KR20010088848A - 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 내성이감소된 혈관확장제로서의 용도 - Google Patents

이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 내성이감소된 혈관확장제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈관확장 활성 및 감소된 내성을 가지는 다음의 일반식 (Ⅰ)으로 표현되는 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 그의 제약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, A 및 B는 독립적으로 NO2및 -Z-CO-R-중 하나(Z는 산소 또는 유황 원자이고, R은 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기), 또는 (a) 기임:
(a)
(상기 식에서, R1은 수소 또는 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기임).
A 및 B 중 하나는 항상 -ONO2이지만, 동시에 이들 모두가 -ONO2는 아니고; Z가 유황 원자인 경우, R은 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기이고, 또한 Z가 산소 원자인 경우, R은 (a)기이다.

Description

이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 내성이 감소된 혈관확장제로서의 용도 {DERIVATIVES OF ISOSORBID MONONITRATE, UTILIZATION AS VASODILATOR AGENTS WITH REDUCED TOLERANCE}
질산화 유기화합물로 알려진 유기 화합물의 질산 에스테르는 공지된 화합물이며, 혈관확장제로서 사용되고 있다. 이들 중에서, 모노 및 디-질산화 이소소르바이드의 유용성은 잘 알려져 있고, 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유리 하이드록시기를 치환하는 반응에 따른 혈관 및 심장계 활성을 가진 화합물도 또한 개시되어 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,891,373호는 다음 식으로 표현되는 아민프로판올을 협심증 및 전신성 및 폐의 고혈압 치료용으로 기재하고 있다:
미합중국 특허 제5,665,766호는 다음 식으로 표현되는 이소소르바이드 5-모노나이트레이트 2-아세틸살리실레이트 및 이의 혈소판 항응고 작용을 기재하고 있다:
상기 기재된 질산화 유기 화합물의 근본적인 문제 중 하나는 반응급강현상(tachyphylacy) 또는 내성으로 알려진 현상에 대해 상당히 민감하여 장기간 치료에서 유기물에 대한 효과가 감소하는 데 관련되고, 따라서 투여량을 점진적인 방식으로 조심스럽게 상승시켜야 하고, 그렇지 않으면 약리학적으로 실패하게 된다는 사실이다.
질산화 유기화합물의 내성을 감소시키는 하나의 방법으로는 예를 들면 황을 함유하는 아미노산을 이용하여 분자에 티올기를 도입하는 방법이 이미 공지되어 있다. 유럽 특허 공고공보 제0 362 575호에는 시스테인 및 주로 메티오닌 분자와 혼합된 질산화 유기 화합물이 기재되어 있다.
국제 특허 공보 제WO 92/04337호에서는 혈관확장 활성 및 감소된 내성을 가진 티아졸리딘 고리의 유기 질산화 유도체를 기재하고 있다.
국제 특허 공보 제WO 93/03037호에서는 매우 변하기 쉬운 구조를 가진 여러 가지 혈관확장용 질산화 유기 화합물이 내성을 감소시킬 수 있다는 것을 기재하고 있다. 이들 중에는 일반적으로 즉, 특정하거나 하나의 특정 산물을 기재하지 않고다음의 식으로 표현되는 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체가 포함된다:
상기 식에서, R5는 수소 원자, C1-C6알킬기, 페닐기 등이다.
낮은 혈관확장 활성, 높은 내성 등과 관련된 문제를 여전히 가지고 있기 때문에, 상기 언급된 문헌에 기재된 질산화 유기 화합물로는 질산화 유기 화합물의 내성에 기인한 문제가 자체로 해결되지는 않는다. 따라서, 내성이 일정하게 유지되는 수치는 더욱 낮아지고, 동시에 혈관확장 활성은 높은 새로운 질산화 유기 화합물을 개발할 필요성이 여전히 남아 있다.
본 발명의 목적은 강력한 혈관 확장 효과 및 동시에 작거나 또는 0에 가까운 내성을 가지는 새로운 화합물인, 이소소르바이드 모노나이트레이트 유도체를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 순환계통, 구체적으로 심장계통의 기능장애와 관련된 질환의 치료를 위한 약제 제조용 이소소르바이드 모노나이트레이트의 새로운 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 강력한 혈관확장 활성을 가지는 동시에 현저히 감소된 내성을 가진 새로운 이소소르바이드 모노나이트레이트에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 이소소르바이드 모노나이트레이트의 새로운 유도체 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 다음의 일반식(Ⅰ)으로 표현된다:
(Ⅰ)
상기 식에서, A 및 B는 각각
(상기 식에서, Z는 산소 원자 또는 유황 원자, 및 R은 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨(eventually substituted); 또는
(상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨) 중 하나이다.
단, 이들 모두는
a) A 및 B 중 하나는 항상 -ONO2이지만, 동시에 이들 모두가 -ONO2는 아니고;
b) Z가 유황 원자인 경우, R은 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨이며; 또한
c) Z가 산소 원자인 경우, R은
(상기 식에서, R1은 상기에 지시된 기임)이다.
본 발명의 새로운 유도체 중에서 Z가 유황 원자인 경우 R은 C1-C4의 단쇄(short chain) 알킬기이고, Z가 산소 원자인 경우 R1은 수소 원자 또는 C1-C4의 단쇄 알킬기인 것이 바람직하다. 상기 언급한 범주 내에서 더욱 바람직한 것은 B가 -ONO2기, 즉, 질산염 에스테르가 고리 형태의 이소소르바이드의 5의 위치에 있는 화합물이다.
상기에서 바람직하다고 언급된 것이 어떠한 의미로도 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.
R1이 수소인 경우, 본 발명의 화합물은 다음의 호변체(tautomer) 중 하나인 것으로 표현할 수 있고, 두 개의 호변체 모두는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려하여 한다:
본 발명의 범주 내에 있는 특정 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
다음 식의 이소소르바이드 2-(2'-에틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트:
(1)
다음 식의 이소소르바이드 5-(2'에틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트:
(2)
다음 식의 이소소르바이드 2-(2'머캅토)니코티네이트 5-모노나이트레이트:
(3)
다음 식의 이소소르바이드 5-(2'머캅토)니코티네이트 2-모노나이트레이트:
(4)
다음 식의 2-아세틸머캅토이소소르바이드 5-모노나이트레이트:
(5)
다음 식의 이소소르바이드 2-(2'-메틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트:
(6)
다음 식의 이소소르바이드 5-(2'-에틸티오)니코티네이트 2-모노나이트레이트:
(7)
및 이들의 제약학적으로 수용가능한 염, 구체적으로 이들의 클로르하이드레이트.
화합물 (1) 및 이의 클로르하이드레이트 및 화합물 (5)가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 기본적인 유기화합물 문헌, 예를 들면 Chemical Abstract Service, 유기 산물의 Beilstein Encyclopedia 또는 대학 도서관에서 활용 가능한 기타 적합한 출판물에 기재된 공지 또는 이용가능한 출발 산물을 이용한 에스테르화 방법으로 얻을 수 있다.
예를 들면 Z가 산소 원자인 경우, 화합물은 이소소르바이드 또는 대응 이소소르바이드 모노나이트레이트로부터 이들과 대응 카르복시산 또는 이의 활성화된 유도체, 예를 들면 산염화물, 무수물, 활성 에스테르 등과의 에스테르화 반응으로 얻을 수 있다. 출발 물질이 이소소르바이드라면, 이소소르바이드의 유리 하이드록시기를 질산화하는 추가 단계를 포함하는 것이 필수적이나, 출발 물질이 상기 화합물의 고리 구조의 5 위치 또는 2 위치에 질산이 있는 이소소르바이드 모노나이트레이트 중 하나에서 출발한다면 이 추가 단계는 불필요한 것이다.
R1이 수소인 경우, 이들 화합물은 자연스럽게 산화하는 티올기를 가져서 이황화 다이머(disulphur dimer)를 생산할 수 있다. 이 경우, 다이머는 R. Humphrey (1964), Analytical Chem, 36, 1812 and L.E. Overman(1974),Synthesis, 59에 기재된 바와 같이 물에서 트리페닐포스핀과의 반응으로 해당 모노머로 전환할 수 있다.
Z가 유황 원자인 경우, 상기에서 언급한 카르복시산 대신 해당 티오카르복시산에서 충분히 출발할 수 있고 티오에스테르 결합의 형성을 이룰 수 있는 공지된 기술을 사용할 수 있기 때문에 상황은 매우 유사하다. 한편으로, 반응 중 일부는 카이랄 중심의 에피머화(epimerization)를 의미하는 것이라면, 출발 화합물로서 이소소르바이드의 적합한 거울상 이성질체, 예를 들면 이소매나이드(isomanide)를 사용할 수도 있다.
실시된 테스트에서는 본 발명의 이소소르바이드 모노나이트레이트의 새로운 유도체가 최소한 자체적으로도 이소소르바이드 모노나이트레이트와 견줄만한 혈관확장 활성을 나타내고, 일부 경우에서는 더욱 우수한 혈관확장 활성을 보여준다는 것을 나타낸다. 또한, 이들은 상기 종래의 화합물에서 관찰된 결과와 비교하여 현저하게 낮은 내성 및 일부 경우 실제적으로 영에 접근한다는 것이 밝혀진다.
결과적으로, 본 발명의 화합물은 순환계, 구체적으로 심장혈관 및 관상 수준의 부전의 치료를 위한 혈관 확장 효과를 가진 약제의 제조에 효과적으로 사용할 수 있다.
따라서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약리학적으로 수용가능한 약제를 종래의 제약 기술을 사용하여 여러 가지 경로로 투여되는 약제의 제조에 사용할 수도 있다.
예를 들면, 정제, 캡슐, 시럽, 및 현탁액과 같은 경구 형태의 제약학적 제제로 투여할 수 있다. 용액 또는 에멀젼 등의 비경구 형태도 가능하다. 이들은 또한 크림, 포마드, 연고 등의 형태로 국부 투여하고, 예를 들면 패치 또는 밴드를 사용해 경피 투여할 수도 있다. 이들은 좌약으로 항문에 바로 적용할 수도 있다. 이 제제는 생리적으로 수용가능한 캐리어, 보조제, 활성제, 킬레이트제, 안정제 등을 포함할 수 있다. 주사의 경우, 생리적으로 수용가능한 완충제, 가용화제, 또는 등장액을 투여할 수도 있다. 1일 투여량은 환자의 특이한 증상, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라 달라질 수 있으나, 통상적인 성인의 1일 투여량은 1 내지 500 ㎎이고, 하루동안 1회만 또는 여러 회로 나누어 투여할 수도 있다.
본 명세서의 실시예(이하 참조)에서는 일반식 (Ⅰ)에 따르는 다양한 화합물을 얻기 위한 적합한 공정을 상세하게 설명한다. 이들 실시예에 대해서, 본 명세서의 실시예에 적절한 변경에 의해 본 명세서에서 예시되지 않은 화합물을 얻는 것은 당업자의 일반적 지식 수준 내에 있는 것이다.
결과적으로, 본 명세서의 실시예는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이고, 단지 당업자에게 본 발명을 보다 깊게 이해시키기 위해 제공되는 부가적인 상세한 설명인 것이다.
이하의 실시예에서 얻어진 화합물은 적외선 분광기(IR), 및/또는 양자(1H-NMR) 및 탄소 13(13C-MNR)의 핵자기공명 분광기에서 측정한 데이터를 통해 확인하였다.
IR 스펙트럼은 PERKINELMER FTIR 모델 1700 기기에서 CHCl3또는 KBr 정제로 증발시킨 필름에서 실시하였다. 가장 뚜렷한 피크의 위치는 ㎝-1로 표시하였다.
핵자기공명 스펙트럼은 Varian Gemini-200 장치에서 실시하였다.
1H-NMR의 스펙트럼에서는 작업 주파수 및 스펙트럼을 만드는 데 사용된 용매가 표시되어 있다. 이 시그널 위치는 용매의 양자의 시그널을 기준으로 사용하여 δ(ppm)으로 표시하였다. 기준 값은 클로로포름에 대해서 7.24 ppm이고 중수소화 디메틸 설폭사이드에 대해서 2.49 ppm이다. 괄호 안은 전자 장치로 측정된 각 시그널에 해당하는 양자의 개수를 표시하고, 시그널의 종류는 다음의 약어를 사용하여 표시된다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), dd(이중선이 2개), sb(광범위한 시그널), sc(복합 시그널), d.e. D2O(스펙트럼이 발생하는 동안 몇 방울의 중수소수 첨가 후 사라짐).
13C-MNR의 스펙트럼에서 각 스펙트럼에 사용된 작업 주파수 및 용매를 표시하였다. 시그널의 위치는 용매의 양자의 시그널을 기준으로 하여 δ(ppm)으로 표시한다. 기준 값은 클로로포름에 대해 77.0 ppm이고 중수소화 디메틸술폭사이드에 대해 39.50 ppm이다.
또한, Attached Proton Test(APT)를 사용한 자기공명 실험을 실시하였다.
실시예에서 실험 부분에서는 다음의 약어를 사용한다:
AcOEt 에틸 아세테이트
DMSO-d6디메틸술폭사이드 헥사-듀테륨
EtOEt 디에틸 에테르
실시예 1
이소소르바이드 2-(2'-에틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트 클로르하이드레이트(1)를 얻음
(1)
단계 1
50 ㎖의 유리 플라스크에 CaCl2튜브로 연결된 환류 냉각기 및 자기 교반기(magnetic agitation)를 장착하여, 2-에틸티오니코티네이트산 4.25 g(23.2 m㏖)을 티오닐 클로라이드 20 ㎖에 용해시켰다(1.64 g/㎖; 275.6 m㏖). 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 이 기간 후, 혼합물을 냉각시키고 과잉의 티오닐 클로라이드를 톨루엔을 첨가하면서 감압하에서 제거하였다. 감압하에서 건조한후, 원하는 산염화물에 해당하는 누르스름한 고체 산물 4.67 g을 얻었다. 수율: 100%
단계 2
50 ㎖의 유리 플라스크에 자기 교반기 및 환류 냉각기를 장착하여, 상기 단계에서 얻은 산염화물 4.67 g(23.2 m㏖)을 Ar 분위기 하에서 피리딘 25 ㎖에 용해하였다. 용액을 아이스 배스에서 냉각시키고 이소소르바이드 5-모노나이트레이트 4.44 g(23.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar 분위기 하에서 19시간동안 교반하였다. 이 단계 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl350 ㎖에 용해하고 세척하였다: 처음은 물 50 ㎖에, 두 번째는 5% HCl 수용액 50 ㎖에, 다시 한번 물 50 ㎖에 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 감압하에서 건조 한 후, 원하는 산물 7.25 g을 얻었다. 수율: 88%.
단계 3
250㎖의 3구 유리 플라스크에 CaCl2튜브와 연결된 환류 냉각기, 자기 교반기 및 압력을 조절할 수 있는 주입 깔데기를 장착하여, 전 단계에서 얻은 산물 6.0 g(16.85 m㏖)을 EtOEt 150 ㎖에 용해시켰다. 용액을 실온에서 교반하고 HCl로 포화시킨 EtOEt 용액(포화될 때까지 HCl 가스로 직접 EtOEt에 거품을 내어 사전에 준비된 용액) 30 ㎖를 방울 방울 첨가하여, 백색 고체 침전물을 생산하였다. 고체를 여과하고 과잉의 EtOEt로 세척하고 감압하에서 건조하였다. 원하는 산물 6.55 g을얻었다. 수율: 99%.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): 10.26(1H, s, d.e. D2O, HCl), 8.60(1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHar), 8.20(1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHar), 7.22(1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHar), 5.43(1H, sc, CH-ONO2), 5.30(1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.05(1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.65(1H, d, J=5 Hz, CH), 4.20-3.80(4H, sc, CH2), 3.17(2H, q, J=7.6 Hz, CH2-S), 1.23(3H, t, J=7.6 Hz, CH3).
13 C-NMR (50 MHz, DMSO-d 6 ): 164.06 (C=O), 161.34(Car-COO), 152.88(CHar), 139.63(CHar), 122.48(Car-S), 119.13(CHar), 86.19(CH-ONO2), 82.64(CH), 81.78(CH), 78.10(CH-O-CO), 72.90(CH2), 69.33(CH2), 23.84(CH2-S), 14.31(CH3).
실시예 2
이소소르바이드 5-(2'-에틸티오)니코티네이트 2-모노나이트레이트 클로르하이드레이트(2)를 얻음
(2)
단계 1
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 출발물질로서 이소소르바이드 2-모노나이트레이트를 제공하였다. 원하는 산물을 88%의 화학적 수율로 얻었다.
단계 2
500㎖의 3구 유리 플라스크에 CaCl2튜브와 연결된 환류 냉각기, 자기 교반기 및 압력을 조절할 수 있는 주입 깔데기를 장착하여, 전 단계에서 얻은 산물 7.0 g(19.66 m㏖)을 EtOEt 200 ㎖ + CH2Cl2100 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실온에서 교반하고 HCl로 포화시킨 EtOEt 용액 30 ㎖를 방울 방울 첨가하여(포화될 때까지 HCl 가스로 직접 EtOEt에 거품을 내어 사전에 준비된 용액), 백색 고체 침전물을 생산하였다. 고체를 여과하고 과잉의 EtOEt로 세척하고 감압하에서 건조하였다. 원하는 산물 7.05 g을 얻었다. 수율: 91%.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ): 8.63(1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHar), 8.33(1H, sb, d.e. D2O, HCl), 8.23(1H, dd, J=8 Hz, J=1.8 Hz, CHar), 7.24(1H, dd, J=3Hz, J=7,8 Hz, CHar), 5.44(1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-CO), 5.33(1H, sc, CHONO), 4.91(1H, t, J=5.6 Hz, CH), 4.67(1H, d, J=5.4 Hz, CH), 4.20-3.80 (4H, sc, CH2), 3.08(2H, q, J=7.2 Hz, CH2-S), 1.20(3H, t, J=7.2 Hz, CH3).
13 C-NMR (50 MHz, DMSO-d 6 ): 163.74 (C=O), 161.53(Car-COO), 152.77(CHar), 139.24(CHar), 122.05(Car-S), 119.01(CHar), 86.65(CH-ONO2), 84.13(CH), 80.79(CH), 74.48(CH-O-CO), 70.78(CH2-O), 70.70(CH2-O), 23.67(CH2), 14.14(CH3).
실시예 3
이소소르바이드 2-(2'-머캅토)니코티네이트 5-모노나이트레이트(3)를 얻음
(3)
단계 1
100 ㎖의 유리 플라스크에 CaCl2튜브로 연결한 환류 냉각기 및 자기 교반기를 장착하여, 2-머캅토니코틴산 3.0 g(19.35 m㏖)을 티오닐 클로라이드 30 ㎖(1.64 g/㎖; 431.4 m㏖)에 현탁시켰다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 이 기간 동안 고체가 용해되는 것을 관찰하였다. 혼합물을 냉각시키고 톨루엔을 첨가하는 동안 감압하에서 과잉의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 감압하에서 건조한 후, 대상의 산염화물에 해당하는 노란-오렌지색의 고체 산물 3.35 g을 얻었다. 수율: 100%
단계 2
250 ㎖의 유리 플라스크에 자기 교반기 및 환류 냉각기를 장착하여, 상기 단계에서 얻은 산염화물 3.0 g(17.29 m㏖)을 Ar 분위기 하에서 피리딘 75 ㎖에 현탁하였다. 현탁액을 아이스 배스에서 냉각시키고 이소소르바이드 5-모노나이트레이트 3.30 g(17.29 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, Ar 분위기 하에서 19시간동안 교반하였고, 이 시간 동안 혼합물은 점점 짙은 색으로 변하였다. 일단 반응이 종료된 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl3250 ㎖에 용해하고 세척하였다: 처음은 물 250 ㎖에, 두 번째는 5% HCl 수용액 250 ㎖에 세척하고, 다시 한번 물 250 ㎖에 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 감압하에서 건조 한 후, 노란색의 고체 5.45 g을 수득하여, 이소프로판올에서 재결정화하여, 산성 매질에서 10% 물과 메탄올에 용해된 트리페닐포스핀(1:1.25 ㏖/㏖)과 20분간 반응하여 백색의 고체 4.83 g을 얻었다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 AcOEt에 용해하고, 물로 용액을 세척하였다. 유기상은 건조하고 용매는 감압하에서 제거하고, 원하는 산물을 제조용크로마토그래피에 의해 회수하였다. 수율: 35.7%.
1 H-RMN (200 MHz, Cd 3 COCd 3 ): 7.90(1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.6 Hz, CHar), 7.70(1H, dd, J=7.2 Hz, J=1.6 Hz, CHar), 6.97(1H, dd, J=6.4 Hz, J=7.2 Hz, CHar), 5.63-5.55(1H, sc, CH-ONO2), 5.38(1H, d, J=3.4 Hz, CH-O-CO), 5.09(1H, t, J=5.1 Hz, CH), 4.75(1H, d, J=4.8 Hz, CH), 4.20-3.85(4H, sc, CH2).
IR (p. KBr) : 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281, 1095
실시예 4
이소소르바이드 5-(2'-머캅토)니코티네이트 2-모노나이트레이트(4)를 얻음
(4)
250 ㎖의 유리 플라스크에 환류 냉각기 및 자기 교반기를 장착하여, 실시예 3의 단계 1에서 얻은 산염화물 3.0 g(17.29 m㏖)을 Ar 분위기 하에서 피리딘 50 ㎖과 CHCl325 ㎖의 혼합물에 현탁하였다. 현탁액을 아이스 배스에서 냉각시키고 이소소르바이드 2-모노나이트레이트 3.30 g(17.29 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar분위기 하에서 19시간동안 교반하였고, 이 시간 동안 혼합물은 점점 짙은 색으로 변하였다. 일단 반응이 종료되면, 용매를 감압하에서 제거하였다.잔류물을 CHCl3300 ㎖에 용해하고 세척하였다: 처음은 물 300 ㎖에, 두 번째는 5% HCl 수용액 300 ㎖에, 다시 한번 물 300 ㎖에 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 저온에서 건조한 후, 백색-누르스름한 고체 5.10 g을 수득하여, 이소프로판올에서 재결정화하여, 산성 매질에서 10% 물과 메탄올에 용해된 트리페닐포스핀(1:1.25 ㏖/㏖)과 20분간 반응하여 백색의 고체 4.55 g을 얻었다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 AcOEt에 용해하고, 물로 용액을 세척하였다. 유기상을 건조하고 용매는 감압하에서 제거하고, 원하는 산물을 제조용 크로마토그래피에 의해 회수하였다. 수율: 37.6%.
1 H-RMN (200 MHz, Cd 3 COCd 3 ): 7.98(1H, dd, J=4.2 Hz, J=1.0 Hz, CHar), 7.76(1H, dd, J=4.9 Hz, J=1.0 Hz, CHar), 7.34(1H, dd, J=4.5 Hz, J=4.8 Hz, CHar), 5.50-5.36(2H, sc, CH-ONO2+CH-O-CO), 5.02(1H, t, J=3.7 Hz, CH), 4.74(1H, d, J=3.4 Hz, CH), 4.20-3.90(4H, sc, CH2).
IR (p. KBr) : 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593, 1291,1276
실시예 5
2-아세틸머캅토이소소르바이드 5-모노나이트레이트(5)를 얻음
(5)
단계 1
1 ℓ의 유리 플라스크에 환류 냉각기, 압력을 조절하는 주입 깔데기, 및 자기 교반기를 장착하여, 이소매나이드 60 g(411 m㏖), 파라톨루엔술포닐 클로린 88 g(461 m㏖), CCl4296 ㎖, CH2Cl233 ㎖, 및 H2O 247 ㎖를 혼합하였다. Ar 분위기를 만들고 85% KOH 용액 29.9 g(453 m㏖)을 5℃의 반응온도를 유지하면서 방울 방울 첨가하였다. 첨가 시간은 1시간 20분이었다. 결과 혼합물을 5℃에서 7시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 H2O 2×125 ㎖로 세척하고 감압하에서 건조하였다.
얻은 고체를 CCl41200㎖에서 재결정화하고 고온 여과하고 여과물을 냉각시켰다. 얻어진 결정을 여과하고 세척하여 소망하는 산물, 이소매나이드의 모노토실레이트의 분획 A 54.5 g을 얻었다.
고온 여과후, 얻어진 고체를 CCl41000 ㎖에 재결정시키고 소망하는 산물의 분획 B 29.5 g을 얻었다.
단계 2
500 ㎖의 유리 플라스크에 자기 교반기 및 환류 냉각기를 장착하여, 이소매나이드 모노토실레이트 22.7 g(76 m㏖) 및 티오아세트산칼륨 13.0 g(113 m㏖)을 n-부탄올 113 ㎖에서 혼합하였다. Ar 분위기를 만들고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과시켜서 200 ㎖의 에탄올로 세척하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체 20 g을 얻었다.
독립적인 시료로 실시한 박막 크로마토그래피 분석에서는 원하는 산물이 조산물(crude)의 주요 부분이 아니라는 것을 보여준다.
얻어진 조산물은 n-부탄올 300 ㎖ 및 티오아세트산 40 ㎖로 처리하여 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 SiO2층에 여과시켰다. 여과물의 용매를 감압하에서 증발시키고 조산물을 수득하여 플래시 크로마토그래피에 제공하였다.
크로마토그래피 분리에서, CHCl3/AcOEt 4:1 혼합물을 용출물로 사용하였다. 합성의 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 2-아세틸머캅토이소소르바이드 4.14 g 분획을 수득하였다. 소망하는 산물의 다양한 분획을 상당한 많은 양의 불순물과 함께 얻었다. 이들 마지막 분획을 역상(reverse phase) 제조용 크로마토그래피에 제공하여 소망하는 산물을 정제하였다.
단계 3
질산화 혼합물을 초산 무수산염 10 ㎖ 및 초산 10 ㎖의 혼합물에 60% HNO32.4 ㎖를 서서히 주의깊게 첨가하여 제조하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 제조하였다.
환류 냉각기 및 자기 교반기가 장착된 100 ㎖ 유리 플라스크에서, 이전 단계에서 수득된 산물 2.51 g(12.3 m㏖)을 0℃에서 초산 14.5 ㎖에 용해하고, 질산화된 혼합물이 만들어지는 동안 교반한 후, 온도를 0℃에서 유지하면서 20분 동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 조산물을 물 200 ㎖에 첨가하고 얻어진 혼합물을 AcOEt 3×200 ㎖으로 추출하였다. 3개의 분획을 각각 포화된 NaHCO3용액 2×220 ㎖ 및 물 200 ㎖로 별도로 세척하였다. 얻어진 산물은 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 조산물 2.4 g을 수득하여 용출물로서 CHCl3/AcOEt 25:1의 혼합물을 사용하여 플레시 크로마토그래피에 제공하였다. 소망하는 산물 2.08 g을 얻었다. 수율: 68%.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 5.36-5.24(1H, sc, CH-ONO2), 4.90-4.80(1H, sc, CH), 4.44-4.37(1H, sc, CH), 4.22-4.10(1H, sc, CH), 4.10-3.98(2H, sc, CH2), 3.92-3.78(2H, sc, CH2), 2.33(3H, s, CH3).
13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3 ): 194.48(C=O), 86.50(CH-ONO2), 81.44(CH), 81.22(CH), 78.48(CH2), 69.25(CH2), 45.92(CH-S), 30.48(CH3).
IR(㎝-1) : 300-2800, 1700, 1650, 1630, 1280, 1080, 960
실시예 6
이소소르바이드 2-(2'-메틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트 클로르하이드레이트(6)를 얻음
(6)
50 ㎖의 유리 플라스크에 환류 냉각기 및 자기 교반기를 장착하여, 2-메틸티오니코틴산 염화물 2.00 g(10.7 m㏖)을 Ar 분위기 하에서 피리딘 12 ㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시키고 이소소르바이드 5-모노나이트레이트 2.04 g(10.7 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온, Ar분위기 하에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl350 ㎖에 용해하고 세척하였다: 처음은 물 50 ㎖에, 두 번째는 5% HCl 수용액 50 ㎖에, 다시 한번 물 50 ㎖에 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 감압하에서 건조 한 후, 원하는 산물 2.80 g을 얻었다. 수율: 77%.
1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d 6 ): 8.68(1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHar), 8.22(1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHar), 7.26(1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz, CHar),5.54(1H, td, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.34(1H, d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5.06(1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.58(1H, d, J=5 Hz, CH), 4.18-3.82(4H, sc, CH2), 2.45(3H, s, CH3-S).
13 C-RMN (50 MHz, DMSO-d 6 ): 163.91(C=O), 161.64(Car-COO), 152.80(CHar), 139.27(CHar), 122.20(CHar-S), 118.83(CHar), 85.97(CH-ONO2), 82.41(CH), 81.53(CH), 77.87(CH-O-CO), 72.67(CH2), 69.07(CH2), 13.34(CH3).
실시예 7
이소소르바이드 5-(2'-메틸티오)니코티네이트 2-모노나이트레이트 클로르하이드레이트(7)를 얻음
(7)
50 ㎖의 유리 플라스크에 환류 냉각기 및 자기 교반기를 장착하여, 2-메틸티오니코틴산 염화물 2.00 g(10.7 m㏖)을 Ar 분위기 하에서 피리딘 12 ㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시키고 이소소르바이드 5-모노나이트레이트 2.04 g(10.7 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar분위기 하에서 15시간동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CHCl350 ㎖에 용해하고 세척하였다: 처음은 물 50 ㎖에, 두 번째는 5% HCl 수용액 50 ㎖에, 다시 한번 물 50 ㎖에 세척하였다. 유기상을 무수 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 감압하에서 건조 한 후, 원하는 산물 2.75 g을 얻었다. 수율: 75%.
1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d 6 ): 8.90(1H, dd, J=5 Hz, J=1.8 Hz, CHar), 8.27(1H, dd, J=7.7 Hz, J=2 Hz, CHar), 7.27(1H, dd, J=3 Hz, J=7.8 Hz, CHar), 5.42-5.31(1H, sc, J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO2), 5.60(1H, d, J=3.2 Hz, CH-O-CO), 5.06(1H, t, J=5.5 Hz, CH), 4.92(1H, d, J=5.6 Hz, CH), 4.10-3.88(4H, sc, CH2), 1.24(3H, s, CH3-S).
13 C-RMN (50 MHz, DMSO-d 6 ): 163.71(C=O), 161.89(Car-COO), 152.77(CHar), 139.04(CHar), 121.92(Car-S), 118.87(CHar), 86.56(CH-ONO2), 84.05(CH), 80.69(CH), 74.41(CH-O-CO), 70.69(CH2), 70.61(CH2), 13.37(CH3).
실시예 8
혈관확장 효과에 대한 실험
분석에 사용된 방법은 실질적으로 다음의 참고문헌에서 기재된 방법과 동일하다:
* Furchgot, R.F. "Method in nitric oxide research". Feelisch & Stamler eds. John Wiley & Sons, Chichester, England, pp 567-581.
* Trongvanichnam, K, et al. Jpn J. Pharmacol. 1996; 71:167-173.
* Salas, E., et al. Eur. J. Pharmacol. 1994; 258: 47-55.
0.001 내지 10 mM의 농도 범위에서 5가지 상이한 농도로 각 화합물에 대해 6 내지 9개의 동맥 링을 사용하여 여러 가지 화합물을 실험하였다. 얻어진 결과를 기준산물로 사용된 이소소르바이드 5-모노나이트레이트에서 얻은 결과와 비교하였다.
결과를 이하의 표 1에 나타내고 노르에피네피린 1μM을 사용하여 미리 수축시킨 동맥 링에서 50% 혈관확장을 유도하는 각 실험 화합물의 농도를 CE50으로 나타내었다.
[표 1]
혈관확장 실험
화합물 CE50mM (평균 ±SD)
이소소르바이드 5-모노나이트레이트 0.92 ±0.2
실시예 5에서 얻은 산물(5) 0.95 ±0.1
실시예 1에서 얻은 산물(1) 0.13 ±0.01
관찰한 바와 같이, 2가지의 실험 화합물은 적어도 기준물질의 혈관확장 활성과 유사한 강력한 혈관확장 활성을 가지고 화합물 (1)은 기준물질의 혈관확장 활성보다 우수한 혈관확장 활성을 가지고 있다.
실시예 9
내성 분석
여러 가지 화합물을 3일에 걸쳐서 8시간마다 10 ㎎/㎏의 함량으로 쥐에게 피하로 투여하였고, 생체 외에서 화합물의 피하 투여 후 쥐의 동맥에서 혈관 확장 능력을 시험하였다.
이후의 방법은 다음의 참고문헌에 기재된 바와 실질적으로 동일하다:
* De Garavilla, L., et al., Eur. J. Pharmacol. 1996; 313-89-96.
* Keith, R.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982; 221:525-531.
각 화합물에 대해 6 내지 9개의 동맥 링을 사용하여 0.001 내지 10 mM의 농도 범위에서 5가지 상이한 농도로 여러 가지 화합물을 시험하였다. 얻어진 결과를 기준 물질로 사용된 이소소르바이드 5-모노나이트레이트에서 얻은 결과와 어떠한 화합물도 투여하지 않은 동물에서 얻은 값과 비교하였다.
CE50으로 얻어진 결과를 이하의 표 2에 나타내었다.
[표 2]
내성 실험
화합물 3일 동안 어떠한 화합물도 투여하지 않은 동물 (A 군)CE50mM (평균 ±SD) 3일 동안 화합물을 투여한 동물 (B 군)CE50mM (평균 ±SD)
이소소르바이드5-모노나이트레이트 0.92 ±0.2 6.5 ±1.5
실시예 5에서 얻어진산물 (5) 0.95 ±0.1 0.99 ±0.1
실시예 1에서 얻어진산물 (1) 0.13 ±0.01 0.59 ±0.1
상기에서 나타난 바와 같이, 화합물을 투여한 동물의 혈관에서 산물의 CE50가 동물의 혈관에서 화합물을 투여하지 않은 경우의 CE50보다 높은 경우, 내성이 커졌다는 것을 알 수 있다.
상기 화합물을 투여한 동물의 군에서 이소소르바이드 5-모노나이트레이트의 CE50은 처리하지 않은 동물의 CE50과 비교하면 7배 커졌다.
상기 식은, 기준 물질에 대한 내성이 크게 커진다는 것을 나타낸다. 반대로, 본 발명에 따르는 실시예의 2개의 화합물인, (1) 및 (5)는 이들 둘 모두 현저하게 적은 CE50을 가져 기준 물질과 비교하여 매우 낮은 내성의 성장을 나타낸다. 또한, 화합물 (5)에서 내성의 성장은 상기 실험 조건하에서 실질적으로 0이 되었다.

Claims (10)

  1. 다음의 일반식(Ⅰ)에 해당하는 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    (Ⅰ)
    상기 식에서, A 및 B는 독립적으로
    (상기 식에서, Z는 산소 원자 또는 유황 원자, 및 R은 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨(eventually substituted)); 또는
    (상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨) 중 하나이며,
    단, 이들 모두는
    a) A 및 B중 하나는 항상 -ONO2이지만, 동시에 이들 모두가 -ONO2는 아니고;
    b) Z가 유황 원자인 경우, R은 C1-C4알킬기, 아릴기, 또는 아르알킬기, 궁극적으로 치환됨; 또한
    c) Z가 산소 원자인 경우, R은
    (상기 식에서, R1은 상기에 지적된 기임)임.
  2. 제1항에 있어서,
    Z가 유황 원자인 경우 R은 C1-C4의 단쇄 알킬기이고, Z가 산소 원자인 경우 R1은 수소 원자 또는 C1-C4의 단쇄 알킬기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    B가 -ONO2기인 화합물.
  4. 2-(2'-에틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  5. 이소소르바이드 5-(2'에틸티오)니코티네이트 5-모노나이트레이트 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  6. 이소소르바이드 2-(2'-머캅토)니코티네이트 5-모노나이트레이트 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  7. 이소소르바이드 5-(2'-머캅토)니코티네이트 2-모노나이트레이트 및 이의 제약학적으로 수용가능한 염.
  8. 2-아세틸머캅토이소소르바이드 5-모노나이트레이트의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 순환계 장애를 치료하기 위해 혈관확장 효과를 가진 약제 제조에 사용하는 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 심장혈관계 및 관상계 장애를 치료하기 위한 약제 제조에 사용하는 용도.
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