ES2332565B1 - Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de derivados de mononitrato de
dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o un solvato del mismo en la elaboración
de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento
de una disfunción intestinal.
Description
Uso de derivados de mononitrato de
dianhidrohexita como agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere al uso de
derivados disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de
dianhidrohexita de fórmula (I), tautómeros, sales, profármacos y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la
prevención y/o tratamiento de trastornos intestinales.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es
el término genérico para una enfermedad de causa desconocida que
produce inflamación o ulceración crónica de la mucosa del intestino
grueso y delgado. Esta enfermedad inflamatoria intestinal incluye
enfermedades como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Los tratamientos médicos disponibles actualmente
para EII implican generalmente farmacoterapia dirigida hacia la
supresión de inflamación gastrointestinal. Los medicamentos usados
más comúnmente para tratar EII son fármacos antiinflamatorios como
salicilatos. Los preparados de salicilatos pueden ser eficaces para
tratar enfermedad leve o moderada. Algunos ejemplos de salicilatos
incluyen sulfasalazina, olsalazina y mesalamina. Todos estos
medicamentos se suministran oralmente a altas dosis para un
beneficio terapéutico máximo. Estos medicamentos no están libres de
efectos secundarios, que incluyen ardor, náuseas, vómitos, diarrea
y cefalea. Las personas con EII más grave pueden tratarse con
corticosteroides, como prednisona e hidrocortisona, que son más
potentes y de acción más rápida que los salicilatos en el
tratamiento de EII, pero están acompañados de efectos secundarios
potenciales. En pacientes de EII que no responden a los salicilatos
o corticosteroides, se usan medicamentos que suprimen el sistema
inmunitario. Sin embargo, los inmunosupresores causan aumento de
riesgo de infección, insuficiencia renal, y pueden aumentar la
necesidad de hospitalización. También pueden suministrarse fármacos
como antidiarréicos, laxantes y analgésicos para ayudar a aliviar
los síntomas. Como todos los tratamientos médicos disponibles para
EII son bastante insatisfactorios y a menudo ineficaces, en la
actualidad existe una gran necesidad de nuevos fármacos capaces de
tratar EII y de prevenir recaídas.
Se han usado o evaluado derivados de disulfuro,
sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en
varios estudios relacionados con diferentes dolencias patológicas
mediadas por defectos en la ruta de NO, como trastornos
cardiovasculares [documentos WO-00/20.420 y
WO-2005/03.7842]. Sin embargo, con todos estos
estudios, no se ha podido establecer que estos compuestos sean
capaces de ser eficaces en el tratamiento de trastornos
intestinales, como los inflamatorios intestinales.
Los autores de la invención han descubierto
sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y
especialmente 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida, tienen efecto terapéutico
potencial contra trastornos intestinales, más específicamente
inflamación intestinal.
La nueva aplicación de estos compuestos se basa
en los resultados obtenidos por experimentos in vivo en
animales sometidos a diferente estímulo como inflamación
intestinal, en los que se ha observado que la administración de
compuestos de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos
adversos. Por tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en
la reducción de trastornos intestinales causados por diferente
estímulo.
En consecuencia, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una
sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del
mismo:
en la
que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
X es -S(O)_{m}, -(C=O)- o un
enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre
0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es
0;
R es hidrógeno o un resto R^{a}, en el que
R^{a} se selecciona entre el grupo constituido por:
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- alquenilo C_{2-6};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8}, en el que un grupo CH_{2} está sustituido por O, S, NH o NCH_{3};
- \quad
- cicloalquenilo C_{4-8};
- \quad
- fenilo;
- \quad
- piridilo;
- \quad
- tiofenilo;
- \quad
- nitrosilo;
- \quad
- S-cisteinilo;
- \quad
- S-glutationilo; y
en la
que
R* se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo,
ONO_{2} y halógeno;
y en el que R^{a} está sustituido
opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno,
como ingrediente o ingredientes activos en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de un trastorno intestinal.
En una forma de realización particular, el
trastorno intestinal es inflamación intestinal.
\vskip1.000000\baselineskip
En la definición anterior de compuestos de
fórmula (I) usada en la presente invención, los términos
siguientes tienen el significado que se indica:
"Alquilo C_{1-6}" según
se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un radical
de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida por átomos
de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de
uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la
molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, etc.
"Alquenilo C_{2-6}" según
se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una fracción
de alquenilo de cadena lineal o ramificada constituida por átomos
de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono
y al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z cuando sea
aplicable, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y
2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
"Cicloalquilo C_{3-8}"
según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un
grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que
tiene de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En consecuencia, el término "cicloalquilo
C_{3-8} en el que un grupo CH_{2} está
sustituido por O, S, NH o NCH_{3}" según se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico que tiene de
tres a ocho átomos de carbono en el que un grupo CH_{2} está
sustituido por O, S, NH o NCH_{3}, por ejemplo, tetrahidropirano,
tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.
"Cicloalquenilo C_{4-8}"
según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un
grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que
tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, por ejemplo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
"Halógeno" según se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, entre
los que se prefiere bromo.
Se prefiere que R represente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8}, (alquilo
C_{1-6}) cicloalquenilo
C_{4-8}, fenilo o (alquil
C_{1-6}) fenilo, mientras que se prefiere
especialmente alquilo C_{1-6}.
Se prefiere además que en la fórmula (I) uno o
ambos m y n sean 0.
También se prefiere que X represente un enlace
sencillo o -S-.
Se prefiere especialmente que en los compuestos
de fórmula (I), RXS(O)_{n}- y ONO_{2} sean
trans entre sí respecto al plano del anillo. El compuesto de
fórmula (I) también incluye diastereoisómeros (R) y (S) según la
fórmula (Ia) y (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) preferidos
especialmente son:
- \quad
- 5-mononitrato de 2-tioisosorbida;
- \quad
- 5,5'-dinitrato de 2,2'-ditiodiisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida; y
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se prefiere más especialmente usar
5-mononitrato de
2-acetiltio-isosorbida:
un tautómero, una sal
farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo
como ingrediente activo para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de un trastorno
intestinal.
En una forma de realización particular, el
trastorno intestinal es inflamación intestinal.
Salvo que se indique lo contrario, los
compuestos usados en la invención también pretenden incluir
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto para la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono
por un carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C o un nitrógeno
enriquecido con ^{15}N, están dentro del alcance de esta
invención.
El término "sales, solvatos, profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster,
solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que,
con la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa
o indirectamente) un compuesto según se describe en la presente
memoria descriptiva. Sin embargo, se apreciará que las sales no
farmacéuticamente aceptables también entran dentro del alcance de
la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos
y derivados puede efectuarse por procedimientos conocidos en la
técnica.
Por ejemplo, se sintetizan sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos usadas en la invención a
partir del compuesto de origen que contiene una fracción básica o
ácida por procedimientos químicos convencionales. Generalmente,
dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las
formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de
ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales como, por
ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato,
fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluensulfonato. Los ejemplos de las sales de
adición de álcalis incluyen sales inorgánicas como, por ejemplo,
sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio,
y sales alcalinas orgánicas como, por ejemplo, etilendiamina,
etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina,
trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o profármacos favorecidos
particularmente son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de
los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se
administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo administrar
oralmente compuesto para que se absorba más fácilmente en la
sangre) o que potencian la administración del compuesto de origen a
un compartimiento biológico (por ejemplo, el encéfalo o el sistema
linfático) relativo a la especie de origen.
El término "profármaco" se usa en su
sentido más amplio y comprende aquellos derivados que se convierten
in vivo en los compuestos de la invención. Dichos derivados
se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la materia, e
incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la
molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los
presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de
fosfatos, ésteres de sulfonatos de sales metálicas, carbamatos y
amidas. Los ejemplos de procedimientos bien conocidos de producción
de un profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los
expertos en la materia y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen y col. "Textbook of Drugdesign
and Discovery", Taylor y Francis (abril de 2002).
Los compuestos usados en la presente invención
pueden estar en forma cristalina bien como compuestos libres o
como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos usados en la invención están preferentemente en forma
farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma
farmacéuticamente aceptable se quiere decir, entre otros, que tiene
un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo
diluyentes de aditivos farmacéuticos normales como diluyentes y
vehículos, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia de
fármaco están preferentemente por encima del 50%, más
preferentemente por encima del 70%, con la máxima preferencia por
encima del 90%. En una forma de realización preferida están por
encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos usados en la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir enantiómeros,
dependiendo de la presencia de centros quirales, y/o dependiendo de
la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros,
enantiómeros o diastereoisómeros puros y sus mezclas están dentro
del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la
invención pueden obtenerse por procedimientos sintéticos
disponibles. Algunos ejemplos de estos procedimientos se describen
en el documento WO-2005/037.842 y en las
referencias del mismo. El contenido de estos documentos se
incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia en su
totalidad.
En una forma de realización particular de la
presente invención, los compuestos de fórmula (I) usados en el
tratamiento de trastornos intestinales se formulan en una
composición farmacéutica adecuada, en una cantidad terapéuticamente
eficaz, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede administrarse
en forma de diferentes preparados. Algunos ejemplos no limitativos
son para administración oral, por ejemplo comprimidos, cápsulas,
jarabes o suspensiones; administración oftalmológica, por ejemplo
soluciones, suspensiones, pomadas o cremas; y administración
parenteral, por ejemplo soluciones estériles de inyección acuosas y
no acuosas o suspensiones estériles acuosas y no acuosas. También,
la composición farmacéutica puede incluir composiciones tópicas,
por ejemplo cremas, pomadas o pastas, o preparados transdérmicos
como parches o apósitos. La composición farmacéutica puede
prepararse también para administración vaginal o rectal, por
ejemplo gel o supositorio rectal.
Generalmente, una cantidad administrada
eficazmente de un compuesto usado en la invención dependerá de la
eficacia relativa del compuesto escogido, la gravedad del trastorno
sometido a tratamiento y el peso del paciente. Sin embargo, los
compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al
día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias
totales típicas en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos usados en la presente invención
pueden administrarse también con otros fármacos para proporcionar
una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la
misma composición, o proporcionarse como una composición separada
para administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
En una forma de realización particular, la
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un
solvato del mismo, para la elaboración de una composición
farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de un trastorno
intestinal. En una forma de realización preferida, el trastorno
intestinal es una inflamación intestinal. Los experimentos in
vivo en animales sometidos a estímulo diferente como
inflamación intestinal han demostrado que la administración de
compuestos de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos
adversos. Por tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en
la reducción de trastornos intestinales causados por diferente
estímulo.
\vskip1.000000\baselineskip
La inflamación intestinal se indujo por
administración de dos inyecciones subcutáneas de 7,5 mg/kg de
indometacina, según han descrito previamente Porras M., Martin MT.,
Soler M. y Vergara P., "Intestinal motor disorders associated
with cyclical bacterial overgrowth in a rat model of enteritis".
Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2004),
287:G58-G64, y Porras M., Martin MT., Torres
R. y Vergara P., "Cyclical upregulated iNOS and
long-term downregulated nNOS are the bases for
relapse y quiescent phases in a rat model of IBD". Am. J.
Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2006),
290:G423-G430.
Una vez inducida la inflamación intestinal, se
trató a un grupo de ratones con 30 mg del compuesto
5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida por kg de peso corporal,
disolviéndose este compuesto en agua y administrándose oralmente.
Para datos comparativos, el compuesto 5-mononitrato
de isorbida (IS-5-MN),
estructuralmente similar a 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida, se administró también a otro
grupo de ratones.
Se midió la actividad de mieloperoxidasa (MPO)
como un índice de inflamación en muestras de tejido homogeneizado
después de centrifugado usando un kit específico de ELISA (HyCult
biotechnology, Uden, Países Bajos). Además, como la función barrera
de la mucosidad intestinal se deteriora cuando se inflama el
epitelio y, en consecuencia, las bacterias expuestas atraviesan la
membrana y entran en el torrente sanguíneo, se midió la
translocación bacteriana por detección de bacterias entéricas
viables en nódulos linfáticos mesentéricos según describen [M
Mainous MR., Tso P., Berg R.D. y Deitch E.A., Arch Surg
(1991) 126:33-37] como medida adicional de
grado de
inflamación.
inflamación.
\newpage
Se completaron estudios de la ruta, magnitud y
transcurso temporal de la translocación bacteriana en un modelo de
inflamación sistémica según se describe en Arch Surg
126:33-37, 1991. La translocación bacteriana
se expresó como el número de cultivos positivos respecto al número
total de muestras en cada grupo y se midió la actividad motora como
la actividad de contracción expresada como el número total de
contracciones espontáneas registradas en el duodeno por minuto. Los
resultados se recogen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que el compuesto
5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida lleva a una reducción
significativa de la actividad MTO cuando se compara con un
compuesto estructuralmente similar. Además, la translocación
bacteriana también se reduce evitando la entrada de bacterias al
torrente sanguíneo, confirmando por tanto la utilidad de los
compuestos de la invención para tratar la inflamación
intestinal.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un
tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un
solvato del mismo:
en la
que:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y
2;
X es -S(O)_{m}-, -(C=O)- o un
enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre
0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es
0;
R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se
selecciona entre el grupo constituido por:
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- \quad
- alquenilo C_{2-6};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8}, en el que un grupo CH_{2} está sustituido
- \quad
- por O, S, NH o NCH_{3};
- \quad
- cicloalquenilo C_{4-8};
- \quad
- fenilo;
- \quad
- piridilo;
- \quad
- tiofenilo;
- \quad
- S-cisteinilo;
- \quad
- S-glutationilo; y
en la
que
R* se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquenilo C_{4-8}, acetiloxi, hidroxilo,
ONO_{2} y halógeno;
y en el que R^{a} está sustituido
opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8},
acetiloxi, hidroxilo, ONO_{2} y halógeno,
\global\parskip0.930000\baselineskip
como ingrediente o ingredientes activos en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de un trastorno intestinal.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que el
trastorno intestinal es inflamación intestinal.
3. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 en el que uno o ambos m y n son 0.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa un enlace sencillo o
-S-.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo
C_{4-8}, (alquilo C_{1-6}
cicloalquilo C_{3-8}, (alquilo
C_{1-6}) cicloalquenilo C_{4-8},
fenilo o (alquilo C_{1-6}) fenilo.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R es alquilo
C_{1-6}.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto según la fórmula (I)
es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que el compuesto de fórmula (I) se
selecciona entre:
- \quad
- 5-mononitrato de 2-tioisosorbida;
- \quad
- 5,5'-dinitrato de 2,2'-ditiodiisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida; y
- \quad
- 5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El uso según la reivindicación 1 en el que el
compuesto es 5-mononitrato de
2-acetiltioisosorbida que se representa por la
siguiente fórmula:
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| ES200700181A ES2324130B1 (es) | 2006-12-28 | 2007-01-23 | Uso de derivados de mononitrato de dianhidrohexita como agentes reductores de la hipertension ocular. |
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| ES2258365B1 (es) * | 2003-10-03 | 2007-12-01 | Lacer, S.A. | Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos. |
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- 2008-04-25 ES ES200801208A patent/ES2332565B1/es not_active Expired - Fee Related
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| Title |
|---|
| NALLET, J. y col. Synthesis of a series of hexitol and aminodeoxy.hexitol mono-nitrate derivatives containing a sulfur group and pharmacological evaluation of isolated rat aortas. European Journal of Organic Chemistry. 1998, N$^{o}$ 5, páginas 933-943, ISSN 1434-193X. Todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2332565A1 (es) | 2010-02-08 |
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