되고, T는 NR33, NH, S 및 O로부터 선택되고, R18, R19, 및 R33은 상기 정의된 바와 같고;
    R7은 수소, C(=O)R22, (CH2)n-D-R23, 및 R31-R32로부터 선택되고,
    여기서 D, R22및 R23은 상기 정의된 바와 같고, R31은 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 및 C(=O)로부터 선택되고, R32는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴이고, 3 내지 11개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R32는 1 내지 7개 탄소 원자의 알킬, 2내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, R4, R5, R6및 R7중 하나가 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  3. 제 2항에 있어서, R4및 R7이 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  4. 제 3항에 있어서, R5가 (CH2)qCOOH, C(=O)R22, (CH2)nD-R23, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 9개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되거나, R6또는 R3와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성하고, R6이 OH, T-R18-R19로부터 선택되거나 R5와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성함을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  5. 제 4항에 있어서, R5가 R6과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성함을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  6. 제 5항에 있어서, 하기의 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  7. 제 4항에 있어서, R5가 R3과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)t-Y-의 라디칼을 형성함을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  8. 제 7항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  9. 제 4항에 있어서, R5가 (CH2)qCOOH, C(=O)R22, (CH2)nD-R23, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 9개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R6이 OH 및 T-R18-R19로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  10. 제 3항에 있어서, R5가 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  11. 제 10항에 있어서, R6이 OH 및 T-R18-R19로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  13. 제 3항에 있어서, R6이 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  14. 제 13항에 있어서, R5가 (CH2)qCOOH, C(=O)R22, (CH2)nD-R23, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐 및 3 내지 9개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  15. 제 14항에 있어서, R5가 (CH2)nD-R23, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 9개 탄소 원자 및N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  16. 제 15항에 있어서, D가 O, NR33및 NH로부터 선택되고, n은 0 내지 2이고, R23은 알킬, 알케닐, C(=O)R24및 (CH2)mR24로부터 선택되고, R24가 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, COOH, NR27-R28, NH-R27-R28, C(=O)R29-R30및 O-R27-R28로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  17. 제 16항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  18. 제 2항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  19. 제 18항에 있어서, R4가 E-R34-R35임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적학적 허용 염.
  20. 제 19항에 있어서, E가 O이고, R34가 알킬이고, R35가 시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  21. 제 20항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  22. 제 2항에 있어서, R4, R5및 R6이 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  23. 제 22항에 있어서, R7이 C(=O)R22, (CH2)nD-R23, 및 R31-R32로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  24. 제 23항에 있어서, D가 O, NH 및 NR33으로부터 선택되고, n이 0 내지 2이고, R23이 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, C(=O)R24, 및 (CH2)mR24으로부터 선택되고, R24가 C(=O)R29-R30, NHR29-R30및 NR27-R28로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  25. 제 24항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  26. 제 2항에 있어서, R4, R5, R6및 R7모두가 수소임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  27. 제 26항에 있어서, R8이 알킬, 알케닐, 및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고, R9가 페닐 및 시클로알킬로부터 선택되고, X가 O, NH, 및 NR33으로부터 선택되고, R2가 H 및 (CH2)nS(=O)2R11로부터 선택되고, R3가 (a) R12-R13, (b) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐, (c) 아릴 또는 헤테로아릴, 및 (d) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이속사졸릴, 또는 벤족사졸디아졸릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  28. 제 27항에 있어서, R12가 알킬, 알케닐, 및 C(=O)로부터 선택되고, R13이 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, R3이 (a) (ⅰ)C(=O)R16(여기서, R16은 알킬 및 QR17로부터 선택되고, Q는 O, NH 및 NR33으로부터 선택되고, R17은 시클로알킬이다), (ⅱ) Z-R18-R19(여기서, Z는 O, NH, NR33, S 및 (CH2)n으로부터 선택되고, R18은 C(=O), 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, R19는 수소, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, Q-R21, 및 R20-R21로부터 선택되고, Q는 O, NH, 및 NR33으로부터 선택되고, R20은 아릴 및 헤테로아릴으로부터 선택되고, R21은 수소, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬로부터 선택된다), (ⅲ) 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로 치환될 수 있는, 페닐 및 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴 또는 벤족사디아졸릴; (b) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 2 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이속사졸릴, 또는 벤족사디아졸릴; 및 (c) 시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐로부터 선택됨을특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  29. 제 28항에 있어서, R12가 C(=O)임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  30. 제 29항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  31. 제 28항에 있어서, R12가 알킬 및 알케닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  32. 제 31항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  33. 제 28항에 있어서, R3가 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이소옥사졸릴, 또는 벤조옥사디아졸릴로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  34. 제 33항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  35. 제 28항에 있어서, R3이 페닐임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  36. 제 35항에 있어서, R8가 (CH2)nC(=O)임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  37. 제 36항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  38. 제 35항에 있어서, R8이 알킬 및 알케닐로부터 선택되고, X가 NH 및 NR33로부터 선택되고, R2가 (CH2)nS(=O)2R11임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  39. 제 38항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  40. 제 35항에 있어서, R8이 알킬 또는 알케닐로부터 선택되고, X가 O이고, R2가 수소이고, R3가 C(=O)R16으로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  41. 제 40항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  42. 제 35항에 있어서, R8이 알킬 및 알케닐로부터 선택되고, X가 O이고, R2가 수소이고, R3가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  43. 제 42항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  44. 제 35항에 있어서, R8이 알킬 및 알케닐로부터 선택되고, X가 O이고, R2가 수소이고, R3가 Z-R18-R19로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적 허용 염.
  45. 제 44항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적 허용 염:
  46. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 9항, 제 10항, 제 11항 , 제 13항, 제 14항, 제 18항, 제 19항, 제 22항, 제 23항, 제 26항, 제 27항, 제 28항, 제 29항, 제 31항, 제 33항, 제 35항, 제 38항, 제 40항, 제 42항 및 제 44항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적 허용 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 하기 화학식 (IIa)에 따른 화합물 및 이의 약제학적 허용 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 PPAR-γ매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 (1) 수소 및 R8-R9로부터 선택되거나 (2) R7과 결합하여 화학식의 라디칼을 형성하고;
    R8은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, (CH2)nS(=O)2및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고;
    R9는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내기 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R9는 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 할로겐, 1 내지 8개 탄소원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬 또는 X-(CH2)CH3R10으로 치환될 수 있고;
    R10은 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고;
    X 및 X'는 각각 독립적으로 NH, NR33, (CH2)n, O 및 S로부터 선택되고;
    n은 0 내지 8의 숫자이고;
    R33은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 및 2 내지 8개 탄소 원자의 일키닐로부터 선택되고;
    R2는 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, NHS(=O)2R11및 (CH2)nS(=O)2R11로부터 선택되고;
    R11은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R11은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R3는 하기 (a) 내지 (d)로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) R12-R13: 여기서 R12는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 및 (CH2)nC(=O)로부터 선택되고, R13은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 R13은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
    (c) 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐: 이들 모두는 (ⅰ) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐 및 C(=O)(CH2)nCH3로 치환될 수 있거나, (ⅱ) 1 내지 6개 탄소 원자의 스피로 고리와 융합될 수 있거나, (ⅲ) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴과 융합될 수 있고, 이 아릴 또는 헤테로아릴 중 어느 하나는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다;
    (d) 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴: 이중 하나는 하기 (ⅰ) 내지(ⅴ)로 치환될 수 있고:
    (ⅰ) -Si(CH3)3;
    (ⅱ) S(=O)2R14: 여기서 R14는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자의 세테로시클로알케닐 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
    (ⅲ) R15: 이는 R5와 결합하여 화학식 -Y-(CH2)n-Y-의 라디칼을 형성하고 여기서 Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다;
    (ⅳ) C(=O)R16: 상기 식에서 R16은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬 및 X-R17로부터 선택되고, R17은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, X는 상기 정의된 바와 같다;
    (ⅴ) X-R18-R19:
    - R18은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
    - R19는 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, R20-R21및 X-R21로부터 선택되고,
    - X는 상기 정의된 바와 같고,
    - R20은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴이고,
    - R21은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
    R4는 수소 및 X-R18-R19로부터 선택되고, 여기서 X, R18및 R19는 전술된 바와 같은 의미를 가지고;
    R5는 (1) 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되거나 (2) R6과 결합하여 화학식 -Y-(CH2)n-Y-의 라디칼을 형성하고(여기서 Y 및 n은 전술된 의미를 가짐):
    (a) 수소;
    (b) R12-R13: 여기서 R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다;
    (c) C(=O)R22: 여기서, R22는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3개 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택된다;
    (d) 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐;
    (e) -(CH2)n-Y-R23:
    상기 식에서,
    (ⅰ) Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
    (ⅱ) R23은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, C(=O)R24, (CH2)nR24, 및 R25-R26으로부터 선택되고, 여기서,
    - R25는 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
    - R26은 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
    - R24는 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐, C(=O)OH, NHR27-R28, NR27-R28, NR33R27-R28, (CH2)nR27-R28및 R29-R30으로부터 선택되고,
    - R27은 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬이고,
    - R28은 수소, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고, 수소를 제외한 이들 모두는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴 또는 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴과 융합될 수 있고,
    - R29는 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴, 3 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐, 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 및 3 내지 8개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로시클로알케닐로부터 선택되고,
    - R30은 수소, 할로겐, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알킬, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 2 내지 8개 탄소 원자의 알케닐, 2 내지 8개 탄소 원자의 알키닐, 1 내지 8개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 8개 탄소 원자 및 퍼할로 수준 이하의 다수개 할로겐 원자의 할로알콕시, 5 내지 14개 탄소 원자의 아릴, 및 4 내지 11개 탄소 원자 및 N, S 및 O로부터 선택된 1 내지 2개 헤테로원자의 헤테로아릴로부터 선택된다;
    R6은 수소, OH 및 X-R18-R19로부터 선택되고, 여기서 X, R18및 R19는 전술된 의미를 가지고;
    R7은 수소, C(=O)R22, (CH2)n-Y-R23, 및 R12-R13으로부터 선택되고, 여기서 R22, R23, R12, R13, Y 및 n은 전술된 바와 같은 의미를 가진다.
  48. 제 1항, 제 2항, 제 3항, 제 4항, 제 9항, 제 10항, 제 11항, 제 13항, 제14항, 제 18항, 제 19항, 제 22항, 제 23항, 제 26항, 제 27항, 제 28항, 제 29항, 제 31항, 제 33항, 제 35항, 제 38항, 제 40항, 제 42항 및 제 44항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, PPAR-γ 매개 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  49. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 골다공증 또는 골감소증임을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 PPAR-γ 매개 암임을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, PPAR-γ매개 암이 유방암, 전립선암, 폐암, 지방육종암 및 결장 암으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 47항 또는 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR-γ매개된 질병 또는 질환이 고혈당증, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, X 증후군 및 인슐린 내성으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 혈중지질이상, 고트리글리세리드혈증, 당뇨성 혈중지질이상, 고지질혈증, 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 염증성 질환임을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 54항에 있어서, 염증성 질환이 죽상경화증, 염증성 장 질환, 알츠하이머병 및 류마티즘성 관절염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 고혈압임을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 비만증임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ매개 질병 또는 질환이 피부 질환임을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 피부 질환이 좌창, 건선, 피부염, 습진, 및 각화증으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, PPAR-γ 매개 질병 또는 질환이 홍반성 루프스임을 특징으로 하는 방법.
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