CZ20023305A3

CZ20023305A3 - Deriváty 8-chinolinxanthinu a 8-isochinolinxanthinu jako PDE 5 inhibitory

Info

Publication number: CZ20023305A3
Application number: CZ20023305A
Authority: CZ
Inventors: Gurdip Bhalay; Stephen Paul Collingwood; Robin Alec Fairhurst; Sylvie Felicite Gomez; Reto Naef; David Andrew Sandham
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-04-07
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2003-01-15
Also published as: PE20020228A1; CA2403514C; MXPA02009903A; HUP0300565A2; DE60101158T2; JP3869725B2; PL212407B1; NO20024741L; US20030171384A1; ES2210169T3; DE60101158D1; EP1268480B1; MY119238A; ATE253576T1; PT1268480E; DK1268480T3; RU2269529C2; NZ521361A; PL358205A1; KR20020081590A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se .týká organických sloučenin, derivátů 8chinolinxanthinu a 8-isochinolinxanthinu,. způsobu jejich _: přípravy a jejich použití jako inhibitorů PDE 5 pro léčení stavů zprostředkovávaných PDE 5.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I

to ΓΊ

I · ' ' ' ,1 s ve volné formě nebo vě formě soli, ve kterém

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou,

R² je atom vodíku, alkylová skupina, hýdroxyalkylová • · · skupina, alkylkarbonyloxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, aralkylová skupina, kde arylový kruh je případně kondenzovaný na 5 člennou heterocyklickou skupinu nebo je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu, dialkylamino-sulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo dialkyl-aminosulfonylaminoskupinu,

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, nebo alkylthioskupinou,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina,

R⁵ je chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo oxodihydroisochinolinylová skupina, případně kondenzovaná na heterocyklickou skupinu s 5 členy, případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkynylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, a , ₇ { skupinu vzorce N(R)R, arylovou skupinu případně ři> , substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, připojenou uhlíkovým atomem v kruhu na indikovaný atom uhlíku, a

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo

Τ Γ· alkoxylovou skupinou nebo jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhý je acylová skupina nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- nebo 6člennou heterocyklíckou skupinu.

Výraz alkyl, jak je zde použit znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, kterým může být, například, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terč.-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou jsou alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku.

Výraz alkoxy, jak je zde použitý značí nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu, kterou může být, například alkoxylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová ~skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentoxylová skupina, ť nerozvětvená nebo rozvětvená hexyloxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptyloxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená oktyloxylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonyloxylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz alkylthio, jak je zde použit znamená alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, sek-butylthioskupina, isobutylthioskupina, terc-butylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina, oktylthioskupina, nonylthioskupina nebo decylthioskupina. Výhodnou alkylthioskpinou je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz alkenyl, jak je zde použit znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, kterým může být například alkenylové skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina, nebo. nerozvětvená nebo rozvětvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina nebo decenylová skupina. Výhodnou alkenylovou skupinou je alkenylové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku.

Výraz cykloalkylalkyl, jak je zde použit znamená alkylovou skupinu, například, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10' atomy uhlíku, zmíněných výše, substituovaných cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, methylcyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, ς' cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, methylcyklohexylová skupina, dimethylcyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina neboor cyklooktylová skupina. Výhodnými cykloalkylalkylovými skupinami jsou cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku v cyloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Výraz heterocyklylalkyl, jak je zde použit znamená alkylovou skupinu, například, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku zmíněných výše substituovanou 5- nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinou s jedním nebo dvěma heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry v kruhu, jako je pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, piperidylová skupina, imidazolylové skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, oxazolylová skupina, nebo furazanylová skupina. Výhodnou heterocyklylalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinou s jedním až dvěma atomy dusíku nebo atomy kyslíku v kruhu.

Výraz aralkyl, jak je zde použit znamená arylalkylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části a může to, na příklad, být jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku, uvedených výše, zejména alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou nebo naftylovou skupinou. S výhodou aralkylovou skupinou je fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména benzylová skupina nebo 2-fenylethylová skupina.

Výraz acyl, jak je zde použit, znamená alkylkarbonylovou skupinu, například, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku může být jedna z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku uvedených výše, případně substituovaných jedním nebo ·· ·· • ·

«· více atomy halogenu; cykloalkylarbonylová skupina, například, cykloalkylkarbonylová skupina, kde cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku může být,například, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklooktylová skupina; 5nebo 6-členná heterocyklylkarbonylová skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu vybranými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, jako je furylkarbonylová skupina nebo pyridylkarbonylová skupina; arylkarbonylová skupina, například ařylkarbonylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, jako je benzoylová skupina; nebo aralkylkarbonylová skupina, například arylalkylkarbonylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je benzylkarbonyl nebo fenylethylkarbonyl. Výhodnou acylovou skupinou je alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Výraz alkynyl, jak je zde použitý znamená •nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinu, například, alkynylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jako je ethynylová skupina, propargylová skupina, 2-butynylová skupina, pentynylová skupina nebo hexynylová skupina. Výhodnou alkynylovou skupinou je alkynylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku.

Výraz Aryl, jak je zde použit, znamená jednovaznou karbocyklickou aromatickou skupinu, například, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jednou nebo více, například, jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami nebo naftylová *

«'· • · · · skupina. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová skupina.

Výraz heteroarylová skupina s 5 6 atomy v kruhu, jak je zde použit znamená jednovaznou aromatickou heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu z nichž jeden, dva nebo tři atomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako je pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, dithiazolylová skupina, trithiazolylová skupina, furazanylová skupina, pyrazinylová skupina, pyřimidinylová skupina nebo triazinylová skupina.

V alkylaminoskupině, dialkylaminoskupině, acylaminoskupině, dialkylaminosulfonylaminoskupině, alkylkarbonylové skupině, alkylkarbonyloxyskupině, alkoxykarbonylové skupině, hydroxyalkylové skupině, alkylthioalkylové skupině a alkoxyalkylové skupině, mají alkylové skupiny, acylové skupiny nebo alkoxylové skupiny vhodné významy uvedené výše.

Výraz halogen, jak bylo uvedeno výše znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; s výhodou atom fluoru, ¹ atom chloru nebo atom bromu.

5-členný heterocyklický kruh ke kterému je R⁵ jako chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo oxodihydroisochinolinylová skupina případně kondenzován může být například, 5-členný heterocyklický kruh s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu a tyto heteroatomy jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.

Příklady těchto heterocyklických kruhů jsou pyrrolový kruh, pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, furanový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, thiofenový kruh, dihydrothiofenový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, imidazolový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, pyrazolový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, dioxolanový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh a isothiazolový kruh. Výhodným 5-členným heterocyklickým kruhem je nasycený kruh se dvěma heteroatomy, s výhodou dvěma atomy kyslíku nebo dvěma atomy dusíku.

R⁵ jako chinolinylová skupina může být 2-chinolinylová skupina, 3-chinolinylová skupina, 4-chinolinylová skupina, 5chinolinylová skupina, β-chinolinylová skupina, 7-chinolinylová skupina nebo 8-chinolinylová skupina, s výhodou 4-chinolinylová skupina, 5-chinolinylová skupina nebo 8-chinolinyl group. R⁵ jako isochinolinylová skupina může být 1-isochinolinylová skupina, 3-isochinolinylová skupina, 4-isochinolinylová skupina, 5-isochinolinylová skupina, 6-isochinolinylová skupina, 7-isochinolinylová skupina, nebo 8-isochinolinylová skupina, s výhodou 1-isochinolinylová skupina nebo 4-isochinolinylová skupina. V nejvýhodnějším provedení tohoto vynálezu R⁵ je 4-isochinolinylová skupina.

R⁵ jako substituované chinolinylové nebo isochinolinylové skupiny jsou s výhodou substituovány jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z výše zmíněných substituentů, zejména jedním, dvěma nebo třemi těmito substituenty. Výhodná substituovaná 4-isochinolinylová skupina je především substituována v poloze 1a/nebo 6- a/nebo 7- a/nebo 8- isochinolinového kruhového systému.

V zejména výhodném provedení tohoto vynálezu R⁵ je chinolinylová skupina vzorce II

nebo isochinolinylová skupina vzorce III

ve kterých

R , R , R , R , R a R jsou na sobě nezávisle atomy vodíku nebo substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkynylopvou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, skupinu vzorce N (R⁶) R⁷, arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu, nebo heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v. kruhu, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomy uhlíku ke kterým jsou připojeny . tvoří 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující dva atomy kyslíku nebo dva atomy dusíku v kruhu a R⁶ a R⁷ mají význam uvedený výše.

• 4 ···« » *

Substituent R⁵ jako oxodihydroisochinolinylová skupina s výhodou Obsahuje oxo skupinu v ortho poloze k dusíkovému atomu v kruhu, s výhodou v poloze 1-isochinolinového kruhového systému. Je s výhodou vázán na zbytek molekuly přes atom uhlíku v kruhu v meta poloze k atomu dusíku v kruhu, to je v poloze 4 isochinolinového kruhového systému Zejména výhodná je oxodihydroisochinolinylová skupina vzorce IIIA

ve kterém R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam uvedený výše a R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Ze sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí jsou výhodné ty sloučeniny ve kterých

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvém z alkylů a 1 až 8 atomy uhlíku v druhém z alkylů, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v.alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvé alkylové skupině a 1 až 8 atomy uhlíku v druhé alkylové skupině, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylová skupina, kde heterocyklylová skupina je 5- nebo 6- členná heterocyklylová skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými z atomů dusíku a kyslíku, fenylalkylová skupina, kde fenylový kruh je případně substituován jedním » nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující . alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminosulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylové části, a je případně kondenzovaný na 5členný heterocyklický kruh se dvěma atomy kyslíku nebo dvěma atomy dusíku v kruhu,

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy

V uhlíku, _t R⁵ je chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo oxodihydroisochinolinylová skupina, případně kondenzované na 5-člennou heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku ^r*· nebo dvěma atomy dusíku v kruhu a případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové části, tak alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(R⁶)R⁷ nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁶ a R⁷ jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, nebo jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhý je alkylkarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo; R⁶ a R⁷dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklylovou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně jeden atom kyslíku v kruhu.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou dále výhodné ty sloučeniny, ve kterých

R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvém z alkylů a 1 až 8 atomy uhlíku v druhém z alkylů, alkenylové skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde heterocyklylová skupina je 5členná heterocyklylová skupina s jedním heteroatomem v kruhu,

to ·· « toto ··-. ·· • · '· to * ♦ • to· · to • · · « · · · • · · · to to • · · «· toto* ««toto vybraným z atomů dusíku a kyslíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylový kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu s s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom chloru, atom bromu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy phlíku, nebo dialkyl aminosulfonylaminoskupinu, případně je kondenzovaný na 5členný heterocyklický kruh se dvěma atomy kyslíku v kruhu,

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je chinolinylová skupina obecného vzorce II, isochinolinylová skupina obecného vzorce III nebo oxodihydroisochinolinylová skupina obecného vzorce IIIA, ve kterých R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové části, tak alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupina N(R⁶)R⁷ nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkoxylových skupin s 1 až 4 '9 · 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 «· ·% 44 4 atomy uhlíku nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem uhlíku, kě kterému jsou připojeny značí 5-člennou heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku v kruhu, a

R⁶ a R⁷ jsou na sobě nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou nebo jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhý je alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, značí 6-člennou heterocyklylovou skupinu s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo s jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu.

Mezi další výhodné sloučeniny popsané výše jsou zejména výhodné ty sloučeniny, ve kterých R⁵ je isochinolinylová skupina obecného vzorce III, ve kterém R^{8 5e} atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, skupina-N (R⁶) R⁷ kde R⁶ a R⁷ jsou na sobě nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 6-člennou heterocyklylovou skupinu s jedním nebo dvěma atomy dusíku nebo jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma alkoxylovými skupinami; R⁹ a R¹⁰ jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomy halogenu; R¹¹ a R¹² jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹¹ a R¹² dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5-člennou heterocyklylovou skupinu se dvěma atomy kyslíku v kruhu; a R¹³ je atom vodíku nebo atom halogenu.

tí • .· · · ·

Specifické zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, které jsou popsané v příkladech. Ještě výhodnější jsou sloučeniny popsané v příkladech 7, 10, 15, 35, 45, 49,

55, 60, 68 a 70.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě solí, zejména farmaceuticky použitelných solí. Farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinou sloučenin obecného vzorce I zahrnují sole s anorganickými kyselinami, například, halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná; a organickými kyselinami, například alifatickými monokarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová a kyselina máselná, alifatické hydroxykyseliny, jako je kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina jablečná, dikarboxylové kyseliny jako je kyselina maleinová nebo kyselina jantarová, aromatické karboxylové kyseliny, jako je kyselina benzoová, kyselina pchlorbenzoová, kyselina difenyloctová nebo kyselina trifenyloctová, aromatické hydroxykysekiny, jako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, 1-hydróxynaftalen-2-karboxylová kyselina nebo 3-hydroxynaftalen-2karboxylová kyselina, a sulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyselina nebo benzensulfonová kyselina. Farmaceuticky použitelné sole s bázemi sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R³ je atom vodíku, zahrnují sole s kovy, zejména s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou sodík, draslík, hořčík nebo vápník, sole s amoniakem nebo farmaceuticky použitelnými organickými aminy nebo hetero16 cyklickými bázemi, jako ethanolamin, benzylamin nebo pyridin. Tyto ' sole se mohou připravit z volných sloučenin obecného vzorce I nebo z jiných solí sloučenin obecného vzorce I běžně známými postupy používanými pro tvorbu solí.

ii?

Vynález se také týká postupu přípravy sloučenin obecného * vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, který se vyznačuje . tím, že

1) (a) se dehydratuje sloučenina obecného vzorce IV

ve kterém R¹, R², R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše; nebo (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R³ je alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkyl thioskupi.nou, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R³ je atom vodíku s příslušným alkylačním činidlem, nebo (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je aralkylová skupina substituovaná na arylovém kruhu alkylsulfonylaminoskupinou nebo dialkylaminosulfonylaminoskupinou, se nechá reagovat ! .· · · '* « * · ' · · · '<_φ+ <44 <5·· 44 ·♦ Λ'.»·· sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, ve kterém R² je aralkylová skupina substituovaná aminoskupinou, a respektive s alkylsulfonylhalogenidem nebo dialkylaminosulfonylhalogenidem; nebo (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě ^e nebo ve formě soli, ve kterém R² je hydroxy-substitutuovaná alkylová skupina, provede hydratace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² je alkenylová skupina; nebo (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je alkylová skupina .^substituovaná alkylkarbonyloxyskupinou, provede příslušná esterifikace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² je hydroxy-substituovaná alkylová skupina; nebo (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² aralkylová skupina substituovaná v arylovém kruhu aminoskupinou, hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R² aralkylová skupina substituovaná v arylovém kruhu acylaminoskupinou; nebo f (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě » nebo ve formě soli, ve kterém R⁵ je chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, se provede dealkylace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ je respektive chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná alkoxylovou skupinou, zejména methoxylovou skupinou; nebo (h) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě

» 4		»«· *	•			·*	*·
•	*	•	• · ·	'4	•	4	•
•	•	.·	• ·	•	•	4
i	«	• ·	• <	•	•	9	•
>·		4 4	»·· ♦·			4 4	• * *

nebo ve formě soli, ve kterém R⁵ je chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná atomem halogenu, se provede halogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵je respektive chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina, která má nesubstituovaný atom uhlíku v kruhu a který je dostupný pro halogenaci; nebo (i).pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je cyklopropylová skupina případně substituovaná alkylovou skupinou se sloučenina obecného vzorce I kde R² je alkenylová skupina, podrobí Simmons Smith cyklopropylační reakci; a

2) vzniklý produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.

Postup (a) se může provádět zahříváním nebo reakcí s anorganickou nebo organickou baží. Může se provádět v organickém nebo vodném rozpouštědle nebo ve směsi vodného a organického rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo lépe při zvýšené teplotě. Reakce se s výhodou provádí působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například jak je uvedeno v příkladech. Sloučeninou vzorce IV se může být sloučenina, kde R₅ je skupina vzorce II nebo III. Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V

(V)

	··		···«	9	• tt			• tt		tttt
		•	•	• * ·		»	•		•	•
•		•	•	• β		•	•		•
•		•	• t	• ·		•	•		•	•
	•tt		' ··	···	··			• tt		'Ctt··

ve kterém R¹ a R² mají význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VI

HOOC-CH-R⁵

R⁴ (VI) nebo jejího derivátu vytvářejícího amid, ve kterém R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše. Reakce se provádí reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI s peptidickým kopulačním činidlem za vzniku aktivovaného esteru nebo smíšeného anhydridu a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce V, v organickém, například dipolárním aprotickém rozpouštědle, nebo ve smíšeném vodně-organickém (například, chloruhlovodíkovém) rozpouštědle. Posledně uvedená reakce se může provádět při teplotě nižší než je teplota místnosti, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou se provádí při teplotě místnosti. Kyselina obecného vzorce VI se s výhodou nechá reagovat s derivátem karbodiimidu v přítomnosti hydroxybenzotriazolu a případně báze nebo se nechá reagovat s (trisdialkylamino)-oxyfosfoniovou solí. Vzniklý meziprodukt se s výhodou nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce v dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi chloruhlovodíkového a vodného rozpouštědla při teplotě místnosti. Postupy se pak mohou být takové, jaké jsou popsány v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit redukcí sloučeniny vzorce VII

• * * • · · « ·· ·· ·· ·ο· (VII) » · * » · · • · · «·€· ve kterém R¹ a R² mají význam definovaný výše.

Redukce se může provádět známými postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s redukčním činidlem v organickém nebo vodném rozpouštědle. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo lépe při zvýšené teplotě. Výhodnými redukčními činidly dithionitové sole alkalických kovů ve vodném mediu nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu.Reakce d ditionitem sodným se provádí ve vodném roztoku zejména při teplotě 80 - 90° C.

Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit nitrczací sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R¹ a R² mají výše uvedený význam, například^: reakcí s organickým nebo neorganickým nitrozačním činidlem v organickém nebo vodném nebo smíšeném vodně-organickém rozpouštědle. Nitrozace se může provádět použitím známých postupů při teplotě nižší než je teplota místnosti, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou reakcí s dusitanem alkalického kovu, jako je dusitan sodný v přitom• · • 0 nosti kyseliny, jako je kyselina octová, při teplotě nižší než. je teplota místnosti nebo při teplotě místnosti, s výhodou ve smíšeném vodně-alkoholickém rozpouštědle, jako, je vodný ethanol.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

R—N“CO—N-CO—CH₂CN π H (ix) nebo vodněpři teplotě ve kterém R² má význam uvedený výše, s anorganickou nebo organickou baží, při které se provede cyklizace a následující, v případě že R¹ je případně substituovaná alkylová skupina,, reakcí s alkylačním činidlem. Cyklizační reakce se může; provádět použitím běžných postupů. S výhodou se provádějí ve vodném rozpouštědle, organickém rozpouštědle organickém roztoku Reakce se může provádět místnosti nebo lépe při zvýšené teplotě. Jako báze se s výhodou používá hydroxid alkalického kovu, zejména hydroxid sodný, který se s výhodou nechá reagovat ve směsném vodněalkoholickém rozpouštědle, s výhodou při zvýšené teplotě, například 80 - 90° C.Případný alkylační stupeň se může provádět použitím známých postupů, například v přítomnosti anorganické nebo organické báze ve vodném, organickém nebo vodně-organickém rozpouštědle. Alkylace se může provádět při teplotě nižší než je teplota místnosti, lépe při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Výhodnými alkylačními činidly jsou alkyljodidy nebo, zejména dialkylsulfáty. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů ve vodné alkoholických rozpouštědlech zejména ve vodném ethanolu.

Sloučeniny obecného vzorce IX se mohou připravit reakci sloučeniny obecného vzorce X

R—N-CO—NH₂ (X)

H s kyanooctovou kyselinou nebo jejím derivátem vytvářejícím amid, jako je ester nebo halogenid kyseliny, s výhodou s kyselinou nebo jejím ethylesterem. Reakce se provádí známými postupy, například v organickém rozpouštědle, s výhodou v anhydridů, jako je acetanhydrid. Reakce se provádí při teplotě místnosti, lépe při zvýšené teplotě, například 65 až 70° C. '

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou připravit použitím běžných postupů, například z isokyanátů R²NCO reakcí s plynným nebo vodným amoniakem nebo z aminu vzorce R²NH2 reakcí s kyanátem kovu, například jak je popsáno dále v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R¹ je alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou a R² má. význam uvedený výše, .kromě atomu vodíku,. se mohou připravit hýdřogenolýzou sloučeniny obecného vzorce XI

Ar (XI)

ve kterém R¹ je alkylová skupina případně substituovaná ·· ····

hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou, R² má význam uvedený výše, kromě atomu vodíku a Ar je fenylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ► methoxyskupinami. Hydrogenolýza se může provádět známými způsoby, například reakcí s vodíkem nebo zdrojem vodíku a v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je platinový nebo palladiový katalyzátor. Reakce se může provádět v organickém rozpouštědle. Reakční teplota může být teplota místnosti nebo zvýšená teplota. S výhodou se hydrogenolýza provádí použitím palladiové černě v kyselině mravenčí, například jak je popsáno v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce

ve kterém R^xa R² mají význam uvedený výše pro sloučeninu vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce ArCH₂NH₂ ve kterém Ar má význam uvedený výše. Reakce se může provádět běžně známým způsobem, například v organickém rozpouštědle, s výhodou alkoholu, jako je n-butanol, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě nebo analogicky jak je popsáno v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII) ve kterém R¹ má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce XI, se sloučeninou obecného vzorce R²X ve kterém R² má význam definovaný výše pro vzorec XI a X je atom halogenu nebo hydroxylóvá skupina, přičemž jestliže X je hvdroxylová skupina, reakce se provádí v přítomnosti aktivačních činidel, s výhodou azodikarboxylátu, jako 'je di-terc-butyl azodikarboxylát a spolu s triarylfosfinem jako je difenylReakce se může provádět v organickém s výhodou· v etheru, jako je dioxan. Reakční teplota může být buď nižší než je teplota místnosi, teplota místnosti, nebo zvýšená teplota Reakce se může provádět použitím postupu Mitsonobu, Synthesis 1981, 1, nebo analogicky, jak je popsáno dále v příkladech Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou' známé nebo se mohou připravit pyridylfosfin. rozpouštědle, známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce' VI se mohou připravit, například (i) z,benzaldehydů nebo substituovaného benzaldehydů použitím postupu Dyke aj ., Tetrahedron 1968, 24, 1467 nebo (ii) z případně substituovaného, N-chráněného . 1,2-dihydroisochinolinu reakcí s 2-oxokarboxylovou kyselinou, použitím postupu Dyke aj ., Tetrahedron 1968, 24, 1467,. popřípadě se provede konverze, vzniklé karboxylové kyseliny na methylester a pak na sůl s alkalickým kovem, použitím postupu podle J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Wiley, New York, 1992, strany 393 a.378 nebo (iii) z případně substituovaného

lák

·· ···« • · ·'· « • · · chinolinu nebo isochinolinu reakcí s hydridovým redukčním činidlem a následovaný pak esterem 2-oxokarboxylové kyseliny použitím postupu podle Minter aj ., J. Org. Chem. 1988, 53,.

2653 nebo (iv) zavedením substituentů na kruh obsahující atom dusíku kyseliny vzorce VI, použitím postupů podle Janin a Biagani, Tetrahedron 1993, 39, 10305, nebo Ford aj., J. Med. Chem, 1985, 28, 164.

Určité výhodné sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravit podle (i) reakční sekvence

XVI

%

kde R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam uvedený výše. Stupně (a) až (c) se mohou připravit známým způsobem použitím postupu¹podle Dyke aj., Tetrahedron 1968, 24, 1467 nebo analogicky jak je popsáno níže v příkladech (ii) reakční sekvencí

_r4X^coo'u⁺

XXI kde R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam uvedený výše. Stupně (d) až (g)se mohou připravit známým způsobem, například stupen (d) použitím postupu podle Katayama aj., Chem. Pharm. Bull, 1980, 28, 2226, stupeň (e) použitím postupu podle Dyke aj., Tetrahedron 1968, 24, 1467 a stupně (f) a (g) použitím postupu podle J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, strany 393 a 378, nebo analogicky jak je popsáno níže v příkladech;

(iii) reakcí

či například sloučeniny vzorce XVIII s hydridovým redukčním činidlem a pak s esterem 2-oxokarboxylové kyseliny použitím postupu podle Minter aj., J. Org. Chem. 1988, 53, 2653, nebo analogicky jak je popsáno níže v příkladech;

(iv) pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI ve kterých je R⁵4-isochinolinylová skupina substituovaná v poloze 1 je reakční sekvence • · · · «· ·*

XXVI kde R⁴, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰ , R¹¹, r₁₂ a R¹³ mají význam uvedený výše. Stupně (h) až (k) se mohou provádět běžně známými způsoby, například stupně (h) až (j) použitím postupu podle Janin a Biagni, Tetrahedron, 1993, 39, 10305 a stupeň (k) použitím postupu podle J. March, Advanced Organic Chemistry, 4 vydání, New York, 1992, str. 378 nebo analogicky jak je popsáno níže v příkladech;

0.

» <0 *«

I · · · «· ·· (v) pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI ve kterém R⁵ je isochinolinylová skupina obecného vzorce III ve kterém R⁸ je kyanoskupina, je reakční sekvence

XXIX kde R⁴,

Stupně stupně

R⁹, R¹⁰ , R^u, R¹² a R¹³ mají význam definovaný výše.

(1) až (n) se mohou provádět známými způsoby, například (1) a (m) použitím postupu podle Ford aj., J. Med. Chem ř li

1985, 28, 164 a stupeň (n) použitím postupu J. March, op.

cit., strana 378;

VI, ve reakční (vi) pro pnpravu sloučenin obecného vzorce kterém R⁵ je oxodihydroisochinolinylová skupina je sekvence

kde R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají výše uvedený význam. Stupně (o) a (p) se mohou provádět známým způsobem, například použitím postupu podle, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1988, 321, 767, nebo analogicky jak je popsáno níže v příkladech;

(vii) pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém R⁵je chinolinylová skupina, reakce

*		R¹³		R¹³
	^r1\	/L .N. íiY *j	R’\
	R^11xX	T \ ^R9 R¹⁰ ) A?	R^11/	uu R’° y~	^R⁹ COOH
		R		R⁴
	I	XXXII		XXXIII

kde R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam definovaný výše, ·· φφφφ * φφ ·· ·· ' . ·1 φ ·· · φ ♦ ·' · φφ φφφφ· φ

se může provádět známým způsobem, například reakcí se silnou baží, s výhodou dialkylamidem alkalického kovu, jako je lithium diisopropylamid, následované reakcí s kysličníkem uhličitým, například použitím postupu podle Brown a Curless, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6005, nebo analogicky jak je popsáno dále v příkladech.

(viii) pro přípravu sloučenin obecného vzorce VI, kde R⁵ je 4isochinolinylová skupina,

XXXV

XXXVI

XXXIX xxxx kde R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam definovaný výše. Stupně (q) až (w) se mohou provádět známými způsoby; například stupeň (q) reakcí s karboxyethyltriarylfosfonium ylidem, s výhodou karboxyethyltrifenylfosfonium ylidem v organickém rozpouštědle, s výhodou v etheru nebo uhlovodíku, zejména v toluenu při teplotě nižší než je teplota místnosti při zvýšené teplotě nebo nejlépe při teplotě místnosti; stupeň (r) reakcí s nitromethanem v přítomnosti anorganické nebo s výhodou aminické báze, zejména tetramethylguanidinu, například v přítomnosti rozpouštědle nebo s výhodou bez přítomnosti rozpouštědla při teplotě nižší než je teplota místnosti, při teplotě místnosti nebo s výhodou při zvýšené teplotě, například při 60 - 80° C; stupeň (s) se může provádět reakcí s redukčním činidlem, s výhodou cínatou solí, zejména hydrátu chloridu cínatého ve vodném nebo s výhodou organickém rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, jako je ethanol při teplotě nižší než je teplota místnosti, při teplotě místnosti to to.

nebo s výhodou při zvýšené teplotě, například při teplotě varu; stupeň (t) se provádí reakcí s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, s výhodou chloridem kyseliny R^eCOOH, při zvýšené teplotě nebo, s výhodou při teplotě nižší než je teplota místnosti nebo při teplotě místnosti, například při teplotě 0° C až teplota místnosti ve vodném nebo s výhodou organickém rozpouštědle, zejména v chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, s výhodou v přítomnosti báze, zejména aminu, jako je triethylamin; stupeň (u) se může provádět reakcí s halogenidem nebo oxyhalogenidem fosforečným, s výhodou chloridemu fosforečným nebo fosforoxychloridem, s výhodou v organickém rozpouštědle, jako je uhlovodík nebo nitril, zejména acetonitril, s výhodou při teplotě místnosti nebo zejména při zvýšené teplotě, například za varu; stupeň (v) se provádí reakcí s vzácným kovem, s výhodou palladiovým katalyzátorem, s výhodou v organickém rozpouštědle, zejména uhlovodíku, jako je dekalin s výhodou při zvýšené teplotě, například při teplotě varu; stupeň (w) se provádí reakcí s hydroxidem alkalického kovu, s výhodou hydroxidem lithným nebo hydroxidem sodným, v organickém rozpouštědle, vodném rozpouštědle nebo smíšeném vodně-organickém rozpouštědle, s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu a vody, při teplotě nižší než je teplota místnosti, za zvýšené teploty nebo s výhodou při teplotě místnosti; specifické metody pro stupně (qj až (w) jsou blíže popsány v příkladech.

;·· (ix) reakční sekvence

(y) (za) kde R⁹, R¹¹, R¹² a R¹³ mají význam definovaný výše, Ac je acylová skupina a Y je atom halogenu. Stupně (x) až (za) se mohou provádět známými způsoby, například stupeň (x) reakcí s halogenačním činidlem, například bromem nebo Nhalogensukcinimidem, s výhodou N-chlorsukcinimidem, například jak je popsáno v J. March, op. cit., str. 531; stupeň (y) se provádí reakcí s redukčním činidlem, například hydridem kovu • φ <ϊ

-φ-φφ'·· φ

• φ φ · 'φ • · · '· φ *' φ φ · φ φ φ · φ φ · φ φ ·

·.·· ’·· »·' ···· v přítomnosti acylačního činidla, například acetanhydridu, jak je popsáno v Katayama aj ., citace výše; stupeň (z) se provádí' reakcí s 2-oxokarboxylovou kyselinou, s výhodou kyselinou glyoxylovou v přítomnosti minerální kyseliny, například jak je popsáno v Dyke aj ., Tetrahedron 1968, 24, 1467; a stupeň (za) se provádí reakcí s redukčním činidlem, například jak je popsáno v J. March aj., citace výše, strana 566; nebo » analogicky jak je popsáno výše v příkladech.

Určité sloučeniny obecného vzorce V jsou nové, včetně meziproduktů 1 až 10, jak je popsáno níže. Určité slóučeniny vzorce VI jsou nové, včetně meziproduktů 20 až 48 popsaných níže.

Způsob podle varianty (b) se může provádět známým způsobem, například reakcí sloučeniny vzorce I, kde R³ je atom vodíku, s příslušným alkylačním činidlem, s výhodou alkyl jodidem nebo dialkylsulfátem, jako je sloučenina vzorce R³J nebo (R³)2SO₄ kde R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce se může provádět v přítomnosti anorganické nebo organické báze, například ve vodném rozpouštědle, organickém rozpouštědle nebo smíšeném vodně-organickém rozpouštědle.

* Alkylace se může provádět při teplotě nižší než je teplota » místnosti, lépe však při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Výhodnými bázemi jsou uhličitany alkalických kovů. Výhodnými rozpouštědly jsou organické bipolární aprotická rozpouštědla, zejména N,N-dimethylformamid.

Postup podle varianty (c) se může provádět použitím známých sulfonylačních postupů, například v přítomnosti organické nebo anorganické báze, s výhodou terciární organické • · báze, jako je pyridin. Reakční teplota může být nižší než je teplota místnosti, teplota místnosti nebo s výhodou, zvýšená teplota. Výhodné postupy jsou uvedeny dále v příkladech.

Postup podle varianty (d) se může provádět použitím známých procedur, například reakcí sloučeniny vzorce I, kde R²je alkenylová skupina s hydroboračním činidlem a následujícím oxidativním bazickým zpracováním. Hydroborace se může provádět při teplotě nižší než je teplota místnosti, lépe při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Výhodnými hydroboračními činidly jsou dialkylborany, jako je 9-borabicyklo[2.2.0]nonan, který s výhodou reaguje při teplotě varu. Oxidativní zpracování se s výhodou provádí peroxidem vodíku a hydroxidem alkalického kovu, s výhodou hydroxidem sodným. Zpracování se s výhodou provádí při teplotě 40 - '60° C.

Postup podle varianty (e) se může provádět použitím běžně známých esterifikačních procedur, například reakcí sloučeniny·' vzorce I, kde R² je hydroxylové skupina, s karboxylovou kyselinou nebo jejím halogenidem, s výhodou chloridem kyseliny v přítomnosti organické nebo anorganické báze, při teplotě nižší než je teplota místnosti, s výhodou při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (například 40 60° Cj. Výhodnými bázemi jsou organické terciární báze, jako je pyridin.

Postup podle varianty (f) se může provádět použitím známých procedur pro konverzi acylaminoskupiny na aminoskupinu, například reakcí s minerální kyselinou, jako je kyselina sírová nebo s výhodou kyselina chlorovodíková. Reakce se s výhodou provádí ve smíšeném vodně-organickém rozpouštědle, jako je vodný ethanol.

444 · , '« ·» *♦ ·* • ’ '· · <·· · · .· · ·

Reakční teplota je běžně teplota místnosti nebo s výhodou se používá zvýšená teplota, nejlépe teplota varu.

Postup podle varianty (g) se může provádět použitím e známých dealkylačních metod, například reakcí s kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, běžně při zvýšené teplotě, s výhodou zahříváním s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou, například jak je popsáno v příkladech.

Postup podle varianty (h) se může provádět použitím známých halogenačňích postupů, například reakcí s bromem nebo chlorem v rozpouštědle, jako je kyselina octová. Reakce se , běžně provádí při teplotě místnosti, jak je například popsáno v příkladech.

Postup podle varianty (i) se může provádět známými postupy používanými pro Simmons Smith reakci, například reakcí s diethylzinkem a chlorjodomethanem. Reakce se běžně provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku. Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti, například jak je popsáno níže v příkladech.

Sloučeniny vzorce I ve volné formě se mohou převést na formu soli a opačně běžně používaným způsobem. Sloučeniny ve volné formě nebo ve formě soli se mohou získat ve formě hydrátů nebo solvátů obsahujících rozpouštědlo používané pro krystalizaci. Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli se mohou izolovat z reakční směsi běžně známým způsobem. Směsi isomerů se mohou rozdělit na individuální isomery například enantiomery běžným způsobem, například frakční krystalizaci.

«» *»«* , · ·· ·· »· • ·' ' 4 · % · · · · ·· • λ - i. Λ, Λ

Sloučeniny vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli dále uváděné jinak jako látky podle vynálezu jsou použitelné jako farmaceutické prostředky. Zejména jsou inhibitory cyklických guanosin-3’,5’-mono-fosfát fosfodiesteráz (cGMP PDE), zejména PDE5. Látky podle vynálezu jsou selektivními PDE5 inhibitory; zejména vykazují dobrou selektivitu pro inhibici PDE5 relativně k inhibici jiných fosfodiesteráz, zejména PDE1 a PDE6, což indikuje nízký profil vedlejších reakcí.

Dále mají látky podle vynálezu vhodnou délku účinku a mají rychlý nástup účinku. Inhibiční vlastnosti látek podle vynálezu je možno demonstrovat v následující proceduře testu:

PDE5 Test:

mM roztok testované sloučeniny v DMSO se zředí 100násobkem vodného 20% obj./obj. DMSO a získá se 100 υΜ zásobní roztok, který se dále ředí vodným roztokem 20% obj./obj.DMSO a získá se deset roztoků s koncentracemi od 10 μΜ do 0,00051 μΜ. 10 μΐ každého z těchto roztoků se přenese do vybrané jamky 96 jamkové Optiplate mikrotitrační desky (ex Packard). Pro stanovení úplné vazby se 10 μΐ vodného 20% obj./obj. DMSO přidá k ostatním vybraným jamkám. Pro stanovení ne-specifické vazby se 10 mM roztoku „sildenafil v 100% DMSO zředí 20-krát vodným 20% obj./obj. DMSO a 10 μΐ vzniklého roztoku se přidá do dalších vybraných jamek Optiplate desky. Do všech, jamek, které obsahují roztok testované sloučeniny ve vodném DMSO nebo „sildenafil roztoku se přidá 80 μΐ testující směsi, připravené smíšením PDE pufru pro test (2 ml), vodného roztoku albuminu z hovězího séra (BSA) obsahujícího 5mg BSA/ml (2 ml), vodného 75 μΜ roztoku sodné soli cGMP (0,2 ml), ³H-cGMP (ex ·

PDE pufr pro ve vodě (800

M EDTA (4,25 t 4 · · ·· ··

Amersham, 10 μΐ) a destilované vody (11,8 ml), test se připraví rozpuštěním Tris-báze (7,56g) ml), přidáním 1M vodného MgCl₂ (10, 325 ml) a 0,5 ml), hodnota pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 7,5 a doplní vodou do 1 litru). Roztok lidského PDE5, částečně vyčištěného od lidských destiček (11 μΐ, obsahující 0,017 jednotek PDE5 na ml, kde jedna jednotka hydrolyzuje 1,0 μιηοΐ 3', 5’-cyklické GMP na 5’-GMP za minutu při pH 7,5 a 37° C), v 20 mM Hepes, pH 7,4, 100 mM chloridu sodného, 10% obj./obj. glycerolu, 1 mM benzamidinu a 2 mM dithiotherietolu, se 200 krát zředí pufrem pro enzym připraveným přidáním 0,5 M’EDTA (2 ml) k roztoku Tris-báze (l,21g) ve vodě (800 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 7,5 a doplní vodou do 1 litru. Zředěný PDE5 roztok (10 μΐ) se přidá do všech jamek obsahujících testovanou sloučeninu, vodný roztok DMSO nebo roztok „sildenafilu. Desky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Do každé jamky se přidá 50 μΐ suspenze 500 mg PDE silikátu ytria SPA perličky (ex Amersham) v 28 ml vody a desky se inkubují dalších 20 minut a pak se uzavřou použitím Top Seal-S (ex Packard) podle instrukcí výrobce. Následující scintilací použitím Canberra Packard Top Count (1 minuta na jamku), se měří stupeň inhibice vazby PDE5 na perličky. Koncentrace testované sloučeniny při které dojde k 50 % inhibici vazby PDE5 na perličky udává (IC₅₀) a stanoví se z koncentračních inhibičních křivek běžným způsobem.

Sloučeniny podle příkladů uvedených níže mají v testu uvedeném výše IC₅o hodnoty v řádu od 0, 0005 μΜ do 10 μΜ. Například, sloučeniny podle příkladů 7, 10, 15, 35, 45, 49,

55, 60, 68 a 70 mají ve výše uvedeném testu IC₅₀ hodnoty 0,007

4· ·· «· • · · · · • · · · « • 4 4 · · * «» ♦··· • · · • · * • · * · • · · · ·· *·

4444

Amersham, 10 μΐ) a destilovanou vodu (11,8 ml). PDE pufr pro test se připraví rozpuštěním Tris-báze (7,56g) ve vodě (800 ml), přidáním 1M vodného MgCl₂ (10, 325 ml) a 0,5 M EDTA (4,25 ml), hodnota pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 7,5 a doplní vodou do 1 litru). Roztok lidského PDE5, částečně vyčištěného od lidských destiček (11 μΐ, obsahující 0,017 jednotek PDE5 na ml/ kde jedna jednotka hydrolyzuje 1,0 μκιοί 35’-cyklické GMP na 5’-GMP za minutu při pH 7,5 při 37° G), v 20 mM Hepes, pH 7,4, lOOmM chloridu sodného, 10% obj./obj. glycerolu, 1 mM benzamidinu a 2 mM dithiotherietolu, se 200 krát zředí pufrem pro enzym připraveným přidáním 0,5 M’EDTA (2 ml) k roztoku Tris-báze (l,21g) ve vodě (800 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 7,5 a doplní vodou do 1 litru. Zředěný PDE5 roztok (10 μΐ) se přidá do všech jamek obsahujících testovanou sloučeninu, vodný roztok DMSO nebo „sildenafilu. Desky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Do každé jamky se přidá 50 μΐ suspenze 500 mg PDE silikátu ytria SPA perličky (ex Amersham) v 28 ml vody a desky se inkubují dalších 20 minut a pak se uzavřou použitím Top Seal-S (ex Packard) podle instrukcí výrobce. Následující scintilací použitím Canberra Packard Top Count (1 minuta na jamku), se měří stupeň inhibice vazby PDE5 na perličky. Koncentrace testované sloučeniny při které dojde - k 50 % inhibici vazby PDE5 na perličky udává (IC50) a stanoví se z koncentračních inhibičních křivek běžným způsobem.

Sloučeniny podle příkladů uvedených níže mají v testu uvedeném výše IC50 hodnoty v řádu od 0, 0005 μΜ do 10 μΜ.

I

Například, sloučeniny podle příkladů 7, 10, 15, 35, 45, 49,

55, 60, 68 a 70 mají ve výše uvedeném testu IC₅₀ hodnoty 0,007 μΜ, 0,01 μΜ, 0, 006 μΜ, 0,010 μΜ, 0, 002 μΜ, 0, 0037 μΜ, 0, 0055 μΜ, 0,0028 μΜ, 0,007 μΜ a 0,009 μΜ respektive.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu inhibují PDE5, jsou tyto látky použitelné pro léčení stavů, které jsou zprostředkovávané PDE5. Léčení, které je v souhlase s vynálezem může být symptomatické nebo profylakťické.

Proto jsou látky podle vynálezu použitelné pro léčení sexuálních poruch, včetně poruch erekce u mužů a sexuálních poruch u žen, předčasných porodních stahů, dysmeňoreální menstruace, zhoubná prostatická hyperplasie, ucpání vývodů močového měchýře, inkontinence, stálá, nestálá a proměnlivá (Prinzmetal) angína, hypertenze, plicní hypertenze, městnavé selhání srdce, ateroskleróza, stavy snížené průchodnosti cév, například postperkutánní transluminální koronární angioplastie, periferní vaskulární onemocnění, bronchitida, astma, alergická rhinitida, glaukom, tinitus, onemocnění .charakteristické poruchami motility střev, například dráždivý syndrom střev, pre-eklampsie, Kawasakiho syndrom, nitrátová tolerance, skleróza multiplex, periferní diabetická neuropatie, mrtvice, Alzheimerova choroba, akutní selhání, psoriáza, nekróza kůže, rakovina, respirační metastázy, plešatost, anální rozštěp a hypoxická vazokonstrikce.

Látky podle vynálezu jsou zejména zajímavé pro použití při léčení sexuálních poruch, zejména poruch erekce u mužů.

V souhlase s předcházejícím vynález se také týká způsobu léčení stavů zprostředkovávaných PDE5, například stavů uvede42 » · · · · « ných výše, zejména sexuálních poruch, zvláště poruch erekce u mužů, který se vyznačuje tím, že se subjektu, který léčení potřebuje aplikuje účinné množství sloučeniny vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli. Podle jiného aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli použitelné při výrobě léčiv pro léčení stavů zprostředkovávaných - PDE5, například stavů uvedených výše, zejména sexuálních poruch, zejména poruch erekce u mužů.

Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně, jako ve formě 'tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí, parenterálně, například intravenózně intrakavernosálně, intramuskulámě nebo subkutálně; intranasálně, například ve formě aerosolu, rozprašované vodní disperze nebo suchého prášku; bukálně, sublinguálně, například ve formě tablet nebo pastilek; topicky na kůži, například ve formě krému nebo masti; nebo rektálně, například ve formě čípků.

Podle dalšího aspektu se vynález týká farmaceutických prostředků, které se vyznačují tím, že obsahují jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli, popřípadě s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžně známých přísad a technik z oboru galenik. Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety á kapsle. Prostředky pro inhalaci mohou zahrnovat aerosoly nebo jiné atomizovatelné formulace nebo formulace na bázi suchých prášků. Prostředky pro topickou aplikaci na kůži mohou zahrnovat krémy, mastě nebo gely.

Látky podle vynálezu se mohou také použít v kombinaci s jinými PDE5 inhibitory nebo jinými terapeutickými, látkami vhodnými pro léčení sexuálních poruch, zejména poruch erekce u mužů, jako jsou antagonisty adrenergních receptorů, jako je phentolamin methansulfonát, dopamin D2 agonisty jako je apomorfin nebo NO donory jako je L-arginine. Látka podle vynálezu se může také mísit s ko-terapeutickým prostředkem na farmaceutický prostředek-nebo se obě látky mohou aplikovat odděleně před, současně nebo po ko-terapeutickém prostředku.

4'

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukty obecného vzorce V se mohou připravit následujícím způsobem:

Meziprodukt 1

Methallylamin (211 g, 2,97 mol) se přidá k roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (250 ml) ve vodě (1,9 1), načež se po částech přidá kyanát draselný (240 g, 2,97 mol). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny na 80° C, načež se po ochlazení a odpaření získá (2-methyl-allyl)-močovina (244,5 ► g), t.t. 114 - 115° C. Močovina (268 g, 2,35 mol) se - přidá k * roztoku kyanoctové kyseliny (220 g, 2,59 mol) v acetanhydridu (536 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 70° C, ochladí se na 0° C a zředí se etherem. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje etherem, suspenduje ve vodě (2,21) a zahřívá na 75° C. Pak se po částech během 30 minut přidává 2M vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby se PH udržovalo mezi 8 a 9,5.

·· • •	• •	• · · · • •	• • · · • ·	·· • •	• 9	0· •
• •	•
•	•	• ·	• ·	•	•	•	•
• ·		• 0	• 0 0	0 ·	•	•	• 0 0

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se kyselina octová (12 ml), dále se ochladí na 10° C a vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje studenou vodou a vysušením se získá 6-amino-l-(2-methyl-allyl)-lH-pyrimidine-2,4-dion, t.t. 267 - 269° C. Uráčil (253 g, 1,40 mol) se přidá k roztoku hydroxidu sodného (123 g, 3,07 mol) ve vodě (2,5 1) a po odeznění exothermní reakce se ochladí na 20° C.

Během 1 hodiny se pak po částech přidává dimethyl sulfát (196 ml, 2,06 mol). Reakční směs se nechá stát přes noc, ochladí se na 5° C a pevný podíl se odfiltruje a získá se 6amino-3-methyl-l-(2-methyl-allyl)-lH-pyrimidin-2, 4-dion, t.t. 162-163° C. Methyluracil (165 g, 0,85mol) se suspenduje ve vodě (1,55 1) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (72ml). Během 30 minut se k suspenzi přikape roztok dusitanu sodného (58,4g, 0,85 mol) ve vodě (117 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20° C. Pevný podíl se odfiltruje, postupně se promyje vodou, methanolem a etherem a získá se 6-amino-3methyl-1-(2-methyl-allyl)-5-nitroso-lH-pyrimidin-2,4-dion, t.t. 213° C (rozkl.). Nitrosouracil (190 g, 0,85 mol) se suspenduje ve vodě (950 ml), zahřeje se na 85° C a postupně se přidává dithioničitan sodný (85 %, 347,2 g, 1,69 mol). Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný podíl odfiltruje a získá se 5, 6-diamino-3-methyl-l-(2-methyl-allyl)-lH-pyrimidin-2,4-dion, t.t. 152 - 153° C.

Meziprodukt 2

Použitím obecného postupu popsaného v Meziproduktu 1 se 1,(3-nitrobenzyl)-močovina [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] převede na 6-amino-3-methyl-l-(3-nitro-benzyl)-lH-pyrimidin2,4-dion, [M-H]' 275. Suspenze této sloučeniny (4,88g, 17,7 mmol) a 10% Pd/C (0,484g) v ethanolu (200ml) se hydrogenuje za tlaku 1 atmosféry po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ·· · přefiltruje přes sloupeček Celítu a odpařením se získá sůl 6amino-1-(3-amino-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu s kyselinou octovou [M-H]~ 245. Acetanhydrid (1,85 ml, 19,57 mmol) se přidá k ochlazené suspenzi (0° C) soli 6-amino-l-(3amino-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu s kyselinou octovou (5,01 g, 16,35 mmol) v pyridinu (50 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 6 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozmělní s vodou a pevný podíl se odfiltruje a vysušením se získá N-[3-(6-amino-3methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl-methyl)-fenyl]acetamid, ^XH NMR (400MHz, DMSO): δ: 2,00 (s 3H), 3,09 (s 3H) , 4,72 (s 1H) , 5,02 (s 2H) , 6,75 (s 2H) , 6,88 (d J=6 1H) , 7,25 (t J=6 1H) , 7,30 (s 1H) , 7,55 (d J=6 1H) . Použitím obecného postupu popsaného pro Meziprodukt 1 se tato sloučenina převede na N-[3-(5,6-diamino-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl-methyl)-fenyl]-acetamid [MH] ⁺ 304.

Meziprodukt 3

Použitím obecného postupu popsaného pro Meziprodukt 1 se 1-(4-nitro-benzyl)-močovina [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] převede na 6-amino-3-methyl-l-(4-nitro-benzyl)-lH-pyrimidin2,4-dion, [MH]⁺ 277. Roztok chloridu vápenatého (4.94 g, 45 mmol) ve vodě (100 ml) se přidá k roztoku 6-amino-3-methyl-l(4-nitro-benzyl)-ΙΗ-pyrimidin-2, 4-dionu (19,08 g, 69,0 mmol) v kyselině octové (300ml). Pak se za vnějšího chlazení po částech přidává zinečný prach (58,8 g, 900 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, přefiltruje se přes sloupeček Celítu a promyje postupně ethanolem a kyselinou octovou. Odpařením spojeného filtrátu a promývacích roztoků se získá sůl 6-amino-l-(4-amino-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin-

2,4-dionu s kyselinou octovou, [M-3H]' 243. Acetanhydrid (7,2 ml, 76,0 mmol) se přidá k ochlazené (0° C) suspenzi soli 6amino-1-(4-amino-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu s kyselinou octovou (17,0 g, 69,0 mmol) v pyridinu (260 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 6 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozmělní s vodou a pevný podíl se odfiltruje a vysušením se získá N-[4-(6-amino3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl-methyl)fenyl]-acetamid, [MH]⁺ 289. Použitím obecného postupu pro meziprodukt 1 se tato sloučenina převede na N-[4-(5, 6-diamino3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl-methyl)fenyl]-acetamid, [MH] ⁺ 304.

Meziprodukt 4

K ochlazené suspenzi (0° C) 6-chlormethyluracilu (2,0 g, 12 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dioxanu (1 : 1,16 ml) se přidá 2-pyridyldifenylfosf ine (3,60 g, 13,7mmol) a cyklobutanmethanolu (1,3 ml, 13,8 mmol), následovaného di-tercbutylazodikarboxylátem (3,15 g, 13,7 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se 4M HCl v dioxanu (15 ml) a odpaří. Odparek se rozpustí v dichlormethanu, promyje 3,5M HCl, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (eluce 100 : 1 dichlormethan-methanol) a získá se 6-chlor-lcyklobutylmethyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dion, ²H NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1,70-2,0 (m 6H) , 2,60 (m 1H) , 3,20 (s 3H) , 4,00 (d J=7 2H), 5,78 (s 1H) , který se rozpustí v nbutanolu (50 ml). Přidá se veratrylamin (4 ml, 26,5 mmol) a reakční směs se zahřívá k varu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v dichlormethanu, promyje 1M vodnou HCl, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt

0 0 0 0 0 se čistí rychlou chromatografii (eluce směsí 50 : 1 dichlormethan-methanol) a získá se l-cyklobutylmethyl-6-(3,4dimethoxy-benzylamino) -3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dion, ¹H NMR 400MHz, CDCI3) δ 1, 60-1, 80 (m 4H) , 1,80-2, 00 (m 2H) , 2,50 (m

1H), 3,21 (s 3H) , 3,80 (s 6H) , 3,85 (d J=7 2H) , 4,11 (d J=5

1H) , 4,25 (m 1H) , 4,84 (s 1H) , 6,74 (s 1H) , 6,80 (s 2H) , který se rozpustí v kyselině mravenčí (50 ml) a přidá se Pd čerň (0,26 g). Reakční směs se zahřívá 21 hodin na 40° C, přefiltruje se přes sloupeček Celitu, odpaří se, čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC) a získá se 6-amino-l-cyklobutylmethyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4dion, M⁺ 209, který se převede použitím obecného postupu popsaného pro Meziprodukt 1 na 5,6-diamino-lcyklobutylmethyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2, 4-dion, HPLC retenční čas 0,17 min (30 - 95 % acetonitril ve vodě, gradient 4 minuty).

Meziprodukt 5

5, 6-Diamino-3-methyl-l-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-1Hpyrimidin-2,4-dion, t.t. 115 - 116° C, se připraví z (tetrahydro-furan-2-yl-methyl)-močoviny (Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786) použitím obecného postupu popsaného u

Meziproduktu 1.

Meziprodukt 6

5, 6-Diamino-3-methyl-l-(2-methyl-butyl)-lH-pyrimidin-2,4 dion, t.t. 163 - 165° C, se připraví použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 1.

Meziprodukt 7

5, 6-Diamino-l-hexyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dion, se připra-

ví z 6-amino-l-hexyl lH-pyrimidin-2, 4-dionu (J. Med. Chem.

1993, 36, 1465) použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 1, HPLC retenční čas (0 - 95% acetonitril-voda, gradient 8 minut) 6,01 min.

Meziprodukt 8

5.6- Diamino-l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin2,4-dion, [M-H] 305, se připraví z (3,4-dimethoxy-benzyl)močoviny (Farmaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813) použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 1.

Meziprodukt 9

5.6- Diamino-l-benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dion, t.t. 183 - 186° C_, se připraví použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 1.

Meziprodukt 10

5, 6-Diamino-l-(2,4-dichlor-benzyl)-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4dion, se připraví použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 1. ^ΧΗ NMR (400MHz DMSO-d6) δ 3,16 (s 3H), 5,05 (s 2H) , 6,18 (s 2H) , 6,82 (d J=9 1H) , 7,38 (d J=9 1H) , 7,62 (s 1H) .

Ostatní meziprodukty obecného vzorce V se připraví podle literálních odkazů, jak jsou uvedeny níže:

• «· 0· • · 0 0 ·

0 '* 0 • 0

R¹

R² Odkaz

é	11	ch₃	(CH₃)₂CHCH₂	(1)
	12	H	ch₃	(2)
(	¹³	ch₃	ch₂=chch₂	(3)
-	14	ch₃	>-ch₂	(1)
	15	ch₃	/rud rru	(1)
	12
	16	(CH₃)₂CHCH₂	(CH₃)₂CHCH₂	m
	17	ch₃	O~^cHs	(i)
	18	H	ch₃ch₂ch₂	(2)

^{19 CH3} /ΤΛ ⁽⁴⁾ ch₃o—C Y-CH₂

Odkazy:

f»	(1)	Eur. J. Med. Chem. 1990,	25,	653
	(2)	J. Med. Chem. 1996, 39,	2
	(3)	FR 2 531 085
*	(4)	Eur.J. Med. Chem.-Chim.	Ther.	1974,

Meziprodukty obecného vzorce VI se připravují následujícím způsobem:

Meziprodukt 20

Směs ethylesteru 3-(3, 4-dimethoxy-fenyl)-5-nitropentanové kyseliny [J. Med. Chem, 1989, 32, 1450] (0,50 g,

1,68 mmol) a dihydrátu chloridu cínatého (1,90 g, 8,4 mmol)v ethanolu (10 ml) se zahřívá 2 hodiny k varu, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (15 ml), ochladí na 0° C, přidá se triethylamin (5 ml) následovaný 3,5-dimethoxybenzoyl chloridem (0,404 g, 2,02 mmol) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří, odparek rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odpařením a čištěním rychlou chromatografií na koloně (eluce 1 : 1 hexanethylacetát) se získá ethylester 4-(3,5-dimethoxybenzoylamino)-3- (3, 4-dimethoxy-fenyl)-butanové kyseliny, [MH];⁺432. Tento meziprodukt (0,200 g, 0,46 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (8ml) a přidá se fosforoxychlorid (0,211 g, 1,38 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Po odpaření se odparek rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří a získá se ethylester (1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-6, 7-dimethoxy3, 4-dihydro-isochinolin-4-yl]-octové kyseliny, [MH]⁺ 414. Tento meziprodukt (0,50 g, 1,21 mmol) se rozpustí v dekalinu (10 ml) a přidá se 10 % Pd/C (50 mg). Reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na 190° C, načež se ochladí na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem. Po filtraci přes sloupeček Celitu, se spojený filtrát a promývací roztok odpaří a získá se ethylester [ΙΟ, 5-dimethoxy-fenyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl]-octové kyseliny,

⁴h	NMR	(400MHz,	CDC1₃) δ 1,18 (t	J=7	3H), 3,78 (s 6H),
3,80 (s	3H) ,	3,90	(S	2H), 3,99 (s 3H),	4,10	(q J=7 2H), 6,50
(d J=0,5	IH) ,	6, 75	(d	J=0,5 2H), 7,20 (s	IH) ,	7,36 (s IH),

8,40 (s 1H) . Tento meziprodukt (0, 30^- g, 0,73 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml), přidá se 1M vodný hydroxid lithný (0,80 ml, 0,80 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se pH zbylého roztoku upraví přidáním 1M HCl na hodnotu 7 a vzniklá pevná látka se odfiltruje, vysuší a získá se [1-(3,5-dimethoxyfenyl)-6, 7dimethoxy-isochinolin-4-yl]-octová kyselina.

Meziprodukt 21

Směs 3-isopropoxy-4-methoxy-benzaldehydu (3,9 g, 20 mmol) a (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanu (6,96 g. 20 mmol) v toluenu (100 ml) se zahřívá k varu 2 hodiny,' ochladí se na teplotu místnosti a odpaří. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje se přes sloupeček silikagelu a získá se ethylester (E)-3-(3-isopropoxy-4-methoxy-fenyl)akrylové kyseliny, TLC Rf 0,70 (1 : 1 hexan-ethylacetát).

Tento meziprodukt se rozpustí v nitromethanu (10 ml), přidá se 1,1,3,3-tetramethylguanidin (0,5 ml) a reakční směs se zahřívá 36 hodin na 70°C. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 2N vodnou HCl, vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření se surový produkt čistí rychlou (eluce 4 : 1 hexanethylacetát) a získá se ethylester 3-(3-isopropoxy-4-methoxy-fenyl)-4-nitrobutanové kyseliny, ^XH NMR (400MHz, CDC1₃) 5 1,20 (t J=7 3H) , 1,38 (d J=7 6H), 2,75 (d J=6 2H) , 3,90 (m 1H) , 4,10 (m 2H) , 4,48-4,78 (m 3H) , 6, 75-6, 86 (m 3H) . Tento meziprodukt se převede na [1-(3,5-diisopropoxy-fenyl)-6-isopropoxy-7-methoxyisochinolin-4-yl]-octovou kyselinu použitím obecného postupu popsaného u Meziproduktu 20. Produkt byl charakterizován jako ethylester [MH]⁺ 496

Meziprodukt 22

Roztok 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehydu (3,6 g, 20 mmol) v etha0· >· ί 3 <* nolu (15 ml) se přidá ,k 2,2-dimethoxyethylaminu (21 mmol) a reakční směs se 2 hodiny zahřívá·, k varu. Po ochlazení ha teplotu místnosti se přidá borohydrid sodný (0,794 g, 21' mmol) a směs se míchá při teplotě-. místnosti přes noc. Ethanol se odpaří a přidá se voda následovaná extrakcí ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a získá se (2,2-dimethoxyethyl)-(3-ethoxy-4-methoxy-benzyl)-amin, [MH] ⁺ 270. Meziprodukt (2,70 g, 10 mmol) se suspenduje v 6N HC1 (50 ml), Přidá se

glyoxylová kyselina	(0, 88	9/	12	mmol) a	reakční	směs se
zahřívá 1 hodinu na	100° c.	Po	ochlazení na	teplotu	místnosti
se přidá methanol	(30	ml)	a	směs se přefiltruje a
charakterizuje jako	methyl	ester	M⁺ 276.	Filtrát	se nechá

reagovat přes noc s hydroxidem lithným (10 mmol) ve směsi tetrahydrofuran-methanol-voda. Po odpaření rozpouštědel se surový produkt rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze se promyje dichlormethanem a odpařením k suchu se získá lithná sůl (7-ethoxy-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny, která se použije pro tvorbu xanthinu bez dalšího čištění.

Meziprodukt 23 * Roztok ethylesteru (6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (Tetrahedron 1973, 29, 3881) (1,668 g, 6,07 mmol) v chloroformu (20 ml) se během 5 hodin nechá reagovat s po částech přidávanou m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (1,153 g, 6,67 mmol). Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem.chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří.· Získá se ethylester (6,7dimethoxy-2-oxy-isochinolin-4-yl)-octové .kyseliny 1,71 g, 96 %). Získaný produkt se rozpustí v chloroformu (3,0-ml), přidá se fosforoxychlorid (3 ml, 32, 3 mmol) .· a reakční směs se zahřívá 2 ·· 99

4 4

9 4' ·♦»· · ·· • · 44 4 4 · · · · · « · · « · » · 4 · 4 · 4 4··

4 4 9 ··< '♦· hodiny k varu. Po odpaření, se přidá dichlormethan. a ledová voda a směs se zalkalizuje vodným amoniakem. Vodná- fáze se dále extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá ethylester (l-chlor-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny. Chlor-esterový derivát (0,50 g, 1,6 mmol) se suspenduje v 2M hydroxidu sodném (15 ml) . Přidá se ethanol (5 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na hodnotu 2 a získaný pevný podíl se odfiltruje a vysuší. Získá se (l-ch'lor-6, 7dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina. ^XH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,92 (s 3H) , 3,96 (s 3H) , 4,02 (s 2H) , 7,31 (s

1H) , 7,44 (s 1H) , 8,04 (s 1H) .

Meziprodukt 24 (2, 2-Dimethoxy-ethyl)-(3-methoxy-benzyl)-amin (Tetrahedron, 1973, 29, 3881) se nechá reagovat s pyrohroznovou kyselinou obecným postupem popsaným v Meziproduktu 22 a získá se hydrochlorid 2-(7-methoxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny t.t. 174 - 176° C. Působením plynného chlorovodíku v ethanolu se získá odpovídající hydrochlorid ethylesteru, t.t. 190 - 192 C, který se pak postupně nechá reagovat s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou a fosforoxychloridem, jak je popsáno v Meziproduktu 23 a získá se ethylester 2-(l-chlor-7methoxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny t.t. 126 - 128° C, Tento meziprodukt (47 g, 0,16 mol) se rozpustí v ethanolu (400 ml) a přidá se 2N hydroxid sodný (150 ml) a reakční směs se zahřívá jednu hodinu na 60° C, načež se rozpouštědlo odpaří. Krystalizaci z acetonu se získá 2- (l-chlor-7-methoxyisochinolin-4-yl)-propionová kyselina t.t. 167 - 168° C.

'to '· to	• 9 9 .'·	• to 9
• to to	• · ·	· 9
• to · ·	• · ·	• · ·
• to 'toto	'••to ··	• to 999

Meziprodukt 25

Dimethylsulfát (12,7 ml, 0,10 mol) se po částech přidává k ethylesteru 2-(7-methoxy-2-oxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny (28 g, 0,10 mol) za exotermní reakce až do 100° C. Reakce se při této teplotě udržuje 2 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a rozpustí ve vodě (50 ml) . Za vnějšího chlazení se během 30 minut přidá roztok kyanidu sodného (15 g, 0,31 mol) ve vodě (90 ml) a reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Surový produkt se extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem 'chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizací z 3N ethanolického chlorovodíku v etheru se získá hydrochlorid ethylesteru 2-(l-kyano-7-methoxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny, t.t. 89 - 98° C. Tato sloučenina se hydrolýzou převede na kyselinu, postupem popsaným v Meziproduktu 22 a v surovém stavu se přímo použije pro přípravu xanthinu.

Meziprodukt26

Roztok triethylborohydridu sodného (1M THF, 12,7 ml, 12,7 mmol) se přikape k roztoku isochinolinu (l,64g, 12,7 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) . Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přikape roztok ethyl glyoxalátu (1,43 g, 13,9 mmol) v toluenu (předem zahřívané na 110° C po dobu 1,5 hodiny). Po dalších 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 0° C a přidá se hydroxid sodný (0,5M vodný roztok, 25,4 ml) následovaný peroxidem vodíku (30 % vodný roztok, 12,7 ml), načež se reakční směs míchá 2 hodiny. Po okyselení IN kyselinou chlorovodíkovou se reakční směs promyje třikrát ethylacetátem, vodná fáze se zahustí a nechá stát v lednici přes noc. Získaná sraženina se odfiltruje, · »» ' · 4 4 ·

Φ 4 4 · * · '· ' 4 ·

4· · ·

-4 · 4

44 <4 4 4 4 <.4 4 4 '·· '4 4 4 4'4 4 vysuší a získá se hydrochlorid kyseliny, MH⁺ 188.

Meziprodukt 27

K suspenzi ethylesteru (l-chlor-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (0,200 g, 0,65 mmol) v toluenu (1 ml) se přidá přebytek morfolinu a reakční směs se zahřívá k varu až je výchozí materiál spotřebován. Po odpaření se odparek rozdělí mezi vodu a dichlormethan, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá ethylester (6,7-dimethoxy-l-morfolin-4-yl-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny [MH]⁺ 361. Surový ester (0,240 g, 0,66 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml), přidá se 2M hydroxid sodný (3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po úpravě pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 se rozpouštědlo odpaří a surová kyselina se přímo použije pro tvorbu derivátu xanthinu

Meziprodukt 28

Postup podle Meziproduktu 27 se opakuje za použití přebytku Nmethylpiperazinu místo morfolinu a získá se ethylester [6,7dimethoxy-1-(4-methyl-piperazin-l-yl)-isochinolin-4-yl]-octové kyseliny (0,186 g, 38 %),¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t J=7 3H) , 2,30 (s 3H) , 2,61 (m 4H) , 3,10-3,30 (m 4H) , 3,92 (s 6H) , 3,97 (s 2H), 4,10 (q J=7 2H) , 7,19 (s 1H) , 7,37 (s 1H), 7,91 (s 1H) . Ester (0,186 g, 0,50 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml), přidá se 2M hydroxid sodný (3 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po úpravě pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 se rozpouštědlo odpaří a surová kyselina se přímo použije pro tvorbu derivátu xanthinu.

isochinolin-4-yl-octové

0' 00 0 0

0	0 ··	00	'0 0
•	'0 0 0 '0	0 0	0
	• 0	0 ·	0
•	0 0 *·	0 0	0
	000 '00	0 0	0000

Meziprodukt 29

N-Chlorsukcinimid (0, 347 g, 2,60 mmol) se přidá k roztoku 6-methoxyisochinolinu (Synth. Commun. 1999, 29, 1617), (0,207 g, 1,30 mmol) v kyselině octové (9 ml). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 50° C, ochladí se na teplotu místnosti odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný hydroxid sodný. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpařením se získá 5-chlor-6-methoxyisochinolin, [MH]⁺ 194. Roztok tohoto meziproduktu (0,175 g, 0,90 mmol) v tetrahydrofuranu (4,5 ml) a acetanhydridu (0,101 ml, 1,08 mmol) se nechá reagovat s triacetoxyborohydridem sodným (0,229 g, 1,08 mmol) a reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 0,5 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, pak roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením se získá 1(5-chlor-6-methoxy-lH-isochinolin-2-yl)-ethanon, t.t. 78 - 80^cC. Suspenze tohoto meziproduktu (0,150 g, 0,60 mmol) a kyseliny glyoxylové (76 mg, 0,80 mmol) v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (2,8 ml) se zahřívá 3 hodiny na 100° C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklá pevná látka odfiltruje a získá se (5-chlor-6-methoxy-isochinolin-4-yl)octová kyselina, [MH]⁺ 252. Suspenze tohoto meziproduktu (0,970 g, 3,38 mmol) a formiátu amonného (1,05 g, 16,9 mmol) ve směsi 1 : 1 kyseliny octové a vody (25 ml) se nechá reagovat s 10 % Pd/C (0,730g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po filtraci přes Celit®, se spojené filtráty a promývací roztoky odpaří a čistí extrakcí acetonem v Soxhletu. Získá se (6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina [MH] ⁺ 218. Alternativní redukce (5-chlor-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octové <•4 '··<· *· ··♦« • o · á · · • · · « >· 4¹ * ·* ·· '· · kyseliny na (6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octovou kyselinu se provádí mícháním suspenze (5-chlor-6-methoxy-isochinolin-4yl)-octové kyseliny (20 g, 69,4 mmol) v 1 M roztoku hydroxidu sodného (400 ml) po dobu 20 minut, odfiltrováním vzniklé soli a pak reakcí s plynným vodíkem v přítomnosti 10 % Pd/C (1,4 g) za atmosferického tlaku po dobu 2,25 hodiny. Vzniklá suspenze se filtruje přes skleněnou vatu a Celit a promyje se vodou (50 ml). Roztok se pak ochladí v lázni s ledem a pomalu (30 minut) se neutralizuje a pak okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou (80 ml). Vytvoří se suspenze, která dále vykrystalizuje stáním při 5° C po dobu 20 hodin. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí ledově studeným ethanolem (25 ml) vysuší za sníženého tlaku a získá se (6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina.

Meziprodukt 30

Kyselina glyoxylová (1,37 g, 9,28 mmol) se přidá ke směsi 1-(6-chlor-lH-isochinolin~2-yl)-ethanonu [J. Org. Chem., 1980, 45, 1950] (1,44 g, 5,90 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové (24 ml). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 100° C, ochladí se na teplotu místnosti, promyje etherem a odpaří na objem 10 ml. Po stání přes noc v lednici se pevný podíl odfiltruje a vysuší. Získá se hydrochlorid (6-chlorisochinolin-4-yl)-octové kyseliny. ⁴Η NMR (400 MHz, DMSO) δ: 4,45 (s 2H), 8,18 (d J=9 1H) , 8,52 (s 1H) , 8,70 (d J=8 1H) , 8, 83 (s 1H) , 9, 96 (s 1H) .

Meziprodukt 31

Borohydrid sodný (1,12 g, 29,6 mmol) se po částech přidává k ochlazenému (0° C) roztoku 6-bromisochinolinu [J. Chem Soc Perkin Trans 2, 1998, 437] (1,544 g, 7,42 mmol) v kyselině octové (10 ml) a acetanhydridu (3ml). Reakční směs se zahřívá

< *		• ·»		··
9 *	•	9 · · €	•	··'··
9 ·	•	» ♦ ·		• ·
« ·
• ·	• ♦	• « ·	•	• ·
<« ·	^r··		·*	'·· ·. 4

na 60° C po dobu 4 hodin, směs se ochladí, odpaří a zředí vodou. Po úpravě pH uhličitanem draselným na pH 10 a extrakci ethylacetátem se spojené organické fáze dvakrát promyjí 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením se získá 1-(6-brom-lHisochinolin-2-yl)-ethanon, MH⁺ 253. Kyselina glyoxylová (0,812 g, 8,80 mmol) se přidá ke směsi 1-(6-brom-lH-isochinolin-2yl)-ethanonu (1,50 g, 5,90 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 100° C, ochladí se na· teplotu místnosti a promyje ethylacetátem. Po odpaření se odparek rozpustí v methanolu (20 ml), přidá se koncéntrovaná kyselina sírová (10 kapek) a směs se zahřívá 14 hodin k varu. Po částečném odpaření rozpouštědla se vzniklý pevný podíl odfiltruje, promyje methanolem a vysušením se získá hydrochlorid methylesteru (6-brom-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny, MH⁺ 281. K ochlazenému roztoku (0° C) methylesteru (6-brom-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (50 mg, 0,18mmol) ve směsi 3 : 1 tetrahydrofuranu a vody (3 ml) se přidá hydroxid .lithný (8,5 g, 0,20 mmol). Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a získá se lithná sůl (6-brom-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny, MH⁺ 266.

Meziprodukt 32

Trimethylsilylacetylen (0,17 ml, 1,23 mmol) se přidá k suspenzi methylesteru (6-brom-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (0,325 g, 1,03 mmol) v dimethylformamidu (1,75 ml) a triethylaminu (10 ml), načež se přidá jodid měďný (40 mg, 0,20 mmol) a (trifenylfosfin) x 2PdCl₂ (73 mg, 0,10 mmol). Reakční směs se zahřívá 40 minut na 45° C, ochladí se na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem. Po promytí vodou a roztokem chloridu sodného se organická fáze vysuší síranem hořečnatým • 4 ·* • 9 4 · » · 4

4 · ♦ ♦ «» *·<·· • · · · '· « · ·

Λ * '· * odpaří a čistí rychlou chromatografií (eluce .1 : 1 ethylacetát-hexan) a získá se methylester (6-trimethylsilanylethynyl-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny, [MH] ⁺ 298. Tento meziprodukt (0,221 g, 0,74 mmol) se rozpustí v methanolu (7,5 ml) a přidá se uhličitan draselný (75 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, odpaří a čistí rychlou chromatografií (eluce 5 : 1 dichloromethanmethanol) a získá se (6-ethynyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, [MH] ⁺ 212.

Meziprodukt 33

Roztok bromu (0,211 ml, 6,28 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá k ochlazenému (0° C) roztoku 6-methoxyisochinolinu [Synth. Commun. 1999, 29, 1617] a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Po nalití do 1M vodného hydroxidu sodného se organická fáze promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně dichlormethan-methanol) a získá methoxyisochinolin, [MH]⁺ 240. Tento materiál se pák převede postupem popsaným v Meziproduktu 29 na (5-brom-6-methoxyisochinolin-4-yl)-octovou kyselinu [MH]⁺ 298.

(eluce 20 : 1 se 5-brom-6Meziprodukt 34 [1-(3,5-Diisopropoxy-fenyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl] octová kyselina se připraví použitím obecného postupu podle Meziproduktu 20, ^JH NMR (400MHz CDC1₃) δ 1,25 (d J=6 12H) , 3,78 (s 3H), 3,86 (s 2H), 3,92 (s 3H) , 6,46 (d J=0,5 1H) , 6,65 (d

J=0, 5 2H), 7,20 (s 2H), 8,30 (s 1H) .

Následující sloučeniny se připraví analogicky podle

Meziproduktu 21:

• t		····	• **		•tt	• tt
•	•		• tt tt	•	tt	• tt
•	•	•	• «	•	•	• »
• • tt	tt	• · » ·	• · • · tt tttt	•	tt • tt	« « • tttttt

Meziprodukt 35

1-(3, 5-Dimethoxy-fenyl)-6-isopropoxy-7-methoxy-isochinolin-4yl]-octová kyselina, [MH]⁺ 412.

Meziprodukt 36 (l-terc-Butyl-6-isopropoxy-7-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, ^XH NMR (400MHz, CDC1₃) Ó 1,32 (d J=7 6H) , 1,52 (s 9H) , 3,80 (s 2H) , 3,90 (s 3H) , 4,75 heptet J=7 1H) , 7,28 (s 1H), 7,66 (s 1H), 8,08 (s 1H).

Meziprodukt 37 (6-Isopropoxy-l-isopropyl-7-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, [MH]⁺ 318.

Následující sloučeniny se připraví analogicky podle Meziproduktu 20:

Meziprodukt 38 (6, 7-Dimethoxy-l-methyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, [MH] ⁺2 62.

Meziprodukt 39 (l-terc-Butyl-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1,75 (s 9H) , 3,95 (s 6H) , 4,04 (s 2H) ,

7,28 (s 1H), 7,75 (s 1H) , 8,66 (s 1H) .

Meziprodukt 40 (l-Isopropyl-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina, charakterizovaná jako ethylester NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1,25 (t J=7 3H) , 1,45 (d J=7 3H) , 3,82 (heptet J=7 1H) , 3,90 (s 2H), 3,08 (s 2H) , 4,15 (g J=7 2H) , 7,28 (s 1H) , 7,48 (s 1H) , 8,30 (s 1H) .

··		9999		9'*	··	99
4	9	Íf	·· ·	9	9 9	9
•	9	9	• ·	,·	• ·	9
•	9	9 ·	• ·	9	• ·	9
99		«·	999	99	··	9999

Meziprodukt 41

2-(7-Methoxy-l-morfolin-4-yl-isochinolin-4-yl·)-propionová kyselina t.t. 225 - 227° C, se připraví postupem podle

Meziproduktu 27.

Následující sloučeniny se připraví analogickým postupem podle Meziproduktu 22:

Meziprodukt 42

Lithná sůl (7-hydroxy~6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny [MH]⁺ 332, se připraví přes (3-benzyloxy-4-'methoxybenzyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin.

Meziprodukt 43 (6,7-Dimethoxy-3-methyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina,

NMR (400MHz, DMSO) δ : 2,50 (s 3H) , 3,91 (s 3H) , 3,93 (s 3H) , 4,02 (s 2H) , 7,30 (s 1Ή) , 7,43 (s 1H) , 8,30 (s 1H) .

Meziprodukt 44 (6-Ethoxy-7-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina,

M⁺ 261.

Následující sloučeniny se připraví analogicky podle Meziproduktu 22, použitím kyseliny pyrohroznové místo kyseliny glyoxylové:

Meziprodukt 45

Lithná sůl 2-(6-ethoxy-7-methoxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny, charakterizovaná jako methylester, M⁺ 290.

Meziprodukt 46 • * • ·

Lithná sůl 2-(7-ethoxy-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-propionové kyseliny, charakterizovaná jako methylester, M⁺ 290.

Meziprodukt 47

2- (6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-propionová kyselina, charakterizovaná jako methylester, M⁺ 276.

Meziprodukt 48

8-Fluor-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina se připraví postupem podle Meziproduktu 31 a je charakterizovaná jako methylester, [MH]⁺ 250.

Meziprodukt 49 (6, 7-dimethoxy-isoquinolin-4-yl)-octová kyselina

Meziprodukt 50 [1,3]dioxolo[4,5-.g.]isochinolin-8-yl-octová kyselina se připraví postupem podle aj., Tetrahedron 1968, 24, 1467.

Meziprodukt 51 (7-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina se připraví postupem podle Dyke aj., Tetrahedron, 1973, 29, 3881.

Meziprodukt 52

2,2-Dimethoxyethylamin (13,85 ml, 0,13 mol) se přidá k roztoku

3- fluor-4-methoxybenzaldehydu (20 g, 0,13 mol) v toluenu (200ml). Vzniklý roztok se propláchne plynným dusíkem a pak se zahřívá přes noc v Dean-Stark aparatuře. Rozpouštědlo, se pak odpaří za sníženého tlaku a získá se (2,2-dimethoxy-ethyl)-[l(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-methyliden]-amin. Tento meziprodukt (31 g, 0,13 mol) se rozpustí v ethylacetátu a přidá se acet63 ·· · · anhydrid (13,1 g, 0,13 mol). Pak se v atmosféře dusíku přidá kysličník platičitý (0,3 g) a vzniklá směs se míchá v atmosféře vodíku až do skončení spotřeby. Reakční směs se přefiltruje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá N(2, 2-dimethoxy-ethyl)-N- (3-fluor-4-methoxy-benzyl)-acetamid. Tento meziprodukt (38,9 g, asi 0,13 mol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu a pak se pomalu v atmosféře dusíku během 20 minut přidává k míchané směsi chloridu hlinitého (90 g) a dichlormethanu. Celkový objem dichlormethanu je 250 ml. Reakční směs se míchá dalších 10 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí v lázni s ledem a přidává se vodriý roztok 40 % hydroxidu sodného. Směs se dále zředí vodou (250ml), přefiltruje přes skleněnou vatu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem (2 x 2 00 ml) . Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a surový olej se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (eluce: 1% methanol v dichlormethanu) a získá se jako jeden z produktů 1- (7-fluor-6-methoxy-lH-isochinolin-2yl)-ethanon. Tento meziprodukt (0,60 g, 2,7 mmol) se smísí s kyselinou glyoxylovou (0,325 g, 3,5 mmol) a vodou (10 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (lOml) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Zahuštěním a čištěním preparativní HPLC se získá (7-fluor-6-methoxy-isochinolin-4yl)-octová kyselina, [MH]⁺ 236.

Následující sloučeniny se připraví analogicky podle příkladu 20

• to · ·

Meziprodukt 53 (l-Methyl-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina.

Meziprodukt 54 (6-Isopropoxy-l-methyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina.

«· Meziprodukt 55 (6-Ethoxy-l-methyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina.

Meziprodukt 56

Roztok methylesteru (6~brom-isochinolin-4-ylj-octové kyseliny (52 mg, 0,19 mmol), připravený postupem jak je popsáno v Meziproduktu 31, v dimethylformamidu (3. ml) se v atmosféře dusíku přidá ke kyanidu zinečnatému (26 mg, 0,22 mmol). K vzniklé směsi se přidá 1,1’-bis(difenylfosfino)ferocen (15 mg) a tris-(dibenzylideneaceton) dipaladium (0) (8 mg) a vzniklá směs se míchá při 120° C po dobu 22 hodin. Roztok se ochladí, zředí chloroformem (30 ml) a promyje vodou (2 x 20 ml), pak roztokem chloridu sodného (20 ml). Přidá se další chloroform (40 ml) a roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Opakovanou rychlou chromatografií na silikagelu (eluce 40 : 1 dichlormethan : methanol, a pak 50 : 1 _p dichlormethan : methanol) .se získá methylester (6-kyano* isochinolin-4-yl)-octové kyseliny [MH]⁺ 227. Tento meziprodukt sé zmýdelní reakcí s hydroxidem lithným ve směsi 3 : 1 * tetrahydrofuran/voda. Vzniklá směs se částečně odpaří aby se odstranil tetrahydrofuran, zředí se 10 ml vody a pak promyje ethylacetátem. Vodná fáze se pak neutralizuje 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4-5) a intensivně se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí a získá se (6-kyano-isochinolin-4-yl)65 octová kyselina, M⁺ 212.

Meziprodukt 57 (5-Chlor-6-methoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina se připraví postupem popsaným u Meziproduktu 29.

Meziprodukt 58

K roztoku methylesteru (6-trimethylsilanylethynylisochinolin-4-yl)-octové kyseliny připravenému postupem podle Meziproduktu 32 (0,19 g, 0,64 mmol), v bezvodém methanolu (7 ml) se přidá uhličitan draselný (72 mg) a vzniklá - směs se míchá 1 hodinu. Pak se přidá další uhličitan draselný (11 mg) a v míchání se pokračuje 30 minut. Reakční směs se pak neutralizuje ledovou kyselinou octovou a zahustí se. Čištěním rychlou chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan 1:1) se získá methylester (6-ethynyl-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny M⁺ 225. Tento meziprodukt (79 mg, 0,35 mmol) se rozpustí v methanolu a v inertní atmosféře se přidá 10 % paladium na uhlí (79 mg). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá v atmosféře plynného vodíku. Po 90 minutách se reakční směs přefiltruje, promyje methanolem a zahuštěním se získá methylester (6-ethyl-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny M⁺ 229. K roztoku tohoto meziproduktu (68 mg, 0,30mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda (3:1: 1, 3,5 ml) se přidá hydroxid lithný (12,5mg) a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá lithium (6-ethyl-isochinolin-4-yl)-acetát M⁺221.

Meziprodukt 59

Roztok meziproduktu 29 (0,5 g, 2,3 mmol) se suspenduje ve vodné 48 % kyselině bromovodíkové (10 ml) a pak se zahřívá 48 ·· ·· '· · · '4 · » hodin na 100° C. Přidá se další podíl 48 % kyseliny bromovodíkové, (10 ml) a reakční směs se dále zahřívá 24 hodin na 100° C. Reakční směs se ochladí na 5° Ca po 4 hodinách se vyloučená pevná látka odfiltruje. Promytím vodou a vysušením ve vysokém vakuu při 50^cisochinolin-4-yl)-octové meziprodukt (0,15 g,

C se získá hydrobromid (6-hydroxykyseliny [MH]⁺ 204,4. Tento

0,53 mmol) se suspenduje v dimethylformamidu (2 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,22 g, 1,58 mmol) následovaný ethyljodidem (0,085 ml, 1,06 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Zahuštěním a čištěním rychlou chromatografií na' koloně silikagelu (eluce : dichlormethan /methanol 10 : 1) poskytne ethylester (6-ethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny [MH]⁺260. Tento meziprodukt (25 mg, 0,1.1 mmol) se rozpustí ve vodě (1 ml) a přidá se hydroxid lithný (5 mg, 0,11 mmol). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Okyselením minimálním množstvím 6N kyseliny chlorovodíkové a zahuštěním se získá surová (6-ethoxy-isochinolin-4-yl)-octová kyselina.

Příklady 1-70

Sloučeninami obecného vzorce jsou také sloučeniny obecného vzorce XXXXVI

(XXXXVI) ve kterém

R¹ až R⁴ a R® až R¹³ mají význam uvedený výše, ve volné formě ti ·* ···· · *· nebo ve formě soli a způsoby jejích přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, kde metody jsou uvedeny dále. Ve všech příkladech R³ je atom vodíku, kromě příkladu 44, kde R³ je methylová skupina. Ve všech příkladech R⁴ je atom vodíku, kromě příkladů 25 - 27 a 41 - 43, kde R⁴ je methylová skupina. Ve všech příkladech R⁹ je atom vodíku, kromě příkladu 29, kde R^sje methylová skupina. Ve všech příkladech R¹⁰ je atom vodíku, kromě příkladu 57, kde R¹⁰ je atom bromu a příkladu 75, kde je atom chloru. Ve všech příkladech R¹³ je atom vodíku, kromě příkladu 56, kde R^1J je atom fluoru a příkladu 65 a 66 dke je atom bromu.

9,

i Reagující i meziproí dukty	11 + 20	11 + 34	11+21	11+35	11+36	11+37	11 + 38
Metoda	<	<	<	<	<	<
1 X s
,N E + X S	O VO	\o rH M5	\o	00 00	oo o	M* O\	m
oá	ď u o	<*> X υ o	(*> X υ o	£ <j o	X υ o	ř*l X o o	rq X υ O
oá	£ o o	m X υ o	fS «*> X u X υ o	w <+l X υ X υ O	ol r*> X υ X o 0	«s £ υ X o o	£ υ o
oí	O I o-° ln 5	x° o Ο^^Χχ'” ι X o x X* o o	o ι X i a? o o	o X o-° Λ ln X O	υ «> *> X u	X υ οι <*1 X u	f+1 X υ
aá	<s X o X u £ u	ol X υ X o Ol **> X o	Ol X u X u ol m X o	ol X υ X *n o	Ol X u X υ ol 1*1 X o	ol X u X o ol £ υ	ol X u X υ w £ υ
~ai '	<*» X o	«*» X υ	1*1 X u	£ o	·*» X u	<*> X u	£ u
Ό		<s		'Φ	»c	Ό

11 + 39	11+40	O\ v + 1rH	O\ -φ + <s	Os Φ + 04 r-<	C\ <+ + <o	14 + 49	σ» M + Ά Y=i	O\ v + \O t—4
<	<	O	<	o	υ	υ	o	u
			CQ t-M
O oo Φ	á <o Ό Φ	Φ cM Φ
ro X υ o	ro £ υ O	co £ O o	£ u o	ro £ U O	£ u o	ro £ υ o	£ υ o	ro £ U O
ro I υ o	£ υ o	ro £ u O	ro £ υ o	co £ u o	rO £ u O	t*i £ u O	ro £ u o	ro £ υ o
£ £* u	£ O »s £ O	£	£	£	£	£	£	£
iS £ u £ ro s	rs £ υ s <S g	rS £ υ £ υ »S £ υ	rj θ I	£ U	£ U £ O II rs £ u	CM X o A	rS δ O CO £ υ	iS £ U £ rO £ u
£ υ	£ υ	ro £ U	£ O	£	«o £ O	ro £ u	co £	<s £ u £ rO £ u
oo	O\	O	rM rH	c4	m +-M	Φ		Ό r-M

lip ι· ·· ··

17 + 49	1 + 49	O\ •Φ + Ό	O\ V + Ό	Oi •Φ + 00 T~<	O\ φ + CO	11 + 50	11 + 51	11 + 24	11 + 25
U	υ	U	υ	υ	u		U	O	U
					oo
							+ O\ ro	cM Φ Φ*	ro m ·+
ř*> X o o	<*> . X u o	X* υ o	<*» X u o	X u o	«*> X o o	X~~o °\ 1	*n X υ o	X ’ υ o	m X u o
l ď u o	ď υ o	«*> X υ o	υ o	x¹ υ o	x¹ u o	X	X	X
X	X	x .	X	X	X	X	X		z
x o ó	Ol g ď o υ II Ol X		<v i x %-o δ e> X o	x¹ υ o\| X o «*> X υ	nY i ° o	(S X υ X υ Ol m X υ	Ol X o X u ol rn X υ	X o X Ol <*> g	ol X í*> g
X υ	**» X (J	x¹ υ	*n X υ	X	X u	rO X u	<*> X u	X o	X o
	00 rH	O\ rM	O cm	vM CM	ol cM	co ol	ΦCM	to Ol	\O Ol

») •04 ·

11 + 41	11 + 42	11 + 43	O\ •Ψ +	σ> + + 00	Ch Φ + Ch	10 + 49	Ch Φ + Ch r4
υ	Q	O	Q	Q	Q	P	P

	rx	vo	00	Φ	Φ	00	Oi

O\	ó	OO	<M	00	<M	rx
	r-4	<n		i-l	o	cM	OO
	Φ	Φ	Φ		lO	<n	Φ
♦o		co					co
X	£	£	£	£	£	£	£
u	0	U	<J	U	υ	υ	O
o	O	O	O	o	o	O
	co	**»		to	co		co
	£	£	£	£	£	£	£
	υ	U	u	o	υ	υ	O
	o	O	O	o	o	o	o
	£	£	£	£	£	£	£
\_/
w		d					i
£	£	£	V>			o	o
U	u			r ď ^x		řif^	1
£	£	£	£	[JI °	r ii \		.o
o	υ		o				ΓιΓ
«** £	£	CO £	£ r )	¹ 1 o u	< o X	I* 1 o 1	aj
u	υ	o		O		o	X
							o
co	co					co	CO
£	£	£	£	£	£	£	£
u	υ	o	O	u	υ	u	O
rx	00	O\	o		<M	n	Φ
cM	(Μ	CM	m	<n		m	CO

»4 ·»«· • · · · · · · • · · · · · ··· ·« ·4 ··♦·

11 + 23	11+26	11 + 44	11+27	11+28	11+22	11+45	VO ’Τ + «Μ	11+47	1	11+29
Q	υ	υ	Ο	Q	Ο	υ	Ο	Ο	-	(Ν CQ

00 XJ-	'Γ Ό ω	00 m 'φ	Ο\ ο	<Ν Ο <Ν <Ν	00 ro	(S	ΓΜ V)	00 ΓΟ <τ	00 ΓΩ 'Φ	'Φ Ο\ ΓΏ
ί* υ Ο	X	<*» X υ Ο	ι*> X ο ο	£ U ο	r*í X υ η X υ ο	X υ ο	<*» X υ <Ν X υ ο	<*> X υ ο	Ο X υ ο	X
£ υ ο	X	£ ο <Μ X υ ο	£ U ο	«*> X υ ο	ί*» X υ ο	ί*> X δ ο	<*> X υ ο	rn X υ ο	«η X υ ο	m X ο Ο
U	X	X	Ζ~Λ	/~Λ ί —2 2-0	χ	X	χ	X	X	X
«Ν X υ I ο »*» X ο	χ¹ X ο «Ν υ	<Ν X υ X U <Μ «*> X ο	«Ν X υ X υ «Μ £ α	£ υ W £ υ	<Μ X υ χ υ «4 »» δ	W X υ χ υ <s **» δ	X ϊ ι*> X υ	W X υ χ «η X ο	<Μ X υ χ υ «Ν m X ο	«Μ X υ χ υ <Μ £ υ
#»» X υ	£ υ	«*\ X ο	*η X ο	**» X υ	£ ο	£ υ	m X υ	m X ο	<η X υ	£ U
<η Γθ	SO γο	η	00 <Ό	σ\ co	Ο		<Ν	m	'Τ -τ

ϊ.

>

6 + 29	15 + 30	11 + 30	σ\ (S + Φ ι—4	14 + 30	Ο\ Φ + Φ	1+29	11 + 31	15 + 29	11+32
υ	υ	υ	υ	U	1-4 C0	υ	υ	Ο	τ-4 CQ
	ο τ-4 Φ	Ό σ\ m		Φ σ\ m	Ώ φ ΓΟ Φ	ο σ\ 00
408					\ο νο m φ	<s Ο\ (*)	τ-4 Φ Φ	00 ο φ	00 00 ΓΟ
Κ	X	X	X	X	Γ*> X υ ο	X	X	X	X
ď υ ο	ΰ	Ο	X υ ο	ΰ	1*> X ο Ο	m X Ο ο	U CQ	χ¹ υ Ο	X ο III Ο
rc	X	X	X	X	X	X	X	X	X
\| χ” S-O 9, I α	X υ υ *η χ¹ υ	X ο X υ ΓΜ m X ο	« I ο λ	« X ο λ	χ ο d	Γ4 g £ υ ο II <ν g	<4 X υ X »*» g	Μ X υ υ «> m X υ	<Μ X ο X ο m δ
<*» X υ	X υ	Γ*» X υ	X ο	X ο	*·> X ο	χ¹ ο	χ¹ ο	m X ο	X ο
νο Φ	ι\ φ	οο Φ	σ\ Φ	Ο	ι-4 Ό	οΜ Φ)	ΓΟ Ό	Φ	‘η

í?

•'4	9 99 9	0 9 9	00 ··
• 0	•	• 0 0 0	'0 0·
• ·	0	0 0 ·	0 0 0
0 0	0 0	0 0 0	0 0 0 ·
• · 00	• · 0 0	0 0 0 • 00 '00	0 0 0 •0 0> 0 0 0 0

11 + 48	11 + 33	1	1	1	1	1
O	O	w	IX,	(X,	tx,	tU

412	m ’Τ			o oo	2° ”+	m
X	X	«*> X o o	m X υ o	«*> X υ o	X u o	£ O o
<*> X υ o	x¹ o o	x¹ u o	X u O	m X υ o	£ u o	x¹ υ o
X	X	X	X	X	X	X
c« X υ g X o	X υ X o m <*» X o	_p-^ř	^HNX^ 0 0	» n X X O o ’z O=<k=O 1 zx J5	v O= vteO ZX	I z j5
X* u	**> X υ	β	«*» X u	f*í X o	*0 X u	£ o
vo	r-	oo v->	O\	O V0	\o	cS \D

'4 9 <9 4 ·

• * '·» ···· >*Η· • · · · • · * • · · • · · ♦ · 44 '· ·

444

4. 9

I	ι	ι	ι	ι	1	I	ι
o	ο	X	X	»—«	►—<		►4

379	Ό Ο\ ΓΟ	φ r^ φ		νο <Ν 't	Ο Φ Φ	(Ν 00 Φ	Ό ω 'ί-
HO	X ο	X ο	X ο	χ¹ ο ο	<*» X ο ο	m X ο ο	«*» X ο ο
X	X ο	X ο	X	Γ*» X ο ο	«*> X ο ο	»*> X ο Ο	<*> X ο Ο
X	X	X	X	X	X	X	X
X % χ¹ ο	<Ν X ο X ο «Μ ď ο	<Ν X ο X ο fS <*ϊ δ	X g ο C4 Ο	<*» X ο 0 X	χ χ	η X Ο	3« χ” ο
X ο	£ ο	χ“ ο	£ ο	*η X ο	£ ο	r*v X υ	X υ
Ό	Φ \Ο	U-) Ό	Ό \ο	Ό	οο κο	σ\ κο	Ο Γ**

• 9 ·♦

to

I

17+29	5+29	11+52	11+56	11+57		11+58	11+59
		τ—M				cM	TM
m	CQ	CQ		CQ	2	(X)	PQ
		O
		r-4
		-Φ

S	<s	cS	00	00	O\	<s
m	<s	r-M	o	<S	00	O\
	*	v		s·	ro	CQ	o
							S
X	£	CQ	£	£	£	£	£
							co
co X	ro £	co £	£ CM	rO £	£	CO £ O	£ O
o	O	υ	O	o	(_)
o	o	o	υ	O		δ	OC]
X	£	£	£	£	£	£	£
		CM	CM	CM	CM	CM	fM
χ		£	£	£	£	£	£
o		O	O	υ	O	O	O
1		£	£	£	£	£	£
	o-S 1	O	u	o	U	u	υ
< 1	\ 1	«Μ	CM	CM	cM	CM	CM

1 1	Oř		CO	CO
		£	£	£	£	£	£
		u	O	υ	u	O	O

. *í>				co
£	£	£	£	£	£	£	£
O	υ	υ	υ	O	υ	υ	υ
	<s	m	S		\o		oo
	r-			r-

i· ίρ

Ir

• 1 * *	··♦· •	• 4 ·	«4 , ·♦ · « % ·	·» •
• · Φ ·	.·	•	• · · ·	•
• <·	•	• · · · ·	•
φ ·	• ·	•	• · · ·	•
··	·«	···	«· ··	• · · ·

3+29			11+23	11+23	11+53	11+54	11+55
Bl+E	u<	u.	X	O	<	<	<
	φ		so	«η o	Ό O ’Φ		O <N Φ
443.44	Os -r	O\ ♦ ss	\o +	tv o Ά	oo O Φ	SQ ro Φ ♦ s	rM CM Φ
X	X	X	£ υ o	X u o	X	X	X
X υ o	X u O	<*) X u O	£ o o	«*> X o O	**> X u o	<N X υ X u o	£ υ <M X o O
X	X	X	«*> X u X	-o	ř*> X υ	f*) X υ	£ υ
X* ji	:? zf y O= W=O ZZ	x x” o o z o=«=o ZZ	w X o X u «Μ £ o	<S X υ X X υ	<s X o X u Γ4 £ υ	X X. Γ*» g	w X u X u <N en o
£ a	£ υ	£ o	*n X o	«*> X υ	m X υ	£ o	£ o
as hv	O oo	oo	rM 00	CO oo	ro 00	Φ oo	oo

♦ • · ‘9

99 «« • 9 '9 9 • · · • 9 9 9'

9 9

Metoda A

Hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,201 g, 1,30 mmol) se přidá k 5,6-diamino-l-isobutyl-3methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu (0,223 g, 1,05 mmol) a (6,7dimethoxy-l-methyl-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (0,25 g, 0,96 mmol) v methanolu (5 ml) a vodě (1 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbylá pevná látka se odfiltruje, rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 5M vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 ml). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a extrahuje se dichlormethanem, spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá 8-(6,7-dimethoxy-l-methyl-isochinolin4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2, β-dion, M⁺437.

Metoda B1 (6-Ethynyl-isochinolin-4-yl)-octová kyselina (58 mg, 0,28 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (1 ml) a přidá se O-(7azabenzotriazo-l-yl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyluronium hexafluorfosfát (0,125 g, 0,33 mmol) a Hunigova báze (0,180 ml, 1,03 mmol), načež se přidá roztok 5,6-diamino-l-isobutyl-3-methyllH-pyrimídin-2,4-dionu (58 mg, 0,28 mmol) v dimethylformamidu (0,7ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně (eluce 30 : 1 dichlormethan-methanol). Meziprodukt se rozpustí v methanolu (2 ml) a vodě (2,75 ml) , načež se přidá 4M vodný roztok hydroxidu sodného (0,25ml). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 40° C a pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se se čistí rychlou chromatogafií na koloně silika9

4494

4444 » 4 · » 4 4 «

44 gelu (eluce 30 : 1 dichlormethan-methanol) a získá se 8-(6ethynyl-isochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion, [MH] ⁺ 388.

Metoda B2

Suspenze (6-methoxy-isochinoiin-4-yl)-octové kyseliny (3,5 g, 13,82 mmol) v acetonitrilu (70 ml) se postupně smísí s Hunigovou bází (6,15 ml, 36 mmol), O- (7-benzotriazo-l-yl)-N, Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (6,29 g, 16,6 mmol) a 5,6-diamino-l-isobutyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4dionem (3,22 g, 15,2 mmol), přičemž se reakční směs míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozmělní s ethylacetátem (50 ml) přefiltruje, promyje ethylacetátem a pak vysuší za sníženého tlaku při teplotě 50° C. Vzniklý meziprodukt se suspenduje ve směsi methanolu (30 ml) a 4M vodném hydroxidu sodném (60 ml) a zahřívá 45 minut na 80° C. Tato suspenze se neutralizuje kyselinou octovou a chladí se na 0 - 5° C přes noc. Vzniklý pevný podíl se odfiltruje a promyje směsí methanolu a vody 1 : 9 (30 ml) a pak methanolem (30 ml) . Vysušením ve vysokém vakuu při 50° C se získá 3isobutyl-8-(6-methoxy-isochinolin-4-yl-methyl)-l-methyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion, [MH]⁺ 394,5.

Metoda C

Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5,6 M vodný roztok, 0,33 ml, 1,85 mmol) se přidá k suspenzi 5, 6-diamino-l-isobutyl-3-methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu (0,327 g, 1,54 mmol), (l-chlor-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyseliny (0,414 g, 1,54 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,251 g, 1,85 mmol) v dichlormethanu (2ml). Přidá se voda (2 ml)

• · • ·

44' β· €·« a dvoj fázová směs se třepe 18 hodin a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Tento meziprodukt se suspenduje v methanolu (10 ml) , přidá se 4M vodný hydroxid sodný (5ml) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu. Po odpaření methanolu se zbytek okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a získaná pevná látka se odfiltruje a čistí preparativní HPLC. Získá se hydrochlorid 8-(l-chlor-6,7-dimethoxy-isochinolin-4yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dionu, [MH] ⁺ 458.

odfiltruj e.

Metoda D

1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (20,6 ml, 0,11 mol) se přidá ke směsi 5,6-diamino-l-isobutyl-3-methyllH-pyrimidin-2,4-dionu (20 g, 0,094 mol), (5,6-dimethoxyisochinolin-4-yl)-octové kyseliny (26,7 g, 0,094 mol), a 1hydroxybenzotriazolu (19,2 g, 0,142 mol) ve směsi 1 : 1 dichlormethanu a vody (4 00 ml). Reakční směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti a vzniklá pevná

Pevný podíl se rozmělní ve látka se 500 ml), vodě přefiltruje, promyje vodou (250 ml) a po vysušení se dále rozmělní v methanolu. Vysušením se získá meziprodukt spolu s mírně méně čistým materiálem, který se získá zahuštěním methanolického podílu po výše provedeném rozmělnění. Meziprodukt (16,08 g) se rozpustí ve vodě (100 ml) a methanolu (100 ml), a pak se přidá 4M vodný roztok hydroxidu sodného (56 ml) a vzniklý roztok se zahřívá na 70° C přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti se methanol odpaří a odparek se okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý hydrochlorid se odfiltruje a vysuší. Produkt se pak převede na volnou bázi zalkalizováním vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 11 a následným promytím vodou se získá λ· ···;

• 4 · • 4 · · J • · · · «4 ··

4 • ·4 • 4

4

4444

3-isobutyl-8- (5, 6-dimethoxy-isochinolin-4-yl-methyl) -1-meth.yl3,7-dihydro-purin-2,6-dion, [MH]⁺ 424,6.

Metoda E

Suspenze produktu podle příkladu 11 (72 mg, 0,13 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové (2,5 ml) a ethanolu (1,5 ml) se zahřívá 5 hodin k varu a reakční směs se pak nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysušením se získá 3-(3-amino-benzyl)-8-(6, 7dimethoxy-isochinolin-4-yl-methyl)-l-methyl-3,7-dihydro-purin-

2,6-dion dihydrochlorid, ^XH NMR	(400MHz,	DMSO)	δ	: 3,20' (s	3H) ,
3,95 (s 3H) , 4,00 (s 3H) , 4,75 (s 2H) ,	5,15	(s	2H) , 7,15 (m
2H), 7,20 (s 1H), 7,30 (t J=6	1H) , 7,65	(s 1H),	7,95 (s	1H) ,
8, 50 (s 1H), 9,50 (s 1H), 13,6	(br s 1H).
Metoda F
Produkt podle příkladu	58 (37	mg,	o,	07 mmol)	se

suspenduje v pyridinu (l,5ml) a přidá se dimethylsulfamoyl chlorid (23 ml, 0,21 mmol). Reakční směs se zahřívá 22 hodin na 50° C a rozpouštědlo se odpaří. Rozmělněním ve vodě se získá pevná látka, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 3-[3-(N,Ndimethylsulfamoyl)-amiho-benzyl]-8-(6,7-dimethoxy-isochinolin4-yl-methyl)-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2, 6-dion, ^XH NMR (400MHz, DMSO) δ : 2,64 (s 6H) , 3,26 (s 3H) , 3,86 (s 3H) , 3,98 (s 3H) , 4,50 (s 2H) , 5,15 (s 2H), 6,98 (d J=6 1H) , 7,08 (d. J=6 1H) , 7,15 (s 1H), 7,22 (t J=6 3H) , 7,55 (s 1H) , 7,62 (s 1H) , 8,38 (s 1H), 9,15 (s 1H) , 9,82 (s 1H) , 13,60 (s 1H) .

Metoda G

Produkt podle příkladu 24 (100 mg, 0,25 mmol) se zahřívá 36 hodin na 100° C v koncentrované kyselině bromovodíkové (5 ml)

Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí preparativní HPLC a získá se 8-(7-hydroxy-isochinolin-4-yl-methyl)-3isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2, 6-dion, [M]⁺ 379.

Metoda H

Produkt podle příkladu 64 (41 mg, 0,09 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml) a nechá reagovat s bromem v kyselině octové (148 mg/ml roztok: 100 μΐ). Po jedné hodině při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí v horkém methanoiu, přefiltruje se a odpařením se získá .8-.(8brom-6,7-dihydroxy-isochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3, 7-dihydro-purin-2,6-dion, M⁺ 474.

Metoda I

Suspenze produktu podle příkladu 13, 3-allyl-8-(6,7dimethoxy-isochinolin-4-ylmethyl)-l-methyl-3,7-dihydro-purin2.6- dion hydrochloridu (0,760 g, 1,87 mmol), 9-borabicyklo [2.2.0]nonanu (0,5 M roztoku v tetrahydrofuranu, 18,7 ml, 9,35 mmol) a diisopropylethylaminu (0,33 ml, 1,89 mmol) v tetrahydrofuranu (9 ml) se zahřívá 2,5 hodiny k varu. Postupně se přidá hydroxid sodný (4M vodný roztok, 6 ml) a peroxid vodíku (27,5 %, 3 ml) a reakční směs se se zahřívá 1,5 hodiny na 50° C. Po odpaření se surový produkt čistí rychlou chromatografií na koloně (eluce 19 : 1 dichlormethan/methanol) a rozmělněním s vodou se získá 8-(6,7-dimethoxy-isoquinolin-4yl-methyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-l-methyl-3,7-dihydro-purin2.6- dion, [MH]⁺ 426.

Metoda J

Uhličitan draselný (48 mg, 0,35 mmol) a jodmethan (0,018 ml, 0,295 mmol) se přidá k roztoku produktu podle příkladu 10,

8- (6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl-methyl) -3-isobutyl-l-methyl3,7-dihydro-purin-2,6-dionu (0,100 g, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) . Reakční směs se míchá přes noc a čištěním preparativní HPLC se získá 8-(6,7-dimethoxyisochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l,7-dimethyl-3,7-dihydropurie-2 6-dion, [MH] ⁺ 438.

Metoda K

Suspenze produktu podle příkladu 68, 8-(6,7-dimethoxyisochinolin-4-yl-methyl)-3-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-l-methyl-3, 7-dihydro-purin-2,6-dionu (63 mg, 0,14 mmol) á acetyl chloridu (18 ml, 0,25 mmol) v pyridinu (1 ml) se zahřívá 18 hodin na teplotu 50° C. Po odpaření, rychlou chromatografií na koloně (eluce 19 : 1 dichlormethan-methanol) se získá 3-[8(6, 7-dimethoxy-isochinolin-4-yl-methyl)-l-methyl-2,6-dioxo-l,

2, 6, 7-tetrahydro-purin-3-yl]-2-methyl-propyl ester kyseliny octové, [MH]⁺ 482.

Metoda L

Produkt podle příkladu 18, 8-(6,7-dimethoxy-isochinolin4-yl-methyl)-l-methyl-3-(2-methyl-allyl)-3,7-dihydro-purin2,6-dion (100 g, 0,24 mmol) se suspenduje v 1,2- dichlorethanu (30 ml). Přidá se diethyl zinek (1M roztok v hexanu, 1,2 ml, 1,20 mmol) následovaný chlorjodmethanem (0,174 ml, 0,24 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného. Po extrakci chloroformem se organická fáze promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Čištěním preparativní HPLC se získá 8(6, 7-dimethoxy-isochinolin-4- yl-methyl)-l-methyl-3-(1-methylcyklopropylmethyl)-3,9-dihydro-purin-2,6-dion, [M]⁺ 436.

·· ···· $ · · · i · · · ·· «>·

Metoda M

Produkt podle příkladu 53, 8-(6-brom-isochinolin-4-ylmethyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion (245 mg, 0,554 mmol) se disperguje ve směsi triethylaminu (0,085 ml, 0,61 mmol) a dichlormethanu (4 ml). K míchané směsi se přikape roztok di-terc-butoxykarbonátu (133 mg, 0,61 mmol) v dichlormethanu (1 ml) ; a po dvou hodinách se přidá triethylamin (0,170 ml, 1,2 mmol), di-terc-butoxykarbonát (130 mg, 0,60 mmol) a dimethylformamid (0,3ml) a reakční směs se míchá 2,5 dne. Zahuštěním, rozdělením mezi vodu a hexan, sonikací, filtrací, znovu zahuštěním a čištěním rychlou chromatografii na koloně silikagelu (eluce 19 : 1 dichlormethan : methanol) se získá terc-butylester 8-(6-bromisochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-2,6-dioxo1,2,3,6-tetrahydro-purin-7-karboxylové kyseliny ([MH]⁺ 543).

Tento meziprodukt (58 mg, 0,11 mmol) se přidá ke kyanidu zinečnatému (15 mg, 0,13 mmol), který je následovaný 1,1-bis (difenylfosfino) ferrocenem (9 mg), tris-(dibenzylidenaceton) dipaladiem (O) (5 mg) a bezvodým dimethylformamidem (2,5ml) a vzniklá směs se míchá 18 hodin při 120° C a pak dále 24 hodin při 150° C. Pak se přidá kyanid zinečnatý (2,57 mg, 0,49 mmol) á bezvodý dimethyl formamid (1 ml) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 155° C a pak 18 hodin na 145° C. Po přidání 1,1' bis-(difenylfosfino) ferrocenu (9 mg), tris-(dibenzylidenaceton) dipaladia (0) (9 mg) se reakční směs dále zahřívá 6 hodin na 145° C. Zahuštěním, rozmělněním s vodou, filtrací a promytím směsí 1 : 1 nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a vody následuje extrakce dichlormethanem a směsí 1 : 1 methanolu : dichlormethanu. Opakovanou rychlou chromatografii na koloně silikagelu (eluce 10 : 1 dichlormethan : methanol a í

pak 20 : 1 dichlormethan : methanol) se získá 4-(3-isobutyl-lmethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl-methyl)isochinolin-6-karbonitril [MH] ⁺ 389.

Metoda N

Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,29 g, 1,9 mmol) se přidá- k 5,6-diamino-l-isobutyl-3methyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu (0,40 g, 1,9 mmol)) a (1-chlor6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyselině (0,39 g, 1,78 mmol) v methanolu a vodě a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a vzniklá pevná látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získaná pevná látka se zahřívá v zatavené trubici (100° C, Shodin) s 40% vodným dimethylaminem. Reakční směs se odpaří a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se pak promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Dalším čištěním rychlou chromatografií na koloně silikagelu (eluce ethylacetát/methanol) se získá 8(l-dimethylamino-6,7-dimethoxy-isochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion, MH⁺ 467.

Metoda O

Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,29 g, 1,9 mmol) se přidá k 5,6-diamino-l-isobutyl-3-methyllH-pyrimidin-2,4-dionu (0,40 g, 1,9 mmol)) a (l-chlor-6,7dimethoxy-isochinolin-4-yl)-octové kyselině (0,39g, l,78mmol) v methanolu a vodě a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a vzniklá pevná látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získaný pevný podíl se zahřívá 8 hodin s piperidinem k varu.

·« ···· · ·· · · ·· ·' * · · · · · · ·

<!·

Roztok se přefiltruje a pak promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu (eluce: ethylacetát/methanol) a získá se pevný podíl, který se rozpustí v 20 % IN hydroxidu sodném v methanolu a směs se zahřívá 2 hodiny k varu. Zahuštěním, přidáním vody a extrakcí ethylacetátem se získá organická frakce, která se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a zahustí. Získá 8-(6,7-dimethoxy-l-piperidin-lyl-isochinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, MH⁺ 507.

NMR data pro příklady 400MHz DMSO-d6)

Příklad 12 δ 3,25 (s 3H) , 3,92 (s 3H) , 4,02 (s 3H) , 4,65 (s 2H) , 7,70 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H) , 11,1 (s 1H) , 13,60 (s 1H).

Příklad 13 δ 3,20 (s 3H) , 4,95 (s 3H) , 4,00 (s 3H) , 4,52 (d J=4 2H) , 4,70 (s 2H), 5,04 (d J=18 1H), 5,09 (d J=10 1H) , 5,88 (m 1H) , 7,60 (s 1Ή), 7,88 (s 1H), 8,46 (s 1H) , 9,42 (s 1H) , 13,7 (s 1H) .

Příklad 14 δ 0, 20-0, 40 (m 4H) , 1,10-1,30 (m 1H) , 3,21 (s 3H) , 3,81 (m 2H) , 3,98 (s 3H) , 4,03 (s 3H) , 4,66 (s 2H) , 7,65 (s 1H) , 7,85 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,39 (s 1H) , 13,70 (s 1H) .

Příklad 15 δ 0,82 (s 9H), 3,20 (s 3H) , 3,78 (s 2H) , 3,99 (s 3H) , 4,04 (s • 0 00

0 0 00 0000

3H) , 7,62 (s 1Η) , 7,90 (s 1H) , 8,45 (s 1H) , 9,44 (s 1H) , 13,60 (s 1H) .

Příklad 16 δ 0,81 (d J=7 12H) , 1,98 (m. 1H) , 2,12 (m 1H) , 3,70 (d J=8 2H) , 3,78 (d J=7 2H) , 3,99 (s 3H) , 4,05 (s 3H) , 4,70 (s 2H) , 7,65 (S 1H), 7,90 (s 1H), 8,46 (s 1H) , 9,45 (s 1H) , 13,6 (s 1H) .

Příklad 17 δ 0,80-1,10 (m 6H) , 1,40-1, 60 (m 4H) , 1,80 (m 1H) , 3,15 (s. lH), 3/76 (ď J=8 2H), 3,91 (s 3H) , 4,02 (s 3H) , 4,68 (s 2H) , 7,60 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,44 (s 1H), 13,60 (s 1H).

Příklad 18 δ 1,69 (s 3H) , 3,21 (s 3H) , 3,98 (s 3H) , 4,01 (s 3H) , 4,46 (s 2H), 4,52 (s 1H), 4,68 (s 2H) , 4,76 (s 1H) , 7,58 (s 1H) , 7,84 (s 1H) 8,45 (s 1H) , 9,42 (s 1H) , 13,60 (s 1H) .

Příklad 19 δ 1,50-1,85 (m 4H) , 3,18 (s 3H) , 3, 50-3, 85 (m 4H) , 3,95 (s 3H) ,

ír	4,02 (s	3H) ,	4,10-4,20	(m	1H) ,	4,70	(s	2H), 7,75 (s 1H), 7,92
	(S 1H),	8, 50	(s 1H), 9,	50	(s 1H)	, 13,	60	(br s 1H) .
9,	Příklad	20

δ 0, 70-0, 80 (m 6H) , 0,99-1,10 (m 1H), 1,20-1,25 (m 1H), 1,882,00 (m 1H) , 3,21 (s 3H), 3, 64-3, 80 (m 2H) , 3,95 (s 3H), 4,00 (s 3H) , 4,68 (s 2H) , 7,60 (s 1H) , 7,80 (s 1H), 8,45 (s 1H) , 9,42 (s 1H), 13,60 (br s 1H).

Příklad 21 δ 0,83 (t J=8 3H) , 1,63 (sextet J=8 2H) , 3,83 (t J=8 2H), 3,99 (s 3H), 4,05 (s 3H), 4,69 (s 2H) , 7,64 (s 1H) , 7,88 (s 1H) ,

8,44 (s 1H) , 9,42 (s 1H) , 11,10 (s 1H) , 13,60 (s 1H) .

Příklad 23

δ 0,80 (d J=7 6H), 3,18 (s 3H) , 3,75 (d J=8 2H) , 4,60 (s 2H) ,

6,32 (s 2H) , 7,71 (s 1H) , 7,82 (s 1H) , 8,50 (s 1H) , 9,42 (s

1H), 13,50 (s 1H).

Příklad 49 δ 0,12-0,25 (m 4H), 1,02-1,10 (m 1H), 3,20 (s 3H), 3,68 (d J=7 2H), 4,00 (s 3H), 4,80 (s 2H) , 7,70 (d J=9 1H) , 8,21 (d J=9 1H), 8,38 (s 1H), 9,20 (s 1H), 13,10 (s 1H).

Příklad 86

3-Isobutyl-l-methyl-8-[6-methyl-5-oxo-5, 6-dihydro[1,3]dioxolo [4,5—.g·.] isochinolin-8-yl) -ethy] -3, 7-dihydro-purin-2, 6-dion

Benzo[1,3]dioxol-5-yl-methyl-(2,2-dimethoxy-ethyl)amin (Tetrahedron 1968, 24, 1467) se nechá reagovat s kyselinou pyrohroznovou podle obecného postupu popsaného v meziproduktu 22 a získá se hydrochlorid 2-[1,3]dioxolo[4,5.g.]-isochinolin-8-yl-propionové kyseliny, t.t. 224-226° C. Reakcí s plynným chlorovodíkem v ethanolu se získá odpovídající hydrochlorid ethylesteru, t.t. 223-225° C. Roztok této sloučeniny (2,73 g, 10 mmol) v benzenu (20 ml) se nechá reagovat s dimethylsulfátem (1,26 g, 10 mmol), za míchání 5 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Surový olej se rozpustí ve vodě (20 ml), ochladí se na 0 - 5° C a přidá se roztok K₃Fe(CN)₆ (5,72 g, 17,4 mmol) ve vodě (25 ml) a hydroxidu sodného (2,04 g, 51 mmol) ve vodě (15 ml). Po 1,5 hodině při 5° C, se reakční směs upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2a vyloučený produkt se odfiltruje a pak překrystaluje ze směsi methanoldichlormethan. Získá se 2-(6-methyl-5-oxo-5, 6-dihydro-[1,3] dioxolo[4,5.g.]isochinolin-8-yl)-propionová kyselina, t.t. 290° C (rozkl.). Tento meziprodukt se pak převede na xanthin obecným postupem popsaným v metodě D, [MH]⁺ 452.

Příklad 87

8-(6, 7-Dimethoxy-chinolin-4-yl-methyl)-3-isobutyl-l-methyl3,7-dihydro-purin-2,6-dion

Diisopropylamid lithný (2 M pentanový roztok 2,46 ml, 4,92 mmol) a terc-butoxid draselný (0,552 g, 4,92 mmol) se smísí při -70° C v tetrahydrofuranu (10 ml) , načež se přidá

6,7-dimethoxy-4-methyl-chinolin [J. Org. Chem., 1997, 623,

568] (1,0 g, 4,92 mmol) . Po jedné hodině se reakční směs nalije do drceného ledu a přes noc se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se pyridin hydrochlorid (0,57 g, 4,92 mmol) a reakční směs se rozdělí mezi vodu a ether. Vodná fáze se se odpaří, rozpustí v horkém methanolu, smísí s aktivním uhlím, přefiltruje přes celit a odpařením se získá (6,7-dimethoxychinolin-4-yl)-octová kyselina, [MH]⁺ 248. Tento meziprodukt se pak převede na xanthin postupem popsaným v obecné metodě C, t.t. >250° C.

·· ··«· • *· ·· ·· »· 4 · * ·' · • · · · ·

4« »· ··· ··

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY Sloučeniny obecného vzorce I ? N, // N •C. H R4 (i) ve volně formě nebo ve formě soli, ve kterém R1 je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskúpinou, R2 je atom vodíku, alkylová skupina, alkylkarbonyloxyalkýlová skupina, alkylthioalkylová skupina, alkenylová cykloalkylalkylová skupina, heterocyklylalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina, aralkylová skupina, kde arylový kruh je případně kondenzovaný na 5 člennou heterocyklickou skupinu nebo je substituovaný jedním nebo *více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu, dialkylaminosulfonylskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo dialkylaminosulfonylaminoskupinu, R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, nebo alkylthioskupinou, R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina, R5 je chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo 3 -i 3 3 0 3

1) (a) dehydratuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) ·« ·«*· 9' *9 , ·♦ '9· * 9 '· · 9 '· '· 9 9 • - 9 .9 9 9 · '· · · ' · 9 9 · · 9 '·' 9 · ·’ «9*9 9 9 9 999 ·· 99 9«· 99 '9* 9999 ve kterém R¹, R², R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1;

nebo (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R³ je alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R³ je atom vodíku s příslušným alkylačním činidlem, nebo (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je aralkylová skupina substituovaná na arylovém kruhu alkylsulfonylaminoskupinou nebo dialkylaminosulfonylaminoskupinou, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I ve formě soli, ve kterém R² je aralkylová skupina substituovaná aminoskupinou, s respektive alkylsulfonylhalogenidem nebo dialkylaminosulfonylhalogenidem; nebo (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je hydroxy-substitutuovaná alkylová skupina, provede hydrace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² je alkenylová skupina; nebo (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je alkylová skupina substituovaná alkylkarbonyloxyskupinou, provede příslušná esterifikace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² je hydroxy-substituovaná alkylová skupina; nebo (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² aralkylová skupina substituoi

2) vzniklý produkt se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli.

101

« « I· · · • · 44 44 • < • · « • • • • • 4 4 • • • « • · 4 • · »« ·· «►· · 44 44 ····

2. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterém R⁵ je chinolinylová skupina obecného vzorce II :n) nebo isochinolinylová skupina obecného vzorce III (III) ·♦ ..

nebo oxodihydroisochinolinylová skupina obecného vzorce IIIA (IIIA) kde R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkynylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu nebo skupinu vzorce N(R⁶)R⁷, arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, a R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1 nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomy uhlíku ke kterým jsou vázány tvoří heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku nebo atomy uhlíku v kruhu a R^a je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. ³

3. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 1 ve kterém

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvém

• · 0' 0 0 00 • 0 0 0' 0 0'· 0 '0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 9 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0*0 • · 0 00 '0 · 0000

z alkylů a 1 až 8 atomy uhlíku v druhém z alkylů, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvé alkylové skupině a 1 až 8 atomy uhlíku v druhé alkylové skupině, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 8 atomy, uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylová skupina, kde heterocyklylová skupina je 5- nebo 6- členná heterocyklylová skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy v kruhu, vybranými z atomů dusíku a kyslíku, fenylalkylová skupina, kde fenylový kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom halogenu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkylaminosulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylové části, a je případně kondenzovaný na 5-členný heterocyklický kruh se dvěma atomy kyslíku nebo dvěma atomy dusíku v kruhu,

R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná hydroxylovou skupinou hydroxy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ je chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo oxodihydroisochinolinylová skupina, které jsou případně kondenzované na 5-člennou heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku nebo dvěma atomy dusíku v kruhu a případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze • » skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové _ψ části, tak alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 f atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, i alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 * atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(R⁶)R⁷ nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a

R^s a R⁷ jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou, nebo jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhý je alkylkarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁶ a R⁷dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny znamená 5nebo β-člennou heterocyklyiovou skupinu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a případně jeden atom kyslíku v kruhu.

|C.

3' C 3 «? «' oxodihydroisochinolinylová skupina, případně kondenzovaná na heterocyklickou skupinu s 5 členy, případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkenylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkynylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, a skupinu vzorce N(R⁶)R⁷, arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu nebo alkoxylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy v kruhu, připojenou uhlíkovým atomem v kruhu na indikovaný atom uhlíku, a

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina případně substituovaná hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou nebo jeden ze substituentů R^s a R⁷ je atom vodíku a druhý je acylová skupina nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu.

3 } 3

3 3 7 3

3 3

3 í

id o

3

3» i

>»i 3

3

4. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 2, ve kterém « R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy t uhlíku,

R² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, ' hydroxyalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, nebo alkylkarbonyloxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvém z alkylů a 1 až 8 atomy uhlíku v druhém z alkylů, alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 4 atomy ·* ·*

- ·» ·· »

* 0 « uhlíku v alkylové části, kde heterocyklylová skupina je 5členná heterocyklylová skupina s jedním heteroatomem v kruhu, vybraným z atomů dusíku a kyslíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylový kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze + skupiny zahrnující alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _t aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atom chloru, atom bromu, alkyl’ sulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dialkyl aminosulfonylaminoskupinu apřípadně je kondenzovaný na 5-

členný heterocyklický kruh se dvěma atomy kyslíku v kruhu, R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku, R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁵ je chinolinylová skupina obecného vzorce II, isochinolinylová skupina obecného vzorce III nebo

oxodihydroisochinolinylová skupina obecného vzorce IIIA, ve kterých R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² a R¹³ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxylové části, tak alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku v obou z alkylů, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu N(R⁶)R⁷ nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více substituenty

• • tt. ^řtt · tt tttt • · · · ·· ·' • tttt • • • · • · · tt • • • • tt tt • tttt • tt tt' ·· tttt ··· tt· • * ····

vybranými z atomu halogenu nebo alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny značí 5-člennou heterocyklickou skupinu se dvěma atomy kyslíku v kruhu, a

R⁶ a R⁷ jsou na sobě nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinou nebo jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ je atom vodíku a druhý je alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny značí β-člennou heterocyklylovou skupinu s jedním nebo dvěma atomy dusíku v kruhu nebo s jedním atomem dusíku a jedním atomem kyslíku v kruhu.

5. Sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku 4, ve kterém

R⁵ je isochinolinylová skupina obecného vzorce III, ve kterém R⁸ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupina, skupina -N(R⁶)R⁷, kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě vybrané z alkylů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁶ a R⁷ dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 6 člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a jeden atom kyslíku v kruhu nebo , fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, R^ua R¹² nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹¹ a R¹² spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří 5-členný heterocyklický kruh flfl ·♦·· fl‘ ·· flfl flfl • ''·> fl ·♦♦ · fl fl ·' fl^ fl · · flflfl'·· 4 flflflfl flflfl · ' fl fl ·· flfl flflfl flfl ·* «flflfl obsahující dva atomy kyslíku v kruhu a R¹³atom halogenu.

je atom vodíku nebo !>

6.

(XXXXVI) ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém (i) R¹ je CH3, R² je (CH3)₂CHCH₂, R³ a R⁴ jsou každé H, R⁸ je CH³, R⁹ a R¹⁰ jsou každé H, a R¹¹ a R¹² jsou každé OCH₃; nebo (ii) R¹ je CH3, R² je (CH3)₂CHCH₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou každé H, a R¹¹ a R¹² jsou každé OCH3; nebo (iii) R¹ je CH3, R² je (CH3)₃CCH₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou každé H, a Rⁿ a R¹² jsou každé OCH₃; nebo (iv) R¹ je CH³, R² je (CH³) ₂CHCH₂, R₃, R_4/ R₉ a R¹⁰ jsou každé H, R⁸ je Cl a R¹¹ a R¹² jsou každé OCH³; nebo (v) R¹ je CH3, R² je (CH3)₂CHCH₂, R³, R⁴, R⁸, r⁹ _a R¹⁰ jsou každé H, R¹¹ je OCH₃ a R¹² je H; nebo (vi) R¹ je CH3, R2 je cyklopropylmethyl, R³, R⁴, R⁸, r⁹, r¹⁰ a R¹² jsou každé H a R¹¹is OCH₃; nebo (vii) R¹ je CH3, R² je (CH3)₂CHCH₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹, r¹⁰ a R¹² jsou každé H a R¹¹ je CH = C; nebo (viii) R¹ je CH₃, R2 je 4-(N-dimethylaminosulfonylamino)benzyl,

R³, R⁴, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou každé H a R¹¹ a R¹² jsou každé

OCH₃; nebo (ix) R¹ je CH3, R² je HOCH2CH (CH₃) CH₂, R³, R⁴, R⁸, R⁹ _a R¹⁰ jsou každé H a R¹¹ a R¹² jsou každé OCH₃; nebo τ

> Cl ·♦·· • (4 · • V · · ·· · ’· • · · ·* ·« * · ·;· · · 98 v ' · · '· • « · • · · ·' ··· ··' ,· · · « · ·

(χ) R¹ je CH3, R² je 1-methylčyklopropylmethyl, R³, R⁴,. R⁸, R⁹a R¹⁰ jsou každé H a R¹¹ a R¹² jsou každé OCH3.

7. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití jakožto léčiv.

8. Farmaceutický prostředek vyznačující se t i m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem.

• « «« » · 9 9 9 9 9 » ·*' 9 • · 9 <·'· 9 9 9 · · 9 9 · 9 · · 100 9 · · · ·· · 9 9 · · ··* «9 • · 9 9 4 999«

váná v arylovém kruhu aminoskupinou, hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^{2 *} je aralkylová skupina substituovaná v arylovém kruhu acylaminoskupinou; nebo (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R⁵ je chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, se provede dealkylace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ je respektive chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná alkoxylovou skupinou, zejména methoxylovou skupinou; nebo (h) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R⁵ je chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina substituovaná atomem halogenu, se provede halogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵je respektive . chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina, která má nesubstituovaný atom uhlíku v kruhu, který je dostupný pro halogenaci; nebo (i).pro přípravu sloučenin obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli, ve kterém R² je cyklopropylová skupina alkylovou skupinou se sloučenina případně obecného substituovaná vzorce I kde je alkenylová skupina, podrobí

Simmons-Smith cyklopropylační reakci; a

9. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro léčení stavů zprostředkovávaných PDE5

10. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro léčení sexuálních poruch, zejména poruch erekce u mužů.

11. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se

12.Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém R¹, R², R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v nároku 1.