KR20020012315A

KR20020012315A - Method for treating chronic pain using mek inhibitors

Info

Publication number: KR20020012315A
Application number: KR1020027000609A
Authority: KR
Inventors: 딕슨알리스테어; 리케빈; 핀녹로버트덴함
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2002-02-15
Also published as: ZA200109907B; CO5300398A1; PE20010545A1; CN1373660A; JP2003504400A; HUP0202623A3; EP1202726A2; WO2001005392A3; AU5786000A; AR024732A1; NZ515567A; PL352684A1; TR200200082T2; CA2374052A1; HUP0202623A2; IL147619A0; WO2001005392A2

Abstract

본 발명은 본원의 청구의 범위의 제 1 항 및 제 26 항에 나타낸 화학식 I 및 Ia의 화합물을 사용하여 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.The present invention provides a method for treating chronic pain using the compounds of formulas (I) and (Ia) shown in claims 1 and 26 of the claims herein.

Description

ＭＥＫ 저해제를 사용한 만성 통증의 치료 방법{METHOD FOR TREATING CHRONIC PAIN USING MEK INHIBITORS}METHOD FOR TREATING CHRONIC PAIN USING MEK INHIBITORS

신경 경로 중 어딘가의 이상은 신경 신호를 혼란시켜 차례로 뇌에서 비정상적으로 해석되어 신경병증성 통증을 일으킨다. 신경병증성 통증은, 예를 들어 심한 통증, 작열 감각, 또는 촉각에 대한 과민반응일 수 있다. 신경병증성 통증과 관련된 질환 또는 증상으로는, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 압궤 손상, 바이러스성 감염(예를 들어, 헤르페스 바이러스성 또는 HIV), 수축 손상, 조직 손상, 말초신경계와 중추신경계 사이의 신경 손상, 사지절단술, 갑상선 기능저하증, 요독증, 만성 알콜중독증, 수술후 통증, 관절염, 요통 및 비타민 결핍증이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.Somewhere in the nerve pathways disrupts the nerve signals, which in turn are interpreted abnormally in the brain, leading to neuropathic pain. Neuropathic pain can be, for example, severe pain, a burning sensation, or hypersensitivity to touch. Diseases or symptoms associated with neuropathic pain include diabetic neuropathy, burning pain, freezing, neuroma, vasculitis, crush damage, viral infections (eg, herpes viral or HIV), contractile damage, tissue damage, Nerve damage between the peripheral and central nervous system, limb amputation, hypothyroidism, uremia, chronic alcoholism, postoperative pain, arthritis, back pain and vitamin deficiency.

대상포진과 같은 감염은 신경 염증을 일으키고, 포진후 신경통, 바이러스성감염의 영역에 국한된 만성 작열을 생기게 한다. 통각과민은 이미 유해자극이 더욱 고통스럽게 될 때이고, 이질통증은 이전에 무해자극(예를 들면, 의복 또는 연풍의 접촉)이 고통스럽게 될 때이다. 반사 교감신경 장애는, 종창 및 발한 또는 국소 혈류 변화, 조직 위축 또는 골다공증에 의해 수반된다. 심한 작열 통증, 종창, 발한, 및 혈류 변화를 포함하는 작열통은 좌골 신경과 같은 주요 신경의 손상 또는 질환의 결과로서 생길 수 있다. 일부 유형의 만성 요통은 신경병증성 성분(예를 들어, 좌골 신경통, 척수회백질염후성 및 CPRM)을 가질 수 있다. 또한, 신경병증성 통증은 암 또는 화학요법에 의해 유도될 수 있다. 신경병증성 통증은 일반적으로 항경련제(예를 들어, 카밤아제핀) 및 항우울제(아미트립탈린)를 사용하여 치료한다. NSAIDS 및 오피오이드는 일반적으로 거의 효과가 없다(필드(Field) 등의 문헌[Textbook of Pain 991-996, 1994(출판: Churchill Livingstone)], 제임스(James) 및 페이지(Page)의 문헌[J. Am. Pediatr. Med. Assoc,8, 439-447, 1994] 및 갈러(Galer)의 문헌[Neurology,45S17-S25, 1995]). 가바펜틴으로 치료된 신경병증성 증상으로는 포진후 신경통, 척수회백질염후성, CPRM, HIV-관련 신경병증, 삼차신경통, 및 반사 교감신경 장애(RSD)가 포함된다. 소염제의 효능이 일반적으로 약하다는 사실은 만성 통증에 대한 메카니즘이 통각과민과 다름을 시사한다.Infections such as shingles cause neurological inflammation and produce chronic burning, confined to the area of postherpetic neuralgia, viral infection. Hyperalgesia is already when the noxious stimulus becomes more painful, and allodynia is when the harmless stimulus (for example, clothing or breeze contact) is previously painful. Reflex sympathetic disorders are accompanied by swelling and sweating or local blood flow changes, tissue atrophy or osteoporosis. Burning pain, including severe burning pain, swelling, sweating, and blood flow changes can occur as a result of damage or disease of major nerves such as the sciatic nerve. Some types of chronic low back pain may have neuropathic components (eg, sciatica, spinal cord white matter and CPRM). Neuropathic pain can also be induced by cancer or chemotherapy. Neuropathic pain is generally treated with anticonvulsants (eg, carbamazepine) and antidepressants (amitriptalin). NSAIDS and opioids generally have little effect (Field et al., Textbook of Pain 991-996, 1994, Churchill Livingstone, James and Page, J. Am. . Pediatr. Med. Assoc, 8 , 439-447, 1994] and reference [Neurology, 45 S17-S25, 1995] of galreo (Galer)). Neuropathic symptoms treated with gabapentin include postherpetic neuralgia, spinal cord proteinitis, CPRM, HIV-related neuropathy, trigeminal neuralgia, and reflex sympathetic disorder (RSD). The general weakness of anti-inflammatory drugs suggests that the mechanism for chronic pain is different from hyperalgesia.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 만성 통증 치료가 필요한 환자에게 MEK 저해제를 포함하는 조성물을 투여시키는 단계를 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 만성 통증은 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 비타민 결핍증, 요독증, 갑상선 기능저하증, 수술후 통증, 관절염, 요통, 및 만성 알콜중독증과 관련된 통증을 포함한다. 또한, 본 발명은 만성 통증을 치료하기 위해 제제화된, 개시된 바와 같은 화합물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 1998년 6월 24일자로 국제 출원된 특허원 제 PCT/US98/13106 호 및 제 PCT/US98/13105 호에 개시된 구조를 갖는 1개 이상의 MEK 저해제 화합물을 포함할 수 있다.The invention features a method for treating chronic pain comprising administering a composition comprising a MEK inhibitor to a patient in need thereof. Chronic pain includes neuropathic pain, idiopathic pain, and pain associated with vitamin deficiency, uremia, hypothyroidism, postoperative pain, arthritis, back pain, and chronic alcoholism. In addition, the invention features a compound as disclosed, formulated to treat chronic pain. The composition may comprise one or more MEK inhibitor compounds having the structures disclosed in International Patent Applications Nos. PCT / US98 / 13106 and PCT / US98 / 13105, filed June 24, 1998.

MEK 저해제의 예로는 키나제 저해제이며, 암, 건선증 및 재발협착증과 같은 증식성 질환을 치료하는데 유용한 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈하이드록삼산 유도체가 포함된다. 이 화합물은 하기 화학식 I의 화합물로서 정의된다:Examples of MEK inhibitors are kinase inhibitors and include 4-bromo and 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives useful for treating proliferative diseases such as cancer, psoriasis and restenosis. This compound is defined as a compound of formula (I)

상기 식에서,Where

R₁은 수소, 하이드록시, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 CN이고;R ₁ is hydrogen, hydroxy, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ alkoxy, halo, trifluoromethyl or CN;

R₂는 수소이고;R ₂ is hydrogen;

R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉이고;R ₃ , R ₄ and R ₅ are independently hydrogen, hydroxy, halo, trifluoromethyl, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ alkoxy, nitro, CN or (O or NH) _m- (CH ₂ ) _n -R ₉ ;

n은 0 내지 4이고;n is 0 to 4;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

R₉는 수소, 하이드록시, CO₂H 또는 NR₁₀R₁₁이고;R ₉ is hydrogen, hydroxy, CO ₂ H or NR ₁₀ R ₁₁ ;

R₁₀및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N-C₁-C₈알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;R ₁₀ and R ₁₁ are independently hydrogen or C ₁ -C ₈ alkyl, or together with the nitrogen to which they are attached 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S, NH and NC ₁ -C ₈ alkyl Optionally form a 3 to 10 membered cyclic ring;

R₆은 수소, C₁-C₈알킬,, 아릴, 아르알킬 또는 C₃-C₁₀사이클로알킬이고;R ₆ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, , Aryl, aralkyl or C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl;

R₇은 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐 또는 C₃-C₁₀(사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는R ₇ is selected from hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl or C ₃ -C ₁₀ (cycloalkyl, or a heteroatom selected from O, S and NR ₉₎ Cycloalkyl); or

R₆및 R₇은 이들이 결합된 N-O와 함께 O, S 및 NR₁₀R₁₁알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있고;R ₆ and R ₇ together with the NO to which they are bound may form a 5 to 10-membered cyclic ring optionally comprising 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S and NR ₁₀ R ₁₁ alkyl; ;

이때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 사이클로알킬(또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬), 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.Wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted with cycloalkyl (or cycloalkyl optionally comprising a heteroatom selected from O, S and NR ₉ ), aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy Can be.

바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물이다:Preferably the compound is of formula II:

상기 식에서,Where

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 상기 정의된 바와 같다.R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are as defined above.

특히 바람직하게는 R₁이 메틸 또는 할로이고; R₃, R₄및 R₅가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 브로모)인 화합물이다.Particularly preferably R ₁ is methyl or halo; R ₃ , R ₄ and R ₅ are halo (eg fluoro or bromo).

또 다른 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 III의 화합물이다:Another preferred group of compounds is a compound of Formula III:

상기 식에서,Where

가장 바람직하게는 R₁이 메틸 또는 할로(예를 들어 F, Br, Cl 및 I)이고; R₃이 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₅가 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 브로모)인 화합물이다. 이 화합물은 일반식,,또는을 갖는다.Most preferably R ₁ is methyl or halo (eg F, Br, Cl and I); R ₃ is hydrogen or halo (eg fluoro); R ₅ is hydrogen or halo (eg fluoro or bromo). This compound is of general formula , , or Has

본 발명에 의해 제공되는 특정 화합물은 다음을 포함한다:Specific compounds provided by the present invention include the following:

3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide;

N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide;

3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;3,4,5-trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;5-chloro-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-메틸-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-methyl-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -5-chloro-3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide;

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide;

3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -4-nitro-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide;

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-bromo-4-iodo-phenylamino) -N-ethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-ethoxy-4-nitro-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -5-chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-nitro-benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-benzamide;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드;4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropyl-benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide;

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드(HCl 염);2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide (HCl salt);

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 모노하이드로클로라이드 염;5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N- (2-dimethylamino-ethoxy) -3,4-difluoro-benzamide monohydrochloride salt;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

5-브로모-N-사이클로헥실메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclohexylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 및5-Bromo-N-cyclopentylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; And

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드.5-Bromo-N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide.

본 발명의 다른 양태는 하기 본 명세서, 실시예 및 청구의 범위에서 제공된다.Other aspects of the invention are provided in the following specification, examples, and claims.

MEK 저해제의 다른 예는 선택적인 MEK 키나제 저해제인 4-브로모 및 4-요오도-페닐아미노 벤조산 유도체를 포함한다. 이 화합물은 화학식 Ia 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서 정의된다:Other examples of MEK inhibitors include 4-bromo and 4-iodo-phenylamino benzoic acid derivatives which are selective MEK kinase inhibitors. This compound is defined as Formula Ia and its pharmaceutically acceptable salts:

상기 식에서,Where

R₂는 수소이고;R ₂ is hydrogen;

n은 0 내지 4이고;n is 0 to 4;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

Z는 COOR₇, 테트라졸릴, CONR₆R₇, CONHNR₁₀R₁₁또는 CH₂OR₇이고;Z is COOR ₇ , tetrazolyl, CONR ₆ R ₇ , CONHNR ₁₀ R ₁₁ or CH ₂ OR ₇ ;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐,, 아릴, 헤테로아릴, C₃-C₁₀사이클로알킬 또는 C₃-C₁₀(O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는 R₆및 R₇은 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성하고;R ₆ and R ₇ are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, , Aryl, heteroaryl, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl or C ₃ -C ₁₀ (cycloalkyl optionally comprising 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, NH and N alkyl); Or R ₆ and R ₇ together with the nitrogen to which they are attached form a 3 to 10 membered cyclic ring optionally comprising 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S, NH and N alkyl;

이때, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또한 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.At this time, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be unsubstituted or substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy.

바람직하게는 하기 화학식 IIa의 화합물이다:Preferably the compound is of formula IIa:

상기 식에서,Where

화학식 IIa의 화합물은, R₇이 수소일 때 카복실산이고, R₇이 수소 이외일 때 에스테르이다. 물리학 및 생물학적 특성에서 산과 유사한 화합물은 하기 화학식 IIba 또는 IIbb의 테트라졸릴 유도체이다:The compounds of formula IIa is a carboxylic acid when R ₇ is hydrogen, an ester when R ₇ is other than hydrogen. Acid-like compounds in physics and biological properties are tetrazolyl derivatives of the formula IIba or IIbb:

또 다른 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 IIIa의 아미드 및 화학식 IIIb의 하이드라자이드 화합물이다:Another preferred group of compounds are the amides of formula IIIa and the hydrazide compounds of formula IIIb:

본 발명의 벤질 알콜은 하기 화학식 IVa의 화합물이다:Benzyl alcohols of the invention are compounds of formula IVa:

상기 군중에서, 가장 바람직하게는 R₁이 메틸이고; R₃이 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₄가 할로(예를 들어, 플루오로)이고; R₅가 수소 또는 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모 또는 클로로)인 화합물이다. 대표적인 화합물은,,또는의 구조식을 갖는다.In the crowd, most preferably R ₁ is methyl; R ₃ is hydrogen or halo (eg fluoro); R ₄ is halo (eg fluoro); R ₅ is hydrogen or halo (eg fluoro, bromo or chloro). Representative compounds , , or Has the structural formula

본 발명에 대한 바람직한 양태는 1개 이상의 다음 화합물을 사용한 방법을 포함한다:Preferred embodiments for the present invention include methods using one or more of the following compounds:

(a) MEK 저해제가(a) the MEK inhibitor

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 칼륨 염;N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, potassium salt;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide, hydrochloride salt;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propoxy) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N- (3-hydroxy-propoxy) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethoxy] -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

3,4,5-트리플루오로-N-(3-하이드록시-프로폭시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4,5-trifluoro-N- (3-hydroxy-propoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

3,4,5-트리플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4,5-trifluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈아미드; 및2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -benzamide; And

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물;A compound having a structure selected from the group consisting of 3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

(b) MEK 저해제가(b) the MEK inhibitor

(c) MEK 저해제가(c) the MEK inhibitor

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid;

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;5-Bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-니트로-벤조산;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-5-nitro-benzoic acid;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-벤조산;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-benzoic acid;

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드;7-fluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid cyclopropylmethoxy-amide;

5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 및5-Chloro-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; And

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물; 및A compound having a structure selected from the group consisting of 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; And

(d) MEK 저해제가(d) the MEK inhibitor

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 및2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; And

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 화합물.A compound having a structure selected from the group consisting of 7-fluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid cyclopropylmethoxy-amide.

또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 개시된 화합물을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 약학 제제를 제공한다. 바람직한 제제는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 임의의 상기 바람직한 화합물을 포함한다.The present invention also provides a pharmaceutical formulation for treating chronic pain, comprising a compound disclosed with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier. Preferred formulations include any of the above preferred compounds with excipients, diluents or carriers.

개시된 화합물은 키나제 효소, 특히 MEK₁및 MEK₂의 효능 있는 선택적인 저해제이다.The compounds disclosed are potent selective inhibitors of kinase enzymes, in particular MEK ₁ and MEK ₂ .

본 발명은 MEK(Mitogen-activated protein/Extracellular signal-regulated kinase Kinase) 저해제를 사용하여 만성 통증을 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다. 만성 통증은 신경병증성 통증 및 만성 염증성 통증을 포함한다.The present invention features methods for treating chronic pain using Mitogen-activated protein / Extracellular signal-regulated kinase Kinase (MEK) inhibitors. Chronic pain includes neuropathic pain and chronic inflammatory pain.

도 1은 시간(일)의 함수로서 족 도피 역치(paw withdrawal threshold, PWT)(g)를 나타내는 막대 그래프이다. 빈 막대, 크로스-해치드 막대 및 단일-해치드 막대는 각각 비히클(vehicle), PD 198306 및 프레가발린이다. 화살표는 약물 투여 시간(30 mg/kg, 경구투여)을 나타낸다.1 is a bar graph showing the paw withdrawal threshold (PWT) (g) as a function of time (days). Empty rods, cross-hatched rods and single-hatched rods are the vehicle, PD 198306 and pregabalin, respectively. Arrows indicate drug administration time (30 mg / kg, oral administration).

도 2는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트(von Frey hair filament)를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(3 내지 30 mg/kg) 또는 프레가발린(30 mg/kg)을 1회 경구투여하고, 치료한 후 1시간에 도피 역치를 재평가하였다. 치료는 2일동안 1일 2회 반복하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니(Mann-Whitney)의 t 시험; n은 7 내지 8임).FIG. 2 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot run using von Frey hair filament as a function of time in days. Baseline (BL) was measured before treatment. Animals were dosed orally with PD 198306 (3-30 mg / kg) or pregabalin (30 mg / kg) once, and the evacuation threshold was reevaluated 1 hour after treatment. Treatment was repeated twice daily for two days. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^* P <0.05, ^** P <0.01, ^*** P <0.001 are significantly different from animals treated with vehicle (T test of Mann-Whitney; n is 7-8).

도 3은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(3 내지 30 mg/kg) 또는 프레가발린(30 mg/kg)을 1회 경구투여하고, 치료한 후 1시간에 도피 역치를 재평가하였다. 치료는 2일동안 1일 2회 반복하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6임).FIG. 3 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot treads using von Frey hair filaments as a function of time in days. Baseline (BL) was measured before treatment. Animals were dosed orally with PD 198306 (3-30 mg / kg) or pregabalin (30 mg / kg) once, and the evacuation threshold was reevaluated 1 hour after treatment. Treatment was repeated twice daily for two days. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^** P <0.01 is significantly different from animals treated with vehicle (Man-Whitney's t test; n is 6).

도 4는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 198306(1 내지 30 ㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 7 내지 9임).4 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot run using von Frey hair filaments as a function of time (days). Baseline (BL) was measured before treatment. Animals were given PD 198306 (1-30 μg / 10 μl) or pregabalin (100 μg / 10 μl) once intradurally and the evacuation threshold was reevaluated at 30 minutes, 1 hour and 2 hours after treatment. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^* P <0.05, ^*** P <0.001 is significantly different from animals treated with vehicle (T-test of Mann-Whitney; n is 7-9).

도 5는 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정한다. 동물에게 PD 198306(1 내지 30 ㎍/10㎕) 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과는 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6 내지 8임).FIG. 5 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot treads using von Frey hair filaments as a function of time in days. Baseline (BL) is measured before treatment. Animals were given PD 198306 (1-30 μg / 10 μl) or pregabalin (100 μg / 10 μl) once intradurally and the evacuation threshold was reevaluated at 30 minutes, 1 hour and 2 hours after treatment. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^* P <0.05, ^** P <0.01, ^*** P <0.001 are significantly different from animals treated with vehicle (T-test of Mann-Whitney; n is 6-8).

도 6은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 동물에게 PD 198306(3 ㎎/100㎕)을 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 1시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6 내지 9임).FIG. 6 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot run using a von Frey hair filament as a function of time in days. Animals were dosed with PD 198306 (3 mg / 100 μl) once intra-plantarly or PD 198306 (30 μg / 10 μl) once intradurally and the evacuation threshold was reevaluated 1 hour after treatment. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^** P <0.01 is significantly different from animals treated with vehicle (T-test of Mann-Whitney; n is 6-9).

도 7은 시간(일)의 함수로서 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 동물에게 PD 198306(3 ㎎/100㎕)을 1회 발바닥내 투여하거나 PD 198306(30 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 1시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과를 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^**P<0.01은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 6임).FIG. 7 is a bar graph showing the force, g, required to induce foot treads using von Frey hair filaments as a function of time in days. Animals were dosed with PD 198306 (3 mg / 100 μl) once intra-plantarly or PD 198306 (30 μg / 10 μl) once intradurally and the evacuation threshold was reevaluated 1 hour after treatment. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^** P <0.01 is significantly different from animals treated with vehicle (Man-Whitney's t test; n is 6).

도 8은 폰 프레이 헤어 필라멘트를 사용하여 족 도피를 유도하는데 필요한 힘(g)을 나타내는 막대 그래프이다. 기준선(BL)은 치료하기 전에 측정하였다. 동물에게 PD 219622, PD 297447, PD 184352 또는 PD 254552(30 ㎍/10㎕), 또는 프레가발린(100 ㎍/10㎕)을 1회 경막내 투여하고, 치료한 후 30분, 1시간 및 2시간에서 도피 역치를 재평가하였다. 결과는 중간치 ±1/4 및 3/4으로 나타낸다.^*P<0.05,^**P<0.01,^***P<0.001은 비히클로 치료한 동물과 상당히 다르다(만-휘트니의 t 시험; n은 7 내지 8임).8 is a bar graph showing the force (g) required to induce foot treads using von Frey hair filaments. Baseline (BL) was measured before treatment. Animals were given PD 219622, PD 297447, PD 184352 or PD 254552 (30 μg / 10 μl), or pregabalin (100 μg / 10 μl) once intradurally and treated for 30 minutes, 1 hour and 2 hours. Escape thresholds were reevaluated in time. Results are shown as median ± 1/4 and 3/4. ^* P <0.05, ^** P <0.01, ^*** P <0.001 are significantly different from animals treated with vehicle (T-test of Mann-Whitney; n is 7-8).

본원에 개시된 화합물은 약학적으로 활성이며, 예를 들어 MEK를 저해한다. MEK 효소는, 예를 들어 면역제어, 염증 및 증식성 질환(예를 들어, 암 및 재발협착증)과 연관된 이중 특이성 키나제이다.The compounds disclosed herein are pharmaceutically active, for example, inhibit MEK. MEK enzymes are, for example, bispecific kinases associated with immune control, inflammatory and proliferative diseases (eg cancer and restenosis).

증식성 질환은 세포내 신호 체계, 또는 특정 단백질의 신호 변환 기전에서의 결함에 의해 야기된다. 결함은 고유의 활성의 변화, 또는 신호 캐스케이드(cascade)에서 1개 이상의 신호 단백질의 세포 농도에서 변화를 포함한다. 세포는 그 자신의 수용체와 결합하는 성장 인자에 의해 자가조절 루프(loop)를 생성함으로써 연속적으로 증식을 자극할 수 있다. 세포내 신호 단백질의 돌연변이 또는 과발현에 의해 세포내에서 가짜의 유사분열 유발성 신호가 야기될 수 있다. 가장 일반적인 일부 돌연변이는 Ras로 알려진 단백질, 즉 GTP와 결합시 활성화되고 GDP와 결합시 불활성화되는 G-단백질을 암호화하는 유전자에서 일어난다. 상기 언급된 성장 인자 수용체, 및 수많은 다른 유사분열 유발성 수용체는 활성화될 경우 Ras를 GDP-결합 상태에서 GTP-결합 상태로 전환시킨다. 이러한 신호는 대부분의 세포 유형에서 증식을 위해 절대적인 필요조건이다. 상기 신호 체계, 특히 Ras-GTP 복합체의 비활성화의 결함은 암에서 일반적이고, 하류 Ras의 신호 캐스케이드를 만성적으로 활성화되게 한다.Proliferative diseases are caused by defects in intracellular signaling systems or signal transduction mechanisms of certain proteins. Defects include a change in inherent activity, or a change in cell concentration of one or more signal proteins in a signal cascade. Cells can subsequently stimulate proliferation by creating a self-regulating loop by growth factors that bind their own receptors. Mutations or overexpression of intracellular signal proteins can result in sham mitotic inducible signals within cells. Some of the most common mutations occur in proteins known as Ras, genes that encode G-proteins that are activated when bound to GTP and inactivated when bound to GDP. The growth factor receptors mentioned above, and many other mitotic triggers, convert Ras from GDP-bound to GTP-bound when activated. This signal is an absolute requirement for proliferation in most cell types. Defects in the inactivation of these signaling systems, in particular Ras-GTP complexes, are common in cancer and cause chronic signaling of downstream Ras signaling cascades.

활성화된 Ras는 차례로 세린/트레오닌 키나제의 캐스케이드 활성화를 야기한다. 자가 활성화를 위한 활성 Ras-GTP가 필요함이 알려진 키나제의 한 그룹은 Raf 계열이다. 이어서, 이들은 차례로 MAP(mitogen-activated protein, 미토겐 활성화 단백질) 키나제, ERK(extracelluar signal regulated kinase, 세포외 신호조절 키나제)(ERK₁및 ERK₂)를 활성화하는 MEK(예를 들어, MEK₁및 MEK₂)를 활성화한다. 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식을 위해 필수적인 것으로 보이며, 이 키나제의 구조 활성화는 세포 형질 전환을 유도하기에 충분하다. 예를 들어, 우성 음성 Raf-1 단백질을 사용한 하류 Ras 신호의 차단은, 세포 표면 수용체 또는 종양원성 Ras 돌연변이체로부터 유발되든 유사분열을 완전히 저해할 수 있다. Ras 자체는 단백질 키나제가 아니지만, 인산화 기전을 통해 가장 유사하게 Raf 및 기타 키나제의 활성화에 관여한다. 일단 활성화되면, Raf 및 기타 키나제는 MEK-1의 경우에 키나제로서 MEK의 활성화를 위한 필요조건인 2개의 매우 인접한 세린 잔기(S²¹⁸및 S²²²)상의 MEK를 인산화한다. MEK는 차례로 단일 아미노산에 의해 분리된, 티로신 잔기(Y¹⁸⁵) 및 트레오닌 잔기(T¹⁸³)상에 MAP 키나제를 인산화한다.Activated Ras in turn results in cascade activation of serine / threonine kinases. One group of kinases known to require active Ras-GTP for self activation is the Raf family. They then in turn activate MEKs (eg, MEK ₁ and mitogen-activated protein (MITP) kinase, extracelluar signal regulated kinase (ERK) (ERK ₁ and ERK ₂ )). Activate MEK ₂ ). Activation of MAP kinase by mitogen appears to be essential for proliferation, and the structural activation of this kinase is sufficient to induce cell transformation. For example, blocking of downstream Ras signals using the dominant negative Raf-1 protein can completely inhibit mitosis, whether caused by cell surface receptors or oncogenic Ras mutants. Ras itself is not a protein kinase, but most similarly involved in the activation of Raf and other kinases through phosphorylation mechanisms. Once activated, Raf and other kinases phosphorylate MEK on two highly contiguous serine residues (S ²¹⁸ and S ²²² ) which are requirements for the activation of MEK as kinase in the case of MEK-1. MEK phosphorylates MAP kinases on tyrosine residues (Y ¹⁸⁵ ) and threonine residues (T ¹⁸³ ), in turn separated by a single amino acid.

상기 이중 인산화는 MAP 키나제를 100배 이상 활성화한다. 이어서, 활성화된 MAP 키나제는 몇 개의 전사 인자 및 기타 키나제를 포함하는, 다수의 단백질의 인산화를 촉매할 수 있다. 상기 다수의 MAP 키나제 인산화 반응은 표적 단백질(예를 들어, 키나제, 전사 인자 또는 다른 세포성 단백질)을 유사분열로 활성화한다. Raf-1 및 MEKK 이외에, 기타 키나제도 MEK를 활성화하고, MEK 자체는 신호 통합성 키나제로 나타난다. 현재, MEK는 MAP 키나제의 인산화 반응에 대해 매우 특이적인 것으로 이해된다. 실제로, MAP 키나제, ERK 이외의 다른 MEK에 대한 어떤 기질도 지금까지 증명되지 않았고, MEK는 MAP 키나제 인산화 반응 서열에 기초한 펩타이드를 인산화하지 않고, 심지어 변성된 MAP 키나제도 인산화하지 않는다. 또한, MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화 반응은 2개의 단백질 사이에서 강한 상호작용을 요구할 수 있으므로, MEK는 인산화하기 전에 MAP 키나제와 강하게 관련된 것으로 나타난다. MEK의 필요조건 및 드문 특이성은 둘 다 기타 단백질 키나제에 대한 작용 기전에서 충분한 차이점을 가질 수 있어, MEK의 선택적인 저해제가 ATP 결합 부위의 통상적인 차단보다는 알로스테릭(allosteric) 기전을 통해 작용할 수 있음을 시사한다.The double phosphorylation activates MAP kinase more than 100 times. Activated MAP kinases can then catalyze the phosphorylation of many proteins, including several transcription factors and other kinases. Many of the MAP kinase phosphorylation reactions activate target proteins (eg, kinases, transcription factors or other cellular proteins) by mitosis. In addition to Raf-1 and MEKK, other kinases also activate MEK, which manifests itself as signal integrity kinase. Currently, MEK is understood to be very specific for the phosphorylation reaction of MAP kinase. Indeed, no substrates for MEK other than MAP kinase, ERK have been demonstrated so far, and MEK does not phosphorylate peptides based on MAP kinase phosphorylation reaction sequences, and even denatured MAP kinase does not. In addition, the phosphorylation of MAP kinase by MEK may require strong interactions between the two proteins, so MEK appears to be strongly associated with MAP kinase before phosphorylation. Both the requirements and rare specificities of MEK may have sufficient differences in the mechanism of action for other protein kinases, such that selective inhibitors of MEK may act through allosteric mechanisms rather than conventional blocking of the ATP binding site. Imply that there is.

MEK 저해제 PD 198306의 효과는 폰 프레이 헤어를 사용하여 정지 이질통증을 평가함으로써 신경병증성 통증을 갖는 2개의 동물 모델에서 조사하였다.The effect of the MEK inhibitor PD 198306 was investigated in two animal models with neuropathic pain by assessing stationary allodynia using von Frey Hair.

PD 198306의 경구 투여(3 내지 30 ㎎/㎏)는 좌골 신경의 만성 수축 손상(예를 들어, 만성 관상동맥 부전)의 모델에서 효과가 없었다. 그러나, 반복된 투여(2일에 걸쳐 3회 투여량) 후, 당뇨성 신경병증 모델(스트렙토조신)에서의 일시적인 효과가 있었다. 이는 상기 동물에서 당뇨병 조건에 의해 유발된 혈뇌 장벽의 장애에 기인하고, 화합물의 중심적인 작용을 가능하게 한다. PD 198306의 경막내 투여(1 내지 30㎍)는 각각 3 및 10㎍의 최소 투여 효과량(MED)으로 스트렙토조신, 및 신경병증 통증을 갖는 만성 관상동맥 부전 모델 둘 모두에서 정지 이질통증을 투여량에 의존하여 차단시켰다. 사용된 가장 높은 투여량(30㎍)은 1 시간 이하동안 정지 이질통증의 유지를 전체적으로 차단시켰다. 효과적으로 나타난 경막내 투여량(30 ㎍/10㎕) 보다 100배 높은 투여량의 PD 198306의 발바닥내 투여(3㎎/100㎕)는 신경병증성 통증 모델 중 하나에서 정지 이질통증에 영향을 미치지 않았다. 상기 결과는 전신 투여 후에 효과가 없음을 확인하고, 화합물을 대한 중심적인 작용 부위를 시사한다.Oral administration of PD 198306 (3-30 mg / kg) was ineffective in the model of chronic contractile injury (eg, chronic coronary insufficiency) of the sciatic nerve. However, after repeated administrations (three doses over two days), there was a transient effect in the diabetic neuropathy model (streptozosin). This is due to the disorder of the blood-brain barrier caused by diabetic conditions in these animals and allows for the central action of the compounds. Intradural administration of PD 198306 (1 to 30 μg) was used to dose stop allodynia in both streptozosin, and chronic coronary insufficiency model with neuropathic pain, with a minimum dose effective amount (MED) of 3 and 10 μg, respectively. Blocked depending on The highest dose used (30 μg) totally blocked the maintenance of cessation allodynia for less than 1 hour. Intraplantar administration (3 mg / 100 μl) of PD 198306 at a dose 100 times higher than the effective intradural dose (30 μg / 10 μl) did not affect stationary allodynia in one of the neuropathic pain models. . The results confirm no effect after systemic administration and suggest a central site of action for the compound.

상기 연구로부터, 만성 통증을 위한 가능한 신규한 치료 수단으로 MEK 저해제의 사용을 뒷받침한다. 또한, 앞으로 뇌-침투성 MEK 저해제의(특히, 기억과 관련된) 가능한 부작용에 관한 연구는 통증의 치료에서 상기 신규한 종류의 화합물에 대한 치료의 창을 뒷받침할 것이다.From this study, we support the use of MEK inhibitors as possible new therapeutic means for chronic pain. In addition, future studies on possible side effects of brain-invasive MEK inhibitors (particularly associated with memory) will support the window of treatment for this novel class of compounds in the treatment of pain.

A. 용어A. Terminology

특정 용어는 본원에서 이들의 용법에 의해 하기에 정의된다.Certain terms are defined below by their usage herein.

알킬기는 자유 원자가를 갖는 지방족(즉, 수소 및 탄소 원자를 함유한 하이드로카빌 또는 탄화수소 라디칼 구조)을 포함한다. 알킬기는 직쇄 및 분지된 구조를 포함하는 것으로 이해된다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, 헥실, 2,3-디메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 헵틸 및 옥틸이 포함된다. 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.Alkyl groups include aliphatic having free valence (ie, hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms). Alkyl groups are understood to include straight and branched structures. Examples are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl, 2,3-dimethylhexyl, 1,1-dimethyl Pentyl, heptyl and octyl. Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

알킬기는 할로(즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로환상 라디칼 및 (헤테로환상 라디칼)옥시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정한 예로는 플루오로메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시에틸, (2- 또는 3-푸라닐)메틸, 사이클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 하이드록시프로필, 아미노사이클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 디에틸아미노에틸 및 사이클로부틸메틸이 포함된다.Alkyl groups are halo (ie fluoro, chloro, bromo or iodo), hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyloxy, heterocyclic radicals and (hetero Cyclic radical) oxy may be substituted with one, two, three or more substituents independently selected. Specific examples include fluoromethyl, hydroxyethyl, 2,3-dihydroxyethyl, (2- or 3-furanyl) methyl, cyclopropylmethyl, benzyloxyethyl, (3-pyridinyl) methyl, (2- Thienyl) ethyl, hydroxypropyl, aminocyclohexyl, 2-dimethylaminobutyl, methoxymethyl, N-pyridinylethyl, diethylaminoethyl and cyclobutylmethyl.

알케닐기는 알킬기와 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합(2개의 인접한 sp²탄소 원자)을 갖는다. 만약 있다면 이중 결합 및 치환기의 배치에 따라, 이중 결합의 기하구조는 E(entgegen, opposite) 또는 Z(zusammen, together), 시스 또는트랜스일 수 있다. 유사하게, 알키닐기는 1개 이상의 삼중 결합(2개의 인접한 sp 탄소 원자)을 가질 수 있다. 불포화 알케닐 또는 알키닐기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 가지거나 이들의 혼합을 가질 수 있고, 알킬기와 유사하게 불포화 기들은 직쇄 또는 분지될 수 있고, 알킬기에 대해 상기 및 실시예에 의한 본원 전체에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 알케닐, 알키닐 및 치환된 형태의 예로는 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 3-부티닐, 3-페닐-2-프로피닐, 3-(2'-플루오로페닐)-2-프로피닐, 3-메틸(5-페닐)-4-펜티닐, 2-하이드록시-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-프로페닐, 4-하이드록시-3-부티닐, 3-(3-플루오로페닐)-2-프로피닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다. 화학식 I에서, 알케닐 및 알키닐은, 예를 들어 C_2-C₄또는 C_2-C₈, 바람직하게는 C_3-C₄또는 C_3-C₉일 수 있다.Alkenyl groups are similar to alkyl groups, but have one or more double bonds (two adjacent sp ² carbon atoms). If present, depending on the placement of the double bond and substituents, the geometry of the double bond may be E (entgegen, opposite) or Z (zusammen, together), cis or trans. Similarly, an alkynyl group may have one or more triple bonds (two adjacent sp carbon atoms). Unsaturated alkenyl or alkynyl groups may have one or more double bonds or triple bonds, respectively, or a mixture thereof, and similarly to alkyl groups, unsaturated groups may be linear or branched, and according to the above and examples for alkyl groups It may be substituted as described throughout this application. Examples of alkenyl, alkynyl and substituted forms are cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, 3-butynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3- (2'-fluorophenyl) -2-propynyl, 3-methyl (5-phenyl) -4-pentynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-propenyl, 4-hydroxy-3 -Butynyl, 3- (3-fluorophenyl) -2-propynyl and 2-methyl-2-propenyl. In formula (I), alkenyl and alkynyl may for example be C ₂ -C ₄ or C ₂ -C ₈ , preferably C ₃ -C ₄ or C ₃ -C ₉ .

치환된 탄화수소 라디칼의 더욱 일반적인 형태로는 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴 및 접두사 아미노-, 할로-(예를 들어, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-), 니트로-, 알킬-, 페닐-, 사이클로알킬- 등에 대한 상응하는 형태, 또는 치환기의 조합이 포함된다. 그러므로, 화학식 I에 따른 치환된 알킬로는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 할로알킬, 알킬알킬(메틸펜틸과 같은 분지된 알킬), (사이클로알킬)알킬, 페닐알킬, 알콕시, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시알킬, (헤테로환상 라디칼)알킬 및 (헤테로환상 라디칼)옥시알킬이 포함된다. 따라서, R₁은 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐,하이드록시사이클로알킬, 하이드록시아릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노사이클로알킬, 아미노아릴, 알킬알케닐, (알킬아릴)알킬, (할로아릴)알킬, (하이드록시아릴)알키닐 등을 포함한다. 유사하게, R_A로는 하이드록시알킬 및 아미노아릴이 포함되고, R_B로는 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 하이드록시알킬(헤테로환상 라디칼)알킬이 포함된다.More common forms of substituted hydrocarbon radicals include hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl and the prefix amino-, halo- (e.g., fluoro-, chloro- Or corresponding forms for bromo-), nitro-, alkyl-, phenyl-, cycloalkyl- and the like, or combinations of substituents. Therefore, substituted alkyl according to formula (I) includes hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitroalkyl, haloalkyl, alkylalkyl (branched alkyl such as methylpentyl), (cycloalkyl) alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, (heterocyclic radical) alkyl and (heterocyclic radical) oxyalkyl. Thus, R ₁ is hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkynyl, hydroxycycloalkyl, hydroxyaryl, aminoalkyl, aminoalkenyl, aminoalkynyl, aminocycloalkyl, aminoaryl, alkylalkenyl, (Alkylaryl) alkyl, (haloaryl) alkyl, (hydroxyaryl) alkynyl and the like. Similarly, R _A includes hydroxyalkyl and aminoaryl, and R _B includes hydroxyalkyl, aminoalkyl and hydroxyalkyl (heterocyclic radical) alkyl.

헤테로아릴을 포함하고 이에 한정되지 않는 헤테로환상 라디칼로는 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴 및 이들의 비방향족 상응물이 포함된다. 헤테로환상 라디칼의 추가적인 예로는 피페리딜, 퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조티오푸라닐 및 옥타하이드로벤조푸라닐이 포함된다.Heterocyclic radicals including but not limited to heteroaryl include furyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl and their nonaromatic counterparts. Further examples of heterocyclic radicals include piperidyl, quinolyl, isothiazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, pyrrolidinyl, octahydroindolyl, octahydro Benzothiofuranyl and octahydrobenzofuranyl.

선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는 실질적으로 기타 효소(예를 들어, MKK3, PKC, Cdk2A, 포스포릴라아제 키나제, EGF 및 PDGF 수용체 키나제, 및 C-src)를 억제하지 않고 MEK 1 또는 MEK 2 효소의 각각을 저해하는 화합물이다. 일반적으로, 선택적인 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는 상기 기타 효소 중 하나에 대한 IC₅₀값의 1/50 이상인 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC₅₀값을 갖는다. 선택적인 저해제는 상기 효소의 하나 이상에 대한 IC₅₀값에 대하여 바람직하게는 1/100 이상, 더욱 바람직하게는 1/500 이상, 더욱더 바람직하게는 1/1000 이상, 훨씬 더욱더 바람직하게는 1/5000 이하의 IC₅₀값을 갖는다.Selective MEK 1 or MEK 2 inhibitors do not substantially inhibit other enzymes (eg, MKK3, PKC, Cdk2A, phosphorylase kinase, EGF and PDGF receptor kinase, and C-src) and do not inhibit MEK 1 or MEK 2 Compound that inhibits each of the enzymes. In general, the selective MEK 1 or MEK 2 inhibitor has an IC ₅₀ value less than about 1/50 MEK 1 or MEK 2 of the IC ₅₀ value for one of the other enzyme. Selective inhibitors are preferably at least 1/100, more preferably at least 1/500, even more preferably at least 1/1000, even more preferably at least 1/5000 relative to the IC ₅₀ value for at least one of the enzymes It has an IC ₅₀ value of less than or equal to.

B. 화합물B. Compound

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 탄소수 5 내지 12를 갖는 환상, 2환상, 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 플루오레닐이 포함된다. 상기 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로 또는 아미노 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 아릴기로는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등이 포함된다.As used herein, the term "aryl" refers to cyclic, bicyclic, tricyclic aromatic ring residues having 5 to 12 carbon atoms. Examples of typical aryl groups include phenyl, naphthyl and fluorenyl. The aryl may be substituted with one, two or three groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro or amino. Typically substituted aryl groups include 3-fluorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 4-nitronaphthyl, 2-methyl-4-chloro-7-aminofluorenyl and the like.

용어 "아릴옥시"는 산소원자로 결합된 아릴기, 예를 들어 페녹시, 3-브로모페녹시, 나프틸옥시 및 4-메틸-1-플루오레닐옥시를 의미한다.The term "aryloxy" means an aryl group bonded to an oxygen atom, for example phenoxy, 3-bromophenoxy, naphthyloxy and 4-methyl-1-fluorenyloxy.

용어 "헤테로아릴"은 4 내지 11의 탄소원자 및 O, S 또는 N 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환상, 2환상 또는 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 크산테닐, 피로닐, 인돌릴, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜 및 트리아지닐이 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로 또는 아미노 중에서 선택된 1, 2, 3 개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴기의 예로는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐 및 하이드록시인돌릴이 포함된다.The term "heteroaryl" means a cyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring moiety having 4 to 11 carbon atoms and 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, S or N. Examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, xanthenyl, pyridyl, indolyl, pyrimidyl, naphthyridyl, pyridyl and triazinyl. The heteroaryl group may be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro or amino. Examples of substituted heteroaryl groups include chloropyranyl, methylthienyl, fluoropyridyl, amino-1,4-benzisoxazinyl, nitroisoquinolinyl and hydroxyindolyl.

상기 헤테로아릴기는 산소로 결합되어 헤테로아릴옥시기, 예를 들어 티에닐옥시, 이소티아졸릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 피리딜옥시 및 4-메틸이소퀴놀리닐옥시를 형성할 수 있다.The heteroaryl group may be bonded to oxygen to form a heteroaryloxy group such as thienyloxy, isothiazolyloxy, benzofuranyloxy, pyridyloxy and 4-methylisoquinolinyloxy.

용어 "C₁-C₈알킬"은 탄소수 1 내지 8을 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 의미한다. 전형적인 C₁-C₈알킬기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸이 포함된다. 상기 알킬기는 상기 정의된 용어와 같이 치환되지 않거나, 사이클로알킬, O, S 또는 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 아릴 및 아릴옥시로 치환된 알킬기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기로 치환된 알킬기의 예로는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸 및 6-이소티아졸릴헥실이 포함된다. 사이클로알킬로 치환된 알킬기로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-피페리딘-1-일에틸, 3-(테트라하이드로피란-2-일)프로필 및 사이클로부틸메틸이 포함된다.The term “C ₁ -C ₈ alkyl” refers to straight and branched chain aliphatic groups having 1 to 8 carbon atoms. Typical C ₁ -C ₈ alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, 2,3-dimethylhexyl and 1,1-dimethylpentyl. The alkyl group may be unsubstituted as defined above or substituted with cycloalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy containing a heteroatom selected from cycloalkyl, O, S or NR ₉ . Examples of alkyl groups substituted with aryl and aryloxy are phenylmethyl, 2-phenylethyl, 3-chlorophenylmethyl, 1,1-dimethyl-3- (2-nitrophenoxy) butyl and 3,4,5-trifluoro Ronaphthylmethyl. Examples of alkyl groups substituted with heteroaryl or heteroaryloxy groups include thienylmethyl, 2-furylethyl, 6-furyloxyoctyl, 4-methylquinolyloxymethyl and 6-isothiazolylhexyl. Alkyl groups substituted with cycloalkyl include cyclopropylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-piperidin-1-ylethyl, 3- (tetrahydropyran-2-yl) propyl and cyclobutylmethyl.

용어 "C₂-C₈알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 예로는 부트-2-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐이 포함된다. 상기알케닐기는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로일옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에닐-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.The term "C ₂ -C ₈ alkenyl" refers to a straight or branched chain of carbon having one or more double bonds. Examples are but-2-enyl, 2-methyl-prop-2-enyl, 1,1-dimethyl-hex-4-enyl, 3-ethyl-4-methyl-pent-2-enyl and 3-isopropyl- Pent-4-enyl. The alkenyl group may be substituted with aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroyloxy, for example 3-phenylprop-2-enyl, 6-thienyl-hex-2-enyl, 2-furyloxy- But-2-enyl and 4-naphthyloxy-hex-2-enyl.

용어 "C₂-C₈알키닐"은 2 내지 8의 탄소원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 전형적인 알키닐기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 상기 알키닐기는 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.The term "C ₂ -C ₈ alkynyl" refers to a straight or branched chain of carbon having from 2 to 8 carbon atoms and at least one triple bond. Typical alkynyl groups include prop-2-ynyl, 2-methyl-hex-5-ynyl, 3,4-dimethyl-hex-5-ynyl and 2-ethyl-but-3-ynyl. The alkynyl group may be substituted with aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, for example 4- (2-fluorophenyl) -but-3-ynyl, 3-methyl-5-thienylpent- 4-ynyl, 3-phenoxy-hex-4-ynyl and 2-furyloxy-3-methyl-hex-4-ynyl.

상기 알케닐 및 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지거나, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 이중 결합과 삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는, 예를 들어 헥스-2-엔-4-이닐, 3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.The alkenyl and alkynyl groups may each have one or more double bonds or triple bonds, or a combination of double bonds and triple bonds. Typical groups having both double bonds and triple bonds are, for example, hex-2-en-4-ynyl, 3-methyl-5-phenylpent-2-en-4-ynyl and 3-thienyloxy-hex-3 -En-5-ynyl.

용어 "C₃-C₁₀사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10을 포함하는 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로헵틸, 아다만틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 상기 고리는 O, S 또는 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 상기 기로는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로인돌릴 및 옥타하이드로벤조티오푸라닐이 포함된다.The term "C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl" means a non-aromatic ring or fused ring comprising 3 to 10 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, bicycloheptyl, adamantyl and cyclohexyl. The ring may or may not contain a heteroatom selected from O, S or NR ₉ . Such groups include tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, octahydrobenzofuranyl, octahydroindolyl and octahydrobenzothiofuranyl.

R₃, R₄및 R₅는 용어 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉로 정의되는 기를 포함할 수 있다. 상기 기의 예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로폭시, N,N-디에틸아미노, 3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-프로필아미노, 2-(N-아세틸아미노)-에톡시, 4-(N-디메틸아미노카보닐아미노)-부톡시 및 3-(N-사이클로프로필아미노)-프로폭시가 있다.R ₃ , R ₄ and R ₅ may include groups defined by the term (O or NH) _m- (CH ₂ ) _n -R ₉ . Examples of such groups include aminomethyl, 2-aminoethyl, 2-aminoethylamino, 3-aminopropoxy, N, N-diethylamino, 3- (N-methyl-N-isopropylamino) -propylamino, 2- (N-acetylamino) -ethoxy, 4- (N-dimethylaminocarbonylamino) -butoxy and 3- (N-cyclopropylamino) -propoxy.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 탄소수 5 내지 12를 갖는 환상, 2환상, 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 전형적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 플루오레닐이 포함된다. 상기 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 아릴기로는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등이 포함된다.As used herein, the term "aryl" refers to cyclic, bicyclic, tricyclic aromatic ring residues having 5 to 12 carbon atoms. Examples of typical aryl groups include phenyl, naphthyl and fluorenyl. The aryl may be substituted with one, two or three groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino. Typically substituted aryl groups include 3-fluorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 4-nitronaphthyl, 2-methyl-4-chloro-7-aminofluorenyl and the like.

용어 "헤테로아릴"은 4 내지 11의 탄소원자 및 O, S 또는 N 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 환상, 2환상 또는 3환상 방향족 고리 잔기를 의미한다. 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 크산테닐, 피로닐, 인돌릴, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜, 벤진이다졸릴 및 트리아지닐이 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 중에서 선택된 1, 2, 3 개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴기의 예로는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐 및 하이드록시인돌릴이 포함된다.The term "heteroaryl" means a cyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring moiety having 4 to 11 carbon atoms and 1, 2, or 3 heteroatoms selected from O, S or N. Examples are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, xanthenyl, pyridinyl, indolyl, pyrimidyl, naphthyridyl, pyridyl, benzineidazolyl and tria Genyl is included. The heteroaryl group may be unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 groups selected from fluoro, chloro, bromo, iodo, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino. Examples of substituted heteroaryl groups include chloropyranyl, methylthienyl, fluoropyridyl, amino-1,4-benzisoxazinyl, nitroisoquinolinyl and hydroxyindolyl.

용어 "C₁-C₈알킬"은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 의미한다. 전형적인 C₁-C₈알킬기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸이 포함된다. 상기 알킬기는 본원에서 정의된 용어와 같이 치환되지 않거나, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 전형적으로 치환된 알킬기로는 클로로메틸, 3-하이드록시프로필, 2-디메틸아미노부틸 및 2-(하이드록시메틸아미노)에틸이 포함된다. 아릴 및 아릴옥시로 치환된 알킬기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시기로 치환된 알킬기의 예로는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸 및 6-이소티아졸릴헥실이 포함된다. 사이클로알킬로 치환된 알킬기로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로헥실에틸, 피페리딜-2-메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸 및 3-(모르폴린-4-일)프로필이 포함된다.The term "C ₁ -C ₈ alkyl" refers to straight and branched chain aliphatic groups having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Typical C ₁ -C ₈ alkyl groups include methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, 2,3-dimethylhexyl and 1,1-dimethylpentyl. Such alkyl groups may be unsubstituted as defined herein or substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy. Typically substituted alkyl groups include chloromethyl, 3-hydroxypropyl, 2-dimethylaminobutyl and 2- (hydroxymethylamino) ethyl. Examples of alkyl groups substituted with aryl and aryloxy are phenylmethyl, 2-phenylethyl, 3-chlorophenylmethyl, 1,1-dimethyl-3- (2-nitrophenoxy) butyl and 3,4,5-trifluoro Ronaphthylmethyl. Examples of alkyl groups substituted with heteroaryl or heteroaryloxy groups include thienylmethyl, 2-furylethyl, 6-furyloxyoctyl, 4-methylquinolyloxymethyl and 6-isothiazolylhexyl. Alkyl groups substituted with cycloalkyl include cyclopropylmethyl, 2-cyclohexylethyl, piperidyl-2-methyl, 2- (piperidin-1-yl) -ethyl and 3- (morpholin-4-yl) Profile is included.

용어 "C₂-C₈알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 예로는 부트-2-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐이 포함된다. 상기 알케닐기는 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로일옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 2-브로모에테닐, 3-하이드록시-2-부테닐, 1-아미노에테닐, 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에닐-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.The term "C ₂ -C ₈ alkenyl" refers to a straight or branched chain of carbon having one or more double bonds. Examples are but-2-enyl, 2-methyl-prop-2-enyl, 1,1-dimethyl-hex-4-enyl, 3-ethyl-4-methyl-pent-2-enyl and 3-isopropyl- Pent-4-enyl. The alkenyl group may be substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroyloxy, for example 2-bromoethenyl, 3-hydroxy 2-butenyl, 1-aminoethenyl, 3-phenylprop-2-enyl, 6-thienyl-hex-2-enyl, 2-furyloxy-but-2-enyl and 4-naphthyloxy- Hex-2-enyl.

용어 "C₂-C₈알키닐"은 2 내지 8의 탄소원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소의 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 전형적인 알키닐기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 상기 알키닐기는 알킬 및 알케닐기, 예를 들어 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있고, 예를 들어 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.The term "C ₂ -C ₈ alkynyl" refers to a straight or branched chain of carbon having from 2 to 8 carbon atoms and at least one triple bond. Typical alkynyl groups include prop-2-ynyl, 2-methyl-hex-5-ynyl, 3,4-dimethyl-hex-5-ynyl and 2-ethyl-but-3-ynyl. The alkynyl group can be substituted with alkyl and alkenyl groups, for example aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy, for example 4- (2-fluorophenyl) -but-3-ynyl, 3- Methyl-5-thienylpent-4-ynyl, 3-phenoxy-hex-4-ynyl and 2-furyloxy-3-methyl-hex-4-ynyl.

상기 알케닐 및 알키닐기는 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지거나, 이중 결합과 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 이중 결합과 삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는, 예를 들어 헥스-2-엔-4-이닐,3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.The alkenyl and alkynyl groups may each have one or more double bonds or triple bonds, or a combination of double bonds and triple bonds. Typical groups having both double bonds and triple bonds are, for example, hex-2-en-4-ynyl, 3-methyl-5-phenylpent-2-en-4-ynyl and 3-thienyloxy-hex-3 -En-5-ynyl.

용어 "C₃-C₁₀사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10을 포함하는 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로헵틸, 아다만틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 상기 고리는 O, S 또는 NR₉중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 상기 기로는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피롤릴, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로인돌릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 옥타하이드로벤조티오푸라닐이 포함된다. 상기 사이클로알킬기는 알킬 및 알케닐기, 예를 들어 할로, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴옥시로서 동일한 치환기와 치환될 수 있다. 예로는 3-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로프로필, 2-페닐피롤리디닐 및 3-티에닐모르폴린-1-일이 포함된다.The term "C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl" means a non-aromatic ring or fused ring comprising 3 to 10 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclooctyl, bicycloheptyl, adamantyl and cyclohexyl. The ring may or may not contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S or NR ₉ . Such groups include tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, octahydrobenzofuranyl, octahydroindolyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and octahydrobenzothiofuranyl. Said cycloalkyl groups may be substituted with the same substituents as alkyl and alkenyl groups such as halo, hydroxy, aryl and heteroaryloxy. Examples include 3-hydroxycyclohexyl, 2-aminocyclopropyl, 2-phenylpyrrolidinyl and 3-thienylmorpholin-1-yl.

R₆및 R₇은 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 3 내지 10-원을 갖는 환형 고리를 형성할 수 있다. 상기 환상 고리의 예로는 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 아지리디닐 등이 있다. 상기 고리는 할로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 전형적인 예로는 3-하이드록시-피롤리디닐, 2-플루오로-피페리딜, 4-(2-하이드록시에틸)-피페리디닐 및 3-티에닐모르폴리노가 있다.R ₆ and R ₇ together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic ring having 3 to 10-members which may optionally contain 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S, NH and N alkyl can do. Examples of the cyclic ring include piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, morpholino, N-methylpiperazinyl, aziridinyl and the like. The ring may be substituted with halo, hydroxy, alkyl, alkoxy, amino, alkyl, dialkylamino, aryl, aryloxy, heteroaryl and heteroaryloxy. Typical examples are 3-hydroxy-pyrrolidinyl, 2-fluoro-piperidyl, 4- (2-hydroxyethyl) -piperidinyl and 3-thienylmorpholino.

C. 합성C. Synthesis

화학식 I의 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈하이드록삼산 유도체는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 합성 기법을 사용하여 시판하는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2번 위치에서 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시킴시켜 페닐아미노벤조산을 수득한 다음, 벤조산 페닐아미노 유도체를 하이드록실아민 유도체와 반응킴으로써 수행된다. 이러한 공정은 하기 반응식 1로 표시된다:4-Bromo and 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives of formula (I) can be prepared from commercially available starting materials using synthetic techniques well known to those skilled in the art of organic chemistry. Typical synthesis is carried out by reacting 4-bromo or 4-iodoaniline with benzoic acid having a leaving group at position 2 to obtain phenylaminobenzoic acid, followed by reaction of benzoic acid phenylamino derivatives with hydroxylamine derivatives. This process is represented by Scheme 1 below:

상기 식에서,Where

L은 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 활성화된 하이드록시기(예를 들어, 디에틸포스페이트, 트리메틸실릴옥시, p-니트로페녹시 또는 페닐설폰옥시)이다.L is a leaving group such as halo (eg fluoro, chloro, bromo or iodo) or an activated hydroxy group (eg diethylphosphate, trimethylsilyloxy, p-nitrophenoxy or Phenylsulfonoxy).

아닐린 유도체와 벤조산 유도체의 반응은 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드 및 나트륨 아미드)의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비반응성 유기 용매 중에서 벤조산을 등몰량 또는 과량의 아닐린과 혼합함으로써 수행되는 것이 일반적이다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 25℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이고, 약 2시간 내지 약 4일 내에 완료되는 것이 정상적이다. 생성물은, 예를 들어 감압하에 증발에 의해 용매를 제거함으로써 단리되고, 경우에 따라 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 또는 증류)에 의해 추가로 정제될 수 있다.The reaction of the aniline derivatives with the benzoic acid derivatives can be carried out in a non-reactive organic solvent such as tetrahydrofuran or toluene in the presence of a base (e.g., lithium diisopropylamide, n-butyl lithium, sodium hydride and sodium amide). It is usually carried out by mixing with molar amounts or excess aniline. The reaction is generally carried out at a temperature of about -78 to about 25 ℃, it is normal to complete in about 2 hours to about 4 days. The product can be isolated, for example, by removing the solvent by evaporation under reduced pressure and optionally further purified by standard methods (eg chromatography, crystallization or distillation).

다음으로, 페닐아미노 벤조산은 펩타이드 커플링 시약의 존재하에 하이드록실아민 유도체 HNR₆OR₇과 반응된다. 적용될 수 있는 하이드록실아민 유도체로는 메톡실아민, N-에틸-이소프로폭시아민 및 테트라하이드로-옥사진이 포함된다. 전형적인 커플링 시약으로는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)가 포함된다. 상기 페닐아미노 벤조산 및 하이드록시아미노 유도체는 비반응성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 크실렌) 중에서 거의 등몰량으로 혼합되고, 등몰량의 커플링 시약이 첨가되는 것이 정상적이다. 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)는 경우에 따라 첨가되어 산 스캐빈저(scavenger)로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 약 10분 내지 2시간 후 완료되고, 생성물은, 이를테면 감압하에 증류에 의해 반응 용매를 제거하고, 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 생성물을 용매(예를 들어, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 에탄올)로부터 정제함으로써 용이하게 단리된다.Next, phenylamino benzoic acid is reacted with the hydroxylamine derivative HNR ₆ OR _{7 in} the presence of a peptide coupling reagent. Hydroxylamine derivatives that can be applied include methoxylamine, N-ethyl-isopropoxyamine and tetrahydro-oxazine. Typical coupling reagents include 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), bromo-tris (pyrroli) Dino) -phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP) and (benzotriazolyloxy) tripyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP). It is normal for the phenylamino benzoic acid and hydroxyamino derivatives to be mixed in approximately equimolar amounts in an unreactive organic solvent (e.g. dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform or xylene) and an equimolar amount of coupling reagent is added. . Bases (eg triethylamine or diisopropylethylamine) may optionally be added to act as acid scavengers. The coupling reaction is completed after about 10 minutes to 2 hours, and the product is removed from the reaction solvent, such as by distillation under reduced pressure, and the product is solvent (e.g., chromatographic or crystallized) by standard methods (e.g., chromatography or crystallization). , Acetone, diethyl ether or ethanol).

본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 먼저 벤조산을 하이드록삼산 유도체로 전환한 다음, 하이드록삼산 유도체를 아닐린과 반응시킴을 포함한다. 이러한 합성 순서는 하기 반응식 2에 서술되어 있다:Another method of preparing the compounds of the present invention involves first converting benzoic acid to a hydroxamic acid derivative and then reacting the hydroxamic acid derivative with aniline. This synthesis sequence is described in Scheme 2:

상기 식에서,Where

L은 이탈기이다. 반응식 2의 두 단계에 대한 일반적인 반응 조건은 반응식 1에 대하여 상기 기재된 바와 동일하다.L is a leaving group. General reaction conditions for the two steps of Scheme 2 are the same as described above for Scheme 1.

본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기 반응식 3에서 서술된 바와 같이 페닐아미노 벤즈하이드록삼산을 에스테르 형성 기와 반응시킴을 포함한다:Another method of preparing a compound of the present invention involves reacting phenylamino benzhydroxamic acid with an ester forming group as described in Scheme 3:

상기 식에서,Where

L은 이탈기(예를 들어, 할로)이고, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민이다.L is a leaving group (eg halo) and the base is triethylamine or diisopropylamine.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 상세한 실시예 1 내지 102에 의해 더욱 예시된다.The synthesis of the compounds of formula (I) of the present invention is further illustrated by the following detailed examples 1-102.

화학식 Ia의 2-(4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노)-벤조산 유도체는 유기 화학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 합성 기법을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조되고, 하기 합성 실시예 1A 내지 224A에서 예시될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2번 위치에서 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시켜2-(페닐아미노)-벤조산을 형성시킴으로써 수행된다. 이러한 공정은 하기 반응식 1a로 표시된다:2- (4-Bromo and 4-iodo phenylamino) -benzoic acid derivatives of Formula (Ia) are prepared from commercially available starting materials using synthetic techniques well known to those skilled in the art of organic chemistry, and are shown in Synthesis Examples 1A-224A It can be illustrated in. Typical synthesis is carried out by reacting 4-bromo or 4-iodoaniline with benzoic acid having a leaving group at position 2 to form 2- (phenylamino) -benzoic acid. This process is represented by Scheme 1a:

상기 식에서,Where

L은 이탈기, 예를 들어 할로(예를 들어 플루오로)이다.L is a leaving group, for example halo (for example fluoro).

아닐린과 벤조산 유도체의 반응은 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 하이드라이드, 나트륨 아미드, 트리에틸아민 및 휴니그 염기(Hunig's base))의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비반응성 유기 용매 중에서 벤조산을 등몰량 또는 과량의 아닐린과 혼합함으로써 수행되는 것이 일반적이다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이고, 약 2시간 내지 약 4일 내에 완료되는 것이 정상적이다. 생성물은, 예를 들어 감압하에 증발에 의해 용매를 제거함으로써 단리되고, 경우에 따라 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 또는 증류)에 의해 추가로 정제될 수 있다.The reaction of the aniline and benzoic acid derivatives can be carried out in the presence of a base (e.g., lithium diisopropylamide, n-butyl lithium, sodium hydride, sodium amide, triethylamine and Hunig's base) or It is common to carry out by mixing benzoic acid with an equimolar amount or excess of aniline in an unreactive organic solvent such as toluene. The reaction is generally carried out at a temperature of about −78 to about 100 ° C., and is usually complete in about 2 hours to about 4 days. The product can be isolated, for example, by removing the solvent by evaporation under reduced pressure and optionally further purified by standard methods (eg chromatography, crystallization or distillation).

2-(페닐아미노)-벤조산(예를 들어, R₇이 수소인 화학식 Ia)은 유기 또는 무기 염기(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼슘 또는 수산화나트륨)와 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 생성할 수 있다. 또한, 상기 유리산은 화학식 HOR₇(이때, R₇은 수소가 아닌, 예를 들어 메틸이다)의 알콜과 반응하여 상응하는 에스테르를 생성할 수 있다. 벤조산과 알콜의 반응은 커플링 시약의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적인 커플링 시약으로는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)가 포함된다. 상기 페닐아미노 벤조산 및 알콜 유도체는 비반응성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 크실렌) 중에서 거의 등몰량으로 혼합되고, 등몰량의 커플링 시약이 첨가되는 것이 정상적이다. 염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)는 경우에 따라 첨가되어 산 스캐빈저로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10분 내지 2시간 후 완료되고, 생성물은, 이를테면 감압하에 증류에 의해 반응 용매를 제거하고, 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 생성물을 용매(예를 들어, 아세톤, 디에틸 에테르 또는 에탄올)로부터 정제함으로써 용이하게 단리된다.2- (phenylamino) -benzoic acid (e.g., Formula Ia, wherein R ₇ is hydrogen) is pharmaceutically acceptable by reaction with an organic or inorganic base (e.g. pyridine, triethylamine, calcium carbonate or sodium hydroxide) Possible salts can be produced. The free acid may also be reacted with an alcohol of the formula HOR ₇ , wherein R ₇ is for example methyl, not hydrogen, to produce the corresponding ester. The reaction of benzoic acid with the alcohol can be carried out in the presence of a coupling reagent. Typical coupling reagents include 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), bromo-tris (pyrroli) Dino) -phosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP) and (benzotriazolyloxy) tripyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP). It is normal for the phenylamino benzoic acid and alcohol derivatives to be mixed in approximately equimolar amounts in an unreactive organic solvent (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform or xylene) and an equimolar amount of coupling reagent is added. Bases (eg triethylamine or diisopropylethylamine) may optionally be added to act as acid scavengers. The coupling reaction is generally completed after about 10 minutes to 2 hours, and the product is removed from the reaction solvent, such as by distillation under reduced pressure, and the product is solvent (e.g., chromatographic or crystallized) by standard methods (e.g., chromatography or crystallization). For example, acetone, diethyl ether or ethanol).

본 발명의 벤즈아미드인 화학식 Ia(이때, Z는 CONR₆R₇이다)는 상기 벤조산을 화학식 HNR₆R₇의 아민과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 이 반응은 커플링 시약의 존재하에 비반응 유기 용매 중에서 거의 등몰량의 벤조산과 아민을 반응시킴으로써 수행된다. 전형적인 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이다. 전형적인 커플링 시약으로는 DCC, EEDQ, PyBrOP 및 PyBOP가 포함된다. 상기 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 때 약 10분 내지 2시간 후 완료된다. 생성물 아미드는, 이를테면 증류에 의해 반응 용매를 제거함으로써 용이하게 단리되고, 추가의 정제는 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 수행된다. 유사하게, 하이드라자이드(Z는 CONHNR₁₀R₁₁₎는 벤조산을 화학식 H₂HNR₁₀R₁₁의 하이드라진과 커플링 반응시킴으로써 제조된다.Benzamide of the present invention, Formula Ia, wherein Z is CONR ₆ R _7, is readily prepared by reacting the benzoic acid with an amine of formula HNR ₆ R ₇ . This reaction is carried out by reacting an almost equimolar amount of benzoic acid with an amine in an unreacted organic solvent in the presence of a coupling reagent. Typical solvents are chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene, toluene and xylene. Typical coupling reagents include DCC, EEDQ, PyBrOP and PyBOP. The reaction is generally completed after about 10 minutes to 2 hours when performed at a temperature of about 0 to about 60 ° C. The product amide is easily isolated by removing the reaction solvent, such as by distillation, and further purification is carried out by standard methods (eg chromatography or crystallization). Similarly, hydrazide (Z is CONHNR ₁₀ R ₁₁₎ is prepared by coupling reaction of benzoic acid with hydrazine of formula H ₂ HNR ₁₀ R ₁₁ .

본 발명의 벤질 알콜인 화학식 Ia의 화합물(이때, Z는 CH₂OR₆이고, R₆은 수소이다)은 하기 반응식 4에 따라서 상응하는 벤조산을 환원함으로써 용이하게 제조될 수 있다:The benzyl alcohol of the present invention, a compound of formula (Ia) wherein Z is CH ₂ OR ₆ and R ₆ is hydrogen, can be readily prepared by reducing the corresponding benzoic acid according to Scheme 4:

일반적으로 사용되는 전형적인 환원제로는 테트라하이드로푸란중의 보란이 포함된다. 상기 환원은 비반응성 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란)중에서 수행되는 것이 정상적이고, 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 때 약 2시간 내지 약 24시간 내에 완료되는 것이 일반적이다.Typical reducing agents commonly used include boranes in tetrahydrofuran. The reduction is normally carried out in an unreactive organic solvent (eg tetrahydrofuran) and is typically completed within about 2 hours to about 24 hours when performed at a temperature of about 0 to about 40 ° C.

하기 상세한 실시예 1A 내지 224A는 본 발명에 의해 제공되는 특정한 화합물을 예시한다.Detailed Examples 1A-224A below illustrate certain compounds provided by the present invention.

D. 용도D. Uses

상기 개시된 조성물은 MEK 캐스케이드에 의해 조절되는 질환 또는 질병은 물론 요약 부분에서 제공된 바와 같은 신경병증성 통증을 포함하는, 만성 통증과 관련된 질환 또는 증상을 예방하고 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 하나의 양태로서, 개시된 방법은 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 외과수술후 통증, 관절염 통증 또는 사지절단술에 관한 것이다.The disclosed compositions are useful for preventing and treating diseases or conditions associated with chronic pain, including diseases or conditions controlled by the MEK cascade, as well as neuropathic pain as provided in the Summary. For example, in one aspect, the disclosed methods may include postoperative pain, ring pain, burn pain, gout, trigeminal neuralgia, acute herpes and postherpetic pain, burning pain, diabetic neuropathy, freezing, neuroma, vasculitis, crush injury, Contractile damage, tissue damage, postoperative pain, arthritis pain or limb amputation.

예를 들어, 국부 손상은 국부 또는 국소 투여함으로써 치료될 수 있다. 당뇨병성 신경병증과 같이 전신에 영향을 미치는 만성 통증은 개시된 조성물을 전신 투여(주사 또는 경구적)함으로써 치료될 수 있다. 하체에 한정된 만성 통증(예를 들어, 수술후 통증)에 대한 치료는 중심적으로, 예를 들어 경막외에 투여될 수 있다. 투여하는 제제 및 방법은 1개 이상의 MEK 저해제, 또는 MEK 저해제와 다른 약제(예를 들어, 항염증제, 진통제, 근육이완제 또는 항감염제)의 혼합물을 사용함을 포함할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구, 경막내 또는 경막외, 피하, 정맥내, 근육내, 및 인간을 제외한 동물의 발바닥내, 바람직하게는 경막외이다.For example, local injury can be treated by local or topical administration. Chronic pain that affects the whole body, such as diabetic neuropathy, can be treated by systemic administration (injection or oral) of the disclosed compositions. Treatment for chronic pain limited to the lower body (eg, postoperative pain) can be administered centrally, for example epidural. Formulations and methods to administer may include using one or more MEK inhibitors, or a mixture of MEK inhibitors and other agents (eg, anti-inflammatory, analgesic, muscle relaxants, or anti-infectives). Preferred routes of administration are oral, intradural or epidural, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intraplantar, preferably epidural, of animals other than humans.

1. 투여량1.Dose

당해분야의 숙련자는 공지의 방법에 따라서 나이, 체중, 전반적인 건강, 치료를 요하는 통증의 유형 및 다른 약물치료의 존재와 같은 요인을 고려하여 환자에 대한 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 효과량은 하루에 체중 1kg 당 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 300mg이고, 1일 투여량은 정상 체중의 성인 개체에 대하여 10 내지 5000mg일 것이다. 시판중인 100mg, 200mg, 300mg 또는 400mg의 캡슐 또는 기타 제제(예를 들어, 액체 및 필름-코팅된 정제)는 상기 개시된 방법에 따라서 투여될 수 있다.Those skilled in the art will be able to determine appropriate dosages for patients in accordance with known methods, taking into account such factors as age, weight, overall health, type of pain requiring treatment, and the presence of other medications. In general, the effective amount will be from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 300 mg per kg of body weight per day, and the daily dose will be from 10 to 5000 mg for adult individuals of normal weight. Commercially available 100 mg, 200 mg, 300 mg or 400 mg capsules or other formulations (eg liquid and film-coated tablets) may be administered according to the methods disclosed above.

2. 제제2. Formulation

투여 단위 형태는 각각 1회 분량으로 세분화하기 위해 적용된 담체로 포장된 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 수성 및 비수성 경구 용액, 현탁액 및 비경구적 용액을 포함한다. 또는, 투여 단위 형태는 조절 방출 제제(예를 들어, 피하 삽입물)를 포함하는 다양한 투여 방법에 맞게 변경될 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장,비경구(정맥내, 근육내 및 피하), 조내, 질내, 복강내, 방광내, 국부(점적제, 분말, 연고 또는 크림) 및 흡입제(구강 또는 코 스프레이)로의 투여를 포함한다.Dosage unit forms include tablets, capsules, pills, powders, granules, aqueous and non-aqueous oral solutions, suspensions and parenteral solutions, each packaged with a carrier applied for subdivision in one portion. Alternatively, dosage unit forms can be modified to suit various methods of administration, including controlled release formulations (eg, subcutaneous inserts). The method of administration may be administered orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly and subcutaneously), intramurally, intravaginally, intraperitoneally, in bladder, topically (drops, powders, ointments or creams) and inhalants (oral or nasal sprays) It includes.

비경구적 제제는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 유화액 및 이들의 제제용 살균 분말을 포함한다. 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유 및 주사용 유기 에스테르(예를 들어, 올레산에틸)이 포함된다. 유동성은 레시틴, 계면활성제 또는 적당한 지속성 입자 크기와 같은 피복물을 사용함으로써 유지될 수 있다. 고체 투여 형태용 담체는 (a) 충진제 또는 증량제; (b) 결합제; (c) 습윤제; (d) 분열제; (e) 용액 지연제; (f) 흡수 촉진제; (g) 흡착제; (h) 윤활제; (i) 완충화제; 및 (j) 추진제를 포함한다.Parenteral preparations include pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, emulsions and sterile powders for their preparation. Examples of carriers include water, ethanol, polyols (eg propylene glycol or polyethylene glycol), vegetable oils and injectable organic esters (eg ethyl oleate). Fluidity can be maintained by using coatings such as lecithin, surfactants or suitable persistent particle sizes. Carriers for solid dosage forms include (a) fillers or extenders; (b) binders; (c) wetting agents; (d) splitting agents; (e) solution retarders; (f) absorption accelerators; (g) adsorbents; (h) lubricants; (i) buffering agents; And (j) propellants.

또한, 조성물은 보조제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르빈산과 같은 항생제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장성 약제; 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수-연장제; 및 흡수-강화제를 포함할 수 있다.In addition, the composition may comprise auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants; Antibiotics such as parabens, chlorobutanol, phenol and sorbic acid; Isotonic agents, such as sugars or sodium chloride; Absorption-extending agents such as aluminum monostearate and gelatin; And absorption-enhancing agents.

3. 관련 화합물3. Related Compound

본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태, 예를 들어 이들의 염, 에스테르, 아미드, 수산화물 또는 용매 화합물 형태; 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세미성 혼합물, 또는 에난티오머 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.The present invention provides pharmaceutically acceptable forms of the disclosed compounds and closely related disclosed compounds, such as salt, ester, amide, hydroxide or solvent compound forms thereof; Shielded or protected form; And racemic mixtures, or enantiomers or optically pure forms.

약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 아미드는 카복실산 염(예를 들어,C₁-C₈알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로환상), 아미노산 부가 염, 에스테르, 및 적당한 이득/위험 비율 이내이고, 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응이 없는 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 아미드를 포함한다. 전형적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 에세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우리산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락티오비온산염 및 라우리설폰산염이 포함된다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토 양이온, 예를 들어 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(예를 들어, 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민)은 물론 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]은 본원에 참조로 인용된다. 전형적인 본 발명의 약학적으로 허용가능한 아미드는 암모니아, 1차 C₁-C₆알킬 아민 및 2차 디(C₁-C₆알킬)아민으로부터 유도된다. 전형적인 본 발명의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C₁-C₇알킬, C₅-C₇사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C₁-C₆)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르가 포함한다.Pharmaceutically acceptable salts, esters and amides include carboxylic acid salts (eg, C ₁ -C ₈ alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or nonaromatic heterocyclic), amino acid addition salts, esters, and moderate benefits / risks Amides within a ratio, pharmacologically effective, and suitable for contact with the tissues of a patient without excessive toxicity, irritation or allergic reactions. Typical salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valeric acid, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate , Citrate, maleate, fumarate, succinate, tartarate, naphthyl acid, mesylate, glucoheptonate, lacthiobionic acid salts and lausulsulfonate salts. These may include alkali metal and alkaline earth cations such as nontoxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations (eg tetramethyl ammonium, methylamine, trimethylamine and ethylamine) as well as sodium, potassium, calcium and magnesium. Can be. See, eg, SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. , 66 , 1-19, 1977, incorporated herein by reference. Typical pharmaceutically acceptable amides of the present invention are derived from ammonia, primary C ₁ -C ₆ alkyl amines and secondary di (C ₁ -C ₆ alkyl) amines. Typical pharmaceutically acceptable esters of the invention include C ₁ -C ₇ alkyl, C ₅ -C ₇ cycloalkyl, phenyl and phenyl (C ₁ -C ₆ ) alkyl esters. Preferred esters include methyl esters.

또한, 본 발명은 보호기로 차폐된 1개 이상의 작용기(예를 들어, 하이드록실, 아미노 또는 카보닐)를 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 차폐되거나 보호된 화합물의 일부는 약학적으로 허용가능하고; 나머지는 중간 생성물로서 유용할 것이다. 또한, 본원에 개시된 합성 중간 생성물 및 제조 공정, 및 이들의 약간의 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.The present invention also encompasses the disclosed compounds having one or more functional groups (eg, hydroxyl, amino or carbonyl) masked with protecting groups. Some of these masked or protected compounds are pharmaceutically acceptable; The rest will be useful as intermediate products. In addition, the synthetic intermediates and manufacturing processes disclosed herein, and some variations thereof, are within the scope of the present invention.

하이드록실 보호기Hydroxyl protecting group

하이드록실 보호기는 에테르, 에스테르, 및 1,2- 및 1,3-디올의 보호기를 포함한다. 상기 에테르 보호기는 메틸, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 및 실릴 에테르의 다른 작용기로의 전환을 포함한다.The hydroxyl protecting group includes ethers, esters, and protecting groups of 1,2- and 1,3-diol. Such ether protecting groups include the conversion of methyl, substituted methyl ether, substituted ethyl ether, substituted benzyl ether, silyl ether, and silyl ether to other functional groups.

치환된 메틸 에테르Substituted methyl ether

치환된 메틸 에테르로는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-우틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-에톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 과이어콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로-에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오-피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-에타노벤조푸란-2-일이 포함된다.Substituted methyl ethers include methoxymethyl, methylthiomethyl, t-utylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl, benzyloxymethyl, p-ethoxybenzyloxymethyl, (4-methoxyphenoxy) methyl , Ether glycol methyl, t-butoxymethyl, 4-pentenyloxymethyl, siloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloro-e Methoxy) methyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydro-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-methoxycyclohexyl, 4-methoxytetrahydropyranyl , 4-methoxytetrahydrothio-pyranyl, 4-methoxytetrahydrothiopyranyl S, S-dioxido, 1-[(2-chloro-4-methyl) phenyl] -4-methoxypiperidine -4-yl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl and 2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahydro-7,8, With 8-trimethyl-4,7-ethanobenzofuran-2-yl .

치환된 에틸 에테르Substituted ethyl ether

치환된 에틸 에테르로는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실리에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질이 포함된다.Substituted ethyl ethers include 1-ethoxyethyl, 1- (2-chloroethoxy) ethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, 1-methyl-1-benzyloxyethyl, 1-methyl-1-benzyl Oxy-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilethyl, 2- (phenylselenyl) ethyl, t-butyl, allyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, 2,4-dinitrophenyl and benzyl.

치환된 벤질 에테르Substituted benzyl ethers

치환된 벤질 에테르로는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐-메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리-(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아크릴옥시)-페닐디페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4''-디메톡시페닐)-메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴S,S-디옥시도가 포함된다.Substituted benzyl ethers include p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, p-phenylbenzyl, 2- And 4-picolinyl, 3-methyl-2-picolinyl N-oxido, diphenylmethyl, p, p'-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenyl -Methyl, p-methoxyphenyldiphenylmethyl, di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, tri- (p-methoxyphenyl) methyl, 4- (4'-bromophenacryloxy) -phenyldiphenylmethyl , 4,4 ', 4' '-tris (4,5-dichlorophthalimidophenyl) methyl, 4,4', 4 ''-tris (lebulinoyloxyphenyl) methyl, 4,4 ', 4' ' -Tris (benzoyloxyphenyl) methyl, 3- (imidazol-1-ylmethyl) bis (4 ', 4' '-dimethoxyphenyl) -methyl, 1,1-bis (4-methoxyphenyl) -1 '-Pyrenylmethyl, 9- (9-phenyl) xanthenyl, 9- (9-phenyl-10-oxo) anthryl, 1,3-benzodithiolan-2-yl and benzisothiazolyl S, S Deoxygenation is included.

실릴 에테르Silyl ether

실릴 에테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실실, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴이 포함된다.The silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethyltecsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl, tri- p-xylylsilyl, triphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and t-butylmethoxyphenylsilyl.

에스테르ester

에스테르 보호기로는 에스테르, 탄산염, 보조 분열기, 이종혼합 에스테르, 및 설폰산염이 포함된다.Ester protecting groups include esters, carbonates, auxiliary cleavers, heteromixed esters, and sulfonates.

에스테르ester

보호성 에스테의 예로는 포름산염, 벤조일포름산염, 아세트산염, 클로로아세트산염, 디클로로아세트산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 메톡시아세트산염, 트리페닐메톡시아세트산염, 페녹시아세트산염, p-클로로페녹시아세트산염, p-P-페닐아세트산염, 3-페닐프로피온산염, 4-옥소펜탄산염(레불린산염), 4,4-(에틸렌디티오)펜탄산염, 피발산염, 아다만트산염, 크로톤산염, 4-메톡시크로톤산염, 벤조산염, p-페닐벤조산염 및 2,4,6-트리메틸벤조산염(메시트산염)이 포함된다.Examples of protective esters include formate, benzoyl formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate and phenoxyacetic acid. Salt, p-chlorophenoxyacetate, pP-phenylacetic acid salt, 3-phenylpropionate, 4-oxopentanate (levulinate), 4,4- (ethylenedithio) pentanate, pivalate, adamman Trate, crotonate, 4-methoxycrotonate, benzoate, p-phenylbenzoate and 2,4,6-trimethylbenzoate (methitrate).

탄산염lead carbonate

탄산염으로는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오탄산염, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오탄산염이 포함된다.Carbonates include methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 2- (triphenylphosphonio) Ethyl, isobutyl, vinyl, allyl, p-nitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzyl thiocarbonate, 4-ethoxy -1-naphthyl and methyl dithiocarbonate.

보조 분열기Auxiliary splitter

보조 분열기 보호기의 예로는 2-요오도벤조산염, 4-아지도-부티르산염, 4-니트로-4-메틸펜탄산염, o-(디브로모메틸)벤조산염, 2-포르밀벤젠-설폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸 탄산염, 4-(메틸티오메톡시메틸)벤조산염 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조산염이 포함된다.Examples of auxiliary cleavage protecting groups include 2-iodobenzoate, 4-azido-butyrate, 4-nitro-4-methylpentcarbonate, o- (dibromomethyl) benzoate, 2-formylbenzene-sulfonate , 2- (methylthiomethoxy) ethyl carbonate, 4- (methylthiomethoxymethyl) benzoate and 2- (methylthiomethoxymethyl) benzoate.

이종혼합 에스테르Heteromixed ester

상기 종류 이외에 또, 이종 혼합 에스테르로는 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세트산염, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세트산염, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세트산염, 클로로디페닐아세트산염, 이소부티르산염, 모노숙신산염, (E)-2-메틸-2-부텐산염(티글린산염), o-(메톡시카보닐)벤조산염, p-P-벤조산염, α-나프트산, 질산, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미드산염, N-페닐카밤산염, 붕산염, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설펜산염이 포함된다.In addition to the above types, as the hetero mixed ester, 2,6-dichloro-4-methylphenoxy acetate, 2,6-dichloro-4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenoxyacetate, 2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetate, chlorodiphenylacetate, isobutyrate, monosuccinate, (E) -2-methyl-2-butene acid salt (tigline acid salt), o- (methoxycarbonyl) benzoate, pP-benzoate, α-naphtic acid, nitric acid, alkyl N, N, N ', N'-tetramethylphosphorodiamide, N-phenylcarbamate, borate , Dimethylphosphinothioyl and 2,4-dinitrophenylsulfenate.

설폰산염Sulfonate

보호성 황산염으로는 황산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 벤질설폰산염 및 토실레이트가 포함된다.Protective sulfates include sulfates, methanesulfonates (mesylates), benzylsulfonates and tosylates.

1,2- 및 1.3-디올의 보호기Protecting groups of 1,2- and 1.3-diols

1,2- 및 1,3-디올기로는 환상 아세탈 및 케탈, 환상 o-에스테르, 및 토실레이트가 포함된다.1,2- and 1,3-diol groups include cyclic acetals and ketals, cyclic o-esters, and tosylate.

환상 아세탈 및 케탈Cyclic acetals and ketals

환상 아세탈 및 케탈로는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴이 포함된다.Cyclic acetals and ketals are methylene, ethylidene, 1-t-butylethylidene, 1-phenylethylidene, (4-methoxyphenyl) ethylidene, 2,2,2-trichloroethylidene, aceto Nide (isopropylidene), cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene, 2,4-dimethoxybenzylidene, 3,4-dimethoxybenzylidene and 2-nitrobenzylidene is included.

환상 o-에스테르Cyclic o-ester

환상 o-에스테르로는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴이 포함된다.As the cyclic o-ester, methoxymethylene, ethoxymethylene, dimethoxymethylene, 1-methoxyethylidene, 1-ethoxyethylidene, 1,2-dimethoxyethylidene, α-methoxybenzylidene , 1- (N, N-dimethylamino) ethylidene derivatives, α- (N, N-dimethylamino) benzylidene derivatives and 2-oxacyclopentylidene.

카복실기의 보호기Savers of carboxyl groups

에스테르ester

에스테르 보호기로는 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 이종혼합의 유도체 및 스타닐 에스테르가 포함된다.Ester protecting groups include esters, substituted methyl esters, 2-substituted ethyl esters, substituted benzyl esters, silyl esters, activated esters, derivatives of heteromixes and stanyl esters.

치환된 메틸 에스테르Substituted methyl esters

치환된 메틸 에스테르로는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 벤질옥시메틸, 펜아크릴, p-브로모펜아크릴, α-메틸펜아크릴, p-메톡시펜아크릴, 카복스아미도메틸 및 N-프탈이미도메틸이 포함된다.Substituted methyl esters include 9-fluorenylmethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, benzyloxy Methyl, phenacrylic, p-bromophenacrylic, α-methylphenacrylic, p-methoxyphenacrylic, carboxamidomethyl and N-phthalimidomethyl.

2-치환된 에틸 에스테르2-substituted ethyl ester

2-치환된 에틸 에스테르로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, α-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐설페닐)-에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 시나밀, α-메틸시나밀, 페닐, p-(메틸머켑토)-페닐 및 벤질이 포함된다.2-substituted ethyl esters include 2,2,2-trichloroethyl, 2-haloethyl, α-chloroalkyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2-methylthioethyl, 1,3-ditianyl-2 -Methyl, 2- (p-nitrophenylsulphenylsulphenyl) -ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (2'-pyridyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, t-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, allyl, 3-buten-1-yl, 4- (trimethylsilyl) -2-buten-1-yl, cinnamil, α-methyl Cinnamil, phenyl, p- (methylmercotto) -phenyl and benzyl.

치환된 벤질 에스테르Substituted benzyl esters

치환된 벤질 에스테르로는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조-수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐 및 4-P-벤질이 포함된다.Substituted benzyl esters include triphenylmethyl, diphenylmethyl, bis (o-nitrophenyl) methyl, 9-anthrylmethyl, 2- (9,10-dioxo) anthrylmethyl, 5-dibenzo-suberyl , 1-pyrenylmethyl, 2- (trifluoromethyl) -6-chromylmethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, p-bromobenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-meth Oxybenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 4- (methylsulfinyl) benzyl, 4-sulfobenzyl, piperonyl and 4-P-benzyl.

실릴 에스테르Silyl ester

실릴 에스테르로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴이 포함된다.Silyl esters include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl and di-t-butylmethylsilyl.

이종혼합 유도체Heteromixed derivatives

이종혼합 유도체로는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, o-에스테르, 페닐기 및 펜타아미노코발트(III) 착체가 포함된다.Heteromixed derivatives include oxazole, 2-alkyl-1,3-oxazoline, 4-alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, o-esters, phenyl groups and pentaaminocobalt (III) complexes are included.

스타닐 에스테르Stanyl ester

스타닐 에스테르의 예로는 트리에틸스타닐 및 트리-n-부틸스타닐이 포함된다.Examples of stanyl esters include triethylstannyl and tri-n-butylstannyl.

아미드 및 하이드라자이드Amide and Hydrazide

아미드로는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로페난트리디닐, o-니트로아닐라이드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 pP-벤젠설폰아미드가 포함된다. 하이드라자이드로는 N-페닐, N,N'-디이소프로필 및 기타 디알킬 하이드라자이드가 포함된다.Amides include N, N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 5,6-dihydrophenantridinyl, o-nitroanilide, N-7-nitroindolyl, N-8-nitro-1,2 , 3,4-tetrahydroquinolyl and pP-benzenesulfonamide. Hydrazides include N-phenyl, N, N'-diisopropyl and other dialkyl hydrazides.

아미노기의 보호Protection of amino groups

카밤산염Carbamate

카밤산염으로는 카밤산염, 치환된 에틸, 보조 분열기, 광분해성 분열기, 우레아-형 유도체 및 이종혼합 카밤산염이 포함된다.Carbamates include carbamate, substituted ethyl, auxiliary cleavers, photolytic cleavers, urea-type derivatives and heteromixed carbamates.

카밤산염Carbamate

카밤산염으로는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로-티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아크릴이 있다.Carbamates include methyl and ethyl, 9-fluorenylmethyl, 9- (2-sulfo) fluorenylmethyl, 9- (2,7-dibromo) fluorenylmethyl, 2,7-di-t -Butyl- [9- (10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydro-thioxyl)] methyl and 4-methoxyphenacrylic.

치환된 에틸Substituted ethyl

치환된 에틸 보호기로는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디클로로헥실카복스아미도)-에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 코나밀, 4-니트로시나밀, 퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸이 포함된다.Substituted ethyl protecting groups include 2,2,2-trichloroethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-phenylethyl, 1- (1-adamantyl) -1-methylethyl, 1,1-dimethyl-2- Haloethyl, 1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyl, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyl, 1 -(3,5-di-t-butylphenyl) -1-methylethyl, 2- (2'- and 4'-pyridyl) ethyl, 2- (N, N-dichlorohexylcarboxamido) -ethyl , t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, conamyl, 4-nitrocinamyl, quinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-meth Oxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-methylsulfinylbenzyl, 9-anthrylmethyl and diphenylmethyl.

보조 분열기Auxiliary splitter

보조 분열기에 의한 보호로는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸-티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴-메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸이 포함된다.Protection by the auxiliary cleavers includes 2-methylthioethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, [2- (1,3-dithiayl)] methyl, 4-methylthiophenyl , 2,4-dimethyl-thiophenyl, 2-phosphonioethyl, 2-triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyl, m-chloro-p-acyloxybenzyl, p- (Dihydroxyboryl) benzyl, 5-benzisoxazolyl-methyl and 2- (trifluoromethyl) -6-chromonylmethyl.

광분해성 분열기Photodegradable cleavage

광분해성 분열 방법은 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸과 같은 기를 사용한다.Photodegradable cleavage methods use groups such as m-nitrophenyl, 3,5-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl and phenyl (o-nitrophenyl) methyl.

우레아-형 유도체Urea-type derivatives

우레아-형 유도체의 예로는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐이 포함된다.Examples of urea-type derivatives include phenothiazinyl- (10) -carbonyl derivatives, N'-p-toluenesulfonylaminocarbonyl and N'-phenylaminothiocarbonyl.

이종혼합 카밤산염Heteromixed Carbamate

상기 이외에 또, 이종혼합 카밤산염으로는 t-아밀, S-벤질 티오카밤산염, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시-벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸-카복스아미도)-벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디메틸-프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p(p'-메톡시페닐-아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-헤닐아조페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질이 포함된다.In addition to the above, hetero-mixed carbamates include t-amyl, S-benzyl thiocarbamate, p-cyanobenzyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, p-decyloxy-benzyl, di Isopropylmethyl, 2,2-dimethoxycarbonylvinyl, o- (N, N-dimethyl-carboxamido) -benzyl, 1,1-dimethyl-3- (N, N-dimethylcarboxamido) Propyl, 1,1-dimethyl-propynyl, di (2-pyridyl) methyl, 2-furanylmethyl, 2-iodoethyl, isobornyl, isobutyl, isicotinyl, p (p'-methoxyphenyl Azo) benzyl, 1-methylcyclobutyl, 1-methylcyclohexyl, 1-methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-methyl- (3,5-dimethoxyphenyl) ethyl, 1-methyl-1- (p -Henyl azophenylethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-methyl-1- (4-pyridyl) ethyl, phenyl, p- (phenylazo) benzyl, 2,4,6-tri-t-butyl Phenyl, 4- (trimethylammonium) benzyl and 2,4,6-trimethylbenzyl.

아미드amides

아미드amides

아미드로는 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜-카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일 및 N-p-페닐벤조일이 포함된다.Amides include N-formyl, N-acetyl, N-chloroacetyl, N-trichloroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-phenylacetyl, N-3-phenylpropionyl, N-picolinoyl, N 3-pyridyl-carboxamides, N-benzoylphenylalanyl derivatives, N-benzoyl and Np-phenylbenzoyl.

보조 분열기Auxiliary splitter

보조 분열기로는 N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록스페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로시나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온이 포함된다.Auxiliary cleavage groups include No-nitrophenylacetyl, No-nitrophenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-dithiobenzyloxycarbonylamino) acetyl, N-3- (p-hydroxyphenyl) propionyl, N-3- (o-nitrophenyl) propionyl, N-2-methyl-2- (o-nitrophenoxy) propionyl, N-2-methyl-2- (o-phenylazophenoxy) propionyl , N-4-chlorobutyryl, N-3-methyl-3-nitrobutyryl, No-nitrosinamoyl, N-acetylmethionine derivative, No-nitrobenzoyl, No- (benzoyloxymethyl) benzoyl and 4,5 -Diphenyl-3-oxazolin-2-one.

환상 이미드 유도체Cyclic imide derivative

환상 이미드 유도체로는 N-프탈이미드, N-디티아숙시노일, N-2,3-디페닐-말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐이 포함된다.Cyclic imide derivatives include N-phthalimide, N-dithiasuccinoyl, N-2,3-diphenyl-maleoyl, N-2,5-dimethylpyrrolyl, N-1,1,4,4 Tetramethyldisilylazacyclopentane adduct, 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3 , 5-triazacyclohexan-2-one and 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridonyl.

특정한 -NH 보호기Specific -NH Protector

-NH의 보호기로는 N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 에나민 유도체 및 N-헤테로원자 유도체(예를 들어, N-메탈, N-N, N-P, N-Si 및 N-S), N-설페닐 및 N-설포닐이 포함된다.The protecting groups of -NH include N-alkyl and N-aryl amines, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives (e.g., N-metal, NN, NP, N-Si and NS), N-sul Phenyl and N-sulfonyl.

N-알킬 및 N-아릴 아민N-alkyl and N-aryl amines

N-알킬 및 N-아릴 아민으로는 N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 아민 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드가 포함된다.N-alkyl and N-aryl amines include N-methyl, N-allyl, N- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] -methyl, N-3-acetoxypropyl, N- (1-isopropyl-4 -Nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternary amine salt, N-benzyl, N-di (4-methoxyphenyl) methyl, N-5-dibenzosuberyl, N-tri Phenylmethyl, N- (4-methoxyphenyl) diphenylmethyl, N-9-phenylfluorenyl, N-2,7-dichloro-9-fluorenylmethylene, N-ferrocenylmethyl and N-2- Picolylamine N'-oxides.

이민 유도체Imine derivatives

이민 유도체로는 N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐-메틸렌 및 N-사이클로헥실리덴이 포함된다.Imine derivatives include N-1,1-dimethylthiomethylene, N-benzylidene, Np-methoxybenzylidene, N-diphenylmethylene, N-[(2-pyridyl) methyl] methylene, N- (N ', N'-dimethylaminomethylene), N, N'-isopropylidene, Np-nitrobenzylidene, N-salicylidene, N-5-chlorosalicylidene, N- (5-chloro-2- Hydroxyphenyl) phenyl-methylene and N-cyclohexylidene.

에나민 유도체Enamine derivatives

에나민 유도체의 예로는 N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐이 있다.An example of an enamine derivative is N- (5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl.

N-헤테로원자 유도체N-heteroatom derivatives

N-금속 유도체로는 N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 텅스텐)]카베닐 및 N-구리 또는 N 아연 킬레이트가 포함된다. N-N 유도체의 예로는 N-니트로, N-니트로소 및 N-옥사이드가 포함된다. N-P 유도체의 예로는 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴 및 N-디페닐 포스포릴이 포함된다. N-설페닐 유도체의 예로는 N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시-벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐 및 N-3-니트로피리딘설페닐이 포함된다. N-설포닐 유도체의 예로는 N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시-벤젠설포닐, N-펜타메틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠-설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-β-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)-벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐 및 N-펜아실설포닐이 포함된다.N-metal derivatives include N-borane derivatives, N-diphenylborinic acid derivatives, N- [phenyl (pentacarbonylchrome- or tungsten)] carbenyl and N-copper or N zinc chelates. Examples of N-N derivatives include N-nitro, N-nitroso and N-oxides. Examples of NP derivatives include N-diphenylphosphinyl, N-dimethylthiophosphinyl, N-diphenylthiophosphinyl, N-dialkyl phosphoryl, N-dibenzyl phosphoryl and N-diphenyl phosphoryl . Examples of N-sulphenyl derivatives include N-benzenesulphenyl, No-nitrobenzenesulphenyl, N-2,4-dinitrobenzenesulphenyl, N-pentachlorobenzenesulphenyl, N-2-nitro-4-meth Methoxy-benzenesulphenyl, N-triphenylmethylsulphenyl and N-3-nitropyridinesulphenyl. Examples of N-sulfonyl derivatives include Np-toluenesulfonyl, N-benzenesulfonyl, N-2,3,6-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2,4,6-trimethoxybenzene Sulfonyl, N-2,6-dimethyl-4-methoxy-benzenesulfonyl, N-pentamethylbenzenesulfonyl, N-2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzene-sulfonyl, N-4-methoxybenzenesulfonyl, N-2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, N-2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonyl, N-2,2,5,7,8 -Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-methanesulfonyl, N-β-trimethylsilylethanesulfonyl, N-9-anthracenesulfonyl, N-4- (4 ', 8'-dimethoxynaphthyl Methyl) -benzenesulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluoromethylsulfonyl and N-phenacylsulfonyl.

차폐되거나 보호된 개시된 화합물은, 예를 들어 대사 동안에 일시적으로 개시된 화합물을 수득하기 위해 생체내에서 대사되거나 전환되는 화합물, 즉 전구체일 수 있다. 상기 전환은 체내의 유체(예를 들어, 혈액), 또는 산, 간, 위장 또는 기타 효소의 작용에 의해 야기되는 가수분해 또는 산화일수 있다.The disclosed compounds that are masked or protected may be compounds, ie precursors that are metabolized or converted in vivo to obtain a compound that is temporarily disclosed during metabolism, for example. The conversion may be hydrolysis or oxidation caused by the action of a fluid in the body (eg blood) or acid, liver, gastrointestinal or other enzymes.

본 발명의 특징은 하기 실시예에서 추가로 기재된다.Features of the invention are further described in the following examples.

생물학적 실시예Biological Example

실시예 1Example 1

스트렙토조신-유도된 정지 이질통증에 대한 PD 198306의 효과Effect of PD 198306 on Streptozosin-induced Stop Allodynia

동물animal

반틴 앤드 킹맨(Bantin and Kingman, 영국 훌 소재)사로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(250 내지 300g)를 3개의 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 12시간 밝음/어둠 주기(07시간 00분에 밝음)하에 임의로 먹이와 물을 공급하였다. 모든 실험은 약물 치료를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행되었다.Male Sprague Dawley rats (250-300 g) obtained from Bantin and Kingman (Hull, UK) were bred in three groups. All animals were randomly fed with food and water under a 12 hour light / dark cycle (bright at 07 hours 00 minutes). All experiments were performed by observers who did not know the medication.

래트에서의 당뇨병의 발생Development of Diabetes in Rats

당뇨병은 상기 기재된 바와 같은 스트렙토조신을 1회 복강내 주사(50 mg/kg)함으로써 래트에서 유도되었다(문헌 [Courteix et al., 1993]).Diabetes was induced in rats by one intraperitoneal injection (50 mg / kg) of streptozosin as described above (Courteix et al., 1993).

정적 이질통증의 평가Evaluation of Static Allodynia

기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인(Semmes-Weinstein) 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 하부 케이지(cage)가 발 아래쪽에 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙해졌다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을폰 프레이 헤어와 접촉시킴으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 확인되면, 다음의 감소하는 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 반응이 일어나지 않을 때까지 발을 재시험하였다. 29g의 가장 큰 힘이 반응을 유도해낼 뿐만 아니라, 발을 올리므로 컷오프(cut off)점을 나타내었다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 작은 힘을 족 도피 역치(PWT)(g)로서 기록하였다.Mechanical hypersensitivity was measured using Semes-Weinstein von Frey Hair (Stoelting, Ill.). The animals were placed so that the wire netting cage was adjacent the bottom of the foot. The animals became accustomed to this environment before starting the experiment. Mechanical hypersensitivity was tested by contacting the paw fray hairs with the paw surface of the animal's right hind paw with increasing force for less than 6 seconds (0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 and 29 g). . Once the escape response was confirmed, the feet were retested starting from the next decreasing von Frey hair until no reaction occurred. The greatest force of 29 g not only elicited the response, but also raised the foot, resulting in a cut off point. The smallest force needed to elicit a response was recorded as the foot escape threshold (PWT) (g).

약물drug

PD 198306 [N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드] 및 CI-1008(프레가발린)은 파케-데이비스(Parke-Davis)(미국 미시간주 소재의 앤 아버(Ann Arbor))에서 합성되었다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해시켰다. 화합물을 둘다 경구적으로 투여하였다. 스트렙토조신(영국 소재의 알드리치(Aldrich))을 0.9% w/v NaCl중에 용해시키고, 복강내로 투여하였다. 1 ml/kg 용량으로 약물 투여하였다.PD 198306 [N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-methyl-phenylamino) -benzamide] and CI-1008 (pregabalin) are parque-davis (Parke-Davis) (Ann Arbor, Michigan, USA). PD 198306 was suspended in a Cremophor: ethanol: water (1: 1: 8) vehicle. Progabalin was dissolved in water. Both compounds were administered orally. Streptozosin (Aldrich, UK) was dissolved in 0.9% w / v NaCl and administered intraperitoneally. The drug was administered at a 1 ml / kg dose.

통계치Statistics

파라메트릭(parametric)하지 않은 결과용 크루스칼-월리스(Kruskall-Wallis) ANOVA를 사용하여 정적 이질통증 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.Static allodynia data were analyzed using a non-parametric Kruskall-Wallis ANOVA followed by Mann-Whitney's t test if meaningful.

실험 프로토콜Experimental protocol

PD 198306(30 mg/kg, 경구투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)(시험)을 경구 투여하기 전(기준선, BL) 및 1시간후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 동물이 시험 조건에 익숙해짐을 최소화하기 위해서, 오후에 투여하기 전 및 1 시간 후에만 정적 이질통증을 평가하였다. 반복적인 투여로 인한 화합물에 대한 내성을 잠재적으로 발생함을 피하기 위해서, 프레가발린으로 치료된 동물은 오전에 투여시 물을 수용하였다.Prior to oral administration of PD 198306 (30 mg / kg, oral), vehicle (cremophor: ethanol: water, 1: 1: 8) or pregabalin (30 mg / kg, oral) (test) Baseline, BL) and 1 hour later static allodynia was assessed with von Frey Hair. The same compound was re-administered to the animals the morning and afternoon the next day. In order to minimize the animal's familiarity with test conditions, static allodynia was evaluated only before and one hour after administration in the afternoon. To avoid potentially developing resistance to the compound due to repeated dosing, the animals treated with pregabalin received water when administered in the morning.

1일째Day 1 2일째Day 2 오전: PD 198306물비히클AM: PD 198306 오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험Afternoon: BLPD 198306 Pregabalin Vehicle Test 오후: BLPD 198306프레가발린비히클시험Afternoon: BLPD 198306 Pregabalin Vehicle Test

결과result

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(하기 참조). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, 세 번째 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증이 상당히 차단되었다. 이러한 효과는 다음날에 사라졌다(도 1 참조).One dose of pregabalin (30 mg / kg, oral) significantly blocked streptozosin-induced static allodynia 1 hour after administration. In contrast, one dose of PD 198306 (30 mg / kg, orally administered) did not affect streptozosin-induced static allodynia 1 hour after administration (see below). However, after two more doses of the next day, streptozosin-induced static allodynia was significantly blocked 1 hour after the third dose. This effect disappeared the next day (see FIG. 1).

실시예 2Example 2

물질 및 방법Substances and Methods

동물animal

찰스 리버(Charles River)(영국 마게이트 소재)로부터 수득한 수컷 스프라그 돌리 래트(250 내지 300g)를 3 내지 6 그룹으로 사육하였다. 모든 동물은 12시간 밝음/어두움 주기(7시 00분에 밝음)하에 임의로 먹 및 물을 공급하였다. 모든 실험은 약물 치료를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행되었다.Male Sprague Dawley rats (250-300 g) obtained from Charles River (Margate, UK) were bred in groups of 3-6. All animals were fed and watered arbitrarily under a 12 hour light / dark cycle (bright at 7:00). All experiments were performed by observers who did not know the medication.

당뇨병은 상기 기재된 바와 같이 스트렙토조신을 1회 복강내 주사(50 mg/kg)함으로써 래트에서 유도되었다(문헌[Courteix et al., 1993] 참조).Diabetes was induced in rats by one intraperitoneal injection (50 mg / kg) of streptozosin as described above (see Coutteix et al., 1993).

래트에서 만성 수축 손상의 발생Occurrence of Chronic Contractile Injury in Rats

동물은 코끝을 통해 2% 이소플루란 1:4 O₂/NO₂혼합물로 마취하여 수술하는 동안 유지되었다 . 1988년 베네트(Bennett)와 크시(Xie)에 의해 상기 기재된 바와 같이 좌골 신경을 결찰하였다. 상기 절차를 지속하는 시간 동안에 동물을 항온 담요 위에 놓았다. 수술 준비 후, 대퇴 이두근을 통한 둔적박리에 의해 일반적인 좌골 신경을 넓적다리의 중간에서 노출시켰다. 좌골 세 갈래에 인접한 약 7㎜의 신경은 조직이 부착되어 있지 않고, 4개의 결찰사(4-0 실크)는 약 1㎜ 간격으로 매어졌다. 이 절개부분을 층들로 밀봉하고, 상처에 대하여 국소적으로 항생제 치료를 하였다.Animals were maintained during surgery by anesthesia with a 2% isoflurane 1: 4 O ₂ / NO ₂ mixture through the nose tip. In 1988, sciatic nerves were ligated as described above by Bennett and Xie. The animals were placed on a constant temperature blanket for the duration of the procedure. After surgery, the general sciatic nerve was exposed in the middle of the thigh by blunt detachment through the biceps. A nerve of about 7 mm adjacent to the three sciatic branches was not attached to tissue, and four ligation yarns (4-0 silk) were tied at about 1 mm intervals. This incision was sealed with layers and the wound was topically treated with antibiotics.

경막내 주사Intradural injection

간단한 이소플루란 마취하에 래트의 척추를 노출시킴으로써, PD 198306 및 프레가발린을 100㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기를 사용하여 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다. 10㎜ 길이의 27 표준 바늘을 사용하여 요추 5번과 6번 영역 사이의 경막내 공간으로 주사하였다. 꼬리가 움직이는 반응이 있을 경우, 침투가 성공한 것으로 판단하였다. 상처는 오토클립을 사용하여 밀봉하고, 래트는 주사 후 2 내지 3 분 이내에 완전히 깨어났다.By exposing the spine of rats under simple isoflurane anesthesia, PD 198306 and pregabalin were administered intradurally at a dose of 10 μl using a 100 μl Hamilton syringe. Injection was made into the intradural space between the lumbar spine 5 and 6 regions using a 27 standard needle 10 mm long. If there is a reaction of the tail moving, it was determined that the penetration was successful. The wound was sealed using an autoclip and the rat awoke completely within 2-3 minutes after injection.

정적 이질통증의 평가Evaluation of Static Allodynia

기계적 과민반응은 세메스-바인슈타인 폰 프레이 헤어(미국 일리노이주 스토엘팅 소재)를 사용하여 측정하였다. 철망 하부 케이지가 발 아래쪽에 인접하도록 동물을 놓았다. 동물은 실험을 시작하기 전에 이러한 환경에 익숙해졌다. 기계적 과민반응은 6초 이하동안 힘을 증가시키면서(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29g), 동물의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면을 폰 프레이 헤어와 접촉시킴으로써 시험하였다. 일단 도피 반응이 확인되면, 다음의 감소하는 폰 프레이 헤어로부터 출발해서 반응이 일어나지 않을 때까지 발을 재시험하였다. 29g의 가장 큰 힘이 반응을 유도해낼 뿐만 아니라, 발을 올리므로 컷오프 점을 나타내었다. 반응을 유도하는데 필요한 가장 작은 힘을 족 도피 역치(g)로서 기록하였다.Mechanical hypersensitivity was measured using Semes-Weinstein von Frey Hair (Stoelting, Ill.). The animal was placed so that the wire netting cage was adjacent the bottom of the foot. The animals became accustomed to this environment before starting the experiment. Mechanical hypersensitivity was tested by contacting the paw fray hairs with the paw surface of the animal's right hind paw with increasing force for less than 6 seconds (0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 and 29 g). . Once the escape response was confirmed, the feet were retested starting from the next decreasing von Frey hair until no reaction occurred. The largest force of 29g not only induced the response, but also raised the foot, resulting in a cutoff point. The smallest force needed to elicit a response was recorded as the foot escape threshold (g).

실험 프로토콜Experimental protocol

PD 198306(1 내지 30㎍, 경막내투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30㎍, 경막내투여)을 경막내 또는 발바닥내로 투여하기 전(기준선, BL), 및 0.5시간, 1시간 및 2시간 후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 경구 투여 실험을 위해서, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여), 비히클(크레모포르:에탄올:물, 1:1:8) 또는 프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 경구 투여하기 전(기준선, BL) 및 1시간 후에 정적 이질통증을 폰 프레이 헤어로 평가하였다. 다음날 오전 및 오후에 동물에게 동일한 화합물을 재투여하였다. 오전에 투여하기 전 및 1 시간 후에 정적 이질통증을 평가하였다. 오후에는, 치료된 동물에게 스트렙토조신을 투여하기 전, 1시간, 2시간 및 3시간 후에 정적 이질통증을 평가하였다. CCI 동물은 투여하기 전, 1시간 및 2시간 후에 평가하였다.Prior to administration of PD 198306 (1-30 μg, intradural), vehicle (cremophor: ethanol: water, 1: 1: 8) or pregabalin (30 μg, intradural) (Baseline, BL), and static allodynia after 0.5 hours, 1 hour and 2 hours were assessed with von Frey Hair. For oral administration experiments, PD 198306 (3 to 30 mg / kg, oral), vehicle (cremophor: ethanol: water, 1: 1: 8) or pregabalin (30 mg / kg, oral) Static allodynia was evaluated with von Frey Hair before oral administration (baseline, BL) and after 1 hour. The same compound was re-administered to the animals the morning and afternoon the next day. Static allodynia was assessed before and 1 hour after dosing in the morning. In the afternoon, static allodynia was evaluated 1 hour, 2 hours and 3 hours prior to streptozosin administration to treated animals. CCI animals were evaluated 1 and 2 hours before dosing.

사용된 약물Drug used

PD 198306 및 프레가발린은 파케-데이비스(미국 미시간주 앤 아버)에서 합성되었다. PD 198306을 크레모포르:에탄올:물(1:1:8) 비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해시켰다. 화합물을 둘다 경구, 경막내 또는 발바닥내로 1 ml/kg, 10㎕ 및 100㎕의 용량으로 각각 투여하였다. 스트렙토조신(영국 알드리치)을 0.9% w/v NaCl중에 용해시키고, 복강내로 1 ml/kg의 용량으로 투여하였다.PD 198306 and pregabalin were synthesized in Parke-Davis (Ann Arbor, Mich.). PD 198306 was suspended in a Cremophor: ethanol: water (1: 1: 8) vehicle. Progabalin was dissolved in water. Both compounds were administered at doses of 1 ml / kg, 10 μl and 100 μl, respectively, orally, intradural or instep. Streptozosin (Aldrich, UK) was dissolved in 0.9% w / v NaCl and administered intraperitoneally at a dose of 1 ml / kg.

통계치Statistics

파라메트릭하지 않은 결과용 크루스칼-월리스 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 비히클 그룹과 비교하여 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.The data were analyzed using a non-parametric Kruskal-Wallis ANOVA followed by the Mann-Whitney t test as compared to the vehicle group if meaningful.

결과result

1. 전신 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과1. Effect of PD 198306 on Static Allodynia After Systemic Administration

1.1. 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과1.1. Effect of PD 198306 on Streptozosin-induced Static Allodynia

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(도 2). 그러나, 화합물을 다음날 2회 더 투여한 후, PD 198306(30 mg/kg)은 세 번째 투여한 후 2시간동안 스트렙토조신-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다(도 2).One dose of pregabalin (30 mg / kg, oral) significantly blocked streptozosin-induced static allodynia 1 hour after administration. In contrast, one dose of PD 198306 (3-30 mg / kg, orally administered) did not affect streptozosin-induced static allodynia 1 hour after administration (FIG. 2). However, after administering the compound twice more the next day, PD 198306 (30 mg / kg) significantly blocked streptozosin-induced static allodynia for 2 hours after the third dose (FIG. 2).

1.2. CCI-유도된 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과1.2. Effect of PD 198306 on CCI-induced Static Allodynia

프레가발린(30 mg/kg, 경구투여)을 1회 투여한 결과, 투여 1 시간 후에 CCI-유도된 정적 이질통증을 상당히 차단하였다. 이와 반대로, PD 198306(3 내지 30 mg/kg, 경구투여)을 1회 또는 수회 투여한 결과, CCI-유도된 정적 이질통증에 영향을 미치지 못하였다(도 3).One dose of pregabalin (30 mg / kg, oral) significantly blocked CCI-induced static allodynia one hour after administration. In contrast, administration of PD 198306 (3-30 mg / kg, oral) once or several times did not affect CCI-induced static allodynia (FIG. 3).

2. 경막내 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과2. Effect of PD 198306 on Static Allodynia After Intradural Administration

경막내로 투여된 PD 198306(1 내지 30㎍)은 투여량에 의존하여 각각 MED 3 및 10㎍을 갖는 스트렙토조신(도 4) 및 CCI(도 5) 동물 모두에서 정적 이질통증의 지속을 상당히 차단시켰다. 이러한 항이질통증 효과는 1 시간동안 지속되었다.PD 198306 (1-30 μg) administered intradurally significantly blocked the persistence of static allodynia in both streptozosin (FIG. 4) and CCI (FIG. 5) animals with MED 3 and 10 μg, respectively, depending on the dose. . This antiallodynic effect lasted for 1 hour.

3. 발바닥내 투여 후 정적 이질통증에 대한 PD 198306의 효과3. Effect of PD 198306 on static allodynia after intraplantar administration

PD 198306(30㎍)을 경막내로 투여한 결과, 신경병증성 통증 모델 둘 다에서 정적 이질통증을 상당히 차단하였다(도 6 및 7). 이와 반대로, 100배 더 높은 투여량(3 ㎎/100㎕)으로 PD 198306을 직접 발에 1회 투여한 결과, 스트렙토조신(도 6) 또는 CCI(도 7)-유도된 이질통증에 영향을 미치지 못하였다.Intradural administration of PD 198306 (30 μg) significantly blocked static allodynia in both neuropathic pain models (FIGS. 6 and 7). In contrast, a single dose of PD 198306 directly to the paw at 100-fold higher dose (3 mg / 100 μl) did not affect streptozosin (FIG. 6) or CCI (FIG. 7) -induced allodynia. I couldn't.

참고문헌references

베네트 지제이(Bennett GJ) 및 크시 와이-케이(Xie Y-K)의 문헌[A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man;Pain,33, 87-107, 1988].Bennett GJ and Xie YK, A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensationlike those seen in man; Pain , 33 , 87-107, 1988].

코테익스 씨(Courteix C), 에스칼리어 에이(Eschalier A) 및 로바렌 제이(Lavarenne J)의 문헌[Streptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain;Pain,53, 81-8, 1993].Courteix C, Escalier A and Lavarenne J, Steptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain; Pain , 53 , 81-8, 1993].

실시예 3Example 3

래트에서 신경병증성 통증 모델에서 기타 MEK 저해제의 효과Effect of Other MEK Inhibitors in Neuropathic Pain Model in Rats

요약summary

다양한 결합 친화력을 갖는 일부 MEK 저해제의 효과는, 폰 프레이 헤어를 사용하여 정적 이질통증을 평가함으로써, 래트의 신경병증성 통증의 CCI 모델에서 조사되었다. PD 219622 또는 PD 297447을 경막내로 투여(30㎍)한 결과, 이질통증에 상당한 영향을 미치지 못하였다. 이러한 효과 결여는 화합물의 낮은 친화력 또는 용해도에 기인할 수 있다. 그러나, 높은 결합 친화력을 갖는 PD 254552 또는 PD 184352를 경막내로 투여(30㎍)한 결과, CCI 동물에서 정적 이질통증이 지속됨을 차단하였다. 항이질통증 효과는 주사 후 30분동안만 분명하므로, 프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 더 짧았다. 이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다. 이러한 연구로부터, MEK 저해제는 경막내로 투여한 경우 CCI-유도된 신경병증성 래트에서 항이질통증 효과를 나타내고, 항이질통증 효과는 화합물의 친화력과 서로 관련한다는 결론을 내렸다.The effect of some MEK inhibitors with various binding affinities was investigated in the CCI model of neuropathic pain in rats by evaluating static allodynia using von Frey Hair. Intradural administration of PD 219622 or PD 297447 had no significant effect on allodynia. This lack of effect may be due to the low affinity or solubility of the compound. However, intradural administration (30 μg) of PD 254552 or PD 184352 with high binding affinity blocked the persistence of static allodynia in CCI animals. The antiallodynic effect was evident for only 30 minutes after injection, and therefore shorter than that observed for pregabalin (100 μg). The magnitude of this effect was similar to 30 μg PD 184352 and 100 μg pregabalin. From these studies, it was concluded that MEK inhibitors showed anti-allodynia effects in CCI-induced neuropathic rats when administered intradurally, and that the anti-allodynia effects correlated with the affinity of the compounds.

래트에서 만성 수축 손상을 발생시키고, 시험 화합물을 주사하고, 정적 이질통증을 평가하기 위한 동물 및 방법은 상기 실시예 2에 따랐다. PD 219622, PD297447, PD 184352, PD 254552 및 프레가발린을 모든 PD 화합물에 대하여 30㎍ 및 프레가발린에 대하여 100㎍의 투여량으로 경막내로 투여하였다. 정적 이질통증은 폰 프레이 헤어를 사용하여 화합물을 경막내로 투여하기 전(기준선, BL), 및 0.5시간, 1시간 및 2시간 후에 평가하였다.Animals and methods for developing chronic contractile injury in rats, injecting test compounds, and assessing static allodynia were in accordance with Example 2 above. PD 219622, PD297447, PD 184352, PD 254552 and pregabalin were administered intradurally at doses of 30 μg for all PD compounds and 100 μg for pregabalin. Static allodynia was assessed prior to baseline administration of the compound (baseline, BL) using von Frey Hair and after 0.5 hours, 1 hour and 2 hours.

사용된 약물Drug used

PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352(CI-1040) 및 프레가발린은 파케-데이비스(미국 미시간주 앤 아버)에서 합성하였다. PD 297447, PD 219622, PD 254552 및 PD 184352를 크레모포르:에탄올:물(1:1:8)비히클 중에서 현탁하였다. 프로가발린을 물중에 용해하였다. 모든 화합물을 10㎕의 용량으로 경막내로 투여하였다.PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352 (CI-1040) and pregabalin were synthesized in Parke-Davis (Ann Arbor, Mich.). PD 297447, PD 219622, PD 254552 and PD 184352 were suspended in a Cremophor: ethanol: water (1: 1: 8) vehicle. Progabalin was dissolved in water. All compounds were administered intradurally at a dose of 10 μl.

통계치Statistics

파라메트릭하지 않은 결과용 크루스칼-월리스 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후, 의미가 있을 경우 만-휘트니의 t 시험을 실시하였다.Data were analyzed using a non-parametric Kruskal-Wallis ANOVA followed by a Mann-Whitney t test if meaningful.

결과result

경막내로 투여된 PD 297447 또는 PD 219622(30㎍)는 이질통증에 의미있는 영향을 미치지 못하였다. 이러한 효과 결여는 화합물의 낮은 친화력(각각 965nM 및 100nM)에 기인할 수 있다. 그러나, PD 184352 또는 PD 254552를 경막내로 투여(30㎍)한 결과, CCI 동물에서 정적 이질통증이 지속됨을 차단하였다(도 8 참조). 이러한 화합물들은 더 높은 친화력(각각 2 및 5 nM)을 갖는다. 항이질통증 효과는 30분동안만 분명하므로, 프레가발린(100㎍)에 대해서 관찰된 것보다 더 짧았다.이러한 효과의 크기는 PD 184352 30㎍ 및 프레가발린 100㎍과 유사하였다.PD 297447 or PD 219622 (30 μg) administered intradurally had no significant effect on allodynia. This lack of effect can be attributed to the low affinity of the compounds (965 nM and 100 nM, respectively). However, administration of PD 184352 or PD 254552 intradurally (30 μg) blocked the persistence of static allodynia in CCI animals (see FIG. 8). These compounds have higher affinity (2 and 5 nM, respectively). Since the antiallodynic effect was evident for only 30 minutes, it was shorter than that observed for pregabalin (100 μg). The magnitude of this effect was similar to PD 184352 30 μg and 100 μg pregabalin.

상기 결과로부터, MEK 저해제가 경막내로 투여한 경우 CCI-유도된 신경병증성 래트에서 항이질통증 효과를 나타내고, 항이질통증 효과는 화합물의 친화력과 서로 관련함을 확인하였다.From the above results, it was confirmed that when the MEK inhibitor was administered intradurally, the anti-allodynic effect was shown in CCI-induced neuropathic rats, and the antiallodynic effect was correlated with the affinity of the compound.

화학적 실시예Chemical Example

실시예 1Example 1

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

(a) 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조(a) Preparation of 4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid

-78℃의 테트라하이드로푸란 5ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔 3.16g(0.0133 mol)으로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 10ml(0.020 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10ml중의 2,4-디플루오로벤조산 1.00g(0.00632 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 온도를 실온까지 서서히 증가시키고, 혼합물을 동일 온도에서 2일동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증발함으로써 농축하였다. 수성 HCl(10%)를 농축액에 첨가하고, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 증기욕에서 적은 용량(10ml)으로 농축하고, 실온으로 냉각하였다. 형성된 회백색의 섬유를 진공 여과함으로써 수득하고, 헥산으로 헹구고, 진공-오븐(oven)(76℃; 약 10 mmHg)중에서 건조시켜 융점 224 내지 229.5℃의 원하는 물질 1.10g(47%)을 수득하였다.2.0 M lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene solution (Aldrich) to a stirred solution consisting of 3.16 g (0.0133 mol) of 2-amino-5-iodotoluene in 5 ml of tetrahydrofuran at −78 ° C. 10 ml (0.020 mol) was added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 15 minutes and then a solution of 1.00 g (0.00632 mol) of 2,4-difluorobenzoic acid in 10 ml of tetrahydrofuran was added. The reaction temperature was slowly increased to room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated by evaporation of the solvent under reduced pressure. Aqueous HCl (10%) was added to the concentrate and the solution was extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over MgSO ₄ , then concentrated to a small volume (10 ml) in a steam bath and cooled to room temperature. The off-white fiber formed was obtained by vacuum filtration, rinsed with hexane and dried in vacuum-oven (76 ° C .; about 10 mm Hg) to give 1.10 g (47%) of the desired material with melting points of 224-229.5 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J= 7.0, 8.7 Hz), 7.70(d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.57(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.61 내지 6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 7.0, 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H , J = 8.4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.61-6.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ169.87, 166.36(d, J_{C 내지 F}= 249.4 Hz), 150.11(d, J_{C 내지 F}= 11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, J_{C 내지 F}= 11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98(d, J_{C 내지 F}= 21.1 Hz), 99.54(d, J_{C 내지 F}= 26.0 Hz), 89.43, 17.52; ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36 (d, J _{C to F} = 249.4 Hz), 150.11 (d, J _{C to F} = 11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d, J _{C to F} = 11.5 Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98 (d, J _{C to F} = 21.1 Hz), 99.54 (d, J _{C to F} = 26.0 Hz), 89.43, 17.52;

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-104.00 내지 -104.07(m); ¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO): δ-104.00 to -104.07 (m);

IR(KBr) 1670(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 1670 (C = O Stretch) cm ^-1 ;

MS(Cl)M+1= 372.MS (Cl) M + 1 = 372.

C₁₄H₁₁FINO₂에 대한 계산치: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77.Calcd for Ci ₄ H ₁₁ FINO ₂ : C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77.

실측치: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.Found: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

(b) 4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조(b) Preparation of 4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

동일용량의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 31ml중의 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.6495g, 0.001750 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.2590g, 0.002211 mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.40ml, 0.0023 mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP([벤조트리아졸릴옥시]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드벤스드 켐 테크(Advanced Chem Tech)) 1.18g(0.00227 mol)를 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 이 갈색 오일을 10% 수성 염산으로 처리하였다. 상기 현탁액을 에테르로 추출하였다. 이 유기 추출물을 10% 수산화나트륨으로 세척한 후, 10% 염산으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 밝은 갈색 발포체 1.0g을 수득하였다. 이 중간 생성물을 에탄올성 염화수소 25ml중에 용해하고, 이 용액을 실온에서 15분동안 방치하였다. 이 반응 생성물을 진공하에 갈색 오일로 농축하여 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄-메탄올(166:1)로 용출하여 밝은 갈색 점성 오일 0.2284g을 수득하였다. 펜탄-헥산으로 스크래칭(scratching)하고 높은 진공하에 건조시켜 융점 61 내지 75℃의 회백색 발포체 0.1541g(23%)를 수득하였다.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0.6495 g, 0.001750 mol) in 31 ml of an equal volume of tetrahydrofuran-dichloromethane solution, O- (tetrahydro-2H- To a stirred solution of pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.2590 g, 0.002211 mol) and diisopropylethylamine (0.40 ml, 0.0023 mol) solid PyBOP ([benzotriazolyloxy] tripyrrolidino phosphonium Hexafluorophosphate, Advanced Chem Tech, 1.18 g (0.00227 mol) was added directly. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. This brown oil was treated with 10% aqueous hydrochloric acid. The suspension was extracted with ether. This organic extract was washed with 10% sodium hydroxide, then with 10% hydrochloric acid, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to yield 1.0 g of a light brown foam. This intermediate product was dissolved in 25 ml of ethanolic hydrogen chloride and the solution was left at room temperature for 15 minutes. The reaction product was concentrated in vacuo to brown oil and purified by flash silica chromatography. Elution from dichloromethane with dichloromethane-methanol (166: 1) gave 0.2284 g of a light brown viscous oil. Scratching with pentane-hexane and drying under high vacuum yielded 0.1541 g (23%) of off-white foam with a melting point of 61 to 75 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.65(d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.58(dd, 1H, J= 8.7, 6.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.15(d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.74(dd, 1H, J= 11.8, 2.4 Hz), 6.62(ddd, 1H, J= 8.4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18(s, 3H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.58 (dd, 1 H) , J = 8.7, 6.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 11.8, 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18 (s, 3H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ165.91, 164.36(d, J_{C 내지 F}= 247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, J_{C 내지 F}= 11.5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72(d,J= 22.1 Hz), 100.45(d, J_{C 내지 F}= 25.2 Hz), 86.77, 17.03; ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36 (d, J _{C to F} = 247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60 (d, J _{C to F} = 11.5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d, J = 22.1 Hz), 100.45 (d, J _{C to F} = 25.2 Hz), 86.77, 17.03;

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-107.20 내지 -107.27(m); ¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO): δ -107.20 to -107.27 (m);

IR(KBr) 3307(넓음, O-H 연신), 1636(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 3307 (wide, OH stretched), 1636 (C = O stretched) cm ⁻¹ ;

MS(Cl)M+1= 387.MS (Cl) M + 1 = 387.

C₁₄H₁₂FINO₂에 대한 계산치: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25.Calcd for Ci ₄ H ₁₂ FINO ₂ : C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25.

실측치: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98.Found: C, 43.62; H, 3. 24; N, 6.98.

실시예 2Example 2

5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드5-Bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

(a) 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산(a) 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid

-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 95ml중의 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠(알드리치, 99%; 5.30g, 0.0249 mol)으로 구성된 교반된 용액에 -78℃에서 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 12.5ml(0.020 mol)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 캐뉼라(cannula)에 의해 -78℃로 냉각된 교반되어 포화된 에테르성 이산화탄소 용액 700ml중으로 옮겼다. 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 주위의 온도에서 18시간동안 교반하였다. 희석한 수성 염산(10%)(약 500ml)을 이 반응 혼합물중에 넣고, 이어서 상기 혼합물을 회전 증발기에 의해 조제성 고체로 농축하였다. 이 고체 생성물을 디에틸 에테르(150ml)와 수성 HCl(330ml pH 0) 중으로 분배하였다. 수성 상을 디에틸 에테르의 2차 분획(100ml)으로 추출하고, 합한 에테르성 추출물을 5% 수성 수산화나트륨(200ml) 및 물(100ml pH 12)로 세척하였다. 이 합한 알칼리 수성 추출물을 농축 수성 염산으로 pH 0으로 산성화하였다. 이 생성된 현탁액을 에테르(2 ×200ml)로 추출하였다. 이 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하고, 일정한 질량이 달성될 때까지 높은 진공으로 농축하여 융점 139 내지 142.5℃의 회백색 분말 5.60g(88% 수율)을 수득하였다.To a stirred solution consisting of 1-bromo-2,3,4-trifluorobenzene (Aldrich, 99%; 5.30 g, 0.0249 mol) in 95 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -78 ° C heptane at -78 ° C 12.5 ml (0.020 mol) of 2.0 M lithium diisopropylamide in / tetrahydrofuran / ethylbenzene solution (Aldrich) was added slowly. The mixture was stirred for 1 hour and transferred into 700 ml of stirred saturated etheric carbon dioxide solution cooled to -78 ° C by cannula. The cold bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Dilute aqueous hydrochloric acid (10%) (about 500 ml) was placed in this reaction mixture, which was then concentrated to a crude solid by rotary evaporator. This solid product was partitioned in diethyl ether (150 ml) and aqueous HCl (330 ml pH 0). The aqueous phase was extracted with a secondary fraction of diethyl ether (100 ml) and the combined etheric extracts were washed with 5% aqueous sodium hydroxide (200 ml) and water (100 ml pH 12). The combined alkaline aqueous extracts were acidified to pH 0 with concentrated aqueous hydrochloric acid. This resulting suspension was extracted with ether (2 x 200 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO ₄ , concentrated in vacuo and concentrated in high vacuum until a constant mass was obtained to yield 5.60 g (88% yield) of off-white powder with melting points of 139-142.5 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ13.97(넓은 s, 1H), 8.00 내지 7.96(m, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97 (wide s, 1 H), 8.00 to 7.96 (m, 1 H);

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, J_{C 내지 F}= 22.9 Hz); ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d, J _{C to F} = 22.9 Hz);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-120.20 내지 -120.31(m), -131.75 내지 -131.86(m), -154.95 내지 -155.07(m); ¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO): δ-120.20 to -120.31 (m), -131.75 to -131.86 (m), -154.95 to -155.07 (m);

IR(KBr) 1696(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 1696 (C = O Stretch) cm ^-1 ;

MS(Cl)M+1= 255.MS (Cl) M + 1 = 255.

C₇₄H₂₁BrF₃O₂에 대한 계산치: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35.Calcd for C ₇₄ H ₂₁ BrF ₃ 0 ₂ : C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35.

실측치: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75.Found: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75.

(b) 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(b) 5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid

-78℃의 테트라하이드로푸란 10ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔1.88g(0.00791 mol)로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 6ml(0.012 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 15ml중의 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산 1.00g(0.00392 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 냉욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 농축액을 희석한 수성 염산(10%) 100ml로 처리하였다. 이 생성된 현탁액을 에테르(2 ×150ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 비등하는 클로로메탄으로 분쇄하고, 주위의 온도로 냉각하고 여과하여 수집하였다. 이 고체를 클로로메탄으로 헹구고, 진공-오븐(80℃)중에서 건조시켜 융점 259.5 내지 262℃의 녹황색 분말 1.39g(76%)를 수득하였다.2.0 M lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene solution (Aldrich) to a stirred solution of 1.88 g (0.00791 mol) of 2-amino-5-iodotoluene in 10 ml of tetrahydrofuran at −78 ° C. 6 ml (0.012 mol) was added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 10 minutes and then a solution of 1.00 g (0.00392 mol) of 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoic acid in 15 ml of tetrahydrofuran was added. The cold bath was then removed and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The reaction was concentrated and treated with 100 ml of diluted aqueous hydrochloric acid (10%). The resulting suspension was extracted with ether (2 x 150 ml) and the combined organic extracts were dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to afford an orange solid. This solid was triturated with boiling chloromethane, cooled to ambient temperature and collected by filtration. This solid was rinsed with chloromethane and dried in vacuum-oven (80 ° C.) to yield 1.39 g (76%) of a greenish yellow powder with a melting point of 259.5 to 262 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J= 7.5, 1.9 Hz), 7.57(dd, 1H, J= 1.5 Hz), 7.42(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 6.70(dd, 1H, J= 8.4, 6.0 Hz), 2.24(s, 3H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 1.5 Hz), 7.42 (dd, 1H , J = 8.4, 1.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.24 (s, 3H);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-123.40 내지 -123.47(m); -139.00 내지 -139.14(m); ¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO): δ-123.40 to -123.47 (m); -139.00 to -139.14 (m);

IR(KBr) 1667(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 1667 (C═O Stretch) cm ⁻¹ ;

MS(Cl)M+1= 469.MS (Cl) M + 1 = 469.

C₁₄H₉BrF₂INO₂에 대한 계산치: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I,27.11.Calcd for Ci ₄ H ₉ BrF ₂ INO ₂ : C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11.

실측치: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05.Found: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05.

(c) 5-브로모-3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조(c) Preparation of 5-bromo-3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

동일용량의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 20ml중의 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.51g, 0.0011 mol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민(0.15g, 0.0013 mol) 및 디이소프로필에틸아민(0.25ml, 0.0014 mol)의 교반된 용액에 고체 PyBOP 0.6794g(0.001306 mol)을 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24℃에서 10분동안 교반한 다음, 진공하에 건조될 때까지 농축하였다. 이 농축액을 10% 수성 염산 10ml중에 현탁하였다. 이 현탁액을 디에틸 에테르 125ml로 추출하였다. 에테르 층을 분리하고, 10% 수성 수산화나트륨 75ml로 세척한 후, 희석산 100ml로 세척하였다. 이 에테르 용액을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 회백색 발포체 0.62g(100%)을 수득하였다. 이 발포체를 메탄올성 염화수소 약 15ml중에 용해하였다. 5분 후, 이용액을 진공하에 오일로 농축하고, 이 오일을 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄-메탄올(99:1)로 용출하여 황색 분말 0.2233g(42%)을 수득하였다. 이 분말을 디에틸 에테르중에 용해하고, 희석한 염산으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 발포체 0.200g을 수득하였다. 이 생성물을 펜탄으로 분쇄하여 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 재 정제되는 분말 0.1525g을 수득하였다. 메탄올로 용출하여, 융점 80 내지 90℃의 분석적으로 순수한 표제 화합물 0.0783g(15%)을 수득하였다.5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0.51 g, 0.0011 mol) in 20 ml of an equal volume of tetrahydrofuran-dichloromethane solution, 0.6794 g (0.001306 mol) of solid PyBOP in a stirred solution of O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -hydroxylamine (0.15 g, 0.0013 mol) and diisopropylethylamine (0.25 ml, 0.0014 mol) ) Was added directly. The reaction mixture was stirred at 24 ° C. for 10 minutes and then concentrated to dryness in vacuo. This concentrate was suspended in 10 ml of 10% aqueous hydrochloric acid. This suspension was extracted with 125 ml of diethyl ether. The ether layer was separated, washed with 75 ml of 10% aqueous sodium hydroxide, followed by 100 ml of dilute acid. This ether solution was dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to yield 0.62 g (100%) of off-white foam. This foam was dissolved in about 15 ml of methanolic hydrogen chloride. After 5 minutes, the solution was concentrated to an oil in vacuo and the oil was purified by flash silica chromatography. Elution from dichloromethane with dichloromethane-methanol (99: 1) yielded 0.2233 g (42%) of a yellow powder. This powder was dissolved in diethyl ether and washed with diluted hydrochloric acid. The organic phase was dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to yield 0.200 g of foam. The product was triturated with pentane to give 0.1525 g of powder which was repurified by flash silica chromatography. Elution with methanol gave 0.0783 g (15%) of the analytical pure title compound with a melting point of 80-90 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.70(dd, 1H, J= 7.0, 1.9 Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 6.55(dd, 1H, J= 8.2, 6.5 Hz), 2.22(s, 3H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.53 (s , 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 8.2, 6.5 Hz), 2.22 (s, 3H);

¹⁹F NMR(376 MHz, DMSO): δ-126.24 내지 -126.29(m); -137.71 내지 -137.77(m); ¹⁹ F NMR (376 MHz, DMSO): δ-126.24 to -126.29 (m); -137.71 to -137.77 (m);

IR(KBr) 3346(넓음, O-H 연신), 1651(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 3346 (wide, OH stretched), 1651 (C = O stretched) cm ⁻¹ ;

MS(Cl)M+1= 484.MS (Cl) M + 1 = 484.

C₁₄H₁₀BrF₂IN₂O₂에 대한 계산치: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80.Calcd for Ci ₄ H ₁₀ BrF ₂ IN ₂ 0 ₂ : C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80.

실측치: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52.Found: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52.

하기 실시예 3 내지 12, 및 78 내지 102를 실시예 1 및 2의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.The following Examples 3-12, and 78-102 were prepared according to the general procedure of Examples 1 and 2.

실시예 13 내지 77Examples 13-77

실시예 13 내지 77은 적절하게 치환된 페닐아미노 벤조산(예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같음)과 하이드록실아민(예를 들어,)을 반응시킴으로써 조합적인 합성 기법을 사용하여 제조되었다. 일반적인 방법은 하기에 주어진다:Examples 13-77 show appropriately substituted phenylamino benzoic acid (eg as shown in Scheme 1) and hydroxylamine (eg, Were prepared using combinatorial synthesis techniques. The general method is given below:

메탈 블록(metal block)중의 0.8ml의 오토샘플러 바이알(autosampler vial)에 DMF중 산의 0.5 M 용액 40㎕ 및 하이드록실아민(휴니그 염기 2M 용액 및 DMF중 아민 1M) 40㎕을 첨가하였다. PyBrop 0.5M 용액을 새로이 제조하고 50㎕을 오토샘플러 바이알에 첨가하였다. 이 반응을 24시간동안 방치하였다.To a 0.8 ml autosampler vial in a metal block was added 40 μl of a 0.5 M solution of acid in DMF and 40 μl of hydroxylamine (Hunig base 2M solution and 1M of amine in DMF). A fresh PyBrop 0.5M solution was prepared and 50 μl was added to the autosampler vial. The reaction was left for 24 hours.

상기 반응 혼합물을 2 드램(dram)의 바이알로 옮기고 에틸 아세테이트 2ml로 희석하였다. 유기 층을 증류수 3ml로 세척하고, 물 층을 에틸 아세테이트 2ml로 다시 세척하였다. 합한 유기 층을 개방 연기 후드 중에서 건조될 때까지 증발하였다.The reaction mixture was transferred to 2 dram vials and diluted with 2 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 3 ml of distilled water and the water layer was washed again with 2 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were evaporated to dryness in an open smoke hood.

잔류물을 물중 50% 아세토니트릴 2ml중에서 녹이고, 반-제조용(semi-prep) 역상 칼럼(10mm ×25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 공극 사이즈 115A, 시료는 8.5분에 걸쳐 100% 아세토니트릴이 되는 직선 경사도로 4.7 ml/분으로 용출되었다. 100% 아세토니트릴로 8분동안 계속하여 용출하였다)상에 주입되었다. 214nM에서 모니터링(monitoring)함으로써 분획을 수집하였다. 지마크 터보베프(Zymark Turbovap)를 사용하여 원하는 분획을 증발하였다. 이 생성물을 클로로포름중에 용해하고, 미리 무게를 잰 바이알로 옮기어 증발하고 다시 무게를 재어 수율을 측정하였다. 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다.The residue is taken up in 2 ml of 50% acetonitrile in water, semi-prep reversed phase column (10 mm × 25 cm, 5 μM spherical silica, pore size 115 A derived from C-18, sample is 100% aceto over 8.5 minutes) Eluted at 4.7 ml / min with a linear gradient to nitrile, eluted with 100% acetonitrile for 8 minutes). Fractions were collected by monitoring at 214 nM. Desired fractions were evaporated using Zymark Turbovap. This product was dissolved in chloroform, transferred to a pre-weighed vial, evaporated and reweighed to determine yield. The structure was confirmed by mass spectroscopy.

실시예 3 내지 102Examples 3 to 102

실시예 3Example 3

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 융점 56 내지 75℃(분해); 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide; Melting point 56-75 ° C. (decomposition); Mass spectrum (MH ⁺ ) 523.

실시예 4Example 4

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 65℃(분해).5-Chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 65 ° C. (decomposition).

실시예 5Example 5

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 62 내지 67℃.5-Chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide; Melting point 62 to 67 ° C.

실시예 6Example 6

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히이드로피란-2-일옥시-)벤즈아미드; 융점 105 내지 108℃.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydropyran-2-yloxy-) benzamide; Melting point 105-108 ° C.

실시예 7Example 7

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 융점 64 내지 68℃.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide; Melting point 64 to 68 ° C.

실시예 8Example 8

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 119 내지 135℃.4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-fluoro-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 119 to 135 ° C.

실시예 9Example 9

4-플루오로-N-하이드록시-2-(2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 101 내지 103℃.4-fluoro-N-hydroxy-2- (2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 101 to 103 ° C.

실시예 10Example 10

4-플루오로-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 142 내지 146℃.4-fluoro- (4-fluoro-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydropyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 142 to 146 ° C.

실시예 11Example 11

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 133.5 내지 135℃.4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-fluoro-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 133.5-135 ° C.

실시예 12Example 12

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 융점 107 내지 109.5℃.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide; Melting point 107 to 109.5 ° C.

실시예 13Example 13

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 399.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 399.

실시예 14Example 14

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 417.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 417.

실시예 15Example 15

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 369.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-methoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 369.

실시예 16Example 16

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량스펙트럼(M+H⁺) 342(M-EtO).2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N-ethoxy-3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (M + H ⁺ ) 342 (M-EtO).

실시예 17Example 17

5-브로모-N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 509.5-bromo-N-ethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 509.

실시예 18Example 18

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 445.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 445.

실시예 19Example 19

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 397.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-isopropoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 397.

실시예 20Example 20

4-플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 465.4-fluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 465.

실시예 21Example 21

3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 483.3,4-difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 483.

실시예 22Example 22

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 435.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 435.

실시예 23Example 23

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 561.5-Bromo-3,4-difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 561.

실시예 24Example 24

5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 536.5-bromo-N- (but-2-enyloxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 536.

실시예 25Example 25

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 423.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 423.

실시예 26Example 26

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 441.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 441.

실시예 27Example 27

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 455.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1-methyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 455.

실시예 28Example 28

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 407.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (1-methyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 407.

실시예 29Example 29

N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 455.N- (but-3-ynyloxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 455.

실시예 30Example 30

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 407.2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 407.

실시예 31Example 31

5-브로모-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 533.5-bromo-N- (but-3-ynyloxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 533.

실시예 32Example 32

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 517.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-phenyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 517.

실시예 33Example 33

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 469.3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-phenyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 469.

실시예 34Example 34

3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 535.3,4-difluoro-N- [3- (3-fluoro-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 535.

실시예 35Example 35

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 487.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- [3- (3-fluoro-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 487.

실시예 36Example 36

3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 535.3,4-Difluoro-N- [3- (2-fluoro-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 535.

실시예 37Example 37

5-브로모-3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 613.5-Bromo-3,4-difluoro-N- [3- (2-fluoro-phenyl) -prop-2-ynyloxy] -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino ) -Benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 613.

실시예 38Example 38

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 510.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (3-methyl-5-phenyl-pent-2-ene-4-ynyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 510.

실시예 40Example 40

N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 431.N-ethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 431.

실시예 41Example 41

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 383.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N-ethoxy-3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 383.

실시예 42Example 42

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 427.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-propoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 427.

실시예 43Example 43

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 445.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-propoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 445.

실시예 44Example 44

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 397.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-propoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 397.

실시예 45Example 45

N-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.N-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-propoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 523.

실시예 46Example 46

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 427.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 427.

실시예 47Example 47

실시예 48Example 48

실시예 49Example 49

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropoxy-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 523.

실시예 50Example 50

N-사이클로부틸옥시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.N-cyclobutyloxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 457.

실시예 51Example 51

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로부틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 409.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N-cyclobutyloxy-3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 409.

실시예 52Example 52

N-사이클로펜틸옥시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 453.N-cyclopentyloxy-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 453.

실시예 53Example 53

N-사이클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 471.N-cyclopentyloxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 471.

실시예 54Example 54

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 423.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N-cyclopentyloxy-3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 423.

실시예 55Example 55

N-사이클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.N-cyclopropylmethoxy-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 439.

실시예 56Example 56

N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 457.

실시예 57Example 57

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 409.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 409.

실시예 58Example 58

5-브로모-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 435.5-Bromo-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 435.

실시예 59Example 59

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 505.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-phenoxy-ethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 505.

실시예 60Example 60

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 523.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-phenoxy-ethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 523.

실시예 61Example 61

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 475.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-phenoxy-ethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 475.

실시예 62Example 62

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 481.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 481.

실시예 63Example 63

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 499.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 499.

실시예 64Example 64

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 451.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 451.

실시예 65Example 65

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-methyl-allyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 439.

실시예 66Example 66

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-methyl-allyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 457.

실시예 67Example 67

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 410.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-methyl-allyloxy) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 410.

실시예 68Example 68

N-(부트-2-에닐옥시)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 439.N- (but-2-enyloxy) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 439.

실시예 69Example 69

N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 457.N- (but-2-enyloxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 457.

실시예 70Example 70

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 410.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-2-enyloxy) -3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 410.

실시예 71Example 71

실시예 72Example 72

실시예 73Example 73

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸-펜트-2-이닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 449.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (4,4-dimethyl-pent-2-ynyloxy) -3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 449.

실시예 74Example 74

실시예 75Example 75

실시예 76Example 76

N-(3-t-부틸-프로핀-2-일)옥시-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H⁺) 479.N- (3-t-butyl-propyn-2-yl) oxy-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (MH ⁺ ) 479.

실시예 77Example 77

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H⁺) 577 Cl.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide; Mass spectrum (M + H ⁺ ) 577 Cl.

실시예 78Example 78

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드; 오일.4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropyl-benzamide; oil.

실시예 79Example 79

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 125 내지 127℃.N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 125-127 ° C.

실시예 80Example 80

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 45 내지 55℃.4-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide; Melting point 45-55 ° C.

실시예 81Example 81

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 융점 208 내지 209℃(유리).4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Melting point 208-209 degreeC (glass).

실시예 82Example 82

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-하이드록시-4-니트로-벤즈아미드; 융점 199 내지 200℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-hydroxy-4-nitro-benzamide; Melting point 199 to 200 ° C.

실시예 83Example 83

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 163 내지 165℃.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 163 to 165 캜.

실시예 84Example 84

3,4-디플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 65 내지 75℃.3,4-difluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 65 to 75 ° C.

실시예 85Example 85

3,4-디플루오로-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드; 융점 95℃.3,4-difluoro-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzamide; Melting point 95 캜.

실시예 86Example 86

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 167 내지 169℃.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 167-169 degreeC.

실시예 87Example 87

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드(HCl염); 융점 165 내지 169℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N-hydroxy-benzamide (HCl salt); Melting point 165-169 ° C.

실시예 88Example 88

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 166 내지 167.5℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 166-167.5 ° C.

실시예 89Example 89

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로부틸메톡시-벤즈아미드; 융점 173 내지 174℃.3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclobutylmethoxy-benzamide; Melting point 173-174 ° C.

실시예 90Example 90

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 121 내지 122℃.3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 121-122 ° C.

실시예 91Example 91

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(2-디메틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 융점 206 내지 211.5℃(분해).5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N- (2-dimethylamino-ethoxy) -3,4-difluoro-benzamide; Melting point 206-211.5 deg. C (decomposition).

실시예 92Example 92

5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 95 내지 105℃.5-bromo-N- (2-dimethylamino-propoxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 95 to 105 ° C.

실시예 93Example 93

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드; 융점 266 내지 280℃(분해).5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N-hydroxy-benzamide; Melting point 266-280 캜 (decomposition).

실시예 94Example 94

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 융점 167.5 내지 169.5℃.5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; Melting point 167.5 to 169.5 ° C.

실시예 95Example 95

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드; 융점 172.5 내지 173.5℃.3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-benzamide; Melting point 172.5 to 173.5 ° C.

실시예 96Example 96

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 융점 171 내지 172.5℃.5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; Melting point 171 to 172.5 ° C.

실시예 97Example 97

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드; 융점 173.5 내지 175℃.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzamide; Melting point 173.5-175 ° C.

실시예 98Example 98

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 81℃(분해).5-bromo-N- (2-diethylamino-ethoxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 81 ° C. (decomposition).

실시예 99Example 99

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소부틸-벤즈아미드; 융점 126 내지 128℃.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isobutyl-benzamide; Melting point 126-128 ° C.

실시예 100Example 100

5-브로모-N-사이클로헥실메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 139 내지 142℃.5-Bromo-N-cyclohexylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 139-142 캜;

실시예 101Example 101

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 113 내지 115℃.5-Bromo-N-cyclopentylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 113 to 115 ° C.

실시예 102Example 102

5-브로모-N-사이클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 138 내지 139℃.5-Bromo-N-cyclobutylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 138-139 ° C.

본 발명의 화합물은 이중 특이성 단백질 키나제 MEK₁및 MEK₂를 선택적으로 저해함으로써 만성 통증 및 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 단백질 및 키나제를 저해함을 확인하고, 이러한 저해에 대한 유사분열 유발성 및 대사 응답을 측정하는데 정상적으로 사용되는 다수의 생물학적 분석에서 평가되었다.The compounds of the present invention are useful for treating chronic pain and proliferative diseases by selectively inhibiting the bispecific protein kinases MEK ₁ and MEK ₂ . The compounds of the present invention have been identified to inhibit proteins and kinases and have been evaluated in a number of biological assays normally used to measure mitotic induction and metabolic response to such inhibition.

실시예 1AExample 1A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid

-78℃의 테트라하이드로푸란 5ml중의 2-아미노-5-요오도톨루엔 3.16g(0.0133 mol)으로 구성된 교반된 용액에 테트라하이드로푸란/헵탄/에테닐벤젠 용액(알드리치)중의 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 10ml(0.020 mol)을 첨가하였다. 이 생성된 녹색 현탁액을 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10ml중의2,4-디플루오로벤조산 1.00g(0.00632 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 온도를 실온까지 서서히 증가시키고, 혼합물을 동일 온도에서 2일동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 수성 HCl(10%)를 농축액에 첨가하고, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 증기욕에서 적은 용량으로 끓이고, 실온으로 냉각하였다. 회백색의 섬유를 진공 여과함으로써 수집하고, 헥산으로 헹구고, 진공-오븐(76℃; 약 10 mmHg)중에서 건조시켜 융점 224 내지 229.5℃의 원하는 물질 1.10g(47%)을 수득하였다.2.0 M lithium diisopropyl in tetrahydrofuran / heptane / ethenylbenzene solution (Aldrich) in a stirred solution consisting of 3.16 g (0.0133 mol) of 2-amino-5-iodotoluene in 5 ml of tetrahydrofuran at −78 ° C. 10 ml (0.020 mol) of amides were added. The resulting green suspension was stirred vigorously for 15 minutes and then a solution of 1.00 g (0.00632 mol) of 2,4-difluorobenzoic acid in 10 ml of tetrahydrofuran was added. The reaction temperature was slowly increased to room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 2 days. This reaction mixture was concentrated. Aqueous HCl (10%) was added to the concentrate and the solution was extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over MgSO ₄ , then boiled in a small volume in a steam bath and cooled to room temperature. The off-white fibers were collected by vacuum filtration, rinsed with hexanes, and dried in vacuum-oven (76 ° C .; about 10 mm Hg) to give 1.10 g (47%) of the desired material at melting points 224-229.5 ° C.

¹³C NMR(100 MHz, DMSO): δ169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52. ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52.

IR(KBr) 1670(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 1670 (C = O Stretch) cm ^-1 ;

MS(Cl)M+1= 372.MS (Cl) M + 1 = 372.

실측치: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.Found: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.

실시예 2A 내지 30AExamples 2A-30A

실시예 1A의 일반적인 절차에 따라서, 다음의 벤조산 및 염을 제조하였다:Following the general procedure of Example 1A, the following benzoic acid and salts were prepared:

실시예 2AExample 2A

3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 206 내지 210℃.3,4,5-trifluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 206-210 ° C.

실시예 3AExample 3A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 240.5 내지 244.5℃.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 240.5 to 244.5 ° C.

실시예 4AExample 4A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 259.5 내지 262℃.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 259.5 to 262 ° C.

실시예 5AExample 5A

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 융점 255 내지 260℃.5-Chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 255-260 degreeC.

실시예 6AExample 6A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 234 내지 238℃.5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 234 to 238 ° C.

실시예 7AExample 7A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 나트륨; 융점 310 내지 320℃(분해).5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -sodium benzoate; Melting point 310-320 degreeC (decomposition).

실시예 8AExample 8A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 239.5 내지 240℃.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 239.5 to 240 ° C.

실시예 9AExample 9A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 289 내지 293℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 289-293 ° C.

실시예 10AExample 10A

4-플루오로-2-(3-플루오로-4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 233 내지 235℃.4-Fluoro-2- (3-fluoro-4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 233 to 235 ° C.

실시예 11AExample 11A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 264 내지 267℃.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 264-267 ° C.

실시예 12AExample 12A

2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 256 내지 258℃.2- (2-Fluoro-4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 256-258 ° C.

실시예 13AExample 13A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 218.5 내지 220℃.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; Melting point 218.5 to 220 ° C.

실시예 14AExample 14A

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 285 내지 288℃(분해).2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 285-288 ° C. (decomposition).

실시예 15AExample 15A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 230 내지 234℃.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; Melting point 230 to 234 ° C.

실시예 16AExample 16A

3-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 218 내지 221℃.3-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 218-221 캜.

실시예 17AExample 17A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메톡시-페닐아미노)-벤조산; 융점 230 내지 233℃.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methoxy-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 230 to 233 ° C.

실시예 18AExample 18A

4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 245 내지 255℃(분해).4-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 245-255 degreeC (decomposition).

실시예 19AExample 19A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 218 내지 223℃.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 218-223 캜.

실시예 20AExample 20A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 243 내지 46℃.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 243 to 46 ° C.

실시예 21AExample 21A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 241 내지 245℃.5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 241 to 245 ° C.

실시예 26AExample 26A

2-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 179 내지 182℃.2-Fluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 179 to 182 ° C.

실시예 27AExample 27A

4-플루오로-2-(2,3-디메틸-4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 258 내지 261℃.4-Fluoro-2- (2,3-dimethyl-4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 258-261 ° C.

실시예 28AExample 28A

5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 209.5 내지 211℃.5-Methyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 209.5-211 ° C.

실시예 29AExample 29A

2-클로로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산; 융점 171 내지 175℃.2-Chloro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 171 to 175 ° C.

실시예 30AExample 30A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 융점 251 내지 263℃.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; Melting point 251 to 263 ° C.

실시예 31AExample 31A

5-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드5-Chloro-N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide

1:1(v/v)의 테트라하이드로푸란-디클로로메탄 용액 5ml중의 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 0.1020g(0.2632 mmol), 에탄올아민 0.1ml(1.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.05ml(0.29 mmol)로 구성된 교반 용액에 고체 PyBOP 분말 0.15g(0.29 mmol)을 직접 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 에테르(50ml)과 10% 수성 염산(50ml)중으로 분배하였다. 유기 상을 10% 수성 수산화나트륨(50ml)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축하여, 밝은 갈색 오일 1.0g을 수득하고, 헥산-에테르에서 결정화하여 융점 120 내지 121℃의 녹황색 분말 0.0831g(73%)을 수득하였다.0.1020 g (0.2632 mmol) of 5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid in 5 ml of 1: 1 (v / v) tetrahydrofuran-dichloromethane solution, 0.1 ml of ethanolamine (1.7 mmol) and 0.15 g (0.29 mmol) of solid PyBOP powder were added directly to a stirred solution consisting of 0.05 ml (0.29 mmol) of diisopropylethylamine. The reaction mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed in vacuo. The crude product was partitioned into ether (50 ml) and 10% aqueous hydrochloric acid (50 ml). The organic phase was washed with 10% aqueous sodium hydroxide (50 ml), dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to yield 1.0 g of a light brown oil, crystallized in hexane-ether and 0.0831 g of greenish yellow powder with melting point 120-121 ° C. (73%) was obtained.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃): δ9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.46 내지 7.41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J= 8.9, 2.4 Hz), 7.00(t, 2H, J= 9.6 Hz), 6.55(넓은 t, 1H), 3.86(t, 2H, J= 5.0 Hz), 3.61(dd, 2H, J= 10.1, 5.5 Hz), 2.23(s, 3H), 1.56(넓은 s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ9.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.46 to 7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.9 , 2.4 Hz), 7.00 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 6.55 (wide t, 1H), 3.86 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.61 (dd, 2H, J = 10.1, 5.5 Hz) 2.23 (s, 3 H), 1.56 (wide s, 1H);

IR(KBr) 3297(O-H 연신), 1627(C=O 연신) cm^-1;IR (KBr) 3297 (OH stretched), 1627 (C = O stretched) cm ⁻¹ ;

MS(Cl)M+1= 431.MS (Cl) M + 1 = 431.

C₁₆H₁₆ClIN₂O₂에 대한 계산치: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50.Calcd for C ₁₆ H ₁₆ ClIN ₂ O ₂ : C, 44.62; H, 3. 74; N, 6.50.

실측치: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.Found: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.

실시예 32 내지 48AExamples 32-48A

실시예 31의 일반적인 절차에 따라서, 다음의 벤즈아미드는 상응하는 벤조산을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 제조되었다.In accordance with the general procedure of Example 31, the following benzamides were prepared by reacting the corresponding benzoic acid with the corresponding amine.

실시예 32AExample 32A

4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드; 융점 153.5 내지 156℃.4-methoxy-N- (4-methoxy-phenyl) -3-nitro-benzamide; Melting point 153.5-156 ° C.

실시예 33AExample 33A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 158℃.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 158 ° C.

실시예 34AExample 34A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드; 융점 102.5 내지 104.5℃.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide; Melting point 102.5 to 104.5 ° C.

실시예 35AExample 35A

N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 90 내지 91℃.N-ethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 90-91 degreeC.

실시예 36AExample 36A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 오일.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide; oil.

실시예 37AExample 37A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드; 융점 285 내지 288℃(분해).4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1H-tetrazol-5-yl) -benzamide; Melting point 285-288 ° C. (decomposition).

실시예 38AExample 38A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 180 내지 182℃.5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 180 to 182 ° C.

실시예 39AExample 39A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 융점 137 내지 138℃.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide; Melting point 137-138 ° C.

실시예 40AExample 40A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산; 융점 170 내지 173℃.[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoylamino] -acetic acid; Melting point 170-173 ° C.

실시예 41AExample 41A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드; 융점 69 내지 71℃.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-propyl-benzamide; Melting point 69-71 ° C.

실시예 42AExample 42A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 132 내지 133.4℃.5-Bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 132 to 133.4 ° C.

실시예 43AExample 43A

N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 오일.N, N-diethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; oil.

실시예 44AExample 44A

4-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 122 내지 124℃.4-Fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides; Melting point 122-124 ° C.

실시예 45AExample 45A

N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 융점 91 내지 93℃.N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Melting point 91 to 93 ° C.

실시예 46AExample 46A

N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 97 내지 99℃.N-butyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 97-99 ° C.

실시예 47AExample 47A

5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 융점 118 내지 120℃.5-Chloro-N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Melting point 118-120 ° C.

실시예 48AExample 48A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드; 융점 142.5 내지 144℃.5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide; Melting point 142.5 to 144 ° C.

실시예 49AExample 49A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산(0.50g, 1.35 mmol)을 테트라하이드로푸란 용액중의 차가운 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 착체 6ml(6 mmol)중에 용해하였다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응을 메탄올 80ml로 냉각하였다. 진공하에 농축하여 MPLC로 정제되는 맑은 황갈색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 융점 99 내지 100.5℃의 백색 고체 0.4285g(89%)을 수득하였다.4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzyl alcohol 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid (0.50 g, 1.35 mmol) was dissolved in 6 ml (6 mmol) of cold 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran solution. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to 80 ml of methanol. Concentration in vacuo gave a clear tan oil which was purified by MPLC. Elution with dichloromethane gave 0.4285 g (89%) of a white solid with a melting point of 99 to 100.5 ° C.

¹H NMR(400 MHz, DMSO): δ7.57(d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.45(dd, 1H, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89(d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.67 내지 6.60(m, 1H), 5.47(t, 1H, J= 5.5 Hz), 4.49(d, 2H, J= 5.1 Hz), 2.14(s, 3H); IR(KBr) 3372(O-H 연신) cm^-1; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.57 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H , J = 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 to 6.60 (m, 1H), 5.47 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.1 Hz ), 2.14 (s, 3 H); IR (KBr) 3372 (OH stretching) cm ^-1 ;

MS(Cl)M+1= 358.MS (Cl) M + 1 = 358.

C₁₄H₁₃FINO에 대한 계산치: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92.Calcd for C ₁₄ H ₁₃ FINO: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92.

실측치: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.Found: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.

실시예 50A 내지 52AExamples 50A-52A

하기 벤질 알콜을 실시예 49A의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.The following benzyl alcohols were prepared following the general procedure of Example 49A.

실시예 50AExample 50A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 융점 82 내지 85℃.[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl] -methanol; Melting point 82-85 ° C.

실시예 51AExample 51A

[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올; 융점 126.5 내지 128.5℃.[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanol; Melting point 126.5-128.5 ° C.

실시예 52AExample 52A

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 융점 60.5 내지 63.5℃.[5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl] -methanol; Melting point 60.5 to 63.5 ° C.

일부 본 발명의 화학식 Ia의 화합물은 조합 합성 기술을 사용하여 제조되었다. 일반적인 절차는 다음과 같다:Some compounds of formula Ia of the present invention have been prepared using combinatorial synthesis techniques. The general procedure is as follows:

메탈 블록중의 0.8ml의 오토샘플러 바이알에 DMF중 산의 0.5 M 용액 40㎕ 및 시약 아민(휴니그 염기 2M 용액 및 DMF중 아민 1M) 40㎕를 첨가하였다. PyBrop 0.5M 용액을 새로이 제조하고 50㎕을 오토샘플러 바이알에 첨가하였다. 이 반응을 24시간동안 방치하였다.To a 0.8 ml autosampler vial in a metal block was added 40 μl of a 0.5 M solution of acid in DMF and 40 μl of reagent amine (Hunig base 2 M solution and 1 M amine in DMF). A fresh PyBrop 0.5M solution was prepared and 50 μl was added to the autosampler vial. The reaction was left for 24 hours.

잔류물을 물중 50% 아세토니트릴 2ml중에서 녹이고, 반-제조용 역상 칼럼(10mm ×25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 공극 사이즈 115A, 시료는 8.5분에 걸쳐 100% 아세토니트릴이 되는 직선 경사도로 4.7 ml/분으로 용출되었다. 100% 아세토니트릴로 8분동안 계속하여 용출하였다)상에 주입되었다. 214nM에서 모니터링함으로써 분획을 수집하였다. 이 잔류물을 클로로포름중에 용해하고, 미리 무게를 잰 바이알로 옮기어 증발하고 다시 무게를 재어 수율을 측정하였다. 질량 분광법에 의해 구조를 확인하였다.The residue is dissolved in 2 ml of 50% acetonitrile in water, a semi-manufacturing reversed phase column (10 mm × 25 cm, 5 μM spherical silica, pore size 115 A derived from C-18, the sample is a linear gradient to 100% acetonitrile over 8.5 minutes). Eluted at 4.7 ml / min, eluted with 100% acetonitrile for 8 minutes). Fractions were collected by monitoring at 214 nM. This residue was dissolved in chloroform, transferred to a pre-weighed vial, evaporated and reweighed to determine yield. The structure was confirmed by mass spectroscopy.

실시예 53A 내지 206AExamples 53A-206A

하기 화학식 I의 화합물을 조합 기법에 의해 제조하였다.The compounds of formula (I) were prepared by the combination technique.

실시예 53AExample 53A

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 510.5-Bromo-3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 510.

실시예 54AExample 54A

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 462.N- (2,3-Dihydroxy-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 462.

실시예 55AExample 55A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 577.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 577.

실시예 56AExample 56A

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 432.3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 432.

실시예 57AExample 57A

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 444.N- (2,3-Dihydroxy-propyl) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 444.

실시예 58AExample 58A

3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 446.3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 446.

실시예 59AExample 59A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 564.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 564.

실시예 60AExample 60A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 571.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 571.

실시예 61AExample 61A

4-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 414.4-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 414.

실시예 62AExample 62A

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 551.5-Bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 551.

실시예 63AExample 63A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 580.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 580.

실시예 64AExample 64A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 501.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 501.

실시예 65AExample 65A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 485.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 485.

실시예 66AExample 66A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 493.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 493.

실시예 67AExample 67A

N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.N- (3-Dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 473.

실시예 68AExample 68A

N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 460.N-benzyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 460.

실시예 69AExample 69A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 384.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 384.

실시예 70AExample 70A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 483.4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 483.

실시예 71AExample 71A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 495.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 495.

실시예 72AExample 72A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 513.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 513.

실시예 73AExample 73A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 480.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 480.

실시예 74AExample 74A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 467.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 467.

실시예 75AExample 75A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 453.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 453.

실시예 76AExample 76A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 557.5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 557.

실시예 77AExample 77A

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 479.3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 479.

실시예 78AExample 78A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 425.

실시예 79AExample 79A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 461.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 461.

실시예 80AExample 80A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 475.

실시예 81AExample 81A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 445.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 445.

실시예 82AExample 82A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 400.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 400.

실시예 83AExample 83A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 437.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 437.

실시예 84AExample 84A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-펜에틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 474.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 474.

실시예 85AExample 85A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 450.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 450.

실시예 86AExample 86A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 431.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 431.

실시예 87AExample 87A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-펜에틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 444.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-phenethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 444.

실시예 88AExample 88A

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 451.2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 451.

실시예 89AExample 89A

5-클로로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 557.5-Chloro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide ; Mass spectrum (M + H) 557.

실시예 90AExample 90A

5-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 541.5-Fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides; Mass spectrum (M + H) 541.

실시예 91AExample 91A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일-메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 487.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N-pyridin-4-yl-methyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 487.

실시예 92AExample 92A

5-브로모-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 601.5-Bromo-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides; Mass spectrum (M + H) 601.

실시예 93AExample 93A

5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 486.5-Chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 486.

실시예 94AExample 94A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 497.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 497.

실시예 95AExample 95A

(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 466.(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -benzamide; Mass spectrum (M-H) 466.

실시예 96AExample 96A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 484.

실시예 97AExample 97A

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 530.5-Bromo-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 530.

실시예 98AExample 98A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 518.N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 518.

실시예 99AExample 99A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 562.N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 562.

실시예 100AExample 100A

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 499.[5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 499.

실시예 101AExample 101A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 펜에틸에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 501.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid phenethyl ester; Mass spectrum (M-H) 501.

실시예 102AExample 102A

N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 568.N- {3- [4- (2-Hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 568.

실시예 103AExample 103A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 455.[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 455.

실시예 104AExample 104A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 460.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 460.

실시예 105AExample 105A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 528.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 528.

실시예 106AExample 106A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 542.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 542.

실시예 107AExample 107A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 468.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 468.

실시예 108AExample 108A

5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 472.5-Chloro-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 472.

실시예 109AExample 109A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 502.N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 502.

실시예 110AExample 110A

5-클로로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 445.5-Chloro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 445.

실시예 111AExample 111A

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 516.5-Chloro-N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 516.

실시예 112AExample 112A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 482.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 482.

실시예 113AExample 113A

5-브로모-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 489.5-Bromo-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 489.

실시예 114AExample 114A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 556.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 556.

실시예 115AExample 115A

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 529.N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M + H) 529.

실시예 116AExample 116A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 500.

실시예 117AExample 117A

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.5-Chloro-N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 500.

실시예 118AExample 118A

5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 514.5-Chloro-N- (2-diisopropylamino-epi) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 514.

실시예 119AExample 119A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 512.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 512.

실시예 120AExample 120A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 509.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 509.

실시예 121AExample 121A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 544.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 544.

실시예 122AExample 122A

N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 470.N- (2-Diethylamino-ethyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 470.

실시예 123AExample 123A

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 516.5-Bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 516.

실시예 124AExample 124A

N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 456.N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M + H) 456.

실시예 125AExample 125A

5-플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 429.5-Fluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 429.

실시예 126AExample 126A

N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.N- (3-Diethylamino-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 484.

실시예 127AExample 127A

N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 511.N- (3-Diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M + H) 511.

실시예 128AExample 128A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 544.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 544.

실시예 129AExample 129A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 523.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 523.

실시예 130AExample 130A

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 439.[5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 439.

실시예 131AExample 131A

5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 558.5-Bromo-N- (2-diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 558.

실시예 132AExample 132A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 484.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 484.

실시예 133AExample 133A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 496.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 496.

실시예 134AExample 134A

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-; 질량 스펙트럼(M-H) .[5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-[4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-1-; Mass spectrum (M-H).

실시예 135AExample 135A

N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 500.N- (3-Diethylamino-2-hydroxy-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 500.

실시예 136AExample 136A

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산; 질량 스펙트럼(M-H)43 .[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoylamino] -acetic acid; Mass spectrum (M-H) 43.

실시예 137AExample 137A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 495.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 495.

실시예 138AExample 138A

N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 483.N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M + H) 483.

실시예 139AExample 139A

N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 498.N- (2-Diisopropylamino-ethyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 498.

실시예 140AExample 140A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-펜에틸 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 490.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -thiobenzoic acid S-phenethyl ester; Mass spectrum (M-H) 490.

실시예 141AExample 141A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-펜에틸 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 506.5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -thiobenzoic acid S-phenethyl ester; Mass spectrum (M-H) 506.

실시예 142AExample 142A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 536.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -thiobenzoic acid S-benzyl ester; Mass spectrum (M-H) 536.

실시예 143AExample 143A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 503.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-thiobenzoic acid S-benzyl ester; Mass spectrum (M-H) 503.

실시예 144AExample 144A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 476.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -thiobenzoic acid S-benzyl ester; Mass spectrum (M-H) 476.

실시예 145AExample 145A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오벤조산 S-벤질 에스테르; 질량 스펙트럼(M-H) 492.5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -thiobenzoic acid S-benzyl ester; Mass spectrum (M-H) 492.

실시예 146AExample 146A

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 409.N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 409.

실시예 147AExample 147A

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 429.5-Chloro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 429.

실시예 148AExample 148A

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 413.5-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 413.

실시예 149AExample 149A

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 475.

실시예 150AExample 150A

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M+H) 593.N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M + H) 593.

실시예 151AExample 151A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 567.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 567.

실시예 152AExample 152A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.5-Bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 473.

실시예 153AExample 153A

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 521.N- (2-hydroxy-ethyl) -5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 521.

실시예 154AExample 154A

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 440.N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 440.

실시예 155AExample 155A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 486.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 486.

실시예 156AExample 156A

5-클로로-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.5-Chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 425.

실시예 157AExample 157A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 459.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 459.

실시예 158AExample 158A

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 409.N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 409.

실시예 159AExample 159A

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 583.N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 583.

실시예 160AExample 160A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 538.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 538.

실시예 161AExample 161A

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 425.N-allyl-5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 425.

실시예 162AExample 162A

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 436.N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 436.

실시예 163AExample 163A

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 469.5-Bromo-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 469.

실시예 164AExample 164A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 475.

실시예 165AExample 165A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 646.5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 646.

실시예 166AExample 166A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 598.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 598.

실시예 167AExample 167A

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 436.N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 436.

실시예 168AExample 168A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 565.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 565.

실시예 169AExample 169A

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 469.N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 469.

실시예 170AExample 170A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 473.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 473.

실시예 171AExample 171A

N-사이클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 517.N-cyclopropyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 517.

실시예 172AExample 172A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량스펙트럼(M-H) 519.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 519.

실시예 173AExample 173A

N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 502.N-benzyloxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 502.

실시예 174AExample 174A

N-사이클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 559.N-cyclohexyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 559.

실시예 175AExample 175A

N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 517.N-allyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 517.

실시예 176AExample 176A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 581.5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 581.

실시예 177AExample 177A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 500.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 500.

실시예 178AExample 178A

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 567.5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 567.

실시예 179AExample 179A

N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 451.N-cyclohexyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 451.

실시예 180AExample 180A

5-클로로-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 467.5-Chloro-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 467.

실시예 181AExample 181A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 533.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 533.

실시예 182AExample 182A

5-브로모-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 511.5-Bromo-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 511.

실시예 183AExample 183A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 489.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 489.

실시예 184AExample 184A

N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 478.N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 478.

실시예 185AExample 185A

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 538.N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 538.

실시예 186AExample 186A

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 477.N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 477.

실시예 187AExample 187A

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 431.5-Chloro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 431.

실시예 188AExample 188A

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 475.5-Bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 475.

실시예 189AExample 189A

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 488.2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 488.

실시예 190AExample 190A

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 477.5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 477.

실시예 191AExample 191A

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 523.N- (2-hydroxy-ethyl) -5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 523.

실시예 192AExample 192A

실시예 193AExample 193A

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 427.N-allyl-5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 427.

실시예 194AExample 194A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 461.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 461.

실시예 195AExample 195A

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 442.N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 442.

실시예 196AExample 196A

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 415.5-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 415.

실시예 197AExample 197A

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 472.5-Bromo-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 472.

실시예 198AExample 198A

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 411.N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 411.

실시예 199AExample 199A

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 540.5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 540.

실시예 200AExample 200A

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 438.N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 438.

실시예 201AExample 201A

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 411.N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 411.

실시예 202AExample 202A

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 585.N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 585.

실시예 203AExample 203A

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 472.N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 472.

실시예 204AExample 204A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 601.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide; Mass spectrum (M-H) 601.

실시예 205AExample 205A

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 522.5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; Mass spectrum (M-H) 522.

실시예 206AExample 206A

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드; 질량 스펙트럼(M-H) 438.N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide; Mass spectrum (M-H) 438.

실시예 207AExample 207A

4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조Preparation of 4-chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine

단계 a:5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드의 제조 Step a: Preparation of 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde

-78℃의 THF(180ml)중 1-클로로-4-플루오로벤젠(13.06g, 0.1 mol)의 용액에 LDA(THF중 2M 용액, 50ml, 0.1 mol)를 적가하였다. -78℃에서 1.5시간동안 교반한 후, DMF(8ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 밤새 데웠다. 이 반응 혼합물을 물과 Et₂O 중에 분배하였다. Et₂O 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 조제 알데하이드 14.95g(94%)을 수득하였다:To a solution of 1-chloro-4-fluorobenzene (13.06 g, 0.1 mol) in THF (180 ml) at −78 ° C. was added dropwise LDA (2M solution in THF, 50 ml, 0.1 mol). After stirring at −78 ° C. for 1.5 h, DMF (8 ml) was added to the reaction mixture and warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned in water and Et ₂ O. The Et ₂ O layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was removed in vacuo to yield 14.95 g (94%) of crude aldehyde:

¹H NMR(CDCl₃): δ, 10.3(s, -C(=O)H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ, 10.3 (s, -C (= 0) H ).

단계 b:5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심의 제조 Step b: Preparation of 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde oxime

EtOH(100ml)중 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(10g, 0.0631 mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.57g, 0.0946 mol) 및 피리딘(8.3ml, 0.1010 mol)을 75℃(오일욕 온도)중에서 1시간동안 가열하고, 진공하에 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 물과 CH₂Cl₂중에 분배하였다. CH₂Cl₂층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 고체로서 조제 알독심을 수득하였다. 이 고체를 중간 압력의 실리카 액체 크로마토그래피로 정제하였다. CH₂Cl₂로 용출함으로써, 백색 고체로서 융점 95 내지 97℃의 알독심 4.87g(28%)를 수득하였다.5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde (10 g, 0.0631 mol), hydroxylamine hydrochloride (6.57 g, 0.0946 mol) and pyridine (8.3 ml, 0.1010 mol) in EtOH (100 ml) were heated to 75 ° C. (oil bath). Temperature), and the solvent was removed in vacuo to afford an oil. This oil was partitioned between water and CH ₂ Cl ₂ . The CH ₂ Cl ₂ layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was removed in vacuo to give the crude aldoxin as a solid. This solid was purified by medium pressure silica liquid chromatography. Elution with CH ₂ Cl ₂ gave 4.87 g (28%) of Aldoxime at melting point 95-97 ° C. as a white solid.

C₇H₅NOFCl에 대한 분석 계산치: C,48.44; H, 2.90; N, 8.07.Analytical Calcd for C ₇ H ₅ NOFCl: C, 48.44; H, 2. 90; N, 8.07.

실측치: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90.Found: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90.

단계 c:5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴의 제조 Step c: Preparation of 5-chloro-2-fluoro-benzonitrile

아세트산 무수물(150ml)중 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(3.15g, 0.0182 mol)의 용액을 16시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO₃(200ml) 포화용액 중에 부었다. 이 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. Et₂O 층을 K₂CO₃으로 건조시키고, 용매를 제거하여 오일성 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.A solution of 5-chloro-2-fluoro-benzaldehyde oxime (3.15 g, 0.0182 mol) in acetic anhydride (150 ml) was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled to rt and poured into saturated aqueous NaHCO ₃ (200 mL). This mixture was extracted with Et ₂ O. The Et ₂ O layer was dried over K ₂ CO ₃ and the solvent was removed to give the product as an oily solid. This product was used in the next step without further purification.

단계 d:5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸의 제조 Step d: Preparation of 5- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -1 H-tetrazole

5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴(2.84g, 0.01823 mol), 부탄올(15ml), 나트륨 아자이드(1.543g, 0.0237 mol), 아세트산 (1.36ml, 0.0237 mol)의 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 나트륨 아자이드 1.543g을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 동안 추가로 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, Et₂O(100ml) 및 10% 수성 NaOH(200ml)을 연속하여 첨가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 냉-메탄올욕(-15℃)으로 냉각하고, 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 회색의 고체가 침전되었다. 이고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 부분적인 융점 100℃의 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸 1.76g(49%)을 수득하였다.A mixture of 5-chloro-2-fluoro-benzonitrile (2.84 g, 0.01823 mol), butanol (15 ml), sodium azide (1.543 g, 0.0237 mol), acetic acid (1.36 ml, 0.0237 mol) was refluxed for 24 hours. It was. The reaction mixture was cooled to room temperature, additional 1.543 g of sodium azide was added and the reaction mixture was further refluxed for 24 hours. After cooling to room temperature, Et ₂ O (100 ml) and 10% aqueous NaOH (200 ml) were added sequentially. This mixture was stirred vigorously. The aqueous layer was separated, cooled in a cold-methanol bath (-15 ° C.) and acidified to pH 1 with concentrated HCl. A gray solid precipitated out. The solid was dried at 50 ° C. under vacuum to yield 1.76 g (49%) of 5- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -1H-tetrazole having a partial melting point of 100 ° C.

¹H(400 Mz, CDCl₃): δ8.19 내지 8.08(m, 1H), 7.77 내지 7.71(m, 1H), 7.61 내지 7.52(m, 1H); ¹ H (400 Mz, CDCl ₃ ): δ 8.19 to 8.08 (m, 1H), 7.77 to 7.71 (m, 1H), 7.61 to 7.52 (m, 1H);

¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; ¹³ C (100 Mz, CDCl ₃ ): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50;

MS(Cl) M+1= 199(100), M= 198(6).MS (Cl) M + 1 = 199 (100), M = 198 (6).

단계 e:[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조 Step e: Preparation of [4-Chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine

-78℃의 THF(25ml)중의 2-메틸-4-요오도아닐린(3.52g, 0.0151 mol)에 LDA(THF중 2M 용액, 11.33ml, 0.02267 mol)를 적가하였다. 0.5시간동안 교반한 후, THF(15ml)중 1-(테트라졸-5-일)-2-플루오로-5-클로로벤젠(1.5g, 0.00756 mol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 데우면서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 NH₄Cl 수용액으로 냉각하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 제거하여 오일로서 조생성물을 수득하였다. 이 오일을 CH₂Cl₂→CH₂Cl₂:MeOH(9.7:0.3)를 갖는 오일로부터, 융점 205 내지 208℃의 원하는 생성물 1.5g(48%)을 수득하였다.LDA (2M solution in THF, 11.33 ml, 0.02267 mol) was added dropwise to 2-methyl-4-iodoaniline (3.52 g, 0.0151 mol) in THF (25 ml) at -78 ° C. After stirring for 0.5 h, a solution of 1- (tetrazol-5-yl) -2-fluoro-5-chlorobenzene (1.5 g, 0.00756 mol) in THF (15 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 16 hours while warming to room temperature. The reaction mixture was cooled with concentrated aqueous NH ₄ Cl solution and extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was dried over MgSO ₄ and the solvent was removed to give the crude product as an oil. This oil was obtained from an oil having CH ₂ Cl ₂ → CH ₂ Cl ₂ : MeOH (9.7: 0.3), 1.5 g (48%) of the desired product at melting points 205-208 ° C.

¹H(400 Mz, DMSO): δ9.13(s, 1H), 8.00 내지 7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55 내지7.52(m, 1H), 7.43 내지 7.40(m, 1H), 7.12 내지 7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); ¹ H (400 Mz, DMSO): δ 9.13 (s, 1 H), 8.00 to 7.99 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 to 7.52 (m, 1 H), 7.43 to 7.40 (m, 1 H) ), 7.12 to 7.05 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H);

¹³C(100 Mz, CDCl₃): δ141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; ¹³ C (100 Mz, CDCl ₃ ): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22;

MS(Cl)M+2= 413(44), M+1= 412(85), M= 411(100).MS (Cl) M + 2 = 413 (44), M + 1 = 412 (85), M = 411 (100).

C₁₄H₁₁N₅ClIㆍ0.5H₂O에 대한 분석 계산치: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.55.Analytical Calcd for C ₁₄ H ₁₁ N ₅ ClI.0.5H ₂ O: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.55.

실측치: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47.Found: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47.

하기 테트라졸-치환된 페닐아민을 실시예 207A의 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.The following tetrazol-substituted phenylamines were prepared following the general procedure of Example 207A.

실시예 208AExample 208A

(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민; 융점 231℃(분해).(4-iodo-2-methyl-phenyl)-[2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] amine; Melting point 231 ° C. (decomposition).

실시예 209AExample 209A

[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민; 융점 205 내지 208℃.[4-nitro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine; Melting point 205-208 캜.

실시예 210A 내지 224AExamples 210A-224A

상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조된 추가적인 본 발명의 화합물은 하기와 같다:Further inventive compounds prepared according to the general methods described above are as follows:

실시예 210AExample 210A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 239 내지 241℃(분해).2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-4- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 239-241 캜 (decomposition).

실시예 211AExample 211A

4-아미노-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산; 융점 270℃ 초과.4-Amino-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoic acid; Melting point above 270 ° C.

실시예 212AExample 212A

2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산; 융점 265℃(분해) 초과.2,4-bis- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoic acid; Melting point above 265 ° C. (decomposition).

실시예 213AExample 213A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산; 융점 218 내지 225℃(분해).4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid; Melting point 218-225 ° C. (decomposition).

실시예 214AExample 214A

2-(2,6-디플루오로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 247 내지 249℃.2- (2,6-Difluoro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; Melting point 247-249 ° C.

실시예 215AExample 215A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤조산; 융점 267 내지 269℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid; Melting point 267 to 269 ° C.

실시예 216AExample 216A

2-(2,4-디요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 260 내지 261℃.2- (2,4-Diiodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; Melting point 260-261 캜.

실시예 217AExample 217A

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 259 내지 262℃.2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; Melting point 259 to 262 ° C.

실시예 218AExample 218A

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산; 융점 215 내지 217℃.4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzoic acid; Melting point 215-217 캜.

실시예 219AExample 219A

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 융점 242 내지 247℃.2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; Melting point 242-247 ° C.

실시예 220AExample 220A

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산; 융점 312.5 내지 318℃.5-Bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid; Melting point 312.5 to 318 ° C.

실시예 221AExample 221A

2,3,5-트리플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸에스테르 디하이드로플루오라이드 염; 융점 118 내지 121℃.2,3,5-trifluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzoic acid methylester dihydrofluoride salt; Melting point 118-121 ° C.

실시예 222AExample 222A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; 융점 214 내지 217℃(분해).5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzamide; Melting point 214-217 캜 (decomposition).

실시예 223AExample 223A

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 N',N'-디메틸-하이드라자이드; 융점 154 내지 175℃(분해).5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid N ', N'-dimethyl-hydrazide; Melting point 154-175 캜 (decomposition).

실시예 224AExample 224A

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 하이드라자이드; 융점153.5 내지 156℃.4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid hydrazide; Melting point 153.5-156 ° C.

기타 실시양태Other embodiments

상기 명세서의 상세한 설명 및 실시예, 및 하기 청구의 범위로부터, 본 발명의 본질적인 특징은 쉽게 명백하다. 또한, 본 발명의 범위는 숙련자의 지식 내에서 다양한 변형 및 개조를 포함한다. 실시예는 보호기를 부가하거나 제거함으로써 변형된 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물의 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 산 또는 아미드를 포함한다. 본원에 인용된 문헌은 전체에서 참조로 인용되었다.From the description and examples in the foregoing specification, and in the claims below, the essential features of the invention are readily apparent. In addition, the scope of the present invention includes various modifications and adaptations within the knowledge of the skilled person. Examples include disclosed compounds modified by adding or removing protecting groups, or esters, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, acids or amides of the disclosed compounds. The documents cited herein are incorporated by reference in their entirety.

Claims

하기 화학식 I에 의해 정의된 화합물로부터 선택된 MEK(Mitogen-activated protein/Extracellular signal-regulated kinase Kinase) 저해제를 포함하는 조성물을 만성 통증 치료가 필요한 개체에게 투여시킴을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법:A method for treating chronic pain, comprising administering to a subject in need of chronic pain treatment a composition comprising a MEK (Mitogen-activated protein / Extracellular signal-regulated kinase Kinase) inhibitor selected from a compound defined by Formula I :

화학식 IFormula I

상기 식에서,Where

R₂는 수소이고;R ₂ is hydrogen;

n은 0 내지 4이고;n is 0 to 4;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

R₇은 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐 또는 C₃-C₁₀(사이클로알킬, 또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 사이클로알킬(또는 O, S 및 NR₉중에서 선택된 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬), 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있거나; 또는R ₇ is selected from hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl or C ₃ -C ₁₀ (cycloalkyl, or a heteroatom selected from O, S and NR ₉₎ Cycloalkyl), wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or cycloalkyl (or cycloalkyl optionally comprising a heteroatom selected from O, S and NR ₉ ), aryl, aryloxy, hetero May be substituted with aryl or heteroaryloxy; or

R₆및 R₇은 이들이 결합된 N-O와 함께 O, S 및 NR₁₀R₁₁알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 10-원 환형 고리를 형성할 수 있다.R ₆ and R ₇ together with the NO to which they are bound may form a 5 to 10-membered cyclic ring optionally comprising 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S and NR ₁₀ R ₁₁ alkyl. .

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증,요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 통증으로 구성된 군에서 선택되는 방법.The chronic pain is selected from the group consisting of neuropathic pain, idiopathic pain, and pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia, or hypothyroidism.

제 2 항에 있어서,The method of claim 2,

만성 통증이 신경병증성 통증의 유형인 방법.Chronic pain is a type of neuropathic pain.

제 3 항에 있어서,The method of claim 3, wherein

신경병증성 통증이 염증, 수술후 통증, 환지통, 화상통, 통풍, 삼차신경통, 급성 포진성 및 포진후 통증, 작열통, 당뇨병성 신경병증, 얼기 적출, 신경종, 혈관염, 바이러스성 감염, 압궤 손상, 수축 손상, 조직 손상, 사지절단술, 관절염 통증 및 말초신경계와 중추신경계 사이의 다른 신경 손상 중의 하나와 관련되는 방법.Neuropathic pain is inflammation, postoperative pain, ring pain, burn pain, gout, trigeminal neuralgia, acute herpes and postherpetic pain, burning pain, diabetic neuropathy, freezing, neuroma, vasculitis, viral infection, crush injury, contraction Injuries, tissue damage, limb amputation, arthritis pain, and other nerve damage between the peripheral and central nervous system.

제 2 항에 있어서,The method of claim 2,

만성 통증이 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련되는 방법.How chronic pain is associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia, or hypothyroidism.

제 2 항에 있어서,The method of claim 2,

만성 통증이 특발성 통증과 관련되는 방법.How chronic pain is associated with idiopathic pain.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

만성 통증이 염증과 관련되는 방법.How chronic pain is associated with inflammation.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

만성 통증이 관절염과 관련되는 방법.How chronic pain is associated with arthritis.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

만성 통증이 수술후 통증과 관련되는 방법.How chronic pain is associated with postoperative pain.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

R₁이 C₁-C₈알킬 또는 할로인 방법.R ₁ is C ₁ -C ₈ alkyl or halo.

제 10 항에 있어서,The method of claim 10,

R₆이 수소인 방법.R ₆ is hydrogen.

제 11 항에 있어서,The method of claim 11,

R₁이 메틸인 방법.R ₁ is methyl.

제 12 항에 있어서,The method of claim 12,

MEK 저해제가 일반식을 갖는 방법.MEK inhibitor is a general formula How to have.

제 13 항에 있어서,The method of claim 13,

R₄가 플루오로이고, R₃및 R₅가 수소인 방법.R ₄ is fluoro and R ₃ and R ₅ are hydrogen.

제 14 항에 있어서,The method of claim 14,

MEK 저해제가MEK inhibitors

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (methoxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-phenoxyethoxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-thienylmethoxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-enyloxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜톡시)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopentoxy) -benzamide;

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드; 및4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isopropyl-benzamide; And

4-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 4-fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide.

제 13 항에 있어서,The method of claim 13,

R₃및 R₄가 플루오로이고, R₅가 수소인 방법.R ₃ and R ₄ are fluoro and R ₅ is hydrogen.

제 16 항에 있어서,The method of claim 16,

MEK 저해제가MEK inhibitors

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-furylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-ethoxy-benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-2-enyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1-methylprop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-5-phenylpent-2-ene-4-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (propoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로부틸옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclobutyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-thienylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-methylprop-2-enyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-phenoxyethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜틸옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopentyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3- (2-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 및3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; And

3,4-디플루오로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.3,4-difluoro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-benzamide.

제 13 항에 있어서,The method of claim 13,

R₃및 R₄가 플루오로이고, R₅가 브로모인 방법.R ₃ and R ₄ are fluoro and R ₅ is bromo.

제 18 항에 있어서,The method of claim 18,

MEK 저해제가MEK inhibitors

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (n-propoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-N- (furan-3-ylmethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-bromo-N- (but-2-enyloxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-bromo-N-butoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-but-2-enyloxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-pent-2-en-4-ynyloxy) -benzamide ;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-benzyl) -N- [5- (3-methoxy-phenyl) -3-methyl-pent-2- En-4-ynyloxy] -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (prop-2-ynyloxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- [3- (3-methoxy-phenyl) -prop-2-ynyloxy ] -Benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (thiophen-2-ylmethoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (pyridin-3-ylmethoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3- (2-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) Benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (ethoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (isopropoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;5-bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzamide;

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에톡시)-3,4-디플루오로-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (2-diethylamino-ethoxy) -3,4-difluoro- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-이소부톡시-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-isobutoxy-benzamide;

5-브로모-N-사이클로펜틸메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclopentylmethoxy-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-(2-디메틸아미노-프로폭시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-bromo-N- (2-dimethylamino-propoxy) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드; 및5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide; And

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide.

제 13 항에 있어서,The method of claim 13,

R₃및 R₄가 수소이고, R₅가 할로인 방법.R ₃ and R ₄ are hydrogen and R ₅ is halo.

제 20 항에 있어서,The method of claim 20,

MEK 저해제가MEK inhibitors

5-클로로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methoxy-benzamide;

4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;4-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide;

5-플루오로-N-하이드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Fluoro-N-hydroxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드; 및5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenylmethoxy-benzamide; And

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (tetrahydropyran-2-yloxy) -benzamide.

제 12 항에 있어서,The method of claim 12,

화합물이 하기 화학식 Ib를 갖는 방법:Wherein the compound has the formula

제 22 항에 있어서,The method of claim 22,

제 23 항에 있어서,The method of claim 23,

MEK 저해제가MEK inhibitors

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-phenylprop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-furylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-thienylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-3-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-methyl-prop-2-enyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (but-2-enyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (methoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (ethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로부톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclobutoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (isopropoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-phenoxyethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopropylmethoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (n-propoxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (1-methyl-prop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3- (3-fluorophenyl) -prop-2-ynyloxy) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드; 및3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (4,4-dimethylpent-2-ynyloxy) -benzamide; And

3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(사이클로펜톡시)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를갖는 방법.3,4-difluoro-2- (4-bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (cyclopentoxy) -benzamide.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

MEK 저해제가MEK inhibitors

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzamide;

N-사이클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -benzamide;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드; 및2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluoro-benzamide; And

하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 MEK 저해제를 포함하는 조성물을 만성 통증 치료가 필요한 개체에게 투여시킴을 포함하는, 만성 통증을 치료하기 위한 방법:A method for treating chronic pain comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a compound of formula (Ia) and a MEK inhibitor selected from a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식 IaFormula Ia

상기 식에서,Where

R₂는 수소이고;R ₂ is hydrogen;

R₃, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C₁-C₈알킬,C₁-C₈알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)_m-(CH₂)_n-R₉이고;R ₃ , R ₄ and R ₅ are independently hydrogen, hydroxy, halo, trifluoromethyl, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₁ -C ₈ alkoxy, nitro, CN or (O or NH) _m- (CH ₂ ) _n -R ₉ ;

n은 0 내지 4이고;n is 0 to 4;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

R₉는 수소, 하이드록시, COOH 또는 NR₁₀R₁₁이고;R ₉ is hydrogen, hydroxy, COOH or NR ₁₀ R ₁₁ ;

R₆및 R₇은 독립적으로 수소, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐,그림 #1알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃-C₁₀사이클로알킬 또는 C₃-C₁₀(O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 사이클로알킬)이거나; 또는 이들이 결합된 질소와 함께 O, S, NH 및 N 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3 내지 10-원 환형 고리를 형성하고;R ₆ and R ₇ are independently hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, Figure # 1 alkyl, aryl, heteroaryl, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl Or C ₃ -C ₁₀ (cycloalkyl optionally comprising 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S, NH and N alkyl); Or together with the nitrogen to which they are attached form a 3 to 10 membered cyclic ring optionally comprising 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, S, NH and N alkyl;

이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다.Wherein the alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be unsubstituted or substituted with halo, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, aryl, aryloxy, heteroaryl or heteroaryloxy.

제 26 항에 있어서,The method of claim 26,

만성 통증이 신경병증성 통증, 특발성 통증, 및 만성 알콜중독증, 비타민 결핍증, 요독증 또는 갑상선 기능저하증과 관련된 통증으로 구성된 군에서 선택되는 방법.The chronic pain is selected from the group consisting of neuropathic pain, idiopathic pain, and pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia, or hypothyroidism.

제 27 항에 있어서,The method of claim 27,

제 28 항에 있어서,The method of claim 28,

제 27 항에 있어서,The method of claim 27,

제 26 항에 있어서,The method of claim 26,

R₁이 CH₃또는 할로인 방법.R ₁ is CH ₃ or halo.

제 35 항에 있어서,36. The method of claim 35 wherein

Z가 COOR₇, 테트라졸릴 또는 이들의 염인 방법.Z is COOR ₇ , tetrazolyl or salts thereof.

제 36 항에 있어서,The method of claim 36,

MEK 저해제가MEK inhibitors

4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;4-chloro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine;

(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민; 및(4-iodo-2-methyl-phenyl)-[2- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] amine; And

4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민으로 구성된 군에서선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 4-nitro-2- (1H-tetrazol-5-yl)-(4-iodo-2-methyl-phenyl) -amine.

제 35 항에 있어서,36. The method of claim 35 wherein

화합물이 일반식을 갖는 방법.Compound is a general formula How to have.

제 38 항에 있어서,The method of claim 38,

R₃이 수소, 플루오로 또는 클로로이고; R₄가 수소, 플루오로, 클로로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.R ₃ is hydrogen, fluoro or chloro; R ₄ is hydrogen, fluoro, chloro or nitro; R ₅ is hydrogen, chloro, fluoro, bromo, nitro or methoxy.

제 39 항에 있어서,The method of claim 39,

MEK 저해제가MEK inhibitors

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 나트륨;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -sodium benzoate;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid;

4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;4-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;2,3,5-trifluoro-4- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산;2- (4-iodo-phenylamino) -5-methoxy-benzoic acid;

5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;5-Methyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid;

2,3,5-트리플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 디하이드로플루오라이드 염;2,3,5-trifluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzoic acid methyl ester dihydrofluoride salt;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 N',N'-디메틸-하이드라지드; 및5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid N ', N'-dimethyl-hydrazide; And

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 하이드라지드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A method having a structure selected from the group consisting of 4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoic acid hydrazide.

제 35 항에 있어서,36. The method of claim 35 wherein

제 41 항에 있어서,42. The method of claim 41 wherein

R₃이 수소, 클로로 또는 플루오로이고; R₄가 수소, 클로로, 플루오로 또는 니트로이고; R₅가 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 또는 메톡시인 방법.R ₃ is hydrogen, chloro or fluoro; R ₄ is hydrogen, chloro, fluoro or nitro; R ₅ is hydrogen, chloro, fluoro, bromo, nitro or methoxy.

제 26 항에 있어서,The method of claim 26,

MEK 저해제가MEK inhibitors

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-니트로-벤조산;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-4- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -5-nitro-benzoic acid;

4-아미노-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산;4-Amino-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoic acid;

2,4-비스-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3-플루오로-5-니트로-벤조산;2,4-bis- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoic acid;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-nitro-benzoic acid;

2-(2,4-디요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;2- (2,4-Diiodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid;

2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;2- (2-Bromo-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid;

4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산;4-Fluoro-2- (2-fluoro-4-iodo-phenylamino) -benzoic acid;

2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산; 및2- (2-Chloro-4-iodo-phenylamino) -4-fluoro-benzoic acid; And

5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 5-bromo-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid.

제 35 항에 있어서,36. The method of claim 35 wherein

Z가 CONR₆R₇인 방법.Z is CONR ₆ R ₇ .

제 44 항에 있어서,The method of claim 44,

화합물이 하기 화학식 IIIa를 갖는 방법:The compound has the formula IIIa:

화학식 IIIaFormula IIIa

제 45 항에 있어서,The method of claim 45,

제 46 항에 있어서,The method of claim 46,

MEK 저해제가MEK inhibitors

5-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (2-hydroxyethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-benzamide;

N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-ethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (1H-tetrazol-5-yl) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide;

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산;[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzoylamino] -acetic acid;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-propyl-benzamide;

5-브로모-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N, N-diethyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

4-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;4-Fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides;

N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-butyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N, N-diethyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N, N-dimethyl-benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (2,3-Dihydroxy-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(2,3-디하이드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (2,3-Dihydroxy-propyl) -4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide;

4-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;4-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide;

N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (3-Dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-benzyl-4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;5-Bromo-3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;3,4-difluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-dimethylamino-propyl) -3,4-difluoro-benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;4-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-펜에틸-벤즈아미드;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-phenethyl-benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-펜에틸-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N-phenethyl-benzamide;

2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-Bromo-2-methyl-phenylamino) -3,4-difluoro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-클로로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide ;

5-플루오로-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Fluoro-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

5-브로모-N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- {3- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benz amides;

5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐];(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl];

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (2-diethylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-{3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- {3- [4- (2-Hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-pyridin-4-ylmethyl-benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-ethyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (3-diethylamino-2-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

N-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N- {2- [bis- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -ethyl} -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (3-diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (2-diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -benzamide;

N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (2-Diethylamino-ethyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

5-플루오로-N-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Fluoro-N- (3-hydroxy-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (3-Diethylamino-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N- (3-Diethylamino-propyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드;[5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -benzamide;

5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N- (2-diisopropylamino-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-piperidin-1-yl-propyl) -benzamide;

[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-벤즈아미드;[5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl]-[4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine-1-benzamide;

N-(3-디에틸아미노-2-하이드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (3-Diethylamino-2-hydroxy-propyl) -5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-사이클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Fluoro-N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-benzyloxy-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-benzyloxy-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide;

N-(2-하이드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N- (2-hydroxy-ethyl) -5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-ethyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-5-nitro-N-phenyl-benzamide;

5-클로로-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide;

N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-allyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-benzyloxy-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide;

N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-allyl-5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

5-브로모-N-사이클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclopropyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-설파모일-벤질)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (4-sulfamoyl-benzyl) -benzamide;

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-allyl-5-bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;5-Fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide;

N-사이클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclopropyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide;

N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N-benzyloxy-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

N-사이클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclohexyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-allyl-5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide;

2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드;2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -5-nitro-benzamide;

5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;5-iodo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide;

N-사이클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;N-cyclohexyl-5-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Chloro-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide;

5-브로모-N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;5-Bromo-N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide;

5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;5-chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N- (3-methyl-benzyl) -benzamide;

N-사이클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N-cyclohexyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

N-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;N- (2-hydroxy-ethyl) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide;

5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드; 및5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -N-methyl-N-phenyl-benzamide; And

N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A method having a structure selected from the group consisting of N-allyl-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-benzamide.

제 35 항에 있어서,36. The method of claim 35 wherein

Z가 CH₂OR₇인 방법.Z is CH ₂ OR ₇ .

제 48 항에 있어서,49. The method of claim 48 wherein

화합물이 하기 화학식 IVa를 갖는 방법:The compound has the formula IVa:

화학식 IVaFormula IVa

제 49 항에 있어서,The method of claim 49,

제 50 항에 있어서,51. The method of claim 50 wherein

MEK 저해제가MEK inhibitors

4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜;4-fluoro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzyl alcohol;

[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올;[5-Chloro-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl] -methanol;

[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올; 또는[2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -5-nitro-phenyl] -methanol; or

[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올인 방법.[5-Bromo-2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -phenyl] -methanol.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

MEK 저해제가MEK inhibitors

3,4-디플루오로-N-(2-하이드록시-에톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.3,4-difluoro-N- (2-hydroxy-ethoxy) -2- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) -benzamide.

제 1 항에 있어서,The method of claim 1,

MEK 저해제가MEK inhibitors

제 26 항에 있어서,The method of claim 26,

MEK 저해제가MEK inhibitors

5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산으로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.A process having a structure selected from the group consisting of 5-chloro-2- (2-chloro-4-iodo-phenylamino) -3,4-difluoro-benzoic acid.

제 26 항에 있어서,The method of claim 26,

MEK 저해제가MEK inhibitors

7-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)1H-벤조이미다졸-5-카복실산 사이클로프로필메톡시-아미드로 구성된 군에서 선택된 구조를 갖는 방법.7-Fluoro-6- (4-iodo-2-methyl-phenylamino) 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid cyclopropylmethoxy-amide.