JP2002338466A

JP2002338466A - 医薬組成物

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Publication number: JP2002338466A
Application number: JP2002061580A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Yamada; 幸一郎山田; Kenji Matsuki; 健司松木; Kenji Omori; 謙司大森; Kohei Yoshikawa; 公平吉川
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2001-03-15
Filing date: 2002-03-07
Publication date: 2002-11-27
Anticipated expiration: 2022-03-07
Also published as: JP4178816B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた選択的ＰＤＥＶ阻害作用を示すた
め、陰茎***不全等の予防・治療薬として有用である医
薬組成物を提供する。【解決手段】一般式(Ｉ) 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式：
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ³(式中、Ｒ³は置換されていてもよい含
窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表
す)で示される基又は式：−ＮＨ−Ｒ⁴(式中、Ｒ⁴は置換
されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される
基、Ｒ²は置換されていてもよいアリール基、Ｙ及びＺ
は一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表
す)で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理
的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】一般に、細胞内セカンドメッセンジャー
であるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホ
ジエステラーゼ（ＰＤＥ）のうちｃＧＭＰに対して親和
性のあるＰＤＥにより分解され不活性化されるが、該Ｐ
ＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの濃度が上昇
し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛
緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等
が発現することが知られている。また、このようなｃＧ
ＭＰに対して親和性のあるＰＤＥのうち、ｃＧＭＰ特異
的ＰＤＥ（ＰＤＥＶ）に対して阻害作用(即ち、ＰＤＥ
Ｖ阻害作用)を有する化合物は、ｃＧＭＰ系シグナル伝
達の機能障害に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、
狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全、肺高血圧症
(ＷＯ９６／０５１７６等)、前立腺肥大(オーストラリ
ア特許公開９９５５９７７)等の治療に有用であること
が知られており、更に女性性機能不全〔Vemulapalli
ら、ライフ・サイエンシーズ、第６７巻、第２３−２９
頁(２０００年) (Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻
痺〔Watkins ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・イン
ベスティゲーション、第１０６巻、第３７３−３８４頁
(２０００年) (J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bor
tolotti ら、ガストロエンテロロジー、第１１８巻、第
２５３−２５７頁(２０００年) (Gastroenterolog
y)〕、下痢〔Mule ら、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー、第１２７巻、第５１４−５２
０頁(１９９９年) (Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakr
e ら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリ
ー、第７７巻、第１５９−１６７頁(２０００年)(J. Ce
ll. Biochem.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第１１１巻、第
１１９８−１２０４頁(１９９４年) (Br. J. Pharmaco
l.)〕の治療に用いうる可能性も報告されている。

【０００３】更に、ＰＤＥＶ阻害作用を有する１−
〔４−エトキシ−３−(６,７−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル)フェニルスルホニル〕−４
−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル(Sildena
fil)〕が陰茎***不全等の疾患の治療に有用であること
も報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ
・ウロロジーサプリメント、第１５５巻、第５号、第
４９５Ａ頁７３９ (１９９６年) (The Journal of Urol
ogy, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・
アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第６
巻、第１５号、第１８１９頁 (１９９６年) (Bioorgani
c & Medicinal Chemistry Letters) 及びBallard ら、
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
プロシーディング・サプリメント、第１１８巻、１５３
Ｐ (１９９６年) (British Journal of Pharmacology,
Proceeding Supplement)〕。

【０００４】しかしながら、シルデナフィルには、頭
痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常及び***持
続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin
ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン、第３３８巻、第２０号、第１３９７−１４０４
頁 (１９９８年) (The New England Journal of Medici
ne)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・
オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第
６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal o
f Impotence Research) 及び Goldenberg、クリニカル
・セラピューティクス、第２０巻、第６号、第１０３３
−１０４８頁 (１９９８年) (Clinical Therapeutic
s)〕。

【０００５】また、イヌの実験において、シルデナフィ
ルは網膜組織の光応答の影響に関してＰＤＥＶＩ阻害
作用と相関していることが報告されており〔Morales
ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテ
ンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁
(１９９８年) (International Journal of Impotence R
esearch)〕、一方、網膜のＰＤＥＶＩが視覚機能にお
いて重要な役割を奏していることも報告されている〔Mo
rales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イ
ンポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７
３頁 (１９９８年)(International Journal of Impoten
ce Research) 及び Estrade ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー、第３５２巻、第１５７
−１６３頁(１９９８年) (European Journal of Pharma
cology)〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＰＤ
ＥＶ阻害作用を有し、かつ副作用の少ない陰茎***不
全等の予防・治療薬として有用な新規芳香族含窒素六員
環化合物を有効成分としてなる医薬組成物に関するもの
である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(Ｉ)

【化２９】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ (式中、Ｒ³は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表す)で示される基
又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ (式中、Ｒ⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を
表す)で示される基、Ｒ²は置換されていてもよいアリー
ル基、Ｙ及びＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が
式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合
物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
医薬組成物を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
(Ｉ)において、環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜
１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具
体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基及び８〜
１０員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具
体的には、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ル基、モルホリノ基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒
素複素環式基、イミダゾリル基、ピロリル基等の５〜６
員の芳香族単環式含窒素複素環式基、６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル基、５,
６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン
−７−イル基、５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナ
フチリジン−７−イル基、１,２,３,４−テトラヒドロ
−２−イソキノリニル基、１Ｈ−２,３,４,５,６,７−
ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル
基、４,５,６,７−テトラヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピ
リジン−６−イル基、５,６,７,８−テトラヒドロピリ
ド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル基、４,５,６,７−
テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−
３−イル基等の二環式含窒素複素環式基が挙げられる。

【０００９】Ｒ³で示される「置換されていてもよい含
窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基があげられ、具体的には、モルホ
リニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、チアジアゾ
リル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピラゾリル
基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基や、
ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピラゾ
リル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル
基、ピラジニル基等の５〜６員の芳香族単環式含窒素複
素環式基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ジヒドロ
ベンゾオキサゾリル基等の８〜１０員の二環式含窒素複
素環式基があげられる。

【００１０】環Ａ及びＲ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の置換基としては、(１)低級
アルキル基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホル
ミル基、(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)ジ低級アル
キルアミノ基、(７)水酸基、(８)低級アルコキシ基、
(９)低級アルコキシカルボニル基、(１０)低級アルコキ
シ置換低級アルカノイル基、(１１)低級アルカノイル
基、(１２)シアノ基置換低級アルキル基、及び(１３)
(ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベ
ンジルアミノ基及び(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカ
ルバモイル基で置換されたピリミジニル基、等があげら
れる。

【００１１】Ｒ²で示される「置換されていてもよいア
リール基」のアリール基としては、５〜１０員単環もし
くは二環式芳香族炭化水素基があげられ、具体的には、
フェニル基、ナフチル基等があげられる。

【００１２】Ｒ²で示される「置換されていてもよいア
リール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級
アルキル基等があげられる。

【００１３】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい低
級アルキル基」及びＲ⁴で示される「置換されていても
よいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコ
キシ基、水酸基、モルホリニル基、低級アルキルスルホ
ニル基、ジ低級アルキルホスフィノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、ピリミジニル基置換低級アルキルアミノ基、
ピリジル基、ピリジルアミノ基、低級アルキル基置換ピ
ペラジニル基及びピリミジニルオキシ基等があげられ
る。

【００１４】本明細書を通じて、低級アルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖又
は分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキル基を
意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖ア
ルキレン基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００１５】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)において、環
Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」における含窒素複素環式基が、式：で示される単環式又は二環式含窒素複素環式基であ
り、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」
の置換基が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル
基、オキソ基及びアミノ基から選ばれる基であり、Ｒ¹
が低級アルコキシ基、モルホリニル基、ピリミジニル基
置換低級アルキルアミノ基、ピリジル基、ピリジルアミ
ノ基及び低級アルキル基置換ピペラジニル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基
が、式：であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の置換基が、低級アルキル基、水酸基置換低級アル
キル基、シアノ基置換低級アルキル基、オキソ基、アミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基及び低級アル
コキシ基から選ばれる基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級ア
ルコキシ基及びピリミジニルオキシ基から選ばれる基で
置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ば
れる基で置換されたフェニル基である化合物があげられ
る。

【００１６】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、他の好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)におい
て、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素
環式基」における含窒素複素環式基が、式：で示される単環式又は二環式含窒素複素環式基であ
り、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」
の置換基が、水酸基置換低級アルキル基及びホルミル基
から選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換
されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基
が、式：であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の置換基が、低級アルキル基及びシアノ基置換低級
アルキル基から選ばれる基であり、Ｒ⁴が水酸基及び低
級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる基で置換されたフェニル基であり、Ｙが
式：＝Ｎ−であり、Ｚが式：＝ＣＨ−である化合物があ
げられる。

【００１７】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、また他の好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)にお
いて、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複
素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜６員の単
環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式含窒素複
素環式基であり、前記の「置換されていてもよい含窒素
複素環式基」の置換基が、(１)低級アルキル基、(２)水
酸基置換低級アルキル基、(３)ホルミル基、(４)オキソ
基、(５)アミノ基、(６)水酸基、(７)低級アルコキシカ
ルボニル基、及び(８)(ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキ
シ基とで置換されたベンジルアミノ基及び(ｉｉ)水酸基
置換シクロアルキルカルバモイル基で置換されたピリミ
ジニル基から選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ
基、水酸基、モルホリニル基、低級アルキルスルホニル
基、ジ低級アルキルホスフィノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、ピリミジニル基置換低級アルキルアミノ基、ピリ
ジル基、ピリジルアミノ基及び低級アルキル基置換ピペ
ラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級
アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、前記の
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキ
ソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイル基及びシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる
基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級アルコキシ基及びピリミ
ジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ²が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、水酸基及び低級アルキル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基である化合物があ
げられる。

【００１８】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化３０】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は、
式：

【化３１】で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に５
〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、
Ｒ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基が、式：

【化３２】で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、式：

【化３３】で示される芳香族含窒素複素環式基である化合物があげ
られる。

【００１９】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、さらに他の好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)に
おいて、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素
複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜６員の
単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式含窒素
複素環式基であり、前記の「置換されていてもよい含窒
素複素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水酸基置
換低級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から選ばれ
る基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基及びモルホリニル
基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる基で
置換されたフェニル基である化合物があげられる。

【００２０】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化３４】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化３５】で示される前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環
式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した
二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ³で示される「置換
されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式
基が、式：

【化３６】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化３７】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００２１】更に具体的には、環Ａが式：

【化３８】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルキル基、低級アル
コキシ基置換低級アルキル基、モルホリニル基置換低級
アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が、式：

【化３９】で示される基であり、Ｒ⁴が、式：

【化４０】で示される基であり、Ｒ²が、式：

【化４１】で示される基である化合物があげられる。

【００２２】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、より好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)におい
て、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素
環式基」における含窒素複素環式基が、５〜６員の単環
式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式含窒素複素
環式基であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複
素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水酸基置換低
級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から選ばれる基
であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換された低級アル
キル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基で置換されたシクロアルキル基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である化合物があげられ
る。

【００２３】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化４２】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化４３】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：

【化４４】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化４５】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００２４】更に具体的には、環Ａが式：

【化４６】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が式：

【化４７】で示される基であり、Ｒ⁴が式：

【化４８】で示される基であり、Ｒ²が式：

【化４９】で示される基である化合物があげられる。

【００２５】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、さらに好ましい化合物としては、一般式(Ｉ)におい
て、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素
環式基」における含窒素複素環式基が、５〜６員の単環
式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式含窒素複素
環式基であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複
素環式基」の置換基が水酸基置換低級アルキル基であ
り、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である化合物があげられ
る。

【００２６】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化５０】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化５１】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：

【化５２】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化５３】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００２７】更に具体的には、環Ａが式：

【化５４】で示される基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³が式：

【化５５】で示される基であり、Ｒ²が式：

【化５６】で示される基である化合物があげられる。

【００２８】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、とりわけ好ましい化合物としては、Ｙが式：＝Ｎ−
であり、Ｚが式：＝ＣＨ−である化合物があげられる。

【００２９】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、薬効上好ましい化合物としては、下記の群から選ば
れる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられ
る。(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−シアノ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−メトキシシクロヘキシ
ル)カルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−
(３−シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモ
イル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロ
ロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−シアノ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モル
ホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；２
−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−[[(２Ｒ)−４−メチル−２−モルホリニル]メチ
ル]カルバモイル]ピリミジン；２−[(２Ｓ)−２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル]−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−[[(２Ｓ)−４
−メチル−２−モルホリニル]メチル]カルバモイル]ピ
リミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル
アミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメチル)カルバモ
イル]ピリミジン；２−(４−メチル−３−オキソ−１−
ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−ホル
ミル−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒド
ロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−[シス−
２,５−ビス(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−
ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメ
チル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テ
トラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチ
リジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−アセチルピリミジン；(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(４−ピリダジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリジルメチル)カルバモ
イル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニル
メチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[(２−モルホリノエチル)カ
ルボニル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
[(４−メチル−２−モルホリニル)メチル]カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチ
ル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロ
リジニル)ピラジン；２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチ
ル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロイミ
ダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)ピラジン；(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２
−メトキシエチル)カルボニル]ピリミジン；(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイ
ル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩が挙
げられる。

【００３０】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、より薬効上好ましい化合物としては、下記の群から
選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げら
れる。(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；２−(４−メチル−３−オキソ−
１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−
ホルミル−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]
ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)
カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラ
ヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジ
ン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモ
イル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２−メトキシエチ
ル)カルボニル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリ
メチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又
はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。

【００３１】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、他の薬効上好ましい化合物としては、下記の群から
選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げら
れる。(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバ
モイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−
７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジ
ニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モ
ルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−
トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジ
ン、又はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。

【００３２】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)のう
ち、特に薬効上好ましい化合物としては、下記の化合物
又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
ン、又はその薬理学的に許容し得る塩、並びに２−(５,
６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−
イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩、及び
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カル
バモイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る
塩が挙げられる。

【００３３】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)又はそ
の薬理的に許容し得る塩は、環Ａ、Ｒ¹及び／又はＲ²が
不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性
体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及
びその混合物のいずれをも含むものである。

【００３４】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)又はそ
の薬理的に許容し得る塩は、優れた選択的ＰＤＥＶ阻
害作用を有するため、色覚異常等の副作用を実質的に示
さず、陰茎***不全等の予防、治療に用いることができ
る。

【００３５】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)は、遊
離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬
用途に使用することができる。化合物(Ｉ)の薬理的に許
容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩又
は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有
機酸塩等が挙げられる。

【００３６】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)又はそ
の塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物ある
いは水和物等をいずれも含むものである。

【００３７】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)又はそ
の薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投
与することができ、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製
剤、舌下製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー
剤、坐剤、軟膏剤、エリキシル剤、リニメント剤、ロー
ション剤、ドリンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩
壊製剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
これら医薬製剤は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、
湿潤剤、崩壊剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により
製剤化することにより調製される。

【００３８】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)又はそ
の薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の
年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれ
ば、通常、１日当り約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれ
ば、通常、１日当り約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０.１〜８０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。

【００３９】なお、本発明の有効成分である化合物(Ｉ)
又はその薬理学的に許容しうる塩は、優れた選択的ＰＤ
ＥＶ阻害作用を有するので、前述した***不全のほか
に、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害に起因する各種
疾患(例えば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血
圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全、女性性
機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシア
など)の予防・治療にも適用できる。

【００４０】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)は、下
記[Ａ法]〜[Ｆ法]によって製造することができる。

【００４１】[Ａ法]本発明の有効成分である化合物(Ｉ)
のうち、Ｒ¹が式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ³又は−ＮＨ−Ｒ⁴で
示される基である化合物、即ち、一般式(Ｉ−ａ)：

【化５７】 (但し、Ｒ¹¹は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ³又は−ＮＨ−Ｒ⁴で
示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る)で示される化合物は、一般式(ＩＩ)

【化５８】 (但し、Ｘ¹はハロゲン原子、Ｒ⁵はカルボキシル基の保
護基を表し、Ｒ⁹は置換されていてもよい低級アルキル
基又は置換されていてもよいアリール基、他の記号は前
記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式(ＩＩ
Ｉ) Ｒ²−ＣＨ₂−ＮＨ₂ (ＩＩＩ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とを反応させ、得られる一般式(ＩＶ)

【化５９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(Ｖ)

【化６０】 (但し、ｎは１又は２を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する)で示されるスルホニル(又はスルフィニル)
化合物とし、さらに一般式(ＶＩ)

【化６１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物又はその塩と反応させて一般式(ＶＩＩ)

【化６２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して
一般式(ＶＩＩＩ)

【化６３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに一般式(ＩＸ−ａ) Ｒ¹¹−Ｈ (ＩＸ−ａ) (但し、Ｒ¹¹は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と反応させることにより製造することができる。

【００４２】また、化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＶＩＩ
Ｉ)をハロゲン化して一般式(Ｘ)

【化６４】 (但し、Ｘ²はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する)で示される化合物としたのち、化合物
(ＩＸ−ａ)と反応させることによっても製造することが
できる。

【００４３】なお、上記化合物(ＶＩＩ)は、一般式(Ｘ
Ｉ)

【化６５】 (但し、Ｘ³及びＸ⁴はハロゲン原子を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する)で示されるジハロゲノ化合物
を二酸化炭素で処理し、得られる一般式(ＸＩＩ)

【化６６】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物のカルボキシル基を保護して一般式(ＸＩＩＩ)

【化６７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させて一般式(Ｘ
ＩＶ)

【化６８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００４４】また、上記化合物(ＸＩＶ)は、化合物(Ｖ)
を加水分解し、得られる一般式(ＸＶ)

【化６９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物をハロゲン化することによっても製造することができ
る。

【００４５】[Ｂ法]本発明の有効成分である化合物(Ｉ)
のうち、Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルキル基で
ある化合物、即ち一般式(Ｉ−ｂ)

【化７０】 (但し、Ｒ¹²は置換されていてもよい低級アルキル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される
化合物は、化合物(ＩＶ)を還元して得られる一般式(Ｘ
ＶＩ)

【化７１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(ＸＶＩＩ)

【化７２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＶＩＩＩ)

【化７３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させて一般式(ＸＩ
Ｘ)

【化７４】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を得、さらに一般式(ＩＸ−ｂ) Ｒ¹²−Ｈ (ＩＸ−ｂ) (但し、Ｒ¹²は前記と同一意味を有する)で示される化合
物の金属塩と反応させて一般式(ＸＸ)

【化７５】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、ついで酸化することにより製造することができ
る。

【００４６】また、本発明の有効成分である化合物(Ｉ)
のうち、基Ｒ¹が低級アルコキシ基置換エチル基、モル
ホリノ基置換エチル基、４−低級アルキルピペラジニル
基置換エチル基、３−ピリジルアミノ基置換エチル基、
２−ピリジル低級アルキルアミノ基置換エチル基、ジ低
級アルキルアミノエチル基もしくはヒドロキシエチル基
である化合物、即ち、一般式(Ｉ−ｃ)

【化７６】 (但し、Ｒ⁶は低級アルコキシ基、モルホリノ基、４−低
級アルキルピペラジニル基、３−ピリジルアミノ基、２
−ピリミジル低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基もしくは水酸基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する)で示される化合物は、化合物(ＸＩＸ)と式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＢｒ (ＸＸＩ) で示されるグリニャール化合物とを反応させ、得られる
一般式(ＸＸＩＩ)

【化７７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(ＸＸＩＩＩ)

【化７８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに一般式(ＸＸＩＶ) Ｒ⁶−Ｈ (ＸＸＩＶ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と反応させることによっても製造することができる。

【００４７】[Ｃ法]化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＩＶ)の
カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して得られる一般式
(ＸＸＶ)

【化７９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と化合物(ＩＸ−ａ)とを反応させて一般式(ＸＸＶＩ
−ａ)

【化８０】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＸＶＩＩ−ａ)

【化８１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００４８】[Ｄ法]化合物(Ｉ−ｂ)は、化合物(ＸＶＩ
Ｉ)と化合物(ＩＸ−ｂ)の金属塩とを反応させて得られ
る一般式(ＸＸＶＩＩＩ)

【化８２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化し、一般式(ＸＸＶＩ−ｂ)

【化８３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＸＶＩＩ−ｂ)

【化８４】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００４９】[Ｅ法]化合物(Ｉ−ｂ)は、ジハロゲノ化合
物(ＸＩ)と、一般式(ＸＸＩＸ) Ｒ¹²−ＣＨＯ (ＸＸＩＸ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とを反応させて得られる一般式(ＸＸＸ)

【化８５】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して、一般式(ＸＸＸＩ)

【化８６】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物に導き、これに化合物(ＩＩＩ)を反応させて一般式
(ＸＸＸＩＩ)

【化８７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＶＩ)を反応させることによって
も製造することができる。

【００５０】なお、上記化合物(ＸＸＸＩＩ)は、化合物
(ＸＸＸ)と化合物(ＩＩＩ)とを反応させ、得られる一般
式(ＸＸＸＩＩＩ)

【化８８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化することによっても製造することができる。

【００５１】[Ｆ法]化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＸＩＩ
Ｉ)と一般式(ＸＸＸＩＶ) ＲＳＨ (ＸＸＸＩＶ) (但し、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基又は
置換されていてもよいアリール基を表す)で示される化
合物とを反応させて一般式(ＸＸＸＶ)

【化８９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)とし、ついで化
合物(ＶＩ)又はその塩と反応させて一般式(ＸＸＸＶＩ)

【化９０】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して
一般式(ＸＸＸＶＩＩ)

【化９１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＩＸ−ａ)と反応させて一般式
(ＸＸＸＩＸ)

【化９２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、ついでスルホニル又はスルフィニル化合物へ酸
化したのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させることにより製
造することができる。

【００５２】上記[Ａ法]〜[Ｆ法]は以下のようにして実
施することができる。

【００５３】[Ａ法]化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との
反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、溶媒中で実施す
ることができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トル
エン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、
キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を
阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。
本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適
に進行する。

【００５４】化合物(ＩＶ)を酸化してスルホニル(又は
スルフィニル)化合物(Ｖ)に導く反応は、酸化剤の存在
下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マン
ガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒
素、ハロゲン、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼ
ン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、パーオキ
シモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いること
ができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒
を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０
℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。

【００５５】化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)又はその塩との
反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実
施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物
(ＶＩ)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒として
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反
応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができ
る。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で
好適に進行する。

【００５６】化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の保護基
Ｒ⁵を脱離して化合物(ＶＩＩＩ)を得るには、カルボキ
シル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法(加
水分解、接触還元等)を適宜利用することができ、加水
分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合に
は、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することがで
きる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好
適に用いることができる。溶媒としては、水又はメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応
は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行す
る。なお、カルボキシル基の保護基Ｒ ⁵としては、低級
アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカ
ルボキシル基の保護基を用いることができる。

【００５７】化合物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との
反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下又は非存
在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤と
しては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に用
いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤として
は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それぞれ
好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適
に用いることができる。本反応は、−３０〜５０℃、と
りわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。

【００５８】また、別法としての化合物(ＶＩＩＩ)を化
合物(Ｘ)とした後、化合物(ＩＸ−ａ)を反応させる方法
は、まず、該化合物(ＶＩＩＩ)を、常法により、活性化
剤の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化
合物(Ｘ)とし、ついで化合物(ＩＸ−ａ)を反応させる。
化合物(ＶＩＩＩ)とハロゲン化剤との反応は、溶媒中で
実施することができる。ハロゲン化剤としては、例え
ば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リ
ン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適
に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも
好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００
℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。

【００５９】引き続く、化合物(ＩＸ−ａ)との反応は、
脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸
剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等の
該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることが
できる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜
１０℃で好適に進行する。

【００６０】また、ジハロゲノ化合物(ＸＩ)を二酸化炭
素で処理し、化合物(ＸＩＩ)を得る反応は、塩基の存在
下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６−
テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属
塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いること
ができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ
−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。

【００６１】化合物(ＸＩＩ)のカルボキシル基を保護し
て、化合物(ＸＩＩＩ)を得る反応は、常法により実施す
ることができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場
合には、塩基及び溶媒の存在下、アルキル化剤と反応さ
せることにより実施することができる。アルキル化剤と
しては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好
適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナト
リウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができ
る。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃
で好適に進行する。

【００６２】化合物(ＸＩＩＩ)に化合物(ＩＩＩ)を反応
させ化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＩＩ)と化合
物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施することができる。化
合物(ＸＩＶ)に化合物(ＶＩ)を反応させ化合物(ＶＩＩ)
を得る反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同
様に実施することができる。

【００６３】また、化合物(Ｖ)を加水分解して化合物
(ＸＶ)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施する
ことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水
又はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができ
る。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−５〜６０℃
で好適に進行する。

【００６４】化合物(ＸＶ)をハロゲン化して化合物(Ｘ
ＩＶ)を得る反応は、化合物(ＶＩＩＩ)をハロゲン化剤
によりハロゲン化して化合物(Ｘ)を得る反応と同様に実
施することができる。

【００６５】[Ｂ法]化合物(ＩＶ)を還元して化合物(Ｘ
ＶＩ)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で
実施することができる。還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウムの如き水素化アルミニウムアルカリ金
属、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ
金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適
に用いることができる。本反応は、−７８℃〜用いる溶
媒の沸点、とりわけ、−１０℃〜室温で好適に進行す
る。

【００６６】化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合物(ＸＶＩ
Ｉ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施する
ことができる。酸化剤としては、アルコールを対応する
カルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限は
ないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウ
ム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−
ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロ
クロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用い
ることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエ
ン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を
適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、
とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。

【００６７】化合物(ＸＶＩＩ)を酸化して化合物(ＸＶ
ＩＩＩ)に導く反応は、化合物(ＩＶ)を酸化して化合物
(Ｖ)に導く反応と同様に実施することができる。

【００６８】化合物(ＸＶＩＩＩ)に化合物(ＶＩ)を反応
させ化合物(ＸＩＸ)に導く反応は、化合物(Ｖ)と化合物
(ＶＩ)の反応と同様に実施することができる。

【００６９】化合物(ＸＩＸ)に化合物(ＩＸ−ｂ)の金属
塩を反応させ化合物(ＸＸ)に導く反応は、適当な溶媒中
で実施することができる。化合物(ＩＸ−ｂ)の金属塩と
しては、リチウム塩等を好適に用いることができる。溶
媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない
溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜
室温で好適に進行する。

【００７０】化合物(ＸＸ)を酸化して化合物(Ｉ−ｂ)に
導く反応は、化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合物(ＸＶＩ
Ｉ)に導く反応と同様に実施することができる。

【００７１】また、化合物(ＸＩＸ)とグリニャール化合
物(ＸＸＩ)との反応は、適当な溶媒中で実施することが
できる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル等を好適に用いることができる。
本反応は、−７８℃〜６０℃、とりわけ、−７８℃〜室
温で好適に進行する。

【００７２】化合物(ＸＸＩＩ)を酸化して化合物(ＸＸ
ＩＩＩ)に導く反応は、化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合
物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施することができ
る。

【００７３】化合物(ＸＸＩＩＩ)にＲ⁶がモルホリノ
基、４−低級アルキルピペラジニル基、３−ピリジルア
ミノ基、２−ピリミジニル低級アルキルアミノ基又はジ
低級アルキルアミノ基である化合物(ＸＸＩＶ)を反応さ
せてＲ⁶がモルホリノ基、４−低級アルキルピペラジニ
ル基、３−ピリジルアミノ基、２−ピリミジニル低級ア
ルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基である化合
物(Ｉ−ｃ)を得る反応は、塩基の存在下もしくは非存在
下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基として
は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いる
ことができる。溶媒としては、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用い
ることができる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室
温〜６０℃で好適に進行する。

【００７４】一方、化合物(ＸＸＩＩＩ)にＲ⁶が水酸基
又は低級アルコキシ基である化合物(ＸＸＩＶ)を反応さ
せＲ⁶が水酸基又は低級アルコキシ基である化合物(ＸＸ
Ｉ)に導く反応は、酸の存在下、無溶媒もしくは適当な
溶媒中で実施することができる。酸としては、硫酸等の
無機酸及びメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を
好適に用いることができる。溶媒としては、ジエチルエ
ーテル、トルエン、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等を
いずれも好適に用いることができる。本反応は、０〜１
５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

【００７５】[Ｃ法]化合物(ＩＶ)のカルボキシル基の保
護基Ｒ⁵を脱離し化合物(ＸＸＶ)を得る反応は、化合物
(ＶＩＩ)のカルボキシルの保護基Ｒ⁵を脱離して化合物
(ＶＩＩＩ)を得る反応と同様に実施することができる。

【００７６】化合物(ＸＸＶ)に化合物(ＩＸ−ａ)を反応
させ化合物(ＸＸＶＩ−ａ)に導く反応は、化合物(ＶＩ
ＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との反応と同様に実施するこ
とができる。

【００７７】化合物(ＸＸＶＩ−ａ)を酸化して化合物
(ＸＸＶＩＩ−ａ)に導く反応は、上記化合物(ＩＶ)を酸
化して化合物(Ｖ)に導く反応と同様に実施することがで
きる。

【００７８】化合物(ＸＸＶＩＩ−ａ)に化合物(ＶＩ)を
反応させ本発明の有効成分である化合物 (Ｉ−ａ)に導
く反応は、上記化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)の反応と同様
に実施することができる。

【００７９】[Ｄ法]化合物(ＸＶＩＩ)に化合物(ＩＸ−
ｂ)の金属塩を反応させ化合物(ＸＸＶＩＩＩ)に導く反
応は、化合物(ＸＩＸ)と化合物(ＩＸ−ｂ)の金属塩との
反応と同様に実施することができる。

【００８０】化合物(ＸＸＶＩＩＩ)を酸化して化合物
(ＸＸＶＩ−ｂ)に導く反応は、化合物(ＸＶＩ)を酸化し
て化合物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施することが
できる。

【００８１】化合物(ＸＸＶＩ−ｂ)を酸化して化合物
(ＸＸＶＩＩ−ｂ)に変換後、本発明の有効成分である化
合物(Ｉ−ｂ)に導く反応は、化合物(ＸＸＶＩ−ａ)を酸
化して化合物(ＸＸＶＩＩ−ａ)に変換後、本発明の有効
成分である化合物(Ｉ−ａ)に導く反応と同様に実施する
ことができる。

【００８２】[Ｅ法]化合物(ＸＩ)に化合物(ＸＸＩＸ)を
反応させ化合物(ＸＸＸ)に導く反応は、塩基の存在下、
適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６
−テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金
属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いるこ
とができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわ
け−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。

【００８３】化合物(ＸＸＸ)を酸化して化合物(ＸＸＸ
Ｉ)に導く反応は、上記化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合
物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施することができ
る。

【００８４】上記化合物(ＸＸＸＩ)に化合物(ＩＩＩ)を
反応させ化合物(ＸＸＸＩＩ)に導く反応は、上記化合物
(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)の反応と同様に実施することが
できる。

【００８５】さらに、化合物(ＸＸＸＩＩ)に化合物(Ｖ
Ｉ)又はその塩を反応させ本発明の有効成分である化合
物(Ｉ−ｂ)に導く反応は、上記化合物(Ｖ)と化合物(Ｖ
Ｉ)の反応と同様に実施することができる。

【００８６】なお、化合物(ＸＸＸ)に化合物(ＩＩＩ)を
反応させ化合物(ＸＸＸＩＩＩ)に導く反応は、上記化合
物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施するこ
とができる。また、化合物(ＸＸＸＩＩＩ)を酸化して化
合物(ＸＸＸＩＩ)に導く反応は、上記化合物(ＸＶＩ)を
酸化して化合物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施する
ことができる。

【００８７】[Ｆ法]化合物(ＸＩＩＩ)と化合物(ＸＸＸ
ＩＶ)との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、溶媒
中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶
媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
メトキシエタン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用い
ることができる。本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ
０℃〜室温で好適に進行する。

【００８８】化合物(ＸＸＸＶ)と化合物(ＶＩ)又はその
塩との反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同
様に実施することができる。

【００８９】化合物(ＸＸＸＶＩ)のカルボキシル基の保
護基Ｒ⁵を脱離して化合物(ＸＸＸＶＩＩ)を得る反応
は、化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱
離して化合物(ＶＩＩＩ)を得る反応と同様に実施するこ
とができる。

【００９０】化合物(ＸＸＸＶＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)
との反応は、化合物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との
反応と同様に実施することができる。

【００９１】化合物(ＸＸＸＩＸ)の酸化反応は、化合物
(ＩＶ)から(Ｖ)への反応と同様に実施でき、酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸等を好適に用いることがで
きる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜
用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０℃、と
りわけ−１０℃〜１０℃で好適に進行する。

【００９２】引き続く化合物(ＩＩＩ)との反応は、化合
物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施するこ
とができる。

【００９３】かくして得られる化合物(Ｉ)は、所望によ
り、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。

【００９４】なお、出発化合物(ＩＩ)は、例えば、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、
３５０頁、６５巻、１９４３年に記載されている方法に
準じて製造することができる。

【００９５】

【実験例】実験例１（ＰＤＥＶ阻害作用）（ＰＤＥＶの調製法）雑種雄性イヌより摘出した肺の
ホモジェネートを遠心分離して得られた上清を陰イオン
交換カラムクロマトグラフィーにて分画し、以下１．〜
５．の条件全てを満たす画分を混合して、ＰＤＥＶの
部分精製標品とした。１．ｃＧＭＰを選択的に水解すること２．そのｃＧＭＰ分解活性がＥＧＴＡ又はカルモジュリ
ンによって影響を受けないこと３．ＰＤＥＩＩＩ選択的阻害薬であるＣＩ９３０で阻
害されないこと４．ＰＤＥＩＶ選択的阻害薬であるロリプラム（Ｒｏ
ｌｉｐｒａｍ）により阻害されないこと。５．ＰＤＥＶ選択的阻害薬であるＥ−４０２１で阻害
されること

【００９６】ここで、ＥＧＴＡとは、式［ｘｖ］

【化９３】で示されるカルシウムキレート剤であり、酵素液からカ
ルシウムキレートすることでＰＤＥＩの活性を阻害す
る。

【００９７】ＣＩ９３０とは、式［ｘｖｉ］

【化９４】で示されるＰＤＥＩＩＩ選択的阻害剤である。ＰＤＥ
Ｖの酵素液の中にＰＤＥＩＩＩが混入していないこ
とを確認するために使用する。

【００９８】ロリプラムとは、式［ｘｖｉｉ］

【化９５】で示されるＰＤＥＩＶ選択的阻害剤である。ＰＤＥ
Ｖの酵素液の中にＰＤＥＩＶが混入していないことを確
認するために使用する。

【００９９】Ｅ−４０２１とは、式［ｘｖｉｉｉ］

【化９６】で示されるＰＤＥＶ選択的阻害剤である。

【０１００】（ＰＤＥＶ活性の測定）トンプソンらの
方法（アドバンス・イン・サイクリック・ヌクレオチド
・リサーチ〔ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｙｃｌｉｃ
ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ〕、１０巻、
ラベン・プレス、ニューヨーク、６９〜９２頁、１９７
９年）を一部改変して行った。すなわち、５０ｍＭＴ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で全基質の約１０％を水解
するように希釈したＰＤＥＶ部分精製標品１００μｌ
をガラス製試験管に加えた。該試験管に、反応用緩衝溶
液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１２．
５ｍＭＭｇＣｌ２、１０ｍＭ２−メルカプトエタノ
ール）を２００μｌ加えた後、ジメチルスルホキシドに
溶解した検体化合物（後記製造例で得た化合物）（１０
０倍濃度）を５μｌ加えた。この溶液を３７℃で５分間
プレインキュベートした後、２．５μＭ［３Ｈ］ｃＧ
ＭＰ（３．７ｋＢｑ／２００μｌ）を２００μｌ加え、
反応を開始した（終濃度５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、
ｐＨ８．０、５ｍＭＭｇＣｌ２、４ｍＭ２−メル
カプトエタノール）。３７℃で３０分間の反応後、試験
管を沸騰水浴中に移し、反応を停止した。９０秒後、試
験管を氷水浴中に移し、反応液の温度を室温まで下げ
た。３７℃、５分間のプレインキュベートの後、試験管
に１ｍｇ／ｍｌヘビ毒水溶液１００μｌを添加し、３７
℃で３０分間反応させた。該試験管にメタノール５００
μｌを添加することにより反応を停止させた後、ダウエ
ックス樹脂（商品名：Ｄｏｗｅｘ１ｘ８、シグマ社
製）２００μｌを予め加えておいたカラムに反応液１ｍ
ｌを供した。続いてメタノール１ｍｌを加えることによ
り、該樹脂を洗浄した。反応液のカラム通過液と洗浄液
とを合し、該液中の［３Ｈ］グアノシン（Ｇｕａｎｏｓ
ｉｎｅ）の放射活性を測定しＰＤＥＶ阻害活性を求め
た。

【０１０１】酵素標品を加えずに緩衝溶液のみを加えた
ものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わり
にジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロー
ルとし、各検体のコントロールに対する阻害率を計算し
た。ＰＤＥＶ阻害作用は、ＩＣ５０（各検体のコント
ロールに対する阻害率が５０％となる濃度；ｎＭ）で評
価した。ここで、各検体のＩＣ５０値の計算は、３点以
上の検体濃度における阻害率を求め、リニア・リグレッ
ション（ｌｉｎｅｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）により行
った。

【０１０２】結果は下記第１表の通りである。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】

【表２】

【０１０５】

【表３】

【０１０６】

【表４】

【０１０７】

【表５】

【０１０８】

【表６】

【０１０９】実験例2（ウサギ摘出海綿体弛緩作用）（標本の作成）10-20週齢の雄性ウサギ（New Zealand W
hite系）を用いた。麻酔後、放血致死させ直ちに陰茎海
綿体を摘出し、結合組織を取り除いて長さ約5mmのスト
リップ標本を作成した。標本は10mlの栄養液を満たした
マグヌス管に約1.5gの静止張力をかけて懸垂し、標本の
張力を約60分間かけて安定させた。高濃度KCl（120mM）
で標本の収縮反応を確認した後、実験に用いた。実験中
の栄養液は、95%O₂、5%CO₂混合ガスを通気した状態で37
±0.5℃に維持した。等尺性張力はUゲージ及び歪みアン
プ（AP600シリーズ、日本光電）を介して測定し、ペン
書きレコーダー（GRAPHTEC MULTICORDER MC6621）上に
記録した。栄養液組成（mM）：NaCl 118.0、KCl 4.7、CaCl₂ １.
5、KH₂PO₄ 1.2、MgSO₄ 1.2、NaHCO₃ 25.0、glucose 11.
0、EDTA 0.023

【０１１０】（フェニレフリン収縮標本における弛緩作
用）フェニレフリン（5μM）により標本を収縮させ、持
続相になった後、検体を0.1、1、10、100、1000nMと30
分間隔で累積添加した。最後に、パパベリン（100μM）
を添加して標本の最大弛緩反応を確認した。各濃度にお
ける弛緩の大きさはパパベリン（100μM）による弛緩を
100 %として算出した。30%の弛緩作用を示す検体濃度を
EC₃₀（nM）として算出し、検体の弛緩作用を評価した。

【０１１１】結果は下記第2表のとおりである。

【０１１２】

【表７】

【０１１３】

【製造例】上記例示の各方法で合成される本発明の有効
成分である化合物(Ｉ)の具体例(製造例)を下記に示す
が、これにより本発明が限定されるものではない。

【０１１４】製造例１ (１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｍｌの溶液及びトリエチルアミン１６.７ｍｌ
を加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さ
らに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混
合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、
残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル−
２−メチルチオピリミジン３８.３４ｇを得る。融点：
８６℃。

【０１１５】(２)上記(１)で得られる化合物５.００ｇ
のクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安
息香酸４.００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、
２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニ
ル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得
る。ＭＳ(m/z)：４４７(ＭＨ⁺)。

【０１１６】(３)上記(２)で得られる粗成物をテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール
１.５０ｇ及びトリエチルアミン１.６０ｇのテトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム)にて精製し、エ
ーテル−n−ヘキサンより結晶化し、(Ｓ)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカ
ルボニル−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)ピリミジン４.７２ｇを得る。融点：８８−９０
℃。ＭＳ(m/z)：４２１(ＭＨ⁺)。

【０１１７】(４)上記(３)で得られる化合物３.４ｇ、
１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、及びジメチル
スルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反応
混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラ
ヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、(Ｓ)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カル
ボキシ−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル)ピリミジン２.５２ｇを得る。融点：２０５−２０８
℃。ＭＳ(m/z)：３９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１１８】(５)上記(４)で得られる化合物６００ｍ
ｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール・一水和物２２７ｍｇ、及びＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチル
で抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５０：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)
カルバモイル]ピリミジン６１０ｍｇを得る。融点：１
６０−１６３℃。

【０１１９】製造例２ (１)水素化リチウムアルミニウム４.１５ｇのテトラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ懸濁液に２−メチルチオ−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エト
キシカルボニルピリミジン３８.３２ｇのテトラヒドロ
フラン１００ｍｌ溶液を氷冷下５〜１０℃で１時間かけ
て加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温
で１時間攪拌する。反応混合物に水４.１５ｍｌを氷冷
下で加え、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４.１５
ｍｌを加える。水４.１５ｍｌを３回混合物に加え、室
温で１時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで
処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒド
ロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリチュレー
ションする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエー
テルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の２−メチルチオ
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。第１回生成；収量：２５.１０ｇ、融点：１６２−１６
３℃ 第２回生成；収量：２.３２ｇ、融点：１５９−１６０
℃ さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄
し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固
体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈
澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄し
て、４.２６ｇの無色結晶２−メチルチオ−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシ
メチルピリミジンを得る。融点：１６１−１６２℃。

【０１２０】(２)上記(１)で得られる２−メチルチオ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
ヒドロキシメチルピリミジン２５.１０ｇのクロロホル
ム１５０ｍｌ懸濁液に二酸化マンガン粉末３７.６ｇを
加え、反応混合物を室温で１日激しく攪拌する。さらに
二酸化マンガン粉末１２.６ｇ(原料化合物の０.５倍量)
で処理し、３晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イ
ソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶
状の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２２.４３ｇ
を得る。融点：１２４−１２５℃。

【０１２１】(３)２−メチルチオ−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジ
ン２.０５７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液をｍ−クロ
ロ過安息香酸(８０％)１.４６８ｇで０℃で３０分間処
理する。その反応混合物にＬ−プロリノール０.９０１
ｇ、ついでトリエチルアミン１.３３ｍｌを加え、０℃
で１時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温
し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減
圧下濃縮して、無色アモルファス状の(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリ
ミジン１.９９９０ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３７７(Ｍ
Ｈ⁺)。

【０１２２】(４)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン９１.０ｍｇの
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、メチルリチウムの
エーテル溶液１.１ｍｌ(１.１０Ｍ)を−７８℃で１０分
間反応させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
その反応混合物を酢酸エチルで抽出して、(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(１−ヒ
ドロキシエチル)ピリミジンの粗成物を得る。ＭＳ(m/
z)：３９３(ＭＨ⁺)。

【０１２３】(５)上記(４)で得られる粗成物を二酸化マ
ンガン０.５ｇで室温下処理し、混合物を一晩攪拌す
る。その反応混合物を５時間還流下加熱し、不溶物を濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝
３：１)で精製し、無色油状物の(Ｓ)−(２−ヒドロキシ
メチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−アセチルピリミジン５６.
７ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：３９１(ＭＨ⁺)。

【０１２４】製造例３ (１)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−ホルミルピリミジン８４ｍｇのテトラヒドロ
フラン約１ｍｌ溶液に１.０Ｍビニルマグネシウムブロ
ミドのテトラヒドロフラン溶液をドライアイス−アセト
ン槽上で冷却しながら滴下する。反応混合物を−７８℃
で１０分間、ついで室温下で１０分間攪拌する。反応混
合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧下濃縮す
る。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２０：１)に付して、
無色油状物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−(１−ヒドロキシ−２−プロペン−１−
イル)ピリミジン３０ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４０５
(ＭＨ⁺)。

【０１２５】(２)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(１−ヒドロキシ−２−プロペン−
１−イル)ピリミジン１４４ｍｇのクロロホルム２.５ｍ
ｌ溶液に二酸化マンガン４３２ｍｇを加え、室温下激し
く三晩攪拌する。不溶物をセライトで濾過して除き、濾
液を減圧下濃縮して、淡黄色油状物１２４ｍｇを得る。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２：１)で精製して、無色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(アクリロイル)
ピリミジン９０ｍｇを得る。融点：１１３−１１５℃。
ＭＳ(m/z)：４０３(ＭＨ⁺)。

【０１２６】(３)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(アクリロイル)ピリミジン７２ｍ
ｇのエタノール２ｍｌ溶液に室温下モルホリン７８μｌ
を加え、その混合物を室温下４０分間攪拌する。反応混
合物を減圧下濃縮し、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固して、(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２
−モルホリノエチル)カルボニル]ピリミジン９１ｍｇを
得る。

【０１２７】得られた粗生成物を酢酸エチル１０ｍｌに
溶解し、その溶液を塩酸／メタノール飽和溶液５ｍｌで
処理し、減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、濾
過し、得られた固体をヘキサンで充分に洗浄して、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[(２−モルホリノエチル)カルボニル]ピリミジン２塩酸
塩６５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４９０(ＭＨ⁺)。

【０１２８】製造例４ (１)上記製造例１(１)で得られる４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル
−２−メチルチオピリミジン９７２ｍｇのクロロホルム
８ｍｌ溶液にｍ−クロロ過安息香酸(８０％)５９８ｍｇ
のクロロホルム１０ｍｌ溶液を氷冷下３０分間で加え
る。反応混合物を氷冷下１時間攪拌する。反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム
層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して無色カラメル状の２−メチルスルフィニル−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジンを定量的に得る。ＭＳ(m
/ｚ)：３８４(ＭＨ⁺)。

【０１２９】(２)上記(１)で得られる２−メチルスルフ
ィニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン全量のテトラ
ヒドロフラン６ｍｌ溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウ
ム１.３２ｍｌを氷冷下２分間で滴下し、反応混合物を
氷冷下３０分間攪拌する。さらにテトラヒドロフラン８
ｍｌとＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌを加え、反
応混合物を氷冷下３０分間攪拌する。水５ｍｌとＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド２ｍｌを加え、反応液を氷冷下
で１時間攪拌する。反応混合液を１０％クエン酸水溶液
で酸性とし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。
抽出液を集め、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝５：１→クロロホルム：イソプ
ロパノ−ル＝３０：１)で分離してわずかに黄色の結晶
粉末状の２−ヒドロキシ−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミ
ジン６１８ｍｇを得る。融点：１９５−１９７℃。

【０１３０】(３)上記(２)で得られる２−ヒドロキシ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジン５００ｍｇ、ジエチルア
ミノベンゼン２ｍｌ及びオキシ塩化リン４ｍｌの混合液
を８０℃で３０分間、ついで１００℃で５時間攪拌す
る。冷却後、反応液を氷−水中に注ぎ、混合物を室温で
３０分間攪拌する。得られた生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル７ｇ、溶媒；クロロホル
ム)で精製してわずかに黄色の結晶粉末の２−クロロ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジン３７５ｍｇを得る。融
点：１１４−１１５℃。ＭＳ(m/z)：３５６(ＭＨ⁺)。

【０１３１】(４)上記(３)で得られる２−クロロ−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エト
キシカルボニルピリミジン２８５ｍｇ、５,６,７,８−
テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジン１９７ｍｇ、
トリエチルアミン０.２２ｍｌ及びクロロホルム３ｍｌ
の混合物を室温で２.５時間攪拌し、ついで６０℃で２.
５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
洗する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル１０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５
０：１)で精製し、減圧下濃縮する。イソプロピルエー
テルでトリチュレーションして無色結晶粉末状の２−
(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジ
ン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン２９０
ｍｇを得る。融点：１７９−１８２℃。ＭＳ(m/z)：４
４３(ＭＨ⁺)。

【０１３２】(５)上記(４)で得られる２−(５,６,７,８
−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジン−７−イ
ル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−エトキシカルボニルピリミジン２９０ｍｇと２Ｎ
水酸化ナトリウム１.６４ｍｌのジメチルスルホキシド
−水(５ｍｌ−１ｍｌ)中懸濁液を室温で１時間攪拌す
る。テトラヒドロフラン５ｍｌを添加し、混合物を室温
で１３時間で攪拌する。テトラヒドロフランを減圧下留
去し、得られた溶液を水で希釈し、１０％クエン酸水溶
液で中和する。生じた沈澱物を分取し、水、メタノー
ル、及びイソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶粉末
の２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]
ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−カルボキシピリミジン１８７ｍ
ｇを得る。融点：２２３−２２６℃(分解)。ＭＳ(m/
z)：４１３(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１３３】(６)２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミ
ダゾ[１,２−a]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシピリ
ミジン６０ｍｇ、４−メチル−２−アミノメチルモルホ
リン２２.７ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジミド・塩酸塩３０.６ｍｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール２１.６ｍｇ及びＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室温で２２時間
攪拌する。水を反応混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで
減圧下濃縮して、無色結晶７０.０ｍｇを得る。これを
クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶の
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピ
ラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−[(４−メチル−２−モルホリ
ニル)メチル]カルバモイル]ピリミジン５１.７ｍｇを得
る。融点：１３２−１３４℃。ＭＳ(m/z)：５２７(ＭＨ
⁺)。

【０１３４】製造例５〜６対応する出発物質を製造例４(６)と同様に処理して、下
記第３表記載の化合物を得る。

【０１３５】

【表８】

【０１３６】製造例７〜２１対応する出発物質より同様に処理して、下記第４表記載
の化合物を得る。

【０１３７】

【表９】

【０１３８】

【表１０】

【０１３９】製造例２２ (１)ジイソプロピルアミン０.７８ｇのテトラヒドロフ
ラン４０ｍｌ溶液に１.６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液４.８２ｍｌをドライアイス−アセトン浴で冷
却しながら３分間で滴下する。混合物を同浴上で３０分
間攪拌する。２,６−ジクロロピラジン０.５０ｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温度で１５分間で滴下
し、混合物を１時間攪拌する。反応混合物をドライアイ
ス中に注ぎ、室温で１時間攪拌する。反応混合物を１０
％塩酸水溶液で希釈してｐＨ値を約２とし、酢酸エチル
で抽出する。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水抽出液を酢酸エチルで洗浄し、１０％
塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。集めた
有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮する。残渣をクロロホルム−ヘキサ
ン(１：１)でトリチュレーションして、わずかに褐色の
結晶性粉末状の２−カルボキシ−３,５−ジクロロピラ
ジン２３４ｍｇを得る。融点：１３９−１４１℃。ＭＳ
(m/z)：１９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１４０】(２)上記(１)で得られる２−カルボキシ−
３,５−ジクロロピラジン２２６ｍｇ、炭酸水素ナトリ
ウム１１８ｍｇ、沃化メチル０.５ｍｌ及びＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１.８ｍｌの混合物を室温で１４時間
攪拌する。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。集めた有機層を水と飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
て、淡褐色結晶性粉末状の２−メトキシカルボニル−
３,５−ジクロロピラジン２４５ｍｇを得る。融点：６
０−６３℃。ＭＳ(m/z)：２０６(Ｍ⁺)。

【０１４１】(３)上記(２)で得られる２−メトキシカル
ボニル−３,５−ジクロロピラジン２３４ｍｇ、３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミン２０４ｍｇ、トリエ
チルアミン０.１７ｍｌ及び無水トルエン３ｍｌの混合
物を室温で７時間攪拌する。反応混合物を１０％クエン
酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減
圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル５ｇ、溶媒；ヘキサン：クロロホルム
＝１：１)で精製・分離し、所望の分画を減圧下濃縮し
て淡黄色結晶粉末状の２−メトキシカルボニル−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−クロ
ロピラジン１０２ｍｇを得る。融点：１４９−１５１
℃。ＭＳ(m/z)：３４２(ＭＨ⁺)。

【０１４２】(４)２−メトキシカルボニル−３−(３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−クロロピ
ラジン１５０ｍｇ、２−ヒドロキシメチルピロリジン８
８.６ｍｇ、トリエチルアミン０.１２ｍｌのテトラヒド
ロフラン５ｍｌ混合物を室温で４時間攪拌し、ついで５
０℃で２時間加熱する。ついで２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン４４.３ｍｇを加え、混合物を５０℃で１時間
攪拌する。冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた黄色油状物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；
クロロホルム：ヘキサン＝１：１)で精製して、淡黄色
粉末状の(Ｓ)−２−メトキシカルボニル−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン１２３ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：４０７(ＭＨ⁺)。

【０１４３】(５)上記(４)で得られる(Ｓ)−２−メトキ
シカルボニル−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)ピラジン７７５ｍｇのエタノール８ｍｌ溶液に４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.４３ｍｌを加え、混合液
を室温で２４時間攪拌する。反応混合液を１０％塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧濃縮し、
イソプロピルアルコールで洗浄して、黄色結晶の(Ｓ)−
２−カルボキシ−３−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)ピラジン５３７ｍｇを得る。融点：１６９−１
７１℃。ＭＳ(m/z)：３９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１４４】(６)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−カルボ
キシ−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラ
ジン８０ｍｇ、２−アミノメチルピリミジン２６.７ｍ
ｇ、１,２−ジクロロエタン４３ｍｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３０.３ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ混合物を室温で１８時間攪拌する。反応
混合物中に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒；酢酸エチル)で精製して、(Ｓ)−２−[Ｎ−
(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン８７.６ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：４８４(ＭＨ⁺)。

【０１４５】製造例２３〜２４対応する出発物質を製造例２２と同様に処理して、下記
第５表記載の化合物を得る。

【０１４６】

【表１１】

【０１４７】製造例２５ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(アクリロイル)ピリミジン３１ｍｇ、メタノール１ｍ
ｌ及び濃硫酸１滴の混合物を２日間加熱還流する。反応
後溶媒を留去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー(溶媒：クロロホルム：メタノール＝３０：１)で分
離することにより、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[(２−メトキシエチル)カルボニ
ル]ピリミジン２７ｍｇを無色油状物として得る。ＭＳ
(m/z)：４３５(ＭＨ⁺)。

【０１４８】製造例２６ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン８２.４８ｇ及びベンゼンスルホン酸１水和物６０.
０６ｇのメタノール１０００ｍｌ溶液を濃縮し、メタノ
ール−アセトン混液より再結晶することにより、(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン
・２ベンゼンスルホン酸塩１２１.８ｇを無色結晶とし
て得る。融点：１５８.５−１６１.５℃。

【０１４９】製造例２７製造例１(４)で得られた(Ｓ)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシ−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジン１０
０ｍｇ、４−アミノ−１,３,５−トリメチルピラゾール
４７.９ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド・塩酸塩５８.７ｍｇ、１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール・１水和物４１.３ｍｇ、
及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室
温下８時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、および
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−
４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン１１５ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：５００(ＭＨ⁺)。

【０１５０】製造例２８ (１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオピリミジン５.０ｇのスルフリルクロリド２０ｍｌ
溶液を５０℃で１時間加熱する。反応混合液を濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぐ。混合液を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１０)で精製して、黄色油状物の２,４−ジク
ロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.８７ｇを
定量的に得る。ＭＳ(m/z)：２２０(Ｍ⁺)。

【０１５１】(２)上記(１)で得られる２,４−ジクロロ
−５−エトキシカルボニルピリミジン４.２ｇとメルカ
プトベンゼン２.３０ｇのトルエン４０ｍｌ溶液に０℃
で炭酸カリウム３.９４ｇを加え、室温で１時間、つい
で５０℃で１時間、さらに１００℃で１０分間攪拌す
る。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残
渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１０)で精製して、無色結晶の２−
クロロ−４−フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピ
リミジン４.１６ｇを得る。ＭＳ(m/z)：２９５(Ｍ
Ｈ⁺)。

【０１５２】(３)上記(２)で得られる２−クロロ−４−
フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.
０５ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にＬ−プロリ
ノール１.６６ｇとトリエチルアミン２.７７ｇを加え、
混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物に水を注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２)で精製して、無色粘稠油状
物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピ
リミジン４.１６ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３６０(Ｍ
Ｈ⁺)。

【０１５３】(４)上記(３)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.１０ｇの
エタノール５０ｍｌ溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
８.６ｍｌを加え、混合物を室温で１５時間攪拌する。
反応溶液が弱酸性になるまで、１０％クエン酸水溶液３
０ｍｌを加え、ついで酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、無色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−フェニルチオ−５−カルボキシ
ピリミジン３.６５ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３３０(Ｍ−
Ｈ)^-。

【０１５４】(５)上記(４)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−カルボキシピリミジン２.５５ｇ、２−アミ
ノメチルピリミジン１.０９ｇ、１,２−ジクロロエタン
１.７７ｇ及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール１.２
５ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物
を室温で１６時間攪拌する。水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、淡黄色結晶４.０５ｇを得る。これをシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)
で精製して、無色結晶の２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−フェニルチオ−５−[Ｎ−(２
−ピリミジルメチル)カルバモイル]ピリミジン２.３９
ｇを得る。融点：１５４−１５６℃。ＩＲ(Nujol)：１
６３３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４２３(ＭＨ⁺)。

【０１５５】(６)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液にｍ−
クロロ過安息香酸７０.１ｍｇを０℃で加え、混合物を
０℃で３０分間攪拌する。ついで、３−クロロベンジル
アミン５０.３ｍｇとトリエチルアミン４８.０ｍｇを０
℃で加え、混合物を室温で１７時間攪拌する。水を注
ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して黄色油状物１６
９ｍｇを得る。これをシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し、酢酸エチ
ル−ヘキサンでトリチュレーションして、無色粉末状の
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピ
リミジルメチル)カルバモイル]ピリミジン９５.３ｍｇ
を得る。融点：１５３−１５６℃。ＩＲ(Nujol)：３２
４１、１６３７ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４５４(ＭＨ⁺)。

【０１５６】(７)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液にｍ−
クロロ過安息香酸(７０％)７０.１ｍｇを０℃で加え、
混合物を０℃で３０分間攪拌する。ついで、４−メトキ
シベンジルアミン４８.８ｍｇとトリエチルアミン４８.
０ｍｇを０℃で加え、混合物を室温で２０時間攪拌す
る。水を注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して黄色
油状物１４３ｍｇを得る。これをシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し
て、無色粉末状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン８８.２ｍｇを得る。ＩＲ(Neat)：３２９
６、１６３３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４５０(ＭＨ⁺)。

【０１５７】製造例２９ (１)製造例２(３)で得られる(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン１
０.０ｍｇのテトラヒドロフラン１.０ｍｌ溶液を１.６
Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８３μｌで−７８
℃にて３分間処理した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加える。その反応混合物を酢酸エチルで抽出して油状の
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(１−ヒドロキシペンチル)ピリミジン１３.７ｍｇを
得る。

【０１５８】(２)上記で得た(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−(１−ヒドロキシペンチ
ル)ピリミジンを二酸化マンガン２５ｍｇで室温下処理
し、さらに、二酸化マンガン１００ｍｇをゆっくりと加
え、混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を５時間還
流下加熱し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃
縮し、分取用薄層クロマトグラフィーで分離して、無色
油状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−ペンタノイルピリミジン５.８ｍｇを得る。Ｍ
Ｓ(m/z)：４３３(ＭＨ⁺)。

【０１５９】製造例３０〜８３対応する出発物質より同様に処理して、下記第６表記載
の化合物を得る。

【０１６０】

【表１２】

【０１６１】

【表１３】

【０１６２】

【表１４】

【０１６３】

【表１５】

【０１６４】

【表１６】

【０１６５】製造例８４〜８６対応する出発物質より同様に処理して、下記第７表記載
の化合物を得る。

【０１６６】

【表１７】

【０１６７】製造例８７製造例２２(５)で得られる(Ｓ)−２−カルボキシ−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン８０
ｍｇ、２−アミノメチル−４−メチルモルホリン３１.
９ｍｇ、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・塩酸塩４３ｍｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３０.３ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ混合物を室温で１８時間攪拌する。反応
混合物中に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒；酢酸エチル)で精製して、(Ｓ)−２−[Ｎ−
(４−メチル−２−モルホリニル)メチルカルバモイル]
−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン
８０.５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：５０５(ＭＨ⁺)、ＩＲ
(Nujol)：３２９５、１６３５ｃｍ^-1。

【０１６８】製造例８８〜９１対応する出発物質より同様に処理して、下記第８表記載
の化合物を得る。

【０１６９】

【表１８】

【０１７０】製造例９２〜１４５対応する出発物質より同様に処理して、下記第９表記載
の化合物を得る。

【０１７１】

【表１９】

【０１７２】

【表２０】

【０１７３】

【表２１】

【０１７４】

【表２２】

【０１７５】

【表２３】

【０１７６】

【表２４】

【０１７７】製造例１４６対応する出発物質より同様に処理して、泡状物の下記式
の化合物を得る。ＭＳ(m/z)：４６４(ＭＨ⁺)。

【化９７】

【０１７８】製造例１４７製造例１(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチ
ル)カルバモイル]ピリミジン３０７ｍｇの塩化メチレン
６ｍｌ溶液に、臭化ホウ素３００μｌを氷冷下滴下す
る。反応混合液を０℃で４時間攪拌する。反応混合物に
メタノール、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷
冷下加える。混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
の混合溶媒で抽出し、有機層を水、食塩水で順次洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮してわずかに茶色のア
モルファス状物２２７ｍｇを得る。これをクロロホルム
に懸濁し、生じた不溶物を濾過して除き、濾液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ついでＮＨ−シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色泡
状物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルア
ミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン１２９ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４７０
(ＭＨ⁺)。ＩＲ(Nujol)：３２７９、１６３２、１５９
３、１５６９、１５１８、１４６３ｃｍ^-1。

【０１７９】製造例１４８ (１)製造例１(１)で得られる２−メチルチオ−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキ
シカルボニルピリミジン２.００ｇをジメチルスルホキ
シド１０ｍｌに懸濁し、室温下１０％水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌで処理する。ジメチルスルホキシド５ｍ
ｌを加え、反応混合物を室温下一晩攪拌する。得られる
透明な反応液にクエン酸を加え酸性とする。過剰量の水
(約５０ｍｌ)を加え、生じた沈殿物を濾取し、イソプロ
ピルアルコールで洗浄し、ついでイソプロピルエーテル
でさらに洗浄し、減圧乾燥して、淡黄色微粉末状の、２
−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−カルボキシピリミジン１.８６４ｇを得
る。融点：２３８−２４０℃(分解)。

【０１８０】(２)４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−カルボキシ−２−メチルチオピリミ
ジン２００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液にオキサリ
ルクロリド１５０ｍｇとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、得られた酸クロリド化合物と５−アミノピリ
ミジン８４.０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液にジメ
チルアミノピリジン１４４ｍｇを室温下加え、混合物を
室温で攪拌する。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残渣を酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーショ
ンして、淡黄色針状結晶の４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−(５−ピリミジニルアミノカ
ルボニル)−２−メチルチオピリミジン２１６ｍｇを得
る。融点：２３８−２４０℃。ＩＲ(Nujol)：３２５
１、１６６６ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４１６(Ｍ⁺)。

【０１８１】(３)上記(２)で得られる化合物１５０ｍｇ
のクロロホルム１０ｍｌ懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸
１０７ｍｇを０℃で加え、混合物を０℃で１時間、室温
で１時間攪拌し、ついでｍ−クロロ過安息香酸５３ｍｇ
を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌する。Ｌ−プロリノ
ール４３.７ｍｇとトリエチルアミン７２.９ｍｇを０℃
で加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。水を注ぎ、
クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して、黄色粘稠油状物２
０１ｍｇを得、これをＮＨ−シリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し、酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄して、無色針状結
晶の(Ｓ)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−(５−ピリミジニルアミノカルボニル)−２
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジ
ン８１ｍｇを得る。融点：１９２−１９５℃。ＩＲ(Nuj
ol)：３２７９、１６６９ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４７０
(ＭＨ⁺)。

【０１８２】製造例１４９〜１５６製造例１４８と同様に、対応する出発物質より下記第１
０表記載の化合物を得る。

【０１８３】

【表２５】

【０１８４】製造例１５７ (１)製造例１４８(１)で得られる４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシ−２−メ
チルチオピリミジン１５４.０ｍｇの塩化メチレン５ｍ
ｌ懸濁液をオキサリルクロリド１１９μｌで室温下処理
し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。混合物を
１時間攪拌し、溶媒を真空除去する。残渣をエーテルで
処理し、一晩冷蔵する。揮発性物質を真空除去し、残渣
を過剰量のジアゾメタンで０℃で処理し、ついで一晩冷
蔵する。メタノールを加えて反応を止める。シリカゲル
クロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１)で精製して、４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(ジアゾメチルカルボニル)−２−
メチルチオピリミジン２１.５ｍｇを淡黄色固体物とし
て得る。ＩＲ(Nujol)：３２７７、２１１５、１６０
７、１５６７、１４６１、１３７７、１３５７、１１４
１ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ⁺)。融点：１６２−
１６５℃(分解)。

【０１８５】(２)上記(１)で得られる化合物１６.５ｍ
ｇのメタノール３ｍｌ懸濁液をトルエンスルホン酸１水
和物１６.５ｍｇで室温下処理する。溶媒を真空除去
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１)で精製して、４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシメチルカルボ
ニル)−２−メチルチオピリミジン１１.０ｍｇを無色油
状物で得る。

【０１８６】(３)上記(２)で得られる化合物１１.０ｍ
ｇのクロロホルム１.０ｍｌ溶液をｍ−クロロ過安息香
酸７.４ｍｇで０℃で処理する。混合物を室温下トリエ
チルアミン８.３μｌとＬ−プロリノール３６ｍｇで処
理し、反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣をプレ
パラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
１：１)で精製して、無色油状物の(Ｓ)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシメチ
ルカルボニル)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロ
リジニル)ピリミジン８.５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４
２１(ＭＨ⁺)。

【０１８７】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物(Ｉ)及び
その薬理的に許容し得る塩は、優れたＰＤＥＶ阻害作
用を有し、医薬組成物、特に陰茎***不全等の予防・治
療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/662 Ａ６１Ｋ 31/662 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/12 9/12 11/00 11/00 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 // Ｃ０７Ｄ 239/42 239/42 Ｚ 401/14 401/14 403/04 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ１０５１０５Ｚ１１６１１６ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者吉川公平埼玉県川口市北原台２丁目22番地４号Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC29 CC54 CC62 DD03 DD15 DD29 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 BB05 BB10 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 LL04 PP14 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG08 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 BC42 BC73 BC74 CB05 CB09 DA34 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZC02 ZC20 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ (式中、Ｒ³は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表す)で示される基
又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ (式中、Ｒ⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を
表す)で示される基、Ｒ²は置換されていてもよいアリー
ル基、Ｙ及びＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が
式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合
物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
医薬組成物。
【請求項２】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：で示される単環式又は二環式含窒素複素環式基であ
り、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」
の置換基が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル
基、オキソ基及びアミノ基から選ばれる基であり、Ｒ¹
が低級アルコキシ基、モルホリニル基、ピリミジニル基
置換低級アルキルアミノ基、ピリジル基、ピリジルアミ
ノ基及び低級アルキル基置換ピペラジニル基から選ばれ
る基で置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基
が、式：であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の置換基が、低級アルキル基、水酸基置換低級アル
キル基、シアノ基置換低級アルキル基、オキソ基、アミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基及び低級アル
コキシ基から選ばれる基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級ア
ルコキシ基及びピリミジニルオキシ基から選ばれる基で
置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びニトロ基から選ば
れる基で置換されたフェニル基である請求項１記載の医
薬組成物。
【請求項３】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：で示される単環式又は二環式含窒素複素環式基であ
り、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」
の置換基が、水酸基置換低級アルキル基及びホルミル基
から選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換
されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基
が、式：であり、前記の「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の置換基が、低級アルキル基及びシアノ基置換低級
アルキル基から選ばれる基であり、Ｒ⁴が水酸基及び低
級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原
子から選ばれる基で置換されたフェニル基であり、Ｙが
式：＝Ｎ−であり、Ｚが式：＝ＣＨ−である請求項１記
載の医薬組成物。
【請求項４】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、(１)低級アルキル
基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホルミル基、
(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)水酸基、(７)低級ア
ルコキシカルボニル基、及び(８)(ｉ)ハロゲン原子と低
級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基及び
(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置換
されたピリミジニル基から選ばれる基であり、Ｒ¹が低
級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、ジ低級アルキルホスフィノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、ピリミジニル基置換低級アルキルア
ミノ基、ピリジル基、ピリジルアミノ基及び低級アルキ
ル基置換ピペラジニル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、前記の
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキ
ソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイル基及びシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる
基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級アルコキシ基及びピリミ
ジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ²が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、水酸基及び低級アルキル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基である請求項１記
載の医薬組成物。
【請求項５】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化２】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は、
式：【化３】で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に５
〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、
Ｒ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基が、式：【化４】で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、式：【化５】で示される芳香族含窒素複素環式基である請求項４記載
の医薬組成物。
【請求項６】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から
選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基及びモルホ
リニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる基で
置換されたフェニル基である請求項１記載の医薬組成
物。
【請求項７】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化６】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化７】で示される前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環
式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した
二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ³で示される「置換
されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式
基が、式：【化８】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化９】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
６記載の医薬組成物。
【請求項８】環Ａが式：【化１０】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルキル基、低級アル
コキシ基置換低級アルキル基、モルホリニル基置換低級
アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が、式：【化１１】で示される基であり、Ｒ⁴が、式：【化１２】で示される基であり、Ｒ²が、式：【化１３】で示される基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から
選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換され
た低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基で置換されたシクロアルキル基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である請求項１記載の医
薬組成物。
【請求項１０】環Ａで示される「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、
式：【化１４】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化１５】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：【化１６】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化１７】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
９記載の医薬組成物。
【請求項１１】環Ａが式：【化１８】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が式：【化１９】で示される基であり、Ｒ⁴が式：【化２０】で示される基であり、Ｒ²が式：【化２１】で示される基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】環Ａで示される「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５
〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環
式含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていても
よい含窒素複素環式基」の置換基が水酸基置換低級アル
キル基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である請求項１記載の医
薬組成物。
【請求項１３】環Ａで示される「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、
式：【化２２】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化２３】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：【化２４】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化２５】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】環Ａが式：【化２６】で示される基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³が式：【化２７】で示される基であり、Ｒ²が式：【化２８】で示される基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】Ｙが式：＝Ｎ−であり、Ｚが式：＝Ｃ
Ｈ−である請求項１〜１４のいずれか１項記載の医薬組
成物。
【請求項１６】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−
シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−メトキシシク
ロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)
−４−(３−シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カ
ルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−
シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル]−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−[[(２Ｒ)−４−メチル−２−モルホリニル]
メチル]カルバモイル]ピリミジン；２−[(２Ｓ)−２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−[[(２Ｓ)
−４−メチル−２−モルホリニル]メチル]カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；２−(４−メチル−３−オキソ−
１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−
ホルミル−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]
ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキ
シシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−[シ
ス−２,５−ビス(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニ
ル]−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピ
リミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７
−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエ
チル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−アセチルピリミジ
ン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(４−ピリダジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２−モルホリノエ
チル)カルボニル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−[(４−メチル−２−モルホリニル)メチル]カルバ
モイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノ
エチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)ピラジン；２−[Ｎ−(２−ピリミジニル
メチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)ピラジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[(２−メトキシエチル)カルボニル]ピリミジン、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバ
モイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩
を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１７】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメ
チル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(４−ホルミル−１−ピペラジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トラ
ンス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピ
リミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７
−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエ
チル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−
[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[(２−メトキシエチル)カルボニル]ピリミジン、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバ
モイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩
を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項１８】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチ
ル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチ
リジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチ
ル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピ
リミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−
(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)ピラジン、(Ｓ)−２−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,
３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピ
リミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分
としてなる医薬組成物。
【請求項１９】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得
る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２０】２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−
１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホ
リノエチル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学
的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２１】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４
−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理
学的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２２】陰茎***不全の予防・治療に用いられ
る請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】肺高血圧症の予防・治療に用いられる
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】糖尿病性胃不全麻痺の予防・治療に用
いられる請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組
成物。