KR20020081590A - Ｐｄｅ5 저해제로서 8-퀴놀린크산틴 및8-이소퀴놀린크산틴 유도체 - Google Patents

Ｐｄｅ5 저해제로서 8-퀴놀린크산틴 및8-이소퀴놀린크산틴 유도체 Download PDF

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Abstract

유리 또는 염 형태의 하기 화학식(I)의 화합물:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬(여기에서, 그의 아릴 환이 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되거나, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로겐, 하이드록시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 디알킬아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이며;
R3은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이며;
R5는 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되고 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알콕시카보닐, 알키닐, 카복실, 아실, 식 -N(R6)R7의 그룹, 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴, 또는 환 탄소 원자를 통해 지정된 탄소 원자에 결합된 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬이거나 R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 아실이거나, R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다.

Description

ＰＤＥ5 저해제로서 8-퀴놀린크산틴 및 8-이소퀴놀린크산틴 유도체{8-Quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조방법 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
일면으로 본 발명은 유리 또는 염 형태의 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬(여기에서, 그의 아릴 환이 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되거나, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로겐, 하이드록시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 디알킬아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이며;
R3은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이며;
R5는 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되고 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알콕시카보닐, 알키닐, 카복실, 아실, 식 -N(R6)R7의 그룹, 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴, 또는 환 탄소 원자를 통해 지정된 탄소 원자에 결합된 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬이거나 R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 아실이거나, R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바, "알킬"은 분지쇄 및 직쇄 알킬을 언급하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 직쇄 또는 분지쇄 헥실, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 옥틸, 직쇄 또는 분지쇄 노닐 또는 직쇄 또는 분지쇄 데실일 수 있다. 바람직한 알킬은 C1-C8알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 언급하고, 예를 들면, C1-C10알콕시, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시, 직쇄 또는 분지쇄 헥실옥시, 직쇄 또는 분지쇄 헵틸옥시, 직쇄 또는 분지쇄 옥틸옥시, 직쇄 또는 분지쇄 노닐옥시 또는 직쇄 또는 분지쇄 데실옥시일 수 있다. 바람직한 알콕시는 C1-C4알콕시이다.
본 명세서에서 사용되는 바 "알킬티오"는 C1-C10알킬티오, 예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오 또는 데실티오일 수 있다. 바람직한 알킬티오은 C1-C4알킬티오이다.
본 명세서에서 사용되는 바 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 의미하고, 예를 들면 C2-C10알케닐을 의미하고, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 또는 데세닐일 수 있다. 바람직한 알케닐은 C2-C4알케닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "사이클로알킬알킬"은 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸과 같은 C3-C8사이클로알킬로 치환된, 상기 언급된 C1-C10알킬 그룹중 하나와 같은 C1-C10알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "헤테로사이클릴알킬"은 피롤릴, 피롤리디닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피페리딜, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리지닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 또는 푸라자닐과 같은 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로하이클릴 그룹로 치환된 상기 언급된 C1-C10알킬 그룹중 하나와 같은 C1-C10알킬을 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴알킬은 환중 하나 또는 두개의 질소 또는 산소 원자 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹로 치환된 C1-C4알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "아르알킬"은 C1-C6아릴 C1-C10알킬을 의미하고페닐, 톨릴, 크실릴 또는 나프틸로 치환된 상기 언급된 C1-C10알킬 그룹, 특히 C1-C4알킬 그룹중 하나일 수 있다. 바람직한 아르알킬은 페닐-C1-C4알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
본 명세서에서 사용되는 바 "아실"은 알킬카보닐, 예를 들면, C1-C10알킬이하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 상기 언급된 C1-C10알킬중 하나일 수 있는 C1-C10알킬카보닐; 사이클로알킬카보닐, 예를 들면, C3-C8사이클로알킬이 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수 있는 C3-C8사이클로알킬카보닐; 푸릴카보닐 또는 피리딜카보닐과 같이 환중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴카보닐; 또는 아르알킬카보닐, 예를 들면, 벤질카보닐 또는 페닐에틸카보닐과 같은 C6-C10아릴 C1-C4알킬카보닐일 수 있다. 바람직한 아실은 C1-C4알킬카보닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 예를 들면 C2-C6알키닐, 예로서 에티닐, 프로파닐, 2-부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 의미한다. 바람직한 알키닐은 C2-C4알키닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "아릴"은 1가 카보사이클릭 방향족 그룹, 예를 들면, C6-C10아릴, 예로서 페닐, 하나 이상, 예를 들면, 하나, 두개, 또는 3개의 C1-C4알킬 그룹로 치환된 페닐, 또는 나프틸을 언급한다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "5 또는 6 환 원자를 갖는 헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나, 두개 또는 세개의 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 1가 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속자졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 트리티아졸릴, 푸라자닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 티아지닐이다.
알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 디알킬아미노설포닐아미노, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬, 알킬티오알킬 및 알콕시알킬에서, 알킬, 아실 또는 알콕시 그룹은 적절하게 상기 기재된 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고; 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬이다.
퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹으로서 R5가 임의로 융합되는 5-원 헤테로사이클릭 환은 예를 들면, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 환의 예는 피롤롤, 피롤린, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 디옥살란, 옥사졸, 이소졸, 이속사졸, 티아졸 및 이소티아졸환을 포함한다. 바람직하게 5-원 헤테로사이클릭 환은 두개의 헤테로 원자, 바람직하게 두개의 산소 원자 또는 두개의 질소 원자, 특히 두개의 산소 원자를 갖는 포화된 환이다.
퀴놀리닐 그룹으로서 R5는 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐 그룹, 바람직하게, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐 또는 8-퀴놀리닐 그룹일 수 있다. 이소퀴놀리닐 그룹으로서 R5는 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, 또는 8-이소퀴놀리닐 그룹, 바람직하게, 1-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐 그룹일 수 있다. 본 발명의 특히 가장 바람직한 일면에서 R5는 4-이소퀴놀리닐 그룹이다.
치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐그룹으로서 R5는 하나, 두개, 세개 또는 네개의 상기 언급된 치환체들, 특히, 하나, 두개, 세개의 그 치환체에 의해 바람직하게 치환된다. 바람직한 치환된 4-이소퀴놀리닐 그룹은 이소퀴놀린 환 시스템중 1- 및/또는 6- 및/또는 7- 및/또는 8-번 위치에서 바람직하게 치환된다.
본 발명의 특히 바람직한 일면에서, R5는 하기 화학식(II)의 퀴놀리닐 그룹 또는 하기 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹이다:
상기 식에서,
R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소이거나 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알콕시카보닐, 알키닐, 카복실, 아실, 식 -N(R6)R7의 그룹, 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴, 또는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체이거나, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 또는 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, Ra는 수소 또는 C1-C4알킬이고, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹으로서 R5는 환 질소 원자에 오르토 위치인, 바람직하게 이소퀴놀린 환 시스템중 1번 위치에 옥소 그룹을 갖는다. 바람직하게 환 질소에 메타 위치인 환 탄소를 통해 화학식(I)의 분자의 잔여 부분, 즉 이소퀴놀린 환 시스템중 4번 위치에 연결된다. 특히 바람직한 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹은 하기 화학식(IIIA)이다:
상기 식에서, R10, R11, R12및 R13는 상기 정의된 바와 같고, Ra는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물중 바람직한 것은
R1은 수소 또는 임의로 하이드록시, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소, C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-8알킬, C1-4알콕시C1-8알킬, 또는 C1-4알킬티오C1-8알킬, C2-4알케닐, C3-8사이클로알킬C1-4알킬, 헤테로사이클릴C1-4알킬(여기에서, 헤테로사이클릴 그룹은 환중 질소 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹이다), 페닐C1-4알킬(여기에서, 페닐 환은 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 할로겐, C1-4알킬설포닐아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 환중 두개의 산소 또는 두개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합된다)이며;
R3은 수소 또는 임의로 하이드록시, C1-4알콕시, 또는 C1-4알킬티오로 치환된 C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R5는 임의로 환중 두개의 산소 또는 두개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되고 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬티오C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬카보닐, 식 -N(R6)R7의 그룹 또는 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬이거나, R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 C1-4알킬카보닐이거나, R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자 및, 임의로 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹이다.
화학식(I)의 화합물중 추가로 바람직한 것은
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고, R2는 수소, C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬, 또는 C1-4알킬카보닐옥시C1-8알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬C1-4알킬, 헤테로사이클릴C1-4알킬(여기에서, 헤테로사이클릴 그룹은 환중 하나의 질소 또는 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴 그룹이다), 페닐C1-4알킬(여기에서, 페닐 환은 임의로 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 염소, 브롬, C1-4알킬설포닐아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고 환중 2개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 환에 임의로 융합된다)이며;
R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R5는 화학식(II)의 퀴놀리닐 그룹, 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹 또는 화학식(IIIA)의 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고(여기에서, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬티오C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬카보닐, 식 -N(R6)R7의 그룹 또는 임의로 할로겐 또는 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다);
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬이거나, R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 C1-4알킬카보닐이거나,
R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다.
상기 기술된 추가의 바람직한 화합물중, 특히 바람직한 화합물은 R5이 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹인 것이다(여기에서, R8는 수소, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, -N(R6)R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 C1-4알킬이거나 R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다) 또는 하나 또는 두개의 C1-4알콕시 그룹으로 치환된 페닐이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이며; R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알키닐이거나, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고; R13은 수소 또는 할로겐이다).
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 이하 실시예에서 기술되는 것이다. 이 화합물중 더욱 바람직한 화합물은 실시예 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 및 70의 것이다.
화학식(I)의 화합물은 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예로서, 플루오르화수소산, 염산, 브롬산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들면, 지방족 모노카복실산 예로서 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 하이드록시산 예로서, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산, 디카복실산 예로서 말레산 또는 숙신산, 방향족 카복실산 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 하이드록시산 예로서 o-하이드록시벤조산, p-하이드록시벤조산, 1-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 또는 3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산, 및 설폰산 예로서 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산의 것을 포함할 수 있다. R3이 수소신 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 염은 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염, 예로서 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모니아 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로사이클릭 염기 예로서 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이 염들은 공지된 염 형성 공정에 의해 유리 형태의 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(I)의 다른 염으로부터제조될 수 있다.
본 발명은 또한
1) a) 하기 화학식(IV)의 화합물(여기에서, R1,R2,R4및 R5은 상기 정의된 바와 같다)을 탈수화시키거나:
b) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R3은 임의로 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오로 치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여, 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 적절한 알킬화제와 반응시키거나;
c) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 알킬설포닐아미노 또는 디알킬아미노설포닐아미노로 치환된 아르알킬이다)을 제조하기 위하여, 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아미노로 치환된 아르알킬이다)을 각각 알킬설포닐 할라이드 또는 디알킬아미노설포닐 할라이드와 반응시키거나;
d) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 하이드록시-치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알케닐이다)을 수화시키거나;
e) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알킬카보닐옥시로 치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(R2는 하이드록시-치환된 알킬이다)을 적절히 에스테르화시키거나;
f) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 아미노로 치환된 아르알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 아실아미노로 치환된 아르아킬이다)을 가수분해하거나;
g) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 하이드록시로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 알콕시로 치환된 각각 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 탈알킬화하거나;
h) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 각각 할로겐화를 위해 이용할 수 있는 비치환된 환 탄소 원자를 갖는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 할로겐화하거나;
i) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 임의로 알킬로치환된 사이클로프로필 그룹이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알케닐이다)을 시몬스 스미스(Simmons Smith) 사이클로프로판화 반응시키고;
2) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 생성물을 수득하는 것을 포함하는 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
방법 a)는 가열하거나, 무기 또는 유기 염기와 반응하여 수행될 수 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 혼합된 수성/유기 용매중에서 수행될 수 있다. 염기와의 반응은 주변 온도 또는 더욱 통상적으로 승온에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게 예를 들면, 이하 실시예에서 기술하는 바와 같이 승온에서 알코올 용매중에서 수성 알칼리 금속 하이드록시드로 처리하여 수행될 수 있다. 화학식(IV)의 화합물은 바람직하게 R5가 화학식(II) 또는 (III)의 그룹인 화합물이다. 화학식(IV)의 화합물은 화학식(V)의 화합물(여기에서 R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다)을 화학식(VI)의 화합물(여기에서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다) 또는 그의 아미드-형성 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 화학식(VI)의 카복실산을 펩티드 커플링제로 처리하여 윈래대로(in situ) 활성화된 에스테르 또는 혼합된 산무수물을 형성한 후, 유기, 예로서 양쪽성 비양성자성 용매, 또는 혼합된 수성 유기 용매(예: 클로로하이드로카본)중에서 화학식(V)의 화합물로 처리하여 수행될 수 있다. 후자의 처리는 주변 온도 이하, 주변 온도 또는 승온에서, 통상 주변 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게 화학식(VI)의 산을 하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 카보디이미드 유도체로 처리하고, 임의로 염기는 벤조트리아졸릴(트리스디알킬아미노)옥시포스포늄 염으로 처리한다. 생성된 중간체를 바람직하게 주변 온도에서 양쪽성 비양성자성 용매 또는 혼합된 클로로하이드로카본 수성 용매중에서 화학식(V)의 화합몰로 처리한다. 공정은 이하 실시예에서 설명될 수 있다:
화학식(V)의 화합물은 화학식(VII)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 상기 기재된 바와 같다)을 환원시켜 제조될 수 있다:
환원은 공지된 방법, 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물을 유기 또는 수성 용매중에서 환원제로 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 주변 온도 또는 더욱 통상적으로 승온에서 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는 수성 매질중 알칼리 금속 디티오나이트 염 또는 귀금속 촉매의 존재하의 수소이다. 80-90℃에서 수성 용액중 소듐 이티오나이트의 처리가 특히 바람직하다.
화학식(VII)의 화합물은 화학식(VIII)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 상기 기재된 바와 같다)을 예를 들면, 유기 또는 수성 또는 혼합된 유기-수성 용매중에서 무기 또는 유기 니트로소화제(nitrosating agent)로 니트로소화하여 제조될 수 있다. 니트로소화는 공지된 방법을 사용하여, 주변 온도 이하, 주변 온도 또는 승온에서, 바람직하게 혼합된 알코올성-수성 용매, 예로서 수성 에탄올중 바람직하게 주변 온도 이하 또는 주변 온도에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 알칼리 금속 질산염 예로서 질산나트륨을 사용하여 수행될 수 있다:
화학식(VIII)의 화합물은 화학식(IX)의 화합물(여기에서, R2는 상기 기재된 바와 같다)을 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 폐환화(cyclisation)를 수행한 후, (여기에서, R1은 임의로 치환된 알킬 그룹이다) 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 폐환화 반응은 통상의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 통상적으로 수성, 유기 또는 혼합된 유기-수성 용매중에서 수행된다. 반응은 주변 온도 또는 더욱 통상적으로 승온에서 수행될 수 있다. 염기는 바람직하게 알칼리 금속 하이드록시드, 특히 수산화나트륨이고 바람직하게 혼합된 수성-알코올 용매중에서 바람직하게 승온, 예로서 80-90℃에서 반응시킨다. 최적의 알킬화 단계는 공지된 방법, 예를 들면, 무기 또는 유기 염기의 존재하에, 예를 들면, 수성, 유기 또는 혼합된 수성-알코올 용매중에서 수행될 수 있다. 알킬화는 주변 온도이하 또는 더욱 통상적으로 주변 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다. 바람직한 알킬화제는 알킬 요오다이드 또는 특히 디알킬설페이트이다. 바람직한 염기는 수성-알코올 용매, 특히 수성 에탄올중 알칼리 금속 하이드록시드이다:
화학식(IX)의 화합물은 화학식(X)의 화합물을 시아노아세트산 또는 그의 아미드-형성 유도체 예로서 에스테르 또는 그의 산 할라이드, 바람직하게 산 또는 그의 에틸 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 공지된 방법, 에를 들면, 유기 용매, 바람직하게 아세트산 무수물과 같은 무수화물중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 주변 온도 또는 더욱 통상적으로 승온, 예로서 65 내지 70℃에서 수행될 수 있다:
화학식(X)의 화합물은 통상의 방법, 예를 들면, 실시예에 기술된 바와 같이 이소시아네이트 R2NCO로부터 가스 또는 수성 암모니아와 반응시키거나 아민 R2NH2로부터 금속 시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(VIII)의 화합물(여기에서, R1은 임의로 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고 R2는 수소이외의 상기 기재된 것과 같다)은 화학식(XI)의화합물(여기에서, R1은 임의로 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고 R2는 수소이외의 상기 기재된 것과 같고 Ar은 임의로 하나 이상의 C1-C4알콕시, 바람직하게 메톡시 그룹으로 치환된 페닐이다)을 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는 공지된 방법, 예를 들면 수소 또는 수소원 및 금속 촉매 예로서 플래티늄 또는 바람직하게 팔라듐 촉매로 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 주변 온도 또는 승온일 수 있다. 바람직하게 가수분해는 실시예에 기술되는 바와 같이 포름산중 흑색 팔라듐을 사용하여 수행될 수 있다:
화학식(XI)의 화합물은 화학식(XII)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 상기 화학식(XI)에 기재된 바와 같다)을 식 ArCH2NH2의 화합물(여기에서, Ar은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 통상의 방법, 예를 들면, 실시예에 기재된 것과 유사하게 또는 유기 용매, 바람직하게 n-부탄올과 같은 알코올중 주변 온도 또는 승온에서 수행될 수 있다:
화학식(XII)의 화합물은 화학식(XIII)의 화합물(여기에서, R1은 상기 화학식(XI)에 기재된 바와 같다)을 식 R2X의 화합물(여기에서, R2는 화학식(XI)에 정의된 바와 같고 X 할로겐 또는 하이드록시이고, X가 하이드록시인 경우 디페닐피리딜포스핀과 같은 트리아릴포스핀과 함께 활성화제, 바람직하게 아조디카복실레이트, 예로서 디-t-부틸 아조디카복실레이트의 존재하에 수행된다). 반응은 유기 용매, 바람직하게 디옥산과 같은 에테르에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 주변 온도 이하, 주변 온도 또는 승온일 수 있다. 반응은 [Mitsonobu, Synthesis 1981, 1]의 방법, 또는 실시예에 기재되는 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 화학식(XIII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식(VI)의 화합물은 예를 들면, i) Dykte 등의 방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467]을 사용하여 벤즈알데히드 또는 치환된 벤즈알데히드로부터 또는 b) Dykte 등의 방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467]을 사용하여 2-옥소-카복실산과 반응시킨 후 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York,1992, pages 393 및 378]을 사용하여 생성된 카복실산을 메틸 에스테르로 전환시켜 임의로 치환된 N-보호된 1,2-디하이드로이소퀴놀린으로부터 또는 iii) Minter 등의 방법[J. Org. Chem. 1988, 53, 2653]을 사용하여 하이드라이드 환원제와 반응시킨 후 2-옥소-카복실산 에스테르와 반응시켜 임의로 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린으로부터 또는 iv) Janin 및 Biagni등의 방법[Tetrahedron 1993, 39, 10305], 또는 Ford 등의 방법[J. Med. Chem. 1985, 28, 164]을 사용하여 치환체를 화학식(VI)의 산의 N-포함 환상에 도입하여 제조할 수 있다.
특히 바람직한 화학식(VI)의 화합물은
i) 하기 반응 순서
(여기에서, R4, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 a) 내지 c)는 공지된 방법, 예를 들면, Dyke 등의 방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467], 또는 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 수행될 수 있다);
ii) 하기 반응 순서
(여기에서, R4, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 d) 내지 g)는 공지된 방법, 예를 들면, 단계 d)는 Katayama 등의 방법[Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, 2226], 단계 e)는 Dyke 등의 방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467], 및 단계 f) 및 g)는 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, pages 393 및 378] 또는 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 수행될 수 있다);
iii) 예를 들면, Minter 등의 방법[J. Org. Chem. 1988, 53, 2653]을 사용하거나, 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 화학식(XVIII)을 하이드라이드 환원제, 이어서 2-옥소-카복실산 에스테르로 처리하는 반응;
iv) 화학식(VI)의 화합물(여기에서, R5는 1번 위치에서 치환된 4-이소퀴놀리닐 그룹이다)을 제조하기 위하여 하기 반응 순서
(여기에서, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 h) 내지 k)는 공지된 방법, 예를 들면, 단계 h) 내지 j)는 Janin 및 Biagni등의 방법[Tetrahedron 1993, 39, 10305], 및 단계 k)는 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, New York, 1992, pages 378] 또는 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 수행될 수 있다);
v) 화학식(VI)의 화합물(R5는 R8이 시아노인 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹이다)을 제조하기 위하여 하기 반응 순서;
(여기에서, R4, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 l) 내지 n)는 공지된 방법, 예를 들면, 단계 l) 및 m)은 Ford 등의 방법[J. Med. Chem. 1985, 28, 164] 및 단계 n)은 [J. March, op.cit., page 378]을 사용하여 수행될 수 있다);
vi) 화학식(VI)의 화합물(R5는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이다)을 제조하기 위하여 하기 반응 순서;
(여기에서, R4, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 o) 및p)는 공지된 방법, 예를 들면, Holzgrabe등의 방법[Arch. Phar.(Weinheim, Ger.), 1988, 321, 767] 또는 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 수행될 수 있다);
vii) 화학식(VI)의 화합물(R5는 퀴놀리닐 그룹이다)을 제조하기 위하여 하기 반응 순서;
(여기에서, R4, R9, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같고, 공지된 방법, 예를 들면, Brown 및 Curless 등의 방법[Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6005] 또는 이하 실시예에 기재되는 것과 유사하게 강염, 바람직하게 알칼리 금속 디알킬아미드 예로서 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 이산화탄소로 처리하여 수행될 수 있다);
viii) 화학식(VI)의 화합물(여기에서, R5는 4-이소퀴놀리닐 그룹이다)을 제조하기 위하여 하기 반응 순서;
(여기에서, R8, R10, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다. 단계 q) 내지 w)는 공지된 방법; 예를 들면, 단계 q)는 주변 온도 이하, 승온, 또는 바람직하게 주변 온도에서 유기 용매, 바람직하게 에테르 또는 탄화수소, 특히 톨루엔중에서카복시에틸트리아릴포스포늄 일리드, 바람직하게 카복시에틸트리페닐포스포늄 일리드로 처리하여; 단계 r)는 주변 온도 이하, 주변 온도 또는 바람직하게 승온, 예로서 60-80℃에서 용매의 존재하 또는 바람직하게 용매의 부재하에 무기 또는 바람직하게 아민 염기, 특히 테트라메틸쿠아니딘 존재하에 니트로메탄으로 처리하여; 단계 s)는 주변 온도 이하, 주변 온도 또는 바람직하게 승온, 예로서 환류하에 수성 또는 바람직하게 유기 용매, 바람직하게 에탄올과 같은 알코올중 환원제, 바람직하게 주석염(II), 특히 염화주석(II) 수화물로 처리하여; 단계 t)는 승온 또는 바람직하게 주변 온도 이하 또는 주변 온도, 예로서 0℃ 내지 주변 온도에서 바람직하게 염기 특히 트리에틸아민과 같은 아민의 존재하에 수성 또는 바람직하게 유기 용매, 특히 디클로로메탄과 같은 염소화 용매중 산 R8COOH의 산 할라이드 또는 무수물, 바람직하게 산 클로라이드로 처리하여; 단계 u)는 바람직하게 주변 또는 특히 승온, 예로서 환류하에 바람직하게 탄화수소 또는 니트릴, 특히 아세토니트릴과 같은 유기 용매중 포스포러스(V) 할라이드 또는 옥시할라이드, 바람직하게 포스포러스 펜타클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하여; 단계 v)는 바람직하게 승온 예로서 환류하에 바람직하게 유기 용매, 특히 데칼린과 같은 탄화수소중 귀금속, 바람직하게 팔라듐, 촉매로 처리하여; 단계 w)는 주변 온도 이하, 승온 또는 바람직하게 주변 온도에서 유기, 수성 또는 혼합된 유기-수성 용매, 바람직하게 THF-물중 알칼리 금속 하이드록시드, 바람직하게 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 처리하여 수행될 수 있고; 단계 q) 내지 w)에 대한 특정 방법은 하기 실시예에서 기술된다).
ix) 하기 반응순서:
(여기에서, R9, R11, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같고, Ac는 아실 그룹이며, Y는 할로겐이다. 단계 x) 내지 za)는 공지된 방법; 예를 들면, 단계 x)는 [J. March, op.cit., page 531]에 기재된 바와 같이 할로겐화제, 예로서 브롬 또는 N-할로숙신이미드, 바람직하게 N-클로로숙신아미드와 반응시켜; 단계 y)는 Katayama 등의 방법(op.cit.)에 기재된 바와 같이 아실화제, 예로서 아세트산 무수물의 존재하에 환원제, 예로서 금속 하이드라이드와 반응시켜; 단계 z)는 Dyke 등의방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467]에 기재된 바와 같이 무기산의 존재하에 2-옥소카복실산, 바람직하게 글리옥실산과의 반응에 의해; 단계 za)는 J. March 등의 방법[op.cit., page 566)에 기재된 바와 같이 환원제로 처리하거나; 실시예에 기술되는 바와 유사하게 수행할 수 있다).
이하 설명하는 중간체 1 내지 10을 포함하는 화학식(V)의 특정 화합물은 신규한 것이다. 이하 설명하는 중간체 20 내지 48을 포함하는 화학식(VI)의 특정 화합물은 신규한 것이다.
변형 방법 b)는 공지된 방법 예를 들면, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R3은 수소이다)을 적절한 알킬화제, 바람직하게 알킬 요오다이드 또는 디알킬 설페이트예를 들면 식 R3I 또는 (R3)2SO4의 화합물(여기에서, R3은 C1-C4알킬이다)과 반응시켜 수행될 수 있다. 반응은 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 수성, 유기 또는 혼합된 수성-유기 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 알킬화는 주변 온도 이하, 더욱 용이하게는 주변 또는 승온에서 수행될 수 있다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 바람직한 용매는 유기 양쪽성 비양성자성 용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드이다.
변형 방법 c)는 공지된 설포닐화 공정, 예를 들면, 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 4급 유기 염기 예로서 피리딘의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 주변 온도 이하, 주변 온도, 또는 바람직하게 승온일 수 있다. 바람직한 공정은 실시예에서 이하 기술한다.
변형 방법 d)는 공지된 방법, 예를 들면, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2은 알케닐이다)을 수소화붕소화제로 처리한 후 산화성 염기로 후처리하여 수행될 수 있다. 수소화붕소화는 주변 온도 이하, 또는 더욱 용이하게 주변 온도, 또는 바람직하게 승온에서 수행될 수 있다. 바람직한 수소화붕소화제는 디알킬보란 예로서 9-보라바이사이클로[2.2.0]노난이고, 바람직하게 환류하에 반응한다. 산화성 후처리는 바람직하게 과산화수소 및 알칼리금속 수산화물, 바람직하게 수산화나트륨으로 수행된다. 후처리 온도는 바람직하게 40-60℃이다.
변형 방법 e)는 통상의 에스테르화 공정, 예를 들면, 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2은 하이드록시이다)을 주변 온도 이하, 또는 바람직하게 주변 온도 또는 승온(예: 40-60℃)에서 유기 또는 무기 염기의 존재하에 카복실산 또는 그의 할라이드, 바람직하게 산 염화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 바람직한 염기는 유기 4급 염기 예로서 피리딘이다.
변형 방법 f)는 아실아미노를 아미노로 전환시키는 통상의 방법, 예를 들면, 무기산 예로서 황산 또는 바람직하게 염산으로 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게 혼합된 수성-유기 용매, 예로서 수성 에탄올에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 통상 주변 온도 또는 바람직하게 승온, 특히 환류 온도이다.
변형 방법 g)는 공지된 탈알킬화 방법, 예를 들면, 이하 실시예에서 기술되는 바와 같이 통상 승온에서 HBr 또는 HI와 반응, 바람직하게 진한 염산과 가열하여 수행될 수 있다.
변형 방법 h)는 공지된 할로겐화 공정, 예를 들면, 아세트산과 같은 용매중 브롬 또는 염소와 반응시켜 수행될 수 있다. 반응은 예를 들면 이하 실시예에 기술되는 바와 같이 용이하게 주변 온도에서 수행된다.
변형 방법 i)는 시몬스 스미스 반응에 대하여 공지된 방법, 예를 들면, 디에틸아연 및 클로로요오도메탄과 반응시켜 수행될 수 있다. 반응을 통상 유기 용매, 바람직하게 할로하이드로카본에서 수행한다. 반응은 예를 들면, 이하 실시예에 기술되는 바와 같이 적절하게 주변 온도에서 수행된다.
유리 형태의 화학식(I)의 화합물을 통상의 방법으로 염 형태, 및 그의 역 형태(vice versa)로 전환시킬 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화합물을 수화물 또는 걸정화에 사용될 수 있는 용매를 포함하는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 이성체 혼합물을 통상의 방법, 예를 들면 분별 결정법에 의해 각각의 이성체, 예를 들면, 에난티오머로 분리할 수 있다.
유리 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식(I)의 화합물(이하, 다르게는 본 발명의 제제로서 언급됨)은 약제로서 유용하다. 특히, 사이클릭 구아노신-3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cGMP PDEs), 특히 PDE5의 저해제이다. 본 발명의 제제는 선택성 PDE5 저해제이고; 특히 낮은 부작용 프로필을 나타내며, 다른 포스포디에스테라제, 특히 PDE 1 및 PDE6의 저해와 비교하여 PDE5의 저해에 대하여 우수한 선택성을 보인다.
또한 본 발명의 제제는 적절한 작용지속 기간을 갖고 다수는 신속하게 작용이 개시된다. 본 발병의 제제의 저해 성질을 하기 시험 과정에 따라 증명할 수 있다:
또한 본 발명의 제제는 적절한 작용지속 기간을 갖고 다수는 신속하게 작용이 개시된다. 본 발병의 제제의 저해 성질을 하기 시험 과정에 따라 증명할 수 있다:
PDE 분석: DMSO중 시험 화합물의 10mM 용액을 수성 20% v/v DMSO로 100배 희석하여 100μM의 저장액을 수득하고, 추가로 수성 20% v/v DMSO로 희석하여 10μM 내지 0.00051μM의 농도를 갖는 10개의 용액을 수득하였다. 10㎕의 각각의 용액을 96웰 옵티플레이트 마이크로티터 플레이트(Optiplatet microtitre plate)(예: Packard)의 선택된 웰에 이동시켰다. 총 결합을 측정하기 위하여, 10㎕의 수성 20% v/v DMSO를 다른 선택된 웰에 가하였다. 비선택성 결합을 측정하기 위하여, 100% DESO중 10mM 실데나필 용액을 수성 20% v/v DMSO로 20배 희석하고 10㎕의 생성된 용액을 옵티플레이트 플레이트의 추가로 선택된 웰에 가하였다. 시험 화합물 용액을 포함하는 모든 웰웨에 수성 DMSO 또는 실데나필 용액을 PDE 분석 완충액(2㎖), 5mg BSA/㎖을 포함하는 소 혈청 알부민(BSA) 수용액(2㎖), 75μM의 cGMP 나트륨 염의 수용액(0.2㎖), 3H-cGMP9(예: Amersham, 10㎕) 및 증류수(11.8㎖)를 혼합하여 제조된 80㎕의 Assay Mix에 가하였다(PDE 분석 완충액은 Tris-base(7.56g)을 물(800㎖)에 용해시키고, 1M 수성 MgCl2(10.325㎖) 및 0.5M EDTA(4.25㎖)를 가하고 1N 염산을 사용하여 pH를 7.5로 조정하고 물로 보충하여 1리터로 만들었다). 20mMHepes, pH 7.4, 100mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1mM 벤즈아미딘 및 2mM 디티오테리에톨중 부분적으로 인간 혈소판으로부터 정제된 인간 PDE5 용액(11㎕, 0.017유니트/㎖ 포함, 여기에서 1유니트는 37℃에 pH 7.5에서 1분당 1.0μmole의 3',5'-사이클릭 GMP를 5'-GMP로 가수분해한다)을, 0.5M EDTA(2㎖)을 물(800㎖)중 Tris-Base(1.21g) 용액에 가하고, 1N HCl로 pH를 7.5로 조정하고, 물로 보충하여 1리터로 만들어 제조된 Enzyme Buffer로 200배 희석하였다. 희석된 PDE5 용액(10㎕)을 시험 화합물, 수성 DMSO 또는 실리데필 용액을 포함하는 모든 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켰다. 28㎖의 물중 50㎕의 500mg PDE Yttrium 실리케이트 SPA 비드(예: Amersham) 현탁액을 각 웰에 가하고 플레이트를 20분동안 추가로 인큐베이션시킨 후, 제조사의 지시에 따라 Top Seal-S(예: Packard)를 사용하여 봉하였다. 비드에 PDE5의 결합이 저해되는 양의 측정치로서 생성된 섬광을 Canberra Packard Top Count(1분/웰)을 사용하여 계수하였다. 비드에 PDE5의 결합이 50% 저해되는 시험 화합물의 농도(IC50)를 통상의 방법으로 농도-저해 곡선으로부터 결정하였다.
이하 실시예의 화합물은 상기 분석에서 0.0005μM 내지 10μM 순서로 IC50값을 갖는다. 예를 들면, 실시예 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 및 70은 각각 상기 분석에서 0.007μM, 0.01μM, 0.006μM, 0.010μM, 0.002μM, 0.0037μM, 0.0055μM, 0.0028μM, 0.007μM 및 0.009μM을 갖는다.
PDE5의 저해와 관련하여, 본 발명의 제제는 PDE5에 의해 매개된 이상의 치료에서 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증후 또는 예방용일 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 남성 발기부전증 및 여성 성기능 장애을 포함하는 성기능 장애, 조기 분만, 월경곤란증, 양성전립선과형성, 방광 출구 폐쇄증, 요실금, 안정, 불안성 및 변이성 협심증(Prinzmetal), 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 죽상경화증, 혈관 개방성의 감소 이상, 예로서, 결피 경관 관상동맥성형술후, 말초혈관 질환, 기관지염, 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 이명, 소화관 운동 질환을 특징으로하는 질환, 예로서 과민성 대장증후군, 전자간증, 가와사키 증후군(Kawasaki syndrom), 질산염 내성, 다중 경화증, 말초 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중, 알츠하이머 질환, 급성 호흡 부전, 건소, 피부괴사, 종양, 전이, 대머리, 호두깍기 식도증(nutcracker esophagus), 항문열창 및 저산소성 혈관수축 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 특히 성기능 장애, 특히 남성 불기부전증의 치료에 유용하다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명은 또한 PDE5에 의해 매개된 이상, 예를 들면, 상기 언급한 이상, 특히 성기능장애, 특히 남성 불기부전증의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간에게 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE5에 의해 매개된 이상, 예를 들면, 상기 언급한 이상, 특히 성기능장애, 특히 남성 불기부전증의 치료 방법을 제공한다. 다른 일면을, 본 발명은 PDE5에 의해 매개된 이상, 예를 들면, 상기 언급한 이상, 특히 성기능장애, 특히 남성 불기부전증의 치료를 위한 약제의 제조에서사용하기 위한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제제는 적절한 경로로, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 액제 또는 현탁제 형태인 경우, 경구 투여; 비경구적, 예를 들면 정맥내, 해면체내(intracavernosally), 근육내 또는 피하 투여; 에어로졸 또는 수성 분산액제 형태인 경우 비강내 투여; 에어로졸, 분무형 수성 분산액제 또는 건조 분말로서 흡입에 의해 투여; 정제 또는 로젠지(lozenge) 형태인 경우 협측 또는 설하 투여; 크림제 또는 연고제 형태인 경우 피부에 국부 투여; 또는 좌제로서 직장 투여될 수 있다.
추가의 일면으로 본 발명은 활성 성분으로 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식(I)의 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물을 생약 분야에서 공지되어 있는 기술 및 통상의 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 따라서 경구용 제형은 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제형 또는 건조 분말 제형을 포함할 수 있다. 피부에 국소 투여하기 위한 제형은 크림제, 연고제 또는 겔제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 다른 PDE5 저해제 또는 성기능 장애, 특히 남성 발기부전증의 치료에 적절한 다른 치료제, 예를 들면, α아드레날린성 수용체 길항제, 예로서 펜톨아민 메탄설포네이트, 도파민 D2 작용제 예로서 아포모르핀 또는 NO 공여자 예로서 L 아르기닌과 배합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 제제를 약제학적조성물중 공치료제와 혼합할 수 있거나 공치료제와 별개로, 전에, 동시에, 함께 또는 후에 투여할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 설명한다.
식(V)의 중간체는 하기와 같이 제조된다:
중간체 1
메트알릴아민(211g, 2.97mol)을 물(1.9ℓ)중 진한 염삼(250㎖) 용액에 가한 후, 포타슘 시아네이트(240g, 2.97mol)을 적가하였다. 이어서 냉각 및 증발하기 전에 반응물을 80℃에서 2시간동안 가열하여 (2-메틸-알릴)-우레아(244.5g), 융점 114-115℃을 수득하였다. 우레아(268g, 2.35mol)을 아세트산 무수물(536㎖)중 시아노사에트산(220g, 2.59mol) 용액에 가하고 반응물을 1시간동안 70℃에서 가열한 후 0℃으로 냉각시키고 에테르로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 에테르로 세척하고 물(2.2ℓ)에 현탁시키고 75℃으로 가열하였다. 이어서 30분에 걸쳐 2M 수산화나트륨 수용액을 적가하여 pH를 8 내지 9.5로 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 아세트산(12㎖)으로 처리하고, 추가로 10℃으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 냉수로 세척하고 건조시켜 6-아미노-1-(2-메틸-알릴)-1H-피리미딘-2,4-디온, 융점 267-269℃을 수득하였다. 우라실(253g, 1.40mol)을 물(2.5ℓ)중 수산화나트륨(123g, 3.07mol) 용액에 가하고 발열시킨 후 20℃으로 냉각시켰다. 디메틸 설페이트(196㎖, 2.06mol)을 1시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 밤새도록 방치한 후, 반응물을 5℃으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 회수하여 6-아미노-3-메틸-1-(2-메틸-알릴)-1H-피리미딘-2,4-디온, 융점 162-163℃을 수득하였다. 메틸우라실(165g, 0.85mol)을 물(1.55ℓ) 및 진한 염산(72㎖)중 현탁시켰다. 이어서 물(117㎖)중 질산나트륨 용액(58.4g, 0.85mol)을 30분에 걸쳐 적가하고 반응물을 3시간동안 20℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 물, 메탄올 및 에테르로 연속하여 세척하여 6-아미노-3-메틸-1-(2-메틸-알릴)-5-니트로소-1H-피리미딘-2,4-디온, 융점 213℃(분해)을 수득하였다. 니트로소우라실(190g, 0.85mol)을 물(950㎖)중 현탁시키고 85℃로 가열하고 소듐 디티오나이트(85%, 347g.2g, 1.69mol)을 소량씩 가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 회수하여 5,6-디아미노-3-메틸-1-(2-메틸-알릴)-1H-피리미딘-2,4-디온, 융점 152-153℃을 수득하였다.
중간체 2
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여, (3-니트로벤질)-우레아[J. Med.Chem. 1996, 39, 1924]를 6-아미노-3-메틸-1-(3-니트로-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온, [M-H]-275로 전환시켰다. 에탄올(200㎖)중 이 화합물(4.88g, 17.7mmol) 및 10% Pd/C(0.484g)의 현탁액을 1.5시간동안 1기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 6-아미노-1-(3-아미노-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 아세트산 염, [M-H]-245를 수득하였다. 아세트산 무수물(1.85㎖, 19.57mmol)을 피리딘(50㎖)중 6-아미노-1-(3-아미노-벤질) -3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 아세트산 염(5.01g, 16.35mmol)의 냉각된(0℃)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 6시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 연마하고 여과에 의해 회수된 고체를 건조시켜 N-[3-(6-아미노-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.1H NMR(400MHz, DMSO);δ:2.00(s 3H), 3.09(s 3H), 4.72(s 1H), 5.02(s 2H), 6.75(s 2H), 6.88(d J 6 1H), 7.25(t J 6 1H), 7.30(s, 1H), 7.55(d J 6 1H)
중간체 1의 통상법을 사용하여 이 화합물을 N-[3-(5,6-디아미노-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-페닐]-아세트아미드, [M-H]+304로 전환시켰다.
중간체 3
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여, (4-니트로-벤질)-우레아[J. Med.Chem. 1996, 39, 1924]를 6-아미노-3-메틸-1-(4-니트로-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온, [M-H]-277로 전환시켰다. 물(100㎖)중 염화칼슘(4.94g, 45mmol) 용액을 아세트산(300㎖)중 6-아미노-3-메틸-1-(4-니트로-벤질) -1H-피리미딘-2,4-디온 (19.08g, 69.0mmol) 용액에 가하였다. 발열 냉각시키면서 아연 가루(58.8g, 900mmol)를 소량씩 가하였다. 반응물을 1.5시간동안 실온에서 교반하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 에탄올 및 아세트산으로 연속하여 세척하였다. 혼합된 여액을 증발시키고 세척하여 6-아미노-1-(4-니트로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 아세트산 염, [M-3H]-243을 수득하였다. 아세트산산 무수물(7.2㎖, 76.0mmol)을피리딘(260㎖)중 6-아미노-1-(4-아미노-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 아세트산 염(17.0, 69mmol) 냉각된(O℃) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 6시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 연마하고 고체를 여과에 의해 회수하고 건조시켜 N-[4-(6-아미노-3-메틸-2,4-디옥소-3,4- 디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-페닐]-아세트아미드, [MH]+289를 수득하였다. 중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여, 이 화합물을 N-[4-(5,6-디아미노-3- 메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-페닐]-아세트아미드, [MH]+304로 전환시켰다.
중간체 4
THF/디옥산(1:1, 16㎖)중 6-클로로메틸우라실(2.0g, 12mmol)의 냉각(0℃)된 슬러리에 2-피리딜디페닐포스핀(3.60g, 13.7mmol) 및 사이클로부탄메탄올(1.3㎖, 13.8mmol), 이어서 디-t-부틸아조디카복실레이트(3.15g, 13.7mmol)을 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새도록 교반하고, 디옥산(15㎖)중 4M HCl로 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 3.5M HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(100:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하여 6-클로로-1-사이클로부틸메틸 -3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 수득하고, 이를 n-부탄올(50㎖)중에 용해시켰다.
베라트릴아민(4㎖, 26.5mmol)을 가하고 반응물을 16시간동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1M 수성 HCl로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켯다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(50:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하여 1-사이클로부틸메틸-6- (3,4-디메톡시-벤질아미노)-3-메틸-1H-2,4-디온을 수득하고
이를 포름산(50㎖)에 용해시키고, 검은 Pd(0.26g)을 가하였다. 반응물을 21시간동안 40℃에서 가열하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 6-아미노-1-사이클로부틸메틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, M+209를 수득하고, 중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 5,6-디아미노-1-사이클로부틸메틸 -3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, HPLC 정체 시간 0.17분(4분후 30-95% 아세토니트릴 물 구배)으로 전환시켰다.
중간체 5
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 (테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-우레아(Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786)으로부터 5,6-디아미노-3-메틸-1-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온, mp 115-116℃을 제조하였다.
중간체 6
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 5,6-디아미노-3-메틸-1- (2-메틸-부틸)-1H-피리미딘-2,4-디온, mp 163-165℃을 제조하였다.
중간체 7
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 6-아미노-1-헥실-1H-피리미딘-2,4-디온 (J. Med. Chem, 1993, 36. 1465)으로부터 5,6-디아미노-1-헥실-3-메틸 -1H-피리미딘-2,4-디온, HPLC 정체 시간 6.01분(8분후 0-95% 아세토니트릴 물 구배)을 제조하였다.
중간체 8
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 (3,4-디메톡시-벤질)-우레아(Farmaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813)으로부터 5,6-디아미노-1-(3,4-디메톡시-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, [M-H]-305을 제조하였다.
중간체 9
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 5,6-디아미노-1-벤조[1,3]]디옥솔-5-일메틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, mp 183-186℃을 제조하였다.
중간체 10
중간체 1의 통상적인 방법을 사용하여 5,6-디아미노-1-(2,4-디클로로-벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
하기 화학식(V)의 다른 중간체를 하기 언급하는 문헌참조에 따라 제조하였다:
참조:
1) Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 653
2) J. Med. Chem. 1996, 39, 2
3) FR 2 531 085
4) Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1974,9,313
화학식(VI)의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
중간체 20
에탄올(10㎖)중 3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-니트로-펜탄산 에틸 에스테르[J.Med. Chem. 1989, 32, 1450](0.50g, 1.68mmol) 및 염화주석(II) 디하이드레이트(1.90g, 8.4mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시까지 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고 0℃으로 냉각시키고 트리에틸아민(5㎖), 이어서 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드(0.0404g, 2.02mmmol)을 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새도록 교반시킨 후, 증발시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켰다. 증발 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산-에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 4-(3,5-디메톡시-벤조일아미노)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-부티르산 에틸 에스테르, [MH]+432를 수득하였다. 이 중간체(0.200g, 0.46mmol)을 아세토니트릴(8㎖)에 용해시키고 포스포러스 옥시클로라이드(0.211g, 1.38mmol)를 가하고 3시간동안 환류에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산니트륨상에서 건조시키고 증발시켜 [1-(3,5-디메톡시-페닐)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-4-일]아세트산 에틸 에스테르, [MH]+414를 수득하였다. 이 중간체(0.50g, 1.21mmol)를 데칼린(10㎖)에 용해시키고 10% Pd/CD(50mg)를 가하였다. 반응물을 2.5시간동안 190℃에서 가열한 후 주변 온도로 냉각시키고 디클로메탄으로 희석하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 혼합된 여액 및 세척액(washings)을 증발시켜 [1-(3,5-디메톡시-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
이 중간체 (0.30g, 0.73mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 1M 수성 수산화리튬(0.80㎖, 0.80mmol)을 가하고 반응물을 밤새도록 주변 온도에서 교반시켰다. 메탄올을 증발시킨 후, 1M 수성 HCl로 잔류 용액의 pH를 7로 조정하고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 건조시켜 [1-(3,5-디메톡시-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산을 수득하였다.
중간체 21
톨루엔(100㎖)중 3-이소프로폭시-4-메톡시-벤즈알데히드(3.9g, 20mmol) 및 (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란(6.96g, 20mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시까지 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 패드를 통해 용리시켜 (E)-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)아크릴산 에틸 에스테르, TLC Rf0.70(1:1 헥산-에틸 아세테이트)를 수득하였다. 이 중간체를 니트로메탄(10㎖)에 용해시키고 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.5㎖)을 가하고 반응물을 36시간동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 2N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에거 건조 및 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(4:1 헥산-에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-니트로-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다.
이 중간체를 중간체 20에 대한 통상법을 사용하여 [1-(3,5-디이소프로폭시-페닐) -6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산으로 전환시켰다. [MH]+496
중간체 22
에탄올(15㎖)중 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드(3.6g, 20mmol) 용액을 2,2-디메톡시에틸아민(21mmol)에 가하고 혼합물을 2시간동안 환류시까지 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 소듐 보로하이드라이드(0.794g, 21mmol)을 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 증발시켜 에탄올을 제거하고 물을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 (2,2-디메톡시-에틸)-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-아민, [MH]+270을 수득하였다. 중간체(2.70g, 10mmol)을 6N HCl(50㎖)에 현탁시키고, 글리옥시산(0.88g, 12mmol)을 가하고 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올(30㎖)을 가하고 혼합물을 여과하고 메틸 에스테르 M+276을 특징으로 한다. 여액을 밤새도록 THF-메탄올-물중 수산화리튬(10mmol)으로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고 증발건조시켜 (7-에톡시 -6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 리튬 염을 수득하고 추가로 특징화하지 않고 크산틴 형성을 위해 사용하였다.
중간체 23
클로로포름(20㎖)중 (6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(Tetrahedron 1973, 29, 3881)(1.668g, 6.07mmol) 용액을 5시간동안 클로로퍼옥시벤조산(1.153g, 6.67mmol)으로 소량씩 처리하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 (6,7-디메톡시-2-옥시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 에스테르 1.71g,96%)를 수득하였다. 총 생성물을 클로로포름(30㎖)에 용해시키고, PCCl3(3㎖, 32.3mmol)에 가하고 2시간동안 환류에서 가열하였다. 증발시킨 후, 디클로로메탄 및 빙수를 가하고 반응 혼합물을 수성 암모니아로 염기화하였다. 수성 상을 추가로 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 클로로 에스테르 유도체(0.50g, 1.6mmol)를 2M 수산화나트륨(15㎖)에 현탁시켰다. 에탄올(5㎖)을 가하고 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 진한 염산으로 pH를 2로 조정하고 여과에 의해 고체를 수득하고 건조시켜 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 수득하였다.
중간체 24
중간체 22의 통상의 방법에 따라 (2,2-디메톡시-에틸)-(3-메톡시-벤질)-아민 (Tetrahedron, 1973, 29, 3881)을 피루브산으로 처리하여 2-(7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 하이드로클로라이드 염, mp 174-176℃을 수득하였다. 에탄올중 HCl 가스로 처리하여 상응하는 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, mp 190-192℃를 수득한 후, 중간체 23에 대하여 기재된 바와 같이 연속하여 m-클로로퍼옥시벤조산 및 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 2-(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 에틸 에스테르, mp 126-128℃을 수득하였다. 이 중간체(47g, 0.16mmol)을 에탄올(400㎖)에 용해시키고 2N 수산화나트륨(150㎖)을 가하고 용매를 증발시키기 전에 혼합물을 1시간동안 60℃에서 가열하였다. 아세톤으로부터 결정화하여 2-(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산, mp 167-168℃을 수득하였다.
중간체 25
100℃으로 발열시키면서 디메틸 설페이트(12.7㎖, 0.10mmol)을 2-(7-메톡시-2-옥시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 에틸 에스테르(28g, 0.10mol)에 소량씩 가하였다. 반응물을 2시간동안 상기 온도에서 유지시키고 실온으로 냉각시키고 물(50㎖)에 용해시켰다. 물(90㎖)중 소듐 시아나이드(15g, 0.31mol) 용액을 발열 냉각시키면서 30분동안 가하고 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 조 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨상에거 건조시키고 증발시켰다. 3N 에탄올 HCl-에테르로부터 결정화하여 2-(1-시아노-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, mp 89-98℃를 수득하였다. 이 혼합물을 중간체 22에 기재된 바와 같이 가수분해하여 산으로 전환시키고 크산틴 형성을 위해 직접 사용하였다.
중간체 26
소듐 트리에틸보로하이드라이드(1M THF, 12.7㎖, 12.7mmol) 용액을 THF(12㎖)중 이소퀴놀린(1.64g, 12.7mmol) 용액에 적가하였다. 톨루엔(1.5시간동안 110℃에서 미리 가열시킴)중 에틸 글리옥살레이트(1.43g, 13.9mmol) 용액에 적가하기 전에, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 실온에서 추가로 4시간 후, 반응물을 0℃으로 냉각시키고 수산화나트륨(0.5M 수용액, 25.4㎖) 이어서 과산화수소(30% 수용액, 12.7㎖)을 가하고 2시간동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 수성 상을 증발에 의해 부피를 감소시키고 밤새도록 냉장시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 이소퀴놀린-4-일-아세트산 하이드로클로라이드 염, MH+188을 수득하였다.
중간체 27
과량의 모르폴린을 톨루엔(1㎖)중 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 에틸 에스테르(0.200g, 0.65mmol) 현탁액에 가하고 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 환류시까지 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 분배하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 (6,7-디메톡시-1-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-4-일)아세트산 에틸 에스테르[MH]+361를 수득하였다. 조 에스테르(0.240g, 0.66mmol)을 에탄올(20㎖)중에 용해시키고 2M 수산화나트륨(3㎖)로 처리하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 진한 염산으로 pH 1로 조정하고,용매를 증발시키고 크산틴 유도체의 형성을 위해 조 산(crude acid)를 직접 사용하였다.
중간체 28
모르폴린을 대신하여 과량의 N-메틸피페라진을 사용하여 중간체 27의 방법을 반복함으로써 [6,7-디메톡시-1-(4-메틸-피페리진-1-일)이소퀴놀린-4-일]아세트산 에틸 에스테르(0.186g, 38%)을 수득하였다.
에스테르(0.186g, 0.50mmol)를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨(3㎖)으로 처리하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 진한 염산으로 pH를 1로 조정하고 용매를 증발시키고 크산틴 유도체의 형성을 위해 조 산을 직접 사용하였다.
중간체 29
N-클로로숙신이미드(0.347g, 2.60mmol)을 아세트산(9㎖)중 6-메톡시이소퀴놀린(Synth. Commun. 1999, 29, 1617)(0.207g, 1.30mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 3시간동안 50℃에서 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 증발시키고 에틸 아세테이트 및 1M 수성 수산화나트륨에 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 5-클로로-6-메톡시이소퀴놀린, [MH]+194를 수득하였다. THF(4.5㎖)중 상기 중간체(0.175g, 0.90mmol) 및 아세트산 무수물(0.101㎖, 1.08mmol) 용액을 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(0.229g, 1.08mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 22시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트내 용해시키고 0.5M 수성 염산, 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 1-(5-클로로-6-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-에탄온, mp 78-90℃을 수득하였다. 6M 수성 염산(2.8㎖)중 중간체(0.150g, 0.60mmol) 및 글리옥실산(76mg, 0.80mmol)의 현탁액을 3시간동안 100℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 회수하여 (5-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산, [MH]+252을 수득하였다. 1:1 아세트산-물(25㎖)중 중간체(0.970g, 3.38mmol) 및 암모니아 포름에이트(1.05g, 16.9mmol) 현탁액을 10% Pd/C(0.730g)으로 처리하고 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 셀라이트R를 통해 여과한 후, 혼합된 여액 및 세척액을 증발시키고 아세톤으로 Soxhlet 추출에 의해 정제하여 (6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 [MH]+218을 수득하였다. 또한 1몰랄 수산화나트륨 용액(400㎖)중 (5-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일) 아세트산(20g, 69.4mmol)을 교반하고, 생성된 염을 여과한 후 2.25시간동안 대기압에서 10% Pd/C(1.4g)의 존재하에 수소 가스로 처리하여 (5-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 환원시켜 (6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 수득하였다. 생성된 현탁액을 글래스 울 및 셀라이트를 통해 여과하고 물(50㎖)로 세척하였다. 이어서 용액을 빙수 배쓰에서 냉각시키고 서서히(30분) 중성화시킨 후 5몰랄 염산(80㎖)으로 산성화하였다. 현탁액을 형성하고 추가로 20시간동안 5℃에서 방치하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고 빙냉 에탄올(25㎖)로 세척하고 감압하에 건조시켜 (6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 수득하였다.
중간체 30
글리옥시산(1.37g, 9.28mmol)을 6N HCl(24㎖)중 1-(6-클로로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온[J. Org. Chem. 1980, 45, 1950](1.44g, 5.90mmol) 혼합물에 가하였다. 반응물을 3시간동안 100℃에서 가열하고 RT로 냉각시키고 에테르로 세척하고 10㎖ 부피까지 증발시켰다. 밤새도록 냉각시킨 후, 여과에 의해 고체를 회수하고 건조시켜 (6-클로로-이소퀴놀린-4-일)아세트산 하이드로클로라이드를 수득하였다.
중간체 31
소듐 보로하이드라이드(1.12g, 29.6mmol)을 아세트산(10㎖) 및 아세트산 무수물(3㎖)중 6-브로모이소퀴놀린[J. Chem. Soc. Perkin. Trans 2, 1998, 437](1.544g, 7.42mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 소량씩 가하였다. 4시간동안 60℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고 물로 희석하였다. 탄산칼륨을 사용하여 pH를 10으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 혼합된 유기상을 0.5N HCl 및 염수로 2회 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 증발시켜 1-(6-브로모-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온, MH+253을 수득하였다. 글리옥실산(0.812g, 8.80mmol)을 6N HCl(20㎖)중 1-(6-브로모-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온(1.50g,5.90mmol) 혼합물에 가하였다. 반응물을 100℃으로 2시간동안 가열하고, RT로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올(20㎖)에 용해시키고 진한 황산(10 방울)을 가하고 혼합물을 14시간동안 환류에서 가열하였다. 용매를 부분적으로 증발시킨 후, 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올로 세척하고 건조시켜 (6-브로로-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, MH+281을 수득하였다. 수산화리튬 수화물(8.5mg, 0.20mmol)을 3:1 THF-물(3㎖)중 냉각된(0℃) (6-브로로-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.18mmol) 용액에 가하였다. 1시간 후 용매를 증발시켜 (6-브로로-이소퀴놀린-4-일)아세트산 리튬 염, MH+266을 수득하였다.
중간체 32
트리메틸실릴아세틸렌(0.17㎖, 1.23mmol)을 DMF(1.75㎖) 및 트리에틸아민(10㎖)중 (6-브로로-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르(0.325g, 1.03mmol) 현탁액에 가하고, 이어서 요오드화구리(I)(40mg, 0.20mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2(73mg, 0.10mmol)을 가하였다. 반응물을 40분동안 45℃에서 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물 및 염수로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트-헥산 용리액)에 의해 정제하여 (6-트리메틸실라닐에티닐-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르 MH+298을 수득하였다. 중간체(0.221g, 0.74mmol)를 메탄올(7.5㎖)중에 용해시키고 탄산칼륨(75mg, 0.54mmol)으로 처리하였다. 반응물을 30분동안 주변 온도에서 교반하고 증발시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(5:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하여 (6-에티닐-이소퀴놀린-4-일)아세트산 MH+212을 수득하였다.
중간체 33
디클로로메탄(10㎖)중 브롬(0.211㎖, 6.28mmol)을 냉각된(0℃) 6-메톡시이소퀴놀린[Synth. Commun. 1999, 29, 1617]에 가하고 반응물을 20시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 1M 수성 수산화나트륨에 붓고 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(20:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시이소퀴놀린, [MH]+240을 수득하였다. 중간체 29의 방법에 따라 상기 물질을 5-브로모-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산, [MH]+298으로 전환시켰다.
중간체 34
중간체 20의 방법을 사용하여 [1-(3,5-디이소프로폭시-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산을 제조하였다.
하기를 중간체 21과 유사하게 제조하였다:
중간체 35: 1-(3,5-디메톡시-페닐)-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산, [MH]+412
중간체 36: (1-.t.-부틸-6-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산,
중간체 37: (6-이소프로폭시-1-이소프로필-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산, [MH]+318
하기를 중간체 20과 유사하에 제조하였다.
중간체 38: (6,7-디메톡시-1-메틸-이소퀴놀린-4-일]아세트산, [MH]+262
중간체 39: (1-.t.-부틸-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산,
중간체 40: 에틸 에스테르로서 특정화된 (1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일]아세트산
중간체 41: 2-(7-메톡시-1-모르폴린-4-일)프로피온산, mp 225-227℃을 중간체 27의 방법에 따라 제조하였다.
하기를 중간체 22와 유사하게 제조하였다:
중간체42: [MH]+332 (3-벤질옥시-4-메톡시-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)아민을 통해 (7-하이드록시-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 리튬 염,
중간체 43: (6,7-디메톡시-3-메틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산
중간체 44: (6-에톡시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 3M+261
하기는 글리옥실산 대신 피루브산을 사용하여 중간체 22와 유사하에 제조되었다:
중간체45: 2-(6-에톡시-7-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 리튬 염 M+290을 특징으로 한다.
중간체46: 2-(7-에톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산 리튬 염, M+290을 특징으로 한다.
중간체47: 2-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)프로피온산, M+276을 특징으로 한다.
중간체 48: 8-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 중간체 31에 대한 방법으로 제조하고 메틸 에스테르로서 [MH+] 250을 특징으로 한다.
중간체 49: (6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 및
중간체 50: [1,3]디옥솔로[4,5-.g.]이소퀴놀린-8-일)아세트산을 Dyke 등의방법[Tetrahedron 1968, 24, 1467]에 따라 제조하였다.
중간체 51: (7-메톡시-이소퀴놀린-8-일)아세트산을 Dyke 등의 방법[Tetrahedron 1973, 29, 3881]에 따라 제조하였다.
중간체 52:
2,2-디메틸옥시에틸아민(13.85㎖, 0.13mmol)을 톨루엔(200㎖)중 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(20g, 0.13mol) 용액을 가하였다. 생성된 용액을 질소 가스로 플러시(flush)하고 Dean-Stark 기기에서 환류하에 밤새도록 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (2,2-디메톡시-에틸)-[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메틸리덴]아민을 수득하였다. 이 중간체(31g, 0.13mol)를 에틸아세테이트에 용해시키고 아세트산 무수물(13.1g, 0.13mol)을 가하였다. 플래티늄 옥사이드(0.3g)을 질소 블랭킷(blanket)하에 가하고 용해가 종결될 때까지 생성된 혼합물을 수소 대기하에 교반하였다. 여과, 포화된 수성 NaHCO3( 3 x 100㎖), 염수 및 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-플루오로-4-메톡시-벤질)아세트아미드를 수득하였다. 중간체(38.9g, 약 0.13mol)을 CH2Cl2무수물에 용해시키고질소 대기하에 AlCl3(90g) 및 CH2Cl2의 교반된 혼합물에 20분동안 서서히 가하였다. CH2Cl2의 총 부피는 250㎖이었다. 혼합물을 실온에서 추가로 10분동안 교반하고 수성 40% NaOH를 가하는 동안 얼음 배쓰로 냉각시켰다. 혼합물을 물(250㎖)을 사용하여 추가로 희석하고, 글래스 울을 통해 여과하고, 유기상을 분리하고, 수성 상을추가로 CH2Cl2(2 x 200㎖)로 추출하였다. MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하고 플래쉬 실리카 크로마토그리패(용리제: CH2Cl2중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물 1-(7-플루오로-6-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온중 하나로서 수득하였다. 이 중간체(0.60g, 2.7mmol)을 글리옥실산(0.325g, 3.5mmol) 및 물(10㎖)과 혼합하고 생성된 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 진한 염산(10㎖)을 가하고 혼합물을 1시간동안 환류시까지 가열하였다. 농축 및 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 (7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산, [MH]+236을 수득하였다.
하기를 중간체 20과 유사하에 제조하였다:
중간체 53: (1-메틸-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산
중간체 54: (6-이소프로폭시-1-메틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산
중간체 55: (6-에톡시-1-메틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산
중간체 56
DMF(3㎖)중 중간체 31의 중간체로서 제조된 (6-브로모-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르(52mg, 0.19mmol) 용액을 질소 대기하에 아연 디시아나이드(26mg, 0.22mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(15mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0)(8mg)를 가하고 생성된 혼합물을 120℃에서 22시간동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고 클로로포름(30㎖)으로 희석하고 물(2 x 20㎖) 이어서 염수(20㎖)로 세척하였다. 추가로 클로로포름(40㎖)을 가하고 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제 40:1 CH2Cl2: 메탄올, 이어서 50:1 CH2Cl2: 메탄올)를 반복 시행하여 (6-시아노-이소퀴놀린-4-일) 아세트산 메틸 에스테르 [MH]+227를 수득하였다. 이 중간체를 3:1 THF/물중 LiOH로 처리하여 비누화하였다. 생성된 혼합물을 부분적으로 증발시켜 THF를 제거하고, 10㎖의 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 1M 염산으로 (pH 4-5으로) 중화시키고 에틸아세테이트를 사용하여 남김없이 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 (6-시아노-이소퀴놀린-4-일) 아세트산 M+212를 수득하였다.
중간체 57: (5-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 중간체 29에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 58: 무수 메탄올(7㎖)중 중간체 32에서 제조된 (6-트리메틸실라닐에티닐-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르 (0.19g, 0.64mmol) 용액에 K2CO3(72mg)를 가하고 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 추가의 K2CO3(11mg)를 가하고 30분동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 빙초산으로 중화시키고 농축시켰다. 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 1:1)에 의해 정제하여 (6-에티닐-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르 M+225를 수득하였다. 이 중간체(79mg, 0.35mmol)를 불활성 대기하에서 메탄올에 용해시키고 탄소상의 10%Pd(79mg)를 가하였다. 생성된 현탁액을 수소 대기하에 활발히 교반시켰다. 90분후 여과하고 메탄올로 세척하고 농축시켜 (6-에틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산 메틸 에스테르 M+229를 수득하였다. THF/메탄올/물(3:1:1, 3.5㎖)중 중간체(68mg, 0.30mmol) 용액에 LiOH(12.5mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 감압하에 농축시켜 리튬 (6-에틸-이소퀴놀린-4-일)아세테이트 M+221를 수득하였다.
중간체 59: 중간체 29(0.5g, 2.3mmol) 용액을 수성 48% HBr(10㎖)에 현탁시키고 48시간동안 100℃에서 가열하였다. 추가의 수성 48% HBr(10㎖)을 가하고 추가의 24시간동안 100℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 5℃로 냉각시키고 생성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 물로 세척하고 50℃에서 높은 진공하에 건조시켜 (6-하이드록시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 하이트로브로마이드 [MH]+204.4를 수득하였다. 중간체(0.15g, 0.53mmol)을 DMF(2㎖)에 현탁시키고 K2CO3(0.22g, 1.58mmol) 이어서 에틸요오다이드(0.085㎖, 1.06mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 농축시키고 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/메탄올 10:1)에 의해 정제하여 (6-에톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 에틸 에스테르 [MH]+260을 수득하였다. 중간체(25mg, 0.11mmol)을 물(1㎖)에 용해시키고 LiOH(5mg, 0.11mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분동안실온에서 교반하였다. 최소량의 6N HCl로 산성화하고 농축시켜 조 (6-에톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 1-70
유리 또는 염 형태의 하기 화학식(XXXXVI)인 화학식(I)의 화합물, 및 그의 제조 방법을 하기 표에 나타낸다(여기에서, R1내지 R4및 R8내지 R13은 상기 정의된 바와 같고, 방법은 이후 설명한다). R3은 실시예 44(여기에서는 CH3이다)를 제외한 모든 실시예에서 H이다. R4는 실시예 25-27 및 41-43(여기에서는 CH3이다)를 제외한 모든 실시예에서 H이다. R9는 실시예 29(여기에서는 CH3이다)를 제외한 모든 실시예에서 H이다. R10은 실시예 57(여기에서는 Br이다) 및 75(여기에서는 Cl이다)를 제외한 모든 실시예에서 H이다. R13은 실시예 56(여기에서는 F이다), 및 65 및 66(여기에서 Br이다)를 제외한 모든 실시예에서 H이다.
방법 A
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.201g, 1.30mmol)을 메탄올(5㎖) 및 물(1㎖)중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(0.223g, 1.05 mmol) 및 (6,7-디메톡시-1-메틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산(0.25g, 0.96mmol)에 가하고 혼합물을 주변 온도에서 16시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 여과에 의해 생성된 고체를 회수하고 메탄올(5㎖)에 용해시키고 5M 수성 수산화나트륨(0.5㎖)을 가하였다. 반응물을 1시간동안 환류 가열하고 주변 온도로 냉각시키고 증발시켯다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하고 혼합된 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 8-(6,7-디메톡시-1-메틸-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, M+437을 수득하였다.
방법 B1
(6-에틸-이소퀴놀린-4-일)아세트산(58mg, 0.28mmol)을 DMF(1㎖)에 용해시키고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.125g, 0.33mmol) 및 Hunig's 염기(0.180㎖, 1.03mmol), 이어서 DMF(0.7㎖)중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(58mg, 0.28mmol)을 가하였다. 반응물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하였다. 중간체를 메탄올(2㎖)에 용해시키고 물(2.75㎖), 이어서 4M 수성 수산화나트륨(0.25㎖)을 가하였다. 반응물을 2시간동안 40℃에서 가열한 후 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 정제하여 8-(6-에티닐-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, M+388을 수득하였다.
방법 B2
용액을 실온에서 교반하면서 아세토니트릴(70㎖)중 (6-메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산(3.5g, 13.82mmol) 현탁액을 Hunig's 염기(6.15㎖, 36mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(6.29g, 16.6mmol) 및 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(3.22g, 15.2mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시키기 앞서 반응물을 주변온도에서 2시간동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 연마하고 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 감압하에 50℃에서 건조시켰다. 생성된 중간체를 메탄올(30㎖) 및 4M 수성 수산화나트륨(60㎖)의 혼합물에 현탁시키고 45분동안 80℃에서 가열하였다. 현탁액을 아세트산으로 중화시키고 0-5℃으로 밤새도록 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 메탄올/물 1:9(30㎖) 이어서 메탄올(30㎖)로 세척하였다. 50℃에서 높은 진공하에 건조시켜 3-이소부틸-8- (6-메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH}+394.5을 수득하였다.
방법 C
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.6M 수용액, 0.33㎖, 1.85mmol)을 CH2Cl2(2㎖)중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(0.327g, 1.54mmol), (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일) 아세트산(0.414g, 1.54mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.251g, 1.85mmol) 현탁액에 가하였다. 물(2㎖)을 가하고, 이중상 혼합물을 18시간동안 진탕시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하였다. 중간체를 메탄올(10㎖)에 현탁시키고 4M 수성 NaOH(5㎖)를 가하고 혼합물을 4시간동안 환류 가열하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고 여과에 의해 생성된 고체를 회수하고 분취용 HPLC로 정제하여 8-(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH}+458을 수득하였다.
방법 D
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(20.6㎖, 0.11mol)을 1:1 디클로로메탄-물(400㎖)중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(20g, 0.094mmol), (5,6-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산(26.7g, 0.094mmol), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(19.2g, 0.142mmol) 혼합물에 가하였다. 반응물을 주변 온도에서 4.5시간동안 교반하고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하였다. 물(500㎖)중에서 슬러링(slurrying)하고, 여과하고 물(250㎖)로 세척한 후, 건조시키고, 추가로 메탄올로 연마하고 건조시켜 메탄올 연마물의 농축물로부터 다소 덜 순수한 물질과 함께 중간체를 수득하였다. 중간체(16.08g)을 물(100㎖) 및 메탄올(100㎖)에 용해시키고 4M 수성 수산화나트륨(56㎖)을 가하고 생성된 용액을 밤새도록 70℃에서 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 메탄올을 증발시키고 진한 염산을 사용하여 잔류물을 pH 1로 산성화하였다. 생성된 염산 염을 여과에 의해 회수하고 건조시켰다. 생성물을 수성 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기로 pH 11로 전환하고 물로 세척하여 3-이소부틸-8-(5,6-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+424.6을 수득하였다.
방법 E
6N HCl(2.5㎖) 및 에탄올(1.5㎖)중 실시예 11(72mg, 0.13mmol) 생성물의 현탁액을 5시간동안 환류 가열한 후 실온에서 밤새도록 방치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고 건조시켜 3-(3-아미노-벤질)-8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디하이드로푸린-2,6-디온 하이드로클로라이드를 수득하였다.
방법 F
실시예 58의 생성물(37mg, 0.07mmol)을 피리딘(1.5㎖)에 현탁시키고 디메틸설파모일 클로라이드(23㎖, 0.21mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃에서 22시간동안 가열하고 용매를 증발시켰다. 물로 연마시켜 수득한 고체를 여과에 의해 회수하고 건조시켜 3-[3-(N,N-디메틸설파모일)아미노-벤질]-8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온을 수득하였다.
방법 G
실시예 24의 생성물(100mg, 0.25mmol)을 36시간동안 100℃에 진한 염산중에가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(7-하이드록시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [M]+379을 수득하였다.
방법 H
실시예 64의 생성물(41mg, 0.09mmol)을 아세트산(2㎖)에 용해시키고 아세트산중 브롬(148mg/㎖ 용액: 100㎕)으로 처리하였다. 실온에서 1시간후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시키고 여과하고 증발시켜 8-(8-브로모-6,7-디하이드록시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [M]+474을 수득하였다.
방법 I
THF(9㎖)중 실시예 13의 생성물, 3-알릴-8-(6,7-디하이드록시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온 하이드로클로라이드 염(0.760g, 1.87mmol), 9-보라바이사이클로[2.2.0]노난(0.5M THF 용액, 18.7㎖, 9.35mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.33㎖, 1.89mmol)의 현탁액을 2.5시간동안 환류 가열하였다. 수산화나트륨(4M 수용액, 6㎖) 및 과산화수소(27.5%, 3㎖)을 연속하여 가하고 반응물을 1.5시간동안 50℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(19:1 CH2Cl2:-메탄올 용리액)에 의해 정제하고 물로 연마하여 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+426을 수득하였다.
방법 J
탄산칼륨(48mg, 0.35mmol) 및 요오도메탄(0.018㎖, 0.295mmol)을 DMF(2㎖)중 실시예 10의 생성물, 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온(0.100g, 0.24mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 밤새도록 교반하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1,7-디메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+438을 수득하였다.
방법 K
피리딘(1㎖)중 실시예 68의 생성물, 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸) -3-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온(63mg, 0.14mol) 및 아세틸 클로라이드(18㎖, 0.25mmol)의 현탁액을 18시간동안 50℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(19:1 디클로로메탄-메탄올 용리액)에 의해 아세트산 3-[8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸 -2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라하이드로-푸린-3-일]-2-메틸-프로필 에스테르, [MH]+482를 수득하였다.
방법 L
실시예 18의 생성물, 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3-(2-메틸-알릴)-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온(100mg, 0.24mol)을 1,2-디클로로에탄(30㎖)에 현탁시켰다. 디에틸 아연(1M 헥산 용액, 1.2㎖, 1.20mmol), 이어서 클로로요오도메탄(0.174㎖, 0.24mmol)을 가하고 포화된 수성 NH4Cl로 퀸칭시키기 앞서, 반응물을 1시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 8-(6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸)-1-메틸-3-(1-메틸-사이클로프로필메틸)-3,9-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+436를 수득하였다.
방법 M
실시예 53의 생성물, 8-(6-브로모-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온(245mg, 0.554mmol)을 트리에틸아민(0.085㎖, 0.61mmol) 및 CH2Cl2(4㎖)의 혼합물에 분산시켰다. 교반된 혼합물에 CH2Cl2(1㎖)중 디-t 부톡시카보네이트(133mg, 0.61mmol) 용액을 적가하고, 2시간 후 트리에틸아민(0.170㎖, 1.2mmol), 디-t 부톡시카보네이트(130mg, 0.60mmol) 및 DMF(0.3㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 2.5일동안 교반하였다. 농축하고, 물 및 헥산에 분배하고, 비누화 여과하고, 재농축한 후 플래쉬 칼럼 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제 19:1 CH2Cl2:메탄올)에 의해 정제하여 8-(6-브로모-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-푸린-7-카복실산. t.-부틸 에스테르([MH]+543)를 수득하였다. 중간체(58mg, 0.11mmol)을 Zn(CN)2(15mg, 0.13mmol), 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(9mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(5mg) 및 무수 DMF(2.5㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간동안 교반한 후 추가로 150℃에서 24시간동안 교반하였다. Zn(CN)2(57mg, 0.49mmol) 및 무수 DMF(1㎖)를 가하고 혼합물을 2시간동안 155℃에서, 이어서 18시간동안 145℃에서 가열하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(9mg), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (9mg)를 가하고 반응물을 추가로 6시간동안 145℃에서 가열하였다. 농축하고, 물로 연마하고, 여과하고, 1:1 포화 NaHCO3/물로 세척하고, CH2Cl2및 1:1 메탄올:CH2Cl2로 추출한 후, 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제 10:1 CH2Cl2:메탄올, 이어서 20:1 CH2Cl2:메탄올)를 반복하여 4-(3-이소부틸-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸린-8-일메틸)-이소퀴놀린-6-카보니트릴, [MH]+389를 수득하였다.
방법 N
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.29g, 1.9mmol)를 메탄올 및 물중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘 -2,4-디온(0.40g, 1.9mmol) 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일)아세트산 (0.39g, 1.78mmol)에 가하고 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하였다. 생성된 고체를 40% 수성 디메틸아민과 함께 봉입된 튜브(100℃, 8시간)에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 추가로 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여 8-(1-디메틸아미노-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일메틸) -3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+467을 수득하였다.
방법 O
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.29g, 1.9mmol)를 메탄올 및 물중 5,6-디아미노-1-이소부틸-3-메틸-1H-피리미딘 -2,4-디온(0.40g, 1.9mmol) 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-4-일) 아세트산(0.39g, 1.78mmol)에 가하고 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하였다. 생성된 고체를 8시간동안 피페리딘과 함께 환류하에 건조시켰다. 용액을 여과하고 생성된 용액을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 추가로 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/메탄올)로 정제하여 수득한 고체를 20% 1N NaOH/메탄올에 용해시키고 2시간동안 환류 가열하였다. 농축하고 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 수득한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 8-(6,7-디메톡시-1-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온, [MH]+507을 수득하였다.
실시예에 대한 NMR 데이타(1H 400MHz DMSO-d6)
실시예 12
실시예 13
실시예 14
실시예 15
실시예 16
실시예 17
실시예 18
실시예 19
실시예 20
실시예 21
실시예 23
실시예 49
실시예 86 - 3-이소부틸-1-메틸-8-[1-(6-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-.g.]이소퀴놀린-8-일)-에틸]-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온
벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-(2,2-디메톡시-에틸)아민(Tetrahedron 1968, 24,1467)을 중간체 22에 대한 통상적인 방법에 따라 피루브산으로 처리하여 2-[1,3]-디옥솔로[4,5-.g.]이소퀴놀린-8-일-프로피온산 하이드로클로라이드, mp 224-226℃을 수득하였다. 에탄올중 HCl 가스로 처리하여 상응하는 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, mp 223-225℃을 수득하였다. 벤젠(20㎖)중 이 화합물(2.73mg, 10mmol) 용액을 디메틸 설페이트(1.26g,10mmol)으로 처리하여 5시간동안 실온에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 물(20㎖)에 용해시키고 0-5℃로 냉각시키고 물(25㎖)중 K3Fe(CN)6(5.72g, 17.4mmol) 용액 및 물(15㎖)중 수산화나트륨(2.04g, 51mmol)을 가하였다. 5℃에서 1.5시간후, 반응물을 진한 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 생성물을 여과에 의해 회수한 후 메탄올-디클로로메탄으로부터 결정화하여 2-(6-메틸-5-옥소-5,6-디하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-.g.]이소퀴놀린-8-일)프로피온산, mp 290℃(분해)를 수득하였다. 이 중간체를 방법 D의 통상적인 방법에 따라 크산틴, [MH]+452으로 전환하였다.
실시예 87 -8-(6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일메틸)-3-이소부틸-1-메틸-3,7-디하이드로-푸린-2,6-디온
리튬 디이소프로필아미드(2M 펜탄 용액 2.46㎖, 4.92mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드(0.552g, 4.92mmol)를 -70℃에서 THF(10㎖), 이어서 6,7-디메톡시-4-메틸-퀴놀린[J.Org. Chem., 1997, 623, 568](1.0g, 4.92mmol)을 가하였다. 1시간후 반응물을 과량의 분쇄된 건성 얼음에 붓고 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 피리딘 하이드로클로라이드(0.57g, 4.92mmol)를 가하고 반응물을 에테르 및 물에 분배하였다. 수성상을 증발시키고, 뜨거운 메탄올에 용해하고 숯으로 처리하고 셀라이트로 통해 여과하고 증발시켜 (6,7-디메톡시-퀴놀린-4-일)아세트산, MH+248을 수득하였다. 중간체를 방법 C의 통상적인 방법에 따라 크산틴, mp>250℃으로 전환하였다.

Claims (12)

  1. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬(여기에서, 그의 아릴 환이 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되거나, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 할로겐, 하이드록시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 디알킬아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다)이며;
    R3은 수소 또는 임의로 하이드록시, 알콕시, 또는 알킬티오로 치환된 알킬이고;
    R4는 수소 또는 알킬이며;
    R5는 임의로 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되고 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알콕시카보닐, 알키닐, 카복실, 아실, 식 -N(R6)R7의 그룹, 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴, 또는 환 탄소 원자를 통해 지정된 탄소 원자에 결합된 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬이거나 R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 아실이거나, R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R5가 하기 화학식(II)의 퀴놀리닐 그룹 또는 하기 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹 또는 하기 화학식(IIIA)의 옥소디하이드로퀴놀리닐 그룹인 화합물:
    상기 식에서,
    R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소이거나 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알콕시카보닐, 알키닐, 카복실, 아실, 식 -N(R6)R7의 그룹, 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴, 또는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴로부터 선택되는 치환체이거나, R6및 R7은 제 1항에 정의된 바와 같고, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 또는 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, Ra는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 임의로 하이드록시, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오로 치환된 C1-4알킬이고;
    R2는 수소, C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬, C1-4알킬카보닐옥시C1-8알킬, C1-4알콕시C1-8알킬, 또는 C1-4알킬티오C1-8알킬, C2-4알케닐, C3-8사이클로알킬C1-4알킬, 헤테로사이클릴C1-4알킬(여기에서, 헤테로사이클릴 그룹은 환중 질소 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹이다), 페닐C1-4알킬(여기에서, 페닐 환은 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 할로겐, C1-4알킬설포닐아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 임의로 환중 두개의 산소 또는 두개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합된다)이며;
    R3은 수소 또는 임의로 하이드록시, C1-4알콕시, 또는 C1-4알킬티오로 치환된 C1-4알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R5는 임의로 환중 두개의 산소 또는 두개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹으로 융합되고 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬티오C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬카보닐, 식 -N(R6)R7의 그룹 또는 임의로 할로겐 또는 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬이거나, R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 C1-4알킬카보닐이거나, R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자 및, 임의로 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 그룹인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고, R2는 수소, C1-8알킬, 하이드록시C1-8알킬, 또는 C1-4알킬카보닐옥시C1-8알킬, C2-4알케닐, C3-6사이클로알킬C1-4알킬, 헤테로사이클릴C1-4알킬(여기에서, 헤테로사이클릴 그룹은 환중 하나의 질소 또는 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릴 그룹이다), 페닐C1-4알킬(여기에서, 페닐 환은 임의로 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬카보닐아미노, 염소, 브롬, C1-4알킬설포닐아미노, 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐아미노로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되고 환중 2개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 환에 임의로 융합된다)이며;
    R3은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이며;
    R5는 화학식(II)의 퀴놀리닐 그룹, 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹 또는 화학식(IIIA)의 옥소디하이드로이소퀴놀리닐 그룹이고(여기에서, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬티오C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬카보닐, 식 -N(R6)R7의 그룹 또는 임의로 할로겐 또는 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다);
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 C1-4알킬이거나, R6및 R7중 하나는 수소이고 나머지는 C1-4알킬카보닐이거나,
    R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R5가 화학식(III)의 이소퀴놀리닐 그룹(여기에서, R8는 수소, C1-4알킬, 할로겐, 시아노, -N(R6)R7(여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 C1-4알킬이거나 R6및 R7은 그들이 결합하는 질소 원자와 함께 환중 하나 또는 두개의 질소 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다) 또는 하나 또는 두개의 C1-4알콕시 그룹으로 치환된 페닐이고; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이며; R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알키닐이거나, R11및 R12는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환중 두개의 산소 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고; R13은 수소 또는 할로겐이다)인 화합물.
  6. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식(XXXXVI)의 화합물:
    상기 식에서,
    i) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)2CHCH2이며, R3및 R4는 각각 H이고, R8은 CH3이며, R9및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    ii) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)2CHCH2이며, R3, R4, R8및 R9및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    iii) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)3CCH2이며, R3, R4, R8, R9및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    iv) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)2CHCH2이며, R3, R4, R9및 R10은 각각 H이고, R8은Cl이고 R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    v) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)2CHCH2이며, R3, R4, R8, R9및 R10은 각각 H이고, R11은 OCH3이고, R12는 H이거나;
    vi) R1은 CH3이고, R2는 사이클로프로필메틸이며, R3, R4, R8, R9, R10및 R12는 각각 H이고, R11은 OCH3이거나;
    vii) R1은 CH3이고, R2는 (CH3)2CHCH2이며, R3, R4, R8, R9, R10및 R12는 각각 H이고, R11은 CH≡C이거나;
    viii) R1은 CH3이고, R2는 4-(N-디메틸아미노설포닐아미노)벤질이며, R3, R4, R8, R9, 및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    ix) R1은 CH3이고, R2는 HOCH2CH(CH3)CH2이며, R3, R4, R8, R9, 및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이거나;
    x) R1은 CH3이고, R2는 l-메틸사이클로프로필메틸이며, R3, R4, R8, R9, 및 R10은 각각 H이고, R11및 R12는 각각 OCH3이다.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 임의로 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  9. PDE5에 의해 매개된 이상의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 성기능 장애, 특히 남성 발기부전증의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 1) a) 하기 화학식(IV)의 화합물(여기에서, R1,R2,R4및 R5은 제 1항에 정의된 바와 같다)을 탈수화시키거나:
    b) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R3은 임의로 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오로 치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여, 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 적절한 알킬화제와 반응시키거나;
    c) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 알킬설포닐아미노 또는 디알킬아미노설포닐아미노로 치환된 아르알킬이다)을 제조하기 위하여, 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아미노로 치환된 아르알킬이다)을 각각 알킬설포닐 할라이드 또는 디알킬아미노설포닐 할라이드와 반응시키거나;
    d) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 하이드록시-치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알케닐이다)을 수화시키거나;
    e) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알킬카보닐옥시로 치환된 알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(R2는 하이드록시-치환된 알킬이다)을 적절히 에스테르화시키거나;
    f) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 아미노로 치환된 아르알킬이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 아릴 환중 아실아미노로 치환된 아르아킬이다)을 가수분해하거나;
    g) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 하이드록시로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 알콕시로 치환된 각각 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 탈알킬화하거나;
    h) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 할로겐으로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R5는 각각 할로겐화를 위해 이용할 수 있는 비치환된 환 탄소 원자를 갖는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다)을 할로겐화하거나;
    i) 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 임의로 알킬로 치환된 사이클로프로필 그룹이다)을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 알케닐이다)을 시몬스 스미스(Simmons Smith) 사이클로프로판화 반응시키고;
    2) 생성된 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 생성물을 수득하는 것을 포함하는 유리 또는 염 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 하기 화학식(IV)의 화합물:
    상기 식에서, R1,R2,R4및 R5는 제 1항에 정의된 바와 같다.
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