JPH06211791A - ジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類 - Google Patents
ジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）のジヒドロピリジン−アルコキシ−
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。 〔式中、Ｘは式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基
であり、Ｒ1はＣ１〜８（低級アルコキシ置換）アルキ
ルまたはＣ３〜８シクロアルキル；Ｒ2はハロゲン、Ｃ
Ｆ3，ＮＯ2，ＣＮ；Ｒ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3，ＮＯ
2，ＣＮ；Ｒ4，Ｒ5は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニ
ル；Ｒ6はヒドロキシル基またはアセトキシ基；を表わ
す。〕 【効果】 本化合物は特に心臓、循環、血栓塞栓および
脳障害の処置のために有用である。
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。 〔式中、Ｘは式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基
であり、Ｒ1はＣ１〜８（低級アルコキシ置換）アルキ
ルまたはＣ３〜８シクロアルキル；Ｒ2はハロゲン、Ｃ
Ｆ3，ＮＯ2，ＣＮ；Ｒ3は水素、ハロゲン、ＣＦ3，ＮＯ
2，ＣＮ；Ｒ4，Ｒ5は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニ
ル；Ｒ6はヒドロキシル基またはアセトキシ基；を表わ
す。〕 【効果】 本化合物は特に心臓、循環、血栓塞栓および
脳障害の処置のために有用である。
Description
【０００１】本発明は、ジヒドロピリジン−アルコキシ
−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類、それ
らの製造方法、並びに特に心臓、循環および血栓塞栓障
害(thromboembolic disorders)ための薬品において並び
に脳活性剤(cerelerally active agents)としてのそれ
らの使用に関する。
−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類、それ
らの製造方法、並びに特に心臓、循環および血栓塞栓障
害(thromboembolic disorders)ための薬品において並び
に脳活性剤(cerelerally active agents)としてのそれ
らの使用に関する。
【０００２】本発明は、一般式
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、または炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有
しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、または
水素を表し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして
数０、１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
は式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6はヒドロキシルまたは式
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、または炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有
しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、または
水素を表し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして
数０、１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
は式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6はヒドロキシルまたは式
【０００５】
【化４】 の基を表す］のジヒドロピリジン−アルコキシ−および
−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそれらの
塩類に関する。
−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそれらの
塩類に関する。
【０００６】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
て行動する立体異性の形態（エナンチオマー類）または
像および鏡像として行動しない形態（ジアステレオマー
類）で存在する。本発明は対掌体およびラセミ形並びに
ジアステレオマー混合物の両者に関する。ジアステレオ
マーの如く、ラセミ形も既知の方法で立体異性的に均質
な成分に分離することができる［Ｅ.Ｌ.エリエル(Elie
l)、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon
Compounds)、マックグロウ・ヒル(McGraw Hill)、１９
６２参照］。
て行動する立体異性の形態（エナンチオマー類）または
像および鏡像として行動しない形態（ジアステレオマー
類）で存在する。本発明は対掌体およびラセミ形並びに
ジアステレオマー混合物の両者に関する。ジアステレオ
マーの如く、ラセミ形も既知の方法で立体異性的に均質
な成分に分離することができる［Ｅ.Ｌ.エリエル(Elie
l)、炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon
Compounds)、マックグロウ・ヒル(McGraw Hill)、１９
６２参照］。
【０００７】本発明に従う化合物の好適な塩は生理学的
に許容可能な塩である。
に許容可能な塩である。
【０００８】生理学的に許容可能な塩とは、本発明に従
う化合物と無機または有機酸との塩である。好適な塩
は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸もしくは硫酸の如き
無機酸との塩、或いは例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、ま
たはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスル
ホン酸の如き有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩
である。
う化合物と無機または有機酸との塩である。好適な塩
は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸もしくは硫酸の如き
無機酸との塩、或いは例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、ま
たはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスル
ホン酸の如き有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩
である。
【０００９】本発明の概念における塩とは、その他に、
例えばアルカリ金属の如き１価金属の塩およびアンモニ
ウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニウ
ム塩が好適である。
例えばアルカリ金属の如き１価金属の塩およびアンモニ
ウム塩である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニウ
ム塩が好適である。
【００１０】好適な一般式（Ｉ）の化合物類は、Ｒ1が
場合により炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または
シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、ま
たは水素を表し、ａおよびｂが同一もしくは相異なりそ
して数０、１、２または３を表し、Ｒ4およびＲ5が同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
が式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6がヒドロキシルまたは式
場合により炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または
シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味
を有しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、ま
たは水素を表し、ａおよびｂが同一もしくは相異なりそ
して数０、１、２または３を表し、Ｒ4およびＲ5が同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
が式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6がヒドロキシルまたは式
【００１１】
【化５】 の基を表すものおよびそれらの塩である。
【００１２】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1
が場合によりメトキシにより置換されていてもよい炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表
し、Ｒ2が弗素、塩素、トリフルオロメチル、ニトロま
たはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しており
そしてこれと同一もしくは相異なっているか、または水
素を表し、ａおよびｂが同一もしくは相異なりそして数
０、１または２を表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相
異なりそして水素、メチルまたはフェニルを表し、Ｘが
式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6
がヒドロキシルまたは式
が場合によりメトキシにより置換されていてもよい炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す
か、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表
し、Ｒ2が弗素、塩素、トリフルオロメチル、ニトロま
たはシアノを表し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しており
そしてこれと同一もしくは相異なっているか、または水
素を表し、ａおよびｂが同一もしくは相異なりそして数
０、１または２を表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相
異なりそして水素、メチルまたはフェニルを表し、Ｘが
式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6
がヒドロキシルまたは式
【００１３】
【化６】 の基を表すものおよびそれらの塩類である。
【００１４】特に非常に好適な化合物は、５−[２−(２
−アセトキシベンゾイルオキシ)エトキシカルボニル]−
２,６−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ル、５−[２−(２−アセトキシベンゾイルオキシ)エト
キシカルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチル、５−[２−(２−アセトキシベンゾ
イルオキシ)エトキシカルボニル]−２,６−ジメチル−
４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルである。
−アセトキシベンゾイルオキシ)エトキシカルボニル]−
２,６−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルフェニ
ル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチ
ル、５−[２−(２−アセトキシベンゾイルオキシ)エト
キシカルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフ
ルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸エチル、５−[２−(２−アセトキシベンゾ
イルオキシ)エトキシカルボニル]−２,６−ジメチル−
４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルである。
【００１５】［Ａ］Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−基を表す場合に
は、一般式（II）
は、一般式（II）
【００１６】
【化７】
【００１７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有する］のアミノ化合物類を、不
活性溶媒中で、適宜塩基および／または助剤の存在下
に、式（III）
よびｂは上記の意味を有する］のアミノ化合物類を、不
活性溶媒中で、適宜塩基および／または助剤の存在下
に、式（III）
【００１８】
【化８】
【００１９】のサリチル酸と反応させ、そしてＲ4が−
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基を表す場合には、塩基および助剤の
存在下で無水酢酸または塩化アセチルを用いてアセチル
化すること、［Ｂ］Ｘが−Ｏ−ＣＯ基を表す場合には、
一般式（IV）
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基を表す場合には、塩基および助剤の
存在下で無水酢酸または塩化アセチルを用いてアセチル
化すること、［Ｂ］Ｘが−Ｏ−ＣＯ基を表す場合には、
一般式（IV）
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有し、そしてＹは活性基、例えば
−ＳＯ3ＣＨ3または−ＳＯ3−(Ｃ6Ｈ5)−ｐ−ＣＨ3、を
表す］の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、
アルキル化エステル化の一般的方法に従い、式（Ｖ）
よびｂは上記の意味を有し、そしてＹは活性基、例えば
−ＳＯ3ＣＨ3または−ＳＯ3−(Ｃ6Ｈ5)−ｐ−ＣＨ3、を
表す］の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、
アルキル化エステル化の一般的方法に従い、式（Ｖ）
【００２２】
【化１０】
【００２３】のアセチルサリチル酸と反応させ、そして
Ｒ4がヒドロキシル保護基を表す場合には、アセチル基
をこれも既知の方法に従い除去することを特徴とする、
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだ
された。本発明に従う方法は例えば下記の反応式により
示すことができる。
Ｒ4がヒドロキシル保護基を表す場合には、アセチル基
をこれも既知の方法に従い除去することを特徴とする、
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだ
された。本発明に従う方法は例えば下記の反応式により
示すことができる。
【００２４】
【化１１】
【００２５】
【化１２】
【００２６】本発明に従う方法［Ａ］および［Ｂ］のた
めの溶媒はこの場合には、反応条件下で変化しない不活
性有機溶媒であることができる。これらには好適には、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテルもし
くはグリコールジメチルエーテル、ハロゲノ炭化水素
類、例えばジ−、トリ−もしくはテトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、
トルエン、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチル燐
アミドおよびアセトンが包含される。もちろん、溶媒の
混合物を使用することもできる。
めの溶媒はこの場合には、反応条件下で変化しない不活
性有機溶媒であることができる。これらには好適には、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテルもし
くはグリコールジメチルエーテル、ハロゲノ炭化水素
類、例えばジ−、トリ−もしくはテトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、
トルエン、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチル燐
アミドおよびアセトンが包含される。もちろん、溶媒の
混合物を使用することもできる。
【００２７】カルボン酸を活性化するために適している
試薬は、無機ハライド類、例えば塩化チオニル、三塩化
燐もしくは五塩化燐、またはカルボニルジイミダゾー
ル、カルボジイミド類、例えばシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキ
シル−３−[２−(Ｎ−メチルモルホリノ)エチル]−カル
ボジイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの如き一般的試薬で
ある。
試薬は、無機ハライド類、例えば塩化チオニル、三塩化
燐もしくは五塩化燐、またはカルボニルジイミダゾー
ル、カルボジイミド類、例えばシクロヘキシルカルボジ
イミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキ
シル−３−[２−(Ｎ−メチルモルホリノ)エチル]−カル
ボジイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの如き一般的試薬で
ある。
【００２８】方法［Ａ］および［Ｂ］のための反応温度
は比較的広い範囲内で変えることができる。一般的に
は、反応は−２０℃〜２００℃、好適には０℃〜２５℃
の範囲で行われる。
は比較的広い範囲内で変えることができる。一般的に
は、反応は−２０℃〜２００℃、好適には０℃〜２５℃
の範囲で行われる。
【００２９】該方法は常圧、加圧または減圧（例えば
０.５〜５バール）において、好適には常圧において、
行うことができる。
０.５〜５バール）において、好適には常圧において、
行うことができる。
【００３０】本発明に従う方法を行う時には、反応に関
与する物質の希望する比を使用することができる。しか
しながら、一般的には、反応はモル量の反応物を用いて
行われる。
与する物質の希望する比を使用することができる。しか
しながら、一般的には、反応はモル量の反応物を用いて
行われる。
【００３１】適当な塩基は一般的には、アルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ま
たは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジンもしくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン、
またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン（ＤＢＮ）
またはジシクロヘキシルアミンである。
酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ま
たは有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジンもしくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン、
またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１,８−
ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ン（ＤＢＮ）
またはジシクロヘキシルアミンである。
【００３２】塩基は一般的には、各場合とも１モルの一
般式（II）または（IV）の化合物に関して、０.０１モ
ル〜１モルの、好適には０.０５モル〜０.１モルの量で
使用される。
般式（II）または（IV）の化合物に関して、０.０１モ
ル〜１モルの、好適には０.０５モル〜０.１モルの量で
使用される。
【００３３】例えば一般式（VI）
【００３４】
【化１３】
【００３５】［式中、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有
し、そしてＺおよびＺ′は光学的エステル基を表す］の
化合物のジアステレオマー混合物を一般的方法に従い分
離し、次にエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を製造
し、そして次に適宜適当なアルコール類を用いるエステ
ル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジン
類に転化させることにより、エナンチオマー的に純粋な
形が得られる。
し、そしてＺおよびＺ′は光学的エステル基を表す］の
化合物のジアステレオマー混合物を一般的方法に従い分
離し、次にエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を製造
し、そして次に適宜適当なアルコール類を用いるエステ
ル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジン
類に転化させることにより、エナンチオマー的に純粋な
形が得られる。
【００３６】適当な偏光性エステル基は、エナンチオマ
ー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル類、マンデ
ル酸、マンデル酸エステル類、２−アミノアルコール
類、糖誘導体類および多くの他のエタノール的に純粋な
アルコール類の全てのエステル類である。
ー的に純粋なアルコール類、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル類、マンデ
ル酸、マンデル酸エステル類、２−アミノアルコール
類、糖誘導体類および多くの他のエタノール的に純粋な
アルコール類の全てのエステル類である。
【００３７】ジアステレオマーは一般的には、分別結晶
化により、カラムクロマトグラフィーにより、またはク
レイグ分配により分離される。どれが最適な方法かどう
かは場合毎に決めるべできあり、ある時には個別方法の
組み合わせを使用することも好都合である。結晶化もし
くはクレイグ分配による分離または両方法の組み合わせ
が特に適している。
化により、カラムクロマトグラフィーにより、またはク
レイグ分配により分離される。どれが最適な方法かどう
かは場合毎に決めるべできあり、ある時には個別方法の
組み合わせを使用することも好都合である。結晶化もし
くはクレイグ分配による分離または両方法の組み合わせ
が特に適している。
【００３８】Ｚ／Ｚ′＝Ｈである一般式（VI）の化合物
のエナンチオマーは好適には一般的方法に従うカラムク
ロマトグラフィーにより分離され、該カラムには偏光性
担体物質が充填されている。
のエナンチオマーは好適には一般的方法に従うカラムク
ロマトグラフィーにより分離され、該カラムには偏光性
担体物質が充填されている。
【００３９】アセチル化は一般的には、適当なヒドロキ
シ化合物から出発して、上記の溶媒の１種中で、好適に
はピリジン中で、無水酢酸を用いて、上記の塩基類の１
種、好適にはジメチルアミノピリジンの存在下で、室温
および常圧において行われる。
シ化合物から出発して、上記の溶媒の１種中で、好適に
はピリジン中で、無水酢酸を用いて、上記の塩基類の１
種、好適にはジメチルアミノピリジンの存在下で、室温
および常圧において行われる。
【００４０】一般式（VI）の化合物はある場合には既知
であり、或いは一般的方法に従い製造することができ
る。
であり、或いは一般的方法に従い製造することができ
る。
【００４１】上記の製造方法は明瞭にするためにのみ示
されている。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方
法に限定されるものではなく、これらの方法のいずれの
変法も本発明に従う化合物の製造と同じ方法で適用可能
である。
されている。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方
法に限定されるものではなく、これらの方法のいずれの
変法も本発明に従う化合物の製造と同じ方法で適用可能
である。
【００４２】一般式（II）および（IV）の化合物の大部
分は既知であり［米国特許第４４１９ ５１８号参
照］、或いはジヒドロピリジン化学において一般的な方
法により、例えば上記の助剤の１種、好適にはジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾー
ル、を用いる各カルボン酸類の活性化およびその後の一
般式（VII）または（VIIａ）
分は既知であり［米国特許第４４１９ ５１８号参
照］、或いはジヒドロピリジン化学において一般的な方
法により、例えば上記の助剤の１種、好適にはジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾー
ル、を用いる各カルボン酸類の活性化およびその後の一
般式（VII）または（VIIａ）
【００４３】
【化１４】 ［式中、ａ、ｂ、Ｒ4、Ｒ5およびＹは上記の意味を有す
る］の化合物類との反応により製造することができる。
る］の化合物類との反応により製造することができる。
【００４４】一般式（VII）または（VIIａ）の化合物は
商業的に入手できるか、或いは一般的方法に従い製造で
きる。
商業的に入手できるか、或いは一般的方法に従い製造で
きる。
【００４５】サリチル酸（III）およびアセチルサリチ
ル酸（Ｖ）は既知である。
ル酸（Ｖ）は既知である。
【００４６】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
できなかった有用分野の薬学的活性を示す。一方では、
それらは心臓の収縮性、円滑筋の緊張力並びに電解質お
よび液体均衡に影響を有している。それらはさらに血小
板凝集−抑制効果も示す。従ってそれらは病理学的に変
動した血圧および心不全の治療並びに冠状療法用の薬品
中で使用することができる。それらは、血栓障害および
虚血、例えば心筋梗塞、発作、一時的および虚血性発
作、狭心症、末梢循環障害、の処置用、例えば血栓崩壊
治療後の如き閉塞および再狭窄の予防、経皮的管腔中血
管形成（ＰＴＡ）、経皮的管腔中冠状血管形成（ＰＴＣ
Ａ）、バイパス、並びに動脈硬化症および脳障害の処置
のために使用することができる。
できなかった有用分野の薬学的活性を示す。一方では、
それらは心臓の収縮性、円滑筋の緊張力並びに電解質お
よび液体均衡に影響を有している。それらはさらに血小
板凝集−抑制効果も示す。従ってそれらは病理学的に変
動した血圧および心不全の治療並びに冠状療法用の薬品
中で使用することができる。それらは、血栓障害および
虚血、例えば心筋梗塞、発作、一時的および虚血性発
作、狭心症、末梢循環障害、の処置用、例えば血栓崩壊
治療後の如き閉塞および再狭窄の予防、経皮的管腔中血
管形成（ＰＴＡ）、経皮的管腔中冠状血管形成（ＰＴＣ
Ａ）、バイパス、並びに動脈硬化症および脳障害の処置
のために使用することができる。
【００４７】該物質を意識のあるネズミ中でのそれらの
低血圧効果に関して研究した。動脈血圧を「尾の振動(t
ail cuff)」を用いて指定時間間隔で遺伝子関連性高血
圧症の意識のあるネズミ（オカモト株の「自発性高血圧
症ネズミ」）において物質の投与後に無血方法で測定し
た。試験しようとする物質はチロース懸濁液中に懸濁さ
れた状態で種々の投与量で胃管により「経口的に」胃の
中に投与される。本発明に従う化合物は高血圧症ネズミ
の動脈血圧を臨床関連性投与量において低下させる。
低血圧効果に関して研究した。動脈血圧を「尾の振動(t
ail cuff)」を用いて指定時間間隔で遺伝子関連性高血
圧症の意識のあるネズミ（オカモト株の「自発性高血圧
症ネズミ」）において物質の投与後に無血方法で測定し
た。試験しようとする物質はチロース懸濁液中に懸濁さ
れた状態で種々の投与量で胃管により「経口的に」胃の
中に投与される。本発明に従う化合物は高血圧症ネズミ
の動脈血圧を臨床関連性投与量において低下させる。
【００４８】下記の効果が見られる： ＳＨネズミ：血圧＞１５ｍｍ 実施例番号 閾値投与量[ｍｇ／ｋｇ] １ １０ ２ ３０ ３ １０ ４ ３０ ５ １０ ６ ３ これらのネズミでは、血小板凝集の抑制も下記の方法に
より生体外で研究された。
より生体外で研究された。
【００４９】試験物質（１０ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を
ネズミに胃管により投与する。１０分後に、血液を動物
から胃大動脈を介してエーテル麻酔下で採取する。血液
は３.８％強度クエン酸塩溶液（９＋１）中に採取す
る。次に１５０ｇにおける２０分間にわたる遠心により
血小板に富んだ血漿ＰＲＰが得られる。３部のＰＲＰを
１部の０.９％ＮａＣｌで希釈し、そして３７℃におい
て５分間にわたり予備培養する。
ネズミに胃管により投与する。１０分後に、血液を動物
から胃大動脈を介してエーテル麻酔下で採取する。血液
は３.８％強度クエン酸塩溶液（９＋１）中に採取す
る。次に１５０ｇにおける２０分間にわたる遠心により
血小板に富んだ血漿ＰＲＰが得られる。３部のＰＲＰを
１部の０.９％ＮａＣｌで希釈し、そして３７℃におい
て５分間にわたり予備培養する。
【００５０】血小板凝集を凝集計中で３７℃において濁
り度計方法により測定する［ボーン(Born),Ｇ.Ｖ.Ｒ.、
J. Physiol.、１６２、６７、１９６］。このために
は、ＰＲＰを凝集−誘発剤であるコラーゲンで処理す
る。試験は各場合とも対照バッチ中で最大凝集を引き起
こすコラーゲンのしきい値濃度において行われる。凝集
試料の光学的密度における変化を検出し、そして最大ふ
れを測定する。このためには、対照と比較した百分率抑
制を計算する。５０％より大きい抑制が生じた。
り度計方法により測定する［ボーン(Born),Ｇ.Ｖ.Ｒ.、
J. Physiol.、１６２、６７、１９６］。このために
は、ＰＲＰを凝集−誘発剤であるコラーゲンで処理す
る。試験は各場合とも対照バッチ中で最大凝集を引き起
こすコラーゲンのしきい値濃度において行われる。凝集
試料の光学的密度における変化を検出し、そして最大ふ
れを測定する。このためには、対照と比較した百分率抑
制を計算する。５０％より大きい抑制が生じた。
【００５１】新規活性化合物は既知の方法で不活性の無
毒な薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて例え
ば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾル、
シロップ、乳化液、懸濁液および溶液の如き一般的調合
物に転化させることができる。これに関しては、治療的
に有効な化合物は各場合とも全混合物の約０.５−９０
重量％の濃度で、すなわち指定されている投与量範囲に
達するのに充分な量で、存在すべきである。
毒な薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて例え
ば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾル、
シロップ、乳化液、懸濁液および溶液の如き一般的調合
物に転化させることができる。これに関しては、治療的
に有効な化合物は各場合とも全混合物の約０.５−９０
重量％の濃度で、すなわち指定されている投与量範囲に
達するのに充分な量で、存在すべきである。
【００５２】調合物は例えば活性化合物を適宜乳化剤お
よび／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形薬
で延展させることにより製造され、ここで例えば希釈剤
として水を使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒と
して使用することができる。投与は一般的方法で、好適
には経口的にまたは非経口的に、特に舌下的にもしくは
静脈内に、行うことができる。
よび／または分散剤を用いて溶媒および／または賦形薬
で延展させることにより製造され、ここで例えば希釈剤
として水を使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒と
して使用することができる。投与は一般的方法で、好適
には経口的にまたは非経口的に、特に舌下的にもしくは
静脈内に、行うことができる。
【００５３】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与の場合には約０.０１−１０ｍｇ／ｋｇの、好
適には約０.１−３ｍｇ／ｋｇの、体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
脈内投与の場合には約０.０１−１０ｍｇ／ｋｇの、好
適には約０.１−３ｍｇ／ｋｇの、体重の量を投与する
ことが有利であると証されており、そして経口的投与の
場合には投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適に
は０.１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５４】これにもかかわらず、特に体重または投与
方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法、
並びに投与を行う時間または間隔によっては、上記量か
ら逸脱することが時には必要であるかもしれない。すな
わち、ある場合には上記の最少量より少なくても充分処
理できるが、他の場合には上記の上限を越えなければな
らない。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわ
たり数回の個別投与に分割することが推奨される。
方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法、
並びに投与を行う時間または間隔によっては、上記量か
ら逸脱することが時には必要であるかもしれない。すな
わち、ある場合には上記の最少量より少なくても充分処
理できるが、他の場合には上記の上限を越えなければな
らない。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわ
たり数回の個別投与に分割することが推奨される。
【００５５】
【実施例】製造実施例 実施例１ ５−[２−(２−アセトキシベンゾイルオキシ)エトキシ
カルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチル
カルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフルオ
ロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチル
【００５６】
【化１５】
【００５７】３.８５ｇ（８ミリモル）の５−[２−メシ
ルオキシエトキシカルボニル)−２,６−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル、１.５ｇ（８.３ミリ
モル）のアセチルサリチル酸および１.５ｍｌのＮ−エ
チル−ジイソプロピルアミンを６０ｍｌのＴＨＦ中で４
時間にわたり還流させた。混合物を蒸発させ、残渣を５
０ｍｌの酢酸エチルの中に加え、そして溶液を２Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液と共に、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液と共に、そ
して水と共に振ることにより抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥した後に、有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢
酸エチル１０：１）により精製した。
ルオキシエトキシカルボニル)−２,６−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル、１.５ｇ（８.３ミリ
モル）のアセチルサリチル酸および１.５ｍｌのＮ−エ
チル−ジイソプロピルアミンを６０ｍｌのＴＨＦ中で４
時間にわたり還流させた。混合物を蒸発させ、残渣を５
０ｍｌの酢酸エチルの中に加え、そして溶液を２Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液と共に、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液と共に、そ
して水と共に振ることにより抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥した後に、有機相を蒸発させ、そして残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢
酸エチル１０：１）により精製した。
【００５８】収量：２.７８ｇ（６２％）の無色油。
【００５９】Ｒf＝０.４９（トルエン／アセトン４：
１）。
１）。
【００６０】実施例１の工程と同様にして表１に示され
ている化合物類が製造された。
ている化合物類が製造された。
【００６１】
【表１】表１：
【００６２】
【化１６】
【００６３】 実施例 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 ａ ｂ 収率 Ｒf 番号 (理論値の%) (トルエン/ アセトン 4:1) 2 -CH(CH3)2 2-NO2 H H H 1 0 65 0.42 3 -CH(CH3)2 2-CF3 H H H 1 0 51 0.46 4 -CH(CH3)2 2-Cl H H H 1 0 57 0.51 5 -C2H5 2-CF3 H H H 1 0 44 0.45 6 -CH3 2-Cl 3-Cl H H 1 0 62 0.50 7 -CH3 2-CF3 H H H 2 1 31 0.44 8 -CH3 2-CF3 H -CH3 -CH3 1 1 41 0.48 9 -CH3 2-CF3 H H -C6H5 1 0 22 0.47 (ジアステ レオマー1) 10 -CH3 2-CF3 H H -C6H5 1 0 19 0.45 (ジアステ レオマー2)実施例１１ ５−[２−(２−ヒドロキシベンゾイルアミノ)−エトキ
シカルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフル
オロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル
シカルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２−トリフル
オロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸メチル
【００６４】
【化１７】
【００６５】３.４ｇ（８.５ミリモル）の５−(２−ア
ミノメトキシカルボニル)−２,６−ジメチル−４−(２
−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル、１.３ｇ（９.６ミリモ
ル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１.９
８ｇ（９.６ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを６０ｍｌの無水ＴＨＦ中で１時間にわたり、次に
室温で２時間にわたり撹拌した。沈澱を濾別し、溶液を
蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルの中に加えた。酢酸
エチル相を２Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液お
よび水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上での精製した（溶離剤：トル
エン／酢酸エチル１０：１）。
ミノメトキシカルボニル)−２,６−ジメチル−４−(２
−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチル、１.３ｇ（９.６ミリモ
ル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１.９
８ｇ（９.６ミリモル）のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを６０ｍｌの無水ＴＨＦ中で１時間にわたり、次に
室温で２時間にわたり撹拌した。沈澱を濾別し、溶液を
蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルの中に加えた。酢酸
エチル相を２Ｎ ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液お
よび水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上での精製した（溶離剤：トル
エン／酢酸エチル１０：１）。
【００６６】収量：４.０９ｇ（９２.９％）の無色油。
【００６７】Ｒf＝０.３２（トルエン／アセトン４：
１）。
１）。
【００６８】サリチル酸誘導体をスパチュラ先端量のジ
メチルアミノピリジンが加えられてある１０ｍｌのピリ
ジンと１０ｍｌの無水酢酸との混合物中で３０分間撹拌
することにより、サリチル酸の遊離ヒドロキシ基をアセ
チル化することができた。
メチルアミノピリジンが加えられてある１０ｍｌのピリ
ジンと１０ｍｌの無水酢酸との混合物中で３０分間撹拌
することにより、サリチル酸の遊離ヒドロキシ基をアセ
チル化することができた。
【００６９】実施例１１の工程と同様にして表２に示さ
れている化合物類が製造された。
れている化合物類が製造された。
【００７０】
【表２】表２：
【００７１】
【化１８】
【００７２】 実施例 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ6 収率 Ｒf 番号 (理論値の%) (トルエン/ アセトン4:1) 12 -CH(CH3)2 2-NO2 3-H OH 82.3 0.25 13 -CH3 2-CF3 3-H -O-CO-CH3 79.1 0.30 14 -CH3 2-Cl 3-Cl -O-CO-CH3 72.7 0.31 15 -CH(CH3)2 2-CF3 3-H -O-CO-CH3 85.2 0.33 16 -CH(CH3)2 2-NO2 3-H -O-CO-CH3 69 0.23実施例１７ ５−[２−(２−ヒドロキシベンゾイルオキシ)−２−フ
ェニルエトキシカルボニル]−２,５−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル
ェニルエトキシカルボニル]−２,５−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル
【００７３】
【化１９】
【００７４】０.６３７ｇ（１ミリモル）の実施例９か
らの化合物を室温において２.５時間にわたり９２４ｍ
ｇ（１.１ミリモル）のＮａＨＣＯ3と共に８ｍｌのＭｅ
ＯＨおよび２ｍｌのＨ2Ｏの混合物の中で撹拌した（Ｔ
ＬＣ検査）。メタノールを蒸発させ、残渣を１０ｍｌの
氷冷１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして直ちに酢酸エチルと
共に振ることにより３回抽出した。一緒にした酢酸エチ
ル相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトルエ
ン／酢酸エチル１０：１を溶離剤として用いて精製し
た。
らの化合物を室温において２.５時間にわたり９２４ｍ
ｇ（１.１ミリモル）のＮａＨＣＯ3と共に８ｍｌのＭｅ
ＯＨおよび２ｍｌのＨ2Ｏの混合物の中で撹拌した（Ｔ
ＬＣ検査）。メタノールを蒸発させ、残渣を１０ｍｌの
氷冷１Ｎ ＨＣｌで処理し、そして直ちに酢酸エチルと
共に振ることにより３回抽出した。一緒にした酢酸エチ
ル相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でトルエ
ン／酢酸エチル１０：１を溶離剤として用いて精製し
た。
【００７５】収量：４６４ｍｇ（理論値の７９％）。
【００７６】Ｒf＝０.４８（トルエン／アセトン４：
１）。
１）。
【００７７】実施例１８ ５−[３−(２−ヒドロキシベンゾイルオキシ)−２,２−
ジメチルプロポキシカルボニル]−２,６−ジメチル−４
−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチル
ジメチルプロポキシカルボニル]−２,６−ジメチル−４
−(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチル
【００７８】
【化２０】
【００７９】実施例１７の工程と同様にして実施例８の
アセチル化合物から出発して標記化合物が製造された。
アセチル化合物から出発して標記化合物が製造された。
【００８０】収率：８９％。
【００８１】Ｒｆ＝０.４９（トルエン／アセトン４：
１）。
１）。
【００８２】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００８３】１．一般式
【００８４】
【化２１】
【００８５】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、または炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有
しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、または
水素を表し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして
数０、１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
は式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6はヒドロキシルまたは式
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、または炭素数が３〜８のシクロア
ルキルを表し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、
ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有
しそしてこれと同一もしくは相異なっているか、または
水素を表し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして
数０、１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一
もしくは相異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘ
は式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ
6はヒドロキシルまたは式
【００８６】
【化２２】 の基を表す］のジヒドロピリジン−アルコキシ−および
−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそれらの
塩類。
−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそれらの
塩類。
【００８７】２．Ｒ1が場合により炭素数が４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されてい
てもよい炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、またはシクロプロピル、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノを表
し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もし
くは相異なっているか、または水素を表し、ａおよびｂ
が同一もしくは相異なりそして数０、１、２または３を
表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表し、Ｘが式−Ｏ−ＣＯ−または−
ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がヒドロキシルまたは式
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されてい
てもよい炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、またはシクロプロピル、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノを表
し、Ｒ3が上記のＲ2の意味を有しそしてこれと同一もし
くは相異なっているか、または水素を表し、ａおよびｂ
が同一もしくは相異なりそして数０、１、２または３を
表し、Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそして水
素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表し、Ｘが式−Ｏ−ＣＯ−または−
ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がヒドロキシルまたは式
【００８８】
【化２３】 の基を表す、上記１のジヒドロピリジン−アルコキシ−
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。
【００８９】３．Ｒ1が場合によりメトキシにより置換
されていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、またはシクロペンチルもしく
はシクロヘキシルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、トリフル
オロメチル、ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3が上記の
Ｒ2の意味を有しておりそしてこれと同一もしくは相異
なっているか、または水素を表し、ａおよびｂが同一も
しくは相異なりそして数０、１または２を表し、Ｒ4お
よびＲ5が同一もしくは相異なりそして水素、メチルま
たはフェニルを表し、Ｘが式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ
−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がヒドロキシルまたは式
されていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、またはシクロペンチルもしく
はシクロヘキシルを表し、Ｒ2が弗素、塩素、トリフル
オロメチル、ニトロまたはシアノを表し、Ｒ3が上記の
Ｒ2の意味を有しておりそしてこれと同一もしくは相異
なっているか、または水素を表し、ａおよびｂが同一も
しくは相異なりそして数０、１または２を表し、Ｒ4お
よびＲ5が同一もしくは相異なりそして水素、メチルま
たはフェニルを表し、Ｘが式−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ
−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6がヒドロキシルまたは式
【００９０】
【化２４】 の基を表す、上記１のジヒドロピリジン−アルコキシ−
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。
および−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそ
れらの塩類。
【００９１】４.５−[２−(２−アセトキシベンゾイル
オキシ)エトキシカルボニル]−２,６−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル、５−[２−(２−アセ
トキシベンゾイルオキシ)エトキシカルボニル]−２,６
−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルフェニル)−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル、５
−[２−(２−アセトキシベンゾイルオキシ)エトキシカ
ルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２,３−ジクロロフ
ェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルからなる群からの、上記１のジヒドロピリジン−ア
ルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル
類。
オキシ)エトキシカルボニル]−２,６−ジメチル−４−
(２−トリフルオロメチルフェニル)−１,４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチル、５−[２−(２−アセ
トキシベンゾイルオキシ)エトキシカルボニル]−２,６
−ジメチル−４−(２−トリフルオロメチルフェニル)−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル、５
−[２−(２−アセトキシベンゾイルオキシ)エトキシカ
ルボニル]−２,６−ジメチル−４−(２,３−ジクロロフ
ェニル)−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルからなる群からの、上記１のジヒドロピリジン−ア
ルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル
類。
【００９２】５．治療的用途のための上記１のジヒドロ
ピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロ
イルエステル類。
ピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロ
イルエステル類。
【００９３】６．［Ａ］Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−基を表す場
合には、一般式（II）
合には、一般式（II）
【００９４】
【化２５】
【００９５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有する］のアミノ化合物を、不活
性溶媒中で、適宜塩基および／または助剤の存在下に、
式（III）
よびｂは上記の意味を有する］のアミノ化合物を、不活
性溶媒中で、適宜塩基および／または助剤の存在下に、
式（III）
【００９６】
【化２６】
【００９７】のサリチル酸と反応させ、そしてＲ4が−
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基を表す場合には、塩基および助剤の
存在下で無水酢酸または塩化アセチルを用いてアセチル
化すること、［Ｂ］Ｘが−Ｏ−ＣＯ基を表す場合には、
一般式（IV）
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3基を表す場合には、塩基および助剤の
存在下で無水酢酸または塩化アセチルを用いてアセチル
化すること、［Ｂ］Ｘが−Ｏ−ＣＯ基を表す場合には、
一般式（IV）
【００９８】
【化２７】
【００９９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａお
よびｂは上記の意味を有し、そしてＹは活性基、例えば
−ＳＯ3ＣＨ3または−ＳＯ3−(Ｃ6Ｈ5)−ｐ−ＣＨ3、を
表す］の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、
アルキル化エステル化の一般的方法に従い、式（Ｖ）
よびｂは上記の意味を有し、そしてＹは活性基、例えば
−ＳＯ3ＣＨ3または−ＳＯ3−(Ｃ6Ｈ5)−ｐ−ＣＨ3、を
表す］の化合物を、不活性溶媒中で、塩基の存在下に、
アルキル化エステル化の一般的方法に従い、式（Ｖ）
【０１００】
【化２８】
【０１０１】のアセチルサリチル酸と反応させ、そして
Ｒ4がヒドロキシル保護基を表す場合には、アセチル基
をこれも既知の方法に従い除去することを特徴とする、
上記１のジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アル
キルアミノ−アロイルエステル類の製造。
Ｒ4がヒドロキシル保護基を表す場合には、アセチル基
をこれも既知の方法に従い除去することを特徴とする、
上記１のジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アル
キルアミノ−アロイルエステル類の製造。
【０１０２】７．少なくとも１種の上記１のジヒドロピ
リジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイ
ルエステルを含有する薬品。
リジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイ
ルエステルを含有する薬品。
【０１０３】８．病理学的に変動した血圧、心不全、冠
状障害、血栓塞栓障害、虚血、一時的および虚血性発
作、狭心症、末梢循環障害、動脈硬化症、脳障害の処置
のため、並びに閉塞および再狭窄の予防のための上記７
の薬品。
状障害、血栓塞栓障害、虚血、一時的および虚血性発
作、狭心症、末梢循環障害、動脈硬化症、脳障害の処置
のため、並びに閉塞および再狭窄の予防のための上記７
の薬品。
【０１０４】９．ジヒドロピリジン−アルコキシ−およ
び−アルキルアミノ−アロイルエステル類を、適宜適当
な助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形態に転化さ
せることを特徴とする上記７の薬品の製造方法。
び−アルキルアミノ−アロイルエステル類を、適宜適当
な助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形態に転化さ
せることを特徴とする上記７の薬品の製造方法。
【０１０５】１０．薬品を製造するための、上記１のジ
ヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ
−アロイルエステル類の使用。
ヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ
−アロイルエステル類の使用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＸ 7431−4Ｃ ＡＣＢ 7431−4Ｃ (72)発明者 エリザベート・ペルツボルン ドイツ連邦共和国デー42327ブツペルター ル・アムテツシヤーブツシユ13 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー51375ブツペルター ル・フンパーデインクシユトラーセ15 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー40699エルクラー ト・トリルザーグラーベン10
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は場合により炭素数が６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていてもよい
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、または炭素数が３〜８のシクロアルキルを表
し、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまた
はシアノを表し、Ｒ3は上記のＲ2の意味を有しそしてこ
れと同一もしくは相異なっているか、または水素を表
し、ａおよびｂは同一もしくは相異なりそして数０、
１、２、３または４を表し、Ｒ4およびＲ5は同一もしく
は相異なりそして水素、炭素数が６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを表し、Ｘは式−
Ｏ−ＣＯ−または−ＮＨ−ＣＯ−の基を表し、Ｒ6はヒ
ドロキシルまたは式 【化２】 の基を表す］のジヒドロピリジン−アルコキシ−および
−アルキルアミノ−アロイルエステル類並びにそれらの
塩類。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233347.4 | 1992-10-05 | ||
| DE4233347A DE4233347A1 (de) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Dihydropyridin-alkoxy- und -alkylamino-aroylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211791A true JPH06211791A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=6469603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5269497A Pending JPH06211791A (ja) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | ジヒドロピリジン−アルコキシ−および−アルキルアミノ−アロイルエステル類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0591765A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06211791A (ja) |
| CA (1) | CA2107533A1 (ja) |
| DE (1) | DE4233347A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419518A (en) * | 1982-07-26 | 1983-12-06 | Tokyo Tanabe Co. L.T.D. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| JPS6147477A (ja) * | 1984-08-14 | 1986-03-07 | Kowa Co | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
-
1992
- 1992-10-05 DE DE4233347A patent/DE4233347A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-09-22 EP EP19930115262 patent/EP0591765A3/de not_active Withdrawn
- 1993-10-01 CA CA002107533A patent/CA2107533A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-04 JP JP5269497A patent/JPH06211791A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0591765A3 (en) | 1994-08-10 |
| CA2107533A1 (en) | 1994-04-06 |
| EP0591765A2 (de) | 1994-04-13 |
| DE4233347A1 (de) | 1994-04-07 |
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