ES2257871T3 - Derivados de mononitrato de isosorbida, utilizacion como agentes vasodilatores con tolerancia reducida. - Google Patents
Derivados de mononitrato de isosorbida, utilizacion como agentes vasodilatores con tolerancia reducida.Info
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Abstract
Se describen nuevos derivados de mononitrato de isosorbida y sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad vasodilatadora con un efecto de tolerancia disminuido, de fórmula general (I) en la que A y B representan indistintamente cualquiera de los grupos -ONO2 y -Z-CO-R, siendo Z un átomo de oxígeno o de azufre, y R un grupo alquilo C1 -C4 , arilo o aralquilo, eventualmente substituido, o el grupo (a), en el que R1 à es hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C4 , arilo o aralquilo, eventualmente substituido, de manera que siempre uno de A o B es -ONO2 , pero nunca los dos a la vez, cuando Z es un átomo de azufre R es un grupo alquilo C1 -C4 , arilo o aralquilo, eventualmente substituido, y cuando Z es un átomo de oxígeno R es el grupo (a).
Description
Derivados de mononitrato de isosorbida,
utilización como agentes vasodilatadores con tolerancia
reducida.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de mononitrato de isosorbida que poseen actividad
vasodilatadora potente y que, al mismo tiempo, tienen una
tolerancia sensiblemente reducida.
Los ésteres de ácido nítrico de compuestos
orgánicos comúnmente conocidos como compuestos orgánicos nitrados,
se conocen y se usan como agentes vasodilatadores. Dentro de ellos,
es bien sabida la utilidad de la isosorbida mono- y
di-nitrada y, además, han sido descrito compuestos
con actividades vascular y coronaria que están basados en
reacciones de sustitución del grupo hidroxilo libre del mononitrato
de isosorbida. Por ejemplo, la Patente
US-A-4.891.373 describe derivados de
aminopropanol que corresponden a las fórmulas:
para el tratamiento de la angina de
pecho y de la hipertensión sistémica y
pulmonar.
La Patente
US-A-5.665.766 describe el
2-acetilsalicilato-5-mononitrato
de isosorbida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
así como su actividad de
anti-agregación
plaquetaria.
Uno de los problemas principales de los
compuestos orgánicos nitrados antes citados, reside en el hecho de
que estos compuestos son bastantes sensibles en lo que respecta al
fenómeno conocidos como taquifilaxia o tolerancia, que se refiere a
que su efecto sobre el organismo disminuye durante un tratamiento
prolongado y es necesario, por tanto, elevar sensiblemente de un
modo gradual las dosis administradas o, de otro modo, dar lugar a
un fracaso desde el punto de vista farmacológico.
Es sabido también que un modo de reducir la
tolerancia de los compuestos orgánicos nitrados consiste en
introducir en la molécula un grupo tiol, por ejemplo mediante el
uso de aminoácidos que contienen azufre. La Patente Europea
EP-B-0362575 describe compuestos
orgánicos nitrados con moléculas de cisteína incorporadas y,
principalmente, moléculas de metionina.
La Solicitud de Patente
WO-A-92/04337 describe derivados
orgánicos nitrados del anillo de la tiazolidina con actividad
vasodilatadora y tolerancia reducida.
La Solicitud de Patente
WO-A-93/03037 describe una cantidad
enormemente grande de diferentes compuestos orgánicos nitrados
vasodilatadores con tolerancia reducida, de estructuras sumamente
variables, dentro de las que están incluidos genéricamente, es
decir, sin especificar ni describir un único producto específico,
derivados de mononitrato de isosorbida según la estructura que
sigue:
en la que R_{5} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo,
etc.
El documento EP 0 290 885 describe ésteres 2- y
5-mononitrato de isosorbida con ácidos o diácidos
alifáticos, arílicos o cinámicos, o con sustituyentes
alquilcarboniloxi y su uso en terapéutica cardiovascular, en la que
estos compuestos muestran actividad hipotensora.
Los compuestos orgánicos nitrados descritos en
los documentos citados, no resuelven en sí mismos, los problemas
originados procedentes de la tolerancia de los compuestos orgánicos
nitrados, dado que estos compuestos poseen, todavía, problemas
relacionados con baja actividad vasodilatadora, tolerancia alta,
etc.. Por consiguiente, aún es necesario desarrollar nuevos
compuestos orgánicos nitrados que posean actividad vasodilatadora
elevada junto con un nivel de tolerancia más disminuido que se
mantenga constantemente.
Un objeto de la invención es un nuevo tipo de
compuestos, derivados del mononitrato de isosorbida, capaces de
proporcionar un efecto vasodilatador potente y que, a la vez,
muestran un efecto de tolerancia pequeño o nulo.
Otro objeto de la presente invención se refiere
al uso de los nuevos derivados de mononitrato de isosorbida para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
relacionados con disfunciones del sistema circulatorio, en
particular al nivel del sistema coronario.
Los nuevos derivados de mononitrato de isosorbida
y sus sales farmacológicamente aceptables que son objeto de la
invención, corresponden a la fórmula general (I) que sigue:
en la que A y B representan,
individualmente, cualquiera de los
grupos
en los que Z es un átomo de oxigeno
o un átomo de azufre, y R es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o un grupo
aralquilo, eventualmente sustituidos, o el
grupo:
en el que R^{1} es hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o
un grupo aralquilo, eventualmente
sustituidos.
Todos ellos con la estipulación de que:
- (a)
- uno de A o B es siempre -ONO_{2}, pero nunca ambos a la vez;
- (b)
- cuando Z es un átomo de azufre, R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o un grupo aralquilo, eventualmente sustituidos; y
- (c)
- cuando Z es un átomo de oxígeno, R es el grupo
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} representa los
grupos anteriormente
indicados.
Dentro de los nuevos derivados de la invención se
prefiere que cuando Z es un átomo de azufre, R es un grupo alquilo
de cadena corta, de C_{1}-C_{4,}, y cuando Z es
un átomo de oxígeno, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de cadena corta, de C_{1}-C_{4}. Más
preferiblemente, dentro de los criterios citados, B es el grupo
-ONO_{2}, es decir, los compuestos en los que el éster nitrato
está en la posición 5 del sistema de configuración cíclica de la
isosor-
bida.
bida.
Las preferencias citadas no deben ser
consideradas, en modo alguno, como limitaciones del alcance del
objeto de la presente invención.
En el caso de que R^{1} es hidrógeno los
compuestos de la invención podrían ser representados como cualquiera
de sus dos tautómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
y ambas de las estructuras
tautómeras han de ser consideradas como dentro del objeto de la
invención.
Ejemplos de compuestos específicos dentro del
objeto de la invención podrían ser los siguientes:
2-(2'-etiltio)nicotinato-5-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5-(2'-etiltio)nicotinato-2-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2'-mercapto)nicotinato-5-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2'-mercapto)nicotinato-2-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-mononitrato de
2-acetilmercaptoisosorbida, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2'-metiltio)nicotinato-5-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
5-(2'-metiltio)nicotinato-2-mononitrato
de isosorbida, de fórmula
así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en particular sus
hidrocloruros.
Los compuestos 1 y su hidrocloruro y el compuesto
5 son particularmente preferidos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser obtenidos mediante técnicas de esterificación empleando
productos de partida conocidos o accesibles, descritos en la
bibliografía científica básica de la química orgánica, conocidos de
los expertos en la materia, por ejemplo las publicaciones del
Chemical Abstracts Service, la Enciclopedia de productos orgánicos
Beilstein o en cualquier otra publicación apropiada de que se
dispone en las bibliotecas universitarias.
Por ejemplo, cuando Z es un átomo de oxígeno los
compuestos pueden ser obtenidos a partir de isosorbida o del
mononitrato de isosorbida correspondiente, mediante una reacción de
esterificación de estos compuestos con el ácido carboxílico
correspondiente o uno de sus derivados activados, por ejemplo el
cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster activo, etc. Si
el producto de partida es isosorbida, es necesario terminar con una
etapa posterior que consiste en nitrar el grupo hidroxilo libre de
la isosorbida, cosa que no es necesaria si se ha empezado partiendo
de cualquiera de los mononitratos de isosorbida en posición 5 o en
posición 2 de la estructura de configuración cíclica de dicho
compuesto.
Cuando R^{1} es hidrógeno, estos compuestos
poseen un grupo tiol libre y pueden ser oxidados produciendo
dímeros de disulfuro. En este caso los dímeros pueden ser revertidos
a los monómeros correspondientes por reacción con trifenilfosfina
en agua, según ha sido descrito por R. Humphrey (1964), Analytical
Chem., 36, 1812 y L.E. Overman (1974), Synthesis, 59.
Cuando Z es un átomo de azufre la situación es
muy similar, ya que es suficiente partir del correspondiente ácido
tiocarboxílico, en lugar del ácido carboxílico anteriormente citado,
y usar procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica
para la formación del enlace tioéster. Por otra parte, si cualquiera
de las reacciones implica la epimerización de un centro quiral,
puede emplearse como compuesto de partida el enantiómero de la
isosorbida adecuado, por ejemplo la isomanida.
Los ensayos efectuados demuestran que los nuevos
derivados de mononitrato de isosorbida de la invención ponen de
manifiesto una actividad vasodilatadora comparable, como mínimo, a
la del propio mononitrato de isosorbida y en algunos casos muy
superior. Además, estos derivados manifiestan una tolerancia
sensiblemente inferior en comparación con la observada con dicho
compuesto y en algunos casos se aproxima a prácticamente nula.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
pueden ser empleados muy eficazmente para la fabricación de
medicamentos con efecto vasodilatador para el tratamiento de
disfunciones del sistema circulatorio, en particular a nivel
cardiovascular y coronario.
De acuerdo con ello, los compuestos de la fórmula
general (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
pueden ser empleados, mediante el uso de técnicas farmacéuticas
convencionales, para la fabricación de medicamentos que pueden ser
administrados por diferentes vías.
Por ejemplo, estos medicamentos pueden ser
administrados por vía oral en forma de preparaciones farmacéuticas
tales como comprimidos, cápsulas, jarabes y suspensiones. Por vía
parenteral, en forma de soluciones o emulsiones, etc. También
pueden ser administrados por vía tópica en forma de cremas, pomadas,
bálsamos, etc, y por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso
de parches o vendas. También pueden ser aplicados directamente en
el recto como supositorios. Las preparaciones pueden comprender
vehículos, excipientes, activadores, agentes quelantes,
estabilizantes, etc., fisiológicamente aceptables. En el caso de
inyecciones pueden ser incorporados en soluciones tampón, o agentes
solubilizantes o isotónicos, fisiológicamente aceptables. La dosis
diaria puede variarse dependiendo de los síntomas específicos, la
edad, el peso de los pacientes, el modo específico de
administración, etc., y la dosis diaria normal para un adulto podría
estar entre 1 y 500 mg, y podría administrarse como solamente una
dosis o dividirse en varias dosis durante el día.
En los Ejemplos de trabajo que figuran en esta
memoria (véase más adelante) se describen con detalle procedimientos
adecuados para obtener varios de los compuestos según la fórmula
general (I). A la vista de estos Ejemplos, se encuentra dentro del
conocimiento general de los expertos en la materia obtener
compuestos no ejemplificados explícitamente en esta memoria,
mediante modificaciones adecuadas de los Ejemplos de trabajo que
aquí figuran.
Por consiguiente, los Ejemplos de trabajo que
aquí figuran no deben ser interpretados como limitaciones del
alcance de la invención, sino solamente como una explicación
detallada adicional, que guíe a la persona experta hacia una
comprensión más profunda de la invención.
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos que
figuran seguidamente, son identificados mediante sus datos obtenidos
en espectroscopía Infrarroja (IR) y espectroscopía de Resonancia
Magnética Nuclear del protón (^{1}H-NMR) y del
carbono 13 (^{13}C-NMR).
Los espectros IR han sido realizados en película
evaporada con CHCl_{3} o en pastillas de KBr, en un aparato
PERKIN-ELMER FTIR modelo 1700. La posición de los
picos más importantes se indica en cm ^{-1}.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear han
sido realizados en un aparato Varian Gemini-200.
En los espectros de ^{1}H-NMR
se indican la frecuencia de trabajo y el disolvente usado para
realizar el espectro. La posición de las señales se indica en
\delta (ppm), usando como referencia la señal de los protones del
disolvente. Los valores de referencia son 7,24 ppm para el
cloroformo deuterado y 2,49 ppm para el sulfóxido de dimetilo
deuterado. Entre paréntesis se indican el número de protones que
corresponden a cada señal, medido por integración electrónica, y el
tipo de señal se indica usando las abreviaturas siguientes: s
(singlete), d (doblete), t (triplete), dd (doblete de dobletes), sb
(señal ancha), sc (señal compleja), d.e. D_{2}O (desaparece
durante la realización del espectro después de la adición de algunas
gotas de agua deuterada).
En los espectros de ^{13}C-NMR
se indican, en cada uno de los espectros, la frecuencia de trabajo y
el disolvente. La posición de las señales se indica en \delta
(ppm), utilizando como referencia la señal de los protones del
disolvente. Los valores de referencia son 77,00 ppm para el
cloroformo deuterado y 39,50 ppm para el sulfóxido de dimetilo
deuterado.
Además, se han realizado experimentos de
resonancia magnética nuclear usando el Attached Proton Test (ensayo
de protón unido) (APT).
En la parte experimental de los Ejemplos se
emplean las abreviaturas siguientes:
- AcOEt
- acetato de etilo
- DMSO-d_{6}
- sulfóxido de dimetilo hexa-deuterado
- EtOEt
- éter dietílico.
Etapa
1
En un matraz de vidrio de 50 ml, provisto de
refrigerante de reflujo, cerrado con un tubo de CaCl_{2}, y
agitación magnética, se disuelven 4,25 g (23,2 mmol) de ácido
2-etiltionicotínico en 20 ml de cloruro de tionilo
(1,64 g/ml; 275,6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 3,5 horas. Al cabo de este período, la mezcla se enfría y
se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida al
tiempo que se añaden porciones de tolueno. Después de secar a
presión reducida, se obtienen 4,67 g de un sólido amarillento que
corresponde al cloruro de ácido de interés. Rendimiento: 100%.
Etapa
2
En un matraz de vidrio de 50 ml provisto de
agitador magnético y refrigerante de reflujo, se disuelven en 25 ml
de piridina, bajo atmósfera de Ar, 4,67 g (23,2 mmol) del cloruro de
ácido obtenido en la etapa anterior. La solución se enfría en un
baño de hielo y se añaden 4,44 g (23,2 mmol) de
5-mononitrato de isosorbida. La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 19
horas. Después de este período se elimina el disolvente a presión
reducida. El residuo se disuelve en 50 ml de CHCl_{3} y se lava:
primeramente con 50 ml de agua y después con 50 ml de solución
acuosa de HCl al 5% y una vez más con 50 ml de agua. La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida. Después de secar a presión reducida
se obtienen 7,25 g del producto de interés. Rendimiento: 88%.
Etapa
3
En un matraz de vidrio de tres bocas de 250 ml,
provisto de refrigerante de reflujo tapado con un tubo de
CaCl_{2}, agitador magnético y un embudo de adición de presión
compensada, se disuelven en 150 ml de EtOEt 6,0 g (16,85 mmol) del
producto obtenido en la etapa anterior. La solución se agita a
temperatura ambiente y se añaden, gota a gota, 30 ml de solución de
EtOEt saturada con HCl (solución preparada haciendo burbujear HCl
gaseoso, directamente, en EtOEt hasta saturación), obteniendo un
precipitado sólido, blanco. Se filtra el sólido, se lava con exceso
de EtOEt y se seca a presión reducida. Se obtienen 6,55 g del
producto de interés. Rendimiento: 99%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,26 (1H, s, d.e. D_{2}O,
HCl), 8,60 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz, CH_{ar}), 8,20 (1H, dd,
J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_{ar}), 7,22 (1H, dd, J=3 Hz, J=8 Hz,
CH_{ar}), 5,43 (1H, sc, CH-ONO_{2}), 5,30 (1H,
d, J=3 Hz, CH-O-CO), 5,05 (1H, t,
J=5,5 Hz, CH), 4,65 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4,20-3,80
(4H, sc, CH_{2}), 3,17 (2H, q, J=7,6 Hz,
CH_{2}-S), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 164,06 (C=O), 161,34
(C_{ar}-COO), 152,88 (CH_{ar}), 139,63
(CH_{ar}), 122,48 (C_{ar}-S), 119,13
(CH_{ar}), 86,19 (CH-ONO_{2}), 82,64 (CH), 81,78
(CH), 78,10 (CH-O-CO), 72,90
(CH_{2}), 69,33 (CH_{2}), 23,84 (CH_{2}-S),
14,31 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se emplea el mismo método que en la Etapa 2 del
Ejemplo 1, utilizando como producto de partida el
2-mononitrato de isosorbida. Se obtiene el producto
de interés con un rendimiento químico del 88%.
Etapa
2
En un matraz de vidrio de tres bocas, de 500 ml,
provisto de refrigerante de reflujo tapado con un tubo de
CaCl_{2}, agitador magnético y embudo de adición de presión
compensada, se disuelven en una mezcla de 200 ml de EtOEt + 100 ml
de CH_{2}Cl_{2}, 7,0 g (19,66 mmol) del producto obtenido en la
etapa anterior. La solución se agita a temperatura ambiente y se
añaden gota a gota, 300 ml de solución de EtOEt saturada con HCl
(solución anterior preparada haciendo burbujear HCl gaseoso
directamente en el EtOEt hasta saturación), produciéndose un
precipitado sólido blanco.
Se filtra el sólido, se lava con un exceso de
EtOEt y se seca a presión reducida. Se obtienen 7,05 g del producto
de interés. Rendimiento: 91%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,63 (1H, dd, J= 5 Hz, J= 1,8 Hz,
CH_{ar}), 8,33 (1H, sb, d.e. D_{2}O, HCl), 8,23 (1H, dd, J=8
Hz, J=1,8 Hz, CH_{ar}), 7,24 (1H, dd, J=3 Hz, J=7,8 Hz,
CH_{ar}), 5,44 (1H, d, J=3,2 Hz,
CH-O-CO), 5,33 (1H, sc,
CHONO_{2}), 4,91 (1H, t, J=5,6 Hz, CH), 4,67 (1H, d, J=5,4 Hz,
CH), 4,20-3,80 (4H, sc, CH_{2}), 3,08 (2H, q,
J=7,2 Hz, CH_{2}-s), 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 163,74 (C=O), 161,53
(C_{ar}-COO), 152,77 (CH_{ar}), 139,24
(CH_{ar}), 122,05 (C_{ar}-S), 119,01 (CH_{ar}
), 86,65 (CH-ONO_{2}), 84,13 (CH), 80,79 (CH),
74,48 (CH-O-CO), 70,78
(CH_{2}-O), 70,70 (CH_{2}-O),
23,67 (CH_{2}), 14,14 (CH_{3}).
Etapa
1
En un matraz de vidrio de 100 ml, provisto de
refrigerante de reflujo tapado con un tubo de CaCl_{2} y agitador
magnético, se suspenden en 30 ml de cloruro de tionilo (1,64 g/ml;
413,4 mmol), 3,0 g (19,35 mmol) de ácido
2-mercaptonicotínico. La mezcla se deja a reflujo
durante 2 horas observando la disolución del sólido durante este
período. Se enfría la mezcla y se elimina el exceso de cloruro de
tionilo a presión reducida mientras se añaden porciones de tolueno.
Después de secar a presión reducida, se obtienen 3,35 g de un sólido
de color amarillo anaranjado que corresponde al cloruro de ácido de
interés. Rendimiento: 100%.
Etapa
2
En un matraz de vidrio de 250 ml, provisto de
refrigerante de reflujo y agitador magnético, se suspenden 3,0 g
(17,29 mmol) del cloruro de ácido obtenido en la etapa anterior,
bajo atmósfera de Ar, en 75 ml de piridina. La suspensión se enfría
en un baño de hielo y se añaden 3,30 g (17,29 mmol) de
5-mononitrato de isosorbida. La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 19
horas, un período de tiempo en el que la mezcla se hace oscura. Una
vez terminada la reacción, se elimina el disolvente a presión
reducida. El residuo se disuelve en 250 ml de CHCl_{3} y se lava:
en primer lugar con 250 ml de agua y después con 250 ml de solución
acuosa de HCl al 5% y, una vez más, con 250 ml de agua. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se obtienen 5,45 g de un sólido
amarillo, que se recristaliza en isopropanol obteniendo 4,83 g de un
sólido blanco que se hace reaccionar en medio ácido durante 20
minutos con trifenilfosfina (1:1,25 molar) en metanol, con un 10% de
agua. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se
disuelve en AcOEt, lavando la solución con algo de agua. La fase
orgánica se seca y se elimina el disolvente a presión reducida,
recogiendo el producto de interés mediante cromatografía
preparativa. Rendimiento: 35,7%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CD_{3}COCD_{3}): 7,90 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=1,6 Hz, CH_{ar} ),
7,70 (1H, dd, J=7,2 Hz, J=1,6 Hz, CH_{ar}), 6,97 (1H, dd, J=6,4
Hz, J=7,2 Hz, CH_{ar}), 5,63-5,55 (1H, sc,
CH-ONO_{2}), 5,38 (1H, d, J=3,4 Hz,
CH-O-CO), 5,09 (1H, t, J=5,1 Hz,
CH), 4,75 (1H, d, J=4,8 Hz, CH), 4,20-3,85 (4H, sc,
CH_{2}).
IR (KBr): 3438, 2925, 1735, 1639, 1571, 1281,
1095.
En un matraz de vidrio de 250 ml, provisto de
refrigerante de reflujo y agitador magnético, se suspenden, bajo
atmósfera de Ar, 3,0 g (17,29 mmol) del cloruro de ácido obtenido en
la Etapa 1 del Ejemplo 3, en una mezcla de 50 ml de piridina y 25
ml de CHCl_{3}. Se enfría la suspensión en un baño de hielo y se
añaden 3,30 g (17,29 mmol) de 2-mononitrato de
isosorbida. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura
ambiente bajo atmósfera de Ar, durante 19 horas, un período de
tiempo en el que la mezcla se hace oscura. Una vez terminada la
reacción se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se
disuelve en 300 ml de CHCl_{3} y se lava, primeramente con 300 ml
de agua, en segundo lugar con 300 ml de solución acuosa de HCl al
5% y, una vez más, con 300 ml de agua. Se seca la fase orgánica
sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a
presión reducida. Después de secar a presión reducida se obtienen
5,10 g de un sólido de color blanco amarillento, que se
recristaliza en isopopanol obteniendo 4,55 g de un sólido blanco
que se hace reaccionar en medio ácido, durante 20 minutos, con
trifenilfosfina (1:1,25 molar) en metanol con un 10% de agua. Se
elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se disuelve en
AcOEt, lavando la solución con algo de agua. Se seca la fase
orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida, recuperando
el producto de interés mediante cromatografía preparativa.
Rendimiento: 37,6%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CD_{3}COCD_{3}): 7,98 (1H, dd, J=4,2 Hz, J=1,0 Hz, CH_{ar}),
7,76 (1H, dd, J=4,9 Hz, J=1,0 Hz, CH_{ar}), 7,34 (1H, dd, J=4,5
Hz, J=4,8 Hz, CH_{ar}), 5,50-5,36 (2H, sc,
CH-ONO_{2}+CH-O-CO),
5,02 (1H, t, J=3,7 Hz, CH), 4,74 (1H, d, J=3,4 Hz, CH),
4,20-3,90 (4H, sc, CH_{2}).
IR (KBr): 3395, 2876, 1727, 1653, 1631, 1593,
1291, 1276.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de vidrio de 1 litro provisto de
refrigerante de reflujo, embudo de adición de presión compensada y
agitador magnético, se mezclan 60 g (411 mmol) de isomanida, 88 g
(461 mmol) de cloruro de paratoluenosulfonilo, 296 ml de CCl_{4}
y 247 ml de H_{2}O. Se prepara una atmósfera de Ar y se añade,
gota a gota, una solución de 29,9 g (453 mmol) de KOH de 85%,
mientras se mantiene la temperatura de reacción en 5ºC. El período
de tiempo de la adición es 1 hora 20 minutos. La mezcla resultante
se agita a 5ºC durante 7 horas. Se filtra el sólido y se lava con 2
porciones de 125 ml de H_{2}O y se seca a presión reducida.
El sólido obtenido se recristaliza en 1200 ml de
CCl_{4}, se filtra en caliente y el filtrado se deja enfriar. Se
filtran los cristales obtenidos y se lavan, obteniendo 54,5 g de una
fracción, A, del producto de interés, monotosilato de
isomanida.
El sólido obtenido en la filtración se
recristaliza en 1000 ml de CCl_{4} obteniendo 29,5 g de una
fracción, B, del producto de interés.
Etapa
2
En un matraz de vidrio de 500 ml provisto de
refrigerante de reflujo y agitador magnético, se mezclan en 113 ml
de n-butanol, 13,0 g (113 mmol) de tioacetato
potásico. Se prepara una atmósfera de Ar y la mezcla de reacción
se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla, se
filtra, se lava con 200 ml de etanol, y se elimina el disolvente a
presión reducida. Se obtienen 20 g de un sólido.
Un análisis por cromatografía en capa fina con
una muestra independiente muestra que el producto de interés no es
la parte principal del crudo.
El crudo obtenido se trata con 300 ml de
n-butanol y 40 ml de ácido tioacético y se calienta
a reflujo durante 1 hora. Se deja enfriar la mezcla y se filtra
sobre una capa de SiO_{2}. Los disolventes del filtrado se
evaporan a presión reducida obteniéndose un crudo que se somete a
cromatografía súbita.
Para la separación cromatográfica se emplea como
eluyente una mezcla de CHCl_{3}/AcOEt (4:1). Se obtiene una
fracción de 4,14 g de 2-acetilmercaptoisosorbida,
suficientemente pura para ser utilizada en la etapa de síntesis
siguiente. Se obtienen varias fracciones de producto de interés con
bastante cantidad de impurezas. Estas últimas fracciones se someten
a cromatografía preparativa de fase invertida consiguiendo la
purificación del producto deseado.
Etapa
3
Se prepara una mezcla de nitración añadiendo
lenta y cuidadosamente 2,4 ml de HNO_{3} de 60% a una mezcla de
10 ml de anhídrido acético y 10 ml de ácido acético. La mezcla se
prepara a 0ºC.
En un matraz de vidrio de 100 ml provisto de
refrigerante de reflujo y agitación magnética, se disuelven 2,51 g
(12,3 mmol) del producto obtenido en la etapa anterior, a 0ºC, en
14,5 ml de ácido acético y, después de agitar, se añade gota a gota
la mezcla nitrada anteriormente obtenida, durante 20 minutos, al
tiempo que se mantiene la temperatura en 0ºC. La mezla de reacción
se agita durante 2 horas a 0ºC, se vierte el crudo en 200 ml de
agua, y la mezcla que resulta se extrae con 3 porciones de 200 ml de
AcOEt. Cada una de las tres porciones se lava por separado con 2
porciones de 220 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} y 200 ml
de agua. La solución obtenida se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen
2,4 g de crudo que se someten a cromatografía súbita usando una
mezcla de CHCl_{3}/AcOEt (25:1) como eluyente. Se obtienen 2,08 g
del producto de interés. Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): 5,36-5,24 (1H, sc,
CH-O-NO_{2}),
4,90-4,80 (1H, sc, CH), 4,44-4,37
(1H, sc, CH), 4,22-4,10 (1H, sc, CH),
4,10-3,98 (2H, sc, CH_{2}),
3,92-3,78 (2H, sc, CH_{2}), 2,33 (3H, s,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): 194,48 (=O), 86,50 (CH-ONO_{2}),
81,44 (CH), 81,22 (CH), 78,48 (CH_{2}), 69,25 (CH_{2}), 45,92
(CH-S), 30,48 (CH_{3}).
IR (cm^{-1}): 300-2800, 1700,
1650, 1630, 1280, 1080, 960.
En un matraz de vidrio de 50 ml, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo se suspenden en 12 ml
de piridina, bajo atmósfera de Ar, 2,00 g (10,7 mmol) de cloruro del
ácido 2-metiltionicotínico. Se enfría la mezcla en
un baño de hielo y se añaden 2,04 g (10,7 mmol) de
5-mononitrato de isosorbida. La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 15
horas. Después de este período se elimina el disolvente a presión
reducida. El residuo se disuelve en 50 ml de CHCl_{3} y se lava,
primeramente con 50 ml de agua, después con 50 ml de solución
acuosa de HCl al 5% y una vez más con 50 ml de agua. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida. Después de secar a presión reducida
se obtienen 2,80 g del producto de interés. Rendimiento: 77%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,68 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz,
CH_{ar}), 8,22 (1H, dd, J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_{ar}), 7,26 (1H,
d, J=3 Hz, J=8 Hz, CH_{ar}), 5,54 (1H, td, J=2 Hz, J=6 Hz,
CH-ONO_{2}), 5,34 (1H, d, J=3 Hz,
CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J=5,5 Hz,
CH), 4,58 (1H, d, J=5 Hz, CH), 4,18-3,82 (4H, sc,
CH_{2}), 2,45 (3H, s, CH_{3}-S).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 163,91 (C=O), 161,64
(C_{ar}-COO), 152,80 (CH_{a-r}),
139,27 (CH_{ar}), 122,20 (C_{ar}-S), 118,83
(CH_{ar}), 85,97 (CH-ONO_{2}), 82,41 (CH), 81,53
(CH), 77,87 (CH-O-CO), 72,67
(CH_{2}), 69,07 (CH_{2}), 13,34 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de vidrio de 50 ml, provisto de
agitador magnético y refrigerante de reflujo, se suspenden en 12 ml
de piridina, bajo atmósfera de Ar, 2,00 g (10,7 mmol) de cloruro del
ácido 2-metiltionicotínico. Se enfría la mezcla en
un baño de hielo y se añaden 2,04 g (10,7 mmol) de
2-mononitrato de isosorbida. La mezcla de reacción
se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar durante 15
horas. Al cabo de este período se elimina el disolvente a presión
reducida. El residuo se disuelve en 50 ml de CHCl_{3} y se lava,
primeramente con 50 ml de de agua, después con 50 ml de solución
acuosa de HCl al 5% y una vez más con 50 ml de agua. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida. Después de secar a presión reducida,
se obtienen 2,75 g del producto de interés. Rendimiento: 75%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,90 (1H, dd, J=5 Hz, J=1,8 Hz,
CH_{ar}), 8,27 (1H, dd, J=7,7 Hz, J=2 Hz, CH_{ar}), 7,27 (1H,
dd, J=3 Hz, J=7,8 Hz, CH_{ar}), 5,42-5,31 (1H, sc,
J=2 Hz, J=6 Hz, CH-ONO_{2}), 5,60 (1H, d, J=3,2
Hz, CH-O-CO), 5,06 (1H, t, J=5,5 Hz,
CH), 4,92 (1H, d, J=5,6 Hz, CH), 4,10-3,88 (4H, sc,
CH_{2}), 1,24 (3H, s, CH_{3}-S).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 163,71 (C=O), 161,89
(C_{ar}-COO), 152,77 (CH_{ar}), 139,04
(CH_{ar}), 121,92 (C_{ar}-S), 118,87
(CH_{ar}), 86,56 (CH-ONO_{2}), 84,05 (CH), 80,69
(CH), 74,41 (CH-O-CO), 70,69
(CH_{2}), 13,37 (CH_{3}).
El método utilizado en los ensayos es
sustancialmente el mismo que se describe en las referencias
bibliográficas siguientes:
- \text{*}
- Furchgot, R.F. "Methods in nitric oxide research". Feelisch and Stamler eds. John Wiley and Sons, Chichester, Inglaterra, pp. 567-581.
- \text{*}
- Trongvanichnam, K, et al., Jpn J. Pharmacol. 1996; 71:167-173.
- \text{*}
- Salas, E., et al., Eur. J. Pharmacol. 1994; 258:47-55.
Los diferentes compuestos se ensayan en 5
concentraciones diferentes, en un intervalo de concentraciones desde
0,001 a 10 mM, usando desde 6 a 9 anillos arteriales para cada
compuesto. Los resultados obtenidos se comparan con los obtenidos
con el 5-mononitrato de isosorbida, que se utiliza
como producto de referencia.
Los resultados se exponen en la Tabla 1 que
figura a continuación y se proporcionan como CE_{50}
(concentración efectiva 50), que es la concentración de cada uno de
los compuestos ensayados con la que se produce una vasodilatación
de 50% del anillo arterial, previamente contraído con 1 \muM de
norepinefrina.
Ensayo de vasodilatación | |
Compuesto | CE_{50} mM (media \pm SEM)* |
5-mononitrato de isosorbida | 0,92 \pm 0,2 |
Producto obtenido en el Ejemplo 5 (5) | 0,95 \pm 0,1 |
Producto obtenido en el Ejemplo 1 (1) | 0,13 \pm 0,01 |
* Error estándar de la media |
Como puede observarse en la Tabla, los dos
compuestos ensayados poseen una actividad vasodilatadora potente,
al menos similar a la del compuesto de referencia, y el compuesto 1
posee una actividad vasodilatadora superior a la del compuesto de
referencia.
Los diferentes compuestos ensayados se
administran subcutáneamente a ratas en una dosis de 10 mg/kg,
durante tres días, cada ocho horas, y el ensayo se lleva a cabo
después ex vivo para ensayar la capacidad para vasodilatar
los segmentos arteriales de las ratas después de la administración
subcutánea del compuesto.
El método seguido es sustancialmente el mismo que
se describe en las referencias bibliográficas siguientes:
- \text{*}
- De Garavilla, L., et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 313:89-96.
- \text{*}
- Keith, R.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982; 221:525-531.
Los diferentes compuestos se ensayan en 5
concentraciones diferentes, en un intervalo de concentraciones desde
0,001 a 10 mM, usando desde 6 a 9 anillos arteriales para cada
compuesto. Los resultados obtenidos se comparan con los obtenidos
con el 5-mononitrato de isosorbida, que se utiliza
como producto de referencia, y con los obtenidos con los animales a
los que no se ha administrado compuesto alguno.
Los resultados obtenidos, indicados también como
CE_{50}, se exponen en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de tolerancia | ||
Compuesto | Animales sin administrar compuesto | Animales con compuesto administrado |
alguno durante tres días (Grupo A) | durante tres días (Grupo B) CE_{50} | |
CE_{50} mM (media \pm SEM) | mM (media \pm SEM) | |
5-mononitrato de isosorbida | 0,92 \pm 0,2 | 6,5 \pm 1,5 |
Producto obtenido en el | 0,95 \pm 0,1 | 0,99 \pm 0,1 |
Ejemplo 5 (5) | ||
Producto obtenido en el | 0,13 \pm 0,01 | 0,59 \pm 0,1 |
Ejemplo 1 (1) |
\vskip1.000000\baselineskip
Ha de entenderse que un compuesto desarrolla
tolerancia cuando la CE_{50} del producto en los anillos
vasculares de los animales que han sido sometidos a la
administración del compuesto, según se ha especificado
anteriormente, es superior a la CE_{50} del compuesto en los
anillos vasculares de los animales que no han sido sometidos a la
administración del compuesto.
\newpage
La CE_{50} del 5-mononitrato de
isosorbida en el grupo de animales a los que se administró dicho
compuesto, fue siete veces superior en comparación con la de los
animales sin tratar.
\frac{CE_{50}
\ Grupo \ B}{CE_{50} \ Grupo \ A} =
7,
lo que indica un desarrollo fuerte
de tolerancia para el producto de referencia. Por el contrario, para
los dos compuestos ensayados, 1 y 5, que forman parte del objeto de
la invención, las CE_{50} obtenidas para ambos de ellos son
significativamente inferiores, lo que indica un desarrollo de menos
tolerancia en comparación con el producto de referencia; ha de
hacerse notar que para el compuesto 5 el desarrollo de tolerancia es
prácticamente nulo en estas condiciones de
ensayo.
Claims (11)
1. Compuestos que son derivados del
mononitrato de isosorbida, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
que corresponden a la fórmula general (I) que sigue
en la que A y B representan,
individualmente, cualquiera de los
grupos
en los que Z es un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, y R es un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o un grupo
aralquilo, o el
grupo
en el que R^{1} es hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o
un grupo
aralquilo;
con la estipulación de que
- (a)
- uno de A o B es siempre -ONO_{2}, pero nunca ambos de ellos al mismo tiempo;
- (b)
- cuando Z es un átomo de azufre, R es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo o un grupo aralquilo; y
- (c)
- cuando Z es un átomo de oxígeno, R es el grupo
en el que R^{1} representa los
grupos anteriormente
indicados.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque cuando Z es un átomo de azufre, R es
un grupo alquilo de cadena corta de C_{1}-C_{4}
y cuando Z es un átomo de oxígeno, R^{1} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo de cadena corta de
C_{1}-C_{4}.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizados porque B es el grupo -ONO_{2}.
4. El compuesto
2-(2'-etilto)nicotinato-5-mononitrato
de isosorbida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto
5-(2'-etiltio)nicotinato-2-mononitrato
de isosorbida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto
2-(2'-mercapto)nicotinato-5-mononitrato
de isosorbida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto
5-(2'-mercapto)nicotinato-2-mononitrato
de isosorbida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto
5-mononitrato de
2-acetilmercaptoisosorbida y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que
comprende, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sus sales
farmacéuticamente aceptables, junto, opcionalmente, con vehículos,
excipientes, activadores, agentes quelantes y/o estabilizantes,
fisiológicamente aceptables.
10. El uso de los compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sus sales
farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento con
efecto vasodilatador, para el tratamiento de disfunciones del
sistema circulatorio.
11. El uso, según la reivindicación 10, de
los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sus
sales farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento
para el tratamiento de disfunciones cardiovasculares y
coronarias.
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