KR20020012315A

KR20020012315A - Ｍｅｋ 저해제를 사용한 만성 통증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20020012315A
Application number: KR1020027000609A
Authority: KR
Inventors: 딕슨알리스테어; 리케빈; 핀녹로버트덴함
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2002-02-15
Also published as: CN1373660A; WO2001005392A3; PE20010545A1; NZ515567A; PL352684A1; HUP0202623A3; WO2001005392A2; CA2374052A1; IL147619A0; TR200200082T2; HUP0202623A2; EP1202726A2; JP2003504400A; AU5786000A; AR024732A1; CO5300398A1; ZA200109907B

Abstract

본 발명은 본원의 청구의 범위의 제 1 항 및 제 26 항에 나타낸 화학식 I 및 Ia의 화합물을 사용하여 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

ＭＥＫ 저해제를 사용한 만성 통증의 치료 방법{METHOD FOR TREATING CHRONIC PAIN USING MEK INHIBITORS}

신경 경로 중 어딘가의 이상은 신경 신호를 혼란시켜 차례로 뇌에서 비정상적으로 해석되어 신경병증성 통증을 일으킨다. 신경병증성 통증은, 예를 들어 심한 통증, 작열 감각, 또는 촉각에 대한 과민반응일 수 있다. 신경병증성 통증과 관련된 질환 또는 증상으로는, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 압궤 손상, 바이러스성 감염(예를 들어, 헤르페스 바이러스성 또는 HIV), 수축 손상, 조직 손상, 말초신경계와 중추신경계 사이의 신경 손상, 사지절단술, 갑상선 기능저하증, 요독증, 만성 알콜중독증, 수술후 통증, 관절염, 요통 및 비타민 결핍증이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

대상포진과 같은 감염은 신경 염증을 일으키고, 포진후 신경통, 바이러스성감염의 영역에 국한된 만성 작열을 생기게 한다. 통각과민은 이미 유해자극이 더욱 고통스럽게 될 때이고, 이질통증은 이전에 무해자극(예를 들면, 의복 또는 연풍의 접촉)이 고통스럽게 될 때이다. 반사 교감신경 장애는, 종창 및 발한 또는 국소 혈류 변화, 조직 위축 또는 골다공증에 의해 수반된다. 심한 작열 통증, 종창, 발한, 및 혈류 변화를 포함하는 작열통은 좌골 신경과 같은 주요 신경의 손상 또는 질환의 결과로서 생길 수 있다. 일부 유형의 만성 요통은 신경병증성 성분(예를 들어, 좌골 신경통, 척수회백질염후성 및 CPRM)을 가질 수 있다. 또한, 신경병증성 통증은 암 또는 화학요법에 의해 유도될 수 있다. 신경병증성 통증은 일반적으로 항경련제(예를 들어, 카밤아제핀) 및 항우울제(아미트립탈린)를 사용하여 치료한다. NSAIDS 및 오피오이드는 일반적으로 거의 효과가 없다(필드(Field) 등의 문헌[Textbook of Pain 991-996, 1994(출판: Churchill Livingstone)], 제임스(James) 및 페이지(Page)의 문헌[J. Am. Pediatr. Med. Assoc,8, 439-447, 1994] 및 갈러(Galer)의 문헌[Neurology,45S17-S25, 1995]). 가바펜틴으로 치료된 신경병증성 증상으로는 포진후 신경통, 척수회백질염후성, CPRM, HIV-관련 신경병증, 삼차신경통, 및 반사 교감신경 장애(RSD)가 포함된다. 소염제의 효능이 일반적으로 약하다는 사실은 만성 통증에 대한 메카니즘이 통각과민과 다름을 시사한다.

발명의 요약

본 발명은 만성 통증 치료가 필요한 환자에게 MEK 저해제를 포함하는 조성물을 투여시키는 단계를 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 만성 통증은 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 비타민 결핍증, 요독증, 갑상선 기능저하증, 수술후 통증, 관절염, 요통, 및 만성 알콜중독증과 관련된 통증을 포함한다. 또한, 본 발명은 만성 통증을 치료하기 위해 제제화된, 개시된 바와 같은 화합물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 1998년 6월 24일자로 국제 출원된 특허원 제 PCT/US98/13106 호 및 제 PCT/US98/13105 호에 개시된 구조를 갖는 1개 이상의 MEK 저해제 화합물을 포함할 수 있다.

MEK 저해제의 예로는 키나제 저해제이며, 암, 건선증 및 재발협착증과 같은 증식성 질환을 치료하는데 유용한 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈하이드록삼산 유도체가 포함된다. 이 화합물은 하기 화학식 I의 화합물로서 정의된다:

상기 식에서,

R₁은 수소, 하이드록시, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 CN이고;

R₂는 수소이고;

R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉이고;

n은 0 내지 4이고;

m은 0 또는 1이고;

R₉는 수소, 하이드록시, CO₂H 또는 NR₁₀R₁₁이고;

R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N-C₁-C₈알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;

R₆은 수소, C₁-C₈알킬,, 아릴, 아르알킬 또는 C₃-C₁₀사이클로알킬이고;

R₇은 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐 또는 C₃-C₁₀(사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는

R₆및 R₇은 이들이 결합된 N-O와 함께 O, S 및 NR₁₀R₁₁알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;

이때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 사이클로알킬(또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬), 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.

바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물이다:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의된 바와 같다.

특히 바람직하게는 R₁이 메틸 또는 할로이고; R₃, R₄및 R₅가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 브로모)인 화합물이다.

또 다른 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 III의 화합물이다:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의된 바와 같다.

가장 바람직하게는 R₁이 메틸 또는 할로(예를 들어 F, Br, Cl 및 I)이고; R₃이 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₅가 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 브로모)인 화합물이다. 이 화합물은 일반식,,또는을 갖는다.

본 발명에 의해 제공되는 특정 화합물은 다음을 포함한다:

3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-메틸-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드(HCl 염);

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 모노하이드로클로라이드 염;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로헥실메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 및

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드.

본 발명의 다른 양태는 하기 본 명세서, 실시예 및 청구의 범위에서 제공된다.

MEK 저해제의 다른 예는 선택적인 MEK 키나제 저해제인 4-브로모 및 4-요오도-페닐아미노 벤조산 유도체를 포함한다. 이 화합물은 화학식 Ia 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 정의된다:

상기 식에서,

R₂는 수소이고;

n은 0 내지 4이고;

m은 0 또는 1이고;

R₉는 수소, 하이드록시, CO₂H 또는 NR₁₀R₁₁이고;

Z는 COOR₇, 테트라졸릴, CONR₆R₇, CONHNR₁₀R₁₁또는 CH₂OR₇이고;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐,, 아릴, 헤테로아릴, C₃-C₁₀사이클로알킬 또는 C₃-C₁₀(O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는 R₆및 R₇은 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성하고;

이때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또한 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.

바람직하게는 하기 화학식 IIa의 화합물이다:

상기 식에서,

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IIa의 화합물은, R₇이 수소일 때 카복실산이고, R₇이 수소 이외일 때 에스테르이다. 물리학 및 생물학적 특성에서 산과 유사한 화합물은 하기 화학식 IIba 또는 IIbb의 테트라졸릴 유도체이다:

또 다른 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 IIIa의 아미드 및 화학식 IIIb의 하이드라자이드 화합물이다:

본 발명의 벤질 알콜은 하기 화학식 IVa의 화합물이다:

상기 군중에서, 가장 바람직하게는 R₁이 메틸이고; R₃이 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₄가 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₅가 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모 또는 클로로)인 화합물이다. 대표적인 화합물은,,또는의 구조식을 갖는다.

본 발명에 대한 바람직한 양태는 1개 이상의 다음 화합물을 사용한 방법을 포함한다:

(a) MEK 저해제가

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 칼륨 염;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드; 및

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물;

(b) MEK 저해제가

(c) MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-니트로-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산;

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 및

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물; 및

(d) MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 및

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 개시된 화합물을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 약학 제제를 제공한다. 바람직한 제제는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 임의의 상기 바람직한 화합물을 포함한다.

개시된 화합물은 키나제 효소, 특히 MEK₁및 MEK₂의 효능 있는 선택적인 저해제이다.

본 발명은 MEK(Mitogen-activated protein/Extracellular signal-regulated kinase Kinase) 저해제를 사용하여 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 만성 통증은 신경병증성 통증 및 만성 염증성 통증을 포함한다.

도 1은 시간(일)의 함수로서 족 도피 역치(paw withdrawal threshold, PWT)(g)를 나타내는 막대 그래프이다. 빈 막대, 크로스-해치드 막대 및 단일-해치드 막대는 각각 비히클(vehicle), PD 198306 및 프레가발린이다. 화살표는 약물 투여 시간(30 mg/kg, 경구투여)을 나타낸다.

도 2는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트(von Frey hair filament)를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(3 내지 30 mg/kg) 또는 프레가발린(30 mg/kg)을 1회 경구투여하고, 치료한 후 1시간에 도피 역치를 재평가하였다. 치료는 2일동안 1일 2회 반복하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니(Mann-Whitney)의 t 시험; n은 7 내지 8임).

도 3은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(3 내지 30 mg/kg) 또는 프레가발린(30 mg/kg)을 1회 경구투여하고, 치료한 후 1시간에 도피 역치를 재평가하였다. 치료는 2일동안 1일 2회 반복하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6임).

도 4는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(1 내지 30 ㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 7 내지 9임).

도 5는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정한다. 동물에게 PD 198306(1 내지 30 ㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과는 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6 내지 8임).

도 6은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 동물에게 PD 198306(3 ㎎/100㎕)을 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 1시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6 내지 9임).

도 7은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 동물에게 PD 198306(3 ㎎/100㎕)을 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 1시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6임).

도 8은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 219622, PD 297447, PD 184352 또는 PD 254552(30 ㎍/10㎕), 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과는 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 7 내지 8임).

본원에 개시된 화합물은 약학적으로 활성이며, 예를 들어 MEK를 저해한다. MEK 효소는, 예를 들어 면역제어, 염증 및 증식성 질환(예를 들어, 암 및 재발협착증)과 연관된 이중 특이성 키나제이다.

증식성 질환은 세포내 신호 체계, 또는 특정 단백질의 신호 변환 기전에서의 결함에 의해 야기된다. 결함은 고유의 활성의 변화, 또는 신호 캐스케이드(cascade)에서 1개 이상의 신호 단백질의 세포 농도에서 변화를 포함한다. 세포는 그 자신의 수용체와 결합하는 성장 인자에 의해 자가조절 루프(loop)를 생성함으로써 연속적으로 증식을 자극할 수 있다. 세포내 신호 단백질의 돌연변이 또는 과발현에 의해 세포내에서 가짜의 유사분열 유발성 신호가 야기될 수 있다. 가장 일반적인 일부 돌연변이는 Ras로 알려진 단백질, 즉 GTP와 결합시 활성화되고 GDP와 결합시 불활성화되는 G-단백질을 암호화하는 유전자에서 일어난다. 상기 언급된 성장 인자 수용체, 및 수많은 다른 유사분열 유발성 수용체는 활성화될 경우 Ras를 GDP-결합 상태에서 GTP-결합 상태로 전환시킨다. 이러한 신호는 대부분의 세포 유형에서 증식을 위해 절대적인 필요조건이다. 상기 신호 체계, 특히 Ras-GTP 복합체의 비활성화의 결함은 암에서 일반적이고, 하류 Ras의 신호 캐스케이드를 만성적으로 활성화되게 한다.

활성화된 Ras는 차례로 세린/트레오닌 키나제의 캐스케이드 활성화를 야기한다. 자가 활성화를 위한 활성 Ras-GTP가 필요함이 알려진 키나제의 한 그룹은 Raf 계열이다. 이어서, 이들은 차례로 MAP(mitogen-activated protein, 미토겐 활성화 단백질) 키나제, ERK(extracelluar signal regulated kinase, 세포외 신호조절 키나제)(ERK₁및 ERK₂)를 활성화하는 MEK(예를 들어, MEK₁및 MEK₂)를 활성화한다. 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식을 위해 필수적인 것으로 보이며, 이 키나제의 구조 활성화는 세포 형질 전환을 유도하기에 충분하다. 예를 들어, 우성 음성 Raf-1 단백질을 사용한 하류 Ras 신호의 차단은, 세포 표면 수용체 또는 종양원성 Ras 돌연변이체로부터 유발되든 유사분열을 완전히 저해할 수 있다. Ras 자체는 단백질 키나제가 아니지만, 인산화 기전을 통해 가장 유사하게 Raf 및 기타 키나제의 활성화에 관여한다. 일단 활성화되면, Raf 및 기타 키나제는 MEK-1의 경우에 키나제로서 MEK의 활성화를 위한 필요조건인 2개의 매우 인접한 세린 잔기(S²¹⁸및 S²²²)상의 MEK를 인산화한다. MEK는 차례로 단일 아미노산에 의해 분리된, 티로신 잔기(Y¹⁸⁵) 및 트레오닌 잔기(T¹⁸³)상에 MAP 키나제를 인산화한다.

상기 이중 인산화는 MAP 키나제를 100배 이상 활성화한다. 이어서, 활성화된 MAP 키나제는 몇 개의 전사 인자 및 기타 키나제를 포함하는, 다수의 단백질의 인산화를 촉매할 수 있다. 상기 다수의 MAP 키나제 인산화 반응은 표적 단백질(예를 들어, 키나제, 전사 인자 또는 다른 세포성 단백질)을 유사분열로 활성화한다. Raf-1 및 MEKK 이외에, 기타 키나제도 MEK를 활성화하고, MEK 자체는 신호 통합성 키나제로 나타난다. 현재, MEK는 MAP 키나제의 인산화 반응에 대해 매우 특이적인 것으로 이해된다. 실제로, MAP 키나제, ERK 이외의 다른 MEK에 대한 어떤 기질도 지금까지 증명되지 않았고, MEK는 MAP 키나제 인산화 반응 서열에 기초한 펩타이드를 인산화하지 않고, 심지어 변성된 MAP 키나제도 인산화하지 않는다. 또한, MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화 반응은 2개의 단백질 사이에서 강한 상호작용을 요구할 수 있으므로, MEK는 인산화하기 전에 MAP 키나제와 강하게 관련된 것으로 나타난다. MEK의 필요조건 및 드문 특이성은 둘 다 기타 단백질 키나제에 대한 작용 기전에서 충분한 차이점을 가질 수 있어, MEK의 선택적인 저해제가 ATP 결합 부위의 통상적인 차단보다는 알로스테릭(allosteric) 기전을 통해 작용할 수 있음을 시사한다.

MEK 저해제 PD 198306의 효과는 폰 프레이 헤어를 사용하여 정지 이질통증을 평가함으로써 신경병증성 통증을 갖는 2개의 동물 모델에서 조사하였다.

PD 198306의 경구 투여(3 내지 30 ㎎/㎏)는 좌골 신경의 만성 수축 손상(예를 들어, 만성 관상동맥 부전)의 모델에서 효과가 없었다. 그러나, 반복된 투여(2일에 걸쳐 3회 투여량) 후, 당뇨성 신경병증 모델(스트렙토조신)에서의 일시적인 효과가 있었다. 이는 상기 동물에서 당뇨병 조건에 의해 유발된 혈뇌 장벽의 장애에 기인하고, 화합물의 중심적인 작용을 가능하게 한다. PD 198306의 경막내 투여(1 내지 30㎍)는 각각 3 및 10㎍의 최소 투여 효과량(MED)으로 스트렙토조신, 및 신경병증 통증을 갖는 만성 관상동맥 부전 모델 둘 모두에서 정지 이질통증을 투여량에 의존하여 차단시켰다. 사용된 가장 높은 투여량(30㎍)은 1 시간 이하동안 정지 이질통증의 유지를 전체적으로 차단시켰다. 효과적으로 나타난 경막내 투여량(30 ㎍/10㎕) 보다 100배 높은 투여량의 PD 198306의 발바닥내 투여(3㎎/100㎕)는 신경병증성 통증 모델 중 하나에서 정지 이질통증에 영향을 미치지 않았다. 상기 결과는 전신 투여 후에 효과가 없음을 확인하고, 화합물을 대한 중심적인 작용 부위를 시사한다.

상기 연구로부터, 만성 통증을 위한 가능한 신규한 치료 수단으로 MEK 저해제의 사용을 뒷받침한다. 또한, 앞으로 뇌-침투성 MEK 저해제의(특히, 기억과 관련된) 가능한 부작용에 관한 연구는 통증의 치료에서 상기 신규한 종류의 화합물에 대한 치료의 창을 뒷받침할 것이다.

A. 용어

특정 용어는 본원에서 이들의 용법에 의해 하기에 정의된다.

알킬기는 자유 원자가를 갖는 지방족(즉, 수소 및 탄소 원자를 함유한 하이드로카빌 또는 탄화수소 라디칼 구조)을 포함한다. 알킬기는 직쇄 및 분지된 구조를 포함하는 것으로 이해된다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸이 포함된다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.

알킬기는 할로(즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로환상 라디칼 및 (헤테로환상 라디칼)옥시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정한 예로는 플루오로메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 사이클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 하이드록시프로필, 아미노사이클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 사이클로부틸메틸이 포함된다.

알케닐기는 알킬기와 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합(2개의 인접한 sp²탄소 원자)을 갖는다. 만약 있다면 이중 결합 및 치환기의 배치에 따라, 이중 결합의 기하구조는 E(entgegen, opposite) 또는 Z(zusammen, together), 시스 또는트랜스일 수 있다. 유사하게, 알키닐기는 1개 이상의 삼중 결합(2개의 인접한 sp 탄소 원자)을 가질 수 있다. 불포화 알케닐 또는 알키닐기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 가지거나 이들의 혼합을 가질 수 있고, 알킬기와 유사하게 불포화 기들은 직쇄 또는 분지될 수 있고, 알킬기에 대해 상기 및 실시예에 의한 본원 전체에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 알케닐, 알키닐 및 치환된 형태의 예로는 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-하이드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-하이드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다. 화학식 I에서, 알케닐 및 알키닐은, 예를 들어 C_2-C₄또는 C_2-C₈, 바람직하게는 C_3-C₄또는 C_3-C₉일 수 있다.

치환된 탄화수소 라디칼의 더욱 일반적인 형태로는 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴 및 접두사 아미노-, 할로-(예를 들어, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 사이클로알킬- 등에 대한 상응하는 형태, 또는 치환기의 조합이 포함된다. 그러므로, 화학식 I에 따른 치환된 알킬로는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 알킬알킬(메틸펜틸과 같은 분지된 알킬), (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로환상 라디칼)알킬 및 (헤테로환상 라디칼)옥시알킬이 포함된다. 따라서, R₁은 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐,하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노사이클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴)알킬, (할로아릴)알킬, (하이드록시아릴)알키닐 등을 포함한다. 유사하게, R_A로는 하이드록시알킬 및 아미노아릴이 포함되고, R_B로는 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 하이드록시알킬(헤테로환상 라디칼)알킬이 포함된다.

헤테로아릴을 포함하고 이에 한정되지 않는 헤테로환상 라디칼로는 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 이들의 비방향족 상응물이 포함된다. 헤테로환상 라디칼의 추가적인 예로는 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조티오푸라닐 및 옥타하이드로벤조푸라닐이 포함된다.

선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는 실질적으로 기타 효소(예를 들어, MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라아제 키나제, EGF 및 PDGF 수용체 키나제, 및 C-src)를 억제하지 않고 MEK 1 또는 MEK 2 효소의 각각을 저해하는 화합물이다. 일반적으로, 선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는 상기 기타 효소 중 하나에 대한 IC₅₀값의 1/50 이상인 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC₅₀값을 갖는다. 선택적인 저해제는 상기 효소의 하나 이상에 대한 IC₅₀값에 대하여 바람직하게는 1/100 이상, 더욱 바람직하게는 1/500 이상, 더욱더 바람직하게는 1/1000 이상, 훨씬 더욱더 바람직하게는 1/5000 이하의 IC₅₀값을 갖는다.

B. 화합물

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 탄소수 5 내지 12를 갖는 환상, 2환상, 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 플루오레닐이 포함된다. 상기 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로 또는 아미노 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 아릴기로는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등이 포함된다.

용어 "아릴옥시"는 산소원자로 결합된 아릴기, 예를 들어 페녹시, 3-브로모페녹시, 나프틸옥시 및 4-메틸-1-플루오레닐옥시를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 4 내지 11의 탄소원자 및 O, S 또는 N 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환상, 2환상 또는 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 크산테닐, 피로닐, 인돌릴, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜 및 트리아지닐이 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로 또는 아미노 중에서 선택된 1, 2, 3 개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴기의 예로는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐 및 하이드록시인돌릴이 포함된다.

상기 헤테로아릴기는 산소로 결합되어 헤테로아릴옥시기, 예를 들어 티에닐옥시, 이소티아졸릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 피리딜옥시 및 4-메틸이소퀴놀리닐옥시를 형성할 수 있다.

용어 "C₁-C₈알킬"은 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 의미한다. 전형적인 C₁-C₈알킬기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸이 포함된다. 상기 알킬기는 상기 정의된 용어와 같이 치환되지 않거나, 사이클로알킬, O, S 또는 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 아릴 및 아릴옥시로 치환된 알킬기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기로 치환된 알킬기의 예로는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸 및 6-이소티아졸릴헥실이 포함된다. 사이클로알킬로 치환된 알킬기로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-피페리딘-1-일에틸, 3-(테트라하이드로피란-2-일)프로필 및 사이클로부틸메틸이 포함된다.

용어 "C₂-C₈알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 예로는 부트-2-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐이 포함된다. 상기알케닐기는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로일옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에닐-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.

용어 "C₂-C₈알키닐"은 2 내지 8의 탄소원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 전형적인 알키닐기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 상기 알키닐기는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.

상기 알케닐 및 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지거나, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 이중 결합과 삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는, 예를 들어 헥스-2-엔-4-이닐, 3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.

용어 "C₃-C₁₀사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10을 포함하는 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로헵틸, 아다만틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 상기 고리는 O, S 또는 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 상기 기로는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로인돌릴 및 옥타하이드로벤조티오푸라닐이 포함된다.

R₃, R₄및 R₅는 용어 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉로 정의되는 기를 포함할 수 있다. 상기 기의 예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로폭시, N,N-디에틸아미노, 3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-프로필아미노, 2-(N-아세틸아미노)-에톡시, 4-(N-디메틸아미노카보닐아미노)-부톡시 및 3-(N-사이클로프로필아미노)-프로폭시가 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 탄소수 5 내지 12를 갖는 환상, 2환상, 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 플루오레닐이 포함된다. 상기 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 아릴기로는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 4 내지 11의 탄소원자 및 O, S 또는 N 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환상, 2환상 또는 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 크산테닐, 피로닐, 인돌릴, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜, 벤진이다졸릴 및 트리아지닐이 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1, 2, 3 개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴기의 예로는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐 및 하이드록시인돌릴이 포함된다.

용어 "C₁-C₈알킬"은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 의미한다. 전형적인 C₁-C₈알킬기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸이 포함된다. 상기 알킬기는 본원에서 정의된 용어와 같이 치환되지 않거나, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 알킬기로는 클로로메틸, 3-하이드록시프로필, 2-디메틸아미노부틸 및 2-(하이드록시메틸아미노)에틸이 포함된다. 아릴 및 아릴옥시로 치환된 알킬기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기로 치환된 알킬기의 예로는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸 및 6-이소티아졸릴헥실이 포함된다. 사이클로알킬로 치환된 알킬기로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로헥실에틸, 피페리딜-2-메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸 및 3-(모르폴린-4-일)프로필이 포함된다.

용어 "C₂-C₈알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 예로는 부트-2-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐이 포함된다. 상기 알케닐기는 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로일옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 2-브로모에테닐, 3-하이드록시-2-부테닐, 1-아미노에테닐, 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에닐-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.

용어 "C₂-C₈알키닐"은 2 내지 8의 탄소원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 전형적인 알키닐기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 상기 알키닐기는 알킬 및 알케닐기, 예를 들어 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.

상기 알케닐 및 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지거나, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 이중 결합과 삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는, 예를 들어 헥스-2-엔-4-이닐,3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.

용어 "C₃-C₁₀사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10을 포함하는 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로헵틸, 아다만틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 상기 고리는 O, S 또는 NR₉중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 상기 기로는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로인돌릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 옥타하이드로벤조티오푸라닐이 포함된다. 상기 사이클로알킬기는 알킬 및 알케닐기, 예를 들어 할로, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴옥시로서 동일한 치환기와 치환될 수 있다. 예로는 3-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로프로필, 2-페닐피롤리디닐 및 3-티에닐모르폴린-1-일이 포함된다.

R₆및 R₇은 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 3 내지 10-원을 갖는 환형 고리를 형성할 수 있다. 상기 환상 고리의 예로는 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 아지리디닐 등이 있다. 상기 고리는 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 전형적인 예로는 3-하이드록시-피롤리디닐, 2-플루오로-피페리딜, 4-(2-하이드록시에틸)-피페리디닐 및 3-티에닐모르폴리노가 있다.

C. 합성

화학식 I의 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈하이드록삼산 유도체는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 합성 기법을 사용하여 시판하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2번 위치에서 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시킴시켜 페닐아미노벤조산을 수득한 다음, 벤조산 페닐아미노 유도체를 하이드록실아민 유도체와 반응킴으로써 수행된다. 이러한 공정은 하기 반응식 1로 표시된다:

상기 식에서,

L은 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 활성화된 하이드록시기(예를 들어, 디에틸포스페이트, 트리메틸실릴옥시, p-니트로페녹시 또는 페닐설폰옥시)이다.

아닐린 유도체와 벤조산 유도체의 반응은 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드 및 나트륨 아미드)의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비반응성 유기 용매 중에서 벤조산을 등몰량 또는 과량의 아닐린과 혼합함으로써 수행되는 것이 일반적이다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 25℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이고, 약 2시간 내지 약 4일 내에 완료되는 것이 정상적이다. 생성물은, 예를 들어 감압하에 증발에 의해 용매를 제거함으로써 단리되고, 경우에 따라 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 또는 증류)에 의해 추가로 정제될 수 있다.

다음으로, 페닐아미노 벤조산은 펩타이드 커플링 시약의 존재하에 하이드록실아민 유도체 HNR₆OR₇과 반응된다. 적용될 수 있는 하이드록실아민 유도체로는 메톡실아민, N-에틸-이소프로폭시아민 및 테트라하이드로-옥사진이 포함된다. 전형적인 커플링 시약으로는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)가 포함된다. 상기 페닐아미노 벤조산 및 하이드록시아미노 유도체는 비반응성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 크실렌) 중에서 거의 등몰량으로 혼합되고, 등몰량의 커플링 시약이 첨가되는 것이 정상적이다. 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)는 경우에 따라 첨가되어 산 스캐빈저(scavenger)로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 약 10분 내지 2시간 후 완료되고, 생성물은, 이를테면 감압하에 증류에 의해 반응 용매를 제거하고, 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 생성물을 용매(예를 들어, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 에탄올)로부터 정제함으로써 용이하게 단리된다.

본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 먼저 벤조산을 하이드록삼산 유도체로 전환한 다음, 하이드록삼산 유도체를 아닐린과 반응시킴을 포함한다. 이러한 합성 순서는 하기 반응식 2에 서술되어 있다:

상기 식에서,

L은 이탈기이다. 반응식 2의 두 단계에 대한 일반적인 반응 조건은 반응식 1에 대하여 상기 기재된 바와 동일하다.

본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기 반응식 3에서 서술된 바와 같이 페닐아미노 벤즈하이드록삼산을 에스테르 형성 기와 반응시킴을 포함한다:

상기 식에서,

L은 이탈기(예를 들어, 할로)이고, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 상세한 실시예 1 내지 102에 의해 더욱 예시된다.

화학식 Ia의 2-(4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노)-벤조산 유도체는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 합성 기법을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조되고, 하기 합성 실시예 1A 내지 224A에서 예시될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2번 위치에서 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시켜2-(페닐아미노)-벤조산을 형성시킴으로써 수행된다. 이러한 공정은 하기 반응식 1a로 표시된다:

상기 식에서,

L은 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어 플루오로)이다.

아닐린과 벤조산 유도체의 반응은 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 아미드, 트리에틸아민 및 휴니그 염기(Hunig's base))의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비반응성 유기 용매 중에서 벤조산을 등몰량 또는 과량의 아닐린과 혼합함으로써 수행되는 것이 일반적이다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이고, 약 2시간 내지 약 4일 내에 완료되는 것이 정상적이다. 생성물은, 예를 들어 감압하에 증발에 의해 용매를 제거함으로써 단리되고, 경우에 따라 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 또는 증류)에 의해 추가로 정제될 수 있다.

2-(페닐아미노)-벤조산(예를 들어, R₇이 수소인 화학식 Ia)은 유기 또는 무기 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼슘 또는 수산화나트륨)와 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 또한, 상기 유리산은 화학식 HOR₇(이때, R₇은 수소가 아닌, 예를 들어 메틸이다)의 알콜과 반응하여 상응하는 에스테르를 생성할 수 있다. 벤조산과 알콜의 반응은 커플링 시약의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적인 커플링 시약으로는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)가 포함된다. 상기 페닐아미노 벤조산 및 알콜 유도체는 비반응성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 크실렌) 중에서 거의 등몰량으로 혼합되고, 등몰량의 커플링 시약이 첨가되는 것이 정상적이다. 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)는 경우에 따라 첨가되어 산 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10분 내지 2시간 후 완료되고, 생성물은, 이를테면 감압하에 증류에 의해 반응 용매를 제거하고, 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 생성물을 용매(예를 들어, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 에탄올)로부터 정제함으로써 용이하게 단리된다.

본 발명의 벤즈아미드인 화학식 Ia(이때, Z는 CONR₆R₇이다)는 상기 벤조산을 화학식 HNR₆R₇의 아민과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 이 반응은 커플링 시약의 존재하에 비반응 유기 용매 중에서 거의 등몰량의 벤조산과 아민을 반응시킴으로써 수행된다. 전형적인 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이다. 전형적인 커플링 시약으로는 DCC, EEDQ, PyBrOP 및 PyBOP가 포함된다. 상기 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 때 약 10분 내지 2시간 후 완료된다. 생성물 아미드는, 이를테면 증류에 의해 반응 용매를 제거함으로써 용이하게 단리되고, 추가의 정제는 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 수행된다. 유사하게, 하이드라자이드(Z는 CONHNR₁₀R₁₁₎는 벤조산을 화학식 H₂HNR₁₀R₁₁의 하이드라진과 커플링 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명의 벤질 알콜인 화학식 Ia의 화합물(이때, Z는 CH₂OR₆이고, R₆은 수소이다)은 하기 반응식 4에 따라서 상응하는 벤조산을 환원함으로써 용이하게 제조될 수 있다:

일반적으로 사용되는 전형적인 환원제로는 테트라하이드로푸란중의 보란이 포함된다. 상기 환원은 비반응성 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란)중에서 수행되는 것이 정상적이고, 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 때 약 2시간 내지 약 24시간 내에 완료되는 것이 일반적이다.

하기 상세한 실시예 1A 내지 224A는 본 발명에 의해 제공되는 특정한 화합물을 예시한다.

D. 용도

상기 개시된 조성물은 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 질병은 물론 요약 부분에서 제공된 바와 같은 신경병증성 통증을 포함하는, 만성 통증과 관련된 질환 또는 증상을 예방하고 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 하나의 양태로서, 개시된 방법은 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 외과수술후 통증, 관절염 통증 또는 사지절단술에 관한 것이다.

예를 들어, 국부 손상은 국부 또는 국소 투여함으로써 치료될 수 있다. 당뇨병성 신경병증과 같이 전신에 영향을 미치는 만성 통증은 개시된 조성물을 전신 투여(주사 또는 경구적)함으로써 치료될 수 있다. 하체에 한정된 만성 통증(예를 들어, 수술후 통증)에 대한 치료는 중심적으로, 예를 들어 경막외에 투여될 수 있다. 투여하는 제제 및 방법은 1개 이상의 MEK 저해제, 또는 MEK 저해제와 다른 약제(예를 들어, 항염증제, 진통제, 근육이완제 또는 항감염제)의 혼합물을 사용함을 포함할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구, 경막내 또는 경막외, 피하, 정맥내, 근육내, 및 인간을 제외한 동물의 발바닥내, 바람직하게는 경막외이다.

1. 투여량

당해분야의 숙련자는 공지의 방법에 따라서 나이, 체중, 전반적인 건강, 치료를 요하는 통증의 유형 및 다른 약물치료의 존재와 같은 요인을 고려하여 환자에 대한 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 효과량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이고, 1일 투여량은 정상 체중의 성인 개체에 대하여 10 내지 5000mg일 것이다. 시판중인 100mg, 200mg, 300mg 또는 400mg의 캡슐 또는 기타 제제(예를 들어, 액체 및 필름-코팅된 정제)는 상기 개시된 방법에 따라서 투여될 수 있다.

2. 제제

투여 단위 형태는 각각 1회 분량으로 세분화하기 위해 적용된 담체로 포장된 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구 용액, 현탁액 및 비경구적 용액을 포함한다. 또는, 투여 단위 형태는 조절 방출 제제(예를 들어, 피하 삽입물)를 포함하는 다양한 투여 방법에 맞게 변경될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장,비경구(정맥내, 근육내 및 피하), 조내, 질내, 복강내, 방광내, 국부(점적제, 분말, 연고 또는 크림) 및 흡입제(구강 또는 코 스프레이)로의 투여를 포함한다.

비경구적 제제는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유화액 및 이들의 제제용 살균 분말을 포함한다. 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유 및 주사용 유기 에스테르(예를 들어, 올레산에틸)이 포함된다. 유동성은 레시틴, 계면활성제 또는 적당한 지속성 입자 크기와 같은 피복물을 사용함으로써 유지될 수 있다. 고체 투여 형태용 담체는 (a) 충진제 또는 증량제; (b) 결합제; (c) 습윤제; (d) 분열제; (e) 용액 지연제; (f) 흡수 촉진제; (g) 흡착제; (h) 윤활제; (i) 완충화제; 및 (j) 추진제를 포함한다.

또한, 조성물은 보조제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르빈산과 같은 항생제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장성 약제; 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수-연장제; 및 흡수-강화제를 포함할 수 있다.

3. 관련 화합물

본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태, 예를 들어 이들의 염, 에스테르, 아미드, 수산화물 또는 용매 화합물 형태; 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세미성 혼합물, 또는 에난티오머 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.

약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드는 카복실산 염(예를 들어,C₁-C₈알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환상), 아미노산 부가 염, 에스테르, 및 적당한 이득/위험 비율 이내이고, 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응이 없는 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 아미드를 포함한다. 전형적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 에세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우리산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락티오비온산염 및 라우리설폰산염이 포함된다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토 양이온, 예를 들어 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(예를 들어, 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민)은 물론 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]은 본원에 참조로 인용된다. 전형적인 본 발명의 약학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 1차 C₁-C₆알킬 아민 및 2차 디(C₁-C₆알킬)아민으로부터 유도된다. 전형적인 본 발명의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C₁-C₇알킬, C₅-C₇사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C₁-C₆)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르가 포함한다.

또한, 본 발명은 보호기로 차폐된 1개 이상의 작용기(예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 카보닐)를 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 차폐되거나 보호된 화합물의 일부는 약학적으로 허용가능하고; 나머지는 중간 생성물로서 유용할 것이다. 또한, 본원에 개시된 합성 중간 생성물 및 제조 공정, 및 이들의 약간의 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.

하이드록실 보호기

하이드록실 보호기는 에테르, 에스테르, 및 1,2- 및 1,3-디올의 보호기를 포함한다. 상기 에테르 보호기는 메틸, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 및 실릴 에테르의 다른 작용기로의 전환을 포함한다.

치환된 메틸 에테르

치환된 메틸 에테르로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-우틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 과이어콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오-피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일이 포함된다.

치환된 에틸 에테르

치환된 에틸 에테르로는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실리에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질이 포함된다.

치환된 벤질 에테르

치환된 벤질 에테르로는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐-메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아크릴옥시)-페닐디페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4''-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴S,S-디옥시도가 포함된다.

실릴 에테르

실릴 에테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실실, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴이 포함된다.

에스테르

에스테르 보호기로는 에스테르, 탄산염, 보조 분열기, 이종혼합 에스테르, 및 설폰산염이 포함된다.

에스테르

보호성 에스테의 예로는 포름산염, 벤조일포름산염, 아세트산염, 클로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메톡시아세트산염, 트리페닐메톡시아세트산염, 페녹시아세트산염, p-클로로페녹시아세트산염, p-P-페닐아세트산염, 3-페닐프로피온산염, 4-옥소펜탄산염(레불린산염), 4,4-(에틸렌디티오)펜탄산염, 피발산염, 아다만트산염, 크로톤산염, 4-메톡시크로톤산염, 벤조산염, p-페닐벤조산염 및 2,4,6-트리메틸벤조산염(메시트산염)이 포함된다.

탄산염

탄산염으로는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오탄산염, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오탄산염이 포함된다.

보조 분열기

보조 분열기 보호기의 예로는 2-요오도벤조산염, 4-아지도-부티르산염, 4-니트로-4-메틸펜탄산염, o-(디브로모메틸)벤조산염, 2-포르밀벤젠-설폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸 탄산염, 4-(메틸티오메톡시메틸)벤조산염 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조산염이 포함된다.

이종혼합 에스테르

상기 종류 이외에 또, 이종 혼합 에스테르로는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세트산염, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세트산염, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세트산염, 클로로디페닐아세트산염, 이소부티르산염, 모노숙신산염, (E)-2-메틸-2-부텐산염(티글린산염), o-(메톡시카보닐)벤조산염, p-P-벤조산염, α-나프트산, 질산, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미드산염, N-페닐카밤산염, 붕산염, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설펜산염이 포함된다.

설폰산염

보호성 황산염으로는 황산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질설폰산염 및 토실레이트가 포함된다.

1,2- 및 1.3-디올의 보호기

1,2- 및 1,3-디올기로는 환상 아세탈 및 케탈, 환상 o-에스테르, 및 토실레이트가 포함된다.

환상 아세탈 및 케탈

환상 아세탈 및 케탈로는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴이 포함된다.

환상 o-에스테르

환상 o-에스테르로는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴이 포함된다.

카복실기의 보호기

에스테르

에스테르 보호기로는 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 이종혼합의 유도체 및 스타닐 에스테르가 포함된다.

치환된 메틸 에스테르

치환된 메틸 에스테르로는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아크릴, p-브로모펜아크릴, α-메틸펜아크릴, p-메톡시펜아크릴, 카복스아미도메틸 및 N-프탈이미도메틸이 포함된다.

2-치환된 에틸 에스테르

2-치환된 에틸 에스테르로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, α-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐설페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 시나밀, α-메틸시나밀, 페닐, p-(메틸머켑토)-페닐 및 벤질이 포함된다.

치환된 벤질 에스테르

치환된 벤질 에스테르로는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐 및 4-P-벤질이 포함된다.

실릴 에스테르

실릴 에스테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴이 포함된다.

이종혼합 유도체

이종혼합 유도체로는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, o-에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트(III) 착체가 포함된다.

스타닐 에스테르

스타닐 에스테르의 예로는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐이 포함된다.

아미드 및 하이드라자이드

아미드로는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로페난트리디닐, o-니트로아닐라이드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 pP-벤젠설폰아미드가 포함된다. 하이드라자이드로는 N-페닐, N,N'-디이소프로필 및 기타 디알킬 하이드라자이드가 포함된다.

아미노기의 보호

카밤산염

카밤산염으로는 카밤산염, 치환된 에틸, 보조 분열기, 광분해성 분열기, 우레아-형 유도체 및 이종혼합 카밤산염이 포함된다.

카밤산염

카밤산염으로는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로-티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아크릴이 있다.

치환된 에틸

치환된 에틸 보호기로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디클로로헥실카복스아미도)-에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 코나밀, 4-니트로시나밀, 퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸이 포함된다.

보조 분열기

보조 분열기에 의한 보호로는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸-티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴-메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸이 포함된다.

광분해성 분열기

광분해성 분열 방법은 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸과 같은 기를 사용한다.

우레아-형 유도체

우레아-형 유도체의 예로는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐이 포함된다.

이종혼합 카밤산염

상기 이외에 또, 이종혼합 카밤산염으로는 t-아밀, S-벤질 티오카밤산염, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시-벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸-카복스아미도)-벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸-프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p(p'-메톡시페닐-아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-헤닐아조페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질이 포함된다.

아미드

아미드

아미드로는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜-카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일이 포함된다.

보조 분열기

보조 분열기로는 N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록스페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로시나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온이 포함된다.

환상 이미드 유도체

환상 이미드 유도체로는 N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐-말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐이 포함된다.

특정한 -NH 보호기

-NH의 보호기로는 N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 에나민 유도체 및 N-헤테로원자 유도체(예를 들어, N-메탈, N-N, N-P, N-Si 및 N-S), N-설페닐 및 N-설포닐이 포함된다.

N-알킬 및 N-아릴 아민

N-알킬 및 N-아릴 아민으로는 N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 아민 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드가 포함된다.

이민 유도체

이민 유도체로는 N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐-메틸렌 및 N-사이클로헥실리덴이 포함된다.

에나민 유도체

에나민 유도체의 예로는 N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐이 있다.

N-헤테로원자 유도체

N-금속 유도체로는 N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 텅스텐)]카베닐 및 N-구리 또는 N 아연 킬레이트가 포함된다. N-N 유도체의 예로는 N-니트로, N-니트로소 및 N-옥사이드가 포함된다. N-P 유도체의 예로는 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴 및 N-디페닐 포스포릴이 포함된다. N-설페닐 유도체의 예로는 N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시-벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐 및 N-3-니트로피리딘설페닐이 포함된다. N-설포닐 유도체의 예로는 N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시-벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠-설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)-벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐 및 N-펜아실설포닐이 포함된다.

차폐되거나 보호된 개시된 화합물은, 예를 들어 대사 동안에 일시적으로 개시된 화합물을 수득하기 위해 생체내에서 대사되거나 전환되는 화합물, 즉 전구체일 수 있다. 상기 전환은 체내의 유체(예를 들어, 혈액), 또는 산, 간, 위장 또는 기타 효소의 작용에 의해 야기되는 가수분해 또는 산화일수 있다.

본 발명의 특징은 하기 실시예에서 추가로 기재된다.

생물학적 실시예

실시예 1

스트렙토조신-유도된 정지 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

동물

반틴 앤드 킹맨(Bantin and Kingman, 영국 훌 소재)사로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(250 내지 300g)를 3개의 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 12시간 밝음/어둠 주기(07시간 00분에 밝음)하에 임의로 먹이와 물을 공급하였다. 모든 실험은 약물 치료를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행되었다.

래트에서의 당뇨병의 발생

당뇨병은 상기 기재된 바와 같은 스트렙토조신을 1회 복강내 주사(50 mg/kg)함으로써 래트에서 유도되었다(문헌 [Courteix et al., 1993]).

정적 이질통증의 평가

기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인(Semmes-Weinstein) 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 하부 케이지(cage)가 발 아래쪽에 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙해졌다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을폰 프레이 헤어와 접촉시킴으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 확인되면, 다음의 감소하는 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 반응이 일어나지 않을 때까지 발을 재시험하였다. 29g의 가장 큰 힘이 반응을 유도해낼 뿐만 아니라, 발을 올리므로 컷오프(cut off)점을 나타내었다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 작은 힘을 족 도피 역치(PWT)(g)로서 기록하였다.

약물

PD 198306 [N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드] 및 CI-1008(프레가발린)은 파케-데이비스(Parke-Davis)(미국 미시간주 소재의 앤 아버(Ann Arbor))에서 합성되었다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해시켰다. 화합물을 둘다 경구적으로 투여하였다. 스트렙토조신(영국 소재의 알드리치(Aldrich))을 0.9% w/v NaCl중에 용해시키고, 복강내로 투여하였다. 1 ml/kg 용량으로 약물 투여하였다.

통계치

파라메트릭(parametric)하지 않은 결과용 크루스칼-월리스(Kruskall-Wallis) ANOVA를 사용하여 정적 이질통증 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.

실험 프로토콜

PD 198306(30 mg/kg, 경구투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)(시험)을 경구 투여하기 전(기준선, BL) 및 1시간후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 동물이 시험 조건에 익숙해짐을 최소화하기 위해서, 오후에 투여하기 전 및 1 시간 후에만 정적 이질통증을 평가하였다. 반복적인 투여로 인한 화합물에 대한 내성을 잠재적으로 발생함을 피하기 위해서, 프레가발린으로 치료된 동물은 오전에 투여시 물을 수용하였다.

1일째	2일째
	오전: PD 198306물비히클
오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험	오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험

결과

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(하기 참조). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, 세 번째 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증이 상당히 차단되었다. 이러한 효과는 다음날에 사라졌다(도 1 참조).

실시예 2

물질 및 방법

동물

찰스 리버(Charles River)(영국 마게이트 소재)로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리 래트(250 내지 300g)를 3 내지 6 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 12시간 밝음/어두움 주기(7시 00분에 밝음)하에 임의로 먹 및 물을 공급하였다. 모든 실험은 약물 치료를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행되었다.

당뇨병은 상기 기재된 바와 같이 스트렙토조신을 1회 복강내 주사(50 mg/kg)함으로써 래트에서 유도되었다(문헌[Courteix et al., 1993] 참조).

래트에서 만성 수축 손상의 발생

동물은 코끝을 통해 2% 이소플루란 1:4 O₂/NO₂혼합물로 마취하여 수술하는 동안 유지되었다 . 1988년 베네트(Bennett)와 크시(Xie)에 의해 상기 기재된 바와 같이 좌골 신경을 결찰하였다. 상기 절차를 지속하는 시간 동안에 동물을 항온 담요 위에 놓았다. 수술 준비 후, 대퇴 이두근을 통한 둔적박리에 의해 일반적인 좌골 신경을 넓적다리의 중간에서 노출시켰다. 좌골 세 갈래에 인접한 약 7㎜의 신경은 조직이 부착되어 있지 않고, 4개의 결찰사(4-0 실크)는 약 1㎜ 간격으로 매어졌다. 이 절개부분을 층들로 밀봉하고, 상처에 대하여 국소적으로 항생제 치료를 하였다.

경막내 주사

간단한 이소플루란 마취하에 래트의 척추를 노출시킴으로써, PD 198306 및 프레가발린을 100㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기를 사용하여 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다. 10㎜ 길이의 27 표준 바늘을 사용하여 요추 5번과 6번 영역 사이의 경막내 공간으로 주사하였다. 꼬리가 움직이는 반응이 있을 경우, 침투가 성공한 것으로 판단하였다. 상처는 오토클립을 사용하여 밀봉하고, 래트는 주사 후 2 내지 3 분 이내에 완전히 깨어났다.

정적 이질통증의 평가

기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 하부 케이지가 발 아래쪽에 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙해졌다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 폰 프레이 헤어와 접촉시킴으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 확인되면, 다음의 감소하는 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 반응이 일어나지 않을 때까지 발을 재시험하였다. 29g의 가장 큰 힘이 반응을 유도해낼 뿐만 아니라, 발을 올리므로 컷오프 점을 나타내었다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 작은 힘을 족 도피 역치(g)로서 기록하였다.

실험 프로토콜

PD 198306(1 내지 30㎍, 경막내투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30㎍, 경막내투여)을 경막내 또는 발바닥내로 투여하기 전(기준선, BL), 및 0.5시간, 1시간 및 2시간 후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 경구 투여 실험을 위해서, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 경구 투여하기 전(기준선, BL) 및 1시간 후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 오전에 투여하기 전 및 1 시간 후에 정적 이질통증을 평가하였다. 오후에는, 치료된 동물에게 스트렙토조신을 투여하기 전, 1시간, 2시간 및 3시간 후에 정적 이질통증을 평가하였다. CCI 동물은 투여하기 전, 1시간 및 2시간 후에 평가하였다.

사용된 약물

PD 198306 및 프레가발린은 파케-데이비스(미국 미시간주 앤 아버)에서 합성되었다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해시켰다. 화합물을 둘다 경구, 경막내 또는 발바닥내로 1 ml/kg, 10㎕ 및 100㎕의 용량으로 각각 투여하였다. 스트렙토조신(영국 알드리치)을 0.9% w/v NaCl중에 용해시키고, 복강내로 1 ml/kg의 용량으로 투여하였다.

통계치

파라메트릭하지 않은 결과용 크루스칼-월리스 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 비히클 그룹과 비교하여 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.

결과

1. 전신 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

1.1. 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(도 2). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, PD 198306(30 mg/kg)은 세 번째 투여한 후 2시간동안 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다(도 2).

1.2. CCI-유도된 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 CCI-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여)을 1회 또는 수회 투여한 결과, CCI-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(도 3).

2. 경막내 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

경막내로 투여된 PD 198306(1 내지 30㎍)은 투여량에 의존하여 각각 MED 3 및 10㎍을 갖는 스트렙토조신(도 4) 및 CCI(도 5) 동물 모두에서 정적 이질통증의 지속을 상당히 차단시켰다. 이러한 항이질통증 효과는 1 시간동안 지속되었다.

3. 발바닥내 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과

PD 198306(30㎍)을 경막내로 투여한 결과, 신경병증성 통증 모델 둘 다에서 정적 이질통증을 상당히 차단하였다(도 6 및 7). 이와 반대로, 100배 더 높은 투여량(3 ㎎/100㎕)으로 PD 198306을 직접 발에 1회 투여한 결과, 스트렙토조신(도 6) 또는 CCI(도 7)-유도된 이질통증에 영향을 미치지 못하였다.

참고문헌

베네트 지제이(Bennett GJ) 및 크시 와이-케이(Xie Y-K)의 문헌[A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man;Pain,33, 87-107, 1988].

코테익스 씨(Courteix C), 에스칼리어 에이(Eschalier A) 및 로바렌 제이(Lavarenne J)의 문헌[Streptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain;Pain,53, 81-8, 1993].

실시예 3

래트에서 신경병증성 통증 모델에서 기타 MEK 저해제의 효과

요약

다양한 결합 친화력을 갖는 일부 MEK 저해제의 효과는, 폰 프레이 헤어를 사용하여 정적 이질통증을 평가함으로써, 래트의 신경병증성 통증의 CCI 모델에서 조사되었다. PD 219622 또는 PD 297447을 경막내로 투여(30㎍)한 결과, 이질통증에 상당한 영향을 미치지 못하였다. 이러한 효과 결여는 화합물의 낮은 친화력 또는 용해도에 기인할 수 있다. 그러나, 높은 결합 친화력을 갖는 PD 254552 또는 PD 184352를 경막내로 투여(30㎍)한 결과, CCI 동물에서 정적 이질통증이 지속됨을 차단하였다. 항이질통증 효과는 주사 후 30분동안만 분명하므로, 프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 더 짧았다. 이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다. 이러한 연구로부터, MEK 저해제는 경막내로 투여한 경우 CCI-유도된 신경병증성 래트에서 항이질통증 효과를 나타내고, 항이질통증 효과는 화합물의 친화력과 서로 관련한다는 결론을 내렸다.

래트에서 만성 수축 손상을 발생시키고, 시험 화합물을 주사하고, 정적 이질통증을 평가하기 위한 동물 및 방법은 상기 실시예 2에 따랐다. PD 219622, PD297447, PD 184352, PD 254552 및 프레가발린을 모든 PD 화합물에 대하여 30㎍ 및 프레가발린에 대하여 100㎍의 투여량으로 경막내로 투여하였다. 정적 이질통증은 폰 프레이 헤어를 사용하여 화합물을 경막내로 투여하기 전(기준선, BL), 및 0.5시간, 1시간 및 2시간 후에 평가하였다.

사용된 약물

PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352(CI-1040) 및 프레가발린은 파케-데이비스(미국 미시간주 앤 아버)에서 합성하였다. PD 297447, PD 219622, PD 254552 및 PD 184352를 크레모포르:에탄올:물(1:1:8)비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해하였다. 모든 화합물을 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다.

통계치

파라메트릭하지 않은 결과용 크루스칼-월리스 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.

결과

경막내로 투여된 PD 297447 또는 PD 219622(30㎍)는 이질통증에 의미있는 영향을 미치지 못하였다. 이러한 효과 결여는 화합물의 낮은 친화력(각각 965nM 및 100nM)에 기인할 수 있다. 그러나, PD 184352 또는 PD 254552를 경막내로 투여(30㎍)한 결과, CCI 동물에서 정적 이질통증이 지속됨을 차단하였다(도 8 참조). 이러한 화합물들은 더 높은 친화력(각각 2 및 5 nM)을 갖는다. 항이질통증 효과는 30분동안만 분명하므로, 프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 더 짧았다.이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다.

상기 결과로부터, MEK 저해제가 경막내로 투여한 경우 CCI-유도된 신경병증성 래트에서 항이질통증 효과를 나타내고, 항이질통증 효과는 화합물의 친화력과 서로 관련함을 확인하였다.

화학적 실시예

실시예 1

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드

(a) 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조

-78℃의 테트라하이드로푸란 5ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔 3.16g(0.0133 mol)으로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 10ml(0.020 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10ml중의 2,4-디플루오로벤조산 1.00g(0.00632 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 온도를 실온까지 서서히 증가시키고, 혼합물을 동일 온도에서 2일동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증발함으로써 농축하였다. 수성 HCl(10%)를 농축액에 첨가하고, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 증기욕에서 적은 용량(10ml)으로 농축하고, 실온으로 냉각하였다. 형성된 회백색의 섬유를 진공 여과함으로써 수득하고, 헥산으로 헹구고, 진공-오븐(oven)(76℃; 약 10 mmHg)중에서 건조시켜 융점 224 내지 229.5℃의 원하는 물질 1.10g(47%)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J= 7.0, 8.7 Hz), 7.70(d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.57(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.61 내지 6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ169.87, 166.36(d, J_{C 내지 F}= 249.4 Hz), 150.11(d, J_{C 내지 F}= 11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, J_{C 내지 F}= 11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98(d, J_{C 내지 F}= 21.1 Hz), 99.54(d, J_{C 내지 F}= 26.0 Hz), 89.43, 17.52;

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-104.00 내지 -104.07(m);

IR(KBr) 1670(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 372.

C₁₄H₁₁FINO₂에 대한 계산치: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77.

실측치: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

(b) 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조

동일용량의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 31ml중의 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.6495g, 0.001750 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.2590g, 0.002211 mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.40ml, 0.0023 mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드벤스드 켐 테크(Advanced Chem Tech)) 1.18g(0.00227 mol)를 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 이 갈색 오일을 10% 수성 염산으로 처리하였다. 상기 현탁액을 에테르로 추출하였다. 이 유기 추출물을 10% 수산화나트륨으로 세척한 후, 10% 염산으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 밝은 갈색 발포체 1.0g을 수득하였다. 이 중간 생성물을 에탄올성 염화수소 25ml중에 용해하고, 이 용액을 실온에서 15분동안 방치하였다. 이 반응 생성물을 진공하에 갈색 오일로 농축하여 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄-메탄올(166:1)로 용출하여 밝은 갈색 점성 오일 0.2284g을 수득하였다. 펜탄-헥산으로 스크래칭(scratching)하고 높은 진공하에 건조시켜 융점 61 내지 75℃의 회백색 발포체 0.1541g(23%)를 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.65(d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.58(dd, 1H, J= 8.7, 6.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.15(d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.74(dd, 1H, J= 11.8, 2.4 Hz), 6.62(ddd, 1H, J= 8.4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18(s, 3H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ165.91, 164.36(d, J_{C 내지 F}= 247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, J_{C 내지 F}= 11.5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72(d,J= 22.1 Hz), 100.45(d, J_{C 내지 F}= 25.2 Hz), 86.77, 17.03;

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-107.20 내지 -107.27(m);

IR(KBr) 3307(넓음, O-H 연신), 1636(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 387.

C₁₄H₁₂FINO₂에 대한 계산치: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25.

실측치: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98.

실시예 2

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드

(a) 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산

-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 95ml중의 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠(알드리치, 99%; 5.30g, 0.0249 mol)으로 구성된 교반된 용액에 -78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 12.5ml(0.020 mol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 캐뉼라(cannula)에 의해 -78℃로 냉각된 교반되어 포화된 에테르성 이산화탄소 용액 700ml중으로 옮겼다. 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위의 온도에서 18시간동안 교반하였다. 희석한 수성 염산(10%)(약 500ml)을 이 반응 혼합물중에 넣고, 이어서 상기 혼합물을 회전 증발기에 의해 조제성 고체로 농축하였다. 이 고체 생성물을 디에틸 에테르(150ml)와 수성 HCl(330ml pH 0) 중으로 분배하였다. 수성 상을 디에틸 에테르의 2차 분획(100ml)으로 추출하고, 합한 에테르성 추출물을 5% 수성 수산화나트륨(200ml) 및 물(100ml pH 12)로 세척하였다. 이 합한 알칼리 수성 추출물을 농축 수성 염산으로 pH 0으로 산성화하였다. 이 생성된 현탁액을 에테르(2 ×200ml)로 추출하였다. 이 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하고, 일정한 질량이 달성될 때까지 높은 진공으로 농축하여 융점 139 내지 142.5℃의 회백색 분말 5.60g(88% 수율)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ13.97(넓은 s, 1H), 8.00 내지 7.96(m, 1H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, J_{C 내지 F}= 22.9 Hz);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-120.20 내지 -120.31(m), -131.75 내지 -131.86(m), -154.95 내지 -155.07(m);

IR(KBr) 1696(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 255.

C₇₄H₂₁BrF₃O₂에 대한 계산치: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35.

실측치: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75.

(b) 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산

-78℃의 테트라하이드로푸란 10ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔1.88g(0.00791 mol)로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 6ml(0.012 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 15ml중의 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산 1.00g(0.00392 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 농축액을 희석한 수성 염산(10%) 100ml로 처리하였다. 이 생성된 현탁액을 에테르(2 ×150ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 비등하는 클로로메탄으로 분쇄하고, 주위의 온도로 냉각하고 여과하여 수집하였다. 이 고체를 클로로메탄으로 헹구고, 진공-오븐(80℃)중에서 건조시켜 융점 259.5 내지 262℃의 녹황색 분말 1.39g(76%)를 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J= 7.5, 1.9 Hz), 7.57(dd, 1H, J= 1.5 Hz), 7.42(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 6.70(dd, 1H, J= 8.4, 6.0 Hz), 2.24(s, 3H);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-123.40 내지 -123.47(m); -139.00 내지 -139.14(m);

IR(KBr) 1667(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 469.

C₁₄H₉BrF₂INO₂에 대한 계산치: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I,27.11.

실측치: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05.

(c) 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조

동일용량의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 20ml중의 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.51g, 0.0011 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.15g, 0.0013 mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.25ml, 0.0014 mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP 0.6794g(0.001306 mol)을 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24℃에서 10분동안 교반한 다음, 진공하에 건조될 때까지 농축하였다. 이 농축액을 10% 수성 염산 10ml중에 현탁하였다. 이 현탁액을 디에틸 에테르 125ml로 추출하였다. 에테르 층을 분리하고, 10% 수성 수산화나트륨 75ml로 세척한 후, 희석산 100ml로 세척하였다. 이 에테르 용액을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 회백색 발포체 0.62g(100%)을 수득하였다. 이 발포체를 메탄올성 염화수소 약 15ml중에 용해하였다. 5분 후, 이용액을 진공하에 오일로 농축하고, 이 오일을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄-메탄올(99:1)로 용출하여 황색 분말 0.2233g(42%)을 수득하였다. 이 분말을 디에틸 에테르중에 용해하고, 희석한 염산으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 발포체 0.200g을 수득하였다. 이 생성물을 펜탄으로 분쇄하여 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 재 정제되는 분말 0.1525g을 수득하였다. 메탄올로 용출하여, 융점 80 내지 90℃의 분석적으로 순수한 표제 화합물 0.0783g(15%)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.70(dd, 1H, J= 7.0, 1.9 Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 6.55(dd, 1H, J= 8.2, 6.5 Hz), 2.22(s, 3H);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-126.24 내지 -126.29(m); -137.71 내지 -137.77(m);

IR(KBr) 3346(넓음, O-H 연신), 1651(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 484.

C₁₄H₁₀BrF₂IN₂O₂에 대한 계산치: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80.

실측치: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52.

하기 실시예 3 내지 12, 및 78 내지 102를 실시예 1 및 2의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 13 내지 77

실시예 13 내지 77은 적절하게 치환된 페닐아미노 벤조산(예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같음)과 하이드록실아민(예를 들어,)을 반응시킴으로써 조합적인 합성 기법을 사용하여 제조되었다. 일반적인 방법은 하기에 주어진다:

메탈 블록(metal block)중의 0.8ml의 오토샘플러 바이알(autosampler vial)에 DMF중 산의 0.5 M 용액 40㎕ 및 하이드록실아민(휴니그 염기 2M 용액 및 DMF중 아민 1M) 40㎕을 첨가하였다. PyBrop 0.5M 용액을 새로이 제조하고 50㎕을 오토샘플러 바이알에 첨가하였다. 이 반응을 24시간동안 방치하였다.

상기 반응 혼합물을 2 드램(dram)의 바이알로 옮기고 에틸 아세테이트 2ml로 희석하였다. 유기 층을 증류수 3ml로 세척하고, 물 층을 에틸 아세테이트 2ml로 다시 세척하였다. 합한 유기 층을 개방 연기 후드 중에서 건조될 때까지 증발하였다.

잔류물을 물중 50% 아세토니트릴 2ml중에서 녹이고, 반-제조용(semi-prep) 역상 칼럼(10mm ×25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 공극 사이즈 115A, 시료는 8.5분에 걸쳐 100% 아세토니트릴이 되는 직선 경사도로 4.7 ml/분으로 용출되었다. 100% 아세토니트릴로 8분동안 계속하여 용출하였다)상에 주입되었다. 214nM에서 모니터링(monitoring)함으로써 분획을 수집하였다. 지마크 터보베프(Zymark Turbovap)를 사용하여 원하는 분획을 증발하였다. 이 생성물을 클로로포름중에 용해하고, 미리 무게를 잰 바이알로 옮기어 증발하고 다시 무게를 재어 수율을 측정하였다. 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다.

실시예 3 내지 102

실시예 3

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 융점 56 내지 75℃(분해); 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.

실시예 4

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 65℃(분해).

실시예 5

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 62 내지 67℃.

실시예 6

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히이드로피란-2-일옥시-)벤즈아미드; 융점 105 내지 108℃.

실시예 7

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 융점 64 내지 68℃.

실시예 8

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 119 내지 135℃.

실시예 9

4-플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 101 내지 103℃.

실시예 10

4-플루오로-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 142 내지 146℃.

실시예 11

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 133.5 내지 135℃.

실시예 12

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 융점 107 내지 109.5℃.

실시예 13

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 399.

실시예 14

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 417.

실시예 15

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 369.

실시예 16

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량스펙트럼(M+H⁺) 342(M-EtO).

실시예 17

5-브로모-N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 509.

실시예 18

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 445.

실시예 19

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 397.

실시예 20

4-플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 465.

실시예 21

3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 483.

실시예 22

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 435.

실시예 23

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 561.

실시예 24

5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 536.

실시예 25

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 423.

실시예 26

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 441.

실시예 27

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 455.

실시예 28

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 407.

실시예 29

N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 455.

실시예 30

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 407.

실시예 31

5-브로모-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 533.

실시예 32

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 517.

실시예 33

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 469.

실시예 34

3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 535.

실시예 35

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 487.

실시예 36

3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 535.

실시예 37

5-브로모-3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 613.

실시예 38

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 510.

실시예 40

N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 431.

실시예 41

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 383.

실시예 42

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 427.

실시예 43

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 445.

실시예 44

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 397.

실시예 45

N-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.

실시예 46

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 427.

실시예 47

실시예 48

실시예 49

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.

실시예 50

N-사이클로부틸옥시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.

실시예 51

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로부틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 409.

실시예 52

N-사이클로펜틸옥시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 453.

실시예 53

N-사이클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 471.

실시예 54

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 423.

실시예 55

N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.

실시예 56

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.

실시예 57

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 409.

실시예 58

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 435.

실시예 59

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 505.

실시예 60

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.

실시예 61

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 475.

실시예 62

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 481.

실시예 63

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 499.

실시예 64

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 451.

실시예 65

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.

실시예 66

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.

실시예 67

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 410.

실시예 68

N-(부트-2-에닐옥시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.

실시예 69

N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.

실시예 70

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 410.

실시예 71

실시예 72

실시예 73

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸-펜트-2-이닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 449.

실시예 74

실시예 75

실시예 76

N-(3-t-부틸-프로핀-2-일)옥시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 479.

실시예 77

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H⁺) 577 Cl.

실시예 78

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드; 오일.

실시예 79

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 125 내지 127℃.

실시예 80

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 45 내지 55℃.

실시예 81

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 융점 208 내지 209℃(유리).

실시예 82

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드; 융점 199 내지 200℃.

실시예 83

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 163 내지 165℃.

실시예 84

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 65 내지 75℃.

실시예 85

3,4-디플루오로-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드; 융점 95℃.

실시예 86

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 167 내지 169℃.

실시예 87

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드(HCl염); 융점 165 내지 169℃.

실시예 88

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 166 내지 167.5℃.

실시예 89

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-벤즈아미드; 융점 173 내지 174℃.

실시예 90

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 121 내지 122℃.

실시예 91

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 융점 206 내지 211.5℃(분해).

실시예 92

5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 95 내지 105℃.

실시예 93

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 융점 266 내지 280℃(분해).

실시예 94

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 167.5 내지 169.5℃.

실시예 95

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드; 융점 172.5 내지 173.5℃.

실시예 96

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 융점 171 내지 172.5℃.

실시예 97

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드; 융점 173.5 내지 175℃.

실시예 98

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 81℃(분해).

실시예 99

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소부틸-벤즈아미드; 융점 126 내지 128℃.

실시예 100

5-브로모-N-사이클로헥실메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 139 내지 142℃.

실시예 101

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 113 내지 115℃.

실시예 102

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 138 내지 139℃.

본 발명의 화합물은 이중 특이성 단백질 키나제 MEK₁및 MEK₂를 선택적으로 저해함으로써 만성 통증 및 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 단백질 및 키나제를 저해함을 확인하고, 이러한 저해에 대한 유사분열 유발성 및 대사 응답을 측정하는데 정상적으로 사용되는 다수의 생물학적 분석에서 평가되었다.

실시예 1A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산

-78℃의 테트라하이드로푸란 5ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔 3.16g(0.0133 mol)으로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에테닐벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 10ml(0.020 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10ml중의2,4-디플루오로벤조산 1.00g(0.00632 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 온도를 실온까지 서서히 증가시키고, 혼합물을 동일 온도에서 2일동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 수성 HCl(10%)를 농축액에 첨가하고, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 증기욕에서 적은 용량으로 끓이고, 실온으로 냉각하였다. 회백색의 섬유를 진공 여과함으로써 수집하고, 헥산으로 헹구고, 진공-오븐(76℃; 약 10 mmHg)중에서 건조시켜 융점 224 내지 229.5℃의 원하는 물질 1.10g(47%)을 수득하였다.

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52.

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-104.00 내지 -104.07(m);

IR(KBr) 1670(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 372.

C₁₄H₁₁FINO₂에 대한 계산치: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77.

실측치: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

실시예 2A 내지 30A

실시예 1A의 일반적인 절차에 따라서, 다음의 벤조산 및 염을 제조하였다:

실시예 2A

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 206 내지 210℃.

실시예 3A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 240.5 내지 244.5℃.

실시예 4A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 259.5 내지 262℃.

실시예 5A

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 융점 255 내지 260℃.

실시예 6A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 234 내지 238℃.

실시예 7A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 나트륨; 융점 310 내지 320℃(분해).

실시예 8A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 239.5 내지 240℃.

실시예 9A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 289 내지 293℃.

실시예 10A

4-플루오로-2-(3-플루오로-4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 233 내지 235℃.

실시예 11A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 264 내지 267℃.

실시예 12A

2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 256 내지 258℃.

실시예 13A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 218.5 내지 220℃.

실시예 14A

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 285 내지 288℃(분해).

실시예 15A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 230 내지 234℃.

실시예 16A

3-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 218 내지 221℃.

실시예 17A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메톡시-페닐아미노)-벤조산; 융점 230 내지 233℃.

실시예 18A

4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 245 내지 255℃(분해).

실시예 19A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 218 내지 223℃.

실시예 20A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 243 내지 46℃.

실시예 21A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 241 내지 245℃.

실시예 26A

2-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 179 내지 182℃.

실시예 27A

4-플루오로-2-(2,3-디메틸-4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 258 내지 261℃.

실시예 28A

5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 209.5 내지 211℃.

실시예 29A

2-클로로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 171 내지 175℃.

실시예 30A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 융점 251 내지 263℃.

실시예 31A

5-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드

1:1(v/v)의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 5ml중의 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 0.1020g(0.2632 mmol), 에탄올아민 0.1ml(1.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.05ml(0.29 mmol)로 구성된 교반 용액에 고체 PyBOP 분말 0.15g(0.29 mmol)을 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 에테르(50ml)과 10% 수성 염산(50ml)중으로 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨(50ml)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 밝은 갈색 오일 1.0g을 수득하고, 헥산-에테르에서 결정화하여 융점 120 내지 121℃의 녹황색 분말 0.0831g(73%)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.46 내지 7.41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J= 8.9, 2.4 Hz), 7.00(t, 2H, J= 9.6 Hz), 6.55(넓은 t, 1H), 3.86(t, 2H, J= 5.0 Hz), 3.61(dd, 2H, J= 10.1, 5.5 Hz), 2.23(s, 3H), 1.56(넓은 s, 1H);

IR(KBr) 3297(O-H 연신), 1627(C=O 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 431.

C₁₆H₁₆ClIN₂O₂에 대한 계산치: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50.

실측치: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.

실시예 32 내지 48A

실시예 31의 일반적인 절차에 따라서, 다음의 벤즈아미드는 상응하는 벤조산을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 제조되었다.

실시예 32A

4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드; 융점 153.5 내지 156℃.

실시예 33A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 158℃.

실시예 34A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 102.5 내지 104.5℃.

실시예 35A

N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 90 내지 91℃.

실시예 36A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 오일.

실시예 37A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드; 융점 285 내지 288℃(분해).

실시예 38A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 180 내지 182℃.

실시예 39A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 융점 137 내지 138℃.

실시예 40A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산; 융점 170 내지 173℃.

실시예 41A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드; 융점 69 내지 71℃.

실시예 42A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 132 내지 133.4℃.

실시예 43A

N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 오일.

실시예 44A

4-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 122 내지 124℃.

실시예 45A

N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 융점 91 내지 93℃.

실시예 46A

N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 97 내지 99℃.

실시예 47A

5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 118 내지 120℃.

실시예 48A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 융점 142.5 내지 144℃.

실시예 49A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.50g, 1.35 mmol)을 테트라하이드로푸란 용액중의 차가운 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 착체 6ml(6 mmol)중에 용해하였다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응을 메탄올 80ml로 냉각하였다. 진공하에 농축하여 MPLC로 정제되는 맑은 황갈색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 융점 99 내지 100.5℃의 백색 고체 0.4285g(89%)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ7.57(d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.45(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89(d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.67 내지 6.60(m, 1H), 5.47(t, 1H, J= 5.5 Hz), 4.49(d, 2H, J= 5.1 Hz), 2.14(s, 3H); IR(KBr) 3372(O-H 연신) cm^-1;

MS(Cl)M+1= 358.

C₁₄H₁₃FINO에 대한 계산치: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92.

실측치: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.

실시예 50A 내지 52A

하기 벤질 알콜을 실시예 49A의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 50A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 융점 82 내지 85℃.

실시예 51A

[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올; 융점 126.5 내지 128.5℃.

실시예 52A

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 융점 60.5 내지 63.5℃.

일부 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 조합 합성 기술을 사용하여 제조되었다. 일반적인 절차는 다음과 같다:

메탈 블록중의 0.8ml의 오토샘플러 바이알에 DMF중 산의 0.5 M 용액 40㎕ 및 시약 아민(휴니그 염기 2M 용액 및 DMF중 아민 1M) 40㎕를 첨가하였다. PyBrop 0.5M 용액을 새로이 제조하고 50㎕을 오토샘플러 바이알에 첨가하였다. 이 반응을 24시간동안 방치하였다.

잔류물을 물중 50% 아세토니트릴 2ml중에서 녹이고, 반-제조용 역상 칼럼(10mm ×25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 공극 사이즈 115A, 시료는 8.5분에 걸쳐 100% 아세토니트릴이 되는 직선 경사도로 4.7 ml/분으로 용출되었다. 100% 아세토니트릴로 8분동안 계속하여 용출하였다)상에 주입되었다. 214nM에서 모니터링함으로써 분획을 수집하였다. 이 잔류물을 클로로포름중에 용해하고, 미리 무게를 잰 바이알로 옮기어 증발하고 다시 무게를 재어 수율을 측정하였다. 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다.

실시예 53A 내지 206A

하기 화학식 I의 화합물을 조합 기법에 의해 제조하였다.

실시예 53A

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 510.

실시예 54A

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 462.

실시예 55A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 577.

실시예 56A

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 432.

실시예 57A

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 444.

실시예 58A

3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 446.

실시예 59A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 564.

실시예 60A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 571.

실시예 61A

4-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 414.

실시예 62A

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 551.

실시예 63A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 580.

실시예 64A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 501.

실시예 65A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 485.

실시예 66A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 493.

실시예 67A

N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.

실시예 68A

N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 460.

실시예 69A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 384.

실시예 70A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 483.

실시예 71A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 495.

실시예 72A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 513.

실시예 73A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 480.

실시예 74A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 467.

실시예 75A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 453.

실시예 76A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 557.

실시예 77A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 479.

실시예 78A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.

실시예 79A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 461.

실시예 80A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.

실시예 81A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 445.

실시예 82A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 400.

실시예 83A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 437.

실시예 84A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-펜에틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 474.

실시예 85A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 450.

실시예 86A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 431.

실시예 87A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-펜에틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 444.

실시예 88A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 451.

실시예 89A

5-클로로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 557.

실시예 90A

5-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 541.

실시예 91A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일-메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 487.

실시예 92A

5-브로모-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 601.

실시예 93A

5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 486.

실시예 94A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 497.

실시예 95A

(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 466.

실시예 96A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.

실시예 97A

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 530.

실시예 98A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 518.

실시예 99A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 562.

실시예 100A

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 499.

실시예 101A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 펜에틸에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 501.

실시예 102A

N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 568.

실시예 103A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 455.

실시예 104A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 460.

실시예 105A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 528.

실시예 106A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 542.

실시예 107A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 468.

실시예 108A

5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 472.

실시예 109A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 502.

실시예 110A

5-클로로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 445.

실시예 111A

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 516.

실시예 112A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 482.

실시예 113A

5-브로모-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 489.

실시예 114A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 556.

실시예 115A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 529.

실시예 116A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.

실시예 117A

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.

실시예 118A

5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 514.

실시예 119A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 512.

실시예 120A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 509.

실시예 121A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 544.

실시예 122A

N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 470.

실시예 123A

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 516.

실시예 124A

N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 456.

실시예 125A

5-플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 429.

실시예 126A

N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.

실시예 127A

N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 511.

실시예 128A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 544.

실시예 129A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 523.

실시예 130A

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 439.

실시예 131A

5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 558.

실시예 132A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.

실시예 133A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 496.

실시예 134A

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-; 질량 스펙트럼(M-H) .

실시예 135A

N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.

실시예 136A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산; 질량 스펙트럼(M-H)43 .

실시예 137A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 495.

실시예 138A

N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 483.

실시예 139A

N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 498.

실시예 140A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-펜에틸 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 490.

실시예 141A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-펜에틸 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 506.

실시예 142A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 536.

실시예 143A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 503.

실시예 144A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 476.

실시예 145A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 492.

실시예 146A

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 409.

실시예 147A

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 429.

실시예 148A

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 413.

실시예 149A

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.

실시예 150A

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 593.

실시예 151A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 567.

실시예 152A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.

실시예 153A

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 521.

실시예 154A

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 440.

실시예 155A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 486.

실시예 156A

5-클로로-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.

실시예 157A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 459.

실시예 158A

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 409.

실시예 159A

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 583.

실시예 160A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 538.

실시예 161A

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.

실시예 162A

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 436.

실시예 163A

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 469.

실시예 164A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.

실시예 165A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 646.

실시예 166A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 598.

실시예 167A

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 436.

실시예 168A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 565.

실시예 169A

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 469.

실시예 170A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.

실시예 171A

N-사이클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 517.

실시예 172A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량스펙트럼(M-H) 519.

실시예 173A

N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 502.

실시예 174A

N-사이클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 559.

실시예 175A

N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 517.

실시예 176A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 581.

실시예 177A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 500.

실시예 178A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 567.

실시예 179A

N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 451.

실시예 180A

5-클로로-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 467.

실시예 181A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 533.

실시예 182A

5-브로모-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 511.

실시예 183A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 489.

실시예 184A

N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 478.

실시예 185A

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 538.

실시예 186A

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 477.

실시예 187A

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 431.

실시예 188A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.

실시예 189A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 488.

실시예 190A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 477.

실시예 191A

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 523.

실시예 192A

실시예 193A

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 427.

실시예 194A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 461.

실시예 195A

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 442.

실시예 196A

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 415.

실시예 197A

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 472.

실시예 198A

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 411.

실시예 199A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 540.

실시예 200A

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 438.

실시예 201A

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 411.

실시예 202A

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 585.

실시예 203A

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 472.

실시예 204A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 601.

실시예 205A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 522.

실시예 206A

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 438.

실시예 207A

4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조

단계 a:5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드의 제조

-78℃의 THF(180ml)중 1-클로로-4-플루오로벤젠(13.06g, 0.1 mol)의 용액에 LDA(THF중 2M 용액, 50ml, 0.1 mol)를 적가하였다. -78℃에서 1.5시간동안 교반한 후, DMF(8ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 밤새 데웠다. 이 반응 혼합물을 물과 Et₂O 중에 분배하였다. Et₂O 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 조제 알데하이드 14.95g(94%)을 수득하였다:

¹H NMR(CDCl₃): δ, 10.3(s, -C(=O)H).

단계 b:5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심의 제조

EtOH(100ml)중 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(10g, 0.0631 mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.57g, 0.0946 mol) 및 피리딘(8.3ml, 0.1010 mol)을 75℃(오일욕 온도)중에서 1시간동안 가열하고, 진공하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 물과 CH₂Cl₂중에 분배하였다. CH₂Cl₂층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 고체로서 조제 알독심을 수득하였다. 이 고체를 중간 압력의 실리카 액체 크로마토그래피로 정제하였다. CH₂Cl₂로 용출함으로써, 백색 고체로서 융점 95 내지 97℃의 알독심 4.87g(28%)를 수득하였다.

C₇H₅NOFCl에 대한 분석 계산치: C,48.44; H, 2.90; N, 8.07.

실측치: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90.

단계 c:5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴의 제조

아세트산 무수물(150ml)중 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(3.15g, 0.0182 mol)의 용액을 16시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃(200ml) 포화용액 중에 부었다. 이 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. Et₂O 층을 K₂CO₃으로 건조시키고, 용매를 제거하여 오일성 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 d:5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸의 제조

5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴(2.84g, 0.01823 mol), 부탄올(15ml), 나트륨 아자이드(1.543g, 0.0237 mol), 아세트산 (1.36ml, 0.0237 mol)의 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 나트륨 아자이드 1.543g을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 동안 추가로 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, Et₂O(100ml) 및 10% 수성 NaOH(200ml)을 연속하여 첨가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 냉-메탄올욕(-15℃)으로 냉각하고, 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 회색의 고체가 침전되었다. 이고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 부분적인 융점 100℃의 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸 1.76g(49%)을 수득하였다.

¹H(400 Mz, CDCl₃): δ8.19 내지 8.08(m, 1H), 7.77 내지 7.71(m, 1H), 7.61 내지 7.52(m, 1H);

¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50;

MS(Cl) M+1= 199(100), M= 198(6).

단계 e:[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조

-78℃의 THF(25ml)중의 2-메틸-4-요오도아닐린(3.52g, 0.0151 mol)에 LDA(THF중 2M 용액, 11.33ml, 0.02267 mol)를 적가하였다. 0.5시간동안 교반한 후, THF(15ml)중 1-(테트라졸-5-일)-2-플루오로-5-클로로벤젠(1.5g, 0.00756 mol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 데우면서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 NH₄Cl 수용액으로 냉각하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 제거하여 오일로서 조생성물을 수득하였다. 이 오일을 CH₂Cl₂→CH₂Cl₂:MeOH(9.7:0.3)를 갖는 오일로부터, 융점 205 내지 208℃의 원하는 생성물 1.5g(48%)을 수득하였다.

¹H(400 Mz, DMSO): δ9.13(s, 1H), 8.00 내지 7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55 내지7.52(m, 1H), 7.43 내지 7.40(m, 1H), 7.12 내지 7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H);

¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22;

MS(Cl)M+2= 413(44), M+1= 412(85), M= 411(100).

C₁₄H₁₁N₅ClIㆍ0.5H₂O에 대한 분석 계산치: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.55.

실측치: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47.

하기 테트라졸-치환된 페닐아민을 실시예 207A의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.

실시예 208A

(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민; 융점 231℃(분해).

실시예 209A

[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민; 융점 205 내지 208℃.

실시예 210A 내지 224A

상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조된 추가적인 본 발명의 화합물은 하기와 같다:

실시예 210A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 239 내지 241℃(분해).

실시예 211A

4-아미노-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산; 융점 270℃ 초과.

실시예 212A

2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산; 융점 265℃(분해) 초과.

실시예 213A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 218 내지 225℃(분해).

실시예 214A

2-(2,6-디플루오로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 247 내지 249℃.

실시예 215A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 융점 267 내지 269℃.

실시예 216A

2-(2,4-디요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 260 내지 261℃.

실시예 217A

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 259 내지 262℃.

실시예 218A

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 융점 215 내지 217℃.

실시예 219A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 242 내지 247℃.

실시예 220A

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 312.5 내지 318℃.

실시예 221A

2,3,5-트리플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸에스테르 디하이드로플루오라이드 염; 융점 118 내지 121℃.

실시예 222A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 융점 214 내지 217℃(분해).

실시예 223A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 N',N'-디메틸-하이드라자이드; 융점 154 내지 175℃(분해).

실시예 224A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 하이드라자이드; 융점153.5 내지 156℃.

기타 실시양태

상기 명세서의 상세한 설명 및 실시예, 및 하기 청구의 범위로부터, 본 발명의 본질적인 특징은 쉽게 명백하다. 또한, 본 발명의 범위는 숙련자의 지식 내에서 다양한 변형 및 개조를 포함한다. 실시예는 보호기를 부가하거나 제거함으로써 변형된 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물의 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 산 또는 아미드를 포함한다. 본원에 인용된 문헌은 전체에서 참조로 인용되었다.

Claims

하기 화학식 I에 의해 정의된 화합물로부터 선택된 MEK(Mitogen-activated protein/Extracellular signal-regulated kinase Kinase) 저해제를 포함하는 조성물을 만성 통증 치료가 필요한 개체에게 투여시킴을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법:

화학식 I

상기 식에서,

R₁은 수소, 하이드록시, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 CN이고;

R₂는 수소이고;

R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉이고;

n은 0 내지 4이고;

m은 0 또는 1이고;

R₉는 수소, 하이드록시, CO₂H 또는 NR₁₀R₁₁이고;

R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N-C₁-C₈알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;

R₆은 수소, C₁-C₈알킬,, 아릴, 아르알킬 또는 C₃-C₁₀사이클로알킬이고;

R₇은 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐 또는 C₃-C₁₀(사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 사이클로알킬(또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬), 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있거나; 또는

R₆및 R₇은 이들이 결합된 N-O와 함께 O, S 및 NR₁₀R₁₁알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있다.
제 1 항에 있어서,

만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증,요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 통증으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제 2 항에 있어서,

만성 통증이 신경병증성 통증의 유형인 방법.
제 3 항에 있어서,

신경병증성 통증이 염증, 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지절단술, 관절염 통증 및 말초신경계와 중추신경계 사이의 다른 신경 손상 중의 하나와 관련되는 방법.
제 2 항에 있어서,

만성 통증이 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련되는 방법.
제 2 항에 있어서,

만성 통증이 특발성 통증과 관련되는 방법.
제 1 항에 있어서,

만성 통증이 염증과 관련되는 방법.
제 1 항에 있어서,

만성 통증이 관절염과 관련되는 방법.
제 1 항에 있어서,

만성 통증이 수술후 통증과 관련되는 방법.
제 1 항에 있어서,

R₁이 C₁-C₈알킬 또는 할로인 방법.
제 10 항에 있어서,

R₆이 수소인 방법.
제 11 항에 있어서,

R₁이 메틸인 방법.
제 12 항에 있어서,

MEK 저해제가 일반식을 갖는 방법.
제 13 항에 있어서,

R₄가 플루오로이고, R₃및 R₅가 수소인 방법.
제 14 항에 있어서,

MEK 저해제가

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜톡시)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드; 및

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 13 항에 있어서,

R₃및 R₄가 플루오로이고, R₅가 수소인 방법.
제 16 항에 있어서,

MEK 저해제가

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로부틸옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜틸옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 및

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 13 항에 있어서,

R₃및 R₄가 플루오로이고, R₅가 브로모인 방법.
제 18 항에 있어서,

MEK 저해제가

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소부톡시-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로헥실메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 모노하이드로클로라이드 염;

5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 및

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 13 항에 있어서,

R₃및 R₄가 수소이고, R₅가 할로인 방법.
제 20 항에 있어서,

MEK 저해제가

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;

4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;

5-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 및

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 12 항에 있어서,

화합물이 하기 화학식 Ib를 갖는 방법:
제 22 항에 있어서,

R₃및 R₄가 플루오로이고, R₅가 수소인 방법.
제 23 항에 있어서,

MEK 저해제가

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로부톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 및

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜톡시)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를갖는 방법.
제 1 항에 있어서,

MEK 저해제가

3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-메틸-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드(HCl 염);

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 모노하이드로클로라이드 염;

5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 및

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 MEK 저해제를 포함하는 조성물을 만성 통증 치료가 필요한 개체에게 투여시킴을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법:

화학식 Ia

상기 식에서,

R₁은 수소, 하이드록시, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 CN이고;

R₂는 수소이고;

R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C₁-C₈알킬,C₁-C₈알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉이고;

n은 0 내지 4이고;

m은 0 또는 1이고;

R₉는 수소, 하이드록시, COOH 또는 NR₁₀R₁₁이고;

R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N-C₁-C₈알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;

Z는 COOR₇, 테트라졸릴, CONR₆R₇, CONHNR₁₀R₁₁또는 CH₂OR₇이고;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐,그림 #1알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃-C₁₀사이클로알킬 또는 C₃-C₁₀(O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성하고;

이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.
제 26 항에 있어서,

만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 통증으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
제 27 항에 있어서,

만성 통증이 신경병증성 통증의 유형인 방법.
제 28 항에 있어서,

신경병증성 통증이 염증, 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지절단술, 관절염 통증 및 말초신경계와 중추신경계 사이의 다른 신경 손상 중의 하나와 관련되는 방법.
제 27 항에 있어서,

만성 통증이 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련되는 방법.
제 27 항에 있어서,

만성 통증이 특발성 통증과 관련되는 방법.
제 26 항에 있어서,

만성 통증이 염증과 관련되는 방법.
제 26 항에 있어서,

만성 통증이 관절염과 관련되는 방법.
제 26 항에 있어서,

만성 통증이 수술후 통증과 관련되는 방법.
제 26 항에 있어서,

R₁이 CH₃또는 할로인 방법.
제 35 항에 있어서,

Z가 COOR₇, 테트라졸릴 또는 이들의 염인 방법.
제 36 항에 있어서,

MEK 저해제가

4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;

(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민; 및

4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민으로 구성된 군에서선택된 구조를 갖는 방법.
제 35 항에 있어서,

화합물이 일반식을 갖는 방법.
제 38 항에 있어서,

R₃이 수소, 플루오로 또는 클로로이고; R₄가 수소, 플루오로, 클로로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.
제 39 항에 있어서,

MEK 저해제가

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 나트륨;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;

4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산;

5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;

2,3,5-트리플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로플루오라이드 염;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 N',N'-디메틸-하이드라지드; 및

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 하이드라지드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 35 항에 있어서,

화합물이 일반식을 갖는 방법.
제 41 항에 있어서,

R₃이 수소, 클로로 또는 플루오로이고; R₄가 수소, 클로로, 플루오로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.
제 26 항에 있어서,

MEK 저해제가

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-니트로-벤조산;

4-아미노-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산;

2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;

2-(2,4-디요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 및

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 35 항에 있어서,

Z가 CONR₆R₇인 방법.
제 44 항에 있어서,

화합물이 하기 화학식 IIIa를 갖는 방법:

화학식 IIIa
제 45 항에 있어서,

R₃이 수소, 클로로 또는 플루오로이고; R₄가 수소, 클로로, 플루오로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.
제 46 항에 있어서,

MEK 저해제가

5-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;

N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;

N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-펜에틸-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-펜에틸-벤즈아미드;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-클로로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

5-브로모-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐];

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드;

N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

5-플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-벤즈아미드;

N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

N-사이클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;

N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 및

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 35 항에 있어서,

Z가 CH₂OR₇인 방법.
제 48 항에 있어서,

화합물이 하기 화학식 IVa를 갖는 방법:

화학식 IVa
제 49 항에 있어서,

R₃이 수소, 클로로 또는 플루오로이고; R₄가 수소, 클로로, 플루오로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.
제 50 항에 있어서,

MEK 저해제가

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜;

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올;

[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올; 또는

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올인 방법.
제 1 항에 있어서,

MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 칼륨 염;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드;

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

3,4,5-트리플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드; 및

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 1 항에 있어서,

MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드; 및

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 26 항에 있어서,

MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-니트로-벤조산;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산;

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 및

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.
제 26 항에 있어서,

MEK 저해제가

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 및

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.