ES2298722T3 - Derivados de xantina sustituida con sulfonamida para el uso como inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinasa (pepck). - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por fenilo y alquilo C1-7 sustituido por fenilo sustituido con halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-7; y alquilo C1-7 sustituido por cicloalquilo C1-7; R3 se selecciona del grupo que consiste de R4 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1-7; R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por fenilo, alquenilo C1-7 sustituido por fenilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi C1-7, alcoxi C1-7, sustituido por halógeno, nitro y acetamido, un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquil-amino y acetamido, un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquil-amino y acetamido, un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que está insus-tituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccio-nado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquil-amino y acetamido, en donde Ar se selecciona del grupo que consiste de un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en donde un primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S, un anillo aromático de 6 miembros fusionado al anillo de 6 miembros que no tiene o tiene un heteroátomo N, el anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquilamino y acetamido; y R6 se selecciona del grupo que consiste de H, un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros con uno o dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S, el anillo heterocíclico de 5 miembros que está insus-tituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccio-nado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquil-amino y acetamido, y un anillo heterocíclico, aromático, de 6 miembros con uno o dos heteroátomos N, el anillo heterocíclico de 6 miem-bros que está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-7, halógeno, carboxi-alquilo C1-7, amino, alquil-amino y acetamido, o sales profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de xantina sustituida con sulfonamida
para el uso como inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinasa
(PEPCK).
La presente invención se refiere a derivados de
xantina sustituida con sulfonamida de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la Fórmula I y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos son moduladores de la
gluconeogénesis y son útiles en el tratamiento de diabetes tipo
2.
El control de la producción de glucosa es uno de
los aspectos claves de la terapia anti-diabética.
Los diabéticos Tipo 2 tienen niveles elevados de glucosa sanguínea
posprandial y en ayunas (Consoli, A, Nurjhan, N., Capani, F. y
Gerich, J. Diabetes 38, 550-7, 1989; Shulman, GI Am.
J. Card. 84 (Suppl.1A):3H-10J, 1999). La producción
excesiva de glucosa hepática (HGP) contribuye a la hiperglicemia en
ayunas observada en pacientes con diabetes Tipo 2 (T2D)
(Gastadelli, A., Baldi S., Pettiti M., Toschi, E., Camastra, S.,
Natali, A., Landau, B.R. & Ferrannini, E., Diabetes
49:1367-1373, 2000). Se cree que la gluconeogénesis
es la ruta principal para esta producción incrementada de glucosa
(Defronzo, R.A., Bonadonna, R.C. y Ferrannini, E., Diabetes Care
15:318-367, 1992).
La
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa (PEPCK) es una
enzima reguladora clave en la ruta gluconeogénica. La PEPCK se cree
que es la enzima que controla el flujo y limita la velocidad para
esta ruta (Cimbala, A.N., Lamers, W.H., Nelson, J.E., Monahan,
J.E., Yoo-Warren, H., y Hanson R.W., J. Biol. Chem.
257:7629-7636, 1982), por lo tanto la inhibición de
esta enzima representa una nueva manera para mejorar la homeostasis.
Los intentos previos de controlar la producción de glucosa
hepática a través de la inhibición de la gluconeogénesis se
limitaron a biguanidas tal como metformina, que inhibe la HGP
(Defronzo, R.A., Diabetes Reviews 6:89-131, 1998).
La metformina tiene efectos secundarios tal como perturbaciones
gastrointestinales (GI) y acidosis láctica. La inhibición de PEPCK
proporciona eficiencia superior y acoplada con efectos secundarios
reducidos, representa un nuevo tratamiento para la diabetes tipo
2.
En la publicación PCT WO 01/77110 se describen
derivados de xantina estructuralmente relacionados que se indica que
actúan como inhibidores de PDE 5.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo sustituido con halógeno;
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}; y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por cicloalquilo C_{1-7};
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste de
- R^{4}
- se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-7};
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
- \quad
- amino-alquilo C_{1-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- alquenilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- fenilo,
fenilo sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, sustituido por halógeno, nitro y
acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que
consiste de N, O y S,
el anillo heteroaromático de 5 miembros está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que
consiste de N, O y S,
el anillo heteroaromático de 5 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
un anillo heteroaromático de 6 miembros que
tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
en donde Ar se selecciona del grupo que consiste
de un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6
miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en donde un
primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S,
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros que no tiene o tiene un heteroátomo N, el
anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquilamino y acetamido; y
- R^{6}
- se selecciona del grupo que consiste de H,
un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros
con uno o dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S,
el anillo heterocíclico de 5 miembros que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido, y
un anillo heterocíclico, aromático, de 6
miembros con uno o dos heteroátomos N, el anillo heterocíclico de 6
miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
inferior, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa (PEPCK) es una
enzima reguladora clave en la ruta gluconeogénica. Como se señala
anteriormente, se cree que PEPCK es la enzima de control de flujo y
limitadora de velocidad para esta ruta, por lo tanto, la inhibición
de esta enzima representa una nueva manera para mejorar la
homeostasis de la glucosa. Los intentos previos para controlar la
producción de glucosa hepática (HGP) a través de la inhibición de
la gluconeo-génesis se limitaron a biguanidas tal
como metformina que inhibe HGP, pero por un mecanismo desconocido.
La inhibición de HGP al seleccionar como objetivo específicamente
una enzima, la PEPCK, conocida que está en la ruta
gluconeo-génica, por la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente efectiva del mismo es una terapia
alternativa. Además, la inhibición de PEPCK por administración de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
fórmula I proporciona eficacia superior y acoplada con efectos
secundarios reducidos, representa un nuevo tratamiento para diabetes
tipo 2 (no dependiente de
insulina).
insulina).
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un método para el tratamiento de diabetes tipo 2 que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un
paciente en necesidad de este tratamiento.
Las siguientes definiciones de los términos
generales usados en la presente descripción aplican a pesar de si
los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
"Alquilo inferior" se refiere a grupos de
hidrocarburos tanto de cadena recta como de cadena ramificada que
tienen de uno a siete átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y similares. Los grupos
alquilo preferidos son metilo, etilo, butilo e isopropilo, se
prefiere de forma particular n-butilo.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son como se define anteriormente
y que se unen vía un átomo de oxígeno.
"Alquenilo inferior" se refiere a una
cadena de hidrocarburo como se define por alquilo inferior que tiene
al menos un doble enlace olefínico, por ejemplo, vinilo, alilo,
butenilo y similares.
"Cicloalquilo inferior" se refiere a
hidrocarburos saturados cíclicos que tienen entre tres y siete
átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclipentilo
y similares. Se prefieren ciclopropilo y ciclobutilo, con
ciclopropilo que es más preferido. Estos grupos cicloalquilo pueden
estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. De
manera preferente, los grupos cicloalquilo están insustituidos.
"Carboxi-alquilo inferior"
se refiere a grupos de hidrocarburos tanto de cadena recta como de
cadena ramificada que tienen de uno a siete átomos de carbono con
al menos un carbono que posee un grupo carboxi.
"Amino-alquilo inferior" se
refiere a grupos de hidrocarburos tanto de cadena recta como de
cadena ramificada que tienen de uno a siete átomos de carbono con
al menos un carbono sustituido con un grupo amino.
El término "insustituido" denota que no hay
otros átomos unidos a una cadena o anillo diferente de hidrógeno.
El término "sustituido" como en alquilo sustituido, fenilo
sustituido, o heterociclo aromático sustituido, significa que la
sustitución puede presentarse en una o más posiciones y al menos que
se indique de otro modo, que el sustituyente en cada sitio de
sustitución se seleccione independientemente de las opciones
especificadas. El término "al menos uno" sustituido significa
uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes.
Como se usa en la presente, los términos
"halógeno" significan flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógeno
preferidos son flúor, cloro y bromo.
Otros términos químicos y estructurales usados
en la descripción se van a interpretar con su significado normal en
la técnica de química orgánica. Los términos "amino" y la
fórmula "-NH_{2}" se puede usar de manera indistinta.
"Alquilamino" significa un grupo amino
sustituido con uno o dos grupos alquilo inferior tal como por
ejemplo metilamino, dimetilamino, etilamino,
n-propilamino o isopropilamino. "Acetamido"
significa un grupo acetilamino.
El término "anillo heteroaromático de cinco
miembros" significa un anillo aromático de 5 miembros con un
heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste
de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de estas porciones de
anillo heteroaromático de 5 miembros son furano, pirrol y
tiofeno.
El término "heteroaromático de 6 miembros que
tiene uno o dos N heteroátomos", significa piridina con la unión
del anillo en la posición 2, 3 ó 4, o piridazina, pirimidina o
pirazina con el grupo de unión que está adyacente a uno o dos átomos
N.
\newpage
El término "un anillo heteroaromático de 5
miembros que tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo
es N y un segundo heteroátomo se selecciona independientemente del
grupo que consiste de N, O y S" significa un anillo aromático
con dos heteroátomos, uno de los cuales es siempre N. Los ejemplos
de estos anillos heteroaromáticos de 5 miembros son oxazol,
imidazol, tiazol, isoxazol, pirazol, isotiazol y similares.
El término "anillo heteroaromático de 5
miembros fusionado al anillo de 6 miembros, que tiene uno, dos o
tres heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N, un segundo
heteroátomo es N y un tercer heteroátomo se selecciona del grupo
que consiste de O y S" significa un grupo tal como
benzotiadiazol, benzoxadiazol, bencimidazol, benzopirazol y
similares.
El término "un anillo aromático de 6 miembros
fusionado al anillo de 6 miembros, que no tiene o tiene un
N-heteroátomo" abarca las porciones naftaleno,
quinolina e isoquinolina.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales convencionales de adición de ácido, o sales de
adición de base que retienen la efectividad biológica y las
propiedades de los compuestos de la fórmula I y se forman a partir
de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados o bases
orgánicas o inorgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición
de ácido incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, y ácido nítrico, y
aquellos derivados de ácidos orgánicos tal como ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de base de
ejemplo incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio,
potasio, sodio y amonio cuaternario, tal como por ejemplo hidróxido
de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir fármaco) en una sal es una técnica bien
conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad
física y química mejorada, higroscopicidad mejorada, fluidez y
solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo H. Ansel et
al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th
Ed. 1995) en pág. 196 y 1456-1457.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o
mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del
sujeto que se trate. La determinación de una cantidad
terapéuticamente efectiva está dentro de la experiencia en el
arte.
En una modalidad, la presente invención se
refiere a un compuesto de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo sustituido con halógeno;
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}; y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por cicloalquilo C_{3-7};
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste de
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{4}
- se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-7};
\newpage
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
- \quad
- amino-alquilo C_{1-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- alquenilo inferior sustituido por fenilo,
- \quad
- fenilo,
fenilo sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7},alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi inferior, alcoxi
C_{1-7} sustituido por halógeno, nitro y
acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que
consiste de N, O y S,
el anillo heteroaromático de 5 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que
consiste de N, O y S,
el anillo heteroaromático de 5 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo heteroátomohalógeno,
carboxi-alquilo heteroátomo, amino,
alquil-amino y acetamido,
un anillo heteroaromático de 6 miembros que
tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
en donde Ar se selecciona del grupo que consiste
de un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6
miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en donde un
primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S, y
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros que no tiene o tiene un N heteroátomos, el
anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquilamino y acetamido; y
- R^{6}
- se selecciona del grupo que consiste de H,
un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros
con uno o dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S,
el anillo heterocíclico de 5 miembros que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido, y
un anillo heterocíclico, aromático, de 6
miembros con uno o dos N heteroátomos, el anillo heterocíclico de 6
miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad preferida de un compuesto de la
fórmula I de la presente invención, R^{1} es alquilo
C_{1-7}.
Especialmente preferidos son los compuestos de
la fórmula I en donde R^{1} es alquilo C_{1-7} y
en donde R^{2} es alquilo C_{1-7}. Los ejemplos
de estos compuestos son:
[4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
y
{4-[1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad preferida de un compuesto de la
fórmula I de la presente invención, R^{1} es alquilo
C_{1-7} sustituido por fenilo. Especialmente
preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde R^{1} es
alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo y R^{2} es
alquilo C_{1-7}.
Un compuesto de ejemplo de este compuesto
preferido de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste
de
4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-bencenosulfonamida;
N-[4-1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida;
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de la fórmula I tiene
la estructura
Un compuesto preferido de la Fórmula IA es donde
R^{2} es alquilo C_{1-7}.
Un compuesto más preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo.
Un compuesto aún más preferido de la fórmula IA
es donde R^{2} es alquilo C_{1-7}, es decir,
n-butilo y R^{3} es
En esta modalidad, R^{4} de manera preferente
es H.
Especialmente preferidos son los compuestos
dentro de esta modalidad donde R^{5} es un anillo heteroaromático
de 5 miembros que tiene un heteroátomo independientemente
seleccionado del grupo que consiste de N, O y S, y el anillo
heteroaromático de 5 miembros que está insustituido o sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
Un compuesto de ejemplo de estos compuestos
preferidos de la fórmula IA se selecciona del grupo que consiste
de
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido tiofeno-2-sulfónico;
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-clorotiofeno-2-sulfónico;
éster metílico del ácido
3-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil-
sulfamoil}-tiofeno-2-carboxílico;
sulfamoil}-tiofeno-2-carboxílico;
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
4,5-dibromotiofen-2-sulfónico:
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
5-bromo-tiofeno-2-sulfónico.
Adicionalmente, los compuestos preferidos dentro
de esta modalidad son aquellos en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que tiene dos heteroátomos en donde un
primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona
independientemente del grupo que consiste de N, O y S, el anillo
heteroaromático de 5 miembros que está insustituido o sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
Un compuesto de ejemplo de estos compuestos
preferidos de la fórmula IA se selecciona del grupo que consiste
de
sal de ácido trifluoroacético de
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
y
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es un anillo
heteroaromático de 6 miembros que tiene un N, con el anillo
heteroaromático de 6 miembros que está insustituido o sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquilamino y acetamido.
El ejemplo de estos compuestos de la fórmula IA
es
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
6-cloro-piridina-3-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA en
donde R^{2}es n-butilo es donde R^{5} es
y Ar se selecciona del grupo que consiste de un
anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6
miembros, que tiene unos, dos o tres heteroátomos, y en donde un
primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O Y S; y
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros, que no tiene o tiene un N heteroátomos, el
anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
Un compuesto representativo de estos compuestos
preferidos se selecciona del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-1-naftaleno-sulfonami-
da;
da;
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
5-dimetilamino-naftaleno-1-sulfónico;
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
benzo[1,2,
5]tiadiazol-4-sulfónico; y
5]tiadiazol-4-sulfónico; y
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
benzo[1,2,
5]oxadiazol-4-sulfónico.
5]oxadiazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es alquilo
C_{1-7} o alquilo C_{1-7}
sustituido por fenilo.
Un compuesto representativo de estos compuestos
preferidos se selecciona del grupo que consiste de
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido propano-2-sulfónico;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida;
y
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido etano-sulfónico.
Aun otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es alquenilo
C_{2-7} sustituido por fenilo.
Un compuesto representativo de esta modalidad
preferida es
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}amida
del ácido
2-fenil-etenosulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo.
Representativo de este compuesto es
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-bencenosulfonamida.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IA donde R^{2} es n-butilo es donde R^{5} es
fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido.
Un compuesto preferido de la fórmula IA es donde
R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo sustituido
por un sustituyente en el fenilo seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7},
alcoxi C_{1-7} sustituido por halógeno, nitro y
acetamido.
Un compuesto más preferido de esta modalidad es
donde un sustituyente es halógeno.
Un compuesto representativo del compuesto
preferido en donde el fenilo tiene un sustituyente de halógeno
seleccionado del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-cloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-yodo-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-cloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-cloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-fluoro-bencenosulfo-
namida;
namida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-fluoro-bencenosulfo-
namida; y
namida; y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}4-bromo-bencenosulfo-
namida.
namida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad preferida de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y donde R^{5} es fenilo
sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo alquilo
C_{1-7} y alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno.
Representativo de esta modalidad preferida de la
fórmula IA es un compuesto seleccionado del grupo
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-trifluorometil-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-isopropil-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-metil-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-trifluorometil-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-etil-bencenosulfona-
mida;
mida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-metil-bencenosulfonamida;
y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-trifluorometil-bence-
nosulfonamida.
nosulfonamida.
Otra modalidad de la fórmula IA es donde R^{2}
es n-butilo y donde R^{5} es fenilo sustituido por
un sustituyente seleccionado del grupo nitro, alcoxi y alcoxi
sustituido por halógeno.
\newpage
Representativo de esta modalidad preferida de la
fórmula IA es un compuesto seleccionado del grupo
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-trifluorometil-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-nitro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-metoxi-bencenosulfonamida;
y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-trifluorometoxi-ben-
cenosulfonamida.
cenosulfonamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo
sustituido por dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido.
En una modalidad más preferida, estos dos
sustituyentes, son halógeno. Una modalidad más preferida, adicional,
es cuando los dos sustituyentes de halógeno son cloro.
Representativo del compuesto preferido cuando
los dos sustituyentes de halógeno son cloro es un compuesto
seleccionado del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,4-dicloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,5-dicloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}2,6-dicloro-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,3-dicloro-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}3,5-dicloro-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3,4-dicloro-bencenosulfonamida.
Otra modalidad preferida del compuesto de la
fórmula IA es donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es
fenilo sustituido por dos sustituyentes de halógeno, y
particularmente cuando uno de los sustituyentes de halógeno es cloro
y el otro de los sustituyentes de halógeno es fluoro.
Un compuesto de ejemplo de esta modalidad
preferida se selecciona del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida;
y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo
sustituido por dos sustituyentes de halógeno, particularmente cuando
ambos de los sustituyentes de halógeno son flúor.
Un compuesto de ejemplo de este compuesto
preferido se selecciona de grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,4-difluoro-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,6-difluoro-benceno-
sulfonamida; y
sulfonamida; y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3,4-difluoro-benceno-
sulfonamida.
sulfonamida.
Aún otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo
sustituido por dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo sustituido
por halógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7} sustituido por halógeno, nitro y
acetamido, particularmente donde uno de los dos sustituyentes de
fenilo es halógeno y el otro sustituyente de fenilo es alquilo
C_{1-7}.
Un compuesto de ejemplo de este compuesto
preferido se selecciona de grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-cloro-4-metil-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-cloro-2-metil-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-cloro-6-metil-bence-
nosulfonamida; y
nosulfonamida; y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-5-fluoro-2-metil-ben-
cenosulfonamida.
cenosulfonamida.
Aún otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo
sustituido por dos sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido, particularmente en
donde los dos sustituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alcoxilo
C_{1-7} y nitro.
Un compuesto de ejemplo de esta modalidad
preferida se selecciona de grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,5-dimetoxi-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-metoxi-5-metil-ben-
cenosulfonamida;
cenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3,4-dimetoxi-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,5-dimetil-benceno-
sulfonamida; y
sulfonamida; y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2-metil-5-nitro-bence-
nosulfonamida.
nosulfonamida.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IA es donde R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo
sustituido por tres sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido. Un compuesto más
preferido con tres sustituyentes en el fenilo son de los tres
sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-7} y
halógeno.
Un compuesto representativo de este compuesto
preferido se selecciona del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,4,6-trimetil-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonamida;
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,4-dicloro-6-metil-bencenosulfonamida;
y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-C-fenil-metansulfona-
mida.
mida.
Un compuesto preferido de la fórmula IA es donde
R^{2} es n-butilo y R^{5} es fenilo sustituido
por cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido. Un compuesto más
preferido con cuatro sustituyentes en el fenilo es donde los cuatro
sustituyentes se seleccionan de alquilo C_{1-7} y
halógeno.
\newpage
Un compuesto de ejemplo de este compuesto
preferido se selecciona del grupo que consiste de
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-2,3,5,6-tetrametil-ben-
cenosulfonamida; y
cenosulfonamida; y
N-{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencenosulfonamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo, R^{3} es
y R^{6} es un anillo
heterocíclico aromático de 5 miembros con uno o dos heteroátomos en
donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se
selecciona del grupo que consiste de N y S, el anillo heterocíclico
de 5 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Un compuesto representativo de este compuesto
preferido se selecciona del grupo que consiste de
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida;
y
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo, R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{6} es un anillo
heterocíclico aromático de 6 miembros con uno o dos
N-heteroátomos, el anillo heterocíclico de 6
miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Un compuesto de ejemplo de este compuesto
preferido se selecciona del grupo que consiste de
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-2-il-bencenosulfonami-
da;
da;
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-3-il-bencenosulfonami-
da;
da;
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-4-il-bencenosulfonami-
da;
da;
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfona-
mida; y
mida; y
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida.
\newpage
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es n-butilo, R^{3} es
R^{4} es H y R^{5} es un anillo
heterocíclico aromático de 5 miembros con uno o dos heteroátomos
donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se
selecciona del grupo que consiste de N y S, el anillo heterocíclico
de 5 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Representativo de este compuesto preferido es
{6-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IA es
donde R^{2} es alquilo inferior sustituido por ciclobutilo,
R^{3} es
R^{4} es H y R^{5} es un anillo
heterocíclico aromático de 5 miembros con uno o dos heteroátomos en
donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se
selecciona del grupo que consiste de N y S, el anillo heterocíclico
de 5 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Representativo de este compuesto preferido es
{6-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula I tiene
la fórmula
Un compuesto preferido de la fórmula IB es donde
R^{3} es
R^{4} es H y R^{5} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que tiene dos heteroátomos en donde un
primer heteroátomo es N, y un segundo heteroátomo se selecciona
independientemente del grupo que consiste de N, O y S, el anillo
hetero-aromático de 5 miembros que está insustituido
o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo
que consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IB es donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos
heteroátomos tiene dos sustituyentes alquilo
C_{1-7}.
El ejemplo de este compuesto preferido es un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico;
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico;
y
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IB es donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos
heteroátomos tiene un sustituyente alquilo inferior.
Representativo de este compuesto preferido es un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
metil-1H-pirazol-4-sulfónico;
y
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
metil-1H-imidazol-4-sulfónico.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IB es donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos
heteroátomos tiene un sustituyente alquilo C_{1-7}
y un sustituyente amino.
Ejemplo de este compuesto preferido es el
compuesto sal de ácido trifluoroacético de la
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-amida
del ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico.
Un compuesto preferido adicional de la fórmula
IB es donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos
heteroátomos tiene un sustituyente alquilo C_{1-7}
y un sustituyente acetamido.
Ejemplo de este compuesto es
N-(5-{4-[3-ciclopropil-metil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos heteroátomos
tiene un sustituyente alquilo C_{1-7} y un
sustituyente halógeno.
Ejemplo de este compuesto preferido es
{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde el anillo heteroaromático de 5 miembros con dos heteroátomos
tiene tres sustituyentes seleccionados del grupo alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Ejemplo de este compuesto preferido es
{3-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{3} es
R^{4} es H y R^{5} es fenilo sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo inferior, alquilo C_{1-7} sustituido por
halógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido.
Un compuesto preferido, adicional de la fórmula
IB es donde R^{4} es H y R^{5} es fenilo sustituido por un
halógeno.
Ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-fluoro-bencenosulfonamida.
Un compuesto preferido, adicional de la fórmula
IB es donde R^{4} es H y R^{5} es fenilo sustituido por un
alcoxi. Ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-metoxi-bencenosulfonamida.
Un compuesto preferido, adicional de la fórmula
IB es donde R^{4} es H y R^{5} es fenilo sustituido por un
acetamido. Ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-fenil)-acetamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{4} es H y R^{5} es un anillo heteroaromático de 6
miembros que tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que
está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
Un compuesto preferido de la fórmula IB es donde
R^{4} es H y R^{5} es un anillo heteroaromático de 6 miembros,
insustituido que tiene un N. Ejemplo de este compuesto preferido es
sal de ácido trifluoro-acético de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido piridina-3-sulfónico.
Otro compuesto preferido de IB es donde R^{4}
es H y R^{5} es un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene
un N, está sustituido por dos sustituyentes de halógeno.
Ejemplo de este compuesto preferido es
{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{3} es
R^{4} es H, es donde R^{5} es alquilo
inferior. Ejemplo de este compuesto preferido es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metanosulfonamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{3} es
R^{4} es H, y donde R^{5} es alquilo
inferior-amino. Ejemplo de este compuesto preferido
es
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenil}-N,N-dimetilsulfamida.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{3} es
R^{4} es H, y R^{5} es 21 en
donde Ar se selecciona del grupo que consiste de un anillo
heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6 miembros, que
tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en donde un primer
heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S, el
anillo heteroaromático de 5 miembros que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
Ejemplo de este compuesto preferido es
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido quinolina-8-sulfónico.
Otro compuesto preferido de la fórmula IB es
donde R^{3} es
R^{4} es alquilo C_{1-7} y
R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene dos
heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un segundo
heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste
de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido.
Ejemplo de este compuesto preferido es un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico;
y
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
Especialmente preferido es un compuesto de la
fórmula I seleccionado del grupo que consiste de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-metoxi-
bencenosulfonamida,
bencenosulfonamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-fluoro-
bencenosulfonamida,
bencenosulfonamida,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico,
{3-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,-3dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
N-(5-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-4-metiltiazol-2-il)-acetamida,
sal del ácido trifluoro-acético
de la
{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico,
\global\parskip0.900000\baselineskip
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N,N-dimetilsulfamida,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido quinolina-8-sulfónico,
N-(4-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-fenil)-acetamida,
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida,
Sal de ácido trifluoroacético de la
{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido piridin-3-sulfónico,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metanosul-
fonamida,
fonamida,
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida,
{6-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{6-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-2-il-bencenosulfonami-
da,
da,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-4-il-bencenosulfonami-
da,
da,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-3-il-bencenosulfonami-
da,
da,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfona-
mida; y
mida; y
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida.
En una modalidad adicional, la presente
invención se refiere a un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I de la presente invención, proceso que
comprende la ciclización de un compuesto de la fórmula II
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36,
para producir el compuesto de la fórmula
I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una modalidad adicional, la invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
la fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad adicional, la invención se
refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como sustancias
activas terapéuticas, especialmente al uso de los compuestos de la
fórmula para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que están asociadas con
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa, de manera más
específica al uso de los compuestos de la fórmula I para el
tratamiento de diabetes tipo 2.
Se suspendieron células E. coli que
expresan GST-PEPCK en 5 volúmenes de amortiguador de
lisis (Tris-hidroximetil-aminometilo
50 mM (TRIS), cloruro de sodio (NaCl) 150 mM, ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 10 mM ditiotreitol (DTT), Nonidet
P-40 al 1%, pH al 7,4) en la presencia de
inhibidores de proteasa, se incubó con lisozima a 200 microgramos/ml
durante 30 minutos, a temperatura ambiente, y se trató con
ultrasonido 4 x 30 segundos a 4ºC. Después de la centrifugación a
12,00 x g durante 20 minutos para remover material insoluble, el
sobrenadante se cargó en glutationa Sepharose (Pharmacia), se lavó
con amortiguador de lisis seguido por lavado con amortiguador de
lisis en la presencia de NP-40. El
GST-PEPCK se eluyó con el mismo amortiguador que
contiene glutationa 20 mM. La proteína eluida se concentró y
dializó contra Hepes 25 mM (ácido
N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2-etanosulfónico),
NaCl 150 mM, DTT 5 mM, glicerol al 30%, pH 7,4, y se almacenó a
-20ºC.
El efecto inhibitorio de los compuestos de la
presente invención en la actividad enzimática PEPCK se determinó
usando PEPCK citosólica humana recombinante, expresada y purificada
de E. coli como una GST-fusión. La actividad
de la enzima PEPCK dependiente de la
guanosina-trifosfato (GTP) y manganeso catalizó la
descarboxilación de oxalacetato que conduce a la formación de
guanosina-difosfato (GDP) y
fosfoenol-piruvato (PEP). Esta reacción se acopla a
reacciones catalizadas con piruvato-cinasa y
lactato-deshidrogenasa y la velocidad total de
reacción se determina al medir el cambio en la absorbancia a 340 nM
(Chang, H.C. y Lane M.D., J. Biol. Chem
241:2413-2420, 1996). Se hicieron las siguientes
modificaciones al protocolo: se adicionaron 2,5 \mug de
glutationa-S-transferasa
(GST)-PEPCK, citosólica, humana, recombinante a una
mezcla de reacción a temperatura ambiente que contuvo GTP, 0,3 nM,
oxaloacetato (OAA), cloruro de magnesio 0,3 mM, (MgCl_{2}),
cloruro de manganeso 0,075 mM (MnCl_{2}), fosfato de potasio
(K_{2}PO_{4}), pH 7,6 ditiotreitol (DTT) 1 mM, difosfato de
adenosina (ADP) 0,2 mM, dinucleótido de
nicotamida-adenina 1 mM, forma reducida (NADH), 0,9
Unidades/ml cada una de piruvato-cinasa y
lactato-deshidrogenasa y 1 mg/ml de albúmina de
suero bovino (BSA). Se adicionaron los compuestos de prueba tal que
la concentración final de DMSO fue de 10%. Las reacciones se
corrieron durante veinte minutos.
Se determinaron los valores K_{m} para GTP y
OAA de acuerdo a las condiciones de Michelis-Menten
como se describe en Cornisa-Bowden (Fundamentals of
Enzyme Kinetics, 1995) esencialmente en las condiciones de ensayo
acoplado descritas anteriormente. Para determinar las
concentraciones a las cuales los compuestos de prueba inhibieron
50% de la enzima (IC_{50}), se emplearon las mezclas de reacción
que contienen 3 veces y 10 veces los valores K_{m} calculados
para GTP y OAA, respectivamente. Se adicionaron los compuestos de
prueba a las reacciones sobre un intervalo de concentraciones y se
calcularon los IC_{50}, de las gráficas de concentración de
inhibidor versus velocidad e enzima. Este método de determinación de
los valores de IC_{50} es igualmente aplicable a cálculos basados
en ensayo celular de PEPCK.
Los compuestos con la fórmula general
proporcionada en la presente se pueden preparar por aplicación de
las transformaciones apropiadas como se resume en los esquemas de
reacción 1 hasta 7 inclusive. La estrategia típica empleada fue
preparar un derivado que tiene anilina de una xantina
1,3,8-trisustituida que entonces se hicieron
reaccionar con un cloruro de sulfonilo para formar el derivado
deseado de sulfonamida. Si los derivados de sulfonamida resultantes
también contuvieron grupos funcionales reactivos, fue posible la
derivatización adición por aplicación de técnicas químicas
normales. En los casos donde no fue posible montar los derivados de
sulfonamida deseados por reacción de una xantina
1,3,8-trisustituida que contiene una anilina
apropiadamente sustituida con un cloruro de sulfonilo, los
derivados deseados se prepararon al pre-montar el
componente de sulfonamida y al incorporar este componente en el
esquema de reacción de síntesis en lugar del precursor de anilina, o
anilina protegida.
Un método usado para preparar algunos de los
derivados de xantina 1,3,8-trisustituida que tiene
un sustituyente de anilina que se usaron subsiguientemente para la
preparación de los derivados de sulfonamida se muestra en el
esquema de reacción 1. Iniciando de
6-amino-1H-piridina-2,4-diona
2 comercialmente disponible, se logró la alquilación del nitrógeno
en la posición 3 para dar compuestos de la estructura general 3
usando el procedimiento de Müller como se describe en Tetrahedron
Lett. 1991, 32(45), 6539. Los compuestos de la fórmula
general 2 se convirtieron a sus derivados
per-sililados al calentar en
1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (HMDS)
comercialmente disponible en la presencia de una cantidad
catalítica de sulfato de amonio comercialmente disponible. Los
derivados per-sililados intermedios de los
compuestos de la fórmula general 2 se aislaron por concentración
bajo alto vacío y se hicieron reaccionar inmediatamente con el
agente de alquilación, comercialmente disponible, deseado, y una
cantidad catalítica de yodo elemental comercialmente disponible al
reflujo. La reacción se juzgó completa cuando se ha logrado un buen
nivel de conversión a los derivados 3-sustituidos de
la fórmula general 3 (como se juzga por cromatografía de capa
delgada) y antes de la formación de cantidades significativas de
sub-productos indeseados.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
La nitrosilación de
3-sustituidas-6-amino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 3 se realizó por el uso de un procedimiento
similar de aquel de Müller et al., como se describe en J.
Med. Chem. 1993, 36, 3341. Los compuestos de la fórmula general 3
se calentaron en ácido clorhídrico 1 Molar acuoso y se trataron con
nitrito de sodio comercialmente disponible para formar las
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-dionas
de color naranja a rojo de la fórmula general 4 que se aislaron
como sólidos después del tratamiento de la mezcla de reacción con
hidróxido de amonio acuoso 1 Molar hasta que la mezcla de reacción
estaba a pH = 5. Los productos crudos se precipitaron, se aislaron
por filtración y se usaron sin purificación adicional. Las
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 4 se redujeron a las
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 5 por el uso de un procedimiento similar a
aquel de Müller et al., como se describe en J. Med.
Chem.1993, 36, 3341.
Se adicionó en forma de porciones dihidrosulfito
de sodio comercialmente disponible a una suspensión de los
derivados nitroso de la fórmula general 4 en agua a aproximadamente
90ºC. La reacción se juzgó completa cuando se había descargado
completamente el color de los compuestos nitroso. La
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 5 fueron relativamente inestables y se usaron
inmediatamente en el siguiente paso en la ruta de síntesis sin
purificación adicional.
La acilación de las
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 5 se realizó de acuerdo al procedimiento de
Jacobson et al., como se describe en J. Med. Chem. 1993,
36(10), 1333. El tratamiento de una mezcla de una diamina de
la fórmula general 5 con un derivado de ácido aril- o
heteroaril-acético o apropiadamente sustituido y
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
comercialmente disponible (EDC) dio por resultado la formación de
amida selectivamente en la posición 5 del anillo de
1H-pirimidina-2,4-diona
para dar derivados de amida de la fórmula general 6. Los ácidos
aril- y heteroaril-acéticos usados en este paso
estuvieron ya sea comercialmente disponibles y se prepararon por las
vías expuestas en los esquemas de reacción 6 y 7.
Los derivados de
5-acetamido-6-amino-uracilo
de la fórmula general 6 se alquilaron selectivamente en la posición
1 de la
1H-pirimidina-2,4-diona
para dar compuestos de la estructura general 7 por el uso del agente
de alquilación apropiado con carbonato de potasio anhidro en DMF
por analogía con el procedimiento de Müller et al., como se
describe en Synthesis 1995, 1295. En el caso donde R^{3} en los
compuestos de la fórmula general 7 fue un grupo
Boc-protector y el átomo X de anillo fue carbono con
un hidrógeno unido, el grupo Boc-protector se
removió por tratamiento con cloruro de hidrógeno 4 Molar
comercialmente disponible en solución de p-dioxano.
Las sales crudas de clorhidrato de la fórmula general 8 precipitaron
de la mezcla de reacción y se aislaron por filtración y usaron sin
purificación adicional. Los derivados de
5-acetamido-6-amino
de la fórmula general 8 se ciclizaron para formar las xantinas
1,3,8-trisustituidas de la fórmula general 9 al
calentar a aproximadamente 50ºC en metanol que contiene solución
acuosa de hidróxido de sodio al 10% de una manera similar a aquella
descrita por Müller et al., en Synthesis 1995, 1295. Las
reacciones se monitorizaron por TLC hasta que todo el derivado de
5-acetamido-6-amino
de inicio de la fórmula general 8 se ha consumido. El derivado de
xantina 1,3,8-trisustituidas que tiene anilina de
la fórmula general 9 se aisló de la mezcla de reacción con
suficiente pureza para modificación química subsiguiente por
extracción y concentración.
En el caso donde en los compuestos de la fórmula
general 7, R^{3} fue un grupo sulfonilo y el átomo X de anillo
fue nitrógeno, la ciclización a los compuestos de la fórmula general
10 también se logró al calentar a aproximadamente 50ºC en solución
acuosa de hidróxido de sodio al 10% que contiene metanol como se ha
descrito ante-
riormente.
riormente.
Otra vía que se usó para la preparación de
derivados de xantina 1,3,8-trisustituida que ya sea
tienen un sustituyente de anilina adecuado para la derivatización
subsiguiente en un grupo sulfonamida o un grupo sulfonamida
pre-formado se muestra en el Esquema de Reacción 2.
El cianoacetato de etilo 12 comercialmente disponible y la urea 11
mono-sustituida, apropiadamente sustituida,
comercialmente disponible se condensaron en la presencia de etóxido
de sodio en etanol a reflujo de acuerdo al procedimiento de Papesch
y Schroeder como se describe en J. Org. Chem. 1951, 16, 1879 para
dar
1-sustituidas-6-amino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\newpage
Las
sustituidas-6-amino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 13 se alquilaron luego en la posición 3 por
aplicación del método de Müller et al., como se describe en
J. Med. Chem. 1993, 36, 3341. Este método es similar a aquel
descrito anteriormente para el Esquema de Reacción 1 en donde los
compuestos de la fórmula general 2 se convierten en compuestos de
la fórmula general 3 y comprendió la
mono-alquilación de los derivados
per-sililados de los compuestos de la fórmula
general 13 con un agente de alquilación apropiado para dar los
compuestos 1,3-dialquilados de la fórmula general
14.
La nitrosilación de las
1,3-disustituidas-6-amino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 14 se realizó de acuerdo al procedimiento de
Müller et al., como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36,
3341. Los compuestos de la fórmula general 14 se calentaron en
ácido acético acuoso y se trataron con nitrito de sodio
comercialmente disponible para formar las
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-dionas
coloreadas de naranja a rojo de la fórmula general 15 que se
aislaron por filtración como sólidos después del enfriamiento a
0ºC.
La
6-amino-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-dionas
15 se redujeron a las
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 16 con dihidrosulfito de sodio comercialmente
disponible en hidróxido de amonio acuoso al 10% a aproximadamente
90ºC. Este método se basa en el método descrito por Müller et
al., en J. Med. Chem. 1993, 36, 3341. La reacción se juzgó
completa cuando se ha descargado completamente el color de los
compuestos nitroso. La
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 16 fueron relativamente inestables y se
usaron inmediatamente en el siguiente paso en la vía de síntesis sin
purificación adicional.
La acilación de la
5,6-diamino-1H-pirimidina-2,4-dionas
de la fórmula general 16 se realizó de acuerdo al procedimiento de
Jacobson et al., como se describe en J. Med. Chem. 1993,
36(10), 1333. El tratamiento de una mezcla de una diamina de
la fórmula general 16 y el derivado de ácido fenil- o acético
heterocíclico apropiadamente sustituido con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) comercialmente disponible dio por resultado formación de
amida selectivamente en la posición 5 del anillo de
1H-pirimidina-2,4-diona
para dar compuestos de la fórmula general 17. Los derivados de
amida de la fórmula general 17 fueron productos estables que no se
purificaron típicamente después del aislamiento del producto de
reacción crudo. En el caso donde R^{6} = NR^{3}R^{4}, los
compuestos de la fórmula general 17 fueron idénticos con los
compuestos de la fórmula general 7 y se pueden derivatizar de una
manera similar (como se muestra en el Esquema de Reacción 1). En el
caso donde R^{6} = N(Boc)R^{4}, la anilina
protegida se portó a través del paso de ciclización de xantina para
formar compuestos de la fórmula general 18 y se removió de manera
subsiguiente (ver Esquema de Reacción 4). El R^{6} también puede
ser un grupo sulfonamida que se unió al anillo de arilo o
heteroarilo vía nitrógeno. Además, R^{6} puede ser un grupo
sulfonamida que se unió al anillo fenilo (X = CH) a través de
azufre. Los ácidos aril-acéticos sustituidos con
sulfonamida, necesarios, se prepararon como se resume en el Esquema
de Reacción 6. Los derivados de
5-acetamido-6-amino
de la fórmula general 17 se ciclizaron para formar las xantinas
1,3,8-trisustituidas de la fórmula general 18 al
calentar a aproximadamente 50ºC en metanol que contiene solución
acuosa de hidróxido de sodio al 10% de una manera similar a la
descrita por Müller et al., en Synthesis 1995, 1295. Las
reacciones se monitorizaron por TLC hasta que se ha consumido todos
los derivados de
5-acetamido-6-amino
de inicio de la fórmula general 17. Se obtuvieron productos puros
usando técnicas normales de purificación química tal como
cromatografía, cristalización o trituración.
Una tercera vía que se usó para preparar algunos
de los derivados de xantina 1,3,8-trisustituida
reivindicados en esta solicitud de patente se muestra en el Esquema
de Reacción 3. A partir de la
6-cloro-1H-pirimidina-2,4-diona
comercialmente disponible 19, se obtuvo la alquilación selectiva
del nitrógeno en la posición 1 del anillo de pirimidina con el
agente de alquilación apropiado para dar compuestos de la fórmula
general 20 con el uso de un método similar al de Ishikawa et
al., como se describe en Heterocycles 1990, 31(9), 1641.
Usando las mismas condiciones de reacción y un segundo agente de
alquilación (o un segundo equivalente del primer agente de
alquilación) se introdujo luego un sustituyente en la posición 3 del
anillo de pirimidina para terminar los compuestos de la fórmula
general 21.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El desplazamiento del cloruro de los compuestos
de la fórmula general 21 con sal de clorhidrato de
2-(4-nitro-fenil)-etilamina
y trietilamina en N-metilpirrolidinona(NMP)
a 75ºC dio por resultado la formación del compuesto de la fórmula
general 22. Estos procedimientos fueron de naturaleza similar a
aquellos previamente descritos por Müller et al., en J. Med.
Chem. 1993, 36, 3341 y por Shamin et al., en J. Med. Chem.
1989, 32(6), 1231 en donde se realizan transformaciones
similares en los uracilos N^{1}-insustituidos.
El tratamiento de los compuestos de la fórmula
general 22 con nitrito de isoamilo comercialmente disponible dio
por resultado la introducción de un grupo nitroso en la posición 5
del anillo de uracilo como los compuestos de la fórmula general
23.
La ciclización de los derivados de uracilo
5-nitroso-6-amino-sustituidos
de la fórmula general 23 a las xantinas trisustituidas de la
fórmula general 24 se efectuó en n-butanol a reflujo
como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Los compuestos de la
fórmula general 24 entonces se redujeron a las anilinas
correspondientes de la fórmula general 25 con polvo de zinc y
cloruro de amonio en metanol acuoso.
En el caso donde el producto final del Esquema
de reacción 2, los compuestos de la fórmula general 18, fue una
anilina Boc-protegida, el grupo protector tiene que
ser separado antes de la funcionalización adicional del nitrógeno
de la anilina. Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, cuando
el grupo protector fue Boc como los compuestos de la fórmula
general 26, la anilina se liberó por tratamiento con cloruro de
hidrógeno 4M comercialmente disponible en solución de
p-dioxano para dar anilinas de la fórmula general 27
(que se aislaron como las sales de clorhidrato). Las anilinas de
la fórmula general 27 fueron equivalentes con las anilinas de la
fórmula general 9 y 25 preparadas como se muestra en los Esquemas de
Reacción 1 y 3, respectivamente. La reacción de las anilinas
preparadas por cualquiera de esas 3 rutas con un cloruro de
sulfonilo dio por resultado la formación del derivado de
sulfonamida de la fórmula general 28. En el caso donde R^{5}
contuvo grupos químicamente reactivos, fue posible la modificación
adicional de este residuo por aplicación de técnicas químicas
normales, apropiadas.
\newpage
Esquema de reacción
4
También fue posible formar una sulfonamida con
anilinas de la fórmula general 8 antes de la ciclización a la
xantina como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Los derivados
de
5-acetamido-6-amino-uracilo
que contienen sulfonamida de la fórmula general 29 se ciclizaron a
los derivados de xantina que contienen sulfonamida de la fórmula
general 30 usando condiciones normales descritas anteriormente.
Esquema de reacción
5
En el Esquema de Reacción 2, cuando el
componente de ácido aril-acético usado para acilar
las diaminas de la fórmula general 16 contuvo un grupo sulfonamida
que se unió al anillo de arilo a través de azufre, se prepararon
los componentes de ácido aril-acético como se
muestra en el Esquema de Reacción 6. Se preparó el éster etílico
del ácido
(4-clorosulfonil-fenil)-acético
(compuesto 32) a partir de éster etílico de ácido fenilacético
comercialmente disponible con ácido clorosulfónico comercialmente
disponible de acuerdo al procedimiento de Kawashima et al.,
como se describe en Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(7), 1132. Los
cloruros de sulfonilo de la fórmula general 32 se condensaron con
derivados de amina para dar sulfonamidas de la fórmula general 33 en
piridina ya sea entre 0ºC y temperatura ambiente o al calentar a
50ºC. El éster etílico se separó al calentar con hidróxido de
potasio en etanol seguido por tratamiento con ácido clorhídrico
acuoso para formar ácidos carboxílicos de la fórmula general 34.
Esquema de reacción
6
En los Esquemas 1 y 2, cuando el componente de
ácido acético usado para acilar las diaminas de la fórmula general
5 y 16 respectivamente se unió a un anillo de piridina sustituido
con sulfonamida, el componente de ácido
heteroaril-acético se preparó por aplicación de los
procedimientos resumidos en el Esquema de Reacción 7. La sal
potásica de malonato de dibencilo se usó para desplazar el cloruro
de la
2-cloro-5-nitro-piridina
comercialmente disponible en solución de dimetilsulfóxido a 95ºC.
La reducción del grupo nitro en compuestos de la fórmula general 36
se logró usando polvo de zinc y cloruro de amonio en metanol acuoso
para dar la 5-amino-piridinas de la
fórmula general 37. Las
5-amino-piridinas de la fórmula
general 37 se condensaron luego con derivados de cloruro de
sulfonilo bajo condiciones normales para dar sulfonamidas de la
fórmula general 38. Cuando se sometieron a hidrogenólisis usando 1
atmósfera de presión de hidrógeno y paladio al 10% en carbón como
catalizador, los malonatos de dibencilo de la fórmula general 38 se
convirtieron en derivados de ácido 2-piridilacético
sustituidos con sulfonamida de la fórmula general 39.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó por las vías resumidas
en los Esquemas de Reacción 1 y 4.
\newpage
Paso 1
Una mezcla de
4-amino-2,6-dihidroxipirimidina
(10 g, 79,0 mmol), sulfato de amonio (570 mg, 3,95 mmol), y
hexametildisilizano (60 mL, 292,3 mmol) se calentó a reflujo durante
3,25 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se
concentró in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido se
mezcló con tolueno (12 mL) bajo argón y luego se trató con bromuro
de 2-fluorobencilo (12,6 mL, 102,7 mmol) y yodo (470
mg, 1,58 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se
formó una suspensión parda. La reacción se agitó a 25ºC durante la
noche. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
luego se trató con más solución de tiosulfato de sodio (2,47 g en
40 mL de agua). Una suspensión muy espesa se formó, la cual necesitó
ser agitada a mano. Los sólidos se fraccionaron con una espátula.
La mezcla se trató luego con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (300 mL) y se agitó a 0ºC durante 30 minutos.
El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó bien con
agua, tolueno, y luego éter. El sólido se secó luego in vacuo
para dar
6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(20,80 g, cuantitativo) como un sólido café claro; LRMS para
C_{11}H_{10}FN_{3}O_{2}S (M+H)^{+} a m/z = 236.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Una mezcla de
6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(2,4 g, 106, mmol) en una solución de ácido clorhídrico acuoso a
1,0 N a 25ºC se trató con una solución de nitrito de sodio (0,95 g,
13,78 mmol) en agua (10 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h.
En este momento, la reacción se llevó a pH = 5 a través de
tratamiento con una solución acuosa de hidróxido de amonio 1,0 N. El
sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría
para dar
6-amino-3-(-fluoro-bencil)-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-diona
(2,58 g, 92%; LRMS para C_{11}H_{9}FN_{3}O_{3}
(M+H)^{+} a m/z = 265.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Una mezcla de
6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-diona
en agua a 80ºC se trató con hidrosulfito de sodio (5,94 g, 34,16
mmol). La reacción se agitó a 80ºC durante 30 minutos. En este
momento, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC durante 10 minutos.
Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se
enjuagaron con agua fría y éter frío, y se secaron in vacuo
para dar la
5,6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(2,34 g, 96%); LRMS para C_{11}H_{11}FN_{4}O_{2}
(M+H)^{+} a m/z = 251.
\newpage
Paso 4
Una solución del
(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
en N,N-dimetilformamida bajo argón a 25ºC se trató
con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida.
La reacción se agitó a 25ºC durante 5 minutos. En este momento, la
reacción se trató con
5,6-diamino-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
y 4-dimetilamino-piridina. La
reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. En este momento, la reacción
se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (75 mL)
y se acidificó a pH = 5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1,0 N. El sólido resultante se recolectó por filtración, se enjuagó
bien con agua y éter frío, se secó in vacuo para dar éster
ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico
(4,10 g, 91%) como un sólido amarillo; LRMS para
C_{28}H_{32}FN_{5}O_{5} (M+H)^{+} a m/z = 538.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Una solución del éster
ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico
en N,N-dimetilformamida (2,5 g, 5,17 mmol) a 25ºC
bajo argón se trató con carbonato de potasio (6,43 g, 46,53 mmol)
seguido por bromuro de ciclopropil-metilo (752 mg,
7,76 mmol). La suspensión se agitó a 25ºC durante la noche. En este
momento, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se
diluyó con una solución de agua (100 mL) y una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1,0 N (31 mL). La suspensión resultante se diluyó
con cloroformo y neutralizó con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1,0 N. Se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se lavaron con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, cloruro de metileno/metanol 97/3) dio el
éster ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico
(1,45 g, 52%) como una espuma naranja; EI-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{32}FN_{5}O_{5} (M^{+}) 537.2387,
encontrado 537.2387.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
Una solución del éster
ter-butílico del ácido
(4-[{6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico
(2,20 g, 4,10 mmol) en una solución de una solución acuosa de ácido
clorhídrico 4,0 N en dioxano (37,0 mL) se agitó a 25ºC durante 1 h.
Una suspensión se formó durante este tiempo. La mezcla de reacción
se enfrió a 0ºC. El sólido resultante se recolectó por filtración,
se lavó con dioxano y éter dietílico frío, se secó in vacuo
para dar sal de clorhidrato de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida,
(1,73 g, 89%); LRMS para C_{23}H_{23}FN_{5}O_{3}
(M+H)^{+}a m/z = 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida
(850 mg, 1,79 mmol) en metanol (20 mL) a 25ºC se trató con una
solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (10,7 mL). La mezcla
de reacción se calentó a 55ºC durante 4,5 h. En este momento, la
reacción se diluyó con cloroformo (100 mL) y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio (15 mL). Las capas se separaron. La
capa acuosa se extrajo con cloroformo, se neutralizó con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 N, y luego se
re-extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se
combinaron y lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
concentraron in vacuo para dar
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil-3,4,5,7-tetrahidro-purina-2,6-diona
(607 mg, 81%) como un sólido amarillo pálido; LRMS para
C_{28}H_{29}FN_{7}O_{5}S (M+H))^{+} a m/z = 630.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 8
Una solución de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(2,0 g, 4,77 mmol) en piridina (30 mL) bajo argón a 25ºC se trató
con cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-sulfonilo
(1,31 g, 5,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
24 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con cloruro de
metileno (500 mL) y se lavó con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1,0 N (3 x 100 mL). Las capas acuosas combinadas se
extrajeron con cloruro de metileno (1 x 250 mL). Los orgánicos
combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio (1 x 100 mL), se secaron sobres sulfato de magnesio, se
filtraron y concentraron in vacuo. El sólido resultante se
agitó en acetonitrilo (25 mL) durante 20 minutos y luego se colocó
en un congelador durante 1 hora. Los sólidos se recolectaron por
filtración, se lavaron con acetonitrilo frío, y se secaron in
vacuo para dar
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(2,53 g, 87%) como un sólido amarillo; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{27}ClFN_{7}O_{4}S
(M+H)^{+} 612.1596, encontrado 612.1585.
Los compuestos citados en los Ejemplos 2 ó 6 se
obtuvieron de una manera análoga a aquella descrita en el ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y cloruro de
1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo.
Sólido blanquecino; EI-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{26}FN_{7}O_{4}S (M^{+})
563.1751, encontrado 563.1752.
563.1751, encontrado 563.1752.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo. Sólido
blanco; EI-HRMS m/e calculado para
C_{30}H_{28}FN_{5}O_{5}S (M^{+}) 589.1795, encontrado
589.1801.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y cloruro de
3-fluoro-bencenosulfonilo. Sólido
café claro; EI-HRMS m/e calculado para
C_{29}H_{25}F_{2}N_{5}O_{4}S (M^{+}) 577.1595,
encontrado 577.1599.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropil-metil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y cloruro de
3-fluoro-bencenosulfonilo. Sólido
rosa; EI-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{23}BrClFN_{6}O_{4}S (M+H)^{+} 673.0430
encontrado 673.0439.
Preparada a partir de
8-(3-amino-bencil)-3-ciclopropil-metil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
y cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo.
Sólido amarillo claro; (ES)^{+}-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{27}
ClFN_{7}O_{4}S (M+Na)^{+} 634.1411, encontrado 634.1410.
ClFN_{7}O_{4}S (M+Na)^{+} 634.1411, encontrado 634.1410.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(300 mg, 0,49 mmol) en cloruro de metileno (125 mL) y metanol (125
mL) a 25ºC se trató con Pd al 10%/C (1,0 g) y acetato de sodio (134
mg, 1,22 mmol). La mezcla resultante se hidrógeno en una bomba Parr
a 3,51 kg/cm^{2} (50 libras/pulg^{2}) durante 24 horas. En este
tiempo, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita
y se lavó con una solución de cloruro de metileno/metanol 8/2 (200
mL). El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido
blanco. Este sólido se disolvió en una solución de metanol/cloruro
de metileno 5/95. Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 25 mL). La
capa acuosa se volvió a extraer con cloroformo (1 x 50 mL). Los
orgánicos combinados e secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y concentraron in vacuo para dar
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(184 mg, 65% como un sólido blanco;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{28}FN_{7}O_{4}S (M+H)^{+} 578.1980,
encontrado 578.1987.
Este compuesto se preparó por una combinación de
las vías resumidas en los esquemas de reacción 1, 2 y 4.
Paso 1
Se disolvió
6-amino-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
comercialmente disponible (10 mmol) en agua/ácido acético glacial
1:1 (50 mL de volumen total) a 80ºC y se adicionó en porciones
nitrito de sodio (20 mmol). Después que terminó la adición, la
mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante una hora. Se enfrió en
hielo durante 30 minutos, luego se filtró y lavó con agua. El
precipitado se secó in vacuo para dar
6-amino-1,3-dimetil-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-diona
cruda como un sólido color rojo-violeta que fue de
pureza suficiente para el uso subsiguiente sin purificación
adicional (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se suspendió
6-amino-1,3-dimetil-5-nitroso-1H-pirimidina-2,4-diona
cruda (5 mmol) en agua (7 mL) a 40ºC y se trató con ditionita
sódica (17,5 mmol). Después de 20 minutos a 40ºC, la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos y luego se enfrió en
hielo durante 30 minutos. El precipitado se aisló por filtración,
se lavó con agua fría, se secó in vacuo para dar
5,6-amino-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
cruda como un sólido color beige claro que fue de pureza suficiente
para uso subsiguiente sin purificación adicional (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
(0,825 mmol) y
5,6-diamino-1,3-dimetil-1H-pirimidina-2,4-diona
cruda (0,75 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (3 mL) bajo
argón a 25ºC se adicionó clorhidrato de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(0,825 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,15 mmol).
La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este tiempo, la
reacción se concentró in vacuo. El residuo se trituró con
agua y el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó
bien con agua y se secó in vacuo para dar el éster
ter-butílico del ácido
{4-[(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-metil]-fenil}-carbámico
crudo como un sólido color beige claro que fue de pureza suficiente
para uso subsiguiente sin purificación adicional (87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó éster ter-butílico
del ácido
{4-[(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il-carbamoil)-metil]-fenil}-carbámico
crudo (0,65 mmol) a una solución 4M de cloruro de hidrógeno en
p-dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El precipitado se aisló por filtración,
se lavó con p-dioxano y éter entonces se secó in
vacuo para dar la sal de clorhidrato de
N-(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-2-(4-amino-fenil)-acetamida
como un sólido color beige claro que fue de pureza suficiente para
uso subsiguiente sin purificación adicional (cuantitativa).
Paso 5
A una solución de la sal de clorhidrato de
N-(6-amino-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-2-(4-amino-fenil)-acetamida
cruda (0,68 mmol) en metanol (35 mL se adicionó hidróxido de sodio
acuoso al 10% p/w (3,4 mL) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 7
horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a sequedad
y el residuo se trituró con tetrahidrofurano caliente y se filtró
para remover el material inorgánico insoluble. El filtrado se
concentró in vacuo para dar
8-(4-amino-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
cruda que fue de pureza suficiente para uso subsiguiente sin
purificación adicional (58%).
Paso 6
A una solución de
8-(4-amino-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
cruda (0,2 mmol) en piridina (2 mL) a 0ºC se adicionó cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo
(0,2 mmol) y la mezcla se dejó agitar y calentar lentamente a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
vertió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M
hasta que se removió toda la piridina de la fase orgánica y los
lavados acuosos combinados se extrajeron nuevamente con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron
in vacuo para dar un sólido naranja. Se purificó por
trituración con acetonitrilo caliente para dar
{4-[1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
como un sólido naranja pálido (51%); EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{20}ClB_{7}O_{4}S (M^{+}) 477.0986,
encontrado 477.0994.
Se disolvió
{4-[1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(0,082 mmol) en metanol (70 mL) y diclorometano (10 mL) y el
recipiente de reacción se enjuagó con argón antes de adicionar
paladio al 10% en carbón (100 mg). El recipiente de reacción se
cargó con gas de hidrógeno a 3,51 kg/cm^{2} (50 libras/pulgada
cuadrada) de presión y se agitó durante 24 horas. Se adicionó
paladio al 10% adicional en carbón (50 mg) y la hidrogenólisis
continuó a 3,51 kg/cm^{2} (50 libras/pulg^{2}) de presión de
gas de hidrógeno durante 24 horas adicionales. En este tiempo, no
permaneció material de inicio. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celita y se concentró in vacuo. El producto crudo
se purificó por cromatografía usando sílice eluida con metanol al
10% v/v en cloroformo para dar después de la concentración in
vacuo
[4-(1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
como un sólido incoloro (38%); EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{21}N_{7}O_{4}S (M^{+}) 443.1376,
encontrado 443.1364.
Paso 1
Una solución de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-floro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida
(preparada como en el Ejemplo 1, 75 mg, 0,16 mmol) en piridina (1,6
mL) se agitó a 25ºC durante 5 minutos. Esta solución entonces se
trató con cloruro de
2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo
(44 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
24 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en una mezcla de
cloruro de metileno (50 mL) y una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1,0 N (10 mL). Esta mezcla se extrajo con una solución
de metanol cloruro de metileno 1/9 (1 x 50 mL). Los orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck,
malla 230-400, metanol/cloruro de metileno 7/93)
dio
2-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino)-fenil]-N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(56,4 mg, 54%) como un sólido blanquecino; FAB-HRMS
m/e calculado para C_{29}H_{30}FN_{7}O_{6}S_{2} (M^{+})
655.1683, encontrado 655.1679.
Paso 2
Una solución de
2-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino)-fenil]-N-[6-amino-1-ciclopropil-metil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(56 mg, 0,085 mmol) en metanol calentado a 50ºC se trató con una
solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (0,34 mL, 0,085 mmol).
La reacción se agitó a 50ºC durante 6 horas. En este momento, la
reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua, y se
acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0
N (0,9 mL). Esta mezcla se enfrió en un baño de hielo. Los sólidos
resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, se
secaron in vacuo. La HPLC (acetonitrilo al
20-80%-agua) dio
N-(5-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida
(16,1 mg, 29,7%) como un sólido blanco; FAB-HRMS
m/e calculado para C_{29}H_{28}FN_{7}O_{5}S_{2}
(M+H)^{+} 638.1656, encontrado 638.1641; y sal del ácido
trifluoro-acético de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico
(5,4 mg, 10%) como un sólido blanco; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{27}H_{26}FN_{7}O_{4}S_{2}
(M+H)^{+} 596.1550, encontrado 596.1547.
Los compuestos citados en los ejemplo 11 a 18 se
obtuvieron de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino)-fenil]-N-[6-amino-1-ciclopropil-metil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida.
Sólido blanco; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{26}FN_{7}O_{4}S_{2} (M+H)^{+}596.1550,
encontrado 596.1547.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{27}FN_{6}O_{5}S (M+H)^{+} 579.1826,
encontrado 579.1822.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{28}FN_{7}O_{4}S (M+H)^{+} 578.1986,
encontrado 578.1976.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco; LRMS para C_{27}H_{26}FN_{7}O_{4}S
(M+H)^{+} a m/z = 564.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4,-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{28}FN_{7}O_{4}S (M+H)+ 566.1986, encontrado
566.1971.
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Preparada a partir de
N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanco; LRMS para C_{27}H_{28}FN_{7}O_{4}S (M+H)+ a
m/z = 566.
Preparada a partir de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-fenil]-acetamida.
Sólido blanquecino; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{27}FN_{6}O_{4}S (M+H)^{+} 527.1877,
encontrado 527.1858.
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Paso 1
A una solución del éster metílico del ácido
[4-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-fenil]-acético
(preparado de acuerdo al procedimiento de Hay et. al., como
se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 19, 2759) (2,68
mmol) en metanol (10 mL) se adicionó solución acuosa de hidróxido de
litio 1,0 M (13,7 mL) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 35
minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo luego
se lavó con éter (25 mL), se acidificó con ácido clorhídrico acuoso
3,0 M a pH = 4 en tanto que se agita y enfría en un baño de hielo.
El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó
in vacuo para dar ácido
[4-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-fenil]-acético
como un sólido incoloro (70%).
\newpage
Paso 2
Preparado por el mismo procedimiento como se
describe para la preparación del éster ter-butílico
del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico
(ejemplo 1, paso 4) excepto que se usó ácido
[4-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-fenil]-acético
en lugar de ácido
(4-ter-butoxicarbonilamino-fenil)-acético.
Se obtuvo éster ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-metil-carbámico
crudo como un sólido amarillo que fue de pureza suficiente para ser
usado subsiguientemente sin purificación adicional.
Paso 3
Preparado por el mismo procedimiento como se
describe para la preparación del éster ter-butílico
del ácido
(4-{[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil]-fenil)-carbámico
(ejemplo 1, paso 5) excepto que se usó éster
ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-metil-carbámico
en lugar del éster ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico.
Se purificó por cromatografía usando sílice eluida con metanol al
3% v/v en cloroformo para dar el éster ter-butílico
del ácido
(4-{[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-metil-carbámico
como una espuma sólida incolora (63% de rendimiento a partir del
ácido
[4-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-fenil]-acético).
Paso 4
Preparado por el mismo método como se describe
para la preparación de la sal de clorhidrato de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-amino-fenil)-acetamida
(ejemplo 1, paso 6) excepto que se usó el éster
ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-metil-carbámico
en lugar del éster ter-butílico del ácido
(4-{[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbámico.
Se obtuvo clorhidrato de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-metilamino-fenil)-acetamida;
como un sólido verde que fue de pureza suficiente para ser usados
subsiguientemente sin purificación adicional.
Paso 5
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A una solución del clorhidrato de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-(4-metilamino-fenil)-acetamida
(0,246 mmol) en piridina (2,5 mL) se adicionó cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-pirazol-4-sulfonilo
(0,295 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48
horas. La mezcla de reacción se vertió en diclorometano y se lavó
dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1,0 M, se lavó con salmuera,
se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró in
vacuo. Se purificó por cromatografía usando sílice eluida con
metanol al 3% v/v en diclorometano para dar
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-{4-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-metil-amino]-fenil}-acetamida
como un sólido blanquecino (53%).
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Paso 6
A una solución de
N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-{4-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-metil-amino]-fenil}-acetamida
(0,119 mmol) en metanol (2 mL) se adicionó solución acuosa de
hidróxido de sodio al 10% p/v (1 mL) y la mezcla se calentó a 50ºC
durante 1,5 horas. El metanol se separó in vacuo y el residuo
acuoso se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico acuoso 1,0 M. La
suspensión acuosa se extrajo con cloroformo, los extractos
combinados de cloroformo se lavaron con salmuera, se secaron con
sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo,
el residuo se trituró con acetonitrilo para dar
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
como un sólido incoloro (50%); (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{29}H_{29}ClFN_{7}O_{4}S (M+Na)^{+} 648.1566,
encontrado 648.1566.
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Este compuesto se preparó a través de las vías
mostradas en los Esquemas de Reacción 2 y 4.
Se condensó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
con cloruro de 8-quinolinsulfonilo bajo condiciones
normales para dar la sulfonamida señalada. La recristalización a
partir de acetonitrilo dio el producto puro como un sólido
blanquecino (53%; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \deltaH13,45 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 9,21 (dd, J = 4,2, 1,1
Hz, 1H); 8,59 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H); 8,41 (dd, J = 7,13, 1,5
Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 7,82-7,73
(m, 2H); 7,45-7,00 (m, 8H); 5,16 (s, 2H); 3,93 (s,
2H); 3,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 1,30-1,10 (m, 1H) y
0,50-0,30 (m, 4H); EI-HRMS m/e
calculado para C_{32}H_{27}FN_{6}O_{4}S (M +) 610.1798,
encontrado 610.1804.
Se condensó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
con cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo bajo las
condiciones previamente descritas para dar la sulfonamida señalada.
Se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el producto crudo
como un sólido blanquecino (60%); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 13,53 (s, 1H);
10,36 (s, 1H); 10,23 (s, 1H); 7,75 (s, 4H),
7,40-7,05 (m, 8H); 5,19 (s, 2H); 4,02 (s, 2H); 3,91
(d, J = 7,0 Hz, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,35-1,15 (m, 1H)
y 0,55-0,35 (m, 4H); EI-HRMS m/e
calculado para C_{31}H_{29}FN_{6}O_{2}S (M^{+}) 616.1904,
encontrado 616.1922.
Se condensó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
con cloruro de 4-toluenosulfonilo bajo las
condiciones previamente descritas para dar la sulfonamida señalada
como un sólido blanquecino (59%); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 13,49 (s, 1H);
10,28 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,45-7,25
(m, 7H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,12
(s, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,39 (s, 3H);
1,75-1,60 (m, 2H); 1,40-1,25 (m,
2H); 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EI-HRMS m/e calculado
para C_{30}H_{31}N_{5}O_{4}S (M^{+}) 557.2097, encontrado
557.2090.
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Una solución de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil-fenil}-amida
del ácido
5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico
(preparada como en el Ejemplo 5, 37,5 mg, 0,056 mmol) en etanol (50
mL) a 25ºC se trató con Pd al 10%/C (4,0 mg). La mezcla de reacción
se sometió a condiciones de hidrogenación en una bomba Parr a 3,37
kg/cm^{2} (48 lb/pulg^{2}) durante 1 hora. En este momento, la
mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita
y se lavó con etanol seguido por una solución caliente de cloruro
de metileno/etanol 90/10. El filtrado se concentró in vacuo.
El residuo se volvió a someter a las condiciones de reacción con
trietilamina (0,015 mL, 0,11 mmol) y se hidrógeno durante 4 días. En
este tiempo, la reacción se filtró a través de una almohadilla de
Celita y se lavó con solvente. El filtrado se concentró in
vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo
al 20-70% agua) para dar la sal del ácido
trifluoroacético de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil-fenil}-amida
del ácido piridin-3-sulfónico (5,2
mg, 13,8%); LRMS para C_{28}H_{25}FN_{6}O_{4}S
(M+H)^{+} a m/z = 561.
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Se condensó
8-(4-amino-bencil)-3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
con cloruro de metanosulfonilo bajo las condiciones previamente
descritas para dar la sulfonamida señalada como un sólido
blanquecino (28%); RMNH (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta 13,42 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); 7,30-6,90 (m,
8H); 5,04 (s, 2H); 3,94 (s, 2H); 3,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 2,87 (s,
3H); 1,25-1,05 (m, 1H); 0,40-0,25
(m, 4H); EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{24}HN_{5}O_{4}S (M^{+}) 497.1533, encontrado
497.1528.
Se condensó
8-(4-amino-bencil)-1-bencil-3-butil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
con cloruro de metanosulfonilo bajo las condiciones previamente
descritas para dar la sulfonamida señalada como un sólido café
pálido (35%); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta 13,54 (s, 1H); 9,76 (s, 1H); 7,45-7,25 (m,
7H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,14 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,04 (t,
J = 7,1 Hz, 2H); 3,03 (s, 3H); 1,80-1,65 (m, 2H);
1,40-1,25 (m, 2H); 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{27}N_{5}O_{4}S 481.1784, encontrado 481.1781.
Este compuesto se preparó por la vía resumida en
los Esquemas de Reacción 1 y 7.
Paso 1
Una solución de ter-butóxido de
potasio en dimetilsulfóxido se trató con malonato de dibencilo. Esta
mezcla se agitó a 95ºC durante 10 minutos. En este momento, la
reacción se trató con una solución de
2-cloro-5-nitropiridina.
La mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 1,5 h. En este
momento, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo
con acetato de tilo. Los orgánicos se lavaron con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía
instantánea (gel de sílice Merck 60, malla 230-400,
acetato de etilo/hexanos 20/80) dio el éster dibencílico del ácido
2-(5-nitro-piridin-2-il)-malónico
(45%) como un sólido amarillo brillante; LRMS para
C_{22}H_{18}N_{2}O_{6} a m/z = 405.
Paso 2
Una solución del éster dibencílico del ácido
2-(5-nitro-piridin-2-il)-malónico
en una mezcla de metanol, tetrahidrofurano, y agua se trató con
cloruro de amonio (25 equivalente) y polvo de zinc (> de 10
micras, 10 equivalente). La mezcla se agitó a 25ºC durante 40
minutos. En este momento, la reacción se filtró a través de celita.
El filtrado se concentró in vacuo. El residuo acuoso se
extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo
para dar éster dibencílico del ácido
2-(5-amino-piridin-2-il)-malónico
como un aceite viscoso amarillo (89%); LRMS para
C_{22}H_{20}N_{2}O_{4} (M+H)^{+} a m/z = 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Una solución del éster dibencílico del ácido
2-(5-amino-piridin-2-il)-malónico
en piridina enfriada a 0ºC se trató con cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo.
La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25ºC y se agitó
a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y se acidificó a pH = 1 con solución acuosa de ácido
clorhídrico 3,0 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1,0 M, agua y una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y
concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de
sílice Merck 60, malla 230-400, acetato de
etilo/hexanos 65/35) dio el éster dibencílico del ácido
2-[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-malónico
(55%) como un sólido incoloro; LRMS para
C_{27}H_{25}CIN_{4}O_{6}S (M+H)^{+} a m/z )
569/571.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Una solución del éster dibencílico del ácido
2-[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-malónico
en acetato de etilo se trató con paladio al 10% en carbón. La
mezcla se hidrogenolizó a 25ºC bajo hidrógeno a una atmósfera hasta
que no permaneció material de partida. En este momento, la mezcla de
reacción se filtró a través de celita. El filtrado se concentró
in vacuo para dar el ácido
[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acético
(94%) como un sólido incoloro; LRMS para
C_{12}H_{13}CIN_{4}O_{4}S (M+H)^{+} a m/z )
345/347.
\newpage
Paso 5
Se preparó como para
2-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino)-fenil]-N-[6-amino-1-ciclopropilmetil
-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(ejemplo 10, paso 1) excepto que se utilizó ácido
[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acético
y
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona.
Se usó sin purificación
N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acetamida
(91%); LRMS para C_{27}H_{30}CIHN_{8}O_{5}S
(M+H)^{+} a m/z = 633/635.
Paso 6
Preparada como para
N-(5-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il-metil]-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida
(ejemplo 10, paso 2), excepto que se usa un análogo de
6-piridin-3-il-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, metanol/cloruro de metileno 5/95) dio
{6-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(49%) como un sólido blanquecino; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{27}H_{28}CIFN_{8}O_{4}S (M+H)^{+}
615.1705, encontrado 615.1691.
Este compuesto se preparó por la ruta mostrada
en el Esquema de Reacción 1.
Paso 1
Preparada como para
2-[4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilamino)-fenil]-N-[6-amino-1-ciclopropilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-acetamida
(ejemplo 10, paso 1) excepto que se realizó el acoplamiento usando
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarboiimida
como el reactivo de acoplamiento y se usaron ácido
[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acético
y
5,6-diamino-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
como los asociados del acoplamiento. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400,
metanol/cloroformo 10/90) dio
N-[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acetamida
(42%) como un sólido blanquecino; LRMS para
C_{29}H_{29}ClFN_{7}O_{4}S (M+H)^{+} a m/z =
577/579.
Paso 2
Una solución de
N-[6-amino-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acetamida
en N,N-dimetilformamida se trató con carbonato de
potasio (4,0 eq.) y (bromometil)ciclobutano (2,0 eq.). La
mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas. En este
tiempo, la N,N-dimetilformamida se separó in
vacuo. El residuo se trituró con cloroformo y luego metanol para
separar las impurezas. La cromatografía instantánea (gel de sílice
Merck 60, malla 230-400, metanol/cloroformo 10/90)
dio
N-[6-amino-1-ciclobutilmetil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-piridin-2-il]-acetamida
(15%) como un sólido pardo claro; LRMS para
C_{29}H_{31}CIHN_{7}O_{5}S (M+H)^{+} a m/z =
645.
Paso 3
Se preparó como para
N-(5-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida
(ejemplo 10, paso 2) excepto que se utilizó el análogo de
6-piridin-3-il-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico.
La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60, malla
230-400, metanol/cloroformo 10/90 dio
{6-[3-ciclobutilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(62%) como un sólido blanquecino; EI-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{28}CIFN_{8}O_{4}S (M+H)^{+}
627.1700, encontrado 627.1707.
Una solución de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fe-
nil}-metil-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (preparado como se describe en el Ejemplo 18, 20 mg, 0,032 mmol) en metanol (20 mL) a 25ºC se trató con Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla de reacción se sometió a condiciones de hidrogenación en una bomba Parr a 48 lb/pulg^{2} durante 2 días. En este momento, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con solución de cloruro de metileno/metanol 90/10 (75 mL). El filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo al 20-60%/agua) para dar {4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metilamida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (7,0 mg, 37%) como sólido blanco; (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{29}H_{30}FN_{7}O_{4}S (M+Na)^{+}614.1956, encontrado 614.1955.
nil}-metil-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (preparado como se describe en el Ejemplo 18, 20 mg, 0,032 mmol) en metanol (20 mL) a 25ºC se trató con Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla de reacción se sometió a condiciones de hidrogenación en una bomba Parr a 48 lb/pulg^{2} durante 2 días. En este momento, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con solución de cloruro de metileno/metanol 90/10 (75 mL). El filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC (acetonitrilo al 20-60%/agua) para dar {4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metilamida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (7,0 mg, 37%) como sólido blanco; (ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{29}H_{30}FN_{7}O_{4}S (M+Na)^{+}614.1956, encontrado 614.1955.
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Este compuesto se preparó de cuerdo a los
procedimientos generales expuestos en los Esquemas de Reacción 2 y
6.
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Paso 1
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Una solución agitada de
2-aminopiridina (282 mg, 3,0 mmol) en piridina seca
(5,0 mL) se trató con éster etílico del ácido
(4-clorosulfonil-fenil)-acético
(preparado de acuerdo al procedimiento de Kawashima et. al, como se
describe en Chem. Pharm. Bull. 1995, 43 (7), 1132) gota a gota a
0-5ºC bajo argón. Después de terminar la adición,
la reacción se calentó lentamente a 25ºC. La reacción se agitó a
25ºC hasta que no permanecieron los materiales de partida. En este
momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH = 5 con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1,0 M. La mezcla de reacción
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía
instantánea(gel de sílice Merck 60, malla
230-400, metanol/cloruro de metileno 3/97) dio el
éster etílico del ácido
[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acético
(0,26 g, 27%) como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 13,67 (s amplio, 1H), 8,30 (dd, J = 5,9, 1,1 Hz,
1H); 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,65 (tt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H);
7,50-7,30 (m, 3H); 6,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 4,12
(q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 2H); 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS
para C_{15}H_{16}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} a m/z =
321.
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Paso 2
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Una solución del éster etílico del ácido
[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acético
(0,26 g, 0,813 mmol) en etanol absoluto (10 mL) se trató con una
solución etanólica de hidróxido de potasio 1,0 M (2,0 mL, 2,0 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón durante 3,5
h. La mezcla de reacción entonces se concentró in vacuo. El
residuo se disolvió en agua y se filtró a través de celita. El
filtrado se acidificó a pH = 4,5 con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1,0 M. El precipitado resultante se recolectó por
filtración, se lavó con agua, y se secó in vacuo para dar el
ácido
[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acético
(155 mg,65%) como un sólido blanquecino; RMN^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 12,26 (s amplio,
1H), 7,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,80 (t, J
= 7,5 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
6,82 (s amplio, 1H); 3,62 (s, 2H); LRMS para
C_{13}H_{12}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} a m/z = 293.
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Paso 3
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Una solución de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol) y ácido
[4-(pirimidin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acético
(29,2 mg, 0,1 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1
mL) se trató con
N,N-diisopropil-etilamina (61 mL,
0,35 mmol) y tetrafluoroborato de
=-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
(37,9 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó 25ºC durante 16 h. La
mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a pH = 5,0 con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,01 M. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y concentraron in vacuo para dar
N-[1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5il]-2-[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
(86%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
8,20-6,65 (m, 13H); 5,21 (s amplio, 2H); 5,02 (s,
2H); 3,79 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,60 (s, 2H);
1,65-1,20 (m, 4H); 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS para
C_{28}H_{29}FN_{6}O_{5}S (M+H)^{+} a m/z = 581.
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Paso 4
Una solución de
N-[6-amino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il]-2-[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-fenil]-acetamida
cruda (50 mg, 0,86 mmol) en metanol (5 mL) se trató con una
solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (0,1 mL, 0,25 mmol).
La solución resultante se calentó a reflujo hasta que todo el
material de inicio se ha consumido. En este momento, la mezcla de
reacción se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea
(gel de sílice Merck 60, malla 230-400,
metanol/cloruro de metileno 5/95) seguido por trituración con
metanol frío dio
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-2-il-bencenosulfonamida
(14,7 mg, 26% a partir del ácido
[4-(piridin-2-ilsulfamoil)-2-fenil]-acético)
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
300 MHz): \delta 13,50 (s amplio, 1H); 7,90 (s amplio, 1H); 7,74
(d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 7,7 Hz,
2H); 7,30-6,95 (m, 5H); 6,77 (s amplio 1HY); 5,02
(s, 2H), 4,06 (s, 2H); 3,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 1,54 (t, J = 7,0
Hz, 2H); 1,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{27}FN_{6}O_{4}S (M+H)^{+} 563.1877,
encontrado 563.1860.
Los compuestos citados en los Ejemplos 29 a 33
se obtuvieron de una manera análoga a la descrita en el ejemplo
28.
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Se preparó a partir de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol) y ácido
[4-(piridin-4-ilsulfamoil)-fenil]-acético.
Se obtuvo
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-4-il-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
300 MHz): \delta 13,50 (s, 1H); 12,65 (s amplio, 1H);
8,00-7,80 (m, 2H); 7,75-7,60 (m,
2H); 7,55-7,35 (m, 2H); 7,30-6,80
(m, 6H); 5,08 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
1,70-1,50 (m, 2H); 1,35-1,15 (m,
2H); 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{27}FN_{6}O_{4}S (M+H)^{+}
563.1877, encontrado 563.1858.
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Preparada a partir de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol), y ácido
[4-(piridin-3-ilsulfamoil)-fenil]-acético.
Se obtuvo
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-3-il-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}m
300 MHz): \delta 13,50 (s, 1H); 10,54 (s, 1H); 8,23 (d, J = 14,3
Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,55-7,40 (m,
3H); 7,35-6,95 (m, 5H); 5,08 (s, 2H); 4,13 (s, 2H);
3,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 1,23 (q, J = 7,3
Hz, 2H); 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e
calculado para C_{28}H_{27}FN_{6}O_{4}S
(M+H)^{+}563.1877, encontrado 563.1860.
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Preparada a partir de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol) y ácido
[4-(pirimidina-2-sulfonilamino)-2-fenil]-acético.
Se obtuvo
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
300MHz): \delta 13,64 (s, 1H); 11,85 (s amplio, 1H); 8,57 (d, J =
5,1 Hz, 2H); 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
7,40-7,00 (m, 5H); 5,18 (s, 2H), 4,25 (s, 2H); 4,03
(t, J = 7,1 Hz, 2H); 1,75-1,60 (m, 2H);
1,40-1,25 (m, 2H); 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{26}FN_{7}O_{4}S (M+H)+ 564.1829, encontrado
564.1835.
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Preparada a partir de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol) y ácido
[4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilsulfamoil)-fenil]-acético.
Se obtuvo
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
300 MHz): \delta 13,48 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,4
Hz, 2H); 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,30-6,90 (m,
4H); 5,03 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,45 (s,
3H); 1,71 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 2H); 1,42 (s, 3H);
1,25-1,10 (m, 2H); 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{29}H_{32}FN_{7}O_{4}S (M+H)^{+} 594.2299,
encontrado 594.2281.
Preparada a partir de
5,6-diamino-1-butil-3-(2-fluoro-bencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(30,6 mg, 0,1 mmol) y ácido
[4-(tiazol-2-ilsulfamoil)-fenil]-acético.
Se obtuvo
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-tiazol-2-il-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6},
300 MHz): \deltaH 13,53 (s, 1H); 12,70 (s, 1H); 7,73 (d, J = 8,1
Hz, 2H); 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,35-6,95 (m,
5H); 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,13 (s, 2H); 3,93 (t,
J = 7,1 Hz, 2H); 1,70-1,50 (m, 2H);
1,30-1,15 (m, 2H); 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{25}FN_{6}O_{4}S_{2} (M+H)^{+} 569.1441,
encontrado 569.1431.
Este compuesto se preparó por las vías expuestas
en los Esquemas de Reacción 3 y 4.
Paso 1
Este compuesto se preparó con el método de
Ishikawa et al., como se describe en Heterocycles 1990,
31(9), 1641.
Se disolvió cloro-uracilo
(Lancaster) (23,36 g, 0,16 mol) en sulfóxido de dimetilo (100 mL) y
se trató con carbonato de potasio (11,2 g, 0,08 mol) y
1-yodobutano (Aldrich) (52,8 mL, 0,48 mol). Después
de la agitación a 23ºC durante 18 h, la reacción se mezcló luego
con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas
combinadas de acetato de etilo entonces se lavaron con solución
acuosa diluida de cloruro de sodio y salmuera, se secaron (sulfato
de sodio) y se concentraron hasta sequedad para dar el producto
crudo como un sólido blanquecino (27,34 g, 85%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,95 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,58 (m,
2H); 4,02 (t, 2H); 5,80 (s, 1H); 8,93 (s amplio, 1H).
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Paso 2
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El producto crudo del paso 1 (3,0 g, 14,8 mmol)
se disolvió en N,N-dimetilformamida (30 mL) y se
trató con carbonato de potasio (4,08 g, 29,6 mmol) y bromuro de
2-fluorobencilo (Aldrich) (1,8 ml, 14,8 mmol). La
reacción se agitó a 23ºC durante 2 horas y luego a 48ºC durante 3
horas. La reacción se mezcló con salmuera diluida y se extrajo con
acetato de etilo (3x). Los extractos combinados de acetato de etilo
se lavaron entonces con solución acuosa diluida de cloruro de sodio
y salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a
sequedad para dar
1-butil-6-cloro-3-(2-fluorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
como un aceite amarillo (4,07 g, 89%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta 0,96 (t, 3H); 1,25-1,48 (m, 2H);
1,58-1,76 (m, 2H); 4,03 (t, 2H); 5,20 (s, 2H); 5,97
(s, 1H); 6,97-7,10 (m, 2H);
7,17-7,30 (m, 2H).
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Paso 3
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Una mezcla de sal de clorhidrato de
2-(4-nitro-fenil)-etilamina
(Fluka) (7,85 g, 38,7 mmol), y
1-butil-6-cloro-3-(2-fluorobencil)-1H-pirimidina-2,4-diona
(8,0 g, 25,8 mmol) y trietilamina (10,7 mL, 77 mmol) en
N-metil-pirrolidin-2-ona
(200 mL) se agitó a 75ºC durante 16 horas. La reacción se mezcló
luego con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas
combinadas de acetato de etilo se secaron (sulfato de magnesio) y
se concentraron. La cromatografía en columna dio
1-butil-3-(2-fluorobencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidina-2,4-diona
(4,7 g, 41%) como un sólido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
\delta 0,84 (t, 3H); 1,11-1,50 (m, 4H); 3,10 (t,
2H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,36 (t, 1H);4,94 (t, 1H); 5,20 (s,
2H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,1-7,30 (m,
2H); 7,39 (d, 2H); 8,20 (d, 2H).
\newpage
Paso 4
Se disolvió
butil-3-(2-fluorobencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona
(2,3 g, 5,2 mmol) en etanol (20 mL) y se trató con nitrito de
isoamilo (Aldrich) (3,6 mL, 26 mmol). Se adicionó ácido clorhídrico
acuoso concentrado (1 mL) a la mezcla de reacción. La reacción se
agitó a 23ºC durante 40 minutos. El etanol se separó bajo presión
reducida y el residuo se lavó con éter dietílico. El residuo sólido
se disolvió luego en n-butanol (15 mL), y la mezcla
se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente se separó
1-butil-3-(2-fluorobencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidina-2,4-diona
como cristales amarillo pálido que se recolectaron por filtración
(1,91 g, 81%). LCMS, m/z (M+H) = 452,24.
Paso 5
Se disolvió
butil-3-(2-fluorobencil)-6-[2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-1H-pirimidina-2,4-diona
(2,0 g, 4,46 mmol) en metanol (100 mL) y se trató con polvo de zinc
(< 10 \mum, Aldrich; 2,91 g) seguido por la adición de una
solución de cloruro de amonio (5,96 g, 112 mmol) en agua (50 mL). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se filtró luego a través de una almohadilla de
celita. El filtrado se concentró para remover el metanol y la
solución acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (3x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para dar
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluorobencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
como un sólido amarillo pálido (1,64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) =
422,18.
Paso 6
Se disolvió
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(20 mg, 0,047 mmol) en piridina (0,5 ml) y se trató con cloruro de
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo
(Maybridge, 16 mg, 0,07 mmol). La reacción se agitó a 23ºC durante
3 horas. Se separó el solvente y el residuo se purificó por HPLC de
fase invertida. LCMS, m/z (M+H) = 615,2.
Los compuestos citados en los Ejemplos 35 a 93
se obtuvieron de manera análoga a la descrita en el ejemplo 34.
Preparada partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina.2,6-diona
y cloruro de propano-2-sulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 527,6) = 84%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de etanosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 513,6) =
91%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de bencilsulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 575,7) =
80%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 2-fenil-etanosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 587,7) = 97%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de bencenosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 561,6) =
95%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-fluoro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 579,6) = 80%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 2-(trifluorometil)-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 629,6) = 90%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-cloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 596,1) = 70%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 575,7) = 82%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 596,1) = 90%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 3-(trifluorometil)-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 629,6) = 97%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-nitro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 606,6) = 75%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-metil-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 575,7) = 93%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-bromo-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 640,5) = 100%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 606,6) = 98%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 596,1) = 97%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-yodo-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 687,5) = 100%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-isopropilo-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 603,7) = 97%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 591,7) = 94%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 629,6) = 94%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-etil-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 589,7) = 90%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 645,6) = 87%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-fluoro-bencenosulfomida. Pureza
(ELSD, basada en PM = 579,6) = 93%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,4-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 91%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,5-dimetoxi-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 621,7) = 90%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-cloro-4-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 610,1) = 98%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-metoxi-5-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 605,7) = 94%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,5-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 60%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-cloro-2-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 610,1) = 80%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,6-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 80%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,3-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 70%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3,4-dimetoxi-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 621,7) = 94%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-cloro-6-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 610,1) = 70%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3,5-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 97%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 630,5) = 100%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,5-dimetil-bencenosulfonilo. Pureza
(ELSD, basada en PM = 589,7) = 85%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
5-fluoro-2-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 593,7) = 92%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 614,1) = 93%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,4-difluoro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 597,6) = 95%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2-metil-5-nitro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 620,7) = 88%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 614,1) = 95%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,6-difluoro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 597,6) = 80%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
3,4-difluoro-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 597,6) = 95%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 603,7) = 60%.
2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 603,7) = 60%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 624,1) = 93%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,4-dicloro-6-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 644,6) = 85%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,4-dicloro-5-metil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 644,6) = 82%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
2,3,
5,6-tetrametil-bencenosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 617,7) = 80%.
5,6-tetrametil-bencenosulfonilo. Pureza (ELSD, basada en PM = 617,7) = 80%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4-metoxi-2,3,6-trimetil-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 633,7) = 80%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de naftalen-1-sulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 611,7) = 81%.
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
5-dimetilamino-1-naftalensulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 654,8) = 90%
Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 603,6) = 95%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 619,7) = 80%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
6-cloro-piridina-3-sulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 597,1) = 98%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de 2-tio-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 567) = 67%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
5-cloro-2-tio-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 602,1) = 96%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
5-bromo-2-tio-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 646,6) = 92%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y cloruro de
4,5-dibromo-2-tio-bencenosulfonilo.
Pureza (ELSD, basada en PM = 725,5) = 97%.
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Preparada a partir de
8-(4-amino-bencil)-3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
y éster metílico del ácido
3-clorosulfonil-tiofeno-2-carboxílico.
Pureza (ELSD, basada en PM = 625,7) = 92%.
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Preparada por el mismo método como se describe
para
{4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
(ejemplo 34) excepto que en el paso 2 se usó bromuro de bencilo en
lugar de bromuro 2-fluorobencilo y en el paso 3, se
usó
4-(2-amino-etil)-bencenosulfonamida
en lugar de clorhidrato de
2-(4-nitro-fenil)-etilamina.
Se obtuvo
4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-bencenosulfonamida
como un sólido incoloro; LRMS para C_{23}H_{25}N_{5}O_{4}S
(M+H)^{+} a m/z = 468,27.
La actividad biológica in vitro de varios
compuestos preferidos representativos en la presente invención en el
ensayo enzimático PEPCK anterior como se representó por la potencia
in vitro se presenta en la Tabla 1 a continuación.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de
límites amplios y se puede determinar por una manera conocida en la
técnica. Esta dosis se ajustará a los requerimientos individuales
en cada caso particular incluyendo el compuesto o compuestos
específicos que se administren, la vía de administración, la
condición que se trate, así como el paciente que se trate. En
general, en el caso de administración parenteral a adultos que
pesan aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de aproximadamente 10
mg a aproximadamente 10,000 mg, de manera preferente de
aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg debe ser
apropiada, aunque se puede exceder el límite superior cuando se
indique.
La dosis diaria se puede administrar como una
dosis individual o en dosis divididas, o para administración
parenteral, se puede dar como infusión continua. Adicionalmente, la
administración de la forma de un elixir, comprimido, cápsula o
supositorio se contempla y está dentro del alcance de la presente
invención. Los ejemplos que siguen son ejemplo, pero no limitativos
de la invención.
Mezclar los productos 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
Granular la mezcla en polvo del paso 1 con
solución al 20% de polivinil-pirrolidona K30 (Punto
4).
Secar la granulación del Paso 2 a 50ºC.
Pasar la granulación del Paso 3 a través de un
equipo adecuado de molienda.
Adicionar el Punto 5 a la granulación molida del
Paso 4 y mezclar durante 3 minutos
Comprimir la granulación del Paso 5 en una
prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezclar los productos 1, 2 y 3 en un mezclador
adecuado durante 15 minutos.
Adicionar los productos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
Rellenar en una cápsula adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto 1 en el producto 2.
Adicionar los productos 3, 4 y 5 al producto 6 y
mezclar hasta que se disperse, luego homogenizar.
Adicionar la solución del paso 1 a la mezcla del
paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión esté traslúcida.
Filtrar de formar estéril a través de un filtro
de 0,2 \mum y rellenar en frascos.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (41)
1. Compuestos de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo sustituido con halógeno;
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}; y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por cicloalquilo C_{1-7};
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste de
- R^{4}
- se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-7};
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
- \quad
- amino-alquilo C_{1-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- alquenilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- fenilo,
fenilo sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, sustituido por
halógeno, nitro y acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que
consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que
consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros que
está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
un anillo heteroaromático de 6 miembros que
tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
halógeno, carboxi-alquilo C_{1-7},
amino, alquil-amino y acetamido,
en donde Ar se selecciona del grupo que consiste
de un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al anillo de 6
miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en donde un
primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un tercer
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S,
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros que no tiene o tiene un heteroátomo N, el
anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquilamino y acetamido; y
- R^{6}
- se selecciona del grupo que consiste de H,
un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros
con uno o dos heteroátomos en donde un primer heteroátomoes N y un
segundo heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S,
el anillo heterocíclico de 5 miembros que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido, y
un anillo heterocíclico, aromático, de 6
miembros con uno o dos heteroátomos N, el anillo heterocíclico de 6
miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
o sales profármacos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, de la fórmula
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo sustituido con halógeno;
- R^{2}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7}; y
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por cicloalquilo C_{3-7};
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste de
- R^{4}
- se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C_{1-7};
\newpage
- R^{5}
- se selecciona del grupo que consiste de alquilo C_{1-7},
- \quad
- amino-alquilo C_{1-7},
- \quad
- alquilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- alquenilo C_{1-7} sustituido por fenilo,
- \quad
- fenilo,
fenilo sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7},
alcoxi C_{1-7}, sustituido por
halógeno, nitro y acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que
consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno,
carboxi-alquilo inferior, amino, alquilamino y
acetamido,
un anillo heteroaromático de 5 miembros que
tiene dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que
consiste de N, O y S, el anillo heteroaromático de 5 miembros que
está insustituido o sustituido por al menos un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
un anillo heteroaromático de 6 miembros que
tiene un N, el anillo heteroaromático de 6 miembros que está
insustituido o sustituido por al menos un sustituyente seleccionado
del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno,
carboxi-alquilo inferior, amino,
alquil-amino y acetamido,
en donde Ar se selecciona del grupo que consiste
de
un anillo heteroaromático de 5 miembros
fusionado al anillo de 6 miembros, que tiene uno, dos o tres
heteroátomos, y en donde un primer heteroátomo es N, un segundo
heteroátomo es N y un tercer heteroátomo se selecciona del grupo que
consiste de O y S,
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros que no tiene o tiene un heteroátomo de N, el
anillo aromático de 6 miembros fusionado que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido; y
- R^{6}
- se selecciona del grupo que consiste de H,
un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros
con uno o dos heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un
segundo heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S,
el anillo heterocíclico de 5 miembros que está insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido, y
un anillo heterocíclico, aromático, de 6
miembros con uno o dos heteroátomos de N, el anillo heterocíclico de
6 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido,
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{1} es alquilo
C_{1-7}.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} es alquilo
C_{1-7} sustituido por fenilo.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, en donde R^{2} es
alquilo C_{1-7}.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, que tiene la fórmula
7. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 6, en donde R^{2} es alquilo
C_{1-7}.
8. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 7, en donde R^{2} es
n-butilo.
9. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 6, en donde R^{3} es
10. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{4} es H.
11. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado
independientemente del grupo que consiste de N, O y S, estando el
anillo heteroaromático de 5 miembros insustituido o sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
12. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que tiene dos heteroátomos en donde un
heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona
independientemente del grupo que consiste de N, O y S, estando el
anillo heteroaromático de 5 miembros insustituido o sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo inferior, halógeno, carboxi-alquilo
inferior, amino, alquil-amino y acetamido.
13. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 6 miembros que tiene un N, estando el anillo
heteroaromático de 6 miembros insustituido o sustituido por al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
inferior, halógeno, carboxi-alquilo inferior, amino,
alquilamino y acetamido.
14. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es
en donde Ar se selecciona de grupo
que consiste de un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado al
anillo de 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos, y en
donde un primer heteroátomo es N, un segundo heteroátomo es N y un
tercer heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de O y S, y
un anillo aromático de 6 miembros fusionado al anillo de 6 miembros
que no tiene o tiene un N heteroátomo, estando el anillo aromático
de 6 miembros fusionado insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
inferior, halógeno, carboxi-alquilo inferior, amino,
alquilamino y
acetamido.
15. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es alquilo
C_{1-7} o alquilo C_{1-7}
sustituido por fenilo.
16. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es alquenilo
C_{1-7} sustituido por fenilo.
17. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es fenilo.
18. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 9, en donde R^{5} es fenilo sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, alquilo C_{1-7}
sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi C_{1-7},
alcoxi C_{1-7} sustituido por halógeno, nitro y
acetamido.
19. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 18, en donde R^{5} es fenilo sustituido por
halógeno.
20. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 18, en donde R^{5} es fenilo sustituido por
alquilo C_{1-7} o alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno.
21. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 18, en donde el grupo fenilo tiene dos o tres
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, nitro y
acetamido.
22. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 6, en donde R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 22, en donde R^{6} es un anillo
heterocíclico, aromático, de 5 miembros con uno o dos heteroátomos
en donde un primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se
selecciona del grupo que consiste de N y S, el anillo heterocíclico
de 5 miembros que está insustituido o sustituido por al menos un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste del alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
24. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 22, en donde R^{6} es un anillo
heterocíclico aromático de 6 miembros con uno o dos N heteroátomos,
estando el anillo heterocíclico de 6 miembros insustituido o
sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste de alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
25. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 6, caracterizados porque R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 25, en donde R^{4} es H y R^{5} es un
anillo heterocíclico aromático de 5 miembros con uno o dos
heteroátomos en donde un primer heteroátomo es N y un segundo
heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de N y S, estando
el anillo heterocíclico de5 miembros sustituido o insustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
27. Compuestos de la fórmula IA de conformidad
con la reivindicación 6, en donde R^{2} es alquilo
C_{1-7} sustituido por cicloalquilo.
\newpage
28. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 8, que tiene la fórmula
29. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 28, donde R^{3} es
30. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, en donde R^{4} es H.
31. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que tiene dos heteroátomos en donde un
primer heteroátomo es N y un segundo heteroátomo se selecciona
independientemente del grupo que consiste de N, O y S, estando el
anillo heteroaromático de 5 miembros insustituido o sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de
alquilo C_{1-7}, halógeno,
carboxi-alquilo C_{1-7}, amino,
alquil-amino y acetamido.
32. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, caracterizado porque R^{5} es
fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del
grupo que consiste de alquilo C_{1-7}, alquilo
C_{1-7} sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}
sustituido por halógeno, nitro y acetamido.
33. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, en donde R^{5} es un anillo
heteroaromático de 6 miembros que tiene un N, estando el anillo
heteroaromático de 6 miembros sustituido o insustituido por al menos
un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo
C_{1-7}, halógeno, carboxi-alquilo
C_{1-7}, amino, alquil-amino y
acetamido.
34. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, en donde R^{5} es alquilo
C_{1-7}.
35. Compuestos de la fórmula IB de conformidad
con la reivindicación 29, caracterizados porque R^{4} es
alquilo C_{1-7}.
36. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto se selecciona del
grupo que consiste de
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico.
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-metoxi-
bencenosulfonamida,
bencenosulfonamida,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-3-fluoro-
bencenosulfonamida,
bencenosulfonamida,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del
ácido5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfónico,
{3-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
N-(5-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida,
Sal del ácido trifluoro-acético
de la
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido
1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-N,N-dimetilsulfamida,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido quinolin-8-sulfónico,
N-(4-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenilsulfamoil}-fenil)-acetamida,
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-4-metil-bencenosulfonamida,
Sal de ácido trifluoroacético de la
{4-[3-ciclo-propilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-amida
del ácido piridin-3-sulfónico,
N-{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metanosul-
fonamida,
fonamida,
N-[4-(1-bencil-3-butil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida,
{6-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il}-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{6-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-piridin-3-il]-amida
del ácido
5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
{4-[3-ciclopropilmetil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-fenil}-metil-amida
del ácido
1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-2-il-bencenosulfonami-
da
da
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-4-il-bencenosulfonami-
da,
da,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-piridin-3-il-bencenosulfonami-
da,
da,
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-pirimidin-2-il-bencenosulfona-
mida, y
mida, y
4-[3-butil-1-(2-fluoro-bencil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil]-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonamida.
\newpage
37. Un proceso para la preparación de un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
36, cuyo proceso comprende la ciclización de un compuesto de la
fórmula II
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36,
para dar un compuesto de fórmula
I.
38. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 36, cuando se elaboran por un proceso de
acuerdo a la reivindicación 37.
39. Composiciones farmacéuticas, que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
40. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 36, para el uso como sustancias activas
terapéuticas.
41. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
están asociadas con
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa.
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