KR20010085824A - Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors Download PDF

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KR20010085824A
KR20010085824A KR1020017003532A KR20017003532A KR20010085824A KR 20010085824 A KR20010085824 A KR 20010085824A KR 1020017003532 A KR1020017003532 A KR 1020017003532A KR 20017003532 A KR20017003532 A KR 20017003532A KR 20010085824 A KR20010085824 A KR 20010085824A
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데이비드 칼더우드
라이너 뮌스샤우어
폴 라퍼티
리 디. 아놀드
데이비드 엔. 존스톤
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

화학식(I)(I)

화학식(I)의 화합물, 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 대사 산물은 세림/트레오닌 및 티로신 키나아제 활성의 억제제이다. 이러한 화합물로 활성이 억제되는 여러가지 키나아제는 면역성, 과증식성, 또는 혈관형성 과정과 관련된다. 이렇게 하여, 이러한 화합물은 혈관형성 또는 엔도테리얼 세포 과증식이 요인인 질환 상태를 호전시킬 수 있다. 이러한 화합물은 암, 과증식성 장애, 류마티즘성 관절염, 면역 체계 장애, 이식 거부 및 염증 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.The compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts and metabolites, are inhibitors of cerin / threonine and tyrosine kinase activity. Various kinases whose activity is inhibited by such compounds are associated with immune, hyperproliferative, or angiogenic processes. In this way, such compounds can improve the disease state where angiogenesis or endothelial cell hyperplasia is a factor. Such compounds can be used to treat cancer, hyperproliferative disorders, rheumatoid arthritis, immune system disorders, transplant rejection and inflammatory disorders.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘 {PYRROLOPYRIMIDINES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}[0001] PYRROLOPYRIMIDINES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS [0002]

적어도 400개 효소들이 단백질 키나제로서 동정되었다. 상기 효소들은 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매한다. 인산화는 통상적으로 ATP로부터 단백질 기질로의 포스패이트 그룹의 전달 반응이다. 포스패이트가 전달되는 표적 기질의 특이적인 구조는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기이다. 상기 아미노산 잔기들이 인산기 전달을 위한 표적 구조이기 때문에, 상기 단백질 키나제 효소들은 일반적으로 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제로서 언급된다.At least 400 enzymes have been identified as protein kinases. These enzymes catalyze the phosphorylation of the target protein substrate. Phosphorylation is typically the transfer of a phosphato group from ATP to a protein substrate. The specific structure of the target substrate to which the phosphite is delivered is a tyrosine, serine, or threonine residue. Because the amino acid residues are the target structure for phosphate transfer, the protein kinase enzymes are generally referred to as tyrosine kinases or serine / threonine kinases.

티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화 반응 및 반대로 작용하는 포스패타제 반응은 다양한 세포내 신호(전형적으로 세포 수용체를 통해 중개됨)에 대한 반응, 세포 기능의 조절 및 세포 작용의 활성화 및 불활성화에 기초하는 수많은 세포 작용과 관련되어 있다. 단백질 키나제의 연쇄반응은 종종 세포간 신호 전달에 참여하며 이는 상기 세포 작용의 실현을 위해 필요하다. 상기 작용에서 이들의 편재 때문에, 단백질 키나제는 원형질막의 필수 부분 또는 세포질 효소로서 발견될 수 있거나 종종 효소 복합체의 구성성분으로서 핵내에 위치할 수 있다. 많은 예에서, 상기 단백질 키나제는 세포내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 단백질 복합체내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 효소 및 구조 단백질 복합체의 필수 요소이다.Phosphorylation reactions at tyrosine, serine, and threonine residues and counteracting phosphatase responses are mediated by responses to various intracellular signals (typically mediated through cell receptors), regulation of cellular function, and activation and inactivation of cellular action It is associated with a number of underlying cellular effects. The chain reaction of protein kinases often participates in intercellular signaling, which is necessary for the realization of the cellular action. Owing to their omnipresence in this action, protein kinases can be found as essential parts of the plasma membrane or as cytoplasmic enzymes or can often be located in the nucleus as a component of the enzyme complex. In many instances, the protein kinase is an essential component of enzymes and structural protein complexes that determine when and where cellular action occurs within a protein complex that determines when and where cellular action occurs within the cell.

단백질 티로신 키나제. 단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 단백질내의 특정 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 상기 기질 단백질, 종종 효소 자체의 번역후 개질은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자적 스위치로서 작용한다(참조 : Schlessinger and Ulrich, 1992,Neuron9:383-391). 비정상적이거나 과도한 PTK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역 시스템의 부적절한 활성화(예컨대, 자가면역 장애), 동종이식 거부반응 및 이식 대 숙주 질환을 초래하는 질환을 포함하는 많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 또한, KDR 및 Tie-2와 같은 상피세포 특이적인 수용체 PTK는 혈관형성 작용을 중재하며, 따라서 암 및 그 밖의 부적절한 혈관화(예컨대, 당뇨병성 망막병증, 연령과 관련된 황반변성에 기인하는 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종)와 관련된 질환의 진행을 지속시키는 것과 관련되어 있다. Protein tyrosine kinase . Protein tyrosine kinases (PTKs) are enzymes that catalyze the phosphorylation of specific tyrosine residues in cellular proteins. The post-translational modification of the substrate protein, often the enzyme itself, serves as a molecular switch to control cell proliferation, activation or differentiation (Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391). Abnormal or excessive PTK activity has been observed in many disease states, including benign and malignant proliferative disorders as well as diseases that result in inappropriate activation of the immune system (e.g., autoimmune disorders), allograft rejection, and graft versus host disease . In addition, epithelial cell-specific receptor PTKs, such as KDR and Tie-2, mediate angiogenesis and are therefore useful in the treatment of cancer and other inappropriate vascularization (e.g., diabetic retinopathy, choroidal neovascularization due to age- Psoriasis, arthritis, retinopathy of prematurity, infantile hemangioma).

티로신 키나제는 (세포외, 막관통 및 세포내 도메인을 가진) 수용체-타입 또는 (전체적으로 세포내에 존재하는) 비-수용체 타입일 수 있다.The tyrosine kinase may be a receptor-type (with extracellular, transmembrane and intracellular domains) or a non-receptor type (present within cells as a whole).

수용체 티로신 키나제(RTK). RTK는 다양한 생물학적 활성을 가진 막관통 수용체의 거대한 패밀리를 포함한다. 현재, 적어도 19가지의 다른 RTK 하위패밀리들이 동정되었다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리에는 다양한 세포 타입의 성장 및 분화를 위해 중요한 수용체들이 포함된다(참조 : Yarden and Ullrich,Ann. Rev. Biochem.57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger,Cell61:243-254, 1990). RTK의 고유 기능은 리간드 결합시에 활성화되는 것이며, 이것은 수용체 및다중 세포 기질의 인산화를 야기시킨 다음에 다양한 세포 반응들을 야기시킨다(참조 : Ullrich & Schlessinger, 1990,Cell61:203-212). 따라서, 수용체 티로신 키나제 중재된 신호 전달은 전형적으로 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 인산전이작용에 후속하여, 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시된다. 이에 의해 결합 부위가 세포간 신호 전달 분자에 대해 생성되고 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 세포외 미소환경에서의 변화)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자들과의 복합체가 형성된다(참조 : Schlessinger and Ullrich, 1992,Neuron9:1-20). Receptor tyrosine kinase (RTK) . RTKs include a large family of transmembrane receptors with diverse biological activities. Currently, at least 19 different RTK subfamilies have been identified. The receptor tyrosine kinase (RTK) family includes receptors important for growth and differentiation of various cell types (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254, 1990). The intrinsic function of the RTK is that it is activated upon ligand binding, which results in phosphorylation of the receptor and the extracellular matrix, followed by a variety of cellular responses (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212). Thus, receptor tyrosine kinase mediated signal transduction is typically initiated by extracellular interactions with specific growth factors (ligands), following receptor dimerization, stimulation of native protein tyrosine kinase activity, and phosphorylation. Thereby forming a complex with a variety of cytoplasmic signaling molecules that promote binding sites for intercellular signaling molecules and promote appropriate cell responses (eg, cell division, differentiation, metabolic effects, changes in the extracellular microenvironment) (Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20).

SH2(src 상동성-2) 또는 포스포티로신 결합(PTB) 도메인을 가진 단백질들은 세포내로 신호를 전파시키는 높은 친화도로 활성화된 티로신 키나제 및 이들의 기질에 결합한다. 양 도메인들은 포스포티로신을 인식한다[참조 : Fantlet al., 1992,Cell69:413-423; Songyanget al., 1994,Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyanget al., 1993,Cell72:767-778; and Kochet al., 1991,Science252:668-678; Shoelson,Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn,Curr. Opin. Struct. Bio. (1997), 7(6), 835-838]. 수용체 티로신 키나제(RTK)와 결합되어 있는 몇가지 세포내 기질 단백질들이 동정되었다. 이들은 2개의 주요 군으로 나뉠 수 있다: (1)촉매 도메인을 가진 기질; 및 (2) 상기 도메인이 결여되어 있지만 어댑터로서의 역할을 하고 촉매적으로 활성인 분자와 결합하고 있는 기질(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 수용체 또는 단백질과 이들의 기질의 SH2 또는 PTB 도메인들간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신잔기를 바로 둘러싸고 있는 아미노산 잔기들에 의해 결정된다. 예를 들어, 특정 수용체상의 포스포티로신 잔기들을 둘러싸고 있는 SH2 도메인 및 아미노산 서열간의 결합 친화도의 차이는 이들의 기질 인산화 프로파일에서 관찰된 차이와 서로 연관되어 있다(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 관찰들은 각 수용체 티로신 키나제의 기능이 이의 발현 패턴 및 리간드 유용성 뿐만 아니라, 특정 수용체 뿐만 아니라 상기 자극들의 타이밍 및 지속기간에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해 결정되었음을 시사한다. 따라서, 인산화는 특이적인 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 보충된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.Proteins with SH2 (src homology-2) or phosphotyrosine binding (PTB) domains bind to highly-activated activated tyrosine kinases and their substrates that propagate signals into cells. Both domains recognize phosphotyrosine (Fantl et al ., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang et al ., 1994, Mol. Cell. Biol . 14: 2777-2785; Songyang et al ., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al ., 1991, Science 252: 668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol . (1997), 1 (2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Bio . (1997), 7 (6), 835-838). Several intracellular substrate proteins that bind receptor tyrosine kinase (RTK) have been identified. These can be divided into two major groups: (1) substrates with a catalytic domain; And (2) a substrate lacking the domain but acting as an adapter and binding to a catalytically active molecule (Songyang et al ., 1993, Cell 72: 767-778). The specificity of the interaction between the receptor or protein and the SH2 or PTB domains of their substrate is determined by the amino acid residues immediately surrounding the phosphorylated tyrosine residue. For example, differences in binding affinities between SH2 domains and amino acid sequences surrounding phosphotyrosine residues on a particular receptor are correlated with differences observed in their substrate phosphorylation profile (Songyang et al ., 1993, Cell 72: 767-778). Observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase was determined not only by its expression pattern and ligand availability, but also by the arrangement of the downstream signaling pathway, which is activated by the timing and duration of the particular receptors as well as by the stimuli. Thus, phosphorylation provides an important regulatory step in determining the selectivity of the signaling pathway supplemented by the specific growth factor receptor as well as the differentiation factor receptor.

FGFR-1, PDGFR, TIE-2 및 c-Met과 같은 몇가지 수용체 티로신 키나제 및 이들에 결합하는 성장 인자들은 일부가 간접적으로 혈관형성을 촉진시킬 수 있긴 하지만, 혈관형성에 있어서 역할하는 것으로 제안되었다(참조 : Mustonen and Alitalo,J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). "태아 간 키나제 1"(FLK-1)로서 공지된 하나의 상기 수용체 티로신 키나제는 RTK의 타입 III 서브클래스의 일원이다. 인간 FLK-1을 위한 또 다른 표기법은 "키나제 삽입 도메인-함유 수용체"(KDR)이다(참조 : Termanet al.,Oncogene6:1677-83, 1991). FLK-1/KDR을 위한 또 다른 대안적인 표기법은 이것이 높은 친화도로 VEGF와 결합하기 때문에 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)이다. 또한 FLK-1/VEGFR-2의 뮤린 버젼은 NYK라 부르고 있다(참조 : Oelrichset al,Oncogene8(1):11-15, 1993). 마우스, 래트 및 인간 FLK-1을 엔코딩하는 DNA가 단리되었으며, 이 누클레오티드 및 엔코딩된 아미노산 서열이 보고되었다(참조 : Matthewset al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Termanet al., 1991,supra; Termanet al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzaniet al.,supra; and Millaueret al.,Cell72:835-846, 1993). 밀로어(Millauer) 등의 상기 문헌에서 보고된 바와 같은 수많은 연구들은 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피세포의 증식 및 각각 혈관신생 및 혈관형성이라 부르는 혈관의 형성 및 생성에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 시사한다.Several receptor tyrosine kinases such as FGFR-1, PDGFR, TIE-2, and c-Met and growth factors that bind to them have been suggested to play a role in angiogenesis, although some may indirectly promote angiogenesis (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol . 129: 895-898, 1995). One such receptor tyrosine kinase known as " fetal liver kinase 1 " (FLK-1) is a member of the type III subclass of RTK. Another notation for human FLK-1 is the " kinase insert domain-containing receptor " (KDR) (Terman et al ., Oncogene 6: 1677-83, 1991). Another alternative notation for FLK-1 / KDR is " Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 " (VEGFR-2) because it binds with high affinity VEGF. The murine version of FLK-1 / VEGFR-2 is also referred to as NYK (Oelrichs et al , Oncogene 8 (1): 11-15, 1993). DNA encoding the mouse, rat and human FLK-1 has been isolated and this nucleotide and encoded amino acid sequence has been reported (Matthews et al ., Proc. Natl. Acad. Sci . USA, 88: 9026-30, 1991; Terman et al, 1991, supra; Terman et al, B iochem Biophys Res Comm 187:...... 1579-86, 1992; Sarzani et al, supra; and Millauer et al, Cell 72:.. 835 -846, 1993). A number of studies, such as those reported in Millauer et al., Have shown that VEGF and FLK-1 / KDR / VEGFR-2 are important for the proliferation of vascular endothelial cells and the formation and production of blood vessels, respectively called angiogenesis and angiogenesis, Lt; / RTI > is a ligand-acceptor pair that acts as a ligand.

"fms-유사 티로신 키나제-1"(Flt-1)으로 표기되는 또 다른 타입 III 서브클래스 RTK는 FLK-1/KDR과 관련되어 있다(참조 : DeVries et al.Science255;989-991, 1992; Shibuya et al.,Oncogene5:519-524, 1990). Flt-1을 위한 또 다른 표기법은 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)이다. 현재까지, FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGER-1 서브패밀리의 구성원들은 주로 내피세포상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 상기 서브클래스 구성원들은 리간드의 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 패밀리의 구성원에 의해 특징적으로 자극된다(참조 : Klagsburn and D'Amore,Cytokine & Growth Factor Reviews7: 259-270, 1996). 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)는 FLK-1/KDR에 대해서 보다 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며 혈관 내피세포로의 분열유발성이다(참조 : Terman et al., 1992,supra; Mustonen et al.supra; DeVries et al.,supra). Flt-1은 혈관 발생 동안 내피세포 구성을 위해 필수적인 것으로 생각된다. Flt-1 발현은 마우스 배에서의 초기 혈관 발생 및 상처 치유 동안의 혈관신생과 관련되어 있다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra). 단핵세포, 파골세포 및 조골세포 뿐만 아니라 신장 사구체와 같은 성인 조직에서의 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련되어 있지 않은 상기 수용체에 대한 추가적인 기능을 제안한다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra).Another type III subclass RTK, designated "fms-like tyrosine kinase-1" (Flt-1), is associated with FLK-1 / KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5: 519-524, 1990). Another notation for Flt-1 is " Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 " (VEGFR-1). To date, members of the FLK-1 / KDR / VEGFR-2 and Flt-1 / VEGER-1 subfamilies have been found to be mainly expressed on endothelial cells. These subclass members are characteristically stimulated by members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family of ligands (Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). Vascular endothelial growth factor (VEGF) binds to Flt-1 with a higher affinity for FLK-1 / KDR and is fragmentogenic to vascular endothelial cells (Terman et al., 1992, supra ; Mustonen et al supra ; DeVries et al., supra ). Flt-1 is thought to be essential for endothelial cell organization during angiogenesis. Flt-1 expression is associated with angiogenesis during early angiogenesis and wound healing in mouse embryos (Mustonen and Alitalo, supra ). Expression of Flt-1 in adult tissues such as mononuclear cells, osteoclasts and osteoblasts as well as renal glomeruli suggests additional functions on the receptor that are not associated with cell growth (Mustonen and Alitalo, supra ).

전술한 바와 같이, 최근의 증거는 VEGF가 정상적인 혈관형성 및 병리학적인 혈관형성 둘 모두를 자극하는 역할을 한다는 것을 시사한다[참조 : Jakemanet al.,Endocrinology133: 848-859, 1993; Kolchet al.,Breast Cancer Research and Treatment36: 139-155, 1995; Ferraraet al.,Endocrine Reviews18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis(ed. L. D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 제어 및 향상과 관련되어 있다[참조 : Connolly,et al.,J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brownet al.,Regulation of Angiogenesis(ed. L.D. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997]. mRNA의 또 다른 스플라이싱에 기인한 다른 형태의 VEGF가 보고되었는데, 이에는 페라라(Ferrara) 등에 의해 기술된 4 종이 포함된다(참조 :J. Cell, Biochem. 47:211-218, 1991). VEGF의 분비된 종 및 우세하게 세포에 결합되어 있는 종 둘 모두는 페라라 등(상기)에 의해 동정되었고, 상기 단백질은 디설피드 연결된 이량체의 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.As described above, recent evidence suggests that VEGF plays a role in stimulating both normal angiogenesis and pathological angiogenesis (Jakeman et al ., Endocrinology 133: 848-859, 1993; Kolch et al ., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara et al ., Endocrine Reviews 18 (1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. LD Goldberg and EM Rosen), 209-232, 1997]. In addition, VEGF has been associated with the control and enhancement of vascular permeability (Connolly, et al ., J. Biol. Chem . 264: 20017-20024, 1989; Brown et al ., Regulation of Angiogenesis (ed. LD Goldberg and EM Rosen), 233-269, 1997]. Other forms of VEGF due to another splicing of mRNA have been reported, including four species described by Ferrara et al . ( J. Cell, Biochem . 47: 211-218, 1991). Both secreted and predominantly cell-associated species of VEGF have been identified by Ferrara et al. (Supra), and the protein has been found to be present in the form of a disulfide linked dimer.

VEGF의 몇가지 관련된 동형물들은 최근들어 동정되었다. 그러나, 정상적인 생리학적 및 질환적 작용에서의 이들의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 또한, VEGF 패밀리의 구성원들은 종종 수많은 조직에서의 VEGF와 동시발현되며, 일반적으로, VEGF와 헤테로이량체를 형성할 수 있다. 이러한 성질이 수용체 특이성 및 헤테로이량체의 생물학적 효과를 변화시키는 것 같고 추가로 하기 예증하는 바와 같이 이들의 특이적인 기능에 대한 설명을 곤란하게 만드는 것 같다(참조 : Korpelainen and Alitalo,Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 및 문서내에 인용된 참고문헌들).Several related isomorphs of VEGF have recently been identified. However, their role in normal physiological and pathological function has not yet been elucidated. In addition, members of the VEGF family are often co-expressed with VEGF in a number of tissues, and can generally form heterodimers with VEGF. These properties seem to alter receptor specificity and the biological effects of heterodimers and make it difficult to explain their specific function as further illustrated below (see Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol , 159-164, 1998, and references cited within the document).

태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF 서열과 현저한 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 가지고 있다(참조 : Parket al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglioneet al. Oncogene8:925-31, 1993). VEGF와 마찬가지로, 다른 종의 PlGF가 mRNA의 또 다른 스플라이싱으로부터 발생하며, 상기 단백질은 이량체 형태로 존재한다(참조 : Parket al., supra). PlGF-1 및 PlGF-2는 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며, 또한 PlGF-2는 뉴로필린-1에도 잘 결합하지만(참조 : Migdalet al, J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), FLK-1/KDR에는 결합하지 않는다(참조 : Parket al., supra). PlGF는 VEGF가 저농도로 존재하는 경우, 내피세포상의 혈관 투과성 및 분열유발성 효과 둘 모두에 영향을 미침이 보고되었다(의도적으로 헤테로이량체 형성에 기인함)(참조 : Parket al., supra).Placental growth factor (PlGF) has an amino acid sequence that exhibits significant homology with the VEGF sequence (Park et al., J. Biol. Chem . 269: 25646-54, 1994; Maglione et al. -31, 1993). Like VEGF, another species of PlGF results from another splicing of mRNA, and the protein is present in dimeric form (Park et al., Supra ). PlGF-1 and PlGF-2 bind to Flt-1 with high affinity and also PlGF-2 binds well to neurofilin-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem . 273 (35): 22272 -22278), but not FLK-1 / KDR (Park et al., Supra ). PlGF has been reported to affect both vascular permeability and mitogenic effects on endothelial cells when VEGF is present at low concentrations (intentionally due to heterodimer formation) (Park et al., Supra ).

VEGF-B는 Flt-1/VEGFR-1에 결합하는 것 같은 2가지 동형물(167개 및 185개 잔기들)로서 생성된다. 이것은 유로키나제 타입 플라스미노겐 활성제 및 플라스미노겐 활성제 억제제 1의 발현 및 활성의 조절을 통해 세포외 매트릭스 분해, 세포 부착 및 이동을 조절하는 역할을 할 수 있다[참조 : Pepperet al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1998), 95(20): 11709-11714].VEGF-B is produced as two homologues (167 and 185 residues), such as binding to Flt-1 / VEGFR-1. This can serve to regulate extracellular matrix degradation, cell adhesion and migration through regulation of the expression and activity of the urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor 1 (Pepper et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95 (20): 11709-11714].

VEGF-C는 본래 림프관 내피세포에 의해 주로 발현되는 VEGFR-3/Flt-4를 위한리간드로서 클로닝되었다. 이의 완전히 프로세싱된 형태에 있어서, VEGF-C는 KDR/VEGFR-2에 결합하여 시험관내에서 내피세포의 증식 및 이동 및 생체 모델에서 혈관형성을 자극할 수도 있다[참조 : Lymboussakiet al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichleret al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. VEGF-C의 트랜스제닉 초과발현은 혈관에는 영향을 미치지 않으면서, 림프관 만의 증식 및 팽창을 초래한다. VEGF와 달리, VEGF-C의 발현은 저산소증에 의해 유도되지 않는다[참조 : Ristimakiet al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418].VEGF-C was originally cloned as a ligand for VEGFR-3 / Flt-4, which is predominantly expressed by lymphatic endothelial cells. In its fully processed form, VEGF-C may bind to KDR / VEGFR-2 and stimulate endothelial cell proliferation and migration in vitro and angiogenesis in vivo models (Lymboussaki et al, Am. J. Pathol . (1998), 153 (2): 395-403; Witzenbichler et al, Am. J. Pathol . (1998), 153 (2), 381-394). Transgenic overexpression of VEGF-C results in proliferation and expansion of the lymphatic vessel only, without affecting the blood vessels. Unlike VEGF, expression of VEGF-C is not induced by hypoxia (Ristimaki et al, J. Biol. Chem . (1998), 273 (14), 8413-8418).

가장 최근에 발견된 VEGF-D는 VEGF-C와 구조적으로 매우 유사하다. VEGF-D는 적어도 2가지 VEGFR인 VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2에 결합하여 활성화시키는 것으로 보고되었다. 이것은 본래 섬유아세포를 위한 유사분열물질을 유도시킬 수 있는 c-fos로서 클로닝되었고 폐 및 피부의 중배엽 세포에서 가장 우세하게 발현된다[참조 : Achen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 및 문서내의 참고문헌들).The most recently discovered VEGF-D is structurally very similar to VEGF-C. VEGF-D has been reported to bind and activate at least two VEGFRs, VEGFR-3 / Flt-4 and KDR / VEGFR-2. It is originally cloned as c-fos capable of inducing mitotic material for fibroblasts and is predominantly expressed in mesoderm cells of lung and skin (Achen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95 (2), 548-553 and references in the document).

VEGF의 경우와 마찬가지로, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직내로 주입되는 경우, 마일스(Miles) 검정에서 생체내에서 혈관 투과성의 증가를 유도한다고 주장되고 있다(참조 : PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichleret al., supra). 상기 리간드가 발현되는 조직에서 혈관 과투과성 및 내피세포 반응을 조절하는데 있어서 상기 리간드의 생리학적 역할 및 중요성은 불명확한 상태이다.Similar to the case of VEGF, it has been suggested that VEGF-C and VEGF-D, when injected into the skin tissue, induce an increase in vascular permeability in vivo in the Miles assay (see PCT / US97 / 14696; WO98 / 07832, Witzenbichler et al. , Supra). The physiological role and importance of the ligand in controlling the blood vessel, permeability and endothelial cell response in the tissues in which the ligand is expressed are unclear.

최근에 바이러스에 의해 엔코딩된 신규한 타입의 혈관 내피세포 성장 인자인VEGF-E(NZ-7 VEGF)가 보고되었으며, 이것은 KDR/Flk-1 수용체를 차별적으로 이용하고 헤파린-결합 도메인없이 강력한 유사분열 활성을 가지고 있다[참조 : Meyeret al, EMBO J.(1999), 18(2), 363-374; Ogawaet al, J. Biol. Chem.(1998), 273(47), 31273-31282]. VEGF-E 서열은 포유동물 VEGF와 25% 상동성을 가지며 파라폭스바이러스 Orf 바이러스(OV)에 의해 엔코딩되어 있다. 상기 파라폭스바이러스는 양 및 염소 및 때때로, 인간에게 영향을 미쳐 혈관형성에 대한 손상을 발생시킨다. VEGF-E는 염기성 도메인 뿐만 아니라 헤파린에 대한 친화도가 없는 약 20 kDa의 이량체이지만, 모든 포유동물 VEGF에 존재하는 특징적인 시스테인 결절(knot) 모티프를 가지고 있으며, 놀랍게도 VEGF-A, 즉, 조직 인자(TF)의 방출, 증식, 화학주성 및 시험관내에서 배양된 혈관 내피세포의 발생 및 생체내에서의 혈관형성을 자극하는 양 인자들의 헤파린-결합 VEGF165 동형물과 유사한 효능 및 생활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. VEGF165와 유사하게, VEGF-E는 VEGF 수용체-2(KDR)에 높은 친화도로 결합하여 수용체 자가인산화 및 세포내 유리 Ca2+농도의 이상성 상승을 초래하지만, VEGF165와는 대조적으로, VEGF-E는 VEGF 수용체-1(Flt-1)에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다.Recently, VEGF-E (NZ-7 VEGF), a novel type of vascular endothelial growth factor encoded by the virus, has been reported, which differentially utilizes the KDR / Flk-1 receptor and produces potent mitosis (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18 (2), 363-374; Ogawa et al, J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282]. The VEGF-E sequence is 25% homologous to mammalian VEGF and is encoded by the parvovirus Orf virus (OV). The parapoxvirus affects humans, both sheep and chlorine, and sometimes, causing damage to angiogenesis. VEGF-E has a characteristic cysteine knot motif present in all mammalian VEGF, although it is an approximately 20 kDa dimer with no affinity for heparin as well as a basic domain, and surprisingly VEGF-A, Have similar potency and viability to heparin-binding VEGF165 isoforms of both factors that stimulate the release of TF, proliferation, chemotaxis, and the development of vascular endothelial cells cultured in vitro and angiogenesis in vivo It turned out. Similar to VEGF165, VEGF-E binds to VEGF receptor-2 (KDR) with high affinity leading to receptor autophosphorylation and increased intracellular free Ca2 + concentration, whereas VEGF-E, in contrast to VEGF16, Lt; RTI ID = 0.0 > Flt-1. ≪ / RTI >

VEGF 및 VEGFR의 다른 상동물의 새로운 발견 및 리간드 및 수용체 헤테로이량체화에 대한 전례에 기초하여, 상기 VEGF 상동물의 작용은 VEGF 리간드 헤테로이량체의 혈성 및/또는 수용체의 헤테로이량체화 또는 아직 발견되지 않은 VEGFR에의 결합과 관련되어 있을 수 있다(참조 : Witzenbichleret al., supra). 또한, 최근보고들은 뉴트로필린-1(참조 : Migdalet al, supra) 또는 VEGFR-3/Flt-4(참조 : Witzenbichleret al., supra), 또는 KDR/VEGFR-2를 제외한 수용체들이 혈관 투과성의 유도와 관련되어 있을 수 있음을 시사한다[참조 : Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cancer" Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams,Diabetelogia40: S118-120 (1997)].VEGF and VEGFR Based on the novel discovery of the animal and the precedent for ligand and receptor heterodimerization, the action of the VEGF-phase animal is to determine the hemodynamics of the VEGF ligand heterodimer and / or the heterodimerization of the receptor, 0.0 > VEGFR < / RTI > (Witzenbichler et al., Supra). Recent reports also suggest that receptors other than neurotrophilin-1 (see Migdal et al, supra ) or VEGFR-3 / Flt-4 (Witzenbichler et al., Supra) or KDR / VEGFR- Suggest that it may be related to the induction of atherosclerosis (Stacker, SA, Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, AF, "Angiogenesis and Cancer" Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40: S118-120 (1997)].

Tie-2(TEK)는 혈관 분지, 발생, 재모델링, 성숙 및 안정성과 같은 중요한 혈관형성 작용과 관련되어 있는 내피세포 특이적 수용체 티로신 키나제의 최근에 발견된 패밀리의 구성원이다. Tie-2는 작용제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴1("Ang1"), 이것은 수용체 자가인산화 및 신호 전달을 자극한다) 및 길항제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴2("Ang2")) 둘 모두가 동정되기 위한 최초의 포유동물 수용체 티로신 키나제이다. Tie-2 및 이의 리간드의 발현의 녹-아웃(knock-out) 및 트랜스제닉 조작은 Tie-2 신호전달의 엄격한 공간적 및 시간적 제어가 새로운 혈관계의 적절한 발생을 위해 필수적임을 나타내었다. 현재의 모델은 Ang1 리간드에 의한 Tie-2 키나제의 자극이 새로운 혈관의 분지, 발생 및 성장, 및 혈관 일체성을 유지시키고 무활동을 유도시키는데 중요한 주위내피 지지 세포의 보충 및 상호작용과 직접적으로 관련되어 있다. Tie-2의 Ang1 자극의 부재 또는 Ang2(이것은 혈관 퇴화 부위에서 높은 레벨로 생성된다)에 의한 Tie-2 자가인산화의 억제는, 특히 성장/생존 자극의 부재하에서 내피세포 사멸을 초래하는 혈관 구조 및 매트릭스 접촉부위의 손실을 초래할 수 있다. 그러나 이러한 상황은 적어도2가지 추가적인 Tie-2 리간드(Ang3 및 Ang4)가 최근에 보고되었기 때문에 더욱 복잡하며, 다양한 작용제 및 길항제 앤지오포이에틴의 헤테로올리고머화, 따라서 이들의 활성을 개질시키는 능력이 증명되었다. 따라서 항혈관형성 치료 접근법으로서 Tie-2 리간드-수용체 상호작용을 표적화하는 것은 덜 바람직하며 키나제 억제 전략이 바람직하다.Tie-2 (TEK) is a member of a recently discovered family of endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases involved in vascular branching, development, remodeling, maturation and stability. (E. G., Angiopoietin 2 (" Ang1 "), which stimulates receptor autophosphorylation and signal transduction) and antagonist ligand (s) Ang2 ")) are both the first mammalian receptor tyrosine kinases to be identified. The knock-out and transgenic manipulations of the expression of Tie-2 and its ligand have shown that strict spatial and temporal control of Tie-2 signaling is essential for proper generation of the new vascular system. Current models have shown that the stimulation of Tie-2 kinase by the Ang1 ligand is directly related to the supplementation and interaction of peripheral endothelial support cells, which are important for maintaining branching, development and growth of blood vessels, and maintaining vascular integrity and inducing inactivity . Inhibition of Tie-2 autophosphorylation by either Ang1 stimulation of Tie-2 or by Ang2 (which is produced at high levels at the site of vascular degradation) is associated with vascular structures that result in endothelial cell death, particularly in the absence of growth / Resulting in loss of the matrix contact area. This situation, however, is more complicated because at least two additional Tie-2 ligands (Ang3 and Ang4) have been reported recently and demonstrate the ability to hetero- oligomerize the various agonists and antagonists angiopoietin, thus modifying their activity . It is therefore less desirable to target Tie-2 ligand-receptor interactions as an antiangiogenic therapeutic approach, and a kinase inhibition strategy is desirable.

Tie-2("ExTek")의 세포외 가용성 도메인은 유방 종양 이종이식 및 폐 전이 모델, 및 종양-세포 중재된 안구 혈관신생에서의 종양 혈관계의 확립을 붕괴시키기 위해 작용할 수 있다. 아데노바이러스 감염에 의해서, 설치류에서의 mg/ml 레벨 ExTek의 생체내 생성은 불리한 부작용 없이 7-10일 동안 달성될 수 있다. 상기 결과들은 정상적으로 건강한 동물에서의 Tie-2 신호전달 경로의 붕괴가 적절히 허용될 수 있음을 시사한다. ExTek에 대한 상기 Tie-2 억제 반응은 리간드(들)의 결론적 격리 및/또는 완전한 길이의 Tie-2와의 비생산성 헤테로이량체의 생성일 수 있다.The extracellular soluble domain of Tie-2 (" ExTek ") may function to disrupt the establishment of tumor vasculature in mammary tumor xenograft and lung metastasis models, and tumor-cell mediated ocular angiogenesis. By adenovirus infection, the in vivo production of ExTek at mg / ml level in rodents can be achieved for 7-10 days without adverse side effects. These results suggest that the collapse of the Tie-2 signaling pathway in normally healthy animals may be suitably allowed. The Tie-2 inhibition response to ExTek may be conclusive isolation of the ligand (s) and / or the production of non-productive heterodimers with full length Tie-2.

최근에, Tie-2 발현의 현저한 비조절이 인간의 관절 연결부의 혈관 활막 판누스내에서 발견되었고, 이는 부적절한 혈관신생에 있어서의 역할과 일치한다. 상기 발견은 Tie-2가 류마티스 관절염의 진행에 있어서 역할함을 시사한다. Tie-2의 구성적으로 활성화된 형태를 생성시키는 점 돌연변이는 인간 정맥 기형 장애와 관련하여 동정되었다. Tie-2 억제제는 상기 장애들 및 그 밖의 부적절한 혈관신생의 상황을 치료하기에 유용하다.Recently, a significant non-regulation of Tie-2 expression has been found in vascular synovial fluid of human joints, consistent with its role in inappropriate angiogenesis. This finding suggests that Tie-2 plays a role in the progression of rheumatoid arthritis. Point mutations that generate constitutively activated forms of Tie-2 have been identified in relation to human venous malformation disorders. Tie-2 inhibitors are useful for treating the above disorders and other conditions of inappropriate angiogenesis.

비수용체 티로신 키나아제. 비수용체 티로신 키나아제는 세포외 및 막 서열이 결핍된 세포 효소의 집합체를 나타낸다. 현재, 11개의 부족(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)을 포함하는 24개 이상의 개별적인 비수용체 티로신 키나아제가 확인되었다. 현재, 비수용체 티로신 키나아제의 Src 부족은 가장 큰 수의 PTKs로 구성되며 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 부족은 종양형성 및 면역 반응과 관련되어 있다. 비수용체 티로신 키나아제의 보다 상세한 설명이 문헌[Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031]에 제공되어 있으며, 본원에 참고로 통합되어 있다. Nonreceptor tyrosine kinase . Non-receptor tyrosine kinases represent a collection of extracellular and membrane-bound cellular enzymes. At present, more than 24 individual non-receptor tyrosine kinases have been identified, including 11 deficiencies (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK). Presently, the Src deficiency of non-receptor tyrosine kinases consists of the largest number of PTKs and includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr and Yrk. Src deficiency of enzymes is associated with tumor formation and immune response. A more detailed description of non-receptor tyrosine kinases is provided in Bohlen, 1993, Oncogene 8: 2025-2031, which is incorporated herein by reference.

RTK 또는 비수용체 티로신 키나아제인 다양한 티로신 키나아제는 암; 건선; 및 다른 과증식성 질환 또는 과다면역 반응을 포함하는 다양한 발병 조건과 연관된 세포 시그날링 경로에 연관되어 있음이 발견되었다.Various tyrosine kinases, which are RTK or non-receptor tyrosine kinases, psoriasis; ≪ / RTI > and other hyperproliferative conditions or hyperinflammatory responses.

PTKs를 조절하는 화합물의 개발. 세포 증식의 제어, 통제 및 조절, 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환 및 장애에 대한 PTKs의 추측된 중요성 관점에서, 돌연변이 리간드(미국 특허출원 제 4,966,849호), 가용성 수용체 및 항체(출원 공개번호 WO94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844), RNA 리간드(Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57) 및 티로신 키나아제 억제제(WO94/03427; WO92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제 5,330,922호; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268)의 사용을 포함하는 다양한 접근 방법을 사용하여 수용체 및 비수용체 티로신 키나아제를 식별하려는 많은 시도가 이루어지고 있다.Development of compounds that modulate PTKs. In view of the presumed importance of PTKs to the control and regulation of cell proliferation, diseases and disorders associated with abnormal cell proliferation, mutant ligands (US Patent No. 4,966,849), soluble receptors and antibodies (WO94 / 10202; 1993, Nature 362: 841-844), RNA ligands (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 10450-56; 1992, J. Cellular Phys., 152: 272-402, 1992. Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al. 448-57) and tyrosine kinase inhibitors (WO 94/03427, WO 91/15495, WO 94/14808, US Patent No. 5,330,922; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268), there have been many attempts to identify receptor and non-receptor tyrosine kinases.

보다 최근에는 티로신 키나아제 억제제로서 작용하는 소분자를 식별하려는 시도가 이루어졌다. 예를들면, 비스 모노시클릭, 비시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 화합물(PCT WO 92/20642) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808)가 티로신 키나아제 억제제로 일반적으로 개시되어 있다. 스티릴 화합물(미국 특허 출원 제 5,302,606호), 일부 퀴나졸린 유도체(EP 특허출원 제 0 566 266호 A1; Expert Opin. Ther. Paat. (1998), 8(4): 475-478)), 셀레노인돌 및 셀레나이드(PCT WO 94/03427), 트리시클릭 폴리히드록시 화합물(PCT WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT WO 91/15495)이 암 치료에 사용하기 위한 티로신 키나아제 억제제로 사용되는 화합물로서 개시되어 있다. 아닐리노신놀린(PCT WO97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(PCT WO 97/22596; PCT WO 97/42187)은 맥관형성 및 혈관 투과성의 억제제로 개시되어 있다.More recently, attempts have been made to identify small molecules that act as tyrosine kinase inhibitors. For example, bis-monocyclic, bicyclic or heterocyclic aryl compounds (PCT WO 92/20642) and vinylene-azaindole derivatives (PCT WO 94/14808) are generally disclosed as tyrosine kinase inhibitors. (US Patent Application No. 5,302,606), some quinazoline derivatives (EP Patent Application No. 0 566 266 A1; Expert Opin. Ther. Paat. (1998), 8 (4): 475-478) (PCT WO 94/03427), tricyclic polyhydroxy compounds (PCT WO 92/21660) and benzylphosphonic acid compounds (PCT WO 91/15495) are used as tyrosine kinase inhibitors for use in the treatment of cancer. ≪ / RTI > Anilinocinoline (PCT WO97 / 34876) and quinazoline derivative compounds (PCT WO 97/22596; PCT WO 97/42187) are disclosed as inhibitors of angiogenesis and vascular permeability.

또한 세린/트레오닌 키나아제 억제제로 작용하는 소분자를 식별하기 위한 시도가 이루어졌다. 예를들면, 비스(일돌릴말레이미드) 화합물은 VEGF-관련 질환에서 시그날 변환 기능이 변형된 혈관 투과성(vascular permiability)과 연관되는 특정 PKC 세린/트레오닌 키나아제 이소형태(isoform)를 억제하는 것으로 개시되어 있다.Attempts have also been made to identify small molecules that act as serine / threonine kinase inhibitors. For example, bis (mono maleimide) compounds have been disclosed to inhibit specific PKC serine / threonine kinase isoforms associated with altered vascular permiability in signal transduction functions in VEGF-related diseases have.

Plk-1 키나아제 억제제Plk-1 kinase inhibitor

Plk-1는 세포 주기 진행의 중요한 통제자인 세린/트레오닌 키나아제이다.이것은 유사분열 스핀들 기구의 동적 기능 및 어셈블리에 중요한 역할을 한다. 또한 Plk-1 및 관련된 키나아제는 시클린 의존성 키나아제와 같은 다른 세포 주기 통제자의 활성 및 불활성에 밀접하게 연관됨을 보여준다. Plk-1의 높은 발현은 세포 증식 활성과 연관된다. 종종, 이것은 다양한 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열 스핀들과 관련된 과정 및 부적합하게 활성된 시클린 의존성 키나아제를 교란시켜 암세포 증식을 블로킹하는 것으로 예측된다.Plk-1 is an important regulator of cell cycle progression, serine / threonine kinase, which plays an important role in the dynamic function and assembly of the mitotic spindle apparatus. Plk-1 and related kinases also show a close association with the activity and inactivation of other cell cycle regulators such as cyclin-dependent kinases. High expression of Plk-1 is associated with cell proliferation activity. Often, it is found in malignant tumors of various origins. Inhibitors of Plk-1 are predicted to block cancer cell proliferation by disrupting processes associated with mitotic spindles and improperly activated cyclin dependent kinases.

Cdc2/시클린 B 키나아제 억제제(Cdc는 또한 cdk1으로 공지되어 있다) Cdc2 / Cyclin B kinase inhibitors (Cdc is also known as cdk1)

Cdc2/시클린 B는 시클린 의존성 키나아제(cdks)족에 속하는 다른 세린/트레오닌 키나아제 효소이다. 이러한 효소는 세포 주기 진행의 다양한 상들 사이의 중요한 전이에 연관된다. 암의 특성인 제어되지 않는 세포 증식은 이러한 세포에서의 향상된 cdk 활성에 의존하는 것으로 믿어진다. 암세포에서 cdc2/시클린 B 키나아제 억제제에 의한 향상된 cdk 활성의 억제는 증식을 억압할 수 있고, 세포 주기 진행의 정상 제어를 회복할 수 있다.Cdc2 / Cyclin B is another serine / threonine kinase enzyme belonging to the cyclin-dependent kinase (cdks) family. These enzymes are involved in important transitions between the various phases of cell cycle progression. Uncontrolled cell proliferation, a characteristic of cancer, is believed to be dependent on enhanced cdk activity in such cells. Inhibition of enhanced cdk activity by cdc2 / cyclin B kinase inhibitors in cancer cells can suppress proliferation and restore normal control of cell cycle progression.

CDK 활성의 통제는 복잡하지만, CDK가 조절 부단위의 시클린족의 멤버와 연관되는 것을 필요로한다(Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992)). 추가 통제 정도가 CDK 부단위의 활성 및 불활성 포스포릴화 모두를 통해 발생한다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989);Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Ducommun et al., EMBOJournal, 10:3311-3319(1991); Gautier et al., Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45(1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(!991); Solomon et al., Cell, 63:1013-1024(1990)). 상이한 시클린/CDK 착체의 배위 활성 및 불활성은 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다(Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993)). 중요한 G1-S 및 G2-M 전이 모두는 상이한 시클린/CDK 활성의 작용에 의해 제어된다. G1에서, 시클린 D/CDK4 및 시클린 E/CDK2는 S-상의 개시를 중재하는 것으로 생각된다(Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076(1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912(1993); Quelle et al., Genes & Development, 7:1559-1571(1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679(1994)). S-상을 통한 진행은 시클린 A/CDK2의 활성을 요구하지만(Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research COmmunications, 182:1144-1154(1992)), 중기의 개시를 위해 시클린 A/cdc2(CDK1) 및 시클린 B/cdc2의 활성이 요구된다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al.,Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 182:1144-1154(1992). 따라서, CDK 통제 제어 손실이 과다증식 질환 및 암에서 빈번한 일임은 놀랍지 않다(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:733-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)).Control of CDK activity is complex, but requires CDKs to be associated with members of the Cyclin family of regulatory subunits (Draetta, Trends in Cell Biology, 3: 287-289 (1993); Murray and Kirschner, Nature, 339: 275-280 (1989); solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3: 13-27 (1992)). Additional control levels occur through both active and inactive phosphorylation of the CDK subunit (Draetta, Trends in Cell Biology, 3: 287-289 (1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3: 13-27 (1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10: 3311-3319 (1991); Gautier et al., Nature 339: 626-629 (1989); Gould and Nurse, Nature, 342: 39-45 (1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10: 3331-3341 (~ 991); Solomon et al., Cell, 63: 1013-1024 (1990)). Coordination activity and inactivation of different cyclin / CDK complexes are essential for normal progression through the cell cycle (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18: 195-197 (1993); Sherr, Cell, 73: 1059-1065 ). Both important G1-S and G2-M transitions are controlled by the action of different cyclin / CDK activities. In G1, Cyclin D / CDK4 and Cyclin E / CDK2 are thought to mediate S-phase initiation (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 2066-2076 (1994); Ohtsubo and Roberts, Science , Genes & Development, 7: 1559-1571 (1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 1669-1679 (1994)). Progression through the S-phase requires the activity of cyclin A / CDK2 (Girard et al., Cell, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992) ; Walker and Maller, Nature, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Co- munications, 182: 1144-1154 (1992)), the activity of cyclin A / cdc2 (CDK1) and cyclin B / cdc2 is required for mid-phase initiation (Draetta, Trends in Cell Biology, 3: 287-289 (1993) ); Murray and Kirschner, Nature, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3: 13-27 (1992); Girard et al., Cell, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89: 2824-2828 (1992); Walker and Maller, Nature, 354: 314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 182: 1144-1154 (1992). Thus, it is not surprising that CDK regulatory control loss is frequent in hyperproliferative diseases and cancer (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4: 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7: 733-780 1995); Hunter and Pines, Cell, 79: 573-582 (1994)).

질환 상태를 조정하거나 유지하는 것과 관련된 키나아제의 억제제는 이러한 장애에 대한 신규한 치료법을 나타낸다. 이러한 키나아제의 예는 (1) 암에서 cSrc(Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406(1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)), raf(Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95(1994)) 및 시클린 의존성 키나아제(CDKs) 1,2 및 4(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994))의 억제; (2) 재발 협착증에서 CDK2 또는 PDGF-R 키나아제의 억제(Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)); (3) 알쯔하이머에서 CDK5 및 GSK3 키나아제의 억제(Hosoi et al., Journal of Biochemistry(Tokyo), 117:741-749(1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707(1996); (4) 골다공증에서 c-Src 키나아제의 억제(Tanaka et al., Nature, 383:528-531(1996); (5) 유형 2의 당뇨병에서 GSK-3-의 억제 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications,210:738-745(1995); (6) 염증에서 p38키나아제의 억제(Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)); (7) 맥관형성과 관련된 질환에서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 -2의 억제(Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63(1997)); (8) 바이러스 감염에서 UL97 키나아제의 억제(He et al., Journal of Virology, 71:405-411(1997)); (9) 골 및 조혈성 질환에서 CSF-1R 키나아제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997); 및 (10) 자가면역질환 및 이식 거부에서 Lck 키나아제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 417-420(1997))를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.Inhibitors of kinases associated with modulating or maintaining disease states represent novel therapies for such disorders. Examples of such kinases include (1) cSrc in cancer (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3: 401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5: 236-246 And Therapeutics, 62: 57-95 (1994)) and cyclin dependent kinases (CDKs) 1,2 and 4 (Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4: 144-148 (1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology , 7: 773-780 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79: 573-582 (1994)); (2) inhibition of CDK2 or PDGF-R kinase in recurrent stenosis (Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science, 92: 2258-2262 (1995)); (3) inhibition of CDK5 and GSK3 kinase in Alzheimer's (Hosoi et al., Journal of Biochemistry (Tokyo), 117: 741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67: 699-707 Inhibition of c-Src kinase in osteoporosis (Tanaka et al., Nature, 383: 528-531 (1996); (5) inhibition of GSK-3 in type 2 diabetes (Borthwick et al., Biochemical (7) inhibition of p38 kinase in inflammation (Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1453-1461 (1996)); (7) Inhibition of VEGF-R 1-3 and TIE-1 and -2 in diseases associated with angiogenesis (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63 (1997) Inhibition of CSF-1R kinase in bone and hematopoietic diseases (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 421-424 (1997); and (10) Lck key in autoimmune diseases and transplant rejection Inhibition of kinase (Myers et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:. 417-420 (1997)) containing the one not limited to this.

일부 키나아제의 억제제는 키나아제를 잘못 통제하지는 않으나 질환 상태의 유지에 키나아제가 필수적인 경우의 질환 치료에 이용될 수 있다. 이러한 경우, 키나아제의 활성 억제는 이러한 질환에 대한 치료제 또는 완화제로서 작용한다. 예를들면, 인간 유도중 바이러스와 같이 다양한 바이러스는 세포 주기를 혼란시키고 세포를 세포 주기의 S-상에 이르게 한다(Vousden, FASEB Journal, 7:8720879(1993)). CDK2와 같은 필수적인 S-상 개시 활성의 억제에 의한 바이러스 감염 후 세포가 DNA 합성에 들어가지 못하게 함으로써 바이러스 복제를 금지시켜 바이러스 생활 주기를 파괴시킬 수 있다. 이것과 동일한 원리는 주기가 특정한 화학요법약제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하기 위해 사용될 수 있다(Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452(1994)). CDKs 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서 주기로의 진행을 금지시키고 S-상, G2 또는 유사분열에서 작용하는 세포독성물질의 독성을 제한할 것이다. 또한, CDK2/시클린 E 활성은 NF-kB를 통제하는 것으로 보여졌다. CDK2 활성의 억제는 NF-kB-의존성 유전자 발현을 자극하며 사건은 p-300 공동활성제와의 상호작용을 통해 중재되었다(Perkins et al., Science, 275:523-527(1997)). NF-kB는 염증 반응(예컨대 조혈 성장 인자, 화학운동, 및 백혈구 유착 분자)에 연관된 유전자를 통제하고(Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994)), 세포 내의 세포자멸사 시그날의 억제에 연관될 수 있다(Beg and Baltimore, Science, 274:782-784)(1996); Wang et al., Science, 274:784-787(1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789(1996)). 이렇게 하여, CDK2의 억제는 NF-kB와 연관된 메카니즘에 의한 세포독성 약제에 의해 유도된 세포자멸사를 억제할 수 있다. 그러므로, 이것은 질환의 병인에서 NF-kB의 통제가 중요하게 작용하는 다른 경우에 CDK2 활성의 억제가 유용한 것으로 제안된다. 추가예는 균의 감염으로부터 취해질 수 있다. 즉, 아스페르길루스증은 면역 절충된 환자의 일반적인 감염이다(Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7(1993)). 아스페르길루스 키나아제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제(Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679(1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291(1991))는 균류에서 정지 또는 사망을 일으킬 수 있으며, 이러한 감염을 갖는 환자에 대해 치료 결과를 향상시킬 수 있다.Some inhibitors of kinases may not be used to control kinases, but may be used to treat diseases where kinases are essential for maintaining disease states. In this case, inhibition of kinase activity acts as a remedy or remedy for such diseases. For example, various viruses, such as viruses during human induction, disrupt the cell cycle and lead to the S-phase of the cell cycle (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (1993)). By inhibiting viral replication by preventing cells from entering DNA synthesis after viral infection by inhibiting the essential S-phase initiation activity, such as CDK2, the virus life cycle can be destroyed. The same principle as this can be used to protect the normal cells of the body from the toxicity of certain chemotherapeutic agents (Stone et al., Cancer Research, 56: 3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452 (1994)). Inhibition of CDKs 2 or 4 would inhibit the progression from normal cells to the cycle and would limit the toxicity of cytotoxic agents acting in S-phase, G2 or mitosis. In addition, CDK2 / Cyclin E activity was shown to regulate NF-kB. Inhibition of CDK2 activity stimulated NF-kB-dependent gene expression and events were mediated through interaction with p-300 coactivators (Perkins et al., Science, 275: 523-527 (1997)). NF-kB regulates genes involved in inflammatory responses (eg, hematopoietic growth factors, chemical movements, and leukocyte adhesion molecules) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12: 141-179 (Beg and Baltimore, Science, 274: 782-784) (1996); Wang et al., Science, 274: 784-787 (1996); Van Antwerp et al., Science, 274: 787-789 (1996)). Thus, inhibition of CDK2 can inhibit apoptosis induced by a cytotoxic agent by a mechanism associated with NF-kB. Therefore, it is suggested that inhibition of CDK2 activity might be useful in other cases where control of NF-kB is important in the pathogenesis of the disease. Additional examples can be taken from bacterial infection. In other words, aspergillosis is a common infection in immunocompromised patients (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7 (1993)). Inhibition of aspergillosis kinase Cdc2 / CDC28 or Nim A (Osmani et al., EMBO Journal, 10: 2669-2679 (1991); Osmani et al., Cell, 67: 283-291 Termination or death of the patient, and the treatment outcome can be improved for patients with such infection.

그러므로, 비정상적이거나 부적합한 세포 증식, 분화 또는 신진대사를 통제하고 조절하기 위해서는 수용체 및 비수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제의활성을 조절시켜 특정하게 시그날 변환 및 세포 증식을 억제하는 효과적인 소화합물을 식별하는 것이 바람직하다. 특히, 혈관형성(antiogenic) 방법; 및 부종, 복수, 삼출액, 삼출물, 및 고분자 혈관외유출과 매트릭스 침착뿐 아니라 연관된 장애를 일으키는 혈관 과다투과성(hyperpermeability)의 형성에 필수적인 티로신 키나아제의 기능을 특정하게 억제하는 방법 및 화합물의 식별이 유익하다.Therefore, in order to control and regulate abnormal or inappropriate cell proliferation, differentiation or metabolism, it is necessary to identify the effective small compounds that specifically inhibit signal transduction and cell proliferation by modulating the activity of receptor and non-receptor tyrosine and serine / threonine kinases desirable. In particular, anti-angiogenic methods; It is beneficial to identify methods and compounds that specifically inhibit the function of tyrosine kinases essential for the formation of edema, ascites, exudates, exudates, and macroprolactin drainage and matrix deposition as well as associated disorders causing vascular hyperpermeability .

발명의 요약SUMMARY OF THE INVENTION

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:The present invention provides compounds of formula (I) < EMI ID = 2.1 > and pharmaceutically acceptable salts thereof:

화학식(I)에서, 링 A는 6원 방향족 링; 또는 5 또는 6원 헤테로방향족링이다. 링 A는 하나 이상의 하기 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다: 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카르보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 카르복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸술폰아미도, 트리플루오로메틸카르보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 아미도.In formula (I), Ring A is a 6 membered aromatic ring; Or a 5 or 6 membered heteroaromatic ring. Ring A is optionally substituted with one or more of the following substituents: a substituted or unsubstituted aliphatic group, a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, cyano, nitro, -NR 4 R 5 , -C (O) 2 H, -OH, substituted or unsubstituted heteroaryl, Substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, -C (O) 2 -haloalkyl, substituted or unsubstituted alkylthioether, substituted or unsubstituted alkylsulfoxide, substituted or unsubstituted alkylsulfone, , Substituted or unsubstituted aryl sulfoxide, substituted or unsubstituted aryl sulfone, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, -C (O) -haloalkyl, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted aromatic ether, carboxamido, tetrazolyl, trifluoromethylsulfonamido, trifluoromethylcarbonylamino, substituted Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylamido, substituted or unsubstituted arylamido, substituted or unsubstituted styryl, and substituted or unsubstituted aralkylamido.

L은 하기 연결기중 하나이다: -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-;N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 N(C(O)R)P(OR')-. R 및 R'은 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기이다.L is one of the following linking groups: -O-; -S-; -S (O) -; -S (O 2) -; -N (R) -; -N (C (O) OR) -; -N (C (O) R) -; -N (SO 2 R) -; -CH 2 O-; CH 2 S-; -CH 2 N (R) -; -CH (NR) -; -CH 2 N (C (O) R)) -; -CH 2 N (C (O) OR) -; -CH 2 N (SO 2 R) -; -CH (NHR) -; -CH (NHC (O) R) -; -CH (NHSO 2 R) -; -CH (NHC (O) OR) -; -CH (OC (O) R) -; -CH (OC (O) NHR) -; -CH = CH-; -C (= NOR) -; -C (O) -; -CH (OR) -; -C (O) N (R); -N (R) C (O) -; -N (R) S (O) -; -N (R) S (O) 2- ; -OC (O) N (R) -; -N (R) C (O) N (R) -; -NRC (O) O-; -S (O) N (R) -; -S (O) 2 N (R ) -; N (C (O) R) S (O) -; N (C (O) R) S (O) 2 -; -N (R) S (O) N (R) -; -N (R) S (O) 2 N (R) -; -C (O) N (R) C (O) -; -S (O) N (R) C (O) -; -S (O) 2 N (R ) C (O) -; -OS (O) N (R) -; -OS (O) 2 N (R) -; -N (R) S (O) O-; -N (R) S (O) 2 O-; -N (R) S (O) C (O) -; -N (R) S (O) 2 C (O) -; -SON (C (O) R) -; -SO 2 N (C (O) R) -; -N (R) SON (R) -; -N (R) SO 2 N ( R) -; -C (O) O-; -N (R) P (OR ')O-; -N (R) P (OR ')-; -N (R) P (O) (OR ')O-; -N (R) P (O) (OR ')-; -N (C (O) R) P (OR ')O-; -N (C (O) R) P (OR ')-; -N (C (O) R) P (O) (OR ') O- or N (C (O) R) P (OR') -. R and R 'are each independently -H, an acyl group, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group.

대안으로, L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)-, 또는 -RbN(R)P(O)O-이다. Rb는 이것이 술폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합될 경우 링 A에 융합되는 5 또는 6원 링을 형성하는 알킬렌기이다.Alternatively, L is -R b N (R) S ( O) 2 -, -R b N (R) P (O) -, or -R b N (R) P ( O) is O-. R b is an alkylene group that forms a 5 or 6 membered ring fused to ring A when it is bound with a sulfonamide, phosphinamide, or phosphonamide group.

대안으로, L은 하기 화학식중 하나로 표현된다:Alternatively, L is represented by one of the following formulas:

R85는 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 결합하는 경우 5, 6 또는 7원 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클로알킬링 시스템을 형성한다.R 85 forms a 5, 6 or 7 membered aromatic, heteroaromatic or heterocycloalkyl ring system when bonded together with a phosphinamide or phosphonamide.

화학식(I)에서, R1은 치환된 지방족기, 치환된 시클로알킬, 치환된 비시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로비시클로알킬, 임의로 치환된 알킬아민도, 및 임의로 치환된 아릴아미도, 임의로 치환된 -S(O)2-알킬 또는 임의로 치환된 -S(O)2-시클로알킬, -C(O)-알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)-알킬이다.In Formula (I), R 1 is selected from the group consisting of a substituted aliphatic group, a substituted cycloalkyl, a substituted bicycloalkyl, a substituted cycloalkenyl, an optionally substituted aromatic group, an optionally substituted heteroaromatic group, an optionally substituted heteroaralkyl , Optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkylamine, and optionally substituted arylamido, optionally substituted -S (O) 2 -alkyl or optionally substituted -S ) 2 -cycloalkyl, -C (O) -alkyl or optionally substituted -C (O) -alkyl.

R1은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게, R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 옥심, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 옥소, 알데히드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬, 시아노, -NH2, 알킬아미노, 우레이도, 티오우레이도 및 -B-E이다.R 1 may be substituted with one or more substituents. Preferably, R 1 is selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic ether, aliphatic ether, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbamoyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl, oxime, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, oxo, aldehyde, substituted or unsubstituted alkylsulfonamido group, substituted or unsubstituted aryl A sulfonamido group, a substituted or unsubstituted bicycle Alkyl, optionally substituted heteroaryl-bicyclo-alkyl, cyano, -NH 2, alkylamino, ureido, thioureido, and is also -BE.

B는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 알킬렌, 아미노알킬, 알킬렌카르보닐 또는 아미노알킬카르보닐이다.B is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaromatic, alkylene, aminoalkyl, alkylenecarbonyl or aminoalkylcarbonyl .

E는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도, 치환되거나 치환되지 않은 티오우레이도 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.E is selected from substituted or unsubstituted azacycloalkyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl , Substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonamido, substituted or unsubstituted arylsulfonamido, Substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted thioureido or substituted or unsubstituted aryl.

그러나, R1이 지방족기 또는 시클로알킬기인 경우, R1은 예외적으로, 하이드록실 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않는다. 또한, 헤테로시클로알킬은 2-페닐-1,3-디옥산-5-일이 아니고, 지방족기는 예외적으로, 하나 이상의 지방족기에 의해 치환되지 않는다.However, when R < 1 > is an aliphatic group or a cycloalkyl group, R < 1 > is exceptionally not substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl and lower alkyl ethers. Also, heterocycloalkyl is not 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl and the aliphatic group is exceptionally unsubstituted by one or more aliphatic groups.

화학식(I)에서, R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이다.In formula (I), R 2 is selected from the group consisting of -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a halogen, -OH, a cyano, a substituted or unsubstituted aromatic group, Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, -NR 4 R 5 or -C (O) NR 4 R 5 .

화학식(I)에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다.In formula (I), R 3 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.

화학식(I)에서, R4, R5및 질소 원자는 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성한다.In formula (I), R 4 , R 5 and the nitrogen atom are taken together to form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycycloalkyl, Form an unsubstituted heteroaromatic.

또 다르게, R4및 R5는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 Y-Z이다.Alternatively, R 4 and R 5 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted alkyl or YZ.

Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 및 -(CH2)pS(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.Y is -C (O) -, - ( CH 2) p -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) p O- , - (CH 2 ) p NH-, - (CH 2 ) p S-, - (CH 2 ) p S (O) - and - (CH 2 ) p S (O) 2 -.

p는 0 내지 약 6의 정수이다.p is an integer from 0 to about 6;

Z는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group.

j는 0 내지 6의 정수이다.j is an integer of 0 to 6;

그러나, L이 -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고 R3이 아자시클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이다. 또한, L이 -O-이고 R3이 페닐이면, j는 0이다.However, when L is -CH 2 NR-, -C (O) NR- or -NRC (O) - and R 3 is azacyclic alkyl or azaheteroaryl, then j is zero. Further, when L is -O- and R 3 is phenyl, j is 0.

본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제의 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 과증식성 질환, 특히 암과 혈관형성 과정에 중요한 티로신 키나아제의 억제제로서 유용하다. 예를 들면, 이들 중 특정 화합물은 KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 또는 IGF-1-R과 같은 수용체 키나아제의 억제제이다. 이들 중 특정 화합물이 항-혈관형성 특성을 지니기 때문에, 이들은 혈관형성이 중요한 요인인 질환 상태의 진행을 억제시키는데 중요한 물질이다. 본 발명의 특정 화합물은 PKCs, erk, MAP 키나아제, MAP 키나아제 키나아제, MAP 키나아제 키나아제 키나아제, cdks, Plk-1 또는 Raf-1과 같은 세린/트레오닌 키나아제의 억제제로서 유효하다. 이들 화합물은 암과 과증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 특정 화합물은 Src(예를 들면, Ick, blk 및 lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik 및 Syk 계열의 것과 같은 비-수용체 키나아제의 유효한 억제제이다. 이들 화합물은 암, 과증식성 장애 및 면역학적 질환의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are useful as inhibitors of serine / threonine and tyrosine kinases. In particular, the compounds of the present invention are useful as inhibitors of tyrosine kinases important for hyperproliferative diseases, particularly cancer and angiogenic processes. For example, certain of these compounds are inhibitors of receptor kinases such as KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 or IGF-1-R. Since certain of these compounds have anti-angiogenic properties, they are important for inhibiting the progression of disease states, where angiogenesis is an important factor. Certain compounds of the invention are effective as inhibitors of serine / threonine kinases such as PKCs, erk, MAP kinase, MAP kinase kinase, MAP kinase kinase kinase, cdks, Plk-1 or Raf-1. These compounds are useful for treating cancer and hyperproliferative disorders. In addition, certain compounds are effective inhibitors of non-receptor kinases such as those of the Src family (e.g., Ick, blk and lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik and Syk. These compounds are useful in the treatment of cancer, hyperproliferative disorders and immunological diseases.

본 발명의 특정 화합물은 VEGF-관련된 자극의 존재 하에 또는 이와 연계해서 이용된 경우에, 항-혈관형성(특히 하나 이상의 VEGFR 억제제와 조합하여 나타남) 또는 프로-혈관형성일 수 있는 선택적인 TIE-2 키나아제 억제제이다. 이러한 방식으로, 상기 억제제는, 예를 들어, 허혈, 경색 또는 폐쇄증을 치료하거나 상처 치유를 증진시키기 위한 치료학적 혈관형성을 증강시키는데 사용될 수 있다.Certain compounds of the present invention may be used in combination with selective TIE-2, which may be anti-angiogenesis (especially in combination with one or more VEGFR inhibitors) or pro-angiogenesis, in the presence or in conjunction with VEGF- Kinase inhibitor. In this manner, the inhibitor may be used to enhance therapeutic angiogenesis, for example, to treat ischemia, infarction or ataxia or to promote wound healing.

본 발명은 화학식(I)의 화합물을, 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제의 효소 활성을 억제시키기에 충분한 양으로 상기 키나아제에 투여하는 것을 포함하여, 상기 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제의 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method of inhibiting the kinase activity of said tyrosine kinase and serine / threonine kinase, comprising administering a compound of formula (I) to said kinase in an amount sufficient to inhibit the enzymatic activity of tyrosine kinase and serine / threonine kinase . ≪ / RTI >

본 발명은 추가로, 상기 언급된 화합물의 약제학적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 중에서의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 혈관형성-촉진된 질환에서 혈관형성 과정을 느리게 하거나 중단시키거나, 또는 부종, 유출액, 삼출액 또는 복수증, 및 혈관 과다투과성과 연관된 기타 질환을 치료하기 위해 개개인에게 투여될 수 있다. 특정 약제학적 조성물은 cdk, Plk-1, erk 등과 같은 세린/트레오닌 키나아제를 억제함으로써 암과 과증식성 장애를 치료하기 위해 개개인에게 투여될 수 있다.The invention further encompasses the use of these compounds in pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically effective amount of the above-mentioned compounds and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. These pharmaceutical compositions can be administered to an individual to slow or stop the angiogenic process in an angiogenesis-promoted disease or to treat other conditions associated with edema, effusion, exudate or ascites, and hypervascularity . Certain pharmaceutical compositions can be administered to individuals to treat cancer and hyperproliferative disorders by inhibiting serine / threonine kinases such as cdk, Plk-1, erk, and the like.

화학식(I)의 화합물의 제 1 바람직한 그룹에서의 치환체들의 정의는 다음과 같다.The definitions of the substituents in the first preferred group of compounds of formula (I) are as follows.

바람직하게는, L이 -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- 또는 -O-이다.Preferably, L is -N (R) S (O) 2 -, -S (O) 2 N (R) -, N (R) C (O) -, -C (O) N (R) - Or -O-.

바람직하게는, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜타닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린,치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸이다. 또 다르게, L이 -SN(R)-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)2-, -N(R)SN(R')-, -N(R)S(O)N(R')- 또는 -N(R)S(O)2N(R')-인 경우, R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐이다.Preferably, R 3 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted benzotriazole, Unsubstituted tetrahydropyranyl, substituted or unsubstituted tetrahydrofuranyl, substituted or unsubstituted dioxane, substituted or unsubstituted dioxolane, substituted or unsubstituted quinoline, substituted or unsubstituted thiazole, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted cyclopentanyl, substituted or unsubstituted benzofuran, substituted or unsubstituted benzothiophene, substituted or unsubstituted benzisoxazole, substituted or unsubstituted benzisothiazole, Substituted or unsubstituted benzothiazole, substituted or unsubstituted Benzoxazole, substituted or unsubstituted benzoxazole, substituted or unsubstituted benzimidazole, substituted or unsubstituted benzoxadiazole, substituted or unsubstituted benzothiadiazole, substituted or unsubstituted isoquinoline, Substituted or unsubstituted quinoxaline, substituted or unsubstituted indole, or substituted or unsubstituted pyrazole. Alternatively, L is -SN (R) -, -S ( O) N (R) -, -S (O) 2 N (R) -, -N (R) S-, -N (R) S ( (O) -, -N (R) S (O) 2 -, -N (R) (O) 2 N (R ') -, R 3 is a substituted or unsubstituted aliphatic group or substituted or unsubstituted alkenyl.

한 양태에 있어서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.In one aspect, R 3 is optionally substituted phenyl.

R3은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. R3에 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc, CH2ORc이다.R 3 may be substituted by one or more substituents. Preferred substituents for R 3 are F, Cl, Br, I, CH 3, NO 2, OCF 3, OCH 3, CN, CO 2 CH 3, CF 3, t- butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted oxazolyl , Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl, -S- (substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl), substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, alkynyl, -C (O) NR f R g , R c , CH 2 OR c .

Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성한다.R f , R g and the nitrogen atom are taken together to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycycloalkyl or a substituted or unsubstituted Gt; heteroaromatic < / RTI >

또 다르게, Rf및 Rg는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다.Alternatively, R f and R g are each independently a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group.

Rc는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이다.R c is hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl; -W- (CH 2) t -NR d R e, -W- (CH 2) t -O- alkyl, -W- (CH 2) t -S- alkyl, or -W- (CH 2) t -OH to be.

t는 0 내지 약 6의 정수이다.t is an integer from 0 to about 6;

W는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이다.W is a bond or -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2 - or -NR k -.

Rk는 -H 또는 알킬이다.R k is -H or alkyl.

Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭기를 형성한다.R d and R e together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heterobicyclic group.

또 다르게, Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이다.Alternatively, R d and R e are each independently -H, alkyl, alkanoyl, or -KD.

K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이다.K is -S (O) 2- , -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) 2- or a direct bond.

D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.D is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminoalkyl, substituted or unsubstituted aminocycloalkyl, COOR i, or substituted or unsubstituted alkyl.

Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다.R i is a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group.

R3에 대한 보다 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, OCF3, CH3및 CF3이다.More preferred substituents for R 3 are F, Cl, Br, I, cyano, nitro, OCF 3 , CH 3 and CF 3 .

바람직하게는, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 또는 치환되거나 치환되지 않은 인돌이다. 한 양태에서, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.Preferably, ring A is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted indole. In one embodiment, Ring A is substituted or unsubstituted phenyl.

링 A는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 링 A에 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc, CH2ORc이다. Rf, Rg및 Rc는 상기 정의된 바와 같다.Ring A may be substituted by one or more substituents. Preferred substituents for ring A are F, Cl, Br, I, CH 3, NO 2, OCF 3, OCH 3, CN, CO 2 CH 3, CF 3, t- butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted oxazolyl , Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl, -S- (substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl), substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, alkynyl, -C (O) NR f R g , R c , CH 2 OR c . R f , R g and R c are as defined above.

링 A는 보다 바람직하게는, F, Cl 및 니트로에 의해 치환된다.Ring A is more preferably substituted by F, Cl and nitro.

R2는 바람직하게는 수소이다.R 2 is preferably hydrogen.

한 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(a)의 것이다:In one embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

m은 0 내지 약 3의 정수이다.m is an integer from 0 to about 3;

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(b)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula I (b)

상기식에서,In this formula,

m, t는 상기 정의된 바와 같고, R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성한다. 또 다르게, R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-이다. q는 0 내지 6의 정수이다. Z2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.m and t are as defined above and R 8 , R 9 and the nitrogen atom are taken together to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, Form a heteroaromatic or substituted or unsubstituted heteroicycloalkyl group. Alternatively, R 8 and R 9 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 . Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2 ) q NH-, - (CH 2 ) q S-, - (CH 2 ) q S (O) - or - (CH 2 ) q S (O) 2 -. q is an integer of 0 to 6; Z 2 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(c)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

m, t, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다. s는 0 내지 6의 정수이다. q는 0 내지 약 6의 정수이다. R77은 -OR78또는 -NR79R80이다. R78은 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기이다. R79, R80및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭알킬기를 형성한다. R79및 R80는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2- 중에서 선택된다. Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.m, t, R < 8 > and R < 9 > are as defined above. s is an integer of 0 to 6; and q is an integer from 0 to about 6. R 77 is -OR 78 or -NR 79 R 80 . R 78 is -H or an optionally substituted aliphatic group. R 79 , R 80 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted To form a heterobicyclic alkyl group. R 79 and R 80 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 . Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2 ) q NH-, - (CH 2 ) q S-, - (CH 2 ) q S (O) - and - (CH 2 ) q S (O) 2 -. Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(d)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

v는 1 내지 약 3의 정수이다. R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2는 상기 정의된 바와 같다.v is an integer from 1 to about 3; R 10 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 . Y 2 and Z 2 are as defined above.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(e)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

m 및 R10은 상기 정의된 바와 같다. R11은 수소, 히드록시, 옥소, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내는데, 단 질소 원자와 인접한 탄소 원자는 히드록시기에 의해 치환되지 않는다.m and R < 10 > are as defined above. R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, oxo, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkoxy Alkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted aminoalkyl, and substituted or substituted , And the carbon atom adjacent to the nitrogen atom is not substituted by a hydroxy group.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(f)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (f)

상기식에서,In this formula,

R10은 상기 정의된 바와 같다.R 10 is as defined above.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(g)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (g)

상기식에서,In this formula,

r은 1 내지 약 6의 정수이다. R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다.r is an integer from 1 to about 6; R 8 and R 9 are as defined above.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(h)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

R8, R9및 t는 상기 정의된 바와 같다. w는 0 내지 약 4의 정수이다. u는 0 또는 1이다. R12는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다.R 8 , R 9 and t are as defined above. w is an integer from 0 to about 4; u is 0 or 1; R 12 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group.

또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(i)의 것이다:In another embodiment, R < 1 > is of the formula (I)

상기식에서,In this formula,

w, t, R10, R12는 상기 정의된 바와 같다.w, t, R 10 and R 12 are as defined above.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(g) 또는 I(h)인 경우, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬기를 형성한다:In another embodiment, when R 1 is Formula I (g) or I (h), R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl group of the formula:

상기식에서,In this formula,

u는 상기 정의된 바와 같다. R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이다. 또 다르게, R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이다. R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭알킬기를 형성한다. 또 다르게, R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다. X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이다. R23은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이다. R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.u is as defined above. R 13, R 14, R 15 , R 16, R 17, R 18, R 19 and R 20 are each independently, lower alkyl or hydrogen. Alternatively, the substituents R < 13 > and R < 14 > R 15 and R 16 ; R 17 and R 18 ; Or at least one pair of R < 19 > and R < 20 > together are an oxygen atom. Alternatively, at least one of R 13 and R 15 is cyano, CONHR 21 , COOR 21 , CH 2 OR 21 or CH 2 NR 21 (R 22 ). R 21 , R 22 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted To form a heterobicyclic alkyl group. Alternatively, R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 . Y 3 and Z 3 are as defined above. X is -O-, -S-, -SO-, -SO 2 - or a NR 23 -, -CH 2 -, -CH (OR 23). R 23 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, -C (NH) NH 2 , -C (O) R 24 or -C 24 . R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl.

또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬을 형성한다:In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl of the formula:

상기식에서,In this formula,

t, R21및 R22는 상기 정의된 바와 같다. R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이다. 또 다르게, R25및 R26는 함께, 산소 원자이다. i는 1 내지 약 6의 정수이다.t, R < 21 > and R < 22 > are as defined above. R 25 and R 26 are each independently hydrogen or lower alkyl. Alternatively, R 25 and R 26 together are an oxygen atom. and i is an integer of 1 to about 6. [

또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬 기를 형성한다:In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl group of the formula:

상기식에서,In this formula,

i는 상기 정의된 바와 같다. R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이다. R24및 R28은 상기 정의된 바와 같다.i is as defined above. R 27 is CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28, or COOR 24 . R 24 and R 28 are as defined above.

또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로방향족기를 형성한다:In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heteroaromatic group of the formula:

상기식에서,In this formula,

R29는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실산, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이다. R30은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로아릴기이다. R21및 R22는 상기 정의된 바와 같다.R 29 is an aralkyl group, a carboxylic acid, cyano, C (O) OR 30 that is substituted or unsubstituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted, CH 2 OR 30, CH 2 NR 21 R 22 , Or C (O) NR < 21 > R < 22 & gt ;. R 30 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or heterocycloaryl group. R 21 and R 22 are as defined above.

또 다른 양태에서, R8및 R9중의 하나 이상은 식 Y3-D의 것이며, D는 다음식의 것이다:In another embodiment, R 8 and R 9 is one or more of those of the formula Y 3 -D, D is is the food:

Y3는 상기 정의된 바와 같다. x는 0, 1 또는 2이다. T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR24)- 또는 -N(R24)-이다. R24는 상기 정의된 바와 같다.Y < 3 > is as defined above. x is 0, 1 or 2; T is -O-, -C (O) -, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 24) - or -N (R 24) - a. R 24 is as defined above.

또 다른 양태에서, R8및 R9중의 하나 이상은 식 Y3-N(R31)R32의 것이고, Y3은 상기 정의된 바와 같다. R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이다. 또 다르게, R31및 R32은 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.In another embodiment, R 8 and R 9 at least one of the will of the formula Y 3 -N (R 31) R 32, Y 3 is as defined above. R 31 and R 32 are each independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carboxyalkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, Lt; / RTI > alkylcarbonyl or unsubstituted or substituted or unsubstituted cyanoalkyl. Alternatively, R 31 and R 32 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or an optionally substituted heterocycycloalkyl.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 식 N(R35)R36의 것이다. R35및 R36은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬카르보닐 또는 아르알킬이다.In another embodiment, when R 1 is of the formula I (e), Z 2 is of the formula N (R 35) R 36. R 35 and R 36 are each independently hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, cyano, alkylcarbonyl or aralkyl.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:In another embodiment, when R < 1 > is formula I (e), Z < 2 &

상기식에서,In this formula,

X1은 각각 독립적으로, CH 또는 N이다. R37은 수소, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.X 1 is each independently CH or N. R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyl group.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:In another embodiment, when R < 1 > is formula I (e), Z < 2 &

상기식에서,In this formula,

g는 0 내지 약 3의 정수이다. T는 상기 정의된 바와 같다. R37은 수소, 시아노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.g is an integer from 0 to about 3; T is as defined above. R 37 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl , Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or substituted or unsubstituted aralkyl group.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:In another embodiment, when R < 1 > is formula I (e), Z < 2 &

상기식에서,In this formula,

g 및 R37은 상기 정의된 바와 같은 치환되지 않은 아르알킬기이다.g and R < 37 > are unsubstituted aralkyl groups as defined above.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:In another embodiment, when R < 1 > is formula I (e), Z < 2 &

상기식에서,In this formula,

T, g 및 R37은 상기 정의된 바와 같다.T, g and R < 37 > are as defined above.

또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:In another embodiment, when R < 1 > is formula I (e), Z < 2 &

상기식에서,In this formula,

R37은 상기 정의된 바와 같다. R38은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.R 37 is as defined above. R 38 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, perhaloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyl.

또 다른 양태에서, R1은 다음 식의 것이다:In another embodiment, R 1 is of the formula:

상기식에서,In this formula,

u는 상기 정의된 바와 같다. R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R39과 R40; R36와 R37; R38과R39; 또는 R40와 R41중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R47은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2은 상기 정의된 바와 같다. 또 다르게, R47은 다음 식의 것이다:u is as defined above. R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 and R 46 are each independently methyl or hydrogen. Alternatively, substituents R 39 and R 40 ; R 36 and R 37 ; R 38 and R 39 ; Or at least one of R 40 and R 41 is an oxygen atom. R 47 is H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 . Y 2 and Z 2 are as defined above. Alternatively, R 47 is of the following formula:

상기식에서,In this formula,

y는 0 또는 1이다. R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54및 R55은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R48과 R49; R50와 R51; R52과 R53; 또는 R54와 R55중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R56은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다.y is 0 or 1; R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are each independently methyl or hydrogen. Alternatively, substituents R 48 and R 49 ; R 50 and R 51 ; R 52 and R 53 ; Or at least one of R < 54 > and R < 55 > R 56 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 . Y 3 and Z 3 are as defined above.

또 다른 양태에서, R1은 다음 식의 것이다:In another embodiment, R 1 is of the formula:

상기식에서,In this formula,

e, f, h, u 및 y는 독립적으로 0 또는 1이다. R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65및 R66은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R57과 R58; R59와 R60; R61과 R62; 또는 R63와 R64중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R67은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2은 상기 정의된 바와 같다. 또 다르게, R67은 다음 식의 것이다:e, f, h, u and y are independently 0 or 1. R 57 , R 58 , R 59 , R 60 , R 61 , R 62 , R 63 , R 64 , R 65 and R 66 are each independently methyl or hydrogen. Alternatively, substituents R 57 and R 58 ; R 59 and R 60 ; R 61 and R 62 ; Or at least a pair of R 63 and R 64 together are an oxygen atom. R 67 is H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 . Y 2 and Z 2 are as defined above. Alternatively, R 67 is of the formula:

상기식에서,In this formula,

d는 0 또는 1이다. R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74및 R75은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R68과 R69; R70와 R71; R72과 R73; 또는 R74와 R75중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R76은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다.d is 0 or 1; R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 and R 75 are each independently lower alkyl or hydrogen. Alternatively, substituents R 68 and R 69 ; R 70 and R 71 ; R 72 and R 73 ; Or at least a pair of R 74 and R 75 together are an oxygen atom. R 76 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 . Y 3 and Z 3 are as defined above.

본원에 사용된 바와 같은 방향족기에는 카르시클릭 링 시스템(예: 벤질 및 신나밀) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 링 시스템(예: 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)이 포함된다. 방향족기는 또한 본원에서 아릴기으로서 지칭된다.As aromatic groups as used herein are meant aromatic cyclic ring systems (such as benzyl and cinnamyl) and fused polycyclic aromatic ring systems (such as naphthyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) . An aromatic group is also referred to herein as an aryl group.

본원에 사용된 바와 같은 헤테로방향족기에는 헤테로아릴 링 시스템(예: 티에닐, 피리딜, 피라졸, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 테트라졸, 또는 옥사디아졸); 및 카르사이클릭 방향족 환, 카르사이클릭 비-방향족 링 또는 헤테로아릴 환이 하나 이상의 기타 헤테로아릴 환과 융합되는 헤테로아릴 링 시스템(예: 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸, 인돌, 테트라히드로인돌, 아자인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 푸린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘) 및 이들의 N-옥사이드가 포함된다.Heteroaromatic groups as used herein include heteroaryl ring systems such as thienyl, pyridyl, pyrazole, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, indazolyl, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole , Triazole, pyrimidine, pyrazine, thiazole, isoxazole, isothiazole, tetrazole, or oxadiazole); And heteroaryl ring systems (e.g., benzo (b) thienyl, benzimidazole, indole, tetrahydroindole, and the like) in which the carbocyclic aromatic ring, the carbocyclic non-aromatic ring or the heteroaryl ring is fused with one or more other heteroaryl rings, 2,3-d] pyrimidines, pyrazolo [3,4-d] pyrimidines), and N-oxides thereof. The term " anthraquinone "

본원에 사용된 바와 같은 아르알킬기는 탄소수 1 내지 약 6의 지방족기에 의해 특정 화합물에 연결되는 방향족 치환체이다.Aralkyl groups as used herein are aromatic substituents that are linked to a particular compound by an aliphatic group having from 1 to about 6 carbon atoms.

본원에 사용된 바와 같은 헤테로아르알킬기는 탄소수 1 내지 약 6의 지방족기에 의해 특정 화합물에 연결되는 헤테로방향족 치환체이다.Heteroaralkyl groups as used herein are heteroaromatic substituents that are linked to a particular compound by an aliphatic group having from 1 to about 6 carbon atoms.

본원에 사용된 바와 같은 헤테로시클로알킬기는 3 내지 8개의 원자를 갖고 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비-방향족 링 시스템이다.A heterocycloalkyl group as used herein is a non-aromatic ring system having 3 to 8 atoms and containing at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur.

본원에 사용된 바와 같은 아실기는 -C(O)NRxRz, -C(O)ORx, -C(O)Rx[여기서, Rx및 Rz은 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다]이다.As used herein, an acyl group is selected from the group consisting of -C (O) NR x R z , -C (O) OR x , -C (O) R x wherein R x and R z are each independently -H, Or an unsubstituted or substituted aliphatic group or an unsubstituted or substituted aromatic group.

본원에 사용된 바와 같은 지방족기에는 완전하게 포화되거나 불포화 1단위 이상을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C1-C8탄화수소가 포함된다. "저급 알킬기"은 탄소수 1 내지 6의 포화 지방족기이다.Aliphatic groups as used herein include straight chain, branched or cyclic C 1 -C 8 hydrocarbons which are completely saturated or contain one or more units of unsaturation. The "lower alkyl group" is a saturated aliphatic group having 1 to 6 carbon atoms.

화학식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트[예: (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세믹 혼합물을 포함한 이들의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 있다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.The compound of formula (I) may exist as a salt with a pharmaceutically acceptable acid. The present invention includes such salts. Examples of such salts include hydrochlorides, hydrobromic acid, sulphates, methanesulphonates, nitrates, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates such as (+) - tartrate, (-) - Mixtures thereof including mixtures thereof], succinates, benzoates, and salts with amino acids such as glutamic acid. These salts can be prepared by methods known to those skilled in the art.

산성 치환체를 갖는 화학식(I)의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르기닌 염이 있다. 이들 염은 당업자에 의해 공지된 방법으로 제조할 수 있다.Certain compounds of formula (I) having an acidic substituent may be present as a salt with a pharmaceutically acceptable base. The present invention includes such salts. Examples of such salts include sodium salts, potassium salts, lysine salts and arginine salts. These salts can be prepared by methods known to those skilled in the art.

화학식(I)의 특정 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 결정성 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 각각의 결정성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I) and salts thereof may exist in one or more crystalline forms and the present invention includes respective crystalline forms and mixtures thereof.

화학식(I)의 특정 화합물 및 이의 염은 또한, 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I) and salts thereof may also be present in the form of a solvate, e.g., a hydrate, and the present invention includes each solvate and mixtures thereof.

화학식(I)의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 상이한광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이 화합물은 2개의 거울상이성질체성 형태로 존재하며 본 발명은 이러한 양 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물(예: 라세믹 혼합물)을 포함한다. 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 결정화 등에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성체성 염을 형성하거나; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성체성 유도체 또는 복합체를 형성하거나; 하나의 거울상이성질체를 거울상이성질체-특이적 제제와 임의로 반응시키거나(예를 들면, 효소적 에스테르화); 또는 키랄 환경 하에, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피하여 분할할 수 있다. 목적하는 거울상이성질체를 상기 언급된 분리 과정 중의 한 방법에 의해 또 다른 화학물질로 전환시킨 경우에는, 목적하는 거울상이성질체성 형태를 분리시키기 위한 추가의 단계가 필요하다는 것을 인지해야 한다. 또 다른 방법으로는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성하거나, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써, 특정 거울상이성질체를 합성할 수 있다.Certain compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers and may exist in different optically active forms. When the compound of formula (I) contains a single chiral center, the compound is in two enantiomeric forms and the present invention includes a mixture of such enantiomers and enantiomers, such as a racemic mixture . The enantiomers can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example, by forming crystallization or the like, which can be separated into diastereomeric salts; Forming a diastereomeric derivative or complex which can be separated, for example, by crystallization, gas-liquid or liquid chromatography; Optionally reacting one enantiomer with an enantiomer-specific agent (e. G., Enzymatic esterification); Or in a chiral environment, for example, by gas-liquid or liquid chromatography on a chiral support, for example silica with a bound chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. It should be appreciated that if the desired enantiomer is converted to another chemical by one of the separation processes mentioned above, then an additional step is required to separate the desired enantiomeric form. Alternatively, specific enantiomers may be synthesized by asymmetric synthesis using an optically active reagent, substrate, catalyst or solvent, or by converting one enantiomer to another by asymmetric transformation.

화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부분입체이성체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리시킬 수 있고, 각 쌍 내의 개개의 거울상이성질체는 상기 언급된 바와 같이 분리시킬 수 있다. 본 발명은화학식(I)의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.Where the compound of formula (I) contains one or more chiral centers, it may exist in diastereomeric form. Such diastereomeric pairs can be separated by methods known to those skilled in the art, for example, by chromatography or crystallization, and individual enantiomers within each pair can be separated as mentioned above. The present invention includes each diastereomer of a compound of formula (I) and mixtures thereof.

화학식(I)의 특정 화합물은 상이한 호변이성체 형태 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 호변이성체 및/또는 기하 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I) may exist in different tautomeric forms or different geometric isomers, and the invention includes each tautomer and / or geometric isomer of a compound of formula (I), and mixtures thereof.

화학식(I)의 특정 화합물은 분리될 수 있는, 상이한 안정한 입체배좌(conformational) 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 입체 장애 또는 링 변형때문에, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭이, 상이한 배좌이성체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 입체배좌 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I) may exist in different stable conformational forms, which may be separated. For example, due to steric hindrance or ring deformation, torsional asymmetry due to limited rotation around an asymmetric single bond may enable separation of different isomeric isomers. The present invention includes each stereoisomer of a compound of formula (I) and mixtures thereof.

화학식(I)의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.Certain compounds of formula (I) may exist in the form of zwitterions, and the invention includes respective zwitterionic forms of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.

본 발명의 바람직한 화합물 그룹은 다음과 같다:Preferred groups of compounds of the present invention are:

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 염산염;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride;

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;

트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;

시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine;

5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride;

5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride;

시스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Cis-7- [4- (4-isopropylpiperazine) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine;

트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [4- (4-isopropylpiperazine) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine;

시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine;

트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine;

시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Cis-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine;

트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine;

시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate ;

트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate ;

시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine tris maleate;

트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine tris maleate;

시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylmethyl) ≪ / RTI > 4-amine trimaleate salt;

트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-amine dimaleate salt;

시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt;

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt;

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate (2-pyrrolidinyl) salt;

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt;

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt;

7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;7- [3- (4-methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tinctureate;

트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine;

트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate;

트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride;

시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tincaleate salt (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- ;

시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;Cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride;

트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Trimaleate;

시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (1 H) -quinolin- -Methoxyphenyl) carbamate < / RTI >trimaleate;

트랜스-벤질N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (1 H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Methoxyphenyl) carbamate < / RTI >trimaleate;

트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) benzamide;

트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) benzamide trimaleate;

시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide;

트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide;

시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -7- Phenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate salt;

트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -7- Phenyl) -3-phenylpropanamide < / RTI >trimaleate;

시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile trimaleate;

트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile trimaleate;

시스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -7H-pyrrolo [2,3- Yl) benzonitrile trimaleate;

트랜스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -7H-pyrrolo [2,3- Yl) benzonitrile trimaleate;

시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile trimaleate;

트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile trimaleate;

시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - (2-pyridylsulfanyl) benzonitrile trimaleate;

트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - (2-pyridylsulfanyl) benzonitrile trimaleate;

시스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;(4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine Trimaleate;

트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Trimaleate;

시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- Fluoro-1-benzenesulfonamide;

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl- , 3-dichloro-1-benzenesulfonamide;

N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-l- - benzenesulfonamide;

N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl] - 4-fluoro-1-benzenesulfonamide;

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -N- [4- (4-amino- 5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate;

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-d] ] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide;

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-one [0194] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide;

N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (2-pyridyl) -Fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide;

N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) - lH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- }) - 2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2- (4-methoxyphenyl) cyclohexyl] Fluorophenyl) -2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide dimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-bromo-2-thiopensulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2, 4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiopensulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiopensulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-bromo-2-thiopensulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2, 4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiopensulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiopensulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate.

본 발명의 화합물은 항-혈관형성 특성을 지니고 있다. 이러한 항-혈관형성 특성은 부분적으로 또는 전체적으로, 혈관형성 과정에 필수적인 단백질 티로신 키나아제의 억제에 기인된 것이다. 이러한 이유로 인해, 이들 화합물은 관절염, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측부, 허혈성 지 혈관형성, 허혈/재관류 손상, 상처 치유, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스에 의해 유도된 혈관형성 장애, 골절, 크로우-후카세(Crow-Fukase) 증후군(POEMS), 자간전증, 기능성 자궁출혈, 묘조열, 피부 조홍, 신혈관성 녹내장,및 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 또는 노화-관련된 퇴화성 반점과 연관된 것과 같은 망막증 등의 질환 상태에 대한 활성제로서 사용될 수 있다. 또한, 이들 중 몇몇 화합물은 고형 종양, 악성 복수증, 폰 힙펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 조혈암, 및 갑상선 과형성(특히 그레이브스병) 및 낭종[예: 다낭의 난소 증후군(슈타인-레벤탈 증후군(Stein-Leventhal syndrom))과 다낭의 신장 질환을 특징으로 하는 난소 간질의 과정맥증]과 같은 과증식성 장애에 대한 활성 제제로서 사용할 수 있는데, 이는 이러한 질환들이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.The compounds of the present invention have anti-angiogenic properties. These anti-angiogenic properties are partly or wholly due to inhibition of protein tyrosine kinases essential for the angiogenic process. For these reasons, these compounds are useful in the treatment of arthritis, atherosclerosis, restenosis, psoriasis, hemangioma, myocardial vascularization, coronary and cerebral flank, ischemic blood vessel formation, ischemia / reperfusion injury, wound healing, peptic ulcer, Helicobacter- Related diseases such as angiogenesis disorders, fractures, Crow-Fukase syndrome (POEMS), preeclampsia, functional uterine bleeding, seedling fever, skin flushing, neovascular glaucoma, and diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity or aging-related Can be used as an activator for disease states such as retinopathy such as those associated with degenerative spots. In addition, some of these compounds have been implicated in the pathogenesis of solid tumor, malignant ascites, von Hippel Lindau disease, hematopoietic cancer, and thyroid hyperplasia (especially Graves' disease) and cysts Syndrome (Stein-Leventhal syndrome) and ovarian epilepsy, which is characterized by renal disease of the polycystic kidney disease, which may be used as an active agent for hyperproliferative disorders such as those for the growth and / Because of the need for proliferation.

추가로, 이들 화합물 중의 몇몇은 화상, 만성 폐질환, 뇌졸증, 용종, 아나필락시, 만성 및 알레르기성 염증, 지연형 과감작성, 난소 과자극 증후군, 뇌 종양-연관된 뇌 부종, 고공병, 상해 또는 저산소증 유도된 뇌부종 또는 폐수종, 눈 및 반점 부종, 복수증, 사구체신염, 및 혈관 과다투과성, 유출액, 삼출액, 단백질 일혈 또는 부종이 발현 증상인 기타 질환에 대한 활성 제제로서 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 또한, 단백질 일혈이 간질 증식을 증진시키면서 피브린과 세포외 매트릭스의 침착을 유도하는 장애(예; 해족증, 섬유조직 증식, 경변 및 완골 터널 증후군)를 치료하는데 유용할 것이다. VEGF 생성 증가로 인해, 단구 보충 및 활성화와 같은 염증 진행과정을 증강시킨다. 본 발명의 화합물은 또한, 염증성 장 질환(IBD) 및 크론병과 같은 염증 장애를 치료하는데 유용할 것이다.In addition, some of these compounds have been shown to be useful in the treatment of burns, chronic lung disease, stroke, polyps, anaphylaxis, chronic and allergic inflammation, delayed binge burns, ovarian hyperstimulation syndrome, brain tumor-associated brain edema, Can be used as an active agent for brain edema or pulmonary edema, eye and spot edema, swollen gut glomerulonephritis, and other diseases that are manifestations of hypervascularity, effusion, effusion, protein mononucleosis or edema. Such compounds would also be useful for treating disorders in which the protein monocyte promotes epileptogenesis and induces deposition of fibrin and extracellular matrix (e.g., aphrodisiac, fibrosis, cirrhosis and bony tunnel syndrome). Due to increased VEGF production, it enhances inflammatory processes such as mononuclear supplementation and activation. The compounds of the present invention will also be useful for the treatment of inflammatory disorders such as inflammatory bowel disease (IBD) and Crohn's disease.

VEGF는 이들이 혈관 과다투과성과 부종 형성에 기여하는 것으로 공지된 유일한 혈관형성 성장 인자라는 점에서 독특하다. 실제로, 수 많은 기타 성장 인자의발현 또는 투여와 연관되는 혈관 과다투과성 및 부종이 VEGF 생성을 통하여 매개되는 것으로 여겨진다. 염증성 사이토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증으로 인해, 수 많은 조직에서 VEGF가 현저하게 상향 조절되므로, 경색, 폐쇄, 허혈, 빈혈 또는 순환계 손상과 관련된 상황이 전형적으로 VEGF/VPF 중개된 반응을 일으킨다. 종종 누출성 출혈을 수반하는, 혈관 과다투과성, 이와 관련된 부종, 변형된 트랜스엔도텔리얼(transendothelial) 교환 및 거대분자 일혈이 과도한 매트릭스 침착, 기형적인 간질 증식, 섬유조직 증식 등을 가져올 수 있다. 따라서, VEGF-중개된 과다투과성이 이들 병인적 특징을 지닌 장애에 상당한 원인을 제공할 수 있다.VEGF is unique in that they are the only angiogenic growth factors known to contribute to vascular hyperpermeability and edema formation. Indeed, it is believed that vascular hyperpermeability and edema associated with the expression or administration of numerous other growth factors are mediated through VEGF production. Inflammatory cytokines stimulate VEGF production. Due to hypoxia, VEGF is significantly upregulated in numerous tissues, and conditions associated with infarct, occlusion, ischemia, anemia or circulatory damage typically result in a VEGF / VPF mediated response. Hypervascularity, associated edema, altered transendothelial exchange and macromolecular hemolysis, often accompanied by leukemic bleeding, can lead to excessive matrix deposition, malformed epilepsy, fibrotic hyperplasia, and the like. Thus, VEGF-mediated hyperpermeability can provide a significant cause for disorders with these pathologic features.

포배 이식, 태반 발생 및 배형성이 혈관형성 의존성이기 때문에, 본 발명의 특정 화합물이 임신조절구제 및 피임제로서 유용하다.Because blastocysts, placenta development and embryogenesis are angiogenesis dependent, certain compounds of the present invention are useful as pregnancy-control and contraceptive agents.

상기 열거된 장애가 KDR/VEGFR-2 및/또는 Flt-1/VEGFR-1 및/또는 TIE-2 티로신 키나아제와 연관된 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 상당한 정도로 중개되는 것으로 예상된다. 이들 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 열거된 장애의 진행이 억제되는데, 이는 이러한 질환 상태의 혈관형성 또는 혈관 과다투과성 성분이 상당히 줄어들기 때문이다. 특이적 티로신 키나아제에 대한 본 발명의 특정 화합물의 선택적인 작용으로 인해, 덜 선택적인 티로신 키나아제 억제제를 사용한 경우에 일어날 수도 있는 부작용을 최소화시킬 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, FGFR, PDGFR, c-Met 및 IGF-1-R의 유효한 억제제이다. 이들 수용체 키나아제는 각종 장애에서 혈관형성 및 과증식 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증강시킬 수 있기 때문에, 이들의 억제가 병의 진행을 방해할 수 있다.It is expected that the listed disorders will be mediated to a significant extent by protein tyrosine kinase activity associated with KDR / VEGFR-2 and / or Flt-1 / VEGFR-1 and / or TIE-2 tyrosine kinases. By inhibiting the activity of these tyrosine kinases, the progression of the listed disorders is inhibited because the angiogenic or vascular permeability components of these disease states are significantly reduced. The selective action of certain compounds of the invention on specific tyrosine kinases can minimize side effects that may occur when using less selective tyrosine kinase inhibitors. Certain compounds of the invention are also effective inhibitors of FGFR, PDGFR, c-Met and IGF-1-R. Since these receptor kinases can directly or indirectly augment angiogenesis and hyperproliferative responses in various disorders, their inhibition may interfere with disease progression.

본 발명의 화합물은 단백질 키나아제에 대한 억제 활성을 지니고 있다. 즉, 이들 화합물은 단백질 키나아제에 의한 시그날 형질도입을 조절한다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제 부류로부터의 단백질 키나아제를 억제한다. 특히, 이들 화합물은 KDR/FLK-1/VEGFR-2 티로신 키나아제의 활성을 임의로 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-아계열 키나아제(예: Lak, Src, fyn, yes) 등의 부가의 티로신 키나아제의 활성을 억제한다. 부가적으로, 본 발명의 몇몇 화합물은 세포 증식과 세포-주기 진행에 필수적인 역할을 하는, PKC, MAP 키나아제, erk, CDKs, Plk-1 또는 Raf-1을 상당히 억제시킨다. 특정한 단백질 키나아제에 대한 본 발명의 전체 화합물의 효능과 특이성은 치환체(즉, R, R, R, A 및 링 1)의 종류, 수 및 배열을 변화시키고 입체배좌를 제한함으로써 종종 변형 및 최적화시킬 수 있다. 또한, 특정 화합물의 대사물은 또한, 상당한 단백질 키나아제 억제 활성을 지닐 수 있다.The compounds of the present invention have inhibitory activity against protein kinases. That is, these compounds regulate signal transduction by protein kinases. The compounds of the present invention inhibit protein kinases from serine / threonine and tyrosine kinase classes. In particular, these compounds arbitrarily inhibit the activity of KDR / FLK-1 / VEGFR-2 tyrosine kinase. Certain compounds of the present invention may also be used in combination with other compounds such as Flt-1 / VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-subtype kinases such as Lak, Src, fyn, Thereby inhibiting the activity of additional tyrosine kinases. Additionally, some compounds of the invention significantly inhibit PKC, MAP kinase, erk, CDKs, Plk-1 or Raf-1, which play an essential role in cell proliferation and cell-cycle progression. The efficacy and specificity of the entire compound of the invention for a particular protein kinase can often be modified and optimized by varying the type, number and arrangement of substituents (i.e., R, R, R, A and ring 1) have. In addition, metabolites of certain compounds may also have significant protein kinase inhibitory activity.

본 발명의 화합물은, 이를 필요로 하는 개개인에게 투여하는 경우, 이들 개개인에게서 혈관 과다투과성과 부종 형성을 억제시킨다. 이들 화합물은 혈관 과다투과성과 부종 형성 과정에 관여하는 KDR 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 KDR 티로신 키나아제는 또한, FLK-1 티로신 키나아제, NYK 티로신 키나아제 또는 VEGFR-2 티로신 키나아제로서 지칭될 수 있다. KDR 티로신 키나아제는, 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 또는 또 다른 활성화 리간드(예: VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 또는 HIV Tat 단백질)가 혈관 내피 세포의 표면 상에 놓여있는 KDR 티로신 키나아제 수용체와 결합되는 경우에 활성화된다. 이러한 KDR 티로신 키나아제 활성화 후에, 혈관의 과다투과성이 일어나고 혈액이 혈류로부터 이동하여 혈관벽을 통과하여 간질 공간 내로 흘러감으로써 부종 영역을 형성한다. 이러한 반응에는 종종 누출성 출혈이 수반된다. 유사하게, 과도한 혈관 과다투과성이 중환자 조직 및 기관(예; 폐 및 신장)에서의 내피를 가로지르는 정상적인 분자 교환을 파괴시킬 수 있으며, 이로써 거대분자 일혈과 침착이 유발될 수 있다. 후속 혈관형성 과정을 촉진시키는 것으로 여겨지는 KDR 자극에 대한 이러한 급성 반응 후에, 연장된 KDR 티로신 키나아제 자극으로 인해, 혈관 내피 세포의 증식 및 주성과 새로운 혈관의 형성이 일어난다. KDR 티로신 키나아제 활성을 억제함으로써, 상기 활성화 리간드의 생성을 차단하거나, KDR 티로신 키나아제 수용체에 대한 활성화 리간드 결합을 차단하거나, 수용체 이량체화와 인산전이반응을 방지하거나, KDR 티로신 키나아제의 효소 활성을 억제(이러한 효소의 인산화 기능을 억제)하거나, 또는 이의 하단 시그날링을 방해하는 몇몇 기타 기전[참조: D.Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58:1278-1284(1998) 및 이의 참조문헌]에 의해, 과다투과성 뿐만 아니라 이와 관련된 일혈, 후속 부종 형성 및 매트릭스 침착, 및 혈관형성 반응이 억제되고 최소화될 수 있다.The compounds of the present invention, when administered to individuals in need thereof, inhibit hypervascular permeability and edema formation in these individuals. These compounds are believed to act by inhibiting the activity of KDR tyrosine kinase, which is involved in the hypervascularity and edema process. Such KDR tyrosine kinases may also be referred to as FLK-1 tyrosine kinase, NYK tyrosine kinase or VEGFR-2 tyrosine kinase. KDR tyrosine kinase is a KDR tyrosine kinase that has a vascular endothelial growth factor (VEGF) or another activating ligand (such as VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E or HIV Tat protein) Lt; RTI ID = 0.0 > receptor. ≪ / RTI > After activation of this KDR tyrosine kinase, hyperpermeability of the blood vessels occurs and the blood flows from the bloodstream, passes through the blood vessel wall, and flows into the interstitial space, thereby forming an edema area. These reactions are often accompanied by leaky bleeding. Similarly, excessive vascular hyperpermeability can disrupt normal molecular exchange across the endothelium in intracerebral tissues and organs (e.g., lungs and kidneys), which can lead to macromolecular hemolysis and deposition. Following this acute response to KDR stimulation, which is believed to promote a subsequent angiogenic process, prolonged KDR tyrosine kinase stimulation results in proliferation of vascular endothelial cells and the formation of new blood vessels and predominance. By inhibiting KDR tyrosine kinase activity, it is possible to block the production of the activated ligand, block activation ligand binding to the KDR tyrosine kinase receptor, prevent receptor dimerization and phosphorylation, or inhibit the enzyme activity of KDR tyrosine kinase Inhibiting the phosphorylation function of such enzymes), or some other mechanism that interferes with its lower signaling (D.Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58: 1278-1284 (1998) and references therein], over-permeability as well as its associated hemolysis, subsequent edema formation and matrix deposition, and angiogenic response can be suppressed and minimized.

본 발명의 바람직한 화합물의 한 그룹은 Flt-1 티로신 키나아제 활성을 상당히 억제시키지 않고서도 KDR 티로신 키나아제 활성을 억제하는 성질을 지니고 있다(Flt-1 티로신 키나아제는 또한 VEGFR-1 티로신 키나아제로서 지칭된다). KDR 티로신 키나아제와 Flt-1 티로신 키나아제 모두는 각각 KDR 티로신 키나아제 수용체 및 Flt-1 티로신 키나아제 수용체에 대한 VEGF 결합에 의해 활성화된다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 독특한데, 이는 이들이, 리간드를 활성화시킴으로써 활성화되긴 하지만 특정한 활성화 리간드에 의해 활성화되기도 하는 다른 수용체 티로신 키나아제(예: Flt-1)를 억제하지는 않는 하나의 VEGF-수용체 티로신 키나아제(KDR)의 활성을 억제하기 때문이다. 따라서, 이러한 방식으로, 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 이들의 티로신 키나아제 억제 활성에 있어서 선택적이다.One group of preferred compounds of the present invention has the property of inhibiting KDR tyrosine kinase activity without significantly inhibiting Flt-1 tyrosine kinase activity. (Flt-1 tyrosine kinase is also referred to as VEGFR-1 tyrosine kinase.) Both KDR tyrosine kinase and Flt-1 tyrosine kinase are activated by VEGF binding to the KDR tyrosine kinase receptor and the Flt-1 tyrosine kinase receptor, respectively. Certain preferred compounds of the present invention are unique because they are single VEGF-receptor tyrosine kinases that do not inhibit other receptor tyrosine kinases (e.g., Flt-1) that are activated by activation of the ligand, but which may also be activated by specific activation ligands (KDR). ≪ / RTI > Thus, in this manner, certain preferred compounds of the invention are selective in their tyrosine kinase inhibitory activity.

한 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 특정 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자에게서 단백질 키나아제-중개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.In one aspect, the invention provides a method of treating a protein kinase-mediated disease in a patient, comprising administering to the particular patient a therapeutically or prophylactically effective amount of one or more compounds of formula (I).

"단백질 키나아제-중개된 질환"은 이의 발생 또는 진행이, 부분적으로 또는 전체적으로 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의존하는 특정 질환 또는 기타 바람직하지 못한 물리적 질환과 같은 의학적 질환이다. 이러한 단백질 키나아제는, 예를 들면, 단백질 티로신 키나아제 또는 단백질 세린/트레오닌 키나아제일 수 있다.&Quot; Protein kinase-mediated disease " is a medical disorder, such as certain diseases or other undesirable physical disorders, wherein the onset or progression is dependent, in part or in whole, on the activity of one or more protein kinases. Such a protein kinase may be, for example, a protein tyrosine kinase or a protein serine / threonine kinase.

치료하고자 하는 환자는 어떠한 동물일 수 있으며, 바람직하게는 사육 동물 또는 가축과 같은 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 상기 환자가 사람이다.The patient to be treated may be any animal, preferably a mammal such as a domesticated animal or livestock. More preferably, the patient is a human.

"치료학적 유효량"은 상기 질병의 진행을 전적으로 또는 부분적으로 억제시키거나, 또는 이러한 질환의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 전체적으로 경감시키는 화학식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물 둘 이상의 조합물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한, 예방적 유효량일 수 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의크기 및 성별, 치료받고자 하는 질환, 이러한 질환의 중증도 및 목적하는 결과에 좌우될 것이다. 소정의 환자의 경우, 치료학적 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.A " therapeutically effective amount " is the amount of a compound of formula (I) or a combination of two or more such compounds that completely or partially inhibits the progression of the disease, or alleviates one or more symptoms of the disease in part or in whole. The therapeutically effective amount may also be a prophylactically effective amount. The therapeutically effective amount will depend on the size and sex of the patient, the disease to be treated, the severity of the disease and the desired outcome. For any given patient, the therapeutically effective amount may be determined by methods known to those skilled in the art.

본 발명의 방법은 상기 언급된 질환과 같은 단백질 키나아제-중개된 질환의 치료에 유용하다. 한 양태에서는, 이러한 단백질 키나아제-중개된 질환이 바람직하지 못한 혈관형성, 부종 또는 간질 침착을 특징적으로 나타낸다. 예를 들면, 이러한 질환은 세균성 또는 진균성 감염에 의해 유발된 궤양, 모어 궤양(Mooren ulcer) 및 궤양성 대장염과 같은 하나 이상의 궤양일 수 있다. 이러한 질환은 또한, 라임병(Lyme disease), 패혈증, 패혈성 쇽, 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 프로토조아, 톡소플라스마병 또는 파라폭스바이러스에 의한 감염과 같은 미생물성 감염; 폰 힙펠 린다우병, 다낭 신장 질환, 유천포창, 페제트병(Paget's disease) 및 건선과 같은 혈관형성 장애; 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 자간전증 또는 기능성 자궁출혈과 같은 생식 질환; 유육종증, 섬유조직 증식, 경변, 갑상선염, 전신 과점조도 증후군, 오슬러-웨버-렌두병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐동맥 질환, 천식, 및 화상, 상해, 방사선, 뇌졸증, 저산소증 또는 허혈 후의 부종과 같은 섬유성 및 부종 질환; 전신계 낭창, 만성 염증, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 및 이식 거부와 같은 염증성 및/또는 면역학적 질환에 기인된 것일 수 있다. 적합한 단백질 키나아제-중개된 질환에는 또한, 겸상 적혈구 빈혈, 골다공증, 골화석증, 종양-유도된 과칼슘혈증 및 뼈 전이가 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 부가의 단백질 키나아제-중개된 질환으로는 망막증 및 퇴화성 반점 이외에, 눈 및 반점 부종, 눈의 신혈관성 질환, 공막염, 방사선 각막절개술, 포도막염, 유리체염, 근시, 시와, 만성 망막 박리, 레이저 후의 합병증, 결막염, 스타르가르드병(Stargardt's disease) 및 일스병(Eales disease)과 같은 안과 질환이 있다.The method of the present invention is useful for the treatment of protein kinase-mediated diseases such as the diseases mentioned above. In one embodiment, such protein kinase-mediated diseases are characterized by undesirable angiogenesis, edema, or epileptic deposition. For example, the disease may be one or more ulcers, such as ulcers caused by bacterial or fungal infections, Mooren ulcers, and ulcerative colitis. Such diseases also include microbial infections such as Lyme disease, sepsis, septic shock, or herpes simplex, herpes zoster, human immunodeficiency virus, protozoa, toxoplasmosis or infection by parapoxvirus; Von Hippel Linda ' s disease, polycystic kidney disease, pemphigus, Paget ' s disease and psoriasis; Reproductive diseases such as endometriosis, ovarian hyperstimulation syndrome, preeclampsia or functional uterine bleeding; Osler-Weber-Rendu disease, chronic obstructive pulmonary artery disease, asthma, and burns, injuries, radiation, stroke, hypoxia or ischemia, ischemia, Fibrosing and edema diseases such as post edema; Inflammatory and / or immunological diseases such as systemic lupus erythematosus, chronic inflammation, glomerulonephritis, synovitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, multiple sclerosis and transplant rejection. Suitable protein kinase-mediated diseases also include sickle cell anemia, osteoporosis, osteoporosis, tumor-induced hypercalcemia and bone metastasis. Additional protein kinases-mediated diseases that can be treated by the methods of the invention include, but are not limited to, retinopathy and degenerative spots, eye and spot swelling, neovascular diseases of the eye, scleritis, radiopacity, uveitis, , Asthma, chronic retinal detachment, post-laser complications, conjunctivitis, Stargardt's disease, and Eales disease.

본 발명의 화합물은 또한, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 혈관성 폐색 및 경동맥 폐쇄병과 같은 심혈관성 질환의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are also useful for the treatment of cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis, vascular occlusion and carotid artery occlusive disease.

본 발명의 화합물은 또한, 고형 종양, 육종[특히, 유윙 육종(Ewing's sarcoma) 및 골육종], 망막아종, 횡문근육종, 신경아세포종, 백혈병과 임파종을 포함한 조혈성 악성 종양, 종양-유도된 흉막 또는 심막 삼출액 및 악성 복수증과 같은 암-관련된 징후의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of cancer, including solid tumors, sarcomas (especially Ewing's sarcoma and osteosarcoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, hematopoietic malignancies including leukemia and lymphoma, Are useful in the treatment of cancer-related indications such as exudates and malignant ascites.

본 발명의 화합물은 또한, 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 세관이상과 같은 당뇨병성 질환 및 크로우-후카세(POEMS) 증후군의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are also useful for the treatment of diabetic diseases such as glaucoma, diabetic retinopathy and tubulointerstitials, and the crow-fuchsia (POEMS) syndrome.

Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFκB 및 Syk 계열의 키나아제는 면역 기능 조절에 중요한 역할을 한다. Src 계열에는 통상적으로, Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck 및 Blk가 포함된다. Syk 계열은 통상적으로, Zap 및 Syk 만을 포함하는 것으로 이해한다. TEC 계열에는 Tec, Btk, Rlk 및 Itk가 포함된다. 자누스 계열의 키나아제는 수 많은 수용체를 통한 성장 인자 및 프로-염증성 사이토킨 시그날의 형질도입과 연관이 있다. Tec 계열의 키나아제의 구성원인 BTK 및 ITK가 면역생물학에서 덜 잘 인식된 역할을 하긴 하지만, 특정 억제제에 의해 이들을 조절하는 것이 치료학적으로 유익한 것으로 입증될 수 있다. Csk 계열은 통상적으로, Csk 및 Chk를 포함하는 것으로 이해된다. 키나아제 RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38MAP 키나아제, Jnk, IKK-1 및 IKK-2는 TNF 및 IL-1과 같은 주요 프로-염증성 사이토킨에 대한 시그날 형질도입 경로에 관여한다. 이들 키나아제 중의 하나 이상을 억제하는 능력으로 인해, 화학식(I)의 화합물은 이인자형 이식체의 유지, 자가면역 장애 치료 및 패혈증과 패혈성 쇽의 치료에 유용한 면역조절제로서 기능할 수 있다. T 세포, B-세포, 비만 세포, 단구 및 호중구의 이동과 활성화를 조절하는 능력을 통하여, 이들 화합물은 이러한 자가면역 질환과 패혈증을 치료하는데 사용할 수 있다. 고형 기관에 대한 숙주 대 이식체 또는 골수에 대한 이식체 대 숙주인 이식체 거부의 예방은 현재 입수 가능한 면역억제제의 독성에 의해 제한되며, 치료 지수가 증진된 유효한 약물로부터 유리할 것이다. 유전자 표적화 실험은 골흡수에 책임있는 세포인 파골세포의 생물학에 있어서의 Src의 중요한 역할을 입증해 주었다. 화학식(I)의 화합물은 이의 Src 조절 능력을 통하여, 골다공증, 골화석증, 페제트병, 종양-유도된 고칼슘혈증 및 뼈 전이의 치료에 유용할 수도 있다.Kinases such as Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFkB and Syk play an important role in immune function regulation. The Src sequence typically includes Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck and Blk. The Syk sequence is generally understood to include only Zap and Syk. The TEC series include Tec, Btk, Rlk, and Itk. Zanus family kinases are involved in the transduction of growth factors and proinflammatory cytokine signals through numerous receptors. Although BTK and ITK, members of the Tec family of kinases, play less well-recognized roles in immunobiology, it can be demonstrated that modulating them by certain inhibitors is therapeutically beneficial. The Csk sequence is typically understood to include Csk and Chk. Kinase RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP kinase, Jnk, IKK-1 and IKK-2 are involved in the signal transduction pathway to major pro-inflammatory cytokines such as TNF and IL-1. Due to their ability to inhibit one or more of these kinases, the compounds of formula (I) can function as immunomodulators useful in the maintenance of a biphasic transplant, treatment of autoimmune disorders, and treatment of sepsis and septic shock. Through their ability to regulate the migration and activation of T cells, B-cells, mast cells, monocytes and neutrophils, these compounds can be used to treat such autoimmune diseases and sepsis. Prevention of graft versus host graft rejection for host versus graft or bone marrow for solid organs will be limited by the toxicity of currently available immunosuppressants and will be beneficial from the efficacious drug with an improved therapeutic index. Gene targeting experiments have demonstrated an important role for Src in the biology of osteoclasts, cells responsible for bone resorption. The compounds of formula (I) may be useful in the treatment of osteoporosis, osteoporosis, Paget's disease, tumor-induced hypercalcemia and bone metastasis through its Src modulating ability.

수 많은 단백질 키나아제가 프로토온코진(protooncogene)인 것으로 입증되었다.Numerous protein kinases have been demonstrated to be protooncogenes.

염색체 절단(염색체 5 상의 Itk 키나아제 절단 점에서), BCR(필라델피아 염색체)을 갖는 Abl 유전자의 경우에서와 같은 전위, c-Kit 또는 EGFR과 같은 경우에서의 절단, 또는 돌연변이(예: Met)로 인해, 이상조절된 단백질이 프로토온코진으로부터 온코진 생성물로 전환되면서 상기 단백질을 생성된다. 기타 종양에서는, 오토크린 또는 파라크린 리간드/성장 인자 수용체 상호작용에 의해 발암이 구동된다. Src-계열 키나아제의 구성원은 전형적으로, 하단 시그날 형질도입과 관련이 있기 때문에 발암을 증강시키고, 그 자체는 과발현이나 돌연변이에 의해 온코진성이 될 수 있다. 이들 단백질의 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써, 상기 질환 과정이 중단될 수 있다. 혈관성 재발협착증는 FGF 및/또는 PDGF-증진된 평활근과 내피 세포 증식과 연관이 있을 수 있다. 생체내에서 FGFR, PDGFR, IGF1-R 및 c-Met의 리간드 자극은 프로-혈관형성이고, 혈관형성 의존성 장애를 증대시킨다. FGFr, PDGFr, c-Met 또는 IGF1-R 키나아제 활성을 개별적으로 또는 조합하여 억제하는 것이 이들 현상을 억제하는데 유효한 전략일 수 있다. 따라서, 정상적이거나 이상한 c-kit, c-met, c-fms, src-계열 구성원, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Ab1, PDGFr, FGFr, IGF1-R 및 기타 수용체 또는 시토졸성 티로신 키나아제의 키나아제 활성을 억제하는 화학식(I)의 화합물이 양성 및 신생물성 증식 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.Due to chromosomal cleavage (at the Itk kinase cleavage site on chromosome 5), dislocation such as in the case of the Abl gene with BCR (Philadelphia chromosome), cleavage in cases such as c-Kit or EGFR, or mutations such as Met , The anomalously regulated protein is converted into the cochine product from proto-oncogene to produce the protein. In other tumors, carcinogenesis is driven by autocrine or paracrine ligand / growth factor receptor interactions. Members of Src-family kinases typically enhance carcinogenesis because they are associated with lower-signal transduction, which itself can become over-expressed by overexpression or mutation. By inhibiting protein kinase activity of these proteins, the disease process can be interrupted. Vascular recurrent stenosis may be associated with FGF and / or PDGF-enhanced smooth muscle and endothelial cell proliferation. Ligand stimulation of FGFR, PDGFR, IGF1-R and c-Met in vivo is pro-angiogenic and increases angiogenesis-dependent disorders. Inhibition of FGFr, PDGFr, c-Met or IGF1-R kinase activity individually or in combination may be an effective strategy for inhibiting these phenomena. Thus, the kinase activity of normal or abnormal c-kit, c-met, c-fms, src-family members, EGFr, erbB2, erbB4, BCR- Abl, PDGFr, FGFr, IGF1- (I) < / RTI > that inhibit the proliferative response may be useful in treating benign and neoplastic proliferative disorders.

많은 병리학적 질환(예를 들면, 고형 1차 종양 및 전이, 카포시 육종, 류마티스성 관절염, 부적절한 눈의 신혈관형성으로 인한 실명, 건선 및 아테롬성 동맥경화증)에서는, 병의 진행이 지속적인 혈관형성시 부수적으로 일어난다. 병에 걸린 조직 또는 이와 관련된 염증 세포에 의해 종종 생성된 폴리펩티드 성장 인자, 및 이들의 상응하는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나아제(예: KDR/VEGFR-1, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek 및 Tie)가, 내피 세포 성장, 이동, 체제(organization),분화의 자극과 필수적인 새로운 기능상의 혈관계 정립에 중요하다. 혈관 과다투과성을 중개하는데 있어서의 VEGF의 혈관 투과성 인자 활성의 결과로서, VEGFR 키나아제의 VEGF-자극이 또한, 종양 복수증, 뇌부종 및 폐수종, 흉막 및 심막 삼출액, 지연형 과감작성 반응, 조직 부종, 및 상해, 화상, 허혈, 당뇨병 합병증, 자궁내막증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심폐동맥 바이패스 후 이와 관련된 저혈압 및 과다투과성을 수반하는 기관 이상 기능; 및 부적절한 신혈관형성으로 인한 실명이나 녹내장을 유발시키는 눈 부종의 형성이 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. VEGF 이외에도, 최근에 동정된 VEGF-C 및 VEGF-D, 및 바이러스에 의해 암호화된 VEGF-E 또는 HIV-Tat 단백질은 또한, VEGFR 키나아제의 자극을 통하여 혈관 과다투과성 반응을 유발시킬 수 있다. KDR/VEGFR-2 및/또는 Tie-2가 또한 조혈 간 세포의 선택 집단에서 발현된다. 이러한 집단의 특정 구성원은 본래 다능성이고, 내피 세포로 분화시키고 맥관형성의 혈관형성 과정에 참여하기 위해 성장 인자로 자극할 수 있다. 이러한 이유로 인해, 이들은 내피 프로게니터 세포(EPCs)로 명명되었다[참조: J. Clin. Investig. 103:1231-1236(1999)]. 몇몇 프로게니터에서는, Tie-2가 이들의 보충, 유착, 조절 및 분화에 일정한 역할을 할 수 있다[참조: Blood, 4317-4326(1997)]. 따라서, 내피 세포 특이적 키나아제의 키나아제 활성을 차단시킬 수 있는 화학식(I)에 따르는 특정 제제가 이들 상황과 연관된 병의 진행을 억제시킬 수 있다.In many pathological conditions (for example, solid primary tumors and metastasis, Kaposi sarcoma, rheumatoid arthritis, blindness due to irreversible renal vascularization, psoriasis and atherosclerosis), the progression of the disease is secondary . Polypeptide growth factors often produced by diseased tissue or related inflammatory cells and their corresponding endothelial cell specific receptor tyrosine kinases such as KDR / VEGFR-1, Flt-1 / VEGFR-1, Tie-2 / Tek and Tie) are important for endothelial cell growth, migration, organization, stimulation of differentiation and establishment of vital new functional vasculature. As a result of the vascular permeability factor activity of VEGF in mediating hypervascularity, VEGF-stimulation of VEGFR kinase has also been shown to be associated with tumorigenesis, neuroendocrine and pulmonary edema, pleural and pericardial effusion, delayed bass response, Trauma, burns, burns, ischemia, diabetic complications, endometriosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), hypothermia associated with cardiopulmonary bypass, and hypertrophic organ dysfunction; And blindness due to inappropriate neovascularization and the formation of eye edema that causes glaucoma play an important role. In addition to VEGF, recently identified VEGF-C and VEGF-D, and viral encoded VEGF-E or HIV-Tat proteins can also induce a vascular hyperpermeability response through stimulation of VEGFR kinase. KDR / VEGFR-2 and / or Tie-2 are also expressed in selected populations of hematopoietic liver cells. Certain members of this population are inherently pluripotent, able to differentiate into endothelial cells and stimulate growth factors to participate in the angiogenic process of angiogenesis. For these reasons, they have been named endothelial progenitor cells (EPCs) (J. Clin. Investig. 103: 1231-1236 (1999)). In some progenitors, Tie-2 can play a role in their complement, adhesion, regulation and differentiation (Blood, 4317-4326 (1997)]. Thus, certain agents according to formula (I) that can block the kinase activity of endothelial cell-specific kinases can inhibit the progression of the disease associated with these conditions.

Tie-2의 길항제 리간드(Ang2)를 혈관성 탈안정화시키는 것이 내피에 불안정한 "플라스틱" 상태를 유도하는 것으로 여겨진다. 고 수준의 VEGF의 존재하에서는, 강력한 혈관형성 반응이 일어날 수 있지만, VEGF 또는 VEGF-관련 자극의 부재하에서는, 명백한 관 퇴행과 내피 아포프토시스(apoptosis)가 일어날 수 있다[참조: Gene and Devel. 13:1055-1066(1999)]. 유사한 방식으로, Tie-2 키나아제 억제제는 VEGF-관련 자극의 존재하 또는 부재하에서 각각 프로-혈관형성 또는 항-혈관형성일 수 있다. 따라서, Tie-2 억제제는 VEGF와 같은 적절한 프로-혈관형성 자극과 함께 사용하여 상처 치유, 경색 및 허혈과 같은 상황에서 치료학적 혈관형성을 증진시킬 수 있다.It is believed that vascular destabilization of the antagonist ligand (Ang2) of Tie-2 induces an endothelial unstable " plastic " state. In the presence of high levels of VEGF, a strong angiogenic response can occur, but in the absence of VEGF or VEGF-related stimuli, obvious tube degeneration and endothelial apoptosis can occur (Gene and Devel. 13: 1055-1066 (1999)). In a similar manner, the Tie-2 kinase inhibitor may be pro-angiogenic or anti-angiogenic, respectively, with or without VEGF-related stimulation, respectively. Thus, Tie-2 inhibitors can be used in conjunction with appropriate pro-angiogenic stimuli such as VEGF to enhance therapeutic angiogenesis in conditions such as wound healing, infarction and ischemia.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물은, 상기 언급된 바와 같은 양성 및 신생물성 증식성 질병 및 면역계 장애와 같은 단백질 키나아제-중개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 질병으로는 류마티스성 관절염, 갑상선염, 유형 I 당뇨병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 중증성 근무력증 및 전신 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환; 건선, 기관 이식체 거부 반응(예: 신장 이식 거부, 그래프트 대 숙주 질환), 양성 및 신생물성 증식성 질병, 사람 암(예: 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장암), 조혈 악성 종양(백혈병 및 임파종); 및 부적절한 혈관화, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련된 퇴화성 반점으로 인한 융모막 신혈관형성 및 사람에게서의 유아 혈관종을 포함하는 질병이 있다. 또한, 상기 억제제는 예를 들어, 반점 부종, 뇌부종, 급성 뇌 손상 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)를 포함한, VEGF 중개된 부종, 복수증, 유출액 및 삼출액과 연관된 장애의 치료에 유용할 수 있다.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, or a therapeutically effective amount thereof, is useful for the treatment of protein kinase-mediated diseases, such as benign and neoplastic proliferative diseases and immune system disorders as mentioned above . For example, such diseases include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, thyroiditis, Type I diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, myasthenia gravis, and systemic lupus erythematosus; (Eg, lung, breast, stomach, bladder, colon, pancreas, ovary, prostate, and rectum), including but not limited to psoriasis, organ transplant rejection (eg, renal transplant rejection, graft versus host disease), benign and neoplastic proliferative diseases ), Hematopoietic malignancies (leukemia and lymphoma); And diseases involving inadequate vascularization, such as diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, chorioamnion angiogenesis due to aging-related degenerative spots and infantile hemangiomas in humans. In addition, the inhibitors may be useful for the treatment of disorders associated with VEGF mediated edema, ascites, effusion, and exudates, including, for example, spot edema, cerebral edema, acute brain injury and adult respiratory distress syndrome (ARDS).

본 발명의 화합물은 또한, 상기 질병의 예방에 유용할 수 있다.The compounds of the present invention may also be useful for the prevention of the above diseases.

상기 열거된 장애가 VEGF 수용체(예: KDR, Flt-1 및/또는 Tie-2)와 연관된 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 상당한 정도로 중개되는 것으로 예상된다. 이들 수용체 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 열거된 장애의 진행이 억제되는데, 이는 이러한 질환 상태의 혈관형성 성분이 상당히 줄어들기 때문이다. 특이적 티로신 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 선택적인 작용으로 인해, 덜 선택적인 티로신 키나아제 억제제를 사용한 경우에 일어날 수도 있는 부작용을 최소화시킬 수 있다.It is expected that the listed disorders will be mediated to a significant extent by protein tyrosine kinase activity associated with VEGF receptors (e.g., KDR, Flt-1 and / or Tie-2). By inhibiting the activity of these receptor tyrosine kinases, the progression of the listed disorders is inhibited because the angiogenic components of these disease states are significantly reduced. Due to the selective action of the compounds of the present invention against specific tyrosine kinases, the side effects that may occur when using less selective tyrosine kinase inhibitors can be minimized.

또 다른 일면에서, 본 발명은 약물, 특히 단백질 키나아제 활성, 예를 들면, 티로신 키나아제 활성, 세린 키나아제 활성 및 트레오닌 키나아제 활성의 억제제로서 사용하기 위한, 상기 초기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 일면에서, 본 발명은 단백질 키나아제 활성을 억제하는데 사용하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의, 상기 초기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.In another aspect, the invention provides a compound of formula (I) as defined earlier, for use as an inhibitor of a drug, particularly a protein kinase activity, such as tyrosine kinase activity, serine kinase activity and threonine kinase activity, to provide. In yet another aspect, the invention provides the use of a compound of formula (I) as defined earlier in the manufacture of a medicament for use in inhibiting protein kinase activity.

본 발명에서는, 다음과 같은 정의가 적용될 수 있다:In the present invention, the following definition can be applied:

"생리학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 효능과 성질을 보유하고 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 술폰산, 카르복실산, 유기 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 락트산, 타르타르산 등과 같은 유기산과의 반응에 의해 수득되는 염을 지칭한다.A " physiologically acceptable salt " has the biological effectiveness and properties of the free base and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or organic acids such as sulfonic acid, carboxylic acid, organic phosphoric acid, methanesulfonic acid, , p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, lactic acid, tartaric acid, and the like.

"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 탄화수소를 지칭한다.&Quot; Alkyl " refers to a saturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, including straight chain and side chain groups, or a cyclic hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms.

"알콕시"는 "O-알킬"기을 지칭하는데, 여기서 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.&Quot; Alkoxy " refers to an " O-alkyl " group, wherein " alkyl " is as defined above.

약제학적 조성물Pharmaceutical composition

본 발명의 화합물은 혈관 과다투과성, 부종 및 이와 관련된 장애를 치료하기 위한 용량으로 사람 환자에게 그 자체로써 투여하거나, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)과 혼합하여 약제학적 조성물로써 투여한다. 이들 화합물의 혼합물은 또한, 환자에게 간단한 혼합물로서 투여하거나 적합하게 제형화된 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 치료학적 유효 용량은 추가로, 부적절한 신혈관형성, 과증식성 장애의 진행, 부종, VEGF-관련 과다투과성 및/또는 VEGF-관련 저혈압의 예방 또는 약화를 가져다 주는데 충분한 화합물(들)의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제형화 및 투여에 관한 기술은 다음 문헌에서 발견될 수 있다[참조: "Remingtons's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Col, Easton, PA, latest edition].The compounds of the present invention are administered to a human patient by itself as a dosage for treating hypervascular hyperpermeability, edema and related disorders, or as a pharmaceutical composition in admixture with a suitable carrier or excipient (s). Mixtures of these compounds may also be administered to the patient as a simple mixture or as a suitably formulated pharmaceutical composition. The therapeutically effective dose additionally refers to the amount of compound (s) sufficient to result in inappropriate neovascularization, progression of hyperproliferative disorders, edema, VEGF-related hyperpermeability and / or prevention or attenuation of VEGF-related hypotension . A description of the formulation and administration of the compounds of the present invention can be found in the following references ("Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Col, Easton, PA, latest edition).

투여 경로Route of administration

적합한 투여 경로는 예를 들면, 경구, 안약, 직장, 경점막, 국부, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 수내 주사 뿐만 아니라 포막내, 직접적인 실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함한 비경구 운반을 포함할 수 있다.Suitable routes of administration include, for example, oral, ophthalmic, rectal, transmucosal, topical, or intestinal administration; Intramuscular, subcutaneous, intravenous, as well as parenteral, including intravenous, direct intravenous, intravenous, intraperitoneal, intramuscular or intravenous infusion.

또 다른 방법으로는, 예를 들어, 당해 화합물을 종종 데포 또는 서방출형 제형으로 부종이 발생된 부위에 직접적으로 주사함으로써, 전신 방법이 아닌 국소적 방식으로 화합물을 투여할 수 있다.Alternatively, the compound can be administered, for example, topically, rather than systemically, by direct injection of the compound to a site where swelling has often occurred in a depot or sustained release formulation.

더욱이, 약물을 표적화 약물 운반 시스템, 예를 들어, 내피 세포-특이적 항체로 피복된 리포좀으로 투여할 수 있다.Moreover, the drug can be administered as a liposome coated with a targeting drug delivery system, for example, an endothelium-specific antibody.

조성/제형Composition / Formulation

본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법으로 제조할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a known method, for example, conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, levigating, emulsifying, encapsulating, entrapping or lyophilizing methods.

따라서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물이 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공되는 것을 촉진시켜 주는 부형제 및 부가제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다.Thus, the pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention may be formulated with one or more physiologically acceptable carriers, including excipients and excipients, which facilitate the processing of the active compound into preparations which can be used pharmaceutically, . ≪ / RTI > The appropriate formulation depends on the chosen route of administration.

주사용인 경우, 본 발명의 제제를 수용액, 바람직하게는 한크스 용액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여인 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.For injectable use, the formulation of the invention may be formulated in a physiologically compatible buffer such as an aqueous solution, preferably a kk solution, a Ringer's solution or a physiological saline buffer. For transmucosal administration, a suitable penetrator is used in the formulation for the barrier to be permeated. Such penetrants are generally known in the art.

경구 투여인 경우, 활성 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 당해 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이, 치료받고자 하는 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화될 수 있게 해준다. 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 이로써 생성된 혼합물을 임의로 분쇄한 다음, 경우에 따라 적합한 보조제를 가한 후에 과립혼합물로 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨을 포함한 당과 같은 충진제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸드 검, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로즈 제제이다. 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제를 가할 수 있다.In the case of oral administration, the compound can be easily formulated by combining the active compound with a pharmaceutically acceptable carrier well known in the art. Such carriers enable the compounds of the present invention to be formulated into tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions and the like for oral ingestion by the patient to be treated. Oral pharmaceutical preparations can be prepared by combining the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resultant mixture, and then, if appropriate, adding a suitable adjuvant followed by processing into a granular mixture to obtain a tablet or dragee core. Suitable excipients are, in particular, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; Cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone (PVP) . Optionally, disintegrants such as crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or its salts (such as sodium alginate) may be added.

당의정 코어에 적합한 피복재를 제공한다. 이를 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 확인하거나 특징화하기 위하여 정제 또는 당의정 피복재에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.To provide a covering material suitable for dragee cores. To this end, concentrated sugar solutions, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carpol gel, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, a locker solution, and a suitable organic solvent or solvent mixture . Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.

경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제에는 젤라틴으로 만든 푸시-핏(push-fit) 캅셀제 뿐만 아니라 젤라틴과 가소화제(예: 글리세롤 또는 솔비톨)로 만든 연질의 밀봉된 캅셀제가 포함된다. 이러한 푸시-핏 캅셀제는 락토즈 등의 충진제, 전분 등의 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서는, 활성 화합물을 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 당의정으로 존재해야 한다.Pharmaceutical preparations that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. Such push-fit capsule preparations may contain the active ingredient in admixture with fillers such as lactose, binders such as starches, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsule formulations, the active compound may be dissolved or suspended in a suitable liquid such as a fatty oil, liquid paraffin or liquid polyethylene glycol. In addition, a stabilizer can be added. All formulations for oral administration should be present in a sugar-coated form suitable for such administration.

볼 투여인 경우, 당해 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.For ball administration, the compositions may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.

흡입 투여인 경우, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 적합한 포사체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하면서, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 표시 형태로 편리하게 운반한다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 측정된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 당해 화합물과 락토즈 또는 전분 등의 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 공기흡입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캅셀제 및 카트릿지를 제형화할 수 있다.In the case of inhalation administration, the compounds for use according to the present invention may be formulated for administration by pressurized packs using a suitable container, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas, Pack or sprayer in the form of an aerosol spray display. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit may be determined by providing a valve to carry the measured amount. For example, gelatin capsules and cartridges for use in an inhaler or an air inhaler containing a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch may be formulated.

당해 화합물을 주사, 예를 들어, 거환 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된, 단위 투여량 형태, 예를 들면, 앰풀 또는 수회분 컨테이너로 제시될 수 있다. 이 조성물은 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.The compound can be formulated for parenteral administration by injection, e. G., Bolus injection or continuous infusion. The injectable formulations may be presented in unit dosage form, e.g., an ampoule or a multi-dose container, supplemented with a preservative. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.

비경구 투여용 약제학적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용제가 포함된다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 오일상 주사 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 참깨유 등의 지방 오일, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 등의 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이포함된다. 수성 주사용 현탁제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이, 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 이러한 현탁제는 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액 제제를 제공해주는 제제를 함유할 수도 있다.Pharmaceutical formulations for parenteral administration include aqueous solvents of the active compound in water-soluble form. Additionally, suspensions of the active compounds may be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglyceride, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspensions, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol or dextran. Optionally, such suspending agents may contain suitable stabilizers, or agents that provide a highly concentrated solution formulation by increasing the solubility of the compound.

또 다른 한편, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클(예: 피로겐-무함유 멸균수)과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.On the other hand, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle (e. G., Pyrogen-free sterile water) prior to use.

당해 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 함유하는 좌제 또는 유잔 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화할 수 있다.The compounds may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or oil enema suppositories containing conventional suppository bases such as, for example, cocoa butter or other glycerides.

앞서 기재된 제형 이외에도, 당해 화합물은 또한, 데포 제제로서 제형화할 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제형은 내이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식 또는 근육내 주사)에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예: 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지과 함께 제형화하거나, 또는 거의 불용성인 유도체(예: 거의 불용성인 염)으로서 제형화할 수 있다.In addition to the formulations described previously, the compounds may also be formulated as a depot preparation. Such long acting formulations may be administered by implantation (e. G., Subcutaneous or intramuscular transplantation or intramuscular injection). Thus, for example, the compound may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (e.g., as an emulsion in an acceptable oil), or with an ion exchange resin, or as a substantially insoluble derivative (e.g., a substantially insoluble salt) .

본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알콜을 포함하는 조용매 시스템, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체, 및 수성 상이다. 상기 조용매 시스템은 VPD 조용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중의 용적이 될 때까지 만든, 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 이러한 VPD 조용매시스템(VPD:5W)는 수용액 중의 5% 덱스트란으로 1:1로 희석된 VPD로 구성된다. 이러한 조용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체가 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 본래, 조용매 시스템의 비율은 이의 용해도와 독성 특징에 손상을 가하지 않으면서 상당히 다양할 수 있다. 더욱이, 조용매 성분의 정체는 다양할 수 있는데, 예를 들면, 폴리솔베이트 80 대신 기타 저-독성의 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 다양할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜 대신 생물학적으로 적합한 기타 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 사용할 수 있고; 덱스트란을 기타 당 또는 폴리삭카라이드로 대체할 수 있다.Examples of pharmaceutical carriers for the hydrophobic compounds of the present invention are a cosolvent system comprising benzyl alcohol, a non-polar surfactant, a water-miscible organic polymer, and an aqueous phase. The co-solvent system may be a VPD co-solvent system. VPD is a solution of 3% w / v benzyl alcohol, 8% w / v nonpolar surfactant polysorbate 80, and 65% w / v polyethylene glycol 300, made up to volume in absolute ethanol. This VPD co-solvent system (VPD: 5W) consists of VPD diluted 1: 1 with 5% dextran in aqueous solution. These co-solvent systems dissolve hydrophobic compounds well, and themselves exhibit low toxicity when administered systemically. In essence, the proportion of the co-solvent system can vary considerably without compromising its solubility and toxicity characteristics. Moreover, the identity of the cosolvent component may vary, for example, other low-toxic nonpolar surfactants may be used in place of polysorbate 80; The fraction size of polyethylene glycol may vary; Other biologically suitable polymers may be used instead of polyethylene glycol, for example polyvinylpyrrolidone; Dextran can be replaced by other sugars or polysaccharides.

또 다른 한편, 소수성 약제학적 화합물에 대한 기타 운반 시스템을 이용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 소수성 약물용 운반 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예이다. 통상적으로 독성이 크다는 희생을 치루긴 하지만, 디메틸술폭사이드와 같은 특정한 유기 용매가 이용될 수도 있다. 부가적으로, 당해 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방출 시스템을 사용하여 운반할 수 있다. 각종 서방출 물질이 정립되어 당업자에게 널리 공지되어 있다. 서방출형 캅셀제는 이들의 화학적 성질에 따라서, 화합물을 수 주 내지 100일 이상 동안 방출시킨다. 치료제의 화학적 성질과 생물학적 안정성에 따라서, 단백질을 안정화시키기 위한 부가의 전략이 이용될 수 있다.On the other hand, other delivery systems for hydrophobic pharmaceutical compounds may be used. Liposomes and emulsions are well known examples of delivery vehicles or carriers for hydrophobic drugs. Certain organic solvents, such as dimethylsulfoxide, may also be used, although at the expense of typically high toxicity. Additionally, the compound can be delivered using a sustained release system, such as a semipermeable matrix of a solid hydrophobic polymer containing a therapeutic agent. A variety of cerium-emitting materials have been established and are well known to those skilled in the art. The sustained release dosage forms release the compound for several weeks to more than 100 days, depending on their chemical nature. Depending on the chemical nature and biological stability of the therapeutic agent, additional strategies for stabilizing the protein may be used.

약제학적 조성물은 또한, 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.The pharmaceutical compositions may also comprise suitable solid or gel carriers or excipients. Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin and polymers such as polyethylene glycols.

본 발명의 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 많은 산과 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태 보다는 수성 또는 기타 양성자성 용매에 보다 잘 용해하려는 경향이 있다.Many of the compounds of the present invention may be provided as salts with pharmaceutically suitable counterions. Pharmaceutically acceptable salts may be formed with a number of acids including but not limited to hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, and the like. Salts tend to be more soluble in aqueous or other protonic solvents than in the corresponding free base form.

유효 투여량Effective dose

본 발명에 사용하기 적합한 약제학적 조성물에는, 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하는데 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로 언급하면, 치료학적 유효량은 치료받는 피검자에게 나타나는 증상의 발생을 예방하거나 증상을 경감시키는데 유효한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서 충분히 할 수 있다.Pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention include compositions wherein the active ingredient is contained in an amount effective to achieve the intended purpose. More specifically, a therapeutically effective amount refers to an amount effective to prevent the occurrence of symptoms that appear in the subject being treated or alleviate the symptoms. Determination of the effective amount is well within the capability of those skilled in the art.

본 발명의 방법에 사용된 모든 화합물의 경우, 세포성 검정으로부터 치료학적 유효량을 초기에 평가할 수 있다. 예를 들면, 세포성 검정에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 소정의 단백질 키나아제 활성을 50% 억제시키기 위한 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환성 농도 범위를 달성하기 위해 세포성 및 동물 모델에서 유효량을 표준화할 수 있다. 몇몇 경우, IC50을 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 결정하는 것이 적당한데, 이는 이러한 결정이 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과에 근접하기 때문이다. 이러한 정보를 이용하여 사람에게서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 추가로, 전신 투여용으로 가장 바람직한 화합물은, 혈장에서 안전하게 달성될 수 있는 수준으로 본래의 세포 내에서 단백질 키나아제 시그날링을 효과적으로 억제시킨다.For all compounds used in the methods of the invention, a therapeutically effective amount can be initially assessed from cellular assays. For example, to achieve a circulating concentration range comprising IC 50 (i.e., the concentration of a test compound to inhibit a given protein kinase activity) as determined in cellular assays, an effective amount in cellular and animal models Can be standardized. In some cases it is appropriate to determine the IC 50 in the presence of 3 to 5% serum albumin because these crystals are close to the binding effect of the plasma protein on the compound. This information can be used to more accurately determine the capacity available to a person. In addition, the most preferred compounds for systemic administration effectively inhibit protein kinase signaling in native cells to a level that can be safely achieved in plasma.

치료학적 유효량은 환자에게서 증상 완화를 가져다 주는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 유효한 양)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 과정으로 결정할 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 MTD와 ED50간의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양물 검정과 동물 연구로부터 수득된 데이타를, 사람에게 사용하기 위한 투여량 범위를 표준화하는데 이용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환성 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태과 이용된 투여 방식에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 따라서 담당의에 의해 선택될 수 있다[참조: Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1]. 발작 치료에서는, MTD에 접근하는 급성용 거환 또는 주입물을 투여하는 것이 신속한 반응을 획득하는데 요구될 수 있다.A therapeutically effective amount refers to that amount of a compound that results in symptomatic relief in a patient. Toxicity and therapeutic efficacy of such compounds is determined, for example, by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals to determine the maximum tolerated dose (MTD) and the ED 50 (the amount effective for the 50% maximal response) . The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, which can be expressed as the ratio between MTD and ED 50 . Compounds that exhibit a high therapeutic index are preferred. These cell culture assays and data obtained from animal studies can be used to standardize the dosage range for use in humans. The dosage of such compounds is preferably within the range of circulating concentrations that include the ED 50 with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the mode of administration utilized. The exact formulation, route of administration and dosage can be chosen by the clinician depending on the condition of the patient (Fingl et al., 1975, " The Pharmacological Basis of Therapeutics ", Ch. 1 p1]. In seizure therapy, administration of an acute infant or infusion approaching the MTD may be required to obtain a rapid response.

투여량과 투여 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는데 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정할 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 다양할 것이지만, 시험관내 데이타, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 이용하여 단백질 키나아제의 50 내지 90% 억제를 달성하는데 필요한 농도로부터 평가할 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개개인의 특징과 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생검정을 이용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.The dosage and administration interval can be adjusted individually to provide a plasma level of the active moiety sufficient to maintain a kinase modulating effect or minimum effective concentration (MEC). The MEC will vary for each compound, but can be assessed from in vitro data, e.g., the concentrations needed to achieve 50-90% inhibition of protein kinase using assays described herein. The dosage required to achieve the MEC will depend on the characteristics of the individual and the route of administration. However, plasma concentrations can be determined using HPLC assays or bioassays.

투여 간격은 또한, MEC 값을 이용하여 결정할 수 있다. 화합물은 목적하는 증상 완화가 달성될 때까지 MEC 보다 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 높은 혈장 수준을 유지시키는 섭생을 이용하여 투여해야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.The dosing interval can also be determined using the MEC value. The compound should be administered using a regimen that maintains a plasma level 10 to 90%, preferably 30 to 90%, most preferably 50 to 90% higher than the MEC until the desired symptom relief is achieved. In case of topical administration or selective absorption, the effective local concentration of the drug may not be related to the plasma concentration.

투여된 조성물의 양은 물론, 치료받는 피검자, 피검자의 체중, 발병 중증도, 투여 방식 및 담당의의 판단에 좌우될 것이다.The amount of the administered composition will, of course, depend on the subject being treated, the weight of the subject, the severity of the subject, the manner of administration and the judgment of the person in charge.

패키징Packaging

당해 조성물은 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 1회용 장치로 표시될 수 있다. 이러한 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩과 같은, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 1회용 장치에는 투여에 대한 지시사항이 적혀있다. 적합한 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고, 이를 적절한 컨테이너에 놓아둔 다음, 지시된 질환 치료에 대해 표지시켜 둔다.The composition may optionally be presented as a pack or disposable device, which may contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient. Such packs may include metal or plastic foils, such as, for example, blister packs. The pack or disposable device has instructions for administration. A composition comprising a compound of the invention formulated in a suitable pharmaceutical carrier is prepared, placed in an appropriate container, and labeled for the indicated disease treatment.

몇몇 제형에서는, 예를 들어, 유체 에너지 분쇄에 의해 수득된 바와 같은, 극히 작은 크기의 미립자 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.In some formulations, it may be advantageous to use the compounds of this invention in the form of finely divided microparticles, for example as obtained by fluid energy milling.

약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 다음에 예시되어 있다. 다음 설명에서, 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 모든 화합물, 특히 앞서 예 중의 하나의 최종 생성물인 모든 화합물을 의미한다.The use of the compounds of the invention in the preparation of pharmaceutical compositions is illustrated below. In the following description, the term " active compound " means all compounds of the present invention, especially all compounds which are the final products of one of the foregoing examples.

(a) 캅셀제(a) Capsules

캅셀제의 제조에서는, 활성 화합물 10중량부와 락토즈 240중량부를 탈응집시킨 다음 블렌딩할 수 있다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀제 내로 충진시킬 수 있으며, 각 캅셀제는 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유한다.In the preparation of the capsule preparation, 10 parts by weight of the active compound and 240 parts by weight of lactose can be deagglomerated and then blended. The mixture may be filled into a hard gelatin capsule and each capsule contains a unit dose of the active compound or a portion of the unit dose.

(b) 정제(b) Purification

정제는 다음 성분들로부터 제조할 수 있다:Tablets may be prepared from the following ingredients:

중량부Weight portion

활성 화합물 10The active compound 10

락토즈 190Rock Toes 190

옥수수 전분 22Corn starch 22

폴리비닐피롤리돈 10Polyvinylpyrrolidone 10

마그네슘 스테아레이트 3Magnesium stearate 3

활성 화합물, 락토즈 및 몇몇 전분을 탈응집, 블렌딩한 다음, 이로써 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화할 수 있다. 무수 미립자를 마그네슘 스테아레이트와 나머지 전분과 블렌딩할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 정제화기에서 압착시켜, 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.The active compound, lactose and some starches may be deagglomerated and blended, and the resulting mixture may then be granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. The anhydrous microparticles can be blended with magnesium stearate and the remaining starch. The mixture is then compressed in a tabletting machine to obtain tablets each containing a unit dose of the active compound or a portion of the unit dose.

(c)장 피복 정제 (c) sheet-coated tablets

상기 (b)에 기재된 방법으로 정제를 제조할 수 있다. 이 정제를, 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트와 3% 디에틸 프탈레이트 용액을 사용하여 통상적인 방식으로 장 피복시킬 수 있다.Tablets can be prepared by the method described in (b) above. The tablets can be over-coated in a conventional manner using 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate solution in ethanol: dichloromethane (1: 1).

(d)좌제 (d) Suppositories

좌제의 제조에서는, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제용 기재 1300중량부 내에 혼입하고, 이 혼합물을, 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 성형한다.In the preparation of suppositories, 100 parts by weight of the active compound are incorporated into 1300 parts by weight of the substrate for triglyceride suppositories, and the mixture is each molded into a suppository containing a therapeutically effective amount of the active ingredient.

본 발명의 조성물에서는, 활성 화합물을 경우에 따라, 약리학적으로 적합한 기타 활성 성분과 연합할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을, VEGF 또는 안지오포이에틴의 생성을 억제 또는 예방하거나, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 약화시키거나, 세포내 시그날 형질도입을 차단하거나, 혈관 과다투과성을 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 또는 부종 형성 또는 신혈관형성을 억제 또는 예방해 주는 하나 이상의 부가의 약제학적 제제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 투여 과정이 적절한 경우, 부가의 약제학적 제제를 투여하기 이전, 투여 후 또는 투여에 동시와 투여할 수 있다. 부가의 약제학적 제제에는 항-부종 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL-1 제제, 항히스타민제,PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제 및 PI3 키나아제 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 부가의 약제학적 제제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관형성, 혈관 과다투과성을 억제하고/하거나 부종 형성을 억제하는 물질을 조합하여 투여하는 것이, 각 물질을 단독으로 투여한 경우 보다 과증식성 장애, 혈관형성, 혈관 과다투과성 또는 부종의 열화 효과를 상당히 경감시킬 수 있다. 악성 질환의 치료에서는, 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과 조합하여 투여할 수 있다.In the compositions of the present invention, the active compound may optionally be associated with other pharmacologically active ingredients. For example, the compounds of the present invention may be used to inhibit or prevent the production of VEGF or angiopoietin, to weaken the intracellular response to VEGF or angiopoietin, to block intracellular signal transduction, May be administered with one or more additional pharmaceutical agents that inhibit hyperpermeability, reduce inflammation, or inhibit or prevent edema formation or neovascularization. The compounds of the present invention may be administered prior to, after, or simultaneously with the administration of the additional pharmaceutical agent, if the administration is appropriate. Additional pharmaceutical preparations include, but are not limited to, anti-edema steroids, NSAIDS, ras inhibitors, anti-TNF agents, anti-IL-1 agents, antihistamines, PAF-antagonists, COX- Akt / PTB inhibitors, IGF-1R inhibitors, PKC inhibitors and PI3 kinase inhibitors. The compounds of the present invention and additional pharmaceutical agents act additionally or synergistically. Accordingly, it has been found that administration of a combination of substances that inhibit angiogenesis, vascular hyperpermeability, and / or edema formation inhibits hyperproliferative disorder, angiogenesis, hypervascularity or edema Can be significantly reduced. In the treatment of malignant diseases, it may be administered in combination with antiproliferative or cytotoxic chemotherapy or radiation.

본 발명은 또한, 약물으로서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.The invention also encompasses the use of a compound of formula (I) as a medicament.

본 발명의 추가 일면은 포유동물, 특히 사람에게서 혈관 과다투과성, 혈관형성-의존적 장애, 증식성 질환 및/또는 면역계 장애를 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.A further aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of hypervascular, angiogenesis-dependent, proliferative and / or immune system disorders in a mammal, Lt; / RTI >

본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하여, 혈관 과다투과성, 부적절한 신혈관형성, 증식성 질환 및/또는 면역계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.The present invention also relates to the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of vascular hyperpermeability, inappropriate neovascularization, proliferative disease and / or immune system disorders, including the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula Provides a method of treatment.

이들 단백질 키나아제를 억제하는데 있어서의 화합물의 시험관내 효능은 다음에 상세히 기재된 과정으로 결정할 수 있다.The in vitro potency of the compounds in inhibiting these protein kinases can be determined by the procedures detailed below.

화합물의 효능은 대조군과 비교하여 시험 화합물에 의한 외인성 기질[예를 들면, 합성 펩티드(Z. Songyang et al., Nature, 373:536-539)]의 인산화 억제량으로써 결정할 수 있다.The efficacy of the compounds can be determined by the amount of phosphorylation inhibition of the exogenous substrate by the test compound (e.g., synthetic peptides (Z. Songyang et al., Nature, 373: 536-539) compared to the control.

바쿨로바이러스 시스템을 이용한 KDR 티로신 키나아제 생성:Generation of KDR tyrosine kinase using Baculovirus system:

HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA를 사용하는 PCR을 통하여, 사람 KDR 세포내 영역(aa 789-1354)에 대한 암호화 서열을 생성시킨다. 폴리-His6 서열을 또한, 상기 단백질의 N-말단에 도입한다. 이 단편을 Xba1 및 Not1 부위에서 형질감염 벡터 pVL1393 내로 클론한다. 바쿨로골드 형질감염 시약(PharMingen)을 이용한 공동-형질감염을 통하여 재조합 바쿨로바이러스(BV)를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라그 정제하고, 웨스턴 분석을 통하여 확인한다. 단백질 생성을 위해, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 세포당 0.5 플라그 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 감염시킨지 48시간 후에 세포를 수집한다.Through PCR using cDNA isolated from HUVEC cells, the coding sequence for human KDR intracellular domain (aa 789-1354) is generated. The poly-His6 sequence is also introduced at the N-terminus of the protein. This fragment is cloned into the transfection vector pVL1393 at the Xba1 and Not1 sites. Recombinant baculovirus (BV) is produced through co-transfection with baculo gold transfection reagent (PharMingen). Recombinant BV is plaque purified and confirmed by Western analysis. For protein production, SF-9 cells are grown at 2 x 106 / ml in SF-900-II medium and infected with 0.5 plaque forming units (MOI) per cell. Cells are harvested 48 hours after infection.

KDR의 정제Purification of KDR

(His)6KDR(aa 789-1354)를 발현하는 SF-9 세포를, 트리톤 X-100 용해 완충액(20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 로이펩틴) 50ml를 세포 배양물 1L로부터의 세포 펠릿에 가함으로써 용해시킨다. 이 용해물을 4℃에서 30분 동안 소르발(Sorval) SS-34 회전기에서 19,000rpm으로 원심분리시킨다. 이러한 세포 용해물을 5ml NiCl2킬레이팅 세파로즈 칼럼에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형시킨다. 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 KDR을 용출시킨다. 키나아제 활성을 측정하는 ELISA 검정(하기)과 SDS-PAGE를 사용하여 칼럼 분획을 분석한다. 정제된 KDR을 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5mM DTT 완충액으로 교환하고 -80℃에서 저장한다.(20mM Tris, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1mM PMSF, pH 7.4) expressing (His) 6 KDR (aa 789-1354) 10 μg / ml aprotinin, 1 μg / ml leupeptin) is added to cell pellets from 1 L of cell culture. The lysate is centrifuged at 19,000 rpm in a Sorval SS-34 rotator at 4 ° C for 30 minutes. The cell lysate is applied to a 5 ml NiCl 2 chelating sepharose column and equilibrated with 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. The same buffer containing 0.25 M imidazole is used to elute the KDR. ELISA assays measuring kinase activity (below) and SDS-PAGE are used to analyze the column fractions. Purified KDR is exchanged with 25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM NaCl, 5 mM DTT buffer and stored at -80 ° C.

사람 Tie-2 키나아제 생성 및 정제Generation and purification of human Tie-2 kinase

주형으로서 사람 태반으로부터 분리된 cDNA를 사용하는 PCR을 통하여, 사람 Tie-2 세포내 영역(aa 775-1124)에 대한 암호화 서열을 생성시킨다. 폴리-His6서열을 N-말단에 도입하고 이 작제물을 Xba1 및 Not1 부위에서 형질감염 벡터 pVL 1939 내로 클론한다. 바쿨로골드 형질감염 시약(PharMingen)을 이용한 공동-형질감염을 통하여 재조합 BV를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라그 정제하고, 웨스턴 분석을 통하여 확인한다. 단백질 생성을 위해, SF-9 곤충 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, MOI 0.5로 감염시킨다. 스크리닝에 사용된 His-태그된 키나아제의 정제는 KDR에 대해 기재된 바와 유사하다.Through PCR using cDNA isolated from the human placenta as a template, the coding sequence for the region within human Tie-2 cells (aa 775-1124) is generated. The poly-His 6 sequence is introduced at the N-terminus and this construct is cloned into the transfection vector pVL 1939 at the Xba1 and Not1 sites. Recombinant BV is produced through co-transfection with baculo gold transfection reagent (PharMingen). Recombinant BV is plaque purified and confirmed by Western analysis. For protein production, SF-9 insect cells are grown at 2 x 106 / ml in SF-900-II medium and infected at MOI of 0.5. Purification of the His-tagged kinase used for screening is similar to that described for KDR.

사람 Flt-1 티로신 키나아제 생성 및 정제Production and purification of human Flt-1 tyrosine kinase

바쿨로바이러스성 발현 벡터 pVL1393(Phar Mingen, Los Angeles, CA)를 사용한다. 폴리-His6를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 사람 Flt-1의 완전한 세포내 키나아제 영역(아미노산 786-1338)을 암호화하는 뉴클레오티드 영역에 대한 5' 위치에 놓아둔다. 이러한 키나아제 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 이용한 PCR을 통하여 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 KDR과 ZAP70에 대한 것과 유사한 방식으로서 상기 단백질의 친화 정제를 가능케 하였다. SF-9 곤충 세포를 0.5 중복도로 감염시키고, 감염시킨지 48시간 후에 수집한다.The baculoviral expression vector pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA) is used. The nucleotide sequence encoding poly-His6 is placed at the 5 'position to the nucleotide region encoding the complete intracellular kinase domain of human Flt-1 (amino acids 786-1338). The nucleotide sequence encoding this kinase region is generated by PCR using a cDNA library isolated from HUVEC cells. The histidine residue allowed the affinity purification of the protein in a manner similar to that for KDR and ZAP70. SF-9 insect cells are infected with 0.5 duplicates and collected 48 hours after infection.

EGFR 티로신 키나아제 공급원EGFR tyrosine kinase source

EGFR은 시그마(Sigma; Cat #E-3641; 500단위/50㎕)로부터 구입하고, EGF 리간드는 온코진 리서치 프로덕츠/칼바이오켐(Oncogene Research Rroducts/Calbiochem; Cat #PF011-100)로부터 획득하였다.EGFR was purchased from Sigma (Cat # E-3641; 500 units / 50 μl) and the EGF ligand was obtained from Oncogene Research Rroducts / Calbiochem (Cat # PF011-100).

ZAP70의 발현Expression of ZAP70

사용된 바쿨로바이러스성 발현 벡터는 pVL1393(Phar Mingen, Los Angeles, CA)이다. 아미노산 M(H)6 LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오티드를, ZAP70의 완전한 서열(아미노산 1-619)을 암호화하는 영역에 대한 5' 위치에 놓아둔다. 저캣(Jurkat) 불멸화 T-세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용한 PCR을 통하여, ZAP70 암호화 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 상기 단백질의 친화 정제를 가능케해주었다(하기 참조). LVPR9S 브릿지는 트롬빈에 의한 단백질분해적 절단에 대한 인식 서열을 구성하는데, 이는 상기 효소로부터 친화성 태그를 제거해줄 수 있다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 감염 중복도로 감염시키고, 감염시킨지 48시간 후에 수집한다.The baculoviral expression vector used is pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). The nucleotide encoding the amino acid M (H) 6 LVPR 9 S is placed at the 5 'position to the region encoding the complete sequence of ZAP70 (amino acids 1-619). Through PCR using a cDNA library isolated from Jurkat immortalized T-cells, a nucleotide sequence encoding the ZAP70 coding region is generated. Histidine residues allowed the affinity purification of the protein (see below). The LVPR 9 S bridge constitutes the recognition sequence for proteolytic cleavage by thrombin, which can remove the affinity tag from the enzyme. SF-9 insect cells are infected with an infected duplicate of 0.5 and collected 48 hours after infection.

ZAP70의 추출 및 정제Extraction and purification of ZAP70

SF-9 세포를, 20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1㎍/ml 로이펩틴, 10㎍/ml 아프로티닌 및 1mM 나트륨 오르토바나데이트로 이루어진 완충액에서 용해시킨다. 이러한 가용성 용해물을 킬레이팅 세파로즈 HiTrap 칼럼(Pharmacia)에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형시킨다. 융합 단백질을 250mM 이미다졸로 용출시킨다. 상기 효소를, 50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl 및 5mM DTT을 함유하는 완충액에서 저장한다.SF-9 cells were cultured in RPMI-1640 containing 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 1 μg / ml leupeptin, 10 μg / ml aprotinin and 1 mM sodium orthovanadate Dissolve in buffer. This soluble lysate is applied to a chelating Sepharose HiTrap column (Pharmacia) and equilibrated with 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. The fusion protein is eluted with 250 mM imidazole. The enzyme is stored in a buffer containing 50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl and 5 mM DTT.

단백질 키나아제 공급원Protein kinase source

Lck, Fyn, Src, Blk, Csk 및 Lyn, 및 이의 절단 형태는 시판되고 있거나[제조원: Upstate Biotechnology(Saranac Lake, N.Y) 및 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.Lck, Fyn, Src, Blk, Csk and Lyn, and their truncated forms are commercially available or commercially available from Upstate Biotechnology (Saranac Lake, NY) and Santa Cruz Biotechnology Inc. Lt; RTI ID = 0.0 > recombinant < / RTI >

PTK에 대한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)Enzyme Linked Immunosorbent Assay for PTK (ELISA)

효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 티로신 키나아제 활성의 존재 여부를 탐지하고 이를 측정한다. 예를 들어, 문헌[참조: Voller et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C]에 기재되어 있는 공지된 프로토콜에 따라서 ELISA를 수행한다.An enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) is used to detect and measure the presence of tyrosine kinase activity. See, for example, Voller et al., 1980, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., By Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.).

기재된 프로토콜은 특이적 PTK에 대한 활성을 결정하도록 적응된 것이다. 예를 들면, ELISA 실험을 수행하는데 바람직한 프로토콜은 다음에 제공된다. 수용체 PTK 계열의 기타 구성원 뿐만 아니라 비-수용체 티로신 키나아제에 대한 화합물의 활성을 결정하기 위해 이들 프로토콜을 적응시키는 것은 당업자의 능력 내에서 충분히 할 수 있다. 억제제 선택도를 결정하기 위하여, 만능 PTK 기질(예: 폴리(Glu4Tyr)의 랜덤 공중합체, 20,000-50,000 MW)을, 상기 검정에서의 가시적 Km보다 대략 2배 농도에서 ATP(전형적으로 5μM)과 함께 이용한다.The protocol described is adapted to determine activity against a specific PTK. For example, a preferred protocol for performing ELISA experiments is provided below. It is well within the capability of those skilled in the art to adapt these protocols to determine the activity of the compounds on non-receptor tyrosine kinases as well as other members of the receptor PTK family. To determine inhibitor selectivity, a universal PTK substrate (eg, a random copolymer of poly (Glu 4 Tyr), 20,000-50,000 MW) was incubated with ATP (typically 5 μM) at approximately double the Km in the assay, .

다음 과정을 사용하여, KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn 및 ZAP70 티로신 키나아제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 검정한다:For the activity of KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn and ZAP70 tyrosine kinase activity The inhibitory effect of the compounds of the invention is assayed:

완충액 및 용액:Buffer and solution:

PGT폴리(Glu,Tyr) 4:1PGT poly (Glu, Tyr) 4: 1

분말을 -20℃에서 저장한다. 분말을 50mg/ml 용액에 대한 인산염 완충 식염수(PBS)에 용해시킨다. 1ml 분취량을 -20℃에서 저장한다. 플레이트를 만들 경우, Gibco PBS에서 250㎍/ml로 희석시킨다.The powder is stored at -20 < 0 > C. The powder is dissolved in phosphate buffered saline (PBS) for 50 mg / ml solution. Store 1 ml aliquots at -20 캜. When making the plate, dilute to 250 μg / ml in Gibco PBS.

반응 완충액: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200μM NaVO4, pH 7.10Reaction buffer: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 4 mM MnCl 2 , 5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 μM NaVO 4 , pH 7.10

ATP: 100mM 분취량을 -20℃에서 저장한다. 수중에서 20μM로 희석시킨다.ATP: 100 mM aliquots are stored at -20 < 0 > C. Dilute to 20 uM in water.

세척용 완충액: 0.1% 트윈 20을 함유한 PBS.Washing buffer: PBS containing 0.1% Tween 20.

항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA).Antibody Dilution Buffer: 0.1% bovine serum albumin (BSA) in PBS.

TMB 기질: 사용하기 직전에 TMB 기질과 퍼옥사이드 용액을 혼합하거나(9:1) K-블루 기질(Neogen)으르 사용한다.TMB substrate: Mix TMB substrate and peroxide solution immediately before use (9: 1) or use K-Blue substrate (Neogen).

중지 용액: 1M 인산.Stop solution: 1M phosphoric acid.

과정process

1. 플레이트 제조:1. Plate manufacturing:

PBS 중의 PGT 스톡(50mg/ml, 동결됨)을 250㎍/ml가 되도록 희석시킨다. 웰당 코닝 변형된 평편한 바닥의 고 친화성 ELISA 플레이트(Corning #25805-96) 125㎕를 가한다. 125㎕ PBS를 블랭크 웰에 가한다. 밀봉용 테이프로 덮고 37℃에서 밤새 항온배양한다. 250㎕ 세척용 완충액으로 1회 세척하고, 37℃ 건조 항온기에서 약 2시간 동안 건조시킨다. 사용할 때까지 4℃에서 밀폐된 백 안에 도포된 플레이트를 저장한다.PGT stock in PBS (50 mg / ml, frozen) is diluted to 250 μg / ml. 125 [mu] l of a high affinity ELISA plate (Corning # 25805-96) with a Corning deformed flat bottom per well is added. 125 [mu] l PBS is added to the blank wells. Cover with a sealing tape and incubate overnight at 37 ° C. Washed once with 250 세척 wash buffer, and dried in a 37 캜 drying oven for about 2 hours. Store the applied plate in a closed bag at 4 ° C until use.

2. 티로신 키나아제 반응:2. Tyrosine kinase reaction:

- 수중 20% DMSO에서 4x 농도로 억제제 용액을 제조한다.- Prepare the inhibitor solution at 4x concentration in 20% DMSO in water.

- 반응용 완충액을 제조한다.- Reaction buffer is prepared.

- 목적하는 단위가 50㎕ 내이도록 효소 용액을 제조하는데, 예를 들면, KDR의 경우, 상기 반응물에서 웰 당 총 50ng에 대해 1ng/㎕이 되게한다. 얼음 상에서 저장한다.- prepare an enzyme solution such that the desired unit is within 50 μl, for example, for KDR, 1 ng / μl for a total of 50 ng per well in the reaction. Store on ice.

- 수중 100mM 스톡으로부터 20μM이 되도록 4x ATP 용액을 만든다. 얼음 상에서 저장한다.A 4x ATP solution is made to be 20 μM from 100 mM stock in water. Store on ice.

- 웰 당 효소 용액 50㎕(키나아제의 특이 활성에 따라서 전형적으로 5 내지 50ng 효소/웰)을 가한다.50 μl of the enzyme solution per well (typically 5 to 50 ng enzyme / well depending on the specific activity of the kinase) is added.

- 25㎕ 4x 억제제를 가한다.Add 25 μl of 4x inhibitor.

- 억제제 검정을 위해 25㎕ 4x ATP를 가한다.- 25 μl 4x ATP is added for inhibitor assay.

- 실온에서 10분 동안 항온배양한다.- Incubate at room temperature for 10 min.

- 웰 당 50㎕ 0.05N HCl를 가함으로써 반응을 중지시킨다.The reaction is stopped by adding 50 [mu] l 0.05N HCl per well.

- 플레이트를 세척한다.- Wash the plate.

** 반응에 대한 최종 농도: 5μM ATP, 5% DMSO** Final concentration for reaction: 5 [mu] M ATP, 5% DMSO

3. 항체 결합3. Antibody binding

- PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체) 1mg/ml 분취량을, 2단계 희석(100x에 이어서 200x)으로 PBS 중 0.1% BSA 중에서 50ng/ml이 되도록 희석시킨다.A 1 mg / ml aliquot of PY20-HRP (Pierce) antibody (phosphotyrosine antibody) is diluted to a concentration of 50 ng / ml in 0.1% BSA in PBS with two-step dilution (100x followed by 200x).

- 웰 당 100㎕ Ab를 가한다. 실온에서 1시간 동안 항온배양한다. 4℃에서 1시간 동안 항온배양한다.Add 100 μl Ab per well. Incubate at room temperature for 1 hour. Incubate at 4 ° C for 1 hour.

- 4x 플레이트를 세척한다.- Wash the 4x plate.

4. 색 반응4. Color reaction

- TMB 기질을 준비하고 웰 당 100㎕를 가한다.- Prepare TMB substrate and add 100 μl per well.

- 0.6에 도달될 때까지 650nm에서 OD를 모니터한다.- The OD is monitored at 650 nm until 0.6 is reached.

- 1M 인산을 이용하여 중지시킨다. 플레이트 판독기 상에서 진탕시킨다.- Stop using 1M phosphoric acid. Shake on plate reader.

- 450nm에서 즉시 OD를 판독한다.Read the OD immediately at 450 nm.

최적의 항온배양 시간과 효소 반응 조건은 효소 제제에 따라서 약간 다양하고, 각 로트에 대해 실험적으로 결정한다.Optimal incubation times and enzyme reaction conditions vary slightly depending on the enzyme preparation and are determined experimentally for each lot.

Lck의 경우, 이용된 반응용 완충액은 유사한 검정 조건 하에서 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 20mM NaVO4이다.For Lck, the Reaction Buffer for use is a black under similar conditions 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl 2, 20mM MgCl 2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 20mM NaVO4.

화학식(I)의 화합물은 본원에서 언급되지 않은 것을 포함하여 확인된 것과,화학식(I)의 화합물에 의해 억제되는 지금까지 확인된 바 없는 단백질 티로신 키나아제 모두와 연관된 질환의 치료에 있어서 치료학적 유용성을 지니고 있을 수 있다. 본원에 예시된 모든 화합물은 50마이크로몰 이하의 농도에서 FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn 또는 Src을 상당히 억제시킨다. 본 발명의 몇몇 화합물은 또한, 50마이크로몰 이하의 농도에서 cdc2(cdk1)과 같은 기타 티로신 또는 세린/트레오닌 키나아제를 상당히 억제시킨다.The compounds of formula (I) have therapeutic utility in the treatment of diseases which have been identified, including those not mentioned herein, and diseases associated with both protein tyrosine kinases which have not yet been identified which are inhibited by the compounds of formula (I) You can have it. All compounds exemplified herein significantly inhibit FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn or Src at concentrations below 50 micromolar. Some compounds of the invention also significantly inhibit other tyrosine or serine / threonine kinases such as cdc2 (cdk1) at a concentration of 50 micromolar or less.

Cdc2 공급원Cdc2 source

사람 재조합 효소 및 검정용 완충액은 시판되고 있거나[제조원: New England Biolabs, Beverly, MA, USA] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.Human recombinase and assay buffers are either commercially available or can be purified from known natural or recombinant sources using conventional methods [New England Biolabs, Beverly, Mass., USA].

Cdc2 검정Cdc2 black

사용된 프로토콜은 구입한 시약에 약간의 변형을 가한 것이다. 간략하게 언급하면, 신선한 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30㎍/ml 히스톤 유형 IIIss 최종 농도가 보충된, 50mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2로 이루어진 완충액(시판용 완충액)에서 반응을 수행한다. 효소 단위를 함유하는 반응 용적 80㎕를 억제제의 존재하 또는 부재하에 25℃에서 20분 동안 수행한다. 10% 아세트산 120㎕를 가함으로써 반응을 종결짓는다. 혼합물을 포스포셀룰로즈 종이 위에 스폿팅함으로써 기질을 혼입되지 않은 표지로부터 분리한 다음, 각각 75mM 인산으로 5분 동안 3회 세척한다. 액체 신틸런트의 존재하에베타 계수기로 계수한다.The protocol used is a slight modification to the purchased reagent. Briefly, 50 mM Tris pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO and 10 mM NaCl supplemented with fresh 300 μM ATP (31 μCi / The reaction is carried out in a buffer (commercial buffer) consisting of MgCl 2 . A reaction volume of 80 [mu] l containing the enzyme units is run at 25 [deg.] C for 20 minutes in the presence or absence of inhibitor. The reaction is terminated by adding 120 쨉 l of 10% acetic acid. The substrate is separated from the unincorporated label by spotting the mixture onto the phosphocellulose paper and then washed three times for 5 minutes each with 75 mM phosphoric acid. Lt; / RTI > in the presence of a liquid scintillator.

본 발명의 특정 화합물은 50μM 이하의 농도에서 cdc2를 상당히 억제시킨다.Certain compounds of the invention significantly inhibit cdc2 at concentrations of 50 μM or less.

PKC 키나아제 공급원PKC kinase source

촉매적 아단위의 PKC는 시판되고 있다(제조원: Calbiochem).Catalytic subunit PKC is commercially available (Calbiochem).

PKC 키나아제 검정PKC kinase assay

공개된 과정[참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227(1990)]에 따라서 방사성 키나아제 검정을 이용한다. 간략하게 언급하면, 모든 반응을 50mM 트리스-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩티드, 5% DMSO 및33P ATP(8Ci/mM)으로 이루어진 키나아제 완충액에서 수행한다. 화합물과 효소를 반응 용기에서 혼합하고, ATP와 기질 혼합물을 가함으로써 반응을 개시한다. 10㎕ 중지용 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP)를 가함으로써 반응을 종결시킨 후, 일정 부분의 혼합물을 포스포셀룰로즈 필터 상에 스폿팅한다. 이와 같이 스폿팅된 샘플을 실온에서 5 내지 15분 동안 75mM 인산 중에서 3회 세척한다. 액체 신틸레이션 계수하여, 방사성 표지의 혼입을 정량화한다.Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3: 166, 1220-1227 (1990) ] Using radioactive kinase assays. Briefly, all reactions are performed in kinase buffer consisting of 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl 2 , 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μM ATP, 8 μM peptide, 5% DMSO and 33 P ATP (8 Ci / mM) . The compound and the enzyme are mixed in a reaction vessel, and the reaction is started by adding the substrate mixture with ATP. After the reaction is terminated by adding 10 μl stop buffer (5 mM ATP in 75 mM phosphoric acid), a portion of the mixture is spotted onto a phosphocellulose filter. The thus spotted sample is washed 3 times in 75 mM phosphoric acid for 5 to 15 minutes at room temperature. Liquid scintillation counting to quantify incorporation of radiolabel.

Erk2 효소 공급원Erk2 enzyme source

재조합 쥐(murine) 효소 및 검정용 완충액은 시판되고 있거나[제조원: New England Biolabs, Beverly, MA, USA] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.Recombinant murine enzymes and assay buffers are commercially available or can be purified from known natural or recombinant sources using conventional methods [New England Biolabs, Beverly, Mass., USA].

Erk2 효소 검정Erk2 enzyme assay

간략하게 언급하면, 제조업자에 의해 권장된 조건하에서 신선한 100μM ATP(31μCi/ml) 및 30μM 미엘린 염기성 단백질이 보충된, 50mM 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2로 이루어진 완충액(시판용 완충액)에서 반응을 수행한다. 반응 용적과 혼입된 방사능 검정 방법은 PKC 검정에 대해 기재된 바와 같다(상기 참조).Briefly, under conditions recommended by the manufacturer, 50 mM Tris pH 7.5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO and 10 mM NaCl supplemented with fresh 100 μM ATP (31 μCi / ml) and 30 μM myelin basic protein The reaction is carried out in a buffer (commercial buffer) consisting of MgCl 2 . The reaction volume and incorporated radioactivity assays are as described for PKC assays (see above).

T-세포 활성화에 대한 시험관내 모델In vitro model for T-cell activation

분열 촉진인자 및 항원에 의한 활성화시, T-세포가 유도되어, 이들의 후속 증식 상을 지지해주는 성장 인자인 IL-2가 분비된다. 따라서, 1차 T-세포 또는 T-세포 활성화에 대한 대용물로서 적절한 T-세포주로부터의 IL-2 생성이나 이들 세포의 증식을 측정할 수 있다. 이들 검정 모두가 문헌에 잘 기재되어 있으며 이들의 파라미터도 널리 공지되어 있다[참조: Current Protocol, Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2].Upon activation by cleavage promoting factors and antigens, T-cells are induced and IL-2, a growth factor that supports their subsequent proliferation phase, is secreted. Thus, IL-2 production from these T-cell lines as well as proliferation of these cells as a surrogate for primary T-cell or T-cell activation can be measured. All of these assays are well described in the literature and their parameters are well known (Current Protocol, Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).

간략하게 언급하면, T-세포를, 원-웨이 혼합 임파구 반응으로 명명된 프로세스인, 동종이계 자극인자 세포와 함께 배양함으로써 활성화시킬 수 있다. 반응인자 및 자극인자 말초 혈액 단핵 세포를 제조업자의 지시에 따라서 피콜-하이파크 구배(Pharmacia)에 의해 정제한다. 미토마이신 C(Sigma)로 처리하거나 감마선 조사함으로써, 자극인자 세포를 유사분열적으로 불활성화킨다. 반응인자 및 자극인자 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 2 대 1의 비율로 공동 배양한다. 전형적으로, 105반응인자를 5 x 104자극인자와 혼합하고, U형 바닥 미세역가 플레이트(Costar Scientific)에 도말한다(200㎕ 용적). 상기 세포를, 열 불활성화 태아 송아지 혈청(Hyclone Laboratories)이나 숫컷 공여자로부터 모아진 사람 AB 혈청, 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640에서 배양한다. 수집하기 하루 전에(전형적으로 3일) 상기 배양물을 0.5μCi의3H 티미딘(Amersham)으로 펄싱한다. 배양물을 수집하고(Betaplate 수집기, Wallac), 동위원소 흡수를 액체 신틸레이션으로 평가한다(Betaplate, Wallac).Briefly, T-cells can be activated by incubation with allogeneic stimulator cells, a process termed a one-way mixed lymphocyte reaction. Reaction factors and stimulants. Peripheral blood mononuclear cells are purified by Ficoll-HiPark gradient (Pharmacia) according to the manufacturer's instructions. By mitomycin C (Sigma) or irradiating with gamma radiation, the stimulator cell is mitotically inactivated. Reaction factors and stimulator cells are co-cultured in a 2: 1 ratio in the presence or absence of test compounds. Typically, 10 5 response factors are mixed with 5 x 10 4 stimulants and plated onto U-shaped bottom microtiter plates (Costar Scientific) (200 μl volume). The cells are cultured in RPMI 1640 supplemented with heat-inactivated fetal calf serum (Hyclone Laboratories) or human AB serum collected from a male donor, 5 x 10 -5 M 2-mercaptoethanol and 0.5% DMSO. One day prior to collection (typically 3 days), the cultures are pulsed with 0.5 μCi of 3 H thymidine (Amersham). Cultures are collected (Betaplate collector, Wallac) and isotope uptake is assessed by liquid scintillation (Betaplate, Wallac).

IL-2 생성을 측정함으로써 T-세포 활성화를 평가하기 위하여, 동일한 배양물 시스템을 이용할 수 있다. 배양을 개시한지 18 내지 24시간 후에, 상등액을 제거하고, 제조업자의 지시에 따라서 ELISA(R 및 D 시스템)에 의해 IL-2 농도를 측정한다.The same culture system can be used to assess T-cell activation by measuring IL-2 production. After 18-24 hours of incubation, the supernatant is removed and the IL-2 concentration is measured by ELISA (R and D system) according to the manufacturer's instructions.

T-세포 활성화의 생체내 모델In vivo model of T-cell activation

화합물의 생체내 효능은 T-세포 활성화를 직접적으로 측정하는 것으로 공지되거나 T-세포가 효과인자(effector)인 것으로 입증된 동물 모델에서 시험할 수 있다. T-세포는, T-세포 수용체의 불변부를 모노클로날 항-CD3 항체(Ab)와 연결함으로써 생체내에서 활성화시킬 수 있다. 이러한 모델에서는, BALB/c 마우스에게 사혈하기 2시간 전에 항-CD3 Ab 10㎍을 복강내 투여한다. 시험 약물이 투여된 동물은 항-CD3 Ab 투여하기 1시간 전에 당해 화합물의 1회분 용량으로 예비처리한다. T-세포 활성화의 지시인자인 프로-염증성 사이토킨 인터페론-γ(IFN-γ)와 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 혈청 수준을 ELISA로 측정한다. 유사한 모델은 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)와 같은 특이적 항원으로 생체내에서 T-세포 프라이밍(priming)시킨 다음, 동일한 항원으로 림프절 세포를 드레인시키는 2차 시험관내 챌린지를 이용한다. 앞서와 같이, 사이토킨 생성 측정치를 이용하여, 배양된 세포의 활성화 상태를 평가한다. 간략하게 언급하면, C57BL/6 마우스를, 0일에 완전 프로인트 보조액(CFA)에 유화된 100㎍ KLH로 피하 면역시킨다. 동물을 면역시키기 1일 전에 화합물로 예비-처리한 다음, 면역시킨지 1일, 2일 및 3일 후에 다시 예비-처리한다. 드레인시킨 림프절을 4일째 수집하고, 이들의 세포를, 조직 배양 배지[열 불활성화 태아 송아지 혈청(Hyclone Laboratories), 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640]에서 24시간 및 48시간 동안 6 x 106/ml로 배양한다. 이어서, 배양 상등액을 대상으로 하여, ELISA에 의해 오토크린 T-세포 성장 인자 인터루킨-2(IL-2) 및/또는 IFN-γ 수준을 평가한다.The in vivo efficacy of the compounds can be tested in animal models that are known to directly measure T-cell activation or have been proven to be T-cells as effectors. T-cells can be activated in vivo by linking the constant portion of the T-cell receptor with a monoclonal anti-CD3 antibody (Ab). In this model, BALB / c mice are intraperitoneally administered 10 [micro] g of anti-CD3 Ab 2 hours prior to salvage. The animals to which the test drug is administered are pretreated with a single dose of the compound 1 hour prior to administration of the anti-CD3 Ab. Serum levels of pro-inflammatory cytokine interferon-gamma (IFN-y) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), indicators of T-cell activation, are measured by ELISA. A similar model uses a second in vitro challenge to in-vivo T-cell priming with a specific antigen such as keyhole limpet hemocyanin (KLH) and then draining the lymph node cells to the same antigen. As before, cytokine production measurements are used to assess the activated state of the cultured cells. Briefly, C57BL / 6 mice were immunized subcutaneously with 100 μg KLH emulsified in complete Freund's adjuvant (CFA) at day 0. The animals are pre-treated with the compound one day prior to immunization and then again pre-treated one day, two days and three days after immunization. The drained lymph nodes were collected on day 4 and their cells were cultured in tissue culture medium (RPMI 1640 supplemented with heat-inactivated fetal calf serum (Hyclone Laboratories), 5 x 10 -5 M 2-mercaptoethanol and 0.5% DMSO) Lt; 6 > / ml for 24 hours and 48 hours. Subsequently, the level of autocrine T-cell growth factor interleukin-2 (IL-2) and / or IFN-y is assessed by ELISA in culture supernatants.

리드 화합물을 또한, 사람 질병의 동물 모델에서 시험할 수 있다. 이들은 실험상 자가면역 뇌척수염(EAE)과 콜라겐-유도된 관절염(CIA)으로써 예시된다. 사람 다발성 경화증 양상을 모사하는 EAE 모델이 랫트와 마우스 모두에서 기재되어 있다[참조: FASEB J. 5:2560-2566, 1991; 쥐 모델: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; 설치류 모델: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991]. 간략하게 언급하면, 마우스 또는 랫트를 미엘린 염기성 단백질(MBP) 또는 이의 신경성 펩티드 유도체와 CFA의 에멀젼으로 면역시킨다. 보르데텔라 페르투시시(bordetella pertussis)와 같은 세균성독소를 첨가하여 급성 질환을 유도할 수 있다. 재발성/차도를 보이는 질환은 MBP/펩티드 면역된 동물로부터 T-세포를 양자 면역전달시킴으로써 유도한다.Lead compounds may also be tested in animal models of human disease. These are exemplified by experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and collagen-induced arthritis (CIA). An EAE model that mimics the human multiple sclerosis pattern has been described in both rats and mice (FASEB J. 5: 2560-2566, 1991; Rat Model: Lab. Invest. 4 (3): 278,1981; Rodent models: J. Immunol 146 (4): 1163-8, 1991). Briefly, mice or rats are immunized with myelin basic protein (MBP) or its neuropeptide derivative and an emulsion of CFA. Bacterial toxins such as bordetella pertussis may be added to induce acute disease. Diseases with recurrent / progressive pathways are induced by proton-mediated transfer of T-cells from MBP / peptide-immunized animals.

CIA는 유형 II 콜라겐으로 면역시킴으로써 DBA/1 마우스에서 유도할 수 있다[참조: J. Immunol:142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 챌린지한지 10일 후 정도로 초기에 관절염 증상을 나타낼 것이며, 면역시킨지 90일 후까지 장시간 기록될 수 있다. EAE 및 CIA 모델 모두에서는, 화합물을 예방적으로 투여하거나 발병시 투여할 수 있다. 효능있는 약물은 중증도 및/또는 발병율을 저하시켜야 한다.CIA can be induced in DBA / 1 mice by immunizing with type II collagen (J. Immunol: 142 (7): 2237-2243]. Mice will initially exhibit arthritic symptoms as early as 10 days after antigen challenge, and may be recorded for as long as 90 days after immunization. In both EAE and CIA models, compounds may be administered prophylactically or at the time of onset. Effective drugs should decrease the severity and / or incidence.

하나 이상의 혈관형성 수용체 PTK, 및/또는 염증성 반응을 중개하는 것과 연관된 lck와 같은 단백질 키나아제를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 이들 모델에서 관절염의 중증도와 발병율을 저하시킬 수 있다.Certain compounds of the invention that inhibit protein kinases such as one or more angiogenic receptor PTKs and / or lck associated with mediating inflammatory responses may reduce the severity and incidence of arthritis in these models.

화합물을 또한, 마우스 동종이계 이식 모델, 즉 피부[참조: Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation:57(12):1701-17D6, 1994] 또는 심장[참조: Am. J. Anat:113:273, 1963]에서 시험할 수 있다. 간략하게 언급하면, 두꺼운 두께의 피부 이식체를 C57BL/6 마우스로부터 BALB/c 마우스에게 이식한다. 거부 반응을 확인하기 위하여, 상기 이식체를 6일부터 시작하여 매일 검사한다. 마우스 신생아 심장 이식 모델에서는, 신생아 심장을 C57BL/6 마우스로부터 다 자란 CBA/J 마우스의 귀이개로 장소외적으로 이식한다. 이식한지 4일 내지 7일 후부터 심장이 박동하기 시작하는데, 박동 중지를 알아보기 위하여 해부용 현미경을 사용하여 거부 반응을 가시적으로 평가할 수 있다.The compounds were also tested in a mouse allogeneic transplantation model, skin (see Ann. Rev. Immunol., 10: 333-58, 1992; Transplantation: 57 (12): 1701-17D6, 1994] or heart (see Am. J. Anat: 113: 273, 1963). Briefly, thick skin implants are transplanted from C57BL / 6 mice to BALB / c mice. To check for rejection, the implants are examined daily starting on day 6. In a mouse neonatal heart transplant model, neonatal heart is transplanted externally to C57BL / 6 mouse ear-buds of CBA / J mice grown up. From 4 to 7 days after transplantation, the heart begins to beat, and the rejection can be assessed visually using a dissecting microscope to detect beating.

세포성 수용체 PTK 검정Cellular receptor PTK assay

다음 세포성 검정을 사용하여, KDR/VEGFR2에 대한 본 발명의 상이한 화합물의 활성 수준과 효과 수준을 결정한다. 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 다른 티로신 키나아제에 대한 동일한 주를 따라, 특이적 리간드 자극을 이용하는 유사한 수용체 PTK 검정을 고안할 수 있다.The following cellular assays are used to determine the level of activity and effectiveness of the different compounds of the invention for KDR / VEGFR2. A similar receptor PTK assay using specific ligand stimulation can be designed along the same note for other tyrosine kinases using techniques well known in the art.

웨스턴 블롯에 의해 측정된 바와 같은, 사람 제대정맥 내피 세포(HUVEC)에서의 VEGF-유도된 KDR 인산화:VEGF-induced KDR phosphorylation in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), as measured by Western blot:

1. (수집된 공여자로부터의) HUVEC 세포는 클로네틱스(Clonetics; San Diego, CA)로부터 구입하고 제조업자의 지시에 따라서 배양한다. 이 검정을 위해서는 단지 초기 계대접종(3-8) 만을 사용한다. 완전 EBM 배지(Clonetics)를 사용하여 세포를 100mm 디쉬(조직 배양용 팔콘; Becton Dickinson; Plymouth, England)에서 배양한다.1. HUVEC cells (from the donor collected) are purchased from Clonetics (San Diego, Calif.) And cultured according to the manufacturer's instructions. For this test, only the initial vaccination (3-8) is used. Cells are cultured in 100 mm dishes (Falcon for Tissue Culture; Becton Dickinson; Plymouth, England) using complete EBM medium (Clonetics).

2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위하여, 세포를 트립신 처리하고, 6-웰 클러스터 플레이트(Costar; Cambridge, MA)의 각 웰에 0.5 내지 1.0 x 105세포/웰로 시딩한다.2. In order to evaluate the inhibitory activity of the compounds, the cells were trypsinized, 6-well cluster plates; and seeding of 0.5 to 1.0 x 10 5 cells / well in each well of (Costar Cambridge, MA).

3. 시딩한지 3 내지 4일 후, 플레이트는 90 내지 100% 밀집되어 있다. 상기 모든 웰로부터 배지를 꺼내고, 세포를 5 내지 10ml의 PBS로 세정한 다음, 보충물이 전혀 부가되지 않은 EBM 기재 배지(즉, 혈청 결핍) 5ml와 함께 18 내지 24시간 동안 항온배양한다.3. After 3 to 4 days of seeding, the plates are 90 to 100% densely packed. The medium is removed from all the wells, the cells are washed with 5 to 10 ml of PBS and incubated for 18 to 24 hours with 5 ml of EBM-based medium (i.e., serum deficiency) supplemented with no supplementation.

4. 억제제의 일련의 희석물을 EMB 배지 1ml(세포에 대한 최종 농도 25μM, 5μM 또는 1μM)에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 이어서, 사람 재조합 VEGF165(R&D 시스템)를 EBM 배지 2ml 중의 상기 모든 웰에 50ng/ml의 최종 농도로 가하고 37℃에서 10분 동안 항온배양한다. 처리되지 않거나 VEGF로만 처리된 대조군 세포를 사용하여, 배경 인산화와 VEGF에 의한 인산화 유도를 평가한다.4. Add a series of dilutions of the inhibitor to 1 ml of EMB medium (final concentration 25 μM, 5 μM or 1 μM for cells) and incubate at 37 ° C for 1 hour. Human recombinant VEGF 165 (R & D system) is then added to all of the wells in 2 ml of EBM medium at a final concentration of 50 ng / ml and incubated at 37 [deg.] C for 10 minutes. Control cells that are not treated or treated with VEGF alone are used to assess background phosphorylation and induction of phosphorylation by VEGF.

이어서, 모든 웰을, 1mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma)를 함유하는 찬 PBS 5 내지 10ml로 세정하고, 세포를 용해시킨 다음, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1㎍/ml, 펩스타틴 1㎍/ml, 루이펩틴 1㎍/ml, Na 바나데이트 1mM, Na 플루오라이드 1mM) 및 Dnase(Sigma Chemical Company, St Louis, MO로부터의 모든 화학물질) 1㎍/ml를 함유하는 200㎕의 RIPA 완충액[50mM 트리스-HCl, pH 7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA]에서 스크랩핑한다. 이 용해물을 14,000rpm으로 30분 동안 방사하여 핵을 제거한다.All wells were then washed with 5 to 10 ml of cold PBS containing 1 mM sodium orthovanadate (Sigma), and the cells were lysed and incubated with protease inhibitor (PMSF 1 mM, aprotinin 1 ug / ml, pepstatin 1 ug / mL of RIPA buffer [50 mM (1 mM) containing 1 mu g / ml of Dnase (all chemicals from Sigma Chemical Company, St Louis, MO), 1 mu g / ml of leupeptin, 1 mM Na vanadate, 1 mM Na fluoride) Tris-HCl, pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 1 mM EDTA]. The lysate is spun at 14,000 rpm for 30 minutes to remove nuclei.

최소 1시간 동안 또는 최대 밤새 찬(-20℃) 에탄올(2용적)을 가함으로써 등량의 단백질을 침전시킨다. 5% 머캅토에탄올을 함유하는 램리(Laemli) 샘플 완충액(BioRad; Hercules, CA)에서 펠릿을 재구성하고 5분 동안 비등시킨다. 이 단백질을 폴리아크릴아미드 전기영동(6%, 1.5분 Novex, San Diego, CA)시켜 분해하고 노벡스 시스템을 사용하여 니트로셀룰로즈 막 상으로 옮긴다. 소의 혈청 알부민(3%)으로 차단시킨 후, 상기 단백질을 4℃에서 항-KDR 폴리클로날 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) 또는 항-포스포티로신 모노클로날 항체(4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)로 밤새 프로빙한다. 세척한다음 고우트 항-래빗트 또는 고우트-항-마우스 IgG의 HRP-접합된 F(ab)2와 함께 1시간 동안 항온배양한 후, 방사 화학발광(ECL) 시스템(Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL)을 사용하여 밴드를 가시화한다. 본 발명의 특정 화합물은 50μM 미만의 농도에서 세포성 VEGF-유도된 KDR 티로신 키나아제 인산화를 상당히 억제시킨다.Equal amounts of protein are precipitated by adding cold (-20 < 0 > C) ethanol (2 volumes) for at least 1 hour or up to overnight. Reconstitute the pellet in a Laemli sample buffer (BioRad; Hercules, Calif.) Containing 5% mercaptoethanol and boil for 5 minutes. The protein is digested by polyacrylamide electrophoresis (6%, 1.5 min. Novex, San Diego, Calif.) And transferred onto a nitrocellulose membrane using the Novex system. KDR polyclonal antibody (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, Calif.) Or anti-phosphotyrosine monoclonal antibody (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) overnight. Washed and then incubated for 1 hour with HRP-conjugated F (ab) 2 of goat anti-rabbit or gut-anti-mouse IgG and then incubated in a radiochemiluminescent (ECL) system (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL) to visualize the band. Certain compounds of the invention significantly inhibit cellular VEGF-induced KDR tyrosine kinase phosphorylation at a concentration of less than 50 μM.

생체내 자궁 부종 모델In vivo model of uterine edema

본 검정은 에스트로겐 자극 후 처음 수 시간 내에 일어나는 마우스에서의 자궁 중량의 급속한 증가를 억제시키는 화합물의 능력을 측정한다. 이러한 초기의 자궁 중량 증가는 자궁 혈관계의 투과성 증가로 인해 유발된 부종때문인 것으로 공지되어 있다. 문헌[참조: Cullinan-Bove and Koss, Endocrinology(1993), 133:829-837]에는, 에스트로겐-자극된 자궁 부종과 자궁에서의 VEGF mRNA의 발현 증가 간에는 일시적으로 밀접한 상관관계가 있다고 제시되어 있다. 이들 결과는 에스트로겐 자극에 수반되는 급속한 자궁 중량 증가를 상당히 감소시키는, VEGF에 대한 중화 모노클로날 항체를 사용함으로써 확인되었다(WO 97/42187). 따라서, 상기 시스템은 VEGF 시그날링 및 이와 관련된 과다투과성과 부종을 생체내 억제시키기 위한 모델로서 작용할 수 있다.This assay measures the ability of a compound to inhibit the rapid increase in uterine weight in mice that occurs within the first few hours after estrogen stimulation. This initial increase in uterine weight is known to be due to edema induced by increased permeability of the uterine vasculature. It has been suggested that there is a temporal close correlation between estrogen-stimulated uterine edema and increased expression of VEGF mRNA in the uterus in Cullinan-Bove and Koss, Endocrinology (1993), 133: 829-837. These results have been confirmed by using neutralizing monoclonal antibodies against VEGF, which significantly reduce the rapid uterine weight gain associated with estrogen stimulation (WO 97/42187). Thus, the system may serve as a model for in vivo suppression of VEGF signaling and its associated hyperpermeability and edema.

재료:material:

모든 호르몬은 시그마(St. Louis, MO) 또는 칼 바이오켐(Cal Biochem; La Jolla, CA)로부터 동결건조된 분말로서 구입하고, 제조업자의 지시에 따라서 제조한다.All hormones are purchased as lyophilized powders from Sigma (St. Louis, Mo.) or Cal Biochem (La Jolla, Calif.) And are prepared according to the manufacturer's instructions.

비히클 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 시그마(St. Louis, MO)로부터 구입한다.The vehicle component (DMSO, Cremaphor EL) is purchased from Sigma (St. Louis, Mo.).

마우스(Balb/c, 8 내지 12주생)는 타코닉(Taconic; Germantown, NY)로부터 구입하고, 공공의 동물 보호 및 사용 협회 지침에 따라서 병원체가 없는 동물 사육 시설에서 사육한다.Mice (Balb / c, 8-12 weeks old) are purchased from Taconic (Germantown, NY) and raised in an animal-free animal facility with no pathogen in accordance with the guidelines of the Public Animal Care and Use Association.

방법:Way:

1일: Balb/c 마우스에게 임신한 암말의 혈청 고나도트로핀(PMSG) 12.5단위를 복강내 주사한다.Day 1: Balb / c mice are intraperitoneally injected with 12.5 units of serum or gonadotropin (PMSG) of pregnant mare.

3일: 마우스에게 사람 융모막 고나도트로핀(hCG) 15단위를 복강내 투여한다.3 days: 15 units of human chorionic gonadotropin (hCG) are intraperitoneally administered to mice.

4일: 마우스를 무작위로 5 내지 10 그룹으로 나눈다. 용해도와 비히클에 따라서 시험 화합물을 1 내지 100mg/kg의 용량 범위로 복강내, 정맥내 또는 경구 투여한다. 비히클 대조군 그룹에게 비히클 만을 투여하고 두 그룹은 처리하지 않고 둔다.Day 4: The mice are randomly divided into 5 to 10 groups. Depending on solubility and vehicle, the test compound is administered intraperitoneally, intravenously or orally in a dose ranging from 1 to 100 mg / kg. The vehicle control group is administered vehicle only and both groups are left untreated.

30분 후, 실험상의 비히클 및 처리되지 않은 그룹 중의 한 마리에게 17-에스트라디올(500㎍/kg)을 복강내 주사한다. 2 내지 3시간 후, 상기 동물을 CO2흡입시켜 희생시킨다. 중선 절개 후, 자궁경관 바로 아래 및 자궁과 난관의 연결부에서 절단함으로써 각 자궁을 분리하여 꺼낸다. 칭량(습윤 중량)에 앞서 자궁의 원형이 파괴되지 않도록 지방 및 연결 조직을 조심스럽게 제거한다. 물이 채워진 1리터 유리병으로 필터지의 두 시트 사이에 가압함으로써 유체를 제거하도록 자궁을 블롯팅한다. 블롯팅 후 자궁을 칭량한다(블롯팅된 중량). 습윤 중량과 블롯팅된 중량 간의 차이를 자궁의 유체 함량으로 취한다. 처리된 그룹의 평균 유체 함량을 처리되지 않거나 비히클 처리된 그룹과 비교한다. 스튜던츠 시험으로 유의성을 결정한다. 자극되지 않은 대조군 그룹을 이용하여 에스트라디올 반응을 기록한다.After 30 minutes, intraperitoneal injection of 17-estradiol (500 [mu] g / kg) is given to one of the experimental vehicle and the untreated group. After 2 to 3 hours, the animals are sacrificed by inhalation of CO 2 . After midline incision, each uterus is separated by removing it at the junction of the uterus and the fallopian tubes just below the cervix. Carefully remove fats and connective tissue to prevent destruction of the uterine protoplasm prior to weighing (wet weight). The uterus is blotted to remove fluid by pressurizing between two sheets of filter paper with a 1 liter glass bottle filled with water. After blotting, the uterus is weighed (blotted weight). The difference between the wet weight and the blotted weight is taken as the uterine fluid content. The average fluid content of the treated group is compared to the untreated or vehicle treated group. The significance is determined by the Student's t test. The estradiol reaction is recorded using a non-stimulated control group.

결과는, 본 발명의 특정 화합물이 각종 경로에 의해 전신 투여된 경우에 부종 형성을 억제하는 것으로 나타났다.The results showed that certain compounds of the invention inhibit edema formation when administered systemically by various routes.

혈관형성 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 또한, 신혈관형성의 마트리겔(Matrigel) 이식체 모델에서 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 마트리겔 신혈관형성 모델은 종양 세포를 생성하는 프로-혈관형성 인자의 존재에 의해 유도되는, 피하 이식된 세포외 매트릭스의 청정한 "마블" 내에 새로운 혈관을 형성하는 것을 포함한다[참조: 예를 들면, Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer(1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6]. 이 모델은 바람직하게는 3 내지 4일에 걸쳐 수행되고, 끝점은 신혈관형성을 육안으로 보고/영상 기록하고, 현미경을 이용하여 미소혈관 밀도를 결정화하며, 억제제로 처리되지 않은 동물로부터 이식체 대 대조군을 제거한 후에 헤모글로빈을 정량화(드랩킨 방법)하는 것을 포함한다. 이러한 모델은 또 다른 방안으로, 자극으로서 bFGF 또는 HGF를 이용할 수 있다.Certain compounds of the invention that are inhibitors of angiogenic receptor tyrosine kinases may also exhibit activity in a Matrigel transplant model of renal vascularization. This matrigel neovascularization model involves forming new blood vessels in a clean " marble " of subcutaneously implanted extracellular matrix, induced by the presence of pro-angiogenic factors that produce tumor cells For example, Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6]. This model is preferably performed over 3 to 4 days and the end point is used to visualize / record the neovascularization, to crystallize microvessel density using a microscope, And quantifying hemoglobin after the control is removed (the Drakin's method). This model is another alternative, and can use bFGF or HGF as a stimulus.

하나 이상의 온코진성, 프로토온코진성 또는 증식-의존성 단백질 키나아제, 또는 혈관형성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 또한, 마우스에서1차 쥐, 랫트 또는 사람 이종조직 이식 종양의 성장을 억제하거나 또는 쥐 모델에서 전이를 억제한다.Certain compounds of the invention that inhibit one or more of the oncogenic, protooncogenic, or proliferative protein kinases, or angiogenic receptor PTKs, also inhibit the growth of primary mouse, rat or human xenograft tumor in a mouse, or It inhibits metastasis in mouse models.

화학식(I)의 화합물의 제조 방법이 다음에 기재될 것이다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 일면을 형성한다. 당해 방법은 바람직하게는 대기압 하에서 수행한다.A method for preparing the compound of formula (I) will be described next. These methods form a further aspect of the present invention. The method is preferably carried out under atmospheric pressure.

화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(II)의 화합물을 임의로 촉매(예: 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 50 내지 250℃의 온도 범위에서 포름아미드로 축합시킴으로써 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) may be prepared by condensing a compound of formula (II) optionally in the presence of a catalyst, such as 4-dimethylaminopyridine, in a temperature range of 50-250 ° C with formamide:

상기식에서,In this formula,

R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의된 바와 같다.R 1 , R 2 , R 3 , L and ring A are as defined above.

화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(III)의 화합물을 촉매, 예를 들면, 팔라듐(O) 화합물(예: Pd(PPh3)4)의 존재하에 화합물 R3B(OH)2, R3Sn(CH3)3또는 화학식(IV)의 화합물 중 하나와 함께 반응시켜 제조될 수 있다:The compounds of formula (I) catalyst, for example palladium (O) compound with a compound of the formula (III) (for example: Pd (PPh 3) 4) R 3 B (OH) in the presence the compound of 2, R 3 Sn (CH 3) 3, or by reacting with one of the compounds of formula (IV) can be prepared:

상기식에서,In this formula,

Rx는 브로모 또는 요오드 브로모 또는 요오드이고,R x is bromo or iodo bromo or iodo,

R3은 상기 정의된 바와 같다.R 3 is as defined above.

R1이 알킬기 또는 아르알킬기을 나타내는 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(V)의 화합물을 식 R1X'의 화합물(여기서, R1은 알킬기 또는 아르알킬기을 나타내고, X'는 이탈기, 예를 들면, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시이다)로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:R 1 is an alkyl group or an aralkyl compound of the formula (I) represents alkilgieul is then "represents compound (wherein, R 1 is an alkyl group or an aralkyl alkilgieul of, X 'of the compound of formula (V) formula R 1 X is a leaving group, e. For example, halo, mesyloxy or tosyloxy.

상기식에서,In this formula,

R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.R 2 and R 3 are as defined above.

R1이 임의로 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내는 화학식(I)의 화합물은, 다음 화학식(VI)의 화합물을 식 R1X'의 화합물(여기서, X'는 상기 정의한 바와 같고, R1은 임의로 치환된 사이클릭 에테르이다)로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) in which R 1 represents an optionally substituted cyclic ether such as tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl may be prepared by reacting a compound of formula (VI) with a compound of formula R 1 X ' X ' is as defined above, and R < 1 > is an optionally substituted cyclic ether.

상기식에서,In this formula,

R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.R 2 and R 3 are as defined above.

R1이 포르밀에 의해 임의로 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐인 화학식(I)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 화합물 R1X[여기서, R1은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 아세탈을 통하여(Tet. Letts. 30(46):6259-6262(1989) 참조) 보호시킨 다음 탈보호시킨 포르밀기에 의해 치환된 사이클릭 에테르이다]로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. R1이 (임의로 치환된 아미노)메틸기에 의해 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐인 화학식(I)의 화합물은 R1이 포르밀에 의해 치환된 사이클릭 에테르인 화합물을 환원적 아민화함으로써 제조할 수 있다.Between the R 1 a by a formyl, optionally substituted cyclic ether, such as tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl the carbonyl compounds of formula (I) is a compound of Formula (VI) compound R 1 X [wherein, R 1 Is a cyclic ether which is protected by a method known to the person skilled in the art, for example via acetal (see Tet. Letts. 30 (46): 6259-6262 (1989)) followed by deprotected formyl groups Alkylation. ≪ / RTI > R 1 is (optionally substituted amino), for between which is substituted by a methyl group cyclic ether, such as tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl, a compound of formula (I) are cyclic with R 1 is substituted by a formyl ether Can be prepared by reductive amination of a phosphorus compound.

R1이 임의로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화학식(I)의 화합물은, 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 0 내지 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서, 구리 염 촉매, 예를 들면, 구리(II) 아세테이트의 존재하, 상기 반응물에 대한 용매, 예를 들면, 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄)의 존재하, 건조제, 예를 들면, 4Å 분자체의 존재하, 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적당한 헤테로아릴 붕산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Tet. Letts. (1998), 39:2942-2944 및 이의 참조문헌; 이들 모두는 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다]. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제형화하여, R1이 포르밀에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물 중의 포르밀기은 당업자에게 공지된 방법으로 생산적으로 아민화하여, R1이 아미노메틸기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로는, R1이 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 만니히 반응시켜, R1이 아미노메틸기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 수득할 수 있다.Compounds of formula (I) wherein R 1 is an optionally substituted furyl, thienyl or pyrrolyl can be obtained by reacting 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [ In the presence of a copper salt catalyst, for example copper (II) acetate, in the presence of a solvent for the reaction, for example a halogenated solvent (e.g. dichloromethane) Can be prepared, for example, by reacting with a suitable heteroarylboric acid in the presence of an organic base, such as triethylamine or pyridine, in the presence of a 4A molecular sieve (Tet. Letts. (1998), 39: 2942-2944 and references therein; All of which are incorporated herein by reference). These compounds can be formulated by methods known to those skilled in the art to give compounds wherein R < 1 > is a furyl, thienyl or pyrrolyl substituted formyl. The formyl group in these compounds can be productively aminated in a manner known to those skilled in the art to give compounds wherein R < 1 > is a furyl, thienyl or pyrrolyl substituted by an aminomethyl group. Alternatively, the intermediate wherein R < 1 > is a furyl, thienyl or pyrrolyl can be Mannich reaction to give a furyl, thienyl or pyrrolyl intermediate wherein R < 1 > is substituted by an aminomethyl group.

화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(VII)의 화합물을 15 내지 250℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 압력 용기 중에서, 암모니아 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:The compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (VII) with ammonia or an ammonium salt, for example ammonium acetate, in a temperature range from 15 to 250 ° C, preferably in a pressure vessel:

상기식에서,In this formula,

R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,R 1 , R 2 , R 3 , L and ring A are as defined above,

Ry은 이탈기, 예를 들면, 할로 또는 페녹시이다.R y is a leaving group, such as halo or phenoxy.

R2가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식(I)의 화합물은 다음화학식(VIII)의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면, 요오드화제(예: N-요오도숙신이미드), 브롬화제(예: N-브로모숙신이미드) 또는 염소화제(예: N-클로로숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) wherein R 2 is chloro, bromo or iodo can be prepared by reacting a compound of formula (VIII) with a halogenating agent such as an iodinating agent such as N-iodosuccinimide, For example, N-bromosuccinimide) or a chlorinating agent (e.g. N-chlorosuccinimide):

상기식에서,In this formula,

R1, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.R 1 , R 3 , L and ring A are as defined above.

-L-R3이 -NHC(O)R3인 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(IX)의 화합물을 식 R3CORx의 화합물(여기서, Rx는 이탈기, 예를 들면, 클로로이다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) wherein LR 3 is -NHC (O) R 3 can be prepared by reacting a compound of formula (IX) with a compound of formula R 3 COR x wherein R x is a leaving group, : ≪ RTI ID = 0.0 >

상기식에서,In this formula,

R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,R 1 , R 2 and ring A are as defined above,

Y는 보호된 아민이다.Y is a protected amine.

또 다른 방법으로는, Y가 할로, 예를 들면, 클로로인 화학식(IX)의 화합물을 식 R3CORx의 화합물과 반응시키고, 이 생성물을 암모니아와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, -L-R3이 NRSO2R3인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, -L-R3이 NRCO2-R3또는 -NRCONR'(여기서, R 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.Alternatively, a compound of formula (IX) wherein Y is halo, for example chloro, is reacted with a compound of formula R 3 COR x and the product is reacted with ammonia to give a compound of formula (I) . Using a similar method, compounds of formula (I) wherein -LR 3 is NRSO 2 R 3 can be prepared. Using a similar method, compounds of formula (I) wherein -LR 3 is NRCO 2 -R 3 or -NRCONR ', wherein R and R' are as defined above, may be prepared.

-L-R3이 -OSO2-인 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(X)의 화합물을 식 R4SO2Rx의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:Compounds of formula (I) wherein LR 3 is -OSO 2 - can be prepared by reacting a compound of formula (X) with a compound of formula R 4 SO 2 R x :

상기식에서,In this formula,

R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.R 1 , R 2 and ring A are as defined above.

이어서, 화학식(I)의 화합물은 다음에 기재되는 반응식 2 또는 반응식 2에 대한 대안 방안을 수행하여 상기 중간체로부터 제조할 수 있다.The compound of formula (I) can then be prepared from the intermediate by performing an alternative to Scheme 2 or Scheme 2 described below.

화학식(II)의 화합물은 IPA가 프로판-2-올인 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:Compounds of formula (II) may be prepared as shown in Scheme 1, wherein IPA is propan-2-ol:

반응식 1Scheme 1

당업자은 화학식 (I)의 화합물을 공지된 화학 반응에 의해 다른 화학식(I)의화합물로 전환시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 알콕시기을 분할하여 히드록시를 수득할 수 있고, 니트로기을 아민으로 환원시킬 수 있으며, 아민을 아실화 또는 술포닐화할 수 있고 N-아실 화합물을 가수분해하여 아민을 수득할 수 있다. 당업자에게 공지된 방법으로, -L-이 S인 화학식(I)의 화합물을 산화하여 -L-이 각각 SO 및 SO2인 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.Those skilled in the art will recognize that compounds of formula (I) may be converted to other compounds of formula (I) by known chemical reactions. For example, the alkoxy group can be cleaved to give hydroxy, the nitro group can be reduced to the amine, the amine can be acylated or sulfonylated, and the N-acyl compound can be hydrolyzed to give the amine. By the technique known in the art, may be by oxidizing the compound of formula (I), wherein -L- is S -L- to the give a compound of formula (I) wherein each of SO and SO 2.

화학식(III)의 화합물은 시판중이거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.The compounds of formula (III) are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art.

R2가 수소인 화학식(V)의 화합물은 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노기을 당업자에게 공지된 방법에 의해, 반응식 2의 최종 단계 이전에 보호시킨 다음, 최종 단계 후에 탈보호시킬 수 있다. R2가 수소 이외의 것인 화학식(V)의 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem. (1990), 33, 1984].Compounds of formula (V) wherein R < 2 > is hydrogen may be prepared as shown in scheme 2. [ The amino group can be protected by methods known to those skilled in the art before the final step of Scheme 2 and then deprotected after the final step. Compounds of formula (V) wherein R < 2 > is other than hydrogen can be prepared in a similar manner (see J. Med. Chem. (1990), 33, 1984].

반응식 2Scheme 2

또 다른 한편, 반응식 2에서, (링 A)-L-R3을 아민화 이전에 먼저 커플링시킬 수 있다. 또 다른 방법으로는, 상기 정의한 바와 같은 치환체 R1이 어느 한 공정을 수행하기 이전에 제시될 수 있다.On the other hand, in Scheme 2, (Ring A) -LR 3 may be coupled prior to amination. Alternatively, substituent R < 1 >, as defined above, may be presented prior to performing any one of the processes.

Ry가 -Cl인 화학식(VII)의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:Compounds of formula (VII) wherein R y is -Cl can be prepared as shown in scheme 3:

반응식 3Scheme 3

(링 A)-L-R3이 부재하는 화합물은 반응식 4와 문헌[참조: J. Med. Chem., (1988), 31:390 및 이의 참조문헌]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. (링 A)-L-R3이 수소 이외의 것인 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다:(Ring A) -LR < 3 > is prepared according to Scheme 4 and in J. Med. Chem., (1988), 31: 390 and references cited therein). (Ring A) -LR 3 is other than hydrogen can be prepared in a similar manner:

반응식 4Scheme 4

화학식(VII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 5-요오도 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.Compounds of formula (VII) may be prepared by coupling 5-iodo compounds in a similar manner as described for the preparation of compounds of formula (V).

R1은 반응식 5 및 6에 제시된 방법에 의해 변형시킬 수 있다. 반응식 5 및6에서, P는 보호기을 나타낸다:R < 1 > can be modified by the methods shown in Schemes 5 and 6. In schemes 5 and 6, P represents a protecting group:

반응식 5Scheme 5

반응식 6Scheme 6

당업자는, 특정 치환체가 상기 방법 중의 한 방법에서 변형시킨 작용성기와 동일하거나 유사한 경우에는, 이들 치환체를 공정 이전에 보호시킨 다음 공정 후에 탈보호시켜야 한다는 것을 인지할 것이다. 그렇게 하지 않을 경우, 경쟁적 부반응이 일어날 것이다. 또 다른 한편, 상기 치환체가 방해하지 않는, 상기 언급된 방법의 또 다른 방법을 사용할 수도 있다. 적합한 보호기 및 이들의 부가 및 제거 방법의 예가 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Green, John Wiley and Sons, 1981]에 제시되어 있다. 예를 들면, 아민에 대한 적합한 보호기는 포르밀 또는 아세틸이다.One of ordinary skill in the art will recognize that if a particular substituent is the same or similar to the functional group modified in one of the methods, then these substituents must be protected prior to the process and then deprotected after the process. If not, a competitive side reaction will occur. On the other hand, another method of the above-mentioned method, in which the substituent does not interfere, may be used. Examples of suitable protecting groups and methods for their addition and removal are set forth in " Protective Groups in Organic Synthesis " by T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. For example, a suitable protecting group for an amine is formyl or acetyl.

상기 언급된 일반적인 제조 공정을 이용하여 다음 합성 실시예를 제조한다:The following synthetic examples are prepared using the abovementioned general preparation process:

실시예 1:Example 1:

벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbazole Mate

a) 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트. 피리딘(1.7ml, 20.97mmol)을 디클클로로메탄(16ml) 중의 테트라히드로-2H-4-피라놀(2ml, 20.97mmol)의 용액에 가한다. 플라스크를 빙수 욕에 함침시키고 디클로로메탄(7ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.6ml, 20.97mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 20분 후, 반응 혼합물을 여과시키고 고형물을 최소량의 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 여액을 물, 1.0N HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시킨 다음(MgSO4) 여과한다. 용매를 증발시켜 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.99(m,2H), 2.11(m,2H), 3.58(m,2H), 3.96(m,2H), 5.17(m,1H).a) Tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate. Pyridine (1.7 ml, 20.97 mmol) is added to a solution of tetrahydro-2H-4-pyranol (2 ml, 20.97 mmol) in dichloromethane (16 ml). The flask was impregnated with an ice-water bath and trifluoromethanesulfonic anhydride (3.6 ml, 20.97 mmol) in dichloromethane (7 ml) was added dropwise over 10 minutes. After 20 minutes, the reaction mixture is filtered and the solid is washed with a minimum amount of dichloromethane. The combined filtrate is washed with water, 1.0 N HCl, water and brine. The organic layer is dried (MgSO 4 ) and filtered. The solvent was evaporated to give tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate. 1 H NMR (CDCl 3) δ1.99 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.17 (m, 1H).

b) 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘. 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0g, 10.73mmol)을 0℃ 하에 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중의 수소화나트륨(0.891g, 22.2mmol) 용액에 소량씩가한다. 첨가를 완료한 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙수(100ml)에 따라 붓고 고체를 여과하여 수집한 다음, 재결정화하여 정제하여 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.06(m,2H), 3.63(m,2H), 4.16(m,2H), 5.00(m,1H), 7.45(s,1H), 8.61(s,1H). LC/MS(MH+=364).b) 4-Chloro-5-iodo-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. Pyrido [2,3-d] pyrimidine (3.0 g, 10.73 mmol) was added dropwise to a solution of sodium hydride (0.891 g, 1.46 mmol) in N, N-dimethylformamide 22.2 mmol) in tetrahydrofuran. After the addition is complete, the ice bath is removed and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. Tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate is added dropwise, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was poured into ice water (100 ml) and the solid was collected by filtration and then purified by recrystallization to give 4-chloro-5-iodo-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H- 3-d] pyrimidine. ≪ / RTI > 1 H NMR (CDCl 3) δ2.06 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) . LC / MS (MH < + & gt ; = 364).

c) 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 수중 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1,66g, 4.75mmol)를 1분 동안 진공하에 초음파처리함으로써 탈기시킨다. 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.1g, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(0.22g, 0.19mmol), 탄산나트륨(0.8g, 7.60mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(30ml)을 상기 수성 혼합물에 가한다. 이로써 생성된 현탁액을 2분 동안 탈기시킨 다음, 24시간 동안 85℃로 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 고체를 이동 상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.55(s,9H), 2.10(m,4H), 3.66(m,2H), 3.92(s,3H), 4.16(m,2H), 5.05(m,1H), 7.06(m,2H), 7.14(s,1H), 7.32(s,1H), 8.13(br.d,J=8Hz,1H), 8.64(s,1H). LC/MS(MH+=459).pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-isobutyramide Methoxyphenyl) carbamate. Phenyl) carbamate (1, < RTI ID = 0.0 > 2-methoxy- 66 g, 4.75 mmol) is degassed by sonication under vacuum for 1 minute. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.1 g, 3.17 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium Palladium (O) (0.22 g, 0.19 mmol), sodium carbonate (0.8 g, 7.60 mmol) and 1,2-dimethoxyethane (30 ml) are added to the aqueous mixture. The resulting suspension is degassed for 2 minutes and then heated to 85 [deg.] C for 24 hours. The reaction mixture is cooled to ambient temperature and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate. Then wash the organic layer dried (MgSO 4). The solid was purified by a flash column chromatography on silica using heptane / ethyl acetate (7: 3) as mobile phase to give tert-butyl N- (4- (4-chloro-7-tetrahydro- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. 1 H NMR (CDCl 3) δ1.55 (s, 9H), 2.10 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (m, 1H) , 7.06 (m, 2H), 7.14 (s, IH), 7.32 (s, IH), 8.13 (br.d, J = 8 Hz, IH), 8.64 (s, IH). LC / MS (MH < + & gt ; = 459).

d) 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린. 디클로로메탄(50ml) 중의 10% 트리플루오로아세트산 용액을 0℃에서 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트에 가한다. 20분 후, 빙수 욕을 꺼내고, 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 내에 흡수시킨다. 포화 중탄산나트륨을 가하고 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축시킨다. 고체를 이동 상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(3:2)를 사용하여 실리카 겔 패드 내로 통과시킴으로써 정제하여, 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린을 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.09(m,4H), 2.51(br.s,NH2), 3.66(m,2H), 3.91(s,3H), 4.16(m,2H), 5.05(m,1H), 6.79(d,J=8Hz,2H), 6.93(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H), 7.28(s,1H), 8.63(s,1H). LC/MS(MH+=359).d) 4- (4-Chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 5-yl) -2-methoxyaniline. A solution of 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane (50 ml) was added to a solution of tert-butyl N- (4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H- 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. After 20 minutes, the ice bath is removed and the resulting solution is stirred at ambient temperature for 4 hours. The solvent is removed and the residue is taken up in dichloromethane. Saturated sodium bicarbonate is added and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4), filtered then concentrated. The solid was purified by passing it through a silica gel pad using heptane / ethyl acetate (3: 2) as mobile phase to give 4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyaniline. 1 H NMR (CDCl 3) δ2.09 (m, 4H), 2.51 (br.s, NH 2), 3.66 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (m 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). LC / MS (MH < + & gt ; = 359).

e)5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 수산화암모늄(25ml)을 압력 튜브 중에서 디옥산(25ml) 중의 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린(0.73g, 2.03mmol)의 용액에 가한다. 이 압력 튜브를 밀봉하고 2일 동안 122℃로 가열한다. 이 튜브를 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 층을 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 농축시켜 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(m,2H), 2.11(m,2H), 3.52(m,2H), 3.79(s,3H), 3.39(m,2H), 4.87(m,3H), 6.02(br.s,NH2), 6.73(d,J=8Hz,2H), 6.77(d,J=8Hz,1H), 6.88(s,1H), 7.33(s,1H), 8.10(s,1H). LC/MS(MH+=340).e) 5- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-amine. Ammonium hydroxide (25 ml) was added to a solution of 4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl) -2-methoxyaniline (0.73 g, 2.03 mmol) in DMF (5 mL). The pressure tube is sealed and heated to 122 占 폚 for 2 days. The tube is cooled to ambient temperature and the solvent is evaporated. Ethyl acetate, and wash the organic layer, dried (MgSO 4), was filtered and concentrated 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-4-pyranyl -2H -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1.87 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 6.02 (br.s, NH 2), 6.73 (d, J = 8Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H). LC / MS (MH < + & gt ; = 340).

f) 벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 벤질클로로포르메이트(16㎕, 0.110mmol)을 0℃의 질소 하에, 피리딘(0.7ml) 및 디클로로메탄(0.7ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)의 교반 용액에 적가한다. 10분 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여, 벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.9(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.23(s,2H), 6.96(s,1H), 7.03(s,1H), 7.08(d,J=8Hz,1H), 7.42(m,6H), 8.20(br.s,J=8Hz,1H), 8.32(s,1H). LC/MS(MH+=474).pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) -lH-pyrrolo [2,3- Carbamate. Benzyl chloroformate (16 l, 0.110 mmol) was added to a solution of 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-benzoic acid in pyridine (0.7 ml) and dichloromethane (0.7 ml) 2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol). After 10 minutes, the ice bath is removed and the resulting mixture is stirred for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative TLC using dichloromethane / methanol (95: 5) as the mobile phase to give benzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H- Yl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. 1 H NMR (CDCl 3) δ2.07 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.23 (s, 2H) (S, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 1H). LC / MS (MH < + & gt ; = 474).

실시예 2: 네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트Example 2: Synthesis of neopentyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl) carbamate

네오펜틸클로로포르메이트(13㎕, 0.110mmol)을 0℃의 질소 하에, 피리딘(0.7ml) 및 디클로로메탄(0.7ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)의 교반 용액에 적가한다. 10분 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여, 네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.00(s,3H), 2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.91(s,2H), 3.94(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.18(s,2H), 6.97(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(d,J=8Hz,1H), 7.25(s,1H), 8.19(br.s,J=8Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=454).Neopentyl chloroformate (13 l, 0.110 mmol) was added to a solution of 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydrobenzo [ -2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol). After 10 minutes, the ice bath is removed and the resulting mixture is stirred for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative TLC using dichloromethane / methanol (95: 5) as the mobile phase to give neopentyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. 1 H NMR (CDCl 3) δ1.00 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.19 (br, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). LC / MS (MH < + & gt ; = 454).

실시예 3: 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Example 3: Phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] carbamate

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.294mmol)을 디클로로메탄(2ml)에 용해시킨다. 피리딘(2ml)을 가한 다음 페닐클로로포르메이트(44㎕, 0.353mmol)를 가한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 페닐메탄술포닐 클로라이드 44㎕를 더 가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 LC/MS로 정제하여, 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(52mg, 0.113mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.09(m,4H), 3.66(m,2H), 3.98(s,3H), 4.16(m,2H), 4.98(m,1H), 5.24(s,2H), 7.09(m,3H), 7.23(m,4H), 7.41(m,2H), 7.62(s,1H), 8.20(bd,J=7.80Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=460).Pyridin-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg, 0.294 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (2 ml). Pyridine (2 ml) was added followed by phenyl chloroformate (44 [mu] l, 0.353 mmol). After stirring for 3 hours, 44 μl of phenylmethanesulfonyl chloride is further added, and the reaction mixture is stirred overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H- pyrrolo [ 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (52 mg, 0.113 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.09 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.24 (s, 2H ), 7.09 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 (bd, J = 7.80Hz, 1H), 8.33 LC / MS (MH < + & gt ; = 460).

실시예 4: 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트Example 4: Synthesis of tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- -Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate 4-Nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranylcarnate

테트라히드로-2H-4-피라놀(1.0ml, 10.5mmol)을 디클로로메탄(20ml) 중의 4-메틸모르폴린(2.0ml)과 혼합한다. 4-니트로클로로포르메이트(1.98g, 9.82mmol)을 상기 반응 혼합물에 서서히 가한다. 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기 층을 물, 1.0N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 증발시킨다. 조 생성물을 이동 상으로서 에틸 아세테이트/헵탄(4:1)을 사용하여 섬광 칼러 크로마토그래피하여 정제하여, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트(1.5g, 5.62mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.87(m,2H), 2.06(m,2H), 3.58(m,2H), 3.98(m,2H), 4.97(m,1H), 7.40(bd,J=9.0Hz,2H), 8.30(d,J=9.0Hz,2H).Tetrahydro-2H-4-pyriol (1.0 ml, 10.5 mmol) is mixed with 4-methylmorpholine (2.0 ml) in dichloromethane (20 ml). 4-Nitrochloroformate (1.98 g, 9.82 mmol) is slowly added to the reaction mixture. After stirring for 5 hours, the reaction mixture is diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, 1.0N HCl, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over MgSO 4, then filtered and evaporated. The crude product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate / heptane (4: 1) as mobile phase to give 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranylcarnate (1.5 g, 5.62 mmol) do. 1H NMR (CDCl 3 -d) δ1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.40 (bd, J = 9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H).

a) 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(57mg, 0.168mmol) 및 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트(90mg, 0.336mmol)을 피리딘(1ml)에서 혼합한다. 5시간 동안 교반시킨 후, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트를 90mg 더 가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 박층 크로마토그래피하여 정제하여, 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.064mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.78(m,4H), 2.08(m,4H), 3.60(m,4H), 3.94(s,3H), 3,97(m,2H), 4.15(m,2H), 4.98(m,2H), 5.23(s,2H), 6.78(s,1H), 7.04(s,1H), 7.07(d,J=8.3Hz,1H), 8.16(bd,J=7.90Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=468).a) Preparation of tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ) -2-methoxyphenyl] carbamate. Pyridin-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (57 mg, 0.168 mmol) and 5- 4-Nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranylcarnate (90 mg, 0.336 mmol) was mixed in pyridine (1 ml). After stirring for 5 hours, further 90 mg of 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate is added and the reaction mixture is stirred for 2 days. The reaction mixture is heated at 70 < 0 > C for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by thin layer chromatography to give tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [ , 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (30 mg, 0.064 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ1.78 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4.15 (m J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (bd, J = 8.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 7.90 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H). LC / MS (MH < + & gt ; = 468).

실시예 5: 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Example 5: 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride

a) 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트. 디클로로메탄(20ml) 중의 4-니트로클로로포르메이트(2.49g, 12.3mmol)를 빙수 욕 상에서 냉각시킨다. 3-피리딜메탄올(1.0ml, 10.3mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.0ml, 18.5mmol)을 서서히 가한다. 20분 후, 빙수 욕을 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 30분 후, 에틸 아세테이트를 가하고 반응 혼합물을 여과시킨다. 여액을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 암갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트(1.52g, 5.54mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ7.38(m,3H), 7.79(m,1H), 8.28(d,J=9.09Hz,2H), 8.65(m,1H), 8.72(s,1H).a) 4-Nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate. 4-Nitrochloroformate (2.49 g, 12.3 mmol) in dichloromethane (20 ml) is cooled on an ice-water bath. 3-pyridylmethanol (1.0 ml, 10.3 mmol) and 4-methylmorpholine (2.0 ml, 18.5 mmol) were slowly added. After 20 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. After 30 minutes, ethyl acetate is added and the reaction mixture is filtered. Sikimyeo the filtrate washed with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to give a dark brown solid, which by this screen was recrystallized from ethyl acetate / heptane 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) (1.52 g, 5.54 mmol). (M, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.72 (s, 1H).

b) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)을 디클로로메탄(0.7ml)에 용해시킨다. 피리딘(0.7ml)을 가한 다음 , 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트(30mg, 0.110mmol)를 가한다. 100℃에서 밤새 가열한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 예비 LC/MS로 정제하여, 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.08(m,4H), 3.65(m,2H), 3.92(s,3H),4.15(m,2H), 4.96(m,1H), 5.26(s,2H), 5,54(bs,2H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.08(d,J=8.2Hz,1H), 7.35(m,2H), 7.79(d,J=7.8Hz,1H), 8.15(m,1H), 8.29(s,1H), 8.61(s,1H), 8.71(s,1H). LC/MS(MH+=475).b) 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] carbamate. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (0.7 ml). Pyridine (0.7 ml) was added, followed by 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (30 mg, 0.110 mmol). After heating at 100 <0> C overnight, the solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.08 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.26 (s, 2H J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1H), 8.15 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). LC / MS (MH &lt; + & gt ; = 475).

c) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드. 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)를 에틸 아세테이트(2.0ml)에 용해시킨다. 에테르(1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(13mg, 0.25mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.91(m,2H), 2.17(m,2H), 3.54(m,2H), 3.87(s,3H), 4.03(m,2H), 4.97(m,1H), 5.23(s,2H), 7.05(d,J=8.2Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.51(m,1H), 7.81(d,J=8.2Hz,1H), 7.84(s,1H), 7.95(m,1H), 8.42(s,1H), 8.60(s,1H), 8.71(s,1H), 8.82(s,1H). LC/MS(MH+=475).pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) Methoxyphenyl] carbamate hydrochloride. Pyrrod [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxypyridin-7-ylmethyl] Phenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol) is dissolved in ethyl acetate (2.0 ml). 1.0 N HCl in ether (1 ml) is slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (13 mg, 0.25 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ1.91 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.97 (m, 1H ), 5.23 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.51 , 7.95 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). LC / MS (MH &lt; + & gt ; = 475).

실시예 6: 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Example 6: 2-Morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] carbamate hydrochloride &lt; RTI ID = 0.0 &gt;

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(25mg, 0.054mmol)를 피리딘(0.7ml) 중의 2-모르폴리노-1-에탄올(0.1ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(24mg, 0.048mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.2ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(24mg, 0.045mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,8H), 3.90(s,3H), 4.03(m,4H), 4.49(m,2H), 4.92(m,1H), 7.07(m,1H), 7.15(s,1H), 7.65(bs,2H), 7.84(s,1H), 8.45(s,1H), 8.75(s,1H), 10.95(bs,1H). LC/MS(MH+=497).Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (25 mg, 0.054 mmol) is mixed with 2-morpholino-1-ethanol (0.1 ml) in pyridine (0.7 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reversed phase HPLC to give 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H- d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (24 mg, 0.048 mmol). The solid is dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0N HCl in ether (0.2 ml) is slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 2- morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (24 mg, 0.045 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6) δ1.88 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 4H), 4.49 (m, 2H 1H), 7.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (s, , 10.95 (bs, 1 H). LC / MS (MH &lt; + & gt ; = 497).

실시예 7: (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Example 7: (4-Bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- (4-amino- , 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

a) 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드. 1,3-티아졸란-2,4-디온(3.52g, 30mmol) 및 옥시브롬화인(43g, 150mmol)을 디메틸 포름아미드(2.56ml, 34mmol)와 혼합한다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열한 다음 5시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(500ml)에 가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르로 세척한다. 증발시켜 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드(1.74g, 6.42mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ9.90(S,1H),a) 2,4-Dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde. (3.52 g, 30 mmol) and phosphorus oxybromide (43 g, 150 mmol) were mixed with dimethylformamide (2.56 ml, 34 mmol). The mixture is then heated at 75 DEG C for 1 hour and then at 100 DEG C for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture is added to ice water (500 ml) and the aqueous layer is extracted with dichloromethane. Sikimyeo combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over MgSO 4, was filtered and evaporated to give a brown solid, which is washed with petroleum ether. Evaporated to give 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ9.90 (S, 1H),

b) (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올. 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드(1.74g, 6.42mmol)을 0℃에서 메탄올(70ml)에 용해시킨다. 수소화붕소 나트륨(0.244g, 6.42mmol)를 소량씩 가한다. 10분 후에 빙수 욕을 꺼내고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고 포화 염화암모늄을 가한다. 1.0N NaOH를 가하여 pH를 10으로 조정한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.22(bs,1H), δ4.79(S,2H).b) (2,4-dibromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol. 2,4-Dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol) is dissolved in methanol (70 ml) at 0 ° C. Sodium borohydride (0.244 g, 6.42 mmol) is added portionwise. After 10 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is removed and saturated ammonium chloride is added. Adjust the pH to 10 by adding 1.0 N NaOH. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Sikimyeo combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4, then filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to give (2,4-dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (0.946 g, 3.47 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d)? 2.22 (bs, 1 H),? 4.79 (S, 2H).

c) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올. (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol), 탄산나트륨 3수화물(1.34g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.07g)을 메탄올(33ml)에서 혼합한다. 생성된 혼합물을 2일 동안 60psi로 수소화시킨다. 고체를 셀라이트 패트를 통하여 여과 제거한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여(4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.32g, 2.78mmol)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.29(bs,1H), δ4.86(s,2H), 8.72(s,1H).c) (4-Bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol. (0.946 g, 3.47 mmol), sodium carbonate trihydrate (1.34 g) and palladium on carbon (10%, 0.07 g) were dissolved in methanol (1, 33 ml). The resulting mixture is hydrogenated at 60 psi for 2 days. The solid is filtered off through a Celite pad. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give (4-bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol (0.32 g, 2.78 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.29 (bs, 1H), δ4.86 (s, 2H), 8.72 (s, 1H).

d) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(28mg, 0.061mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(50mg, 0.434mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 LC/MS로 정제하여, (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.92(s,3H), 4.13(m,2H), 4.98(m,1H), 5.35(s,1H), 5.40(s,2H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(m,1H), 7.35(s,1H), 8.17(s,1H), 8.32(s,1H), 8.78(s,1H). LC/MS MH+=481.methyl-N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (28 mg, 0.061 mmol) is mixed with (4-bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol (50 mg, 0.434 mmol) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate. 1H NMR (CDCl3):? 2.07 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.92 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.40 (s, 8.78 (s, 1 H). LC / MS MH &lt; + & gt ; = 481.

실시예 8: 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Example 8: Synthesis of tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5ml) 중의 테트라히드로-3-푸란올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 HPLC로 정제하여, 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(14mg, 0.031mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m,6H), 3.66(m,2H), 3.96(m,7H), 4.13(m,2H), 4.98(m,1H), 5.26(s,2H), 5.40(m,1H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.08(d,J=8.2Hz,1H), 7.26(s,1H), 8.30(s,1H), 8.32(s,1H). LC/MS MH+=455.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with tetrahydro-3-furanol (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (14 mg, 0.031 mmol). 2H), 4.96 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 3.96 (m, 2H) 1H), 5.40 (s, IH), 7.04 (s, IH), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, s, 1H). LC / MS MH &lt; + & gt ; = 455.

실시예 9 및 10: 1,3-디옥신-5-일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Examples 9 and 10: Synthesis of 1,3-dioxin-5-yl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

1,3-디옥산-4-일메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) - lH-pyrrolo [2,3- ) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5ml) 중의 글리세롤 포르말(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 HPLC로 정제하여, 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(2mg, 0.004mmol)[1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 3.66(m,2H), 3.92(m,3H), 4.07(m,6H), 4.79(m,1H), 4.83(d,J=6.3Hz,1H), 4.96(m,1H),5.04(d,J=6.3Hz,1H), 6.15(vbs,2H), 6.96(s,1H), 7.05(m,2H), 7.53(s,1H), 8.15(d,J=8.2Hz,1H), 8.22(s,1H). LC/MS MH+=471]과 1,3-디옥산-4-일메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(6.0mg, 0.013mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 3.66(m,2H), 3.75(m,1H), 3.92(m,3H), 4.03(m,1H), 4.13(m,1H), 4.34(m,2H), 4.94(s,1H), 4.97(m,1H), 5.10(s,1H), 5.32(bs,2H), 6.97(s,1H), 7.03(m,2H), 7.06(d,J=8.2Hz,1H), 7.38(s,1H), 8.15(d,J=7.9Hz,1H), 8.31(s,1H). LC/MS: MH+=471.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with glycerol formal (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [ (M, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.70 (m, 2H) J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.07 (m, 6H), 4.79 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.05 (m, 2H). LC / MS MH &lt; + & gt ; = 471] and 1,3-dioxan-4-ylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (6.0 mg, 0.013 mmol). 1H NMR (CDCl3) d 2.06 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.34 (s, IH), 4.97 (s, IH), 4.97 (m, IH), 5.10 (s, 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 471.

실시예 11: 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Example 11: 2-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 2-피리딜메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,2H), 3.89(s,3H), 4.02(m,2H), 4.91(m,1H), 5.23(s,2H), 7.05(d,J=8.2Hz,1H), 7.14(s,1H), 7.37(m,1H), 7.53(d,J=7.8Hz,1H), 7.87(m,3H), 8.42(s,1H), 8.57(d,J=4.2Hz,1H), 8.85(s,1H). LC/MS MH+=475.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with 2-pyridyl methanol (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol). The solid is dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0N HCl in ether (0.1 ml) is slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6) δ1.92 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.91 (m, 1H 1H), 7.23 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 , 3H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H). LC / MS MH &lt; + & gt ; = 475.

실시예 12: 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Example 12: 4-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 4-피리딜메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,2H), 3.90(s,3H), 4.03(m,2H), 4.92(m,1H), 5.34(s,2H), 7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H), 7.73(m,1H), 7.81(m,1H), 7.87(s,1H), 8.46(s,1H), 8.76(d,J=5.6Hz,1H), 9.05(s,1H). LC/MS: MH+=475.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with 4-pyridyl methanol (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol). The solid is dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0N HCl in ether (0.1 ml) is slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 4-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6) δ1.91 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.92 (m, 1H ), 7.34 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, (s, 1 H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 475.

실시예 13: (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Example 13: Preparation of (5-methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (5-메틸-3-이속사졸릴)메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(18mg, 0.038mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 2.44(s,3H), 3.64(m,2H), 3.91(s,3H), 4.13(m,2H), 4.96(m,1H), 5.26(s,2H), 6.12(s,1H), 6.95(s,1H), 7.06(m,2H), 7.39(s,1H), 8.17(bs,1H), 8.21(s,1H). LC/MS: MH+=479.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with (5-methyl-3-isoxazolyl) methanol (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (5-methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (18 mg, 0.038 mmol). 2H), 4.96 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) , 5.26 (s, 2H), 6.12 (s, IH), 6.95 (s, IH), 7.06 (m, 2H), 7.39 (s, IH), 8.17 (bs, LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 479.

실시예 14: [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Example 14: Preparation of [(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- 2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (5S)-5-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-2-피롤론(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(10mg, 0.021mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.90(m,1H), 2.06(m,4H), 2.34(m,1H), 2.41(m,2H), 3.64(m,2H), 3.94(s,3H), 4.04(m,2H), 4.14(m,2H), 4.98(m,1H), 5.33(m,3H), 6.10(s,1H), 6.98(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(m,1H), 7.31(s,1H), 8.11(bs,1H), 8.32(s,1H). LC/MS: MH+=481.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (30 mg, 0.065 mmol) is mixed with (5S) -5- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-2-pyrrolone (0.05 ml) in pyridine (0.5 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give [(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (10 mg, 0.021 mmol). 2H), 3.64 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (m, , 4.04 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.98 (m, IH), 5.33 (m, 3H) 7.09 (m, IH), 7.31 (s, IH), 8.11 (bs, IH), 8.32 (s, IH). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 481.

실시예 15: 4-아미노벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트Example 15: 4-Aminobenzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- - methoxyphenyl) carbamate

a) 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트. (4-아미노페닐)메탄올(1.23g, 10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.6ml, 15mmol)을 디클로로메탄(50ml) 중의 디-3급-부틸 디카르네이트(2.62g, 12mmol)와 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고 유기 층을 물, 1.0N HCl, 포화 탄산나트륨, 물, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:3)으로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(2.16g, 9.67mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.52(s,9H), 4.63(s,2H), 6.47(bs,1H),7.30(d,8.5Hz,2H), 7.36(d,8.5Hz,2H).a) tert-Butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate. (1.23 g, 10 mmol) and diisopropylethylamine (2.6 ml, 15 mmol) were mixed with di-tert-butyl dicarbonate (2.62 g, 12 mmol) in dichloromethane (50 ml) . The mixture is stirred at room temperature overnight. Washed the organic layer was added to ethyl acetate with water, 1.0N HCl, saturated sodium carbonate, water, brine, dried with MgSO 4 and, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash column chromatography with ethyl acetate / heptane (2: 3) to give tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (2.16 g, 9.67 mmol). (D, 8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 6.47 (bs, 1H), 7.30 (d, 8.5 Hz, 2H).

b) 4-아미노벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(51mg, 0.111mmol)를 피리딘(0.8ml) 중의 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(119mg, 0.533mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(9mg, 0.015mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.52(s,1H), 2.08(m,4H), 3.65(m,2H), 3.90(s,3H), 4.14(m,2H), 4.97(m,1H), 5.17(s,2H), 5.37(bs,1H), 6.55(s,1H), 6.95(s,1H), 7.03(s,1H), 7.06(m,1H), 7.31(s,1H), 7.38(m,3H), 8.16(bs,1H), 8.30(s,1H). LC/MS: MH+=589.b) 4-Aminobenzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl) carbamate. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5- Mate (51 mg, 0.111 mmol) is mixed with tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (119 mg, 0.533 mmol) in pyridine (0.8 ml). The reaction mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 4-aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H- d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (9 mg, 0.015 mmol). 1H NMR (CDCl3) d 1.52 (s, 1H), 2.08 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.90 (S, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.55 7.38 (m, 3H), 8.16 (bs, IH), 8.30 (s, IH). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 589.

실시예 16: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드Example 16: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] Benzamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 벤질 클로라이드(41㎕, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(64mg, 0.144mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m,4H), 3.67(m,2H), 3.99(s,3H), 4.17(m,2H), 4.99(m,1H), 7.03(s,1H), 7.04(s,1H), 7.14(d,J=8.2Hz,1H), 7.53(m,1H), 7.94(d,J=7.8Hz,1H), 8.33(s,1H), 8.58(s,1H), 8.63(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=444.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added, followed by benzyl chloride (41 [mu] l, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] benzamide (64 mg, 0.144 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.12 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.03 (s, 1H ), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 , &Lt; / RTI &gt; 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 444.

실시예 17: N2-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘카복사미드Example 17: N2- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -2-pyridinecarboxamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(84mg, 0.189mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m,4H), 3.67(m,2H), 4.03(s,3H), 4.14(m,2H), 5.00(m,1H), 5.37(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(s,1H), 7.14(d,J=8.2Hz,1H), 7.50(m,1H), 7.92(m,1H), 8.33(s,1H), 8.70(d,J=8.2Hz,1H), 10.62(s,1H). LC/MS: MH+=445.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added, followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] benzamide (84 mg, 0.189 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.12 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.37 (s, 1H 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 445.

실시예 18: N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카복사이드Example 18: N5- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolycarboxide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카복사이드(30mg, 0.065mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.11(m,4H), 2.32(s,3H), 3.66(m,2H), 3.99(s,3H), 4.13(m,2H), 4.17(s,3H), 4.99(m,1H), 5.22(bs,2H), 6.46(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(s,1H), 7.12(d,J=8.2Hz,1H), 8.33(s,2H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=462.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added, followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N5- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] -1,3-dimethyl-1H-5-pyrazol c aridade (30 mg, 0.065 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.11 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.17 (s, 3H 1H), 7.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 5.22 (bs, 2H) (s, 2H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 462.

실시예 19: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드Example 19: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -2,2-dimethylpropanamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(31mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(27mg, 0.064mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.35(s,9H), 2.09(m,4H), 3.66(m,2H), 3.96(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.46(bs,2H), 6.98(s,1H), 7.04(s,1H), 7.07(d,J=8.2Hz,1H), 8.15(s,1H), 8.29(s,1H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=424.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added, followed by 2,2-dimethylpropanoyl chloride (31 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] -2,2-dimethylpropanamide (27 mg, 0.064 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ1.35 (s, 9H), 2.09 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H 1H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (s, (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 424.

실시예 20: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1-시클로펜탄카복사이드Example 20: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -1-cyclopentanecarbide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 1-시클로펜탄카르보닐 클로라이드(31mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(33mg, 0.076mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.66(m,2H), 1.81(m,2H), 1.95(m,4H), 2.06(m,4H), 2.77(m,1H), 3.65(m,2H), 3.94(s,3H), 4.15(m,2H), 4.96(m,1H), 5.37(bs,2H), 6.98(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(d,J=8.2Hz,1H), 7.84(s,1H), 8.30(s,1H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H).LC/MS: MH+=437.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added, followed by 1-cyclopentanecarbonyl chloride (31 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] -2,2-dimethylpropanamide (33 mg, 0.076 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ1.66 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.65 (m, 2H 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H) 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH + = 437.

실시예 21: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-페닐프로판아미드Example 21: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -3-phenylpropanamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 3-페닐프로파노일 클로라이드(37mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(7mg, 0.015mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.07(m,4H), 2.75(m,2H), 3.09(m,2H), 3.65(m,2H), 3.88(s,3H), 4.13(m,2H), 4.96(m,1H), 5.97(bs,2H), 6.93(s,1H), 7.05(m,1H), 7.26(m,5H), 7.70(s,1H), 8.24(s,1H), 8.46(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=472.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Dissolve in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added, followed by 3-phenylpropanoyl chloride (37 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is dissolved in 1 ml DMSO and methanol (1 ml) is added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] -2,2-dimethylpropanamide (7 mg, 0.015 mmol). 1H NMR (CDCl 3 -d) δ2.07 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.13 (m, 2H 1H), 8.24 (s, IH), 7.26 (m, IH), 7.96 (s, , 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH &lt; + & gt ; = 472.

실시예 22:5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 22: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

a) 토실 클로라이드(12.0g)를 교반시키면서 질소하 0℃에서 피리딘(100ml) 중의 3-히드록시테트라히드로푸란(5.0g)의 혼합물에 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 가온시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5M 염산(200ml)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 2M 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척한 후, 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일로서 3-토실옥시테트라히드로푸란을 수득한다.a) Tosyl chloride (12.0 g) was added to a mixture of 3-hydroxytetrahydrofuran (5.0 g) in pyridine (100 ml) under nitrogen at 0 &lt; 0 &gt; C with stirring while dividing into several fractions. The mixture is stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 2 hours and then allowed to warm to ambient temperature. The mixture is stirred at ambient temperature for 72 hours. The mixture is cooled to 0 &lt; 0 &gt; C and 5M hydrochloric acid (200 ml) is added. The mixture is extracted with ethyl acetate and the combined ethyl acetate extracts are washed with 2M hydrochloric acid and then brine, dried, filtered and evaporated to give 3-tosyloxytetrahydrofuran as an oil.

b) 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액의 120mg)을 질소하에 교반시키면서 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg)와 디메틸포름아미드(30ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 디메틸 포름아미드(10ml) 중의 3-(토실옥시)테트라히드로푸란(750mg)의 용액을 교반시키면서 가한다. 혼합물을 교반시키고 95℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시킨 다음 증발시켜 잔류성 고무상 고체를 수득하고, 이를 에테르로 연마하고 여과하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 196-196.5℃.b) A mixture of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (906 mg) and dimethyl Formamide &lt; / RTI &gt; (30 ml). The mixture is stirred for 30 minutes and then a solution of 3- (tosyloxy) tetrahydrofuran (750 mg) in dimethylformamide (10 ml) is added with stirring. The mixture is stirred and heated at 95 &lt; 0 &gt; C for 18 h, then evaporated in vacuo. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, dried and then evaporated to give a residual rubbery solid which was triturated with ether and filtered to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H- Lt; / RTI &gt; [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 196-196.5 [deg.] C.

실시예 23: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 23: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

실시예 1과 유사한 방식으로, 1,4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 4-토실옥시테트라히드로피란과 반응시켜, 섬광 칼럼 크로마토그래피 후, 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 193-193.5℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was reacted with 4-tosyloxytetrahydropyran in a similar manner to Example 1 to give 1,4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) After column chromatography, 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained. Melting point 193-193.5 [deg.] C.

실시예 24: 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-[4-(N-3급-부톡시카르보닐)테트라히드로이속사졸릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 24: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl) tetrahydroisoxazolyl] -7H-pyrrolo [2,3- d ] Pyrimidin-4-ylamine

a) 디-3급-부틸 디카르네이트(4.56g)를 질소하 0℃에서 교반시키면서 테트라히드로푸란(100ml) 중의 4-히드록시테트라히드로이속사졸(2.4g) 및 트리에틸아민(4.2g)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 증발시켜 N-(3급-부톡시카르보닐)-4-히드록시테트라히드로이속사졸을 오일로서 수득하고, 이를 본 실시예의 다음 단계에 직접 사용한다.a) A solution of 4-hydroxytetrahydroisoxazole (2.4 g) and triethylamine (4.2 g) in tetrahydrofuran (100 ml) with stirring at 0 占 폚 under di-tert-butyl dicarbonate (4.56 g) Lt; / RTI &gt; The mixture is stirred at ambient temperature for 72 hours and then filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure to give N- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxytetrahydroisoxazole as an oil, which is used directly in the next step of this example.

b) 상기 a)로부터의 생성물(3.6g)을 질소하 0℃에서 피리딘(50ml)에서 교반시킨 다음, 토실 클로라이드(3.62g)을 교반시키면서 0℃ 하에 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트(50ml) 및 시트르산(수중 1M 용액 50ml)을 가한다. 유기 층을 분리하고 1M 시트르산 용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일일 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트 20 내지 30%를 함유하는 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 합하여 N-(3급-부톡시카르보닐)-4-토실옥시 테트라히드로이속사졸을 수득한다. 융점 63-65℃.b) The product from a) (3.6 g) was stirred in pyridine (50 ml) at 0 ° C. under nitrogen and then divided into several fractions at 0 ° C. with stirring tosyl chloride (3.62 g). The mixture is stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 1 hour and then warmed to ambient temperature over 18 hours. The pyridine is removed under reduced pressure and ethyl acetate (50 ml) and citric acid (50 ml of a 1M solution in water) are added. The organic layer was separated and washed with 1 M citric acid solution, then with brine, dried, filtered and evaporated to give an oil which was purified by column chromatography on a petroleum ether containing 20-30% ethyl acetate as the mobile phase (boiling point 40-60 Gt; C) &lt; / RTI &gt; for purification by flash column chromatography. The appropriate fractions are collected and combined to give N- (tert-butoxycarbonyl) -4-tosyloxytetrahydroisoxazole. Melting point 63-65 캜.

c) 디메틸포름아미드(40ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g)의 용액을 질소하 0℃에서 교반시키면서, 디메틸포름아미드(60ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액의 0.145g)의 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, b)로부터의 생성물(1.25g)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키며, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트로 연마하고, 수득된 고체를 여과 수집하여, 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-[4-(N-3급-부톡시카르보닐)테트라히드로이속사졸릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 162-163℃.c) A solution of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 g) in dimethylformamide (40 ml) , Dropwise to a suspension of sodium hydride (0.145 g of a 60% suspension in mineral oil) in dimethylformamide (60 ml). The mixture is stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 1 hour and then the product from b) (1.25 g) is added. The mixture is heated at 100 &lt; 0 &gt; C for 3 hours, then cooled to room temperature, quenched with water and extracted with ethyl acetate to give an oil. The oil was polished with ethyl acetate and the resulting solid was collected by filtration to give 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 162-163 占 폚.

실시예 25:Example 25:

5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로이속사졸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드7- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydroisoxazolyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4- ylamine dihydrochloride

실시예 3으로부터의 생성물(0.29g)을 디클로로메탄(8ml)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2.0ml)을 가하는 동안 0℃에서 교반시킨다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하여 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 합한 다음, 증발하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 에테르성 염화수소(1M 용액의 3.0ml)로 처리한다. 수득된 고체를 여과 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 45℃ 진공하에서 2시간 동안 건조시켜 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로이속사졸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드를 수득한다. 융점 208℃(분해).The product from Example 3 (0.29 g) was dissolved in dichloromethane (8 ml) and then stirred at 0 째 C while adding trifluoroacetic acid (2.0 ml). The mixture is allowed to warm to ambient temperature and stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture is made basic with sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane to give an oil which is purified by flash column chromatography using ethyl acetate followed by ethyl acetate / methanol (9: 1) as the mobile phase . The appropriate fractions are collected and combined and evaporated to give a solid which is dissolved in ethyl acetate and then treated with etheric hydrogen chloride (3.0 ml of a 1M solution). The resulting solid was collected by filtration, washed with ether and dried under vacuum at 45 캜 for 2 hours to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydroisoxazolyl) -7H-pyrrolo [ , 3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride. Melting point: 208 캜 (decomposition).

실시예 26: 4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘Example 26: 4-Chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine

a) 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.0g)을 질소하 0℃에서 교반시키면서 디메틸포름아미드(100ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 0.79g)의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 수소 방출이 중단될 때까지 교반시킨다. 3-토실옥시테트라히드로푸란(4.65g)을 가한 다음, 혼합물을 90℃로 가온시킨다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 물(100ml)을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득한다. 융점 184-186℃.(60% in mineral oil) in dimethylformamide (100 ml) with stirring under nitrogen at 0 &lt; 0 &gt; C was added dropwise to a solution of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- 0.79 g of the dispersion). The mixture is stirred until hydrogen evolution ceases. 3-tosyloxytetrahydrofuran (4.65 g) was added and the mixture was warmed to 90 &lt; 0 &gt; C. The mixture is stirred at this temperature for 2 hours and then at ambient temperature overnight. Water (100 ml) was carefully added and the mixture was extracted with ethyl acetate to give 4-chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine do. Melting point 184-186 [deg.] C.

b) 4-요오도페놀(25.0g), 2-플루오로벤즈알데히드(14.14g), 탄산칼륨(31.5g) 및 디메틸포름아미드(500ml)의 혼합물을 15시간 동안 교반시키면서 질소하 120℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과시킨다. 물(500ml)을 상기 여액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 헥산(500ml)으로 연마한다. 상등액을 잔류성 검으로부터 경사 제거한 다음 냉각시킨다. 침전되 고체를 여과 수집하여 2-(4-요오도페녹시)벤즈알데히드를 수득한다. 융점 84.5-86℃.b) A mixture of 4-iodophenol (25.0 g), 2-fluorobenzaldehyde (14.14 g), potassium carbonate (31.5 g) and dimethylformamide (500 ml) was heated at 120 ° C under nitrogen with stirring for 15 hours . The mixture is cooled to ambient temperature and filtered. Water (500 ml) is added to the filtrate and the mixture is extracted with ethyl acetate to give a solid which is triturated with hot hexane (500 ml). The supernatant is decanted from the residual sword and then cooled. The precipitated solid is collected by filtration to give 2- (4-iodophenoxy) benzaldehyde. Melting point 84.5-86 캜.

c) 톨루엔(250ml)을 탈산소화한 다음, 30분 동안 질소화한다. 2-(4-요오도페녹시)벤즈알데히드(6.46g), 헥사메틸디틴(10.0g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(1.4g)을 상기 톨루엔에 가한다. 이 혼합물을 7시간 동안 교반시키면서질소 하에 환류 비등시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 중의 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 2-(4-트리메틸스타닐페녹시)벤즈알데히드를 오일로서 수득한다.c) Toluene (250 ml) is deoxygenated and then nitrated for 30 minutes. To the toluene is added 2- (4-iodophenoxy) benzaldehyde (6.46 g), hexamethyldithine (10.0 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (1.4 g). The mixture is refluxed under nitrogen while stirring for 7 hours. The mixture is cooled to ambient temperature and then filtered. The filtrate was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography on silica using 3% ethyl acetate in petroleum ether (boiling point 40-60 C) as mobile phase to give 2- (4-trimethylstannylphenoxy) benzaldehyde Oil.

d) c)로부터의 생성물(1.80g), b)로부터의 생성물(1.76g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(228mg), 트리페닐아르신(383mg) 및 디메틸포름아미드(75ml)의 혼합물을 70시간 동안 교반시키면서 질소하 65℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔사를 수득하고, 이를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 중의 30 내지 50%로부터 에틸 아세테이트의 양을 증가시키면서 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 오일로서 수득한다.d) A solution of the product from c) (1.80 g), product from b) (1.76 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (228 mg), triphenylarsine (383 mg) and dimethylformamide The mixture is heated at 65 [deg.] C under nitrogen with stirring for 70 hours. The mixture is cooled to ambient temperature and quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate to give a residue which was purified by flash column chromatography on silica, increasing the amount of ethyl acetate from 30-50% in petroleum ether (boiling point 40-60 C) as mobile phase to give a solid Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -pyrrolidine The title compound was obtained as a white amorphous solid from 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) Phenoxy] benzaldehyde as an oil.

e) d)로부터의 생성물(360mg)을 메탄올(5ml)에 용해시키고 수소화붕소 나트륨(65mg)을 교반시키면서 0℃하에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 급냉시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시]벤질 알콜을 수득한다.e) The product from d) (360 mg) is dissolved in methanol (5 ml) and sodium borohydride (65 mg) is added at 0 <0> C with stirring. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred at this temperature for 1 hour. The mixture was quenched with dilute sodium hydroxide solution and evaporated under reduced pressure to give a residue which was extracted with ethyl acetate to give 2 - [(4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy] benzyl alcohol.

f) e)로부터의 생성물(280mg), 1,4-디옥산(15ml) 및 진한 수성 암모늄용액(15ml, S.G. 0.88)의 혼합물을 압력 용기에서 20시간 동안 120℃하에 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 다음 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 2-[(4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜을 유리상 고체로서 수득한다. 융점 92-96℃.f) A mixture of the product from (280 mg), 1,4-dioxane (15 ml) and a concentrated aqueous ammonium solution (15 ml, SG 0.88) is heated in a pressure vessel at 120 ° C for 20 hours. The mixture is cooled to ambient temperature and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water then dried, filtered and evaporated to give an oil which was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / methanol (9: 1) as mobile phase to give Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzyl alcohol as a glassy solid Melting point 92-96 [deg.] C.

실시예 27: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민Example 27: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Diethylbenzylamine

a) 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(264mg)를 바이알(5ml)에서 1,2-디클로로에탄 중의 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(330mg)와 디에틸아민(121mg)의 혼합물에 가하고, 이 바이알 격벽을 밀봉한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 다음 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5ml)으로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민을 수득한다.a) sodium triacetoxyborohydride (264 mg) was added to a solution of 2 - [(4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo Phenoxy] benzaldehyde (330 mg) and diethylamine (121 mg), and the vial bulkhead was sealed. The mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours And then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (5 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate to give 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [ ] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] -N, N-diethylbenzylamine.

b) a)로부터의 생성물(280mg), 진한 수성 암모니아 용액(10ml, S.G. 0.88) 및 1,4-디옥산(10ml)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 압력 용기 내에서 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 다음 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민을 수득한다. 융점 107-110℃.b) A mixture of the product from a) (280 mg), concentrated aqueous ammonia solution (10 ml, SG 0.88) and 1,4-dioxane (10 ml) is heated in a pressure vessel at 120 ° C for 16 hours. The mixture is cooled and the solvent is removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, then dried, filtered and evaporated to give an oil which was purified by flash column chromatography using ethyl acetate / methanol as mobile phase to give 2- [4- (4 -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -N, N-diethylbenzylamine. Melting point 107-110 [deg.] C.

실시예 28: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴Example 28: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] -benzonitrile

a) 2-플루오로벤조니트릴(28.8g), 4-브로모페놀(36.9g), 탄산칼륨(58.9g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 5시간 동안 120℃에서 질소 하에 교반시키면서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 정치시켜 둔 다음, 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 분리하고, 세척하며, 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하는데, 이는 정치시 고형화된다. 이 고체를 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)로 연마하고 여과하여 2-(4-브로모페녹시)벤조니트릴을 수득한다.a) A mixture of 2-fluorobenzonitrile (28.8g), 4-bromophenol (36.9g), potassium carbonate (58.9g) and dimethylformamide (30ml) was heated for 5 hours at 120 & do. The mixture is allowed to stand at ambient temperature overnight and is then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is separated, washed, dried and then evaporated to an oil, which solidifies upon standing. The solid is polished with petroleum ether (boiling point 40-60 DEG C) and filtered to give 2- (4-bromophenoxy) benzonitrile.

b) a)로부터의 생성물(5.57g), 헥사메틸디틴(10.0g), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(1.4g) 및 탈기된 톨루엔(250ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 질소 하에 교반시키면서 110℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 정치시켜 둔 다음, 실리카 패드를 통하여 여과시킨다. 이 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액과 세척물을 건고 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 및 디에틸 에테르(2%에서 5%로 증가시킴)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고, 합한 다음 증발시켜 2-(4-트리메틸스타닐페녹시)벤조니트릴을 수득한다.b) A mixture of the product from 5.57 g of a), hexamethyldithine (10.0 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (1.4 g) and degassed toluene (250 ml) Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 110 C. &lt; / RTI &gt; The mixture is allowed to stand at ambient temperature for 18 hours and then filtered through a pad of silica. The pad is washed with ethyl acetate and the combined filtrate and washings are evaporated to dryness. The residue is purified by flash column chromatography on silica using petroleum ether (boiling point 40-60 C) and diethyl ether (increasing from 2% to 5%) as the mobile phase. Appropriate fractions are collected, combined and evaporated to give 2- (4-trimethylstannylphenoxy) benzonitrile.

c)4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)피롤로[2,3-d]피리미딘(1.8g;실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)과 상기 b)로부터의 생성물(1.23g)의 혼합물을 반응시킨 다음, 실시예 5d)와 유사한 방식으로 후처리하여 2-[4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴을 수득한다.c) A mixture of 4-chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.8 g, prepared as described in example 5) (1.23 g) was reacted and worked up in a similar manner to Example 5d) to give 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [ , 3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -benzonitrile.

d) c)로부터의 생성물(470mg), 진한 수성 암모니아(33ml, SG 0.880) 및 1,4-디옥산(33ml)의 혼합물을 120℃하에 18시간 동안 압력 용기 내에서 함께 가열한 다음, 실시예 5와 유사한 방식으로 후처리하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴을 수득한다. 융점 201-203℃.d) A mixture of the product from c) (470 mg), concentrated aqueous ammonia (33 ml, SG 0.880) and 1,4-dioxane (33 ml) was heated together in a pressure vessel at 120 ° C for 18 hours, Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] - (4-methyl- Benzonitrile. Melting point: 201-203 ° C.

실시예 29: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드Example 29: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) phenoxy] benzaldehyde

a) 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로, 3-토실옥시테트라히드로푸란(1.84g)을, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 0.30g) 및 디메틸포름아미드(40ml)를 사용하여 5-(4-벤질옥시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(2.9g)과 반응시켜, 5-(4-벤질옥시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 고체로서 수득한다.a) 3-tosyloxytetrahydrofuran (1.84 g) was added to a suspension of sodium hydride (0.30 g of a 60% dispersion in mineral oil) and Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (2.9 g) using 5- (4-benzyloxyphenyl) -7H- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine as a solid.

b) 상기 a)로부터의 생성물(6.0g), 목탄산 10% 팔라듐(3.0g), 암모늄 포르메이트(4.9g) 및 에탄올(500ml)의 혼합물을 2시간 동안 질소하에 교반시키면서 스팀 욕 상에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 여액을 절반 용적으로 농축시키고, 여과시켜 고체를 수득한 결과, 이는 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(융점 257-259℃)로서 동정되었다.b) A mixture of the product from a) (6.0 g), 10% palladium on charcoal (3.0 g), ammonium formate (4.9 g) and ethanol (500 ml) is heated on a steam bath with stirring under nitrogen for 2 hours . The mixture is cooled and filtered, and the solvent is evaporated. The filtrate was concentrated in half volume and filtered to give a solid which was purified by column chromatography to give 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenol (melting point: 257-259 DEG C).

c) 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(2.55g), 2-플루오로벤즈알데히드(1.07g), 탄산칼륨(2.13g) 및 디메틸포름아미드(80ml)의 혼합물을 5시간 동안 질소 하에 교반시키면서 120℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득한다. 융점 185-187℃.c) A mixture of 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl] phenol (2.55 g), 2-fluorobenzaldehyde g), potassium carbonate (2.13 g) and dimethylformamide (80 ml) was heated at 120 [deg.] C with stirring under nitrogen for 5 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and quenched with water and extracted with ethyl acetate to give 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- 5-yl) phenoxy] benzaldehyde. &Lt; / RTI &gt; Melting point 185-187 [deg.] C.

실시예 30: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]테트라히드로푸란-3-올Example 30: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] tetrahydrofuran-

수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 120mg)을 질소하에 교반시키면서 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(902mg)과 디메틸포름아미드(30ml)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산(300mg)을 가한 다음, 혼합물을 80℃로 가온시킨다. 이 혼합물을 64시간 동안 방치시켜 둔 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하면, 오일상 검이 된다. 에테르를 가하고 혼합물을 30분 동안 신속하게 교반시켜 고체를 수득하고, 이를 여과 수집하고 메탄올로 세척한다. 고체를 제거한다. 여액으로부터 제2 고체를 수집하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]테트라히드로푸란-3-올을 수득한다. 융점 234-235.5℃.Pyrrolidine [2,3-d] pyrimidine (902 mg) and sodium hydride (120 mg of a 60% dispersion in mineral oil) with stirring under nitrogen and dimethylformamide (30 ml). The mixture is stirred for 30 minutes, then 3,6-dioxabicyclo [3.1.0] hexane (300 mg) is added and the mixture is warmed to 80 &lt; 0 &gt; C. The mixture is allowed to stand for 64 hours and then evaporated under reduced pressure. When the residue is polished with water, it becomes an oil sword. Ether is added and the mixture is stirred rapidly for 30 minutes to give a solid which is collected by filtration and washed with methanol. Remove the solid. The second solid was collected from the filtrate and recrystallized from ethanol to give 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Tetrahydrofuran-3-ol is obtained. Melting point 234-235.

실시예 31: 5-[4-(2-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 31: Synthesis of 5- [4- (2-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g), 모르폴린(64mg), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(117mg) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 EMPORE카트릿지 내로 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 다음, 트리스(2-아미노에틸)아민-중합체 결합물(0.3g) 및 빙초산 2방울을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 중합체를 여과시켜 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음 메탄올로 세척한다. 합한 유기 여액 및 세척물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 가온시키면서 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 용해시킨 다음, 상기 용액을 얼음 상에서 냉각시키고 여과시켜 5-[4-(2-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 169-171℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (0.15 g), morpholine ( 64 mg), sodium triacetoxyborohydride (117 mg) and 1,2-dichloroethane (5 ml) was stirred at ambient temperature for 18 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the mixture was extracted with EMPORE Filter into the cartridge. The filtrate is evaporated and the residue is dissolved in dichloromethane (5 ml) and then tris (2-aminoethyl) amine-polymer conjugate (0.3 g) and 2 drops of glacial acetic acid are added and the mixture is stirred overnight at ambient temperature. The polymer is removed by filtration, washed with dichloromethane and then with methanol. The combined organic filtrate and washings were evaporated under reduced pressure to give an oil which was triturated with diethyl ether / ethyl acetate to dissolve the solids and the solution was cooled on ice and filtered to give 5- [4- (2 -Morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 169-171 DEG C.

실시예 32: 5-[4-(2-피페리디노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 32: 5- [4- (2-Piperidinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

실시예 10과 유사한 방식으로, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g)을 피페리딘(63mg)과 반응시켜 5-[4-(2-피페리디노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 76-78℃(유리상 발포체).Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (prepared as described in Example 10) (0.15 g) was reacted with piperidine (63 mg) to give 5- [4- (2-piperidinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3 lt; / RTI &gt; d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 76-78 占 (glassy foam).

실시예 33: 5-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노메틸페녹시]페닐}-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 33: Preparation of 5- {4- [2- (2-methoxyethyl) aminomethylphenoxy] phenyl} -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine 4-ylamine

실시예 10과 유사한 방식으로, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g)을 2-메톡시에틸아민(56mg)과 함께 반응시켜 5-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노메틸페녹시]페닐}-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 66-68℃(유리상 발포체).Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (prepared as described in Example 10) (0.15 g) was reacted with 2-methoxyethylamine (56 mg) to give 5- {4- [2- (2-methoxyethyl) aminomethylphenoxy] phenyl} -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 66-68 캜 (glassy foam).

실시예 34: 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜Example 34: 4- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] benzyl alcohol

a) 실시예 9와 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득한다.a) In a similar manner to Example 9, the title compound was obtained from 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde was obtained by reacting 4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) .

b) 상기 a)로부터의 생성물(0.35g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 이러한 용액에 수소화붕소나트륨(32mg)을 0℃ 하에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고 이 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 1,2-디클로로에탄(4ml)을 가하여 용해도를 보조한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 빙초산(1ml)을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 탄산나트륨 수용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트를 분리하고, 건조하며, 여과시킨 다음 증발시켜 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜을 수득한다. 융점 92-95℃.b) The product from a) (0.35 g) is dissolved in methanol (10 ml) and to this solution is added sodium borohydride (32 mg) at 0 &lt; 0 &gt; C. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred at this temperature for 10 minutes. Dissolve 1,2-dichloroethane (4 ml) to aid solubility. The mixture is stirred at ambient temperature for 18 hours, then glacial acetic acid (1 ml) is added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium carbonate solution. The ethyl acetate was isolated, dried, filtered and evaporated to give 4- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl) phenoxy] benzyl alcohol. Melting point 92-95 캜.

실시예 35:Example 35:

5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained in the same manner as in [5- (4-fluorophenoxy)

4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.59g), 4-플루오로페닐붕산(0.56g), 구리(II) 아세테이트(0.36g), 트리에틸아민(1.01g), 디클로로메탄(20ml) 및 활성화된 분쇄된 4분자체(0.5g)의 혼합물을 64시간 동안 무수 분위기에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 사전 플러싱된 실리카 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(200ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(250ml)로 희석한 다음, 최종적으로 에틸 아세테이트/메탄올 9:1(250ml)로 희석하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 분획을 합치고, 에틸 아세테이트/메탄올을 이동상으로서 사용하는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 198-199℃Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (0.59 g), 4-fluorophenylboric acid (0.56 g) , Copper (II) acetate (0.36 g), triethylamine (1.01 g), dichloromethane (20 ml) and activated milled quatemaine (0.5 g) was stirred under nitrogen in anhydrous atmosphere for 64 hours. The reaction mixture was filtered through a small preflushed silica pad, diluted with dichloromethane (200 ml), diluted with ethyl acetate (250 ml) and finally diluted with ethyl acetate / methanol 9: 1 (250 ml) The methane and ethylacetate fractions were combined and purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / methanol as mobile phase to give 5- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydro Furyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, melting point 198-199 DEG C

실시예 36: 5-[4-(4-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 36: Synthesis of 5- [4- (4-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

실시예 10과 유사한 방식으로, 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(336mg) 및 모르폴린(146mg)을 반응시켜 5-[4-(4-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 142-144℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (prepared as described in Example 10) (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (336 mg) and morpholine (146 mg) ] &Lt; / RTI &gt; pyrimidin-4-ylamine. Melting point 142-144 占 폚.

실시예 37: 5-[4-(3-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 37: Synthesis of 5- [4- (3-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

a)4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.297g)의 혼합물을 실시예 14와 유사한 방식으로 3-포르밀페닐붕산과 반응시켜 3-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득하였다.a) A mixture of 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (0.297 g) Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy) -pyrrolidine The title compound was prepared by reacting 3- [4- (4-amino- ] Benzaldehyde. &Lt; / RTI &gt;

b) a) 부분으로부터의 생성물(100mg)과 모르폴린(44mg)을 실시예 10에 기재된 유사한 시약과 조건을 사용하여 함께 반응시켜 5-[4-(3-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 83-85℃.b) The product from part a) (100 mg) and morpholine (44 mg) were reacted together using conditions analogous to those described in Example 10 to give 5- [4- (3-morpholinomethylphenoxy) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained. Melting point 83-85 캜.

실시예 38: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)-벤조니트릴Example 38: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] - (4-pyridyl) ethylamino) -benzonitrile

4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.517g), 2-플루오로-6-(2-(4-피리디닐)에틸아미노)벤조니트릴(0.42g), 탄산칼륨(0.48g) 및 디메틸포름아미드(20ml)를 8시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트를 추출하여 고형물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 고형물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(9:1, 8:1, 4:1)을 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)-벤조니트릴을수득하였다. 융점 212-213℃.(0.517 g), 2-fluoro-6- (2-fluoro-phenyl) -2,3-dimethyl-7- (0.42 g), potassium carbonate (0.48 g) and dimethylformamide (20 ml) were heated for 8 hours at 120 DEG C. The mixture was cooled, diluted with water and then dissolved in ethyl Acetate was extracted to give a solid which was recrystallized from ethyl acetate to give a solid which was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate and ethyl acetate / methanol (9: 1, 8: 1, 4: 1) Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (2-fluorophenyl) (4-pyridyl) ethylamino) -benzonitrile, melting point 212-213 [deg.] C.

실시예 39: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴Example 39: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] -Imidazol-1-yl) propylaminobenzonitrile

4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.49g), 2-플루오로-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노 벤조니트릴, 탄산칼륨(0.45g) 및 디메틸포름아미드를 실시예 17과 유사한 방식으로 반응시켜 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴을 수득하였다. 융점 110℃(유리질 포움).Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (0.49 g), 2-fluoro-6- (3- (0.45 g) and dimethylformamide were reacted in the similar manner as in Example 17 to give 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- ).

실시예 40: 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘Example 40: 4-Amino-6-bromo-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine

a) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(302mg)을 디메틸아세트아미드(10ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(10ml)중의 N-브로모숙신이미드(178mg)으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반 방치하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하고 건조시켜 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 융점 282-283℃a) A solution of 302 mg of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine in 10 ml of dimethylacetamide and 50 ml of dichloromethane, Was treated with N-bromosuccinimide (178 mg) in methane (10 ml). The mixture was left stirring for 16 hours at ambient temperature. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated with water to give a solid that was collected by filtration and dried to give 4-amino-6-bromo-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ , 3-d] pyrimidine. Melting point 282-283 DEG C

b) 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 a)로부터의 생성물(1.14g)의 혼합물을 질소 하에서 교반하면서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 120mg)을 첨가하였다. 이후, 디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-토실옥시테트라히드로푸란(0.8g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 고형물을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하고 건조시켜 고형물을 얻었다. 이를 에탄올 중에 용해시키켜 정제하고, 물을 탁점으로 첨가시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 융점 205-206℃.b) A solution of the product from a) (1.14 g) in anhydrous dimethylformamide (30 ml) was added with sodium hydride (120 mg of a 60% dispersion in mineral oil) with stirring under nitrogen. Then, 3-tosyloxytetrahydrofuran (0.8 g) in dimethylformamide (10 ml) was added. The mixture was heated at 90 &lt; 0 &gt; C overnight. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated with water to give a solid which was collected by filtration and dried to give a solid. This was purified by dissolving it in ethanol, adding water to the supernatant, and filtering. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash column chromatography on silica to give 4-amino-6-bromo-5- (4- phenoxyphenyl) -7- (3- tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. Melting point 205-206 [deg.] C.

실시예 41: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴Example 41: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] -Methoxypropylamino) benzonitrile &lt; / RTI &gt;

실시예 17과 유사한 방식으로, 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.65g), 2-플루오로-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴(0.46g), 탄산칼륨(0.61g) 및 디메틸포름아미드(40ml)를 질소 하에서 8시간 동안 120℃에서 가열하여 후처리 후, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 융점 183-184℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.65 g), 2-fluoro-6- (3-fluorophenyl) (0.46 g), potassium carbonate (0.61 g) and dimethylformamide (40 ml) were heated at 120 占 폚 under nitrogen for 2 hours to give 2- [4- (4-amino- 7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-methoxypropylamino) benzonitrile. Melting point 183-184 占 폚.

실시예 42: 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴Example 42: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5- yl) phenoxy] benzonitrile

a) 5-(4-벤질옥시페닐)-7-(테트라히드로피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(2.83g), 10% 탄소상 팔라듐(1.41g), 포름산암모늄(2.31g) 및 에탄올(250ml)을 1.5시간 동안 교반하면서 질소하 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시킨 다음, 여액을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 고형물, 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 수득하였다.pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (2.83 g), 10% carbon &lt; RTI ID = 0.0 & (1.41 g), ammonium formate (2.31 g) and ethanol (250 ml) were boiled under reflux under nitrogen with stirring for 1.5 hours. The mixture was cooled to ambient temperature, filtered and the filtrate was cooled and filtered. The filtrate was evaporated to give 4- [4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol as a solid.

b) 디메틸포름아미드(3.4ml) 중의 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.082g)의 가온된 용액을 바이알 중의 2-플루오로벤조니트릴(80mg)과 탄산칼륨(76mg)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱시키고, 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 흔들어 준다음, 16시간 동안 주위 온도로 냉각 방치시켰다. 혼합물을 물(11ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴을 수득하였다. 융점 125℃(연화)b) A solution of 4- [4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl] phenol (0.082 g, ) Was added to a mixture of 2-fluorobenzonitrile (80 mg) and potassium carbonate (76 mg) in a vial. The vial was flushed with nitrogen and sealed. The mixture was shaken at 120 &lt; 0 &gt; C for 6 hours, then allowed to cool to ambient temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (11 ml) and extracted with ethyl acetate to give 2- [4- (4-amino-7- (4- tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine -5-yl) phenoxy] benzonitrile. Melting point 125 캜 (softening)

실시예 43-48은 상술된 실시예와 유사한 방식으로 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 적합한 니트릴과 반응시켜 제조하나, 단, 혼합물을 48시간 이하의 시간 동안 함께 흔들어 주었다. 출발 물질의 소멸을 위해 반응을 모니터링하고, 적합 시간 동안 가열하였다.Examples 43-48 were prepared from 4- [4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Phenol with the appropriate nitrile, except that the mixture was shaken together for 48 hours or less. The reaction was monitored for disappearance of the starting material and heated for the appropriate time.

실시예 49: 2-플루오로-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노)-벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴Example 49: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) - (4-fluorophenyl) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-imidazol- 1-yl) propylaminobenzonitrile

실시예 50: 2-플루오로벤조니트릴로부터의 2-(4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴, 융점 110℃(유리).Example 50: 2- (4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- ) Phenoxy] -6- (2-morpholinoethoxy) benzonitrile, melting point 110 캜 (free).

실시예 51: 2-플루오로-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)벤조니트릴, 융점 120-123℃(유리).Example 51: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-1, 2-benzodiazepin- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (2- (4-pyridyl) ethylamino) benzonitrile, melting point 120-123 ° C (free).

실시예 52: 2-플루오로-6-(3-메톡시-프로필아미노)벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴, 융점 205-207℃.Example 52: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-methoxypropylamino) benzonitrile, mp 205-207 [deg.] C.

실시예 53: 2,5-디플루오로벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-플루오로벤조니트릴, 융점 216-217℃.Example 53: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) phenoxy] -5-fluorobenzonitrile, melting point 216-217 [deg.] C.

실시예 54-101Examples 54-101

총체적 방법Overall method

표 1에 기재된 아민의 일부(사용된 에스테르에 대해 9몰 당량, 중량은 47.5mg 내지 184.5mg)를 개별적인 바이알로 중량을 재고, 메탄올(1ml)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 메탄올과 트리에틸아민의 혼합물(4ml, 메탄올 대 트리에틸아민의 비는 23.2:1 v/v임) 중의 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일 아세테이트(1 몰당량) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 60-65℃에서 흔들어 주었다. 메탄올과 트리에틸아민을 3시간 동안 50℃에서 감압 하에서 제거하고, 각각의 바이알에 물(3ml)를 첨가한 후 디클로로메탄(3ml)을 첨가하였다. 바이알을 15초 동안 교반 한 다음, 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 EMPORE(등록상표명)(10mm/6ml) 추출 디스크 카트리지에 붓고, 디클로로메탄 상을 수거하고, 3시간 동안 50℃에서 증발시켰다. 후처리 동안 18시간 동안 방치된 바이알 중에 고형물이 분리되었는 지의 여부를 관찰하였다. 이에 따라, 각각의 카트리지내 수성층을 압축 공기를 통과하게 하였다. 디클로로메탄(4ml)을 각각의 추출 카트리지에 첨가하였다. 각각의 여액을 3시간 동안 50℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 목적하는 생성물이 원래의 디클로로메탄 추출물에서 발견되어 액체 중에 존재하는 것으로 나타나거나, 재작업 불용성 고형물 중에서 발견되었으며, 이는 고형물에 존재하는 것으로 칭한다. 특정 생성물을 두상 모두에서 발견하였다. 이들 상이 표 1에 기재된다.A portion of the amines listed in Table 1 (9 molar equivalents to the esters used, weights ranging from 47.5 mg to 184.5 mg) were weighed into individual vials and methanol (1 mL) was added to each vial. A mixture of ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 2,3-d] pyrimidin-7-yl acetate (1 molar equivalent) in tetrahydrofuran was added. The reaction mixture was shaken at 60-65 [deg.] C for 36 hours. Methanol and triethylamine were removed under reduced pressure at 50 &lt; 0 &gt; C for 3 h, and water (3 ml) was added to each vial followed by dichloromethane (3 ml). The vial was stirred for 15 seconds and then left for 18 hours. The mixture was poured into an EMPORE 占 10 mm / 6 ml extraction disc cartridge, the dichloromethane phase was collected and evaporated at 50 占 폚 for 3 hours. It was observed whether the solids were removed in the vials left for 18 hours during the post-treatment. Thereby, the aqueous layer in each cartridge was allowed to pass through the compressed air. Dichloromethane (4 ml) was added to each extraction cartridge. Each filtrate was evaporated under reduced pressure at 50 &lt; 0 &gt; C for 3 hours. The desired product was found in the original dichloromethane extract and appeared to be present in the liquid, or was found in reworking insoluble solids, which is referred to as being present in the solids. Specific products were found in both phases. These images are shown in Table 1.

각각의 샘플을 LCMS에 의해 분석하고, 각각의 경우에 표적 이온이 발견되었다. 각각의 생성물에 대한 보유 시간이 표 1에 기재된다. 사용된 조건이 하기에 제시된다.Each sample was analyzed by LCMS and the target ion was found in each case. Retention times for each product are listed in Table 1. The conditions used are given below.

칼럼: 5㎛ 하이퍼실(hypersil) BDS c18(100x2.1mm)Column: 5 占 퐉 hypersil BDS c18 (100x2.1 mm)

이동상: 0.1M NH4OAc[pH 4.55]: MeCN(구배-하기 참조)Mobile phase: 0.1 M NH 4 OAc [pH 4.55]: MeCN (gradient - see below)

조건: 8분 후 10-100% MeCNConditions: After 8 minutes 10-100% MeCN

(구배)1분 동안 100% MeCN(Gradient) 100% MeCN

2분 후 100-10% MeCNAfter 2 minutes 100-10% MeCN

(총 분석 수행 시간: 11분)(Total analysis execution time: 11 minutes)

유량: 1ml/분(MS에 스플릿 없음)Flow rate: 1 ml / min (without splitting in MS)

파장 범위: 250-320nmWavelength range: 250-320nm

주입 용량: 20㎕Injection volume: 20 μl

MSMS

방법: APCI11HMethod: APCI11H

이온화: APcI+ve/-veIonization: APcI + ve / -ve

질량 범위: 100-700m/zMass range: 100-700m / z

콘(Cone) 전압: 20Cone voltage: 20

실시예 54-101과 유사한 방식으로, 표 2에 기재된 아민을 각각 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-7-일]프로피오네이트와 반응시켜 각각 실시예 102-146에 기재된 생성물을 수득하였다. 후처리 및 분석 조건은 실시예 54-101에 대해 사용된 것과 동일하였다. 각각의 경우에, 표적 이온은 LCMS에 의해 밝혀졌다.In an analogous manner to Examples 54-101, the amines listed in Table 2 were reacted with ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- 7-yl] propionate to give the products described in Examples 102-146, respectively. The post-treatment and analysis conditions were the same as those used for Examples 54-101. In each case, the target ion was revealed by LCMS.

아민가Amine 화합물명Compound name 상Prize RT/분생성물RT / min product 5454 에탄올아민Ethanolamine 고체solid 3.443.44 5555 d1-2-아미노-1-프로판올d1-2-amino-1-propanol 고체solid 3.583.58 5656 1-아미노-2-프로판올1-amino-2-propanol 고체solid 3.563.56 5757 2-메톡시에틸아민2-methoxyethylamine 액체Liquid 3.783.78 5858 3-아미노-1-프로판올3-amino-1-propanol 둘 모두Both 3.503.50 5959 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올(S) - (+) - 2-amino-1-propanol 둘 모두Both 3.583.58 6060 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(R) - (-) - 1-amino-2-propanol 둘 모두Both 3.563.56 6161 N,N-디메틸에틸렌디아민N, N-dimethylethylenediamine 둘 모두Both 3.313.31 6262 (+/-)-2-아미노-1-부탄올(+/-) - 2-amino-1-butanol 고체solid 3.773.77 6363 1-아미노-2-부탄올1-amino-2-butanol 둘 모두Both 3.773.77 6464 3-아미노-1,2-프로판디올3-amino-1,2-propanediol 고체solid 3.323.32 6565 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올(S) -3-amino-1,2-propanediol 고체solid 3.323.32 6666 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올(R) -3-amino-1,2-propanediol 고체solid 3.323.32 6767 1-메틸피페라진1-methylpiperazine 둘 모두Both 3.283.28 6868 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민N, N-dimethyl-1,3-propanediamine 액체Liquid 3.293.29 6969 N2,N2-디메틸-1,2-프로판디아민N2, N2-dimethyl-1,2-propanediamine 둘 모두Both 3.373.37 7070 1-디메틸아미노-2-프로필아민1-dimethylamino-2-propylamine 액체Liquid 3.443.44 7171 d1-2-아미노-3-메틸-1-부탄올d1-2-amino-3-methyl-1-butanol 고체solid 3.983.98 7272 N-{2-(1-(N-모르폴린)-1-옥소]에틸}피페라진N- {2- (1- (N-morpholine) -1-oxo] ethyl} piperazine 액체Liquid 3.563.56 7373 2-아미노-2-메틸-1-프로판올2-Amino-2-methyl-1-propanol 둘 모두Both 3.863.86 7474 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올2-amino-2-methyl-1,3-propanediol 둘 모두Both 3.493.49 7575 2-(2-아미노에톡시)에탄올2- (2-aminoethoxy) ethanol 둘 모두Both 3.473.47 7676 1-(2-아미노에틸)피롤리딘1- (2-aminoethyl) pyrrolidine 액체Liquid 3.403.40 7777 N-메틸호모피페라진N-methyl homopiperazine 액체Liquid 3.323.32 7878 1-아미노-1-시클로펜탄 메탄올1-Amino-1-cyclopentanemethanol 둘 모두Both 4.164.16 7979 2-아미노시클로헥사놀2-aminocyclohexanol 고체solid 3.983.98 8080 N,N-디에틸에틸렌디아민N, N-diethylethylenediamine 액체Liquid 3.443.44 8181 N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민N- (3-hydroxypropyl) ethylenediamine 둘 모두Both 3.243.24 8282 2-((2-아미노에틸)티오)에탄올2 - ((2-aminoethyl) thio) ethanol 둘 모두Both 3.693.69 8383 2-(2-아미노에틸)피리딘2- (2-aminoethyl) pyridine 액체Liquid 3.893.89 8484 3(2-아미노에틸)피리딘3 (2-aminoethyl) pyridine 액체Liquid 3.793.79 8585 N-(3-아미노프로필)아미다졸N- (3-aminopropyl) amidazole 액체Liquid 3.373.37 8686 1-[2-(N-모르폴린)에틸]피페라진1- [2- (N-morpholine) ethyl] piperazine 액체Liquid 3.393.39 8787 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘2- (Aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine 둘 모두Both 3.483.48 8888 1-(2-아미노에틸)피페리딘1- (2-aminoethyl) piperidine 둘 모두Both 3.493.49 8989 1-피롤리딘프로판아민1-pyrrolidine &lt; / RTI &gt; 액체Liquid 3.373.37 9090 (R)-(+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘(R) - (+) - 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidine 둘 모두Both 3.483.48 9191 4-(2-아미노에틸)모르폴린4- (2-aminoethyl) morpholine 둘 모두Both 3.393.39 9292 3-디에틸아미노프로필아민3-diethylaminopropylamine 둘 모두Both 3.433.43 9393 N,N-디메틸린네오펜탄디아민N, N-Dimethylen neopentanediamine 둘 모두Both 3.473.47 9494 에틸 1-피페라진카르복실레이트Ethyl 1-piperazinecarboxylate 액체Liquid 4.344.34 9595 2-(아미노메틸)-2-에틸-1,3-프로판디올2- (Aminomethyl) -2-ethyl-1,3-propanediol 둘 모두Both 3.693.69 9696 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논1- (3-Aminopropyl) -2-pyrrolidinone 둘 모두Both 3.683.68 9797 1-피페리딘프로필아민1-Piperidinepropylamine 액체Liquid 3.463.46 9898 4-(3-아미노프로필)모르폴린4- (3-aminopropyl) morpholine 액체Liquid 3.333.33 9999 N,N-디이소프로필에틸렌디아민N, N-diisopropylethylenediamine 액체Liquid 3.593.59 100100 N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민N, N-bis (3-aminopropyl) methylamine 액체Liquid 3.033.03 101101 트리스(2-아미노에틸)아민Tris (2-aminoethyl) amine 액체Liquid 3.01`3.01`

제조된 화합물이 하기에 기재된다.The prepared compounds are described below.

실시예 54:Example 54:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2- hydroxyethyl) acetamide

실시예 55:Example 55:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시프로프-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxyprop-2-yl) acetamide

실시예 56:Example 56:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2- hydroxypropyl) acetamide

실시예 57:Example 57:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2- methoxyethyl) acetamide

실시예 58:Example 58:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-히드록시프로필)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-hydroxypropyl) acetamide

실시예 59:Example 59:

(S)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시프로프-2-일)아세트아미드(S) -4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Acetamide

실시예 60:Example 60:

(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2- hydroxypropyl) acetamide

실시예 61:Example 61:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] acetamide

실시예 62:Example 62:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시부트-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxybut-2-yl) acetamide

실시예 63:Example 63:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시부틸)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2- hydroxybutyl) acetamide

실시예 64:Example 64:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3- dihydroxypropyl) acetamide

실시예 65:Example 65:

(S)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide

실시예 66:Example 66:

(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide

실시예 67:Example 67:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N,N-(3-아자펜타메틸렌)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N, N- (3-azapentamethylene) acetamide

실시예 68:Example 68:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] acetamide

실시예 69:Example 69:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [1- (N, N- dimethylamino) Yl] acetamide

실시예 70:Example 70:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디메틸아미노)프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [2- (N, N-dimethylamino) propyl] acetamide

실시예 71:Example 71:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시-3-메틸부트-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- (1 -hydroxy-3-methylbut- amides

실시예 72:Example 72:

7-{2-[4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민2-oxoethyl) piperazin-1-yl] -2-oxo-ethyl} -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-ylamine

실시예 73:Example 73:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시-3-메틸프로프-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1 -hydroxy- Acetamide

실시예 74:Example 74:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1,3-dihydroxy-2-methylprop- Yl) acetamide

실시예 75:Example 75:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] acetamide

실시예 76:Example 76:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (pyrrolidin- 1-yl) ethyl] acetamide

실시예 77:Example 77:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N,N-(3-아자헥사메틸렌)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N, N- (3-azahexamethylene) acetamide

실시예 78:Example 78:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [1- (hydroxymethyl) cyclopentyl] acetamide

실시예 79:Example 79:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시시클로헥실)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxycyclohexyl) acetamide

실시예 80:Example 80:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] acetamide

실시예 81:Example 81:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (3-hydroxypropylamino) ethyl] acetamide

실시예 82:Example 82:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(2-히드록시에틸티오)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethylthio) ethyl] acetamide

실시예 83:Example 83:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피리드-2-일)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrid-2- yl) ethyl] acetamide

실시예 84:Example 84:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피리드-3-일)에틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (pyrid-3- yl) ethyl] acetamide

실시예 85:Example 85:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]아세트아미트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (imidazol- 1-yl) propyl] acetamide

실시예 86:Example 86:

7-{2-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민7- {2- [4- (2-morpholinoethyl) piperazin-1-yl] -2-oxo- ethyl} d] pyrimidin-4-ylamine

실시예 87:Example 87:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- (N-ethylpyrrolidin-2-yl) methylacetamide

실시예 88:Example 88:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-피페리디노에틸)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-piperidinoethyl) acetamide

실시예 89:Example 89:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (pyrrolidin- 1-yl) propyl] acetamide

실시예 90:Example 90:

(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸아세트아미드(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- (N-ethylpyrrolidin- Methyl acetamide

실시예 91:Example 91:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-morpholinoethyl) acetamide

실시예 92:Example 92:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [3- (N, N-diethylamino) propyl] acetamide

실시예 93:Example 93:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [3- (N, N- dimethylamino) -2,2- Dimethylpropyl] acetamide

실시예 94:Example 94:

7-[2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylmethyl) -piperidine-l-carboxylic acid tert- 4-ylamine

실시예 95:Example 95:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2,2-비스(히드록시메틸)부틸]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2,2-bis (hydroxymethyl) butyl] acetamide

실시예 96:Example 96:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(2-피롤리돈-1-일)프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (2- pyrrolidon- 1- yl) propyl] Acetamide

실시예 97:Example 97:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-피페리디노프로필)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-piperidinopropyl) acetamide

실시예 98:Example 98:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-모르폴리노프로필)아세트아미드7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-morpholinopropyl) acetamide

실시예 99:Example 99:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-히드록시-1-메틸프로프-2-일)아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- (3-hydroxy-1-methylprop- Acetamide

실시예 100:Example 100:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N-3-아미노프로필, N-메틸)아미노프로필]아세트아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [3- (N-3-aminopropyl, N-methyl) amino Propyl] acetamide

실시예 101:Example 101:

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[N-비스(2-아미노에틸)아미노에틸]아세트아미드(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -N- [N- bis (2- aminoethyl) aminoethyl] acetamide

아민가Amine 화합물명Compound name 상Prize RT/분생성물RT / min product 102102 에탄올아민Ethanolamine 둘 모두Both 3.683.68 103103 d1-2-아미노-1-프로판올d1-2-amino-1-propanol 둘 모두Both 3.783.78 104104 1-아미노-2-프로판올1-amino-2-propanol 둘 모두Both 3.813.81 105105 2-메톡시에틸아민2-methoxyethylamine 둘 모두Both 4.084.08 106106 3-아미노-1-프로판올3-amino-1-propanol 둘 모두Both 3.733.73 107107 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올(S) - (+) - 2-amino-1-propanol 둘 모두Both 3.783.78 108108 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올(R) - (-) - 1-amino-2-propanol 액체Liquid 3.813.81 109109 N,N-디메틸에틸렌디아민N, N-dimethylethylenediamine 액체Liquid 3.503.50 110110 (+/-)-2-아미노-1-부탄올(+/-) - 2-amino-1-butanol 둘 모두Both 3.963.96 111111 1-아미노-2-부탄올1-amino-2-butanol 둘 모두Both 4.064.06 112112 3-아미노-1,2-프로판디올3-amino-1,2-propanediol 둘 모두Both 3.523.52 113113 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올(S) -3-amino-1,2-propanediol 둘 모두Both 3.533.53 114114 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올(R) -3-amino-1,2-propanediol 둘 모두Both 3.533.53 115115 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민N, N-dimethyl-1,3-propanediamine 액체Liquid 3.473.47 116116 N2,N2-디메틸-1,2-프로판디아민N2, N2-dimethyl-1,2-propanediamine 액체Liquid 3.573.57 117117 1-디메틸아미노-2-프로필아민1-dimethylamino-2-propylamine 액체Liquid 3.673.67 118118 D1-2-아미노-3-메틸-1-부탄올Amino-3-methyl-1-butanol 둘 모두Both 4.154.15 119119 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올2- (2-aminoethylamino) ethanol 액체Liquid 3.403.40 120120 2-아미노-2-메틸-1-프로판올2-Amino-2-methyl-1-propanol 둘 모두Both 4.174.17 121121 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올2-amino-2-methyl-1,3-propanediol 둘 모두Both 3.763.76 122122 2-(2-아미노에톡시)에탄올2- (2-aminoethoxy) ethanol 액체Liquid 3.713.71 123123 1-(2-아미노에틸)피롤리딘1- (2-aminoethyl) pyrrolidine 둘 모두Both 3.613.61 124124 1-아미노-1-시클로펜탄 메탄올1-Amino-1-cyclopentanemethanol 둘 모두Both 4.484.48 125125 2-아미노시클로헥사놀2-aminocyclohexanol 둘 모두Both 4.194.19 126126 N,N-디에틸에틸렌디아민N, N-diethylethylenediamine 둘 모두Both 3.683.68 127127 N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민N- (3-hydroxypropyl) ethylenediamine 둘 모두Both 3.423.42 128128 2-((2-아미노에틸)티오)에탄올2 - ((2-aminoethyl) thio) ethanol 액체Liquid 3.943.94 129129 2-(2-아미노에틸)피리딘2- (2-aminoethyl) pyridine 액체Liquid 4.134.13 130130 3-(2-아미노에틸)피리딘3- (2-aminoethyl) pyridine 둘 모두Both 4.054.05 131131 N-(3-아미노프로필)아미다졸N- (3-aminopropyl) amidazole 액체Liquid 3.583.58 132132 2-(2-아미노에틸아미노)-1-메틸피롤리딘2- (2-aminoethylamino) -1-methylpyrrolidine 둘 모두Both 3.563.56 133133 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘2- (Aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine 둘 모두Both 3.703.70 134134 1-(2-아미노에틸)피페리딘1- (2-aminoethyl) piperidine 둘 모두Both 3.703.70 135135 1-피롤리딘프로판아민1-pyrrolidine &lt; / RTI &gt; 둘 모두Both 3.603.60 136136 (R)-(+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘(R) - (+) - 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidine 둘 모두Both 3.703.70 137137 4-(2-아미노에틸)모르폴린4- (2-aminoethyl) morpholine 둘 모두Both 3.633.63 138138 3-디에틸아미노프로필아민3-diethylaminopropylamine 둘 모두Both 3.643.64 139139 N,N-디메틸린네오펜탄디아민N, N-Dimethylen neopentanediamine 둘 모두Both 3.683.68 140140 2-(아미노메틸)-2-에틸-1,3-프로판디올2- (Aminomethyl) -2-ethyl-1,3-propanediol 둘 모두Both 3.943.94 141141 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논1- (3-Aminopropyl) -2-pyrrolidinone 액체Liquid 3.913.91 142142 1-피페리딘프로필아민1-Piperidinepropylamine 둘 모두Both 3.703.70 143143 4-(3-아미노프로필)모르폴린4- (3-aminopropyl) morpholine 액체Liquid 3.533.53 144144 N,N-디이소프로필에틸렌디아민N, N-diisopropylethylenediamine 액체Liquid 3.863.86 145145 N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민N, N-bis (3-aminopropyl) methylamine 고체solid 3.213.21 146146 트리스(2-아미노에틸)아민Tris (2-aminoethyl) amine 둘 모두Both 3.173.17

실시예 102:Example 102:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxyethyl) propanamide

실시예 103:Example 103:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시프로프-2-일)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxyprop-2-yl) Propanamide

실시예 104:Example 104:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxypropyl) propanamide

실시예 105:Example 105:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-methoxyethyl) propanamide

실시예 106:Example 106:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-히드록시프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-hydroxypropyl) propanamide

실시예 107:Example 107:

(S)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시프로프-2-일)프로판아미드(S) -1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 2-yl) propanamide

실시예 108:Example 108:

(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxypropyl) propane amides

실시예 109:Example 109:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl ] Propanamide

실시예 110:Example 110:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시부트-2-일)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxybut-2-yl) propane amides

실시예 111:Example 111:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시부틸)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxybutyl) propanamide

실시예 112:Example 112:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2,3-dihydroxypropyl) propanamide

실시예 113:Example 113:

(S)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드(S) -1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Propyl) propanamide

실시예 114:Example 114:

(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2,3-dihydroxyphenyl) Propyl) propanamide

실시예 115:Example 115:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] ] Propanamide

실시예 116:Example 116:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디메틸아미노)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) propyl] ] Propanamide

실시예 117:Example 117:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [1- (N, N-dimethylamino) propyl] 2-yl] propanamide

실시예 118:Example 118:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시-3-메틸부트-2-일)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxy-3-methylbut- Yl) propanamide

실시예 119:Example 119:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethylamino) ethyl ] Propanamide

실시예 120:Example 120:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxy-2-methylprop- 2-yl) propanamide

실시예 121:Example 121:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1, 3-dihydroxy-2- methyl Prop-2-yl) propanamide

실시예 122:Example 122:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ] Propanamide

실시예 123:Example 123:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrrolidin- 1 -yl) Ethyl] propanamide

실시예 124:Example 124:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]프로판아미드Pyrrolor2,3-dlpyrimidin-7-yl] -N- [1- (hydroxymethyl) cyclopentyl] propane amides

실시예 125:Example 125:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시시클로헥실)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxycyclohexyl) propanamide

실시예 126:Example 126:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-diethylamino) Ethyl] propanamide

실시예 127:Example 127:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (3-hydroxypropylamino) ethyl ] Propanamide

실시예 128:Example 128:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에틸티오)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethylthio) ethyl ] Propanamide

실시예 129:Example 129:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피리드-2-일)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrid- ] Propanamide

실시예 130:Example 130:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피리드-3-일)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrid-3-yl) ethyl] ] Propanamide

실시예 131:Example 131:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (imidazol-1-yl) propyl] ] Propanamide

실시예 132:Example 132:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N-methylpyrrolidin- Yl) ethyl] propanamide

실시예 133:Example 133:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N - [(N-ethylpyrrolidin-2-ylmethoxy) ) Methyl] propanamide

실시예 134:Example 134:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-피페리디노에틸)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-piperidinoethyl) propanamide

실시예 135:Example 135:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (pyrrolidin- 1 -yl) Propyl] propanamide

실시예 136:Example 136:

(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N - [(N-ethylpyrrolidine Yl) methyl] propanamide

실시예 137:Example 137:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-모르폴리노에틸)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-morpholinoethyl) propanamide

실시예 138:Example 138:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-diethylamino) Propyl] propanamide

실시예 139:Example 139:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디에틸아미노)-2,2-디메틸프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-diethylamino) -2,2-dimethylpropyl] propanamide

실시예 140:Example 140:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2,2-비스(히드록시메틸)부틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2,2-bis (hydroxymethyl) butyl ] Propanamide

실시예 141:Example 141:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(2-피로리디논-1-일)프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] -N- [3- (2-pyrrolidinone-l- Yl) propyl] propanamide

실시예 142:Example 142:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-피페리디노프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-piperidinopropyl) propanamide

실시예 143:Example 143:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-모르폴리노프로필)프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-morpholinopropyl) propanamide

실시예 144:Example 144:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디-이소프로필아미노)에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-di-isopropyl Amino) ethyl] propanamide

실시예 145:Example 145:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N-아미노프로필,N-메틸)아미노프로필]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N-aminopropyl, N-methyl ) Aminopropyl] propanamide

실시예 146:Example 146:

1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[N-비스(2-아민에틸)아미노에틸]프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [N-bis (2-aminoethyl) aminoethyl ] Propanamide

실시예 147:Example 147:

2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-부티롤락톤Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] - butyrolactone

a) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g)을 0℃에서 질소 하에서 교반하면서 디메틸 포름아미드(70ml) 중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.158g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 디메틸포름아미드(6ml) 중의 α-브로모-γ-부티롤락톤(0.60g)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반간한 후, 물(100ml)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고, 증발시켜, 오일로서 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-부티롤락톤을 수득하고, 이를 b)에 직접 사용하였다.a) A mixture of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 g) in tetrahydrofuran (0.158 g of a 60% dispersion in mineral oil). The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then α-bromo-γ-butyrolactone (0.60 g) in dimethylformamide (6 ml) was added dropwise with stirring at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then quenched with water (100 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried and evaporated to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- , Which was used directly in b).

b) N,N-디메틸에틸렌디아민(5.0ml)을 톨루엔(100ml) 중의 a)로부터의 생성물(1.2g)과 피리딘-2-온(50mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한 후, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 5M 염산(3x50ml)로 추출하고, 산성 추출물을 에틸 아세테이트로 세척한 후 0℃에서 6M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 다시 추출한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화시켜 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-히드록시-N-[2-디메틸아미노)에틸]우티르아미드를 수득하였다. 융점. 178-179℃.b) N, N-Dimethylethylenediamine (5.0 ml) was added to a mixture of the product from a) (1.2 g) and pyridin-2-one (50 mg) in toluene (100 ml). The mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C for 2 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate and washed with water. Then, the organic extract was extracted with 5M hydrochloric acid (3x50ml), and the acidic extract was washed with ethyl acetate, then basified with 6M sodium hydroxide solution at 0 ° C, extracted again with ethyl acetate, and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were dried, filtered and evaporated to give an oil which was crystallized from ethyl acetate / ether to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-7-yl] -4-hydroxy-N- [2- dimethylamino) ethyl] butyramide. Melting point. 178-179 占 폚.

실시예 148: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트Example 148: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] propionate

수소화나트륨(120mg, 광유 중의 60% 분산액)을 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 무수 DMF(10ml) 중의 에틸 2-브로모프로피오네이트(543mg) 용액을 10분 동안 주사기를통해 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하여 고형물을 얻고, 이를 에테르로 분쇄시키고, 여과하여 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트를 수득하였다. 융점 139-140℃.Sodium hydride (120 mg, 60% dispersion in mineral oil) was added to a solution of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (906 mg) in anhydrous dimethylformamide And the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes under nitrogen. A solution of ethyl 2-bromopropionate (543 mg) in anhydrous DMF (10 ml) was added dropwise via syringe for 10 minutes. The mixture was stirred for 2 hours at ambient temperature and then left for 18 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was washed with water to give a solid which was triturated with ether and filtered to give ethyl 2- [4-amino-5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-7-yl] propionate. Melting point 139-140 占 폚.

실시예 149: N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로피온아미드Example 149: N- (2-Dimethylaminoethyl) -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- amides

에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트(425mg), N,N-디메틸에틸렌디아민(2ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을, 이산화탄소를 배제시키면서 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물(50ml)로 희석하고 에테르와 함께 교반하였다. 혼합물을 18시간 동안 방치시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로피온아미드을 수득하였다. 융점 163-164℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionate (425 mg), N, N-dimethylethylenediamine (2 ml) and methanol (20 ml) was boiled under reflux for 18 hours with the exclusion of carbon dioxide. The mixture was cooled, filtered and the filtrate was diluted with water (50 ml) and stirred with ether. The mixture was allowed to stand for 18 hours and the precipitated solids were collected by filtration, washed with water, then washed with ether and dried to give N- (2-dimethylaminoethyl) -2- [4-amino- 4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) propionamide. Melting point 163-164 占 폚.

실시예 150: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트Example 150: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg), 수소화나트륨(120mg, 광유 중의 60% 분산액) 및 무수 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 디메틸포름아미드(10ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(0.5g)를 교반하면서 0-5℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 18시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 진공 하에 방치시키고, 잔류물을 물 및 에테르로 분쇄시켰다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트를 수득하였다. 융점 161-161.3℃.(90 mg), sodium hydride (120 mg, 60% dispersion in mineral oil) and anhydrous dimethylformamide (30 ml) were added to a solution of 4-amino- 5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- Was stirred under nitrogen at ambient temperature for 30 min. Ethyl bromoacetate (0.5 g) in dimethylformamide (10 ml) was added at 0-5 [deg.] C over 5 minutes with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes and then allowed to stand for 18 hours. The mixture was left under vacuum and the residue was triturated with water and ether. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and then washed with ether to give ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine Yl] acetate. &Lt; / RTI &gt; Melting point 161-161.

실시예 151-156Examples 151-156

총체적 방법Overall method

에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트(194mg)을 62℃에서 가열하고, 메탄올(12ml) 중의 10몰당량의 하기 기재된 적합한 아민과 함께 18시간 동안 교반하여 후처리 후 하기 화합물을 수득하였다.Yl) acetate (194 mg) was heated at 62 占 폚, and methanol (12 ml) was added dropwise to a solution of 2- (4-amino-5-methoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ) &Lt; / RTI &gt; for 18 hours to give the following compounds after work-up.

실시예 151Example 151

2-히드록시에틸-1,1-디(히드록시메틸)에틸아민으로부터 N-[2-히드록시에틸-1,1-디(히드록시메틸)]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 222-223℃(분해)(Hydroxymethyl)] - 2- [4-amino-5- ((2-hydroxyethyl) 4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide. Melting point 222-223 占 폚 (decomposition)

실시예 152Example 152

2-(피페라진-1-일)에틸아민으로부터 N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-[4-아미노-5-[(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 138-140℃2- [4-amino-5 - [(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide. Melting point 138-140 DEG C

실시예 153Example 153

2-모르폴리노에틸아민으로부터 N-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 164-165℃.(2-morpholinoethyl) -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] acetamide. Melting point 164-165 占 폚.

실시예 154Example 154

3-(1-이미다졸릴)프로필아민으로부터 N-[3-(1-이미다졸)프로필]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 170-171℃.(1-imidazolyl) propyl] -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) 3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide. Melting point 170-171 占 폚.

실시예 155Example 155

1-(N-에틸피롤로딘-2-일)메틸-아민으로부터 N-(N-에틸피롤리딘-2-일메틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 122-122.5℃.2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) - [Lambda] / - 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide. Melting point 122-122.5 占 폚.

실시예 156Example 156

2-(2-히드록시에톡시)에틸아민으로부터 N-[2-(2-히드록시에틸)에틸]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 145-147℃.(2-hydroxyethyl) ethyl] -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) 2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide. Melting point 145-147 [deg.] C.

실시예 157: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피온산Example 157: 2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트(201mg), 수산화칼륨 수용액(2M 용액 4ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 감압 하에서 약 5ml로 농축시킨 후, 물(30ml)로 희석하였다. 혼합물을 고온 여과시키고, 여액을 냉각시킨 후, 더 이상 침전이 일어나지 않을 때까지 희석된 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 수득된 겔이 미분된 고형물이 될 때까지 고온 플레이트 상에서 가열하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피온산을 수득하였다. 융점 239.5-241℃.(201 mg) and potassium hydroxide aqueous solution (4 ml of a 2M solution) were added to a solution of ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ) And methanol (20 ml) was boiled under reflux for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to about 5 ml and then diluted with water (30 ml). The mixture was hot filtered and the filtrate was allowed to cool and then acidified with dilute acetic acid until no further precipitation occurred. The mixture was heated on a hot plate until the resulting gel became a finely divided solid. The solid was collected by filtration to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] propionic acid. Melting point 239.5-241 [deg.] C.

실시예 158: 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트Example 158: Ethyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.5g)의 혼합물을 DMF(30ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(0.22g, 광유 중의 60% 분산액)으로 처리한 후, 실시예 95와 유사한 방식으로 DMF(15ml) 중의 에틸 4-브로모부티레이트(1.08g)으로 처리하여 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트를 수득하였다. 융점 104-104.5℃.A mixture of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.5 g) was dissolved in DMF (30 ml) and sodium hydride And treated with ethyl 4-bromobutyrate (1.08 g) in DMF (15 ml) in a similar manner to Example 95 to give ethyl 4- [4-amino-5- (4- Phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrate. Melting point 104-104.

실시예 159: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]카르복스-아미드Example 159: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

실시예 97과 유사한 방식으로, 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일 아민(1.0g), 수소화나트륨(1.032g, 광유 중의 60% 분산액), 2-브로모아세트아미드(0.55g) 및 디메틸포름아미드(50ml)를 함께 반응시켜 후처리 후 고형물을 얻고, 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]카르복스-아미드를 수득하였다. 융점 232-233℃.Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.0 g), sodium hydride (1.032 g, 60 in mineral oil) in a similar manner to Example 97. [ (0.55 g) and dimethylformamide (50 ml) were reacted together to obtain a solid after work-up, which was recrystallized from isopropanol to give ethyl 2- [4-amino-5- -Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] carboxamide. Melting point 232-233 [deg.] C.

실시예 160: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일 ]-2-메틸프로피온아미드Example 160: 2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] -2-methylpropionamide

4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg)을 교반하여1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(1.5ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.158g)을 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-2-메틸프로판아미드(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 무수 분위기 하에 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, 추가량의 2-브로모-2-메틸프로판아미드(0.15g)을 첨가하고 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(3ml)과 함께 희석된 염산(5M)을 첨가하여 pH를 0으로 조정하였다. 현탁액을 물(60ml)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 방치시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 잘 세척하고 50℃에서 고진공 하에서 건조시켰다. 고형물을 제조용 HPLC(역상)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고 결합시켜 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피온아미드를 수득하였다. 융점 227-228℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (200 mg) was stirred to obtain 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2 (1H) -pyrimidinone (1.5 ml), sodium hydride (0.158 g) was added at ambient temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. 2-Bromo-2-methylpropanamide (0.5 g) was added and the mixture was vigorously stirred at ambient temperature for 18 hours under anhydrous atmosphere, then an additional amount of 2-bromo-2-methylpropanamide g) was added and stirred for an additional 24 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted to 0 by the addition of diluted hydrochloric acid (5M) with water (3 ml). The suspension was added to water (60 ml) and the mixture was allowed to stand at ambient temperature for 18 hours. The solids were collected by filtration, washed well with water and dried under high vacuum at 50 &lt; 0 &gt; C. The solids were purified by preparative HPLC (reverse phase). The appropriate fractions were collected and combined and extracted with dichloromethane. The dichloromethane was evaporated to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-methylpropionamide. Melting point 227-228 [deg.] C.

실시예 161: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일] N-(2-디메틸아미노에틸)부티르아미드Example 161: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- amides

30ml의 메탄올 중의 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트(100mg)의 혼합물을 18시간 동안 0.6ml의 2-디메틸아미노에틸아민과 함께 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 18시간 동안 스팀욕으로 2-디메틸아미노에틸아민(10ml)과 함께 가열하였다. 과량의 아민을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일] N-(2-디메틸아미노에틸)부티르아미드를 수득하였다.A mixture of ethyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrate (100 mg) in 30 ml of methanol was stirred for 18 hours Was heated under reflux with 0.6 ml of 2-dimethylaminoethylamine. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was heated with 2-dimethylaminoethylamine (10 ml) in a steam bath for 18 hours. Excess amine was removed under reduced pressure. To the residue was added water and the mixture was filtered to give 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 2-dimethylaminoethyl) butyramide was obtained.

실시예 162, 163 및 164는 실시예 108과 동일한 방식으로 동일한 에스테르를 기재된 적합한 아민과 반응시키므로써 제조하였다.Examples 162, 163 and 164 were prepared by reacting the same esters with the appropriate amines described in the same manner as in Example 108.

실시예 165Example 165

3-(1-이미다졸릴)프로필아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(1-이미다졸릴)프로필]부티르아미드.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (4-methoxyphenyl) [3- (1-Imidazolyl) propyl] butyramide.

실시예 166Example 166

2-모르폴리노에틸아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-모르폴리노에틸)부티르아미드.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-morpholinophenyl) Polynoethyl) butyramide.

실시예 167Example 167

3-모르폴리노프로필아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-모르폴리노프로필)부티르아미드.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3-morpholinopropylamine Polynopropyl) butyramide.

출발 물질의 제조Preparation of starting material

a) 3차-부틸아민(15ml)를 교반하면서 프로판-2-올 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논(12.7g, 문헌(Tetrahedron Letters, 1993,34, 3177)에 따른 4'-페녹시아세토페논의 브롬화에 의해 제조) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(10ml)을 첨가하였다. 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 고형물을 여과에 의해 수거하여 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)을 수득하였다. 융점 210-212℃.a) tert-Butylamine (15 ml) was added dropwise to a stirred solution of 2-bromo-4'-phenoxyacetophenone (12.7 g, 4 ', according to Tetrahedron Letters, 1993, 34 , 3177) -Phenoxyacetophenone) in DMF (2 mL) and the mixture was heated at 80 &lt; 0 &gt; C for 3 h. The mixture was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C and concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 18 hours and the solids were collected by filtration to give 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g). Melting point 210-212 [deg.] C.

1) 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)를 한번에 나트륨 에톡시드(에탄올(50ml)에 나트륨(93mg)을 용해시켜 제조됨)에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 40℃에서 교반하였다.1) 4'-Phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g) was added in one go to sodium ethoxide (prepared by dissolving sodium (93 mg) in ethanol (50 ml) The mixture was stirred under nitrogen at 40 &lt; 0 &gt; C for 30 min.

2) 별도의 플라스크에서, 나트륨(331mg)을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 말론니트릴(858mg)을 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이 용액에 침전된 염화나트륨을 배제시키면서 상기 1)에서 수득된 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 용액을 한번에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 형성된 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켜 흑색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온의 에탄올 중에 용해시키고, 물로 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤을 수득하였다.2) In a separate flask, sodium (331 mg) was dissolved in ethanol (50 ml) and malononitrile (858 mg) was added. This solution was stirred for 5 minutes at ambient temperature, and 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone solution obtained in 1) above was added in one go, while sodium chloride precipitated in this solution was eliminated . The resulting mixture was heated at 50 &lt; 0 &gt; C for 3 hours and then at 80 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the oil formed was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was separated, dried and evaporated to give a black solid. This solid was dissolved in hot ethanol, ground with water, filtered and dried to give 2-amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert- butyl) .

b) 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤(1.9g), 포름아미드(30ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(10mg)의 혼합물을 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하자 검은 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에탄올로 비등시키고, 불용성 물질을 고온 여과에 의해 수거하고 건조시켰다. 고형물을, 이동상으로서 디클로로메탄/프로판-2-올/에탄올, 98:1:1을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하여 7-3차-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘)을 수득하였다. 융점 157-158℃.1H N,R(d6DMSO) δ8.15(1H,s), 7.50-7.35(4H, m), 7.30(1H, s), 7.15(1H, t), 7.10(4H, m), 6.05(2H, brs), 1.75(9H, s).b) A mixture of 2-amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert- butyl) pyrrole (1.9 g), formamide (30 ml) and 4- dimethylaminopyridine The mixture was heated at 180 &lt; 0 &gt; C for 6 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and black solids precipitated upon addition of water. The solid was collected by filtration, washed with water and then boiled with ethanol, and the insoluble material was collected by hot filtration and dried. The solid was purified by preparative HPLC on a silica column using dichloromethane / propan-2-ol / ethanol 98: 1: 1 as the mobile phase to give 7-3 tert-butyl 5- (4- phenoxyphenyl) - Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamino) -7- Pyrimidine). Melting point 157-158 [deg.] C. 1 HN, R (d 6 DMSO ) δ8.15 (1H, s), 7.50-7.35 (4H, m), 7.30 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.10 (4H, m), 6.05 ( 2H, brs), 1.75 (9H, s).

c) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8g), 빙초산(55ml) 및 브롬화수소산(48% 용액 55ml)의 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 이 고형물을 메탄올로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 히드로브로마이드를 수득하였다. 융점. 288-292℃. 이 히드로브로마이드 염을 교반하면서 희석된 수산화나트륨 용액(5% w/v 용액 100ml) 및 에탄올(60ml)을 가온시키고 증류에 의해 에탄올 제거하여 유리 염기로 전환시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 272℃.c) A mixture of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert -butyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (5.8 g), glacial acetic acid (55 ml) 55 ml) was boiled under reflux under nitrogen for 18 h. The mixture was allowed to cool and the solids were collected by filtration. This solid was washed with methanol and then washed with ether to give 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,3- d] pyrimidine hydrobromide Respectively. Melting point. 288-292 占 폚. The diluted sodium hydroxide solution (100 ml of 5% w / v solution) and ethanol (60 ml) were warmed while stirring the hydrobromide salt and the ethanol was removed by distillation to convert to the free base. The mixture was cooled and the solid was removed by filtration and washed with water to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- . Melting point: 272 캜.

실시예 168: 7-시클로펜탄술포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 168: 7-cyclopentanesulfonyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.132g)을 질소 하에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.0g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 무수 디메틸포름아미드(5ml) 중의 시클로펜탄술포닐 클로라이드(0.558g, 문헌(J.O.C. 1952,17, 1529-1533)에 기술된 바와 같이 제조됨)를 적가하였다. 혼합물을 72시간 동안 방치시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄시키고, 여과시켜 고형물을 수득하고, 이를 물로 잘 세척하고, 에틸 아세테이트와 함께 교반한 다음 여과시켰다. 여액을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고 증발시켜 7-시클로펜탄술포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 188-188.5℃.Sodium hydride (0.132 g of a 60% dispersion in mineral oil) was added dropwise to a solution of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Ylamine &lt; / RTI &gt; (1.0 g). The mixture was stirred for 30 minutes and cyclopentanesulfonyl chloride (0.558 g, prepared as described in JOC 1952, 17 , 1529-1533) in anhydrous dimethylformamide (5 ml) was added dropwise. The mixture was left for 72 h and evaporated in vacuo. The residue was triturated with water and filtered to give a solid which was washed well with water, stirred with ethyl acetate and then filtered. The filtrate was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate as the mobile phase. The appropriate fractions were collected and evaporated to give 7-cyclopentanesulfonyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 188-188.5 占 폚.

실시예 169: 5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 169: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (8-phthalimidoctyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 120mg)을 질소 하에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(906mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸-포름아미드(5ml) 중의 N-(8-브로모옥틸)프탈이미드(1.4g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 85-86℃.Sodium hydride (120 mg of a 60% dispersion in mineral oil) was added dropwise to a solution of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl amine (906 mg). The mixture was stirred under nitrogen for 30 min before N- (8-bromooctyl) phthalimide (1.4 g) in dimethyl-formamide (5 ml) was added. The mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 18 hours and then partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated and purified by flash column chromatography using ethyl acetate as mobile phase to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (8-phthalimidoctyl) -7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 85-86 ° C.

실시예 170: 7-(8-아미노옥틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드 이수화물Example 170: 7- (8-Aminooctyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4- ylamine dihydrochloride dihydrate

5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.0g), 히드라진 수화물(1.0ml) 및 에탄올(40ml)의 혼합물을 이산화탄소를 배제시키면서 2시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 18시간 동안 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 폐기하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조시키고, 더 이상 침전이 일어나지 않을 때까지 이소프로판올 방울 중의 농축된 염산 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 방치시키고, 상청액을 따라 버리고, 반고형 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 7-(8-아미노옥틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드 이수화물을 수득하였다. 융점 120℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.0 g) and hydrazine hydrate (1.0 ml) were added to a solution of 5- (4- phenoxyphenyl) -7- And ethanol (40 ml) was boiled under reflux for 2 hours with the exclusion of carbon dioxide. The mixture was cooled for 18 hours and the precipitated solids were collected by filtration and discarded. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate, dried and treated with a concentrated solution of hydrochloric acid in isopropanol drop until no further precipitation occurred. The mixture was left to stand overnight, the supernatant was discarded and the semi-solid residue was triturated with ethyl acetate to give 7- (8-aminooctyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d ] Pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride dihydrate. Melting point 120 캜.

실시예 171: N-{2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸}프탈이미드Example 171: N- {2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] ethyl} phthalimide

실시예 468과 유사한 방식이나, 3시간 동안 추가로 가열하면서, 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 2-브로모에틸프탈이미드와 반응시켜 N-{2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸}프탈이미드를 수득하였다. 융점 111-112℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was reacted with 2-bromoethyl (2-bromoethyl) Pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-yl] ethyl} phthalimide was reacted with phthalimide to give N- {2- [ . Melting point 111-112 [deg.] C.

실시예 172: 7-(2-아미노에틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드Example 172: 7- (2-aminoethyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4- ylamine hydrochloride

실시예 469와 유사한 방식이나, 상기 실시예로부터의 생성물을 히드라진 수화물로 처리하여 7-(2-아미노에틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 융점 284-285℃.In a similar manner to Example 469, the product from the above example was treated with hydrazine hydrate to give 7- (2-aminoethyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-4-ylamine hydrochloride. Melting point 284-285 [deg.] C.

실시예 173: 7-이소부티릴-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 173: 7-Isobutyryl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

이소부티릴 클로라이드(1.8g)을 20℃에서 질소 하에서 교반하면서 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(4.32g), 무수 디메틸포름아미드(200ml) 및 무수 피리딘(2ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 건조시키고, 증발시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 7-이소부티릴-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 160.5-161℃.(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (4.32 g) in anhydrous Was added dropwise to a mixture of dimethylformamide (200 ml) and anhydrous pyridine (2 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and evaporated in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate was isolated, dried, evaporated and the obtained residue was recrystallized from toluene to give 7-isobutyryl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- Lt; / RTI &gt; amine was obtained. Melting point 160.5-161 ° C.

실시예 174: 5-(4-페녹시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 174: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine- 4-ylamine

수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.26g)을 교반하면서 주위 온도에서 디메틸포름아미드(50ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(1.94g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소 발생이 멈출때까지 교반한 다음, 8-토실옥시-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸(2.0g, US 4,360,531에 기재된 바와 같이 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(문헌(J. Med. Chem. 1992, 2246)에 따라 제조)로부터 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 120℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용한 후 6% 이하의 증가량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 193-194℃.Sodium hydride (0.26 g of a 60% dispersion in mineral oil) was added to a solution of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Ylamine &lt; / RTI &gt; (1.94 g). The mixture was stirred until the evolution of hydrogen ceased and then 8-tosyloxy-1,4-dioxaspiro [4,5] decane (2.0 g, 1,4-dioxaspiro [4, 5] decan-8-one (prepared according to the literature (J. Med. Chem. 1992, 2246)). The mixture was heated at 120 &lt; 0 &gt; C under nitrogen for 5 h, cooled to ambient temperature, quenched with water and extracted with ethyl acetate to give a residue which was purified by column chromatography using ethyl acetate Ethyl acetate in hexanes to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) -7H- Lt; / RTI &gt; [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine. Melting point 193-194 占 폚.

실시예 175: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논Example 175: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexanone

상기 실시예로부터의 생성물(500mg), 아세톤(20ml) 및 3M 염산(10ml)을 20분 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열한 후, 아세톤을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 고형물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과시켜 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논을 수득하였다. 융점 252-254℃.The product from the above example (500 mg), acetone (20 ml) and 3M hydrochloric acid (10 ml) was stirred under nitrogen at ambient temperature for 20 minutes. The mixture was heated at 60 &lt; 0 &gt; C for 1 hour and then the acetone was removed under reduced pressure. The residue was basified with aqueous 5M sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate to give a solid which was triturated with diethyl ether and filtered to give 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone. Melting point 252-254 [deg.] C.

실시예 176 및 실시예 177: 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 176 and Example 177: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-morpholinocyclohex-1-yl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4-ylamine and trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(42mg) 및 빙초산(18mg)를 1,2-디클로로에탄 중의 실시예 175로부터의 생성물(120mg) 및 모르폴린(31mg)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 후, 추가 부분의 모르폴린(0.15g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.21g)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 중탄산염 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 엠포어(EMPORE: 등록상표명) 카트리지를 통해 여과시키고, 여액을 3M 염산으로 추출하였다. 산성 추출물을 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1- 일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.Sodium triacetoxyborohydride (42 mg) and glacial acetic acid (18 mg) were added to the product from Example 175 (120 mg) and morpholine (31 mg) in 1,2-dichloroethane. The mixture was stirred at 40 &lt; 0 &gt; C for 2 h, then an additional portion of morpholine (0.15 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.21 g) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours and quenched with saturated aqueous bicarbonate solution. The mixture was filtered through an EMPORE (TM) cartridge and the filtrate was extracted with 3M hydrochloric acid. The acidic extract was basified with 5M sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane to give a residue which was purified by chromatography on silica to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-5- (4- phenoxyphenyl) -7- (4-morpholinocyclo Hex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

실시예 178 및 실시예 179: 시스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 178 and Example 179: cis-7- (4-N-ethoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (4- 2,3-d] pyrimidin-4-ylamine

이전 실시예와 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(40% 순수 물질의 1.0g으로부터 0.4g) 및 1-에톡시카르보닐-피페리딘(158mg)을 함께 빙초산(60mg)을 함유하는 디클로로메탄(15ml) 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(296mg)의 존재하에 반응시켜 후처리 및 크로마토그래피 후, 시스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.In a manner similar to the previous example, the title compound was obtained from 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (158 mg) in the presence of sodium triacetoxyborohydride (296 mg) in dichloromethane (15 ml) containing glacial acetic acid (60 mg) and 1-ethoxycarbonyl-piperidine (4-phenoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (4-N-ethoxycarbonyl) piperazin-1 -ylcyclohexyl) [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

실시예 180: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-3-카르보니트릴Example 180: 2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] pyridine-

5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(906mg)을 5시간 동안 100℃에서 디메틸포름아미드(30ml) 중의 수소화나트륨(150mg)의 존재하에서 2-클로로니코티노니트릴(510mg)과 반응시켜 후처리 후, 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 융점 242-242.5℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (906 mg) was treated with sodium hydride (150 mg) in dimethylformamide (30 ml) (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] pyridine-3-carbonitrile. Melting point 242-242.5 占 폚.

실시예 181: 7-[3-(아미노메틸)피리드-2-일]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민 디말레에이트Example 181: 7- [3- (aminomethyl) pyrid-2-yl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Maleate

이전 실시예로부터의 생성물(468mg), 암모니아로 포화된 에탄올(200ml) 및 라니(Raney: 등록상표명) 니켈(2ml)를 6시간 동안 80℃에서 26bar의 압력에서 수소 하에 흔들어 준 다음, 68시간 동안 주위 온도에서 방치시켰다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에탄올로 잘 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과시켰다. 에틸 아세테이트(20ml)에 용해된 말레산(135mg)을 침전이 더 이상이 일어나지 않을 때까지 나누어 여액에 첨가하였다. 혼합물을 가온시키고 잔류하는 소량의 검으로부터 따라 내었다. 검을 에틸 아세테이트와 함께 추가로 가열시키고, 따라 내었다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 냉각시키고, 침전된 고형물을 수거 여과시켜 7-[3-(아미노메틸)피리드-2-일]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민 디말레에이트를 수득하였다. 융점 131-134℃.The product from the previous example (468 mg), ethanol saturated with ammonia (200 ml) and Raney (registered trademark) nickel (2 ml) were shaken under hydrogen at 80 ° C and 26 bar pressure for 6 hours, then 68 hours Allowed to stand at ambient temperature. The mixture was filtered, and the residue was washed well with ethanol. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. Maleic acid (135 mg) dissolved in ethyl acetate (20 ml) was added to the filtrate until the precipitation no longer occurred. The mixture was warmed and taken up from the remaining small amount of sword. The gum was further heated with ethyl acetate and decanted. The combined ethyl acetate extracts were cooled and the precipitated solids were collected by filtration to give 7- [3- (aminomethyl) pyrid-2-yl] -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [ lt; / RTI &gt; d] pyrimidin-4-ylamine dimaleate. Melting point 131-134 [deg.] C.

실시예 182:Example 182:

3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane

수소화나트륨(168mg, 광유중의 60% 분산액)을 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(770mg, 디메틸포름아미드(30ml)중의) 혼합물에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-메실옥시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(900mg, 문헌(J.A.C.S. 1958,80, 4679)에 기술된 바와 같이 제조됨)을 교반하면서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 75℃에서 가온시켰다(그리고, 7일 동안 주위 온도에서 방치시켰다). 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 출발 물질을 제거하기 위해 이동상으로서 에틸 아세테이트/메탄올(50:50)을 사용하고, 생성물을 용리시키기 위해 이동상으로 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(5:5:1)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고 증발시켜 고형물을 수득하고, 이를 에테르로 분쇄시키고 여과시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. 융점 238-250℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (770 mg, dimethylformamide (30 ml), sodium hydride (168 mg, 60% dispersion in mineral oil) &Lt; / RTI &gt; in water). To a stirred solution of 3-mesyloxy-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (900 mg, prepared as described in JACS 1958, 80 , 4679) in dimethylformamide (10 ml) / RTI &gt; The mixture was allowed to warm (and left at ambient temperature for 7 days) at 75 ° C for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue, the mixture was extracted with ethyl acetate to give a residue, ethyl acetate / methanol (50:50) was used as mobile phase to remove the starting material, ethyl acetate Purification by flash column chromatography on silica using acetate / methanol / triethylamine (5: 5: 1). The appropriate fractions were combined and evaporated to give a solid which was triturated with ether and filtered to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Yl] -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane. Melting point 238-250 占 폚.

실시예 183 및 184: 시스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 183 and Example 184: Synthesis of cis-7- (N-methyl homopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Pyrrolor2,3-d] pyrimidin-4-yl (4-fluoropyridin-2-yl) Amine

실시예 176 및 177과 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(40% 순수한 물질의 1.0g으로부터 0.4g), N-메틸호모피페라진(114mg), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(296mg), 빙초산(60mg) 및 1,2-디클로로에탄(15ml)을 함께 반응시켰다. 여과 후, 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (40 mg, N-methyl homopiperazine (114 mg), sodium triacetoxyborohydride (296 mg), glacial acetic acid (60 mg) and 1,2-dichloroethane (15 ml) were reacted together . After filtration, the filtrate was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica to give cis-7- (N-methyl homopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4- phenoxyphenyl) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (N-methyl homopiperazin-1-ylcyclohexyl) [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

실시예 185 및 186: 시스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylmethyl) -4- (4-fluorobenzyloxy) Pyran [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine &lt; / RTI &gt;

이전 실시예와 유사한 방식으로, N-메틸피페라진(100mg)을 동일량의 시클로헥사논 유도체 및 그 밖의 시약과 반응시켜 시스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.In a similar manner to the previous example, N-methylpiperazine (100 mg) was reacted with the same amount of cyclohexanone derivative and other reagents to give cis-7- (N-methylpiperazin-1-ylcyclohexyl) -5 Pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (N-methylpiperazin-1 -ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- -Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

실시예 187: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7- 일]-시클로펜탄-1-온Example 187: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] -cyclopentan-

3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜탄-1-올(100mg), 활성화된 이산화망간(500mg) 및 디클로메탄(100ml)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하여, 여과 후, 다음 실시예에 사용되는 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜탄-1-온의 용액을 수득하였다.(100 mg), activated manganese dioxide (100 mg), &lt; RTI ID = 0.0 &gt; (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-2-one hydrochloride, which is used in the next example, -LH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -cyclopentan-l-one.

실시예 188: 시스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 188: cis-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- And trans-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

모르폴린(45mg)을 이전 실시예에서 수득된 용액에 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(151mg) 및 빙초산(47mg)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄이 증발되는 시간인 18시간 동안 질소 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리하여 시스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.Morpholine (45 mg) was added to the solution obtained in the previous example, followed by the addition of sodium triacetoxyborohydride (151 mg) and glacial acetic acid (47 mg). The mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 18 hours, during which the dichloromethane was evaporated. Tetrahydrofuran (100 ml) was added and the mixture was stirred for an additional 8 hours. The mixture was worked up to give cis-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Amine and trans-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Respectively.

실시예 189: 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트 히드로클로라이드Example 189: 3- (4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- ) -Carbamate &lt; / RTI &gt; hydrochloride

a) 디클로로메탄(1ml) 중의 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올(20mg)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 4-니트로페닐클로로포르메이트(12.5mg)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다.a) To a solution of 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl) cyclopentanol (20 mg) in dichloromethane To the solution was added N-methylmorpholine (7 ml) at 0 C and the mixture was stirred for 20 minutes. The cooling bath was removed, 4-nitrophenyl chloroformate (12.5 mg) was added and the resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature. The mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine. The organic solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to give the crude product.

b) 디클로로메탄(2ml) 중의 a)로부터의 미정제 생성물을 2-모르폴리노에틸아민(0.2ml)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 건조시키고,여과시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트를 수득하였다.b) The crude product from a) in dichloromethane (2 ml) was added to 2-morpholinoethylamine (0.2 ml) and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The organic material was dried, filtered and evaporated to give the crude product which was purified by preparative HPLC to give 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) -carbamate.

c) b)로부터의 생성물을 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 염화수소 기체를 2분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 침전물이 형성되었으며, 추가 10분 동안 게속해서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하여 고형물을 용해시켰다. 동결건조시켜 고형물로서 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미 딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다.c) The product from b) was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 2 min. A precipitate formed and was stirred continuously for an additional 10 minutes. The solvent was evaporated and water was added to dissolve the solids. Lyophilized to give 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- Naphthyl) -carbamate hydrochloride. &Lt; / RTI &gt;

실시예 190: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드Example 190: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydrochloride

a) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올(50mg, 0.129mmol) 및 N-3차-부톡시카르보닐 글리신(34mg, 0.194mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중에서 혼합하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(31mg, 0.155mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(16mg, 0.129mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염소로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 고형물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR에 의해 확인되었다.a) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7- yl] cyclopentanol (50 mg, 0.129 mmol) Tert-Butoxycarbonylglycine (34 mg, 0.194 mmol) was mixed in N, N-dimethylformamide (1 ml). Was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (31 mg, 0.155 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (16 mg, 0.129 mmol). The resulting mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with chlorine, dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The solids were purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate as the mobile phase to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] acetate. This structure was confirmed by 1 H NMR.

b) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 1분 동안 통과시켰다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 이 고형물을 여과에 의해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 444)에 의해 확인되었다.b) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl 2 - [(tert-butoxycarbonyl ) Amino] acetate (39 mg, 0.072 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen gas was passed for 1 minute. The flask was capped and the solution was stirred for an additional 30 minutes. Upon addition of diethyl ether, a precipitate formed. The solid was collected by filtration to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydroo Chloride. This structure was confirmed by 1 H NMR and LC / MS (MH + = 444).

실시예 191: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드Example 191: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl (2S) -Methyl butanoate hydrochloride

a) 2S-1-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸부타노 2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-1-피롤카르복실산 무수물(114mg, 0.362mmol)을 디클로로메탄(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀(66mg, 0.171mmol) 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 고형물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 586)에 의해 확인되었다.a) Preparation of 2S-1 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylbutano 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-1-pyrrolecarboxylic anhydride (114 mg, 0.362 mmol) was added to a solution of 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentanol , 0.171 mmol). The resulting mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed, dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The solids were purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate as the mobile phase to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-methyl butanoate. This structure was confirmed by 1 H NMR and LC / MS (MH + = 586).

b) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트(35mg, 0.060mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 5분 동안 통과시켰다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 고형물을 수거하여 여과시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 486)에 의해 확인되었다.b) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl (2S) Butoxycarbonyl) amino] -3-methyl butanoate (35 mg, 0.060 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen chloride gas was passed for 5 minutes. The flask was capped and the solution was stirred for an additional 30 minutes. Upon addition of diethyl ether, a precipitate formed. The solid was collected and filtered to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl (2S) -3-methylbutanoate &lt; / RTI &gt; hydrochloride. This structure was confirmed by 1 H NMR and LC / MS (MH + = 486).

실시예 192: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드Example 192: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- ) Carbamate hydrochloride

a) N-메틸모르폴린(0.007ml, 0.062mmol)을 0℃에서 질소 하에 교반하면서 디클로로메탄(1ml) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(12.5mg, 0.062mmol) 용액에 적가하였다. 20분 후, 빙수조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올(20mg, 0.052mmol)을 혼합물에 첨가하고, 형성된 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (4-니트로페닐)카르보네이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR에 의해 확인되었다.a) N-Methylmorpholine (0.007 ml, 0.062 mmol) was added dropwise to a solution of 4-nitrophenyl chloroformate (12.5 mg, 0.062 mmol) in dichloromethane (1 ml) with stirring at 0 ° C under nitrogen. After 20 minutes, the ice bath was removed and the mixture was allowed to warm to ambient temperature. Pyrrolor2.3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentanol (20 mg, 0.052 mmol) was added to the mixture, The formed solution was stirred for 24 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, saturated sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried (MgSO 4), filtered and evaporated 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate. This structure was confirmed by 1 H NMR.

b) 디클로로메탄(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(0.052mmol)을 2-모르폴리노에틸아민(0.2ml)에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 고형물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 543)에 의해 확인되었다.b) To a solution of 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl (4-nitrophenyl) ) Carbonate (0.052 mmol) were added to 2-morpholinoethylamine (0.2 ml). The resulting mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed, dried (MgSO 4), filtered and evaporated. The solid was purified by preparative HPLC to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- Morpholinoethyl) carbamate. &Lt; / RTI &gt; This structure was confirmed by 1 H NMR and LC / MS (MH + = 543).

c) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(10mg, 0.018mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml) 중에 용해시켰다. 염화수소 기체를 2분 동안 통과시키자, 침전물이 형성되었다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 10분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 543)에 의해 확인되었다.c) Preparation of 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) (10 mg, 0.018 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Upon passage of the hydrogen chloride gas for 2 minutes, a precipitate formed. The flask was capped and the solution was stirred for an additional 10 minutes. The solids were collected by filtration to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- Polynoethyl) carbamate hydrochloride. &Lt; / RTI &gt; This structure was confirmed by 1 H NMR and LC / MS (MH + = 543).

출발 물질의 제조Preparation of starting material

a) 3차-부틸아민(15ml)를 교반하면서 프로판-2-올 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페놀(12.7g, 문헌(Tetrahedron Letters, 1993,34, 3177)에 따라 4'-페녹시아세토페논의 브롬화에 의해 제조됨) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(10ml)을 첨가하였다. 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 수거된 고형물을 여과하여 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)를 수득하였다. 융점 210-212℃.a) tert-Butylamine (15 ml) was added with stirring to a solution of 2-bromo-4'-phenoxyacetophenol (12.7 g, 4 ', according to Tetrahedron Letters, 1993, 34 , 3177) -Phenoxyacetophenone) in DMF (2 mL) and the mixture was heated at 80 &lt; 0 &gt; C for 3 h. The mixture was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C and concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 18 h and the collected solid was filtered to give 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g). Melting point 210-212 [deg.] C.

b) (1) 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)을 나트륨 에톡사이드(에탄올(50ml) 중의 나트륨(93mg)을 용해시키므로써 제조됨)에 한번에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 40℃에서 교반하였다.b) (1) 4'-Phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g) was dissolved in sodium ethoxide (prepared by dissolving 93 mg of sodium in ethanol (50 ml) Was added in one portion, and the mixture was stirred at 40 &lt; 0 &gt; C under nitrogen for 30 min.

(2) 별도의 플라스크에서, 나트륨(331mg)을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 말로노니트릴(858mg)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이 용액에 침전된 염화나트륨을 배제시키면서 상기 (1)에서 수득된 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 용액을 한번에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 형성된 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고 증발시켜 흑색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온의 에탄올에 용해시키고, 물로 분쇄하고, 여과시키고, 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤을 수득하였다.(2) In a separate flask, sodium (331 mg) was dissolved in ethanol (50 ml) and malononitrile (858 mg) was added. The solution was stirred for 5 minutes at ambient temperature and the 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone solution obtained in (1) above was added in one go, with the sodium chloride precipitated in this solution being eliminated . The resulting mixture was heated at 50 &lt; 0 &gt; C for 3 hours and then at 80 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the oil formed was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was separated, dried and evaporated to give a black solid. This solid was dissolved in hot ethanol, triturated with water, filtered and dried to give 2-amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert- butyl) .

c) 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤(1.9g), 포름아미드(30ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(10mg)을 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하자 흑색 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에탄올 중에서 비등시키고, 불용성 물질을 고온 여과에 의해 수거하고 건조시켰다. 고형물을 이동상으로서 디클로로메탄/프로판-2-올/에탄올, 98:1:1을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하여 7-3차-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘)을 수득하였다. 융점 157-158℃.1H NMR (d6DMSO) δ8.15(1H, s), 7.50-7.35(4H, m), 7.30(1H, s), 7.15(1H, t), 7.10(4H, m), 6.05(2H, brs), 1.75(9H,s).c) A mixture of 1.9 g of 2-amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert- butyl) pyrrole, 30 ml of formamide and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine RTI ID = 0.0 &gt; 180 C &lt; / RTI &gt; The mixture was cooled to ambient temperature and a black solid precipitated upon addition of water. The solids were collected by filtration, washed with water and then boiled in ethanol, and the insoluble material was collected by hot filtration and dried. The solid was purified by preparative HPLC on a silica column using dichloromethane / propan-2-ol / ethanol 98: 1: 1 as the mobile phase to give 7-3 tert-butyl 5- (4-phenoxyphenyl) -7H Pyrrolo [2,3-d] pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (prepared by reacting 4-amino- Lt; / RTI &gt; Melting point 157-158 [deg.] C. 1 H NMR (d 6 DMSO) δ8.15 (1H, s), 7.50-7.35 (4H, m), 7.30 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.10 (4H, m), 6.05 (2H , brs), 1.75 (9H, s).

d) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8g), 빙초산(55ml) 및 브롬화수소산(48% 용액의 55ml)을 질소 하에 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 이 고형물을 메탄올로 세척한 다음 에테르로 세척하여 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 히드로브로마이드를 수득하였다. 융점 288-292℃. 히드로브로마이드 염을 증류에 교반하고 증류에 의해 에탄올을 제거하면서 희석된 수산화나트륨 용액(5% w/v 용액의 100ml) 및 에탄올(60ml)로 가열하므로써 유리 염기로전환시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 잘 세척하여 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.d) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (5.8 g), glacial acetic acid (55 ml) and hydrobromic acid (48% 55 ml of the solution) was boiled under reflux for 18 hours under nitrogen. The mixture was allowed to cool and the solids were collected by filtration. This solid was washed with methanol and then washed with ether to give 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] -pyrimidine hydrobromide. Melting point 288-292 占 폚. The hydrobromide salt was converted to the free base by stirring with distillation and heating with dilute sodium hydroxide solution (100 ml of 5% w / v solution) and ethanol (60 ml) while removing the ethanol by distillation. The mixture was cooled and the solid was collected by filtration and washed well with water to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

e) 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(600mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(40ml) 및 무수 디메틸 술폭사이드(30ml)의 혼합물을 얼음/물 중에서 질소 하에 교반한 후, 테트라히드로푸란(10ml) 중의 시클로펜타디엔 모노에폭사이드(200mg) 용액을 0℃에서 질소 하에 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 66시간 동안 주위 온도에서(광 배제하에) 교반한 후, 감압 하에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 방치시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/공업용 메틸화 주정(9:1)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜트-2-에놀을 오일로서 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.e) A mixture of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (600 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (40 ml) The mixture of the side (30 ml) was stirred under nitrogen in ice / water, then a solution of cyclopentadiene monoepoxide (200 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added via syringe under nitrogen at 0 ° C. The mixture was stirred at ambient temperature (under light exclusion) for 66 h, then the tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and water was added to the residue. The mixture was allowed to stand for 18 hours and then extracted with ethyl acetate to give a residue which was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / heptane methyl acetate (9: 1) as mobile phase to give 4- [4 -Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] -cyclopent-2-enol as an oil. This structure was confirmed by 1 H NMR and mass spectrum.

f) 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜트-2-에놀(110mg)을 촉매로서 탄소상의 10% 팔라듐(50mg)을 사용하여 대기압에서 기체 수소로 에탄올(20ml) 중에서 수소화처리 하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀을 오일로서 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.f) A mixture of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Hydrogenation was carried out with gaseous hydrogen at atmospheric pressure in ethanol (20 ml) using 10% palladium on carbon (50 mg). The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentanol Lt; / RTI &gt; as an oil. This structure was confirmed by 1 H NMR and mass spectrum.

실시예 193: 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 193: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained in the same manner as in the step for the preparation of trans-5- (4-phenoxyphenyl)

1,2-디클로로에탄(250ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(2.34g, 5.9mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 피롤리딘(1.25g, 17.6mmol) 및 빙초산(1.00ml, 17.6mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.87g, 8.8mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산 수용액(2x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 12.5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5) 및 에틸 아세테이트/트리에틸아민/메탄올(85:10:5)을 사용하는 바이오타지(Biotage) 40S 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 회색 고형물(0.65g, 1.4mmol)로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 101-104℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 8분 이내 10-100% 아세토니트릴): MH+454 tr= 3.56분) 및 회색 고형물(0.93g, 2.1mmol)로서 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 183-185℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 8분 이내 10-100% 아세토니트릴): MH+454 tr= 3.68분)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (2.34 g, 0.36 mmol) in 1,2- (1.25 g, 17.6 mmol) and glacial acetic acid (1.00 ml, 17.6 mmol) were added under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (1.87 g, 8.8 mmol) was added in one portion and the resulting mixture was stirred for 70 hours. The mixture was extracted with a 2M aqueous hydrochloric acid solution (2 x 200 ml). The combined extracts were washed with dichloromethane (300 ml), made basic with 12.5 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (3 x 200 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate and chromatographed on a Biotage 40S column using ethyl acetate / triethylamine (95: 5) and ethyl acetate / triethylamine / methanol (85: 10: To give 7- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-ylamine (melting point 101-104 ° C. LC / MS (Hypersil BDS c18 (100 × 2.1 mm) 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile within 8 min): MH + 454 t r = 3.56 minutes) and a white solid (0.93g, 2.1mmol) of trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidino cyclo hex-1-yl) -7H- as pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point 183-185 ° C. LC / MS (Hypersil BDS c18 (100 × 2.1 mm) 0.1M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile within 8 min) : MH & lt ; + & gt ; 454 t r = 3.68 min).

실시예 194:Example 194:

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride (prepared according to the method described in Example 1)

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (prepared as described in Example 1)

1,2-디클로로에탄(250ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(2.34g, 5.9mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 피페리딘(1.50g, 17.6mmol) 및 빙초산(1.00ml, 17.6mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.87g, 8.8mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산 수용액(2x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 12.5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5)을 사용하는 바이오타지 40S 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 맑은 오일로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.23g)(LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+486 tr= 3.67분) 및 회색 고형물(193mg, 0.4mmol)로서 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 192-195℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+468 tr= 3.71분)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (2.34 g, 0.36 mmol) in 1,2- (1.50 g, 17.6 mmol) and glacial acetic acid (1.00 ml, 17.6 mmol) were added under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min. Sodium triacetoxyborohydride (1.87 g, 8.8 mmol) was added in one portion and the resulting mixture was stirred for 70 hours. The mixture was extracted with a 2M aqueous hydrochloric acid solution (2 x 200 ml). The combined extracts were washed with dichloromethane (300 ml), made basic with 12.5 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (3 x 200 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate and purified by chromatography on a Biotage 40S column using ethyl acetate / triethylamine (95: 5) as the mobile phase to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7 (LCMS) (Hypersil BDS c18 (100x2.1 mm)) was added to a solution of 2- (4-piperidinocyclohex- 1-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (4-phenoxyphenyl) -methanesulfonamide as a gray solid (193 mg, 0.4 mmol), and 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile in 8 min): MH + 486 t r = 3.67 min) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point 192-195 ° C. LC / MS (Hypersil BDS c18 100 x 2.1 mm) 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile (within 8 min)): MH + 468 t r = 3.71 min).

실시예 195:Example 195:

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(50ml)로 희석하고, 침전이 더 이상 일어나지 않을 때까지 디에틸 에테르 중의 1M 염화수소 용액으로 처리하였다. 형성된 고형물을 수거하고, 순수 에탄올로부터 재결정화시켜 무색 고형물(75mg, 0.2mmol)로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 융점 185-189℃.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was dissolved in ethyl acetate (1: 1, 50 ml), diluted with diethyl ether (50 ml) and treated with a 1 M solution of hydrogen chloride in diethyl ether until no further precipitation occurred. The resulting solid was collected and recrystallized from pure ethanol to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride. Melting point 185-189 [deg.] C.

실시예 196: 트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 196: Synthesis of trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

디클로로메탄(1000ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(3.24g, 8.1mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 N-메틸피페리딘(1.20g, 12.0mmol) 및 빙초산(0.69ml, 12.0mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.70g, 8.0mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 동일 규모로 첨가를 반복하고, 형성된 용액을 70시간 동안 교반하였다. 용액을 2M 염산 수용액(2x300ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 0.880M 암모니아 수용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3x250ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(8:1:1)을 사용하는 바이오타지 40M 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 회색 고형물(220mg, 0.5mmol)로서 시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 180-182℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+428 tr= 3.43분)을 수득하였다.To a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexanone (3.24g, 8.1mmol) in dichloromethane Was added N-methylpiperidine (1.20 g, 12.0 mmol) and glacial acetic acid (0.69 ml, 12.0 mmol) under nitrogen atmosphere and the resulting mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (1.70 g, 8.0 mmol) was added in one portion and the resulting mixture was stirred for 6 h. The additions were repeated on the same scale and the formed solution was stirred for 70 hours. The solution was extracted with a 2 M aqueous hydrochloric acid solution (2 x 300 ml). The combined extracts were washed with dichloromethane (300ml), made basic with 0.880M aqueous ammonia solution and extracted with ethyl acetate (3x250ml). The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and purified by chromatography on a Biotage 40M column using ethyl acetate / methanol / triethylamine (8: 1: 1) as mobile phase to give a gray solid Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 180 - 182 nm) as cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) Deg.] C, LC / MS (Hypersil BDS c18 (100 x 2.1 mm) 0.1M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile (within 8 min)): MH + 428 t r = 3.43 min.

칼럼을 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(4:1:1, 500ml)로 씻어내리고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 디클로로메탄/메탄올(9:1 내지 7:3)을 사용하여 바이오타지 40M 칼럼으로 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 고형물(320mg, 0.75mmol)로서 트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 207.5-210℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+428 tr= 3.48분)을 수득하였다.The column was washed with ethyl acetate / methanol / triethylamine (4: 1: 1, 500 ml) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (200 ml) and purified by chromatography on a Biotage 40M column using dichloromethane / methanol (9: 1 to 7: 3) to give trans- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 207.5-210 [deg.] C, LC / MS Hypersil BDS c18 (100 x 2.1 mm) 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile (within 8 min)): MH + 428 t r = 3.48 min.

R-(+)-4-[4-아미노-5(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.R - (+) - 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine.

실시예 197: 4-{(S)-테트라히드로푸란-3-일}톨루엔술포네이트Example 197: 4 - {(S) -tetrahydrofuran-3-yl} toluenesulfonate

피리딘(40ml) 중의 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란(2.0g, 23mmol) 용액에 0℃에서 토실클로라이드(4.8g, 25mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 시트르산 수용액(각각 200ml) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2x200ml)로 추출하고, 합쳐진 유기물질을 건조(황산나트륨)시키고, 여과시키고, 증발시켜 오일(4.5g, 85%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 250MHz): 7.78(2H, d), 7.35(2H, d), 5.12(1H, m), 3.76-3.93(4H, m), 2.45(3H, s), 2.01-2.20(2H, m).To a solution of (S) -3-hydroxytetrahydrofuran (2.0 g, 23 mmol) in pyridine (40 ml) was added tosyl chloride (4.8 g, 25 mmol) in portions at 0 ° C. The solution was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 1 h and then overnight at room temperature. The pyridine was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and a saturated aqueous citric acid solution (200 ml each). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2x200ml) and the combined organics were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give an oil (4.5g, 85%). 1 H NMR (CDCl 3, 250MHz ): 7.78 (2H, d), 7.35 (2H, d), 5.12 (1H, m), 3.76-3.93 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.01-2.20 (2H, m).

N,N-디메틸포름아미드(80ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.83g, 16mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 광유 중의 60% 수소화나트륨(0.75g, 19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 거무스름한 용액을 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 4-{(S)-테트라히드로푸란-3-일}톨루엔술포네이트 (4.20g, 18mmol)용액으로 2ml 분취액으로 처리하였다. 형성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 18시간 동안 95℃에서 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음/물(200ml)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐 물(4x150ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 용액이 얻어질 때까지 잔류물을 디클로로메탄(1000ml)으로 가온시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5)를 사용한 다음, 에틸 아세테이트/트리에틸아민/메탄올(90:5:5)을 사용하는 40M 칼럼으로 크로마토그래피 정제하여 회색 고형물(4.35g, 12mmol)로서 R-(+)-4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(융점 165-166℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+373 tr= 4.44분, []D+20.5 ±0.6(디클로로메탄, 22.6℃)을 수득하였다.To a stirred suspension of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (4.83 g, 16 mmol) in N, N- dimethylformamide (80 ml) 60% Sodium hydride in mineral oil (0.75 g, 19 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting darkish solution was treated with 2 ml aliquots in a solution of 4 - {(S) -tetrahydrofuran-3-yl} toluenesulfonate (4.20 g, 18 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml). The formed solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 95 &lt; 0 &gt; C for 18 hours. The solution was cooled to ambient temperature and then poured into ice / water (200ml). The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3 x 200 ml). The combined organic extracts were washed with water (4x150ml), dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was warmed to dichloromethane (1000 ml) until a solution was obtained, cooled to ambient temperature and ethyl acetate / triethylamine (95: 5) was used as the mobile phase and then diluted with ethyl acetate / triethylamine / methanol (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) -methanone as a gray solid (4.35 g, 12 mmol) (Hypersil BDS c18 (100 x 2.1 mm), 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10- 100% acetonitrile (within 8 min)): MH + 373 t r = 4.44 min, [] D +20.5 0.6 (dichloromethane, 22.6 캜).

실시예 198: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 198: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀N-tert-Butoxycarbonylpiperidinol

0℃에서 MeOH(100ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피페리돈(10.0g, 50mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.9g, 50mmol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2N NaOH(20ml)로 퀀칭시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물(각각 100m) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트(3x100ml)로 수성층을 추출하고, 합친 유기층을 염수 및 물(각각 1x100ml)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 무색 오일(10.5g, 100%)로서 N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산에서의 Rf= 0.05(KMnO4dip). IR(박막) : 3428, 2939, 1693cm-1.Sodium borohydride (1.9 g, 50 mmol) was added portionwise to a solution of N-tert-butoxycarbonylpiperidone (10.0 g, 50 mmol) in MeOH (100 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 20 hours. Quenched with 2N NaOH (20ml), the solvent was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and water (100m each). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x100ml) and the combined organic layers were washed with brine and water (1x100ml each). Dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated to give N-3 difference as a colorless oil (10.5g, 100%) - to give the sub-ethoxycarbonyl-piperidinol. R f = 0.05 (KMnO 4 dip) in 20% EtOAc / hexane. IR (thin film): 3428, 2939, 1693 cm -1 .

실시예 199: 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트Example 199: tert-Butyl 4 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-piperidinecarboxylate

0℃시에서 질소 하에 피리딘(150ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀(10.5g, 0.052mol)의 용액에 토실클로라이드(9.94g, 0.052mol)을 나누어 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 시트르산 용액(1M, 100ml)과 에틸 아세테이트(200ml) 사이에서 분배시켰다. 산성층을 에틸아세테이트(1x100ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 시트르산 용액(1M, 2x100ml), 염수(100ml) 및 물(100ml)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키자 오일이 남아, 이를 10% EtOAc/시클로헥산을 사용한 다음 15% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서(11.0g, 60%) F 30-68 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다. 20%EtOAc/시클로헥산에서의 Rf = 0.17.1H NMR(CDCl3, 250MHz): δ7.79(2H,d), 7.34(2H,d), 4.67(1H,m), 3.58(2H,m), 3.27(2H,m), 2.45(3H,s), 1.59-1.83(4H,m), 1.43(9H,s).Tosyl chloride (9.94 g, 0.052 mol) was added portionwise to a solution of N-tert-butoxycarbonylpiperidinol (10.5 g, 0.052 mol) in pyridine (150 ml) at 0 ° C under nitrogen. Warmed to room temperature, and stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and partitioned between citric acid solution (1M, 100ml) and ethyl acetate (200ml). The acidic layer was extracted with ethyl acetate (1x100ml) and the combined organic phases were washed with citric acid solution (1M, 2x100ml), brine (100ml) and water (100ml). Dried and purified by (Na 2 SO 4), filtered, Evaporation of remaining oil, and this, using 10% EtOAc / cyclohexane, the following 15% EtOAc / cyclohexane flash column chromatography, as a white solid ( 11.0 g, 60%) F 30-68 tert-Butyl 4 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-piperidinecarboxylate was obtained. 20% EtOAc / Rf = 0.17 in cyclohexane. 1 H NMR (CDCl 3, 250MHz ): δ7.79 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.67 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.45 (3H , s), 1.59-1.83 (4H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 200: 3차-부틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트Example 200: tert-Butyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Decylate

0℃에서 질소 하에 무수 DMF(100ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0g, 6.6mmol) 용액에 NaH(0.264g, 60% 분산액, 6.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트(2.34g, 6.6mmol)를 첨가하고, 형성된 용액을 72시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 물(150ml)을 조심스럽게 첨가하므로써 퀀칭시켰다. EtOAc(3x100ml)로 추출하고, 물(4x100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키자 고형물이 남아, 이를 실리카 상에 흡수시키고, 용리액으로서 EtOAc를 사용한 다음 5% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 F 13-22 3차-부틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트(1.0g, 31%)를 수득하였다. 융점 168.5-169.5℃. 10% EtOAc/시클로헥산에서의 Rf = 0.4.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.14(1H,s), 7.38-7.49(5H, m), 7.07-7.23(5H,m), 6.14(2H, bs),4.76(1H,m), 4.11(2H,m), 2.93(2H,m), 1.92-2.02(4H,m), 1.43(9H,s). 질량 스펙트럼. C28H31O3N5(485.2430). IR(KBr disc): 3059, 1695, 1588, 1235cm-1.To a solution of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (2.0 g, 6.6 mmol) in anhydrous DMF (100 ml) g, 60% dispersion, 6.6 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Tert-Butyl 4 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-piperidinecarboxylate (2.34 g, 6.6 mmol) was added and the resulting solution was heated at 95 ° C for 72 h. The reaction was quenched by the careful addition of water (150 ml). Extract with EtOAc (3x100ml), wash with water (4x100ml) and brine (2x100ml). Dry the organic solution and (Na 2 SO 4), filtered, Evaporation of solids remaining, and absorb it on the silica, by flash silica gel column chromatography using EtOAc as the eluant with the following 5% MeOH / EtOAc To give F13-22 tert-butyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Piperidine carboxylate (1.0 g, 31%). Melting point 168.5-169.5 占 폚. Rf = 0.4 in 10% EtOAc / cyclohexane. 1 H NMR (d 6 DMSO, 250MHz): δ8.14 (1H, s), 7.38-7.49 (5H, m), 7.07-7.23 (5H, m), 6.14 (2H, bs), 4.76 (1H, m ), 4.11 (2H, m), 2.93 (2H, m), 1.92-2.02 (4H, m), 1.43 (9H, s). Mass spectrum. C 28 H 31 O 3 N 5 (485.2430). IR (KBr disc): 3059, 1695, 1588, 1235 cm -1 .

실시예 201: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 201: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

0℃에서 무수 CH2Cl2(25ml) 중의 3차-부틸-4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트(0.69g, 1.4mmol) 용액에 TFA(5ml)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. NaOH 용액(5N, 10ml)을 첨가하고, 형성된 슬러리를 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 염수(1x50ml)로 세척하였다. 건조시키고, 여과시키고, 농축시키자 고형물이 잔류하였으며, 이를 디에틸에테르로 분쇄시키고, 여과하여 백색 고형물(500mg, 91%)로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(433258)을 수득하였다. 융점 209-211℃. 1:1 EtOAc: MeOH 중에서의 Rf= 0.1.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.13(1H,s), 7.36-7.48(4H, m), 7.29(1H,s), 7.04-7.16(5H,m), 5.80(2H, bs), 4.64(1H,m), 3.10(2H,m), 2.80(1H,bs), 2.67(2H,m), 1.94(4H,m). 질량 스펙트럼. C23H23ON5(385.1902). IR(KBr disc): 3278, 1620, 1585, 1490, 1245cm-1.The third of the at 0 ℃ anhydrous CH 2 Cl 2 (25ml) - butyl-4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7 -1-piperidinecarboxylate (0.69 g, 1.4 mmol) in THF (5 ml) was added TFA (5 ml). The solution was stirred at room temperature for 20 hours and the solvent was evaporated. NaOH solution (5N, 10ml) was added and the resulting slurry was extracted with EtOAc (3x50ml). Washed with brine (1 x 50 ml). Dried, filtered and concentrated to leave a solid which was triturated with diethyl ether and filtered to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) as a white solid (500 mg, 91% ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (433258). Melting point 209-211 [deg.] C. R f = 0.1 in 1: 1 EtOAc: MeOH. 1 H NMR (d 6 DMSO, 250MHz): δ8.13 (1H, s), 7.36-7.48 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.04-7.16 (5H, m), 5.80 (2H, bs ), 4.64 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.80 (1H, bs), 2.67 (2H, m), 1.94 (4H, m). Mass spectrum. C 23 H 23 ON 5 (385.1902). IR (KBr disc): 3278, 1620, 1585, 1490, 1245 cm -1 .

실시예 202: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드Example 202: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4- ylamine dihydrochloride

EtOAc/MeOH(15ml, 1:1) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(433258)(200mg)에 에테르·HCl 용액(1.0M, 3ml)을 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 질소 스트림 하에서 여과하고, 진공 하에서 6시간 동안 건조시켜 백색 고형물(120mg)로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드를 수득하였다. 융점. 304℃(분해).1H NMR(D2O, 250MHz): δ8.48(1H,s), 7.69(1H, s), 7.50-7.58(4H, m), 7.18-7.34(5H,m), 5.16(1H, m), 3.81(2H,d), 3.46(2H,m), 2.49(4H,m). IR(KBr disc): 3937, 1657, 1231cm-1.To a solution of 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine ( 433258) (200 mg) was added ether-HCl solution (1.0 M, 3 ml). The resulting white precipitate was filtered under a stream of nitrogen and dried under vacuum for 6 hours to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride. Melting point. 304 ° C (decomposition). 1 H NMR (D 2 O, 250 MHz):? 8.48 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.50-7.58 (4H, m), 7.18-7.34 ), 3.81 (2H, d), 3.46 (2H, m), 2.49 (4H, m). IR (KBr disc): 3937, 1657, 1231 cm -1 .

실시예 203: 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트Example 203: tert-Butyl 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Decylate

N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올N-tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol

0℃에서 디클로로메탄(200ml) 중의 피롤리딘-3-올(10.0g, 0.11mol) 용액에 트리에틸아민(22.2g, 30.5ml, 0.22mol)을 첨가한 다음, 디-3차-부틸디카르보네이트(28.8g, 0.13mol)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 시트르산 수용액(150ml)으로 퀀칭시키고, 유기층을 물, 염수 및 다시 물(각각 1x100ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올(20.0g, 93% 미정제)을 금색 오일로서 수득하였다.Triethylamine (22.2 g, 30.5 ml, 0.22 mol) was added to a solution of pyrrolidin-3-ol (10.0 g, 0.11 mol) in dichloromethane (200 ml) at 0 ° C, Rebonate (28.8 g, 0.13 mol) was added. Warmed to room temperature, and stirred overnight at room temperature. Quenched with saturated aqueous citric acid solution (150 ml) and the organic layer washed with water, brine and back water (1 x 100 ml each). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give N-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol (20.0 g, 93% crude) as a golden oil.

실시예 204: 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트Example 204: tert-Butyl 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-pyrrolidinecarboxylate

0℃에서 질소 하에 피리딘(200ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올(19.8g, 0.106ml) 용액에 토실 클로라이드(22.3g, 0.117mol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 시트르산 수용액(각각 200ml) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2x200ml)로 추출하고, 합쳐진 유기물질을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 오일을 남기고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc/시클로헥산을 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 F40-85 오일을 수득하였다. 이 오일을 소량의 시클로헥산/디에틸에테르(5:1, 50ml)에 용해시키고, 냉각시키고, 스파툴라(spatula)로 스크래칭(scratching)하여 결정화를 유도하였다. 형성된 고형물을 여과하여 백색 고형물로서 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트(10.5g, 29%)를 수득하였다. EtOAc/시클로로헥산 중에서의 Rf= 0.13.1H NMR(CDCl3, 250MHz): δ7.79(2H,d), 7.35(2H, d), 5.04(1H,m), 3.43(4H,m), 2.46(3H,s), 2.03-2.20(2H,bm), 1.43(9H,s).Tosyl chloride (22.3 g, 0.117 mol) was added portionwise to a solution of N-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol (19.8 g, 0.106 ml) in pyridine (200 ml) at 0 ° C under nitrogen. Stir at 0 &lt; 0 &gt; C for 2 hours, warm to room temperature and stir overnight at room temperature. The pyridine was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and a saturated aqueous citric acid solution (200 ml each). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 200 mL) and the combined organics were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to leave an oil which was purified by flash silica gel column chromatography using 10% EtOAc / cyclohexane as eluent To give an F40-85 oil. The oil was dissolved in a small amount of cyclohexane / diethyl ether (5: 1, 50 ml), cooled and scratched with a spatula to induce crystallization. The solid formed was filtered to give tert-butyl 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-pyrrolidinecarboxylate (10.5 g, 29%) as a white solid. R f = 0.13 in EtOAc / cyclohexane. 1 H NMR (CDCl 3, 250MHz ): δ7.79 (2H, d), 7.35 (2H, d), 5.04 (1H, m), 3.43 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.03-2.20 (2H, bm), 1.43 (9H, s).

0℃에서 질소 하에 무수 DMF(120ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0g, 6.6mmol) 용액에 NaH(0.264g, 60% 분산액, 6.6mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트(2.25g, 6.6mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 95℃에서 가열하였다. 물로 퀀칭시키고, EtOAc(4x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 물(4x100ml) 및 염수(2x100m)로 세척하였다. 유기 물질을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 고형물을 남기고, 이를 EtOAc/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 5% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 F 17-25 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트(1.0g, 32%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 168-170℃. 9:1 EtOAc:MeOH 중에서의 Rf= 0.46.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.17(1H,s), 7.38-7.50(5H, m), 6.19(2H, bs), 5.31(1H,m), 3.77(1H,m), 3.42-3.60(3H,m), 2.38(2H,m), 1.40(9H,s). 질량 스펙트럼. 471.2250(C27H29O3N5). IR(KBr disc): 3130, 1683, 1585, 1404, 1245cm-1.To a solution of 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (2.0 g, 6.6 mmol) in anhydrous DMF (120 ml) g, 60% dispersion, 6.6 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 h. Tert-Butyl 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-pyrrolidinecarboxylate (2.25 g, 6.6 mmol) was added in portions and the mixture was heated at 95 <0> C for 72 h. Quenched with water and extracted with EtOAc (4 x 100 mL). The combined organic solution was washed with water (4x100ml) and brine (2x100m). The organics were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to leave a solid which was dissolved in EtOAc / MeOH and adsorbed onto silica. Purification by flash silica gel column chromatography using 5% MeOH / EtOAc as eluent gave F 17-25 tert -butyl 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-pyrrolidinecarboxylate (1.0 g, 32%) as a white solid. Melting point 168-170 占 폚. R f = 0.46 in 9: 1 EtOAc: MeOH. 1 H NMR (d 6 DMSO, 250MHz): δ8.17 (1H, s), 7.38-7.50 (5H, m), 6.19 (2H, bs), 5.31 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.42-3.60 (3H, m), 2.38 (2H, m), 1.40 (9H, s). Mass spectrum. 471.2250 (C 27 H 29 O 3 N 5 ). IR (KBr disc): 3130, 1683, 1585, 1404, 1245 cm -1 .

실시예 205: 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민Example 205: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

0℃에서 디클로로메탄(25ml) 중의 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트(0.8g, 1.7mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 희석된 NaOH(5N, 10ml)를첨가하였다. 형성된 잔류 용액을 EtOAc(3x50ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(1x75ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.5g, 79%)을 수득하였다. 융점 182-184℃. 1:1 EtOAc:MeOH 중에서의 Rf= 0.15.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.14(1H,s), 7.37-7.50(5H, m), 7.05-7.18(5H, m), 6.14(2H,bs), 5.23(1H,m), 3.09-3.27(2H,m), 2.83-2.98(2H,m), 2.19-2.33(1H,m), 1.88-2.01(1H,m). 질량 스펙트럼. 371.1758(C22H21ON5). IR(KBr disc): 3106, 1585, 1489, 1232cm-1.To a solution of tert-butyl 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- -Pyrrolidinecarboxylate (0.8 g, 1.7 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added trifluoroacetic acid (5 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was evaporated and diluted NaOH (5N, 10 ml) was added. The resulting residual solution was extracted with EtOAc (3x50ml) and the combined organic phases washed with brine (1x75ml). The organic solution was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated in vacuo to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H- pyrrolo [ Pyrimidin-4-ylamine (0.5 g, 79%). Melting point 182-184 占 폚. R f = 0.15 in 1: 1 EtOAc: MeOH. 1 H NMR (d 6 DMSO, 250MHz): δ8.14 (1H, s), 7.37-7.50 (5H, m), 7.05-7.18 (5H, m), 6.14 (2H, bs), 5.23 (1H, m ), 3.09-3.27 (2H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 2.19-2.33 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m). Mass spectrum. 371.1758 (C 22 H 21 ON 5 ). IR (KBr disc): 3106, 1585, 1489, 1232 cm -1 .

실시예 206: 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민 디히드로클로라이드Example 206: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4- ylamine dihydrochloride

EtOAc/MeOH(2:1, 20ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘 -4-일아민(200mg) 용액에 에테르·HCl(1.0M, 3ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 질소 하에 여과하여 백색 고형물로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드(0.4 수화물)(190mg)을 수득하였다. 융점 298℃(분해). IR(KBr disc): 2909, 1658, 1249cm-1.To a solution of 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine ( Was added ether-HCl (1.0 M, 3 ml) and the resulting precipitate was filtered under nitrogen to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H- (2, 3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride (0.4 hydrate) (190 mg). Melting point 298 캜 (decomposition). IR (KBr disc): 2909, 1658, 1249 cm -1 .

실시예 207: 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염.Example 207: 7-Perhydro-1-pyrrolizinyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-amine dihydrochloride salt.

a) 퍼히드로-1-피롤리지놀a) Preparation of perhydro-1-pyrrolidinol

문헌(Schnekenburger J, Briet E, Arch. Pharm. (Wienheim) 310, 152-160(1977))에 기재된 바와 같이 제조.Prepared as described in Schnekenburger J, Briet E, Arch. Pharm. (Wienheim) 310, 152-160 (1977).

b) 퍼히드로-1-피롤리지닐 메탄술포네이트b) Perhydro-1-pyrrolidinyl methanesulfonate

디클로로메탄(10ml) 중의 퍼히드로-1-피롤리지놀(0.5g, 3.94mmol) 및 트리에틸아민(0.60g, 5.91mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.68g, 5.91mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 8시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액(10ml), 디클로로메탄(25ml) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(10ml)을 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 용리액으로 헵탄/에틸 아세테이트(1:3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하여 퍼히드로-1-피롤리지닐 메탄술포네이트(0.54g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ4.96(m, 1H), 3.61(m,1H), 2.9-3.3(m,6H), 2.35(m,1H), 1.55-2.25(m,6H),A mixture of perhydro-1-pyrrolidinol (0.5 g, 3.94 mmol) and triethylamine (0.60 g, 5.91 mmol) in dichloromethane (10 ml) was stirred at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Methanesulfonyl chloride (0.68 g, 5.91 mmol) was added and the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 8 hours. Saturated aqueous ammonium chloride (10 ml), dichloromethane (25 ml) and saturated sodium bicarbonate (10 ml) were added. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue. The material was purified by flash chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (1: 3) as the eluent to give perhydro-1-pyrrolidinyl methanesulfonate (0.54 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)? 4.96 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 6H), 2.35 ),

c) 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염c) Preparation of 7-perhydro-1-pyrrolizinyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4-amine dihydrochloride salt

DMF 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.49g, 1.62mmol) 및 오일중 60% 수소화나트륨(100mg, 2.43mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 추가의 오일중 60% 수소화나트륨(100mg, 2.43mmol)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(10ml)과 디클로로메탄(30ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 형성된 잔류물을 제조용 C-18 RP HPLC에 의해 정제하여 150ml의 백색 고형물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 1N 염화수소로 처리하여 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.52(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.02-7.58(m,1H), 5.38(m,1H), 4.40(m,1H), 1.9-3.9(m,10H); (Hypersil HS C18 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.62분; MS: MH+412.A mixture of 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-amine (0.49 g, 1.62 mmol) and 60% sodium hydride in oil (100 mg, 2.43 mmol) Was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 15 minutes. The mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C for 18 hours and then cooled to ambient temperature. Additional 60% sodium hydride in oil (100 mg, 2.43 mmol) was added and heating continued for a further 2 h. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10 ml) and dichloromethane (30 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative C-18 RP HPLC to give 150 ml of a white solid which was dissolved in ethyl acetate (10 ml) and treated with 1N hydrogen chloride in ethyl ether to give 7-perhydro-1-pyrrolizinyl- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride salt as a white solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.02-7.58 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.9-3.9 (m, 10H); (Hypersil HS C18 5 [mu] m, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.62 min; MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 208: 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염Example 208: 7- (2-Methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Amine dihydrochloride salt

a) 2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-올a) 2-Methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol

문헌(Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm.(Wienheim) 301, 341, (1968))에 기재된 바와 같이 제조As described in literature (Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm. Wienheim 301, 341, (1968)),

b)4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘b) 4-Chloro-5-iodo-7- (2-methylpyrrolocyclopenta [c] pyrrol- 5- yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine

테트라히드로푸란(20ml) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.38g, 1.36mmol), 2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-올(0.23g, 1.63mmol) 및 트리페닐포스핀(0.71g, 2.72mmol)의 혼합물을 디에틸아조디카르복실레이트(0.474g, 2.72mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로메탄(30ml)와 물(10ml)사이에서 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(10ml)으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(8:2)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.62(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26(s,2H), 5.36(m,1H), 2.88(m,2H), 2.68(m,2H), 2.43(m,2H), 2.36(s,3H), 2.06-2.02(m,4H); TLC(디클로메탄/메탄올 8:1) Rf=0.29; RP-HPLC(Hypersil HS C18 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=6.50분; MS: MH+403.To a solution of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.38 g, 1.36 mmol), 2-methylferrocyclopenta [ (0.23 g, 1.63 mmol) and triphenylphosphine (0.71 g, 2.72 mmol) was treated with diethyl azodicarboxylate (0.474 g, 2.72 mmol) and stirred at ambient temperature for 2 hours . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (30 ml) and water (10 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 ml), dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by flash chromatography using dichloromethane / methanol (8: 2) as the mobile phase to give 4-chloro-5-iodo-7- (2-methylperhydrocyclopenta [ Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.25 g) was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ8.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.68 ( m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 4H); TLC (dichloromethane / methanol 8: 1) Rf = 0.29; RP-HPLC (Hypersil HS C18 5 m, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 6.50 min; MS: MH &lt; + & gt ;

c)7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염c) 7- (2-Methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Hydrochloride salt

4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g, 0.622mmol), 4-페녹시페닐 보론산(0.16g, 0.746mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.043g, 0.037mmol) 및 탄산나트륨(0.172g, 1.62mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 90℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml)와 물(4ml)의 혼합물 중에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(10ml)과 디클로로메탄(30ml) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다(0.354g). 물질을 1,4-디옥산(10ml) 및 농축된(28%) 수산화암모늄(10ml)에 용해시켰다. 혼합물을 20시간 동안 120℃에서 밀봉관내에서 가열시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 7:3)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.05g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)은 목적하는 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체로 인해 2 셋트의 피크를 보여준다: δ10.6-10.8(bs,1H), 8.49(s,1H), 6.99-7.98(m,1H), 5.39 및 5.48(m,1H0, 2-3.8(m,10H); PH 454098: RP-HPLC(Hypersil HS c18, 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 걸쳐 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1ml/분) tr= 7.53분, MS:MH+426. 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 디히드로클로라이드 염을 10ml의 1N 염산 중에서 유리 염기를 용해시키고, 동결건조시켜 제조하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.25 g, 0.622 mmol), 4-chloro-5-iodo-7- (2-methylferrocyclopenta [ A mixture of 4-phenoxyphenylboronic acid (0.16 g, 0.746 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.043 g, 0.037 mmol) and sodium carbonate (0.172 g, 1.62 mmol) Was heated in a mixture of ethylene glycol dimethyl ether (8 ml) and water (4 ml). The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10 ml) and dichloromethane (30 ml). The layers were separated, the organic solvent was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure (0.354 g). The material was dissolved in 1, 4-dioxane (10 ml) and concentrated (28%) ammonium hydroxide (10 ml). The mixture was heated in a sealed tube at 120 &lt; 0 &gt; C for 20 hours and then cooled to ambient temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography on silica using dichloromethane / methanol 7: 3 as eluent to give 7- (2-methylpyrrolocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.05 g) was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) shows two sets of peaks due to the cis and trans isomers of the desired compound: δ 10.6-10.8 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.99-7.98 (m, 1H), 5.39 and 5.48 (m, 1H0, 2-3.8 (m, 10H); PH 454098: RP- HPLC (Hypersil HS c18, 5 탆, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 1ml / min) t r = 7.53 minutes, MS: MH + 426. 7- ( 2- methyl-flops tetrahydro-cyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -5- (4-phenoxy Phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was prepared by dissolving the free base in 10 ml of 1N hydrochloric acid and freeze-drying.

실시예 209: 시스 및 트랜스 7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민Example 209: Synthesis of cis and trans 7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-S, 4S-2,5-diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl] Phenoxy) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

디클로로에탄(40ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.67g, 1.68mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 3차-부틸(1S,4S)-(-) 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르복실레이트(1.0g, 5.04mmol) 및 빙초산(0.30, 5.04mmol)로 처리하였다. 이어서, Na(OAc)3BH(0.46g, 2.17mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액에, 물(15ml) 중의 NaHCO3(0.377g, 10.08mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 및 염수(각각 3x100ml)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 고형물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2L, CH2Cl2중의 6% MeOH, 이후, CH2Cl2중의 2L, 10% MeOH/5% NH4OH)에 의해 정제하여 하기 화합물을 수득하였다:To a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] -1-cyclohexanone , 1.68 mmol) was treated with tert-butyl (1S, 4S) - (-) 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane- 2-carboxylate (1.0 g, 5.04 mmol) and glacial acetic acid (0.30, 5.04 mmol). Na (OAc) 3 BH (0.46 g, 2.17 mmol) was then added and stirred at 80 &lt; 0 &gt; C for 8 days. To the cooled reaction mixture was added to NaHCO in water (15ml) 3 (0.377g, 10.08mmol ) and stirred for 15 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with water and brine (3x100ml each). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 and the organic layers were combined, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The solids were purified by flash silica gel column chromatography (2 L, 6% MeOH in CH 2 Cl 2 , then 2 L in CH 2 Cl 2 , 10% MeOH / 5% NH 4 OH) to give the following compounds:

실시예 210: 시스-7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(605mg, 64%).Example 210: Preparation of cis-7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-S, 4S-2,5-diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl] -5- Phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (605 mg, 64%).

1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.49(4H,m), 7.32(1H,m), 7.07-7.17(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.63(1H,m), 4.15(1H,m), 3.30-3.70(2H,m), 3.03-3.08(2H,m), 2.80-2.90(1H,m), 2.70-2.75(1H,m), 2.29-2.35(1H,m), 2.09-2.21(1H,m), 1.81-1.92(4H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.39(9H,m). HPLC/MS: 퍼킨 엘머 페코스피어(Perkin elmer Pecosphere) C18, 3μM, 33 x 4.6, 3.5ml/분 100-100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴(4.5분 이내), C36H4N6O3(581.2), 95%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): δ8.13 (1H, s), 7.39-7.49 (4H, m), 7.32 (1H, m), 7.07-7.17 (5H, m), 6.09 (2H, bs ), 4.63 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.30-3.70 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 2.80-2.90 ), 2.29-2.35 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.39 (9H, m). HPLC / MS: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3 μM, 33 x 4.6, 3.5 ml / min 100-100% 50 mM ammonium acetate to acetonitrile (within 4.5 min), C 36 H 4 N 6 O 3 581.2), 95%.

실시예 211: 트랜스-7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(183mg, 20%).Example 211: Synthesis of trans-7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-S, 4S-2,5-diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl] -5- Phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (183 mg, 20%).

1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.49(4H,m), 7.15-7.17(1H,m), 7.07-7.17(4H,m), 6.10(2H,bs), 4.62(1H,m), 4.1-4.2(1H,m), 3.71(1H,bs), 3.03(2H,m), 2.35(2H,m), 1.93-2.01(6H,m), 1.60-1.68(2H,m), 1.40(9H,m). HPLC/MS: 퍼킨 엘머 페코스피어(Perkin elmer Pecosphere) C18, 3μM, 33 x 4.6, 3.5ml/분 100-100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴(4.5분 이내), C30H36N6O(581.2), 99%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400 MHz):? 8.13 (1H, s), 7.39-7.49 (4H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.07-7.17 (2H, m), 2.32 (2H, m), 1.93-2.01 (6H, m) 1.60-1.68 (2H, m), 1.40 (9H, m). HPLC / MS: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3 μM, 33 x 4.6, 3.5 ml / min 100-100% 50 mM ammonium acetate to acetonitrile (within 4.5 min), C 30 H 36 N 6 O (581.2 ), 99%.

실시예 212: 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염Example 212: Synthesis of cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt

트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2- Trimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt

1,2-디클로로에탄(50ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(1.0g, 2.51mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.77g, 7.54mmol) 및 아세트산(0.45g, 7.54mmol)의 혼합물을 30분 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.69g, 3.26mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(20ml) 및 중탄산나트륨(1.26g, 15.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패트를 디클로메탄(75ml)으로 세척하였다. 여액을 분리 깔대기에 옮겨 층을 분리시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 시스 및 트랜스 이성질체를 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(7:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.442g) 및 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.336g)을 수득하였다. 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.44g, 0.909mmol)을 가온된 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(30ml) 중의 말레산(0.32g, 2.73mmol)을 첨가하였다. 형성된 염이 플라스크 바닥과 측면에 오일성 잔류물을 형성시켰다. 상청액을 부어내고, 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염(0.55g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ8.22(s,1H), 7.41-7.50(m, 5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.5(bs,2H), 6.15(s,6H), 4.78(m,1H), 3.28(m,2H), 3.00(m,2H), 2.80(m,1H), 2.79(s,6H), 2.50(s,3H), 2.19(m,2H), 1.99(m,2H), 1.78(m,4H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=9.27; MS:MH+485.To a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] -1-cyclohexane The mixture of rice paddy (1.0 g, 2.51 mmol), N, N, N'-trimethylethylenediamine (0.77 g, 7.54 mmol) and acetic acid (0.45 g, 7.54 mmol) was stirred for 30 minutes at room temperature under a nitrogen atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (0.69 g, 3.26 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Water (20 ml) and sodium bicarbonate (1.26 g, 15.1 mmol) were added and the mixture was stirred for 1 h, filtered through a celite pad and the pad washed with dichloromethane (75 ml). The filtrate was transferred to a separatory funnel and the layers were separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The cis and trans isomers were purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane / methanol (7: 3) as the eluent to give cis-N1- {4- [4-amino-5- (4- phenoxyphenyl) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine (0.336 g). 7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-N, N-diisopropylcarbodiimide, Trimethyl-1,2-ethanediamine (0.44 g, 0.909 mmol) was dissolved in warmed ethyl acetate (100 ml) and maleic acid (0.32 g, 2.73 mmol) in ethyl acetate (30 ml) was added. The salt formed formed an oily residue on the bottom and sides of the flask. The supernatant was poured out and the residue was dissolved in water and lyophilized to give cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] -7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt (0.55 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ8.22 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.5 (bs, 2H), 6.15 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.79 (s, ), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 4H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 × 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 9.27; MS: MH &lt; + & gt ; 485.

트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염을 동일한 방식으로 유리 염기로부터 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.20(s,1H), 7.41-7.48(m, 5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.45(bs,2H), 6.15(s,6H), 4.62(m,1H), 2.9-3.3(m,5H), 2.74(s,6H), 2.56(s,3H), 1.9-2.2(m,6H), 1.73(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.17분; MS:MH+485.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2- Trimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt was prepared from the free base in the same manner: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):? 8.20 (s, 1H), 7.41-7.48 ), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.45 (bs, 2H), 6.15 (s, 6H), 4.62 (m, s, 3H), 1.9-2.2 (m, 6H), 1.73 (m, 2H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 × 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 minutes, 1 ml / min) t r = 8.17 min; MS: MH &lt; + & gt ; 485.

하기 화합물은 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민과 유사한 방식으로 제조되었다.The following compounds were synthesized from cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} , &Lt; / RTI &gt; N2-trimethyl-l, 2-ethanediamine.

실시예 214: 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s),7.39-7.50(4H,m), 7.28(1H,s), 7.07-7.16(5H,m), 6.08(2H,bs), 4.67(1H,m), 2.49-2.67(9H,m), 2.06-2.16(5H,m), 1.70-1.72(2H,m), 1.53-1.59(2H,m), 0.97(d, J=6.5Hz, 6H), 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.817분, 99% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.30(UV visible).Example 214: cis-7- [4- (4-Isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- amine: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.13 (1H, s), 7.39-7.50 (4H, m), 7.28 (1H, s), 7.07-7.16 (5H, m), 6.08 (2H m), 1.70-1.72 (2H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 0.97 (d, , J = 6.5 Hz, 6H), mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O (511.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate over 10 min, 1 ml / min) t r = 7.817 min, 99% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / R f = 0.30 (UV visible) in MeOH.

실시예 215: 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.40-7.47(5H,m), 7.08-7.18(5H,m), 6.08(2H,bs), 4.53(1H,m), 2.45-2.55(9H,m), 2.17-2.20(1H,m), 1.86-1.96(6H,m), 1.44-1.49(2H,m), 0.97(d, J=5.5Hz, 6H), 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.367분, 91% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.21(UV visible).Example 215: Synthesis of trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- amine: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.13 (1H, s), 7.40-7.47 (5H, m), 7.08-7.18 (5H, m), 6.08 (2H, bs), 4.53 (1H (2H, m), 0.97 (d, J = 5.5 Hz, 6H, m), 2.45-2.55 (9H, m), 2.17-2.20 (1H, m), 1.86-1.96 ), Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O (511.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.367 min, 91% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / R f = 0.21 (UV visible) in MeOH.

실시예 216: 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.50(4H,m), 7.27(1H,s), 7.07-7.11(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.68(1H,m), 3.42(2H, t, J=5.9Hz), 3.22(3H,s), 2.43-2.55(9H,m), 2.03-2.16(6H,m), 1.60-1.71(2H,m), 1.52-1.59(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2).HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.317분, 95% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.22(UV visible).Example 216: Preparation of cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-amine: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.13 (1H, s), 7.39-7.50 (4H, m), 7.27 (1H, s), 7.07-7.11 (5H, m ), 6.09 (2H, bs), 4.68 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.22 (3H, s), 2.43-2.55 m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.52-1.59 (2H, m). Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.317 min, 95% TLC: R f = 0.22 (UV visible) in 90% CH 2 Cl 2 / MeOH.

실시예 217: 트랜스-7-{4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.47(5H,m), 7.07-7.16(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.55(1H,m), 3.36-3.42(2H,m), 3.23(3H,s), 2.33-2.55(11H,m), 1.90-1.96(6H,m), 1.44-1.47(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.200분, 99% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.31(UV visible).Example 217: Synthesis of trans-7- {4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4-amine: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.13 (1H, s), 7.39-7.47 (5H, m), 7.07-7.16 (5H, m), 6.09 (2H, bs), 4.55 (1H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.33-2.55 (11H, m), 1.90-1.96 (6H, m), 1.44-1.47 (2H, m). Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.200 min, 99% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / R f = 0.31 (UV visible) in MeOH.

실시예 218: 시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민Example 218: cis-7- [4- (4-Ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.41-7.49(4H,m), 7.07-7.17(6H,m), 6.57(2H,bs), 6.20(5H,s), 4.77(1H,m), 2.04-2.13(8H,m), 1.62-1.77(5H,m), 1.21(3H,t). HPLC(워터스 델타 팩(Waters delta pack) C18, 150 x 3.9mm; 30분 동안 5-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.851, 100%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): δ8.23 (1H, s), 7.41-7.49 (4H, m), 7.07-7.17 (6H, m), 6.57 (2H, bs), 6.20 (5H, s ), 4.77 (1H, m), 2.04-2.13 (8H, m), 1.62-1.77 (5H, m), 1.21 (3H, t). HPLC (Waters delta pack C18, 150 x 3.9 mm; 5-95% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 30 minutes, 1 ml / min) t r = 13.851, 100%.

트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine

1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.19(1H,s), 7.40-7.47(4H,m), 7.19(1H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.40(2H,bs), 6.18(6H,s), 4.95(1H,m), 3.17(2H, bs), 2.98(2H,bs), 2.69(2H,bs), 1.94-2.01(8H,m), 1.54-1.57(2H, d, J=7.5Hz), 1.17(3H,t). HPLC(워터스 델타 팩(Waters delta pack) C18, 150 x 3.9mm; 30분 동안 5-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.701, 96%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): δ8.19 (1H, s), 7.40-7.47 (4H, m), 7.19 (1H, m), 7.08-7.19 (5H, m), 6.40 (2H, bs ), 6.18 (6H, s), 4.95 (1H, m), 3.17 (2H, bs), 2.98 2H, d, J = 7.5 Hz), 1.17 (3H, t). HPLC (Waters delta pack C18, 150 x 3.9 mm; 5-95% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 30 minutes, 1 ml / min) t r = 13.701, 96%.

하기 화합물은 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염과 유사한 방식으로 제조되었다.The following compounds were synthesized from trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} , N2-trimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt.

실시예 219: 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.40-7.49(5H,m), 7.07-7.19(5H,m), 6.55(2H,bs), 6.16(6H,s), 4.74(1H,m), 3.26(6H,bs), 2.04-2.49(13H,m), 1.63-1.75(5H,m), 1.25(d, J=6.6Hz,6H). 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.1). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.967분, 99%.Example 219: cis-7- [4- (4-Isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- amine tris maleate: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.23 (1H, s), 7.40-7.49 (5H, m), 7.07-7.19 (5H, m), 6.55 (2H, bs), (6H, s), 4.74 (1H, m), 3.26 . Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O (511.1). HPLC (Hypersil HS C18, 5 uM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 N ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.967 min, 99%.

실시예 220: 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.20(1H,s), 7.40-7.65(5H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.46(2H,bs), 6.14(6H,s), 4.60(1H,m), 2.50-3.45(17H,m), 1.95-2.02(5H,m), 1.56-1.59(2H,m), 1.20(d, J=6.5Hz,6H). 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.733분, 90%.Example 220: Synthesis of trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- amine tris maleate: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.20 (1H, s), 7.40-7.65 (5H, m), 7.08-7.19 (5H, m), 6.46 (2H, bs), M), 1.50-1.59 (2H, m), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.14 (6H, s), 4.60 (1H, m), 2.50-3.45 6H). Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O (511.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 N ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.733 min, 90%.

실시예 221: 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.41-7.49(5H,m), 7.07-7.19(5H,m), 6.55(2H,bs), 6.16(6H,s), 4.75(1H,m), 3.62(2H,m), 3.30(3H,s), 3.17(6H,bs), 2.50(9H,m), 2.02-2.16(5H,m), 1.74(5H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.750분, 99%.Example 221: Synthesis of cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-amine tris maleate: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.23 (1H, s), 7.41-7.49 (5H, m), 7.07-7.19 (5H, m), 6.55 ( (2H, s), 3.17 (6H, bs), 2.50 (9H, m), 2.02-2.16 (5 H, m), 1.74 (5 H, m). Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 N ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.750 min, 99%.

실시예 222: 트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.21(1H,s), 7.41-7.48(5H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.53(2H,bs), 6.17(6H,s), 4.61(1H,m), 3.45(3H,s), 2.50-3.56(19H,m), 1.99-2.08(6H,m),1.64(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.383분, 99%.Example 222: Synthesis of trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-amine tris maleate: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.21 (1H, s), 7.41-7.48 (5H, m), 7.08-7.19 (5H, m), 6.53 ( M), 1.64 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.50-3.56 . Mass spectrum, C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 μM, 254 nm, 250 x 4.6, 25-100% acetonitrile-0.1 N ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.383 min, 99%.

실시예 223: 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염Example 223: cis-N1- {4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} N2-dimethyl-1,2-ethanediamine trimaleate salt

트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 모노말레에이트 염Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2, N2-dimethyl- 1,2-ethanediamine monomaleate salt

시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.19(s,1H), 7.40-7.49(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.35(bs,2H), 6.13(s,6H), 4.78(m,1H), 3.15-3.45(m,5H), 2.74(s,6H), 1.8-2.25(m,8H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.90분; MS:MH+471.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2, N2-dimethyl- 1,2-ethane diamine tree maleate salt: 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz): δ8.19 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.35 (bs, 2H), 6.13 (s, 6H), 4.78 (m, 1H), 3.15-3.45 (m, 5H), 2.74 (s, 6H), 1.8-2.25 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 8.90 min; MS: MH &lt; + & gt ; 471.

실시예 224: 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 모노말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.5(bs,1H), 8.26(s,1H), 7.41-7.55(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.7(bs,2H), 6.16(s,2H), 4.63(m,1H), 3.12-3.55(m,5H), 2.85(s,3H),2.27(m,2H), 1.99-2.05(m,4H), 1.67-1.75(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.6분; MS:MH+471.Example 224: Trans-N1- {4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} N2- dimethyl-1,2-ethane diamine mono maleate salt: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ9.5 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 5H ), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.7 (bs, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.63 (m, m, 2H), 1.99-2.05 (m, 4H), 1.67-1.75 (m, 2H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 8.6 min; MS: MH &lt; + & gt ; 471.

실시예 225: 시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염Example 225: Synthesis of cis-7- (4 - {[3- (lH-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt

실시예 226: 트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염Example 226: Synthesis of trans-7- (4 - {[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt

실시예 227: 시스-7-(4-{3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.78(bs,1H), 8.48(bs,2H), 8.18(s,1H), 7.66(s,1H), 7.55(s,1H), 7.41-7.49(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.33(bs,2H), 6.12(s,6H), 4.78(m,1H), 4.27(t,2H), 2.99(m,3H), 1.8-2.25(m,10H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=9.07분; MS:MH+508.Example 227: Synthesis of cis-7- (4- {3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4- phenoxyphenyl) d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):? 8.78 (bs, 1H), 8.48 (bs, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.33 (bs, 2H) , 4.27 (t, 2H), 2.99 (m, 3H), 1.8-2.25 (m, 10H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 9.07 min; MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 228: 트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.76(bs,1H), 8.51(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.66(s,1H), 7.55(s,1H),7.40-7.47(m,5H), 7.08-7.21(m,5H), 6.3(bs,2H), 6.11(s,4H), 4.60(m,1H), 4.26(t,2H), 3.14(m,1H), 2.97(m,2H), 1.9-2.25(m,8H), 1.53-1.61(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.72분; MS:MH+508.Example 228: Synthesis of trans-7- (4 - {[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ8.76 (bs, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.08-7.21 (m, 5H) ), 4.26 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.9-2.25 (m, 8H), 1.53-1.61 (m, 2H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 8.72 min; MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 229: 시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염:Example 229: Synthesis of cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt :

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.06(bs,1H), 8.2(s,1H), 7.41-7.50(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.4(bs,2H), 6.13(s,4H), 4.83(m,1H), 3.34(m,1H), 2.88(s,6H), 2.10-2.17(m,4H), 1.88-1.99(m,4H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.38분; MS:MH+428. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ9.06 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.4 (bs, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.83 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 4H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.38 min; MS: MH &lt; + & gt ; 428.

실시예 230: 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염Example 230: Preparation of trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.92(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.4-7.5(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.3(bs,2H), 6.13(s,4H), 4.63(m,1H), 3.15-3.5(m,3H), 2.9-3.1(m,2H), 1.16-2.18(m,14H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.98분;MS:MH+468. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ8.92 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.3 (bs, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.63 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 1.16-2.18 (m, 14H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate over 10 min, 1 ml / min) t r = 7.98 min; MS: MH + 468.

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate (2-pyrrolidinyl) salt

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.54(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.40-7.47(m,5H), 7.08-7.18(m,5H), 6.3(bs,1H), 6.12(s,4H), 4.63(m,1H), 3.1-3.55(m,5H), 2.24(m,2H), 2.00(m,6H), 1.86(m,2H), 1.67(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트,1ml/분) tr=7.82분; MS:MH+454. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ9.54 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.08-7.18 (m, 5H), 6.3 (bs, (M, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.63 , 2H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.82 min; MS: MH &lt; + & gt ; 454.

실시예 231: 시스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염Example 231: Synthesis of cis-7- [4- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) cyclohexyl] d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride salt

트랜스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine &lt; / RTI &gt; -4-amine dihydrochloride salt

시스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ11.7(d,1H), 11.38(d,1H), 8.57(s,1H), 8.34(d,1H), 7.42-7.51(m,4H), 7.03-7.20(m,5H), 4.93(m,1H), 4.7(bs,2H), 3.4-3.99(m,9H), 2.8(s,3H), 1.86-2.57(10H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.67분; MS:MH+497.(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine &lt; / RTI &gt; 4-amine dihydrochloride salt: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ11.7 (d, 1H), 11.38 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H) , 7.42-7.51 (m, 4H), 7.03-7.20 (m, 5H), 4.93 (m, 1H), 4.7 (bs, 2H) -2.57 (10H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.67 min; MS: MH &lt; + & gt ;

트랜스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ11.94(d,1H), 11.52(d,1H), 8.56(s,1H), 7.8(s,1H), 7.42-7.51(m,4H), 7.10-7.20(m,5H), 4.76(1H,m), 3.2-4.0(m,9H), 1.78-2.4(m, 10H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.42분; MS:MH+497.(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine &lt; / RTI &gt; 4-amine dihydrochloride salt: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ11.94 (d, 1H), 11.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.8 (s, 1H) , 7.42-7.51 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 5H), 4.76 (1H, m), 3.2-4.0 (m, 9H), 1.78-2.4 (m, 10H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 7.42 min; MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 232:Example 232:

시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tincaleate salt (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl)

트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl)

a) 시스 및 트랜스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실-1-피페라진카르복실레이트a) cis and trans-tert-butyl 4- {4- [4- amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl -1-piperazinecarboxylate

실시예 233Example 233

시스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실-1-피페라진카르복실레이트:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ8.14(s,1H), 7.3-7.5(m,6H), 7.07-7.16(m,5H), 6.1(bs,2H), 4.69(m,1H), 3.2-3.4(4H,m), 2.38(m,4H), 2.0-2.25(m,5H), 1.5-1.8(m,4H), 1.41(s,9H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.60분.Pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl-1-piperazin-1- l-carboxylate: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ8.14 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.07-7.16 (m, 5H), 6.1 (bs, 2H) , 4.69 (m, 1H), 3.2-3.4 (4H, m), 2.38 (m, 4H), 2.0-2.25 (m, 5H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 μM, 100 A, 250 x 4.6 mm, 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 13.60 min.

트랜스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복실레이트:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.13(s, 1H), 7.40-7.47(m, 6H), 7.08-7.16(m, 5H), 6.1(bs, 2H), 4.55(m, 1H), 3.34(m, 4H), 2.35-2.51(m, 3H), 1.89-1.99(m, 6H), 1.38-1.49(m, 4H), 1.39(s, 9H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=10.40분.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -1- (4-methylpiperidin- piperazinecarboxylate: 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz), δ8.13 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.08-7.16 (m, 5H), 6.1 (bs, 2H ), 4.55 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 6H), 1.38-1.49 (m, 4H), 1.39 RP-HPLC (HyperSyl HS C-18, 5 탆, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 10.40 min.

b) 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염b) Preparation of cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

시스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복실레이트(1.85g, 3.27mmol)을 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(60ml)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)과 중탄산나트륨 수용액(30ml) 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 잔류물(1.55g)로 증발시켰다. 이 물질의 일부(1.0g, 2.15mmol)을 가온된 에틸 아세테이트(220ml)에 용해시킨 다음, 가온된 에틸 아세테이트(75ml)중의 말레산(0.75g, 0.44mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 냉각시킨 다음, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염(1.15g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.5(bs, 1H), 8.23(s, 1H), 7.41-7.51(m, 5H), 7.08-7.19(m, 5H), 6.65(bs, 2H), 6.16(s, 6H), 4.74(m, 1H), 1.16-3.2(m, 17H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.63분; MS: MH+469.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -1- (4-methylpiperidin- (1.85 g, 3.27 mmol) was treated with 20% trifluoroacetic acid / dichloromethane solution (60 ml) and stirred at ambient temperature for 30 minutes. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was partitioned between dichloromethane (200 ml) and aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml). The organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to a residue (1.55 g). A portion of this material (1.0 g, 2.15 mmol) was dissolved in warmed ethyl acetate (220 ml) and then treated with maleic acid (0.75 g, 0.44 mmol) in warmed ethyl acetate (75 ml). The mixture was cooled at ambient temperature and the solid was collected by filtration and dried to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H- pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt (1.15 g) as a white solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), δ8.5 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.65 (bs, 2H), 6.16 (s, 6H), 4.74 (m, 1H), 1.16-3.2 (m, 17H); RP-HPLC (HyperSilver HS C-18, 5 탆, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 8.63 min; MS: MH &lt; + & gt ; 469.

c) 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염c) Preparation of trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.22(s, 1H), 7.41-7.51(m, 5H), 7.08-7.19(m, 5H), 6.6(bs, 2H), 6.16(s, 6H), 4.58(m, 1H), 1.4-3.2(m, 17H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.08분; MS: MH+469. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), δ8.22 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.6 (bs, 2H), 6.16 (s, 6H), 4.58 (m, 1H), 1.4-3.2 (m, 17H); RP-HPLC (HyperSilver HS C-18, 5 탆, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 10 min, 1 ml / min) t r = 8.08 min; MS: MH &lt; + & gt ; 469.

실시예 234Example 234

7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate (Compound No. 7)

1ℓ 디클로로메탄 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄-1-올(2.14g, 0.0055mol)을 12g의 활성 이산화망간과 함께 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 새로운 이산화망간(8g)을 여액에 첨가하였다. 추가의 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 직접 사용하였다. HPLC/MS는 출발 물질 및 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로펜타논 62.7% tr4.38분을 나타냈다. 디클로로메탄 용액을 1.0g의 N-메틸피페라진(0.01mol) 및 아세트산(0.6g, 0.01mol)과 함께 15분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.89g, 0.0042mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 1.0g N-메틸피페라진, 0.6g의 아세트산 및 0.89g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 추가로, 2.0g의 N-메틸피페라진의, 1.2g의 아세트산 및 1,2g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 3일 동안 교반하여 혼합물을 얻고, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(200ml) 및 6M - 염산(50ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(폐기되는)로 세척하고, 과량의 암모니아 수용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조(황산나트륨)시킨 후, 9:1 에틸 아세테이트:에탄올 중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물을 제거하고 8:1:1의 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민으로 정제하여 생성물을 용리시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 말레산 용액으로 처리하여 감압 하에서 80℃에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 갖는 1.4용매 화합물로서 7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트(444395)(0.95g, 0.001mol)를 수득하였다. 융점. 168-170℃(분해).To a solution of 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentan- mol) was stirred with 12 g of active manganese dioxide for 5 hours, filtered and a new manganese dioxide (8 g) was added to the filtrate. After stirring for an additional 17 h, the mixture was filtered and used directly. HPLC / MS was carried out using 62.7% of the starting material and 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- t r 4.38 minutes. The dichloromethane solution was stirred with 1.0 g of N-methylpiperazine (0.01 mol) and acetic acid (0.6 g, 0.01 mol) for 15 minutes and then sodium triacetoxyborohydride (0.89 g, 0.0042 mol) Respectively. After 2 hours, 1.0 g of N-methylpiperazine, 0.6 g of acetic acid and 0.89 g of sodium triacetoxyborohydride were added and the mixture was stirred for 17 hours. In addition, 2.0 g of N-methylpiperazine, 1.2 g of acetic acid and 1.2 g of sodium triacetoxyborohydride were added and stirred for 3 days to give a mixture which was evaporated under reduced pressure. The residue was treated with water (200 ml) and 6M-hydrochloric acid (50 ml), then washed with ethyl acetate (discarded) and basified with excess aqueous ammonia solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was dried (sodium sulfate) and then purified by flash chromatography in 9: 1 ethyl acetate: ethanol to remove impurities and eluted with 8: 1: 1 ethyl acetate: ethanol: triethylamine &Lt; / RTI &gt; to elute the product. The solvent was removed under reduced pressure and the residue dissolved in ethyl acetate, treated with a solution of maleic acid in ethyl acetate and dried at 80 &lt; 0 &gt; C under reduced pressure, then treated with 7- [3- Pyrrolino [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate (444395) (0.95 g, 0.001 mol) was added to a solution of . Melting point. 168-170 DEG C (decomposition).

실시예 235Example 235

[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)-메탄올Phenyl] - (phenyl) -methanol &lt; / RTI &gt; &lt; RTI ID = 0.0 &

나트륨 보로하이드라이드(0.052g, 0.0013mol)을 테트라히드로푸란(4ml) 중의 [4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)메타논(0.1g, 0.00026mol) 용액에 첨가한 후, 앰벌리스트(Amberlyst)-15H+를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소 분위기에서 주위 온도에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 RP-HPLC(Rainin, Hypersil C 18, 8㎛, 100A, 250cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1% 암모늄 아세테이트, 21ml/분)로 정제하여 [4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)-메탄올(0.005g, 0.000013mol)을 수득하였다.Sodium borohydride (0.052 g, 0.0013 mol) was added to a solution of [4- (4-amino-7- cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Phenyl] (phenyl) methanone (0.1 g, 0.00026 mol) in dichloromethane, followed by Amberlyst-15H + . The mixture was stirred for 15 minutes at ambient temperature in a nitrogen atmosphere, filtered through a celite pad, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative RP-HPLC (Rainin, Hypersil C18, 8 [mu] m, 100 A, 250 cm; 5-85% acetonitrile-0.1% ammonium acetate over 20 min, 21 ml / min) Yl) phenyl] (phenyl) -methanol (0.005 g, 0.000013 mol) was obtained as a white amorphous solid.

1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.12(s, 1H), 7.31(m, 10H), 6.01(br, 2H), 5.91(d, 1H), 5.75(d, 1H), 5.06(m, 1H), 2.10(br, 2H), 1.88(br, 4H), 1.67(br, 2H0, RP-HPLC(Delta Pak C-18, 5㎛, 300A, 15cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=16.74분. MH+385. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), δ8.12 (s, 1H), 7.31 (m, 10H), 6.01 (br, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.06 (br, 2H), 1.88 (br, 4H), 1.67 (br, 2H0, RP-HPLC (Delta Pak C-18, 5 m, 300 A, 15 cm; 5-85% Acetonitrile-0.1 M ammonium acetate, 1 ml / min) Rt = 16.74 min MH & lt ; + & gt ;

실시예 236Example 236

트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate (prepared as in Example 1)

300ml의 가온된 에틸 아세테이트 중의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.30g, 0.0027mol)을 100ml의 에틸 아세테이트 중의 말레산(0.94g, 0.0081mol) 용액으로 처리하고 냉각시켰다. 무색 고형물을 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하고 90℃/3mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 0.18mol의 에틸 아세테이트로 용매화된 1.85g(0.0022mol)의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트를 수득하였다. 융점 189℃(분해).To a solution of trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4- phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4-amine (1.30 g, 0.0027 mol) was treated with a solution of maleic acid (0.94 g, 0.0081 mol) in 100 ml of ethyl acetate and cooled. The colorless solid was collected, washed with ethyl acetate and dried to constant weight at 90 [deg.] C / 3 mbar to give 1.85 g (0.0022 mol) of trans-7- [3- (4- methylpiperazino ) Cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate. Melting point 189 캜 (decomposition).

실시예 237Example 237

트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-hydrochloride (prepared according to the method described for the synthesis of trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl]

25ml의 가온된 이소프로판올 중의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.36g, 0.00075mol)을 2ml의 이소프로판올 중의 0.225ml의 12M 염산(0.0027mol) 용액으로 처리하고, 현탁액을 간단히 가열 비등시킨 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 형성된 무색 고형물을 84℃/5mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 1mol의 물과 0.25mol의 이소프로판올로 용매화된 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드(444626)(0.25ㅎ,0.0004ml)를 수득하였다. 융점 304-306℃(분해).To a solution of trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Amine (0.36 g, 0.00075 mol) was treated with a solution of 0.225 ml of 12 M hydrochloric acid (0.0027 mol) in 2 ml of isopropanol, the suspension was briefly heated and boiled, and the volatiles were removed under reduced pressure. The resulting colorless solid was dried to constant weight at 84 [deg.] C / 5 mbar to give trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4- Phenoxy) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri- hydrochloride (444626) (0.25 g, 0.0004 ml). Melting point 304-306 占 폚 (decomposition).

실시예 238Example 238

시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트 염(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate salt

에틸 아세테이트 중의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.45g, 0.0030mol)을 1.05g(0.0091mol)의 말레산으로 처리하여 무색 고형물을 수득하고, 이를 90℃/3mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 0.14mol의 에틸 아세테이트 및 0.5mol의 물로 용매화된 2.15g의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트 염(0.0025mol)을 수득하였다. 융점 186℃(분해).7- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (prepared as described for the synthesis of cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] (0.0091 mol) of maleic acid to give a colorless solid which was dried to constant weight at 90 &lt; 0 &gt; C / 3 mbar to yield 2.15 g of the title compound which was solubilized in 0.14 mol of ethyl acetate and 0.5 mol of water (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri- Maleate salt (0.0025 mol) was obtained. Melting point 186 캜 (decomposition).

실시예 239Example 239

시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-hydrochloride

이소프로판올 중의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.80g, 0.0017mmol)을 0.5ml의 12M 염산(0.006mol)로 처리하였다. 형성된 고형물을 여과하여 80℃/3mbar에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 흡습성 고형물로서 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드 (0.75g, 0.0011mol)를 수득하였다. 융점 224.5-226.5(분해).(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.80 mmol) in isopropanol g, 0.0017 mmol) was treated with 0.5 ml of 12 M hydrochloric acid (0.006 mol). The formed solids were filtered and dried at 80 ° C / 3 mbar until they reached a constant weight to give cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4- phenoxyphenyl) 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-hydrochloride (0.75 g, 0.0011 mol). Melting point 224.5-226.5 (decomposition).

실시예 240: 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트Example 240: trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine -4-amine trimaleate

3-페녹시톨루엔(2.5g, 0.0136mol)과 N-브로모숙신이미드(2.54g, 0.0142mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 2.5시간 동안 아세토니트릴(20ml) 중에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 사염화탄소를 잔류물에 첨가하고, 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일로서 4-브로모-3-메틸페닐페닐 에테르(3.5g, 0.0133mol)을 수득하였다.A mixture of 3-phenoxy toluene (2.5 g, 0.0136 mol) and N-bromosuccinimide (2.54 g, 0.0142 mol) was stirred in acetonitrile (20 ml) under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Carbon tetrachloride was added to the residue and the formed solids were removed by filtration. The filtrate was concentrated to give 4-bromo-3-methylphenyl phenyl ether (3.5 g, 0.0133 mol) as a yellow oil.

1H NMR(클로로포름-d, 400MHz), δ7.45(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.00(d, 2H), 6.89(s, 1H), 6.71(d, 1H), 2.34(s, 3H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 23분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=14.72분. 1 H NMR (chloroform -d, 400MHz), δ7.45 (d , 1H), 7.33 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.71 ( d, 1 H), 2.34 (s, 3 H). RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛ , 250x4.6mm; 1ml / min 25% - 100% over 23 minutes of acetonitrile -0.1M ammonium acetate,) R t = 14.72 min.

N,N-디메틸포름아미드(65ml) 중의 4-브로모-3-메틸페닐페닐 에테르(1.7g, 0.00646mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.0g, 0.00775mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로메탄(1:1)(0.16g, 0.00019mol) 및 칼륨 아세테이트(1.9g, 0.01938mol)의 혼합물을 22시간 동안 질소 분위기 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 형성된 고형물을 셀라이트 패트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 흑색 혼합물로 농축시키고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(3:97)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 페닐 에테르(1.05g, 0.00338mol)를 수득하였다.(1.7 g, 0.00646 mol), diboronpinacole ester (2.0 g, 0.00775 mol), [1, 1 ' -bis A mixture of dichloromethane (1: 1) (0.16 g, 0.00019 mol) and potassium acetate (1.9 g, 0.01938 mol) was stirred at 80 ° C Lt; / RTI &gt; The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. Dichloromethane was added to the residue, and the formed solids were removed by filtration through Celite pad. The filtrate was concentrated to a black mixture which was purified by flash chromatography on silica using ethyl acetate / n-heptane (3:97) as mobile phase to give 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetra Yl) phenyl phenyl ether (1.05 g, 0.00338 mol).

1H NMR(클로로포름-d, 400MHz), δ7.73(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.01(d, 2H), 6.79(d, 2H), 2.51(s, 3H), 1.34(s, 12H). TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 3:97) Rf0.28. 1 H NMR (chloroform -d, 400MHz), δ7.73 (d , 1H), 7.33 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 2.51 ( s, 3H), 1.34 (s, 12H). TLC (ethyl acetate / n-heptane = 3: 97) Rf 0.28.

테트라히드로푸란(120ml) 및 아세톤(600ml) 중의 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20g, 47.7mmol) 및 6N HCl(aq)(60ml, 360mmol)의 혼합물을 17시간 동안 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 6N HCl(aq)(20ml), 테트라히드로푸란(60ml), 및 아세톤(300ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 질소 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 황색 잔류물을 물로 세척하여 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-시클로헥사논 (12.3g, 32.7mmol)을 수득하였다. RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=10.20분.To a solution of 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -5-iodo-7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (20 g, 47.7 mmol) and 6N HCl (aq) (60 ml, 360 mmol) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 17 hours. The solvent was removed under reduced pressure and 6 N HCl (aq) (20 ml), tetrahydrofuran (60 ml), and acetone (300 ml) were added to the mixture. The mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 4.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the yellow residue was washed with water to give 4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (12.3 g, 32.7 mmol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛ , 250x4.6mm; -100% 25% acetonitrile for 15 minutes -0.05M ammonium acetate, 1ml / min) R t = 10.20 min.

디클로로에탄(100ml) 중의 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-시클로헥사논(5.6g, 14.9mmol), N-메틸피페라진(3.3ml, 29.8mmol), 아세트산(2.6ml, 44.7mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트(9.9ml, 89.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 질소 분위 하에 주위 온도에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(14.2g, 67.05mmol)을 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 질소 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용애과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 이동상으로서 트리에틸아민/디클로로메탄(2:98)을 사용한 다음 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄(2:3:95)을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.7g, 3.7mmol)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 8.63(s, 1H), 8.12(s, 1H), 4.63(br, 1H), 2.15(s, 3H), 1.94(br, 6H), 1.45(br, 2H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=6.17분.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1-cyclohexanone (5.6 g, 14.9 mmol) in dichloroethane (100 ml) A mixture of N-methylpiperazine (3.3 ml, 29.8 mmol), acetic acid (2.6 ml, 44.7 mmol) and trimethylorthoformate (9.9 ml, 89.4 mmol) was stirred for 1 hour at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (14.2 g, 67.05 mmol) was added to the mixture and stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using triethylamine / dichloromethane (2:98) as mobile phase followed by methanol / triethylamine / dichloromethane (2: 3: To give trans-4-chloro-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine mmol). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), 8.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.63 (br, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (br, 6H), 1.45 (br , 2H). RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛ , 250x4.6mm; 1ml / min 15 minutes 25% -100% acetonitrile in ammonium acetate over -0.05M,) R t = 6.17 min.

농축된 수산화암모늄(40ml) 및 디옥산(40ml) 중의 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.89g, 1.9mmol)을 18시간 동안 가압 용기에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이 사이에서 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.35g, 0.8mmol)을 수득하였다. HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=4.01분. MS:MH+441.To a solution of trans-4-chloro-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidine (0.89 g, 1.9 mmol) was heated at 120 <0> C in a pressure vessel for 18 h. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give trans-4-chloro-5-iodo-7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine , 0.8 mmol). HPLC (Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm ; 1ml / min 15 minutes 25% -100% acetonitrile in ammonium acetate over -0.05M,) R t = 4.01 min. MS: MH &lt; + & gt ;

N,N-디메틸포름아미드(15ml) 및 물(10ml) 중의 트랜스-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.347g, 0.000788mol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 페닐 에테르(0.27g, 0.000867mol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.054g, 0.000047mmol) 및 탄산나트륨(0.209g, 0.00197mol)의 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 이동상으로서 트리에틸아민/디클로로메탄(5:95)를 사용한 다음 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄(3:5:92)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.376g, 0.000757mol)을 수득하였다. 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.376g, 0.000757mol)을 환류되는 에탄올(10ml)에 용해시키고, 에탄올(5ml) 중의 예열된 말레산 용액(0.264g, 0.00227mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 냉각된 에탄올로 세척하고, 건조시켜 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 (0.153g, 0.000181mol)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 8.22(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.09(d, 2H), 7.02(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.16(s, 6H), 4.58(m, 1H), 3.3(br, 9H), 2.68(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.01(br, 6H), 1.57(br, 2H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 23분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=7.30분. MS:MH+497.7-r4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-2-one in 15 ml of N, N-dimethylformamide ] Pyrimidin-4-amine (0.347 g, 0.000788 mol), 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- A mixture of ether (0.27 g, 0.000867 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.054 g, 0.000047 mmol) and sodium carbonate (0.209 g, 0.00197 mol) And heated. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using triethylamine / dichloromethane (5:95) as mobile phase and then methanol / triethylamine / dichloromethane (3: 5: To give trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine -4-amine (0.376 g, 0.000757 mol). Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (4-methylpiperazino) cyclohexyl] (0.376 g, 0.000757 mol) was dissolved in refluxing ethanol (10 ml) and a warmed solution of maleic acid (0.264 g, 0.00227 mol) in ethanol (5 ml) was added. The mixture was refluxed for 15 minutes, cooled to ambient temperature and the precipitate was collected by filtration, washed with cold ethanol and dried to give trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tinctureate (0.153 g, 0.000181 mol). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), 8.22 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (s 3H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (br, 1H), 6.89 (d, 6H), 1.57 (br, 2H). RP-HPLC (Hypersil C18, 5㎛ , 250x4.6mm; -100% 25% for 23 minutes, acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 1ml / min) R t = 7.30 min. MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 241: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드Example 241: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydrochloride

DMF(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀(50mg, 0.129mmol), 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (34mg, 0.194mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(31mg, 0.155mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(16mg, 0.129mmol)의 혼합물을 24시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)을 수득하였다. HPLC: tΓ= 19.22분. (Delta Pak C-18, 5㎛, 300A, 15cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분).Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-7-yl] cyclopentanol (50 mg, 0.129 mmol) in DMF (1 ml) Ethyl carbodiimide hydrochloride (31 mg, 0.155 mmol) and 4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] acetic acid (34 mg, 0.194 mmol) - (dimethylamino) pyridine (16 mg, 0.129 mmol) was stirred under nitrogen for 24 hours. The mixture was poured into ice water. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography using ethyl acetate as mobile phase to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Yl] cyclopentyl 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] acetate (39 mg, 0.072 mmol). HPLC: Γ t = 19.22 min. (Delta Pak C-18, 5 [mu] m, 300 A, 15 cm; 5-85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 20 minutes, 1 ml / min).

3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)를 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 3시간 동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 침전물을 질소 하에 여과를 통해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(39mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 2.20(m, 5H), 2.67(m, 1H), 3.83(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.31(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.68(m, 1H), 8.26(bs, 2H), 8.40(s, 1H). LS/MS: MH+444, tΓ= 2.25분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).Cyclopentyl 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- ] Acetate (39 mg, 0.072 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 3 hours. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes. Ether was added and the precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Pentyl 2-aminoacetate hydrochloride (39 mg) as a white solid. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz), 2.20 (m, 5H), 2.67 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.14 (m 2H), 7.43 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7.68 (m, IH), 8.26 (bs, 2H), 8.40 (s, IH). LS / MS: MH + 444, t Γ = 2.25 minutes (Pecospher, 3C-18, 3㎛ , 4.6x33mm; 5 min for 0% -100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 3.5ml / min).

실시예 242: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드Example 242: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- ) Carbamate hydrochloride

디클로로메탄(1ml) 중의 4-니트로클로로포르메이트(12.5mg, 0.062mmol)을 빙수조에서 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린(7㎕, 0.062mmol)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3-(4-아미노-5(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜타놀(20mg, 0.052mmol)을첨가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄(1ml) 중의 황색 고형물 용액을 2-모르폴리노-1-에탄아민(0.2ml)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물(3회), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(17mg, 0.031mmol)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), 2.08(m, 4H), 2.43(m, 7H), 2.73(m, 1H), 3.29(m, 2H), 3.67(m, 4H), 5.28(m, 5H), 7.09(m, 6H), 7.40(m, 4H), 8.30(s, 1H). LS/MS: MH+543, tΓ= 2.13분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).4-Nitrochloroformate (12.5 mg, 0.062 mmol) in dichloromethane (1 ml) was cooled in an ice bath. 4-Methylmorpholine (7 [mu] L, 0.062 mmol) was slowly added. After 20 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Cyclopentanol (20 mg, 0.052 mmol) was added and the reaction mixture was poured into ice-water Stir for 4 days. The reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, saturated sodium bicarbonate, washed with brine, dried over MgSO 4 and, filtered and evaporated to give a yellow solid. A solution of the yellow solid in dichloromethane (1 ml) was added to 2-morpholino-1-ethanamine (0.2 ml). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (3 times), washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The crude product was purified by HPLC to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentyl N- Morpholinoethyl) carbamate (17 mg, 0.031 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) , 2.08 (m, 4H), 2.43 (m, 7H), 2.73 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 5.28 (m, 5H ), 7.09 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 8.30 (s, 1H). LS / MS: MH + 543, t Γ = 2.13 minutes (Pecospher, 3C-18, 3㎛ , 4.6x33mm; 5 min for 0% -100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 3.5ml / min).

3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(10mg, 0.0184mmol)를 에틸 아세테이트(2.5ml) 중에 용해시켰다. 염화 수소 기체를 3분 동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 침전물을 질소 하에서 여과를 통해 수거하여 백색 고형물로서 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), δ1.99(m, 4H), 2.55(m, 2H), 3.32(m, 12H), 5.08(m, 1/2H), 5.19(m, 1/2H), 7.16(m, 5H), 7.45(m, 5H), 8.26(s, 1H). LS/MS: MH+543, tΓ= 2.16분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate (10 mg, 0.0184 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 3 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional 10 min. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclopentylN - (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride. 1 H NMR (CDCl 3 -d) , δ1.99 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.32 (m, 12H), 5.08 (m, 1 / 2H), 5.19 (m, 1 / 2H) , 7.16 (m, 5 H), 7.45 (m, 5 H), 8.26 (s, 1 H). LS / MS: MH + 543, t Γ = 2.16 minutes (Pecospher, 3C-18, 3㎛ , 4.6x33mm; 5 min for 0% -100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 3.5ml / min).

실시예 243: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사놀Example 243: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexanol

나트륨 보로하이드라이드(500mg, 13mmol)을 메탄올(500ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산-1-온 (780mg, 2.0 mmol) 용액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에서 교반한 후, 밤새 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액(100ml)와 디클로로메탄(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가로 디클로로메탄(2x100ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물(150ml)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(98:2 내지 95:5) 및 에틸 아세테이트/에탄올(95:5)을 사용하여 바이오타지 40S 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사놀(750mg, 1.9mmol)을 수득하였다. 융점: 199-200℃. C.LC/MS: (Hypersil BDS, c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10%-100% 아세토니트릴(8분이내)). MH+401, tΓ= 4.12분.(500 mg, 13 mmol) was added to a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Cyclohexan-1-one (780 mg, 2.0 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour under a nitrogen atmosphere and then left overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 1 M aqueous sodium hydroxide (100 ml) and dichloromethane (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with water (150 ml), dried over potassium carbonate and concentrated in vacuo using ethyl acetate / triethylamine (98: 2 to 95: 5) and ethyl acetate / ethanol (95: 5) 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -pyridine as a white solid. Cyclohexanol (750 mg, 1.9 mmol) was obtained. Melting point: 199-200 占 폚. C. LC / MS: (Hypersil BDS, c18 (100 x 2.1 mm) 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10% -100% acetonitrile (in 8 min)). MH + 401, t Γ = 4.12 min.

실시예 244Example 244

페닐N-4-[4-(아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Phenyl N -4- [4- (amino-7-tetrahydro -2 H -4- pyranyl -7 H - pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] Carbamate

(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.294mmol)을 디클로로메탄(2m)에 용해시켰다. 피리딘(2ml)을 첨가한 후 페닐클로로포르메이트(44㎕, 0.353mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 44㎕의 페닐메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용 LC/MS에 의해 정제하여 페닐N-4-[4-(아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(52mg, 0.113mmol)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), 2.09(m, 4H), 3.66(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.98(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.09(m, 3H), 7.23(m, 4H), 7.41(m, 2H), 7.62(s, 1H), 8.20(bd, J=7.80Hz, 1H), 8.33(s, 1H), LS/MS: MH+460.(4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro -2 H 4-pyranyl -7 H - pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100mg, 0.294mmol) of And dissolved in dichloromethane (2 m). Pyridine (2 ml) was added followed by phenyl chloroformate (44 [mu] L, 0.353 mmol). After stirring for 3 hours, an additional 44 [mu] l of phenyl methanesulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed and purified by preparative LC / MS of the residue by phenyl N -4- [4- (amino-7-tetrahydro -2 H -4- pyranyl -7 H - pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (52 mg, 0.113 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) , 2.09 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.24 (s, 2H 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 (bd, J = 7.80 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.09 (m, 3H) / MS: MH &lt; + & gt ;

실시예 245Example 245

테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -pyrrolidin-1- -2-methoxyphenyl] carbamate A mixture of 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate

테트라히드로-2H-4-피란올(1.0ml, 10.5mmol)을 디클로로메탄(20ml)중의 4-메틸모르폴린(2.0ml)과 혼합하였다. 4-니트로클로로포르메이트(1.98g, 9.82mmol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 5시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 물, 1.0N HCl, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 이동상으로 에틸 아세테이드/헵탄(4:1)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트(1.5g, 5.62mmol)을 수득하였다.Tetrahydro-2H-4-pyranol (1.0 ml, 10.5 mmol) was mixed with 4-methylmorpholine (2.0 ml) in dichloromethane (20 ml). 4-Nitrochloroformate (1.98 g, 9.82 mmol) was slowly added to the reaction mixture. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane. Water, 1.0N HCl, saturated sodium bicarbonate, the organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash column chromatography using mobile phase ethyl acetate / heptane (4: 1) to give 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate (1.5 g, 5.62 mmol) &Lt; / RTI &gt;

a) 테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylamino) -thiophene-2- Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(57mg, 0.168mmol) 및 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트(90mg, 0.336mmol)을 피리딘(1mL)중에서 혼합하였다. 5시간 교반 후에, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트 90mg을 더 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.064mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (57 mg, 0.168 mmol) and 5- (4-aminomethylphenyl) -7-tetrahydro- 4-Nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate (90 mg, 0.336 mmol) was mixed in pyridine (1 mL). After stirring for 5 hours, further 90 mg of 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate was added and the reaction mixture was stirred for 2 days. The reaction mixture was heated at 70 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give tetrahydro-2H-4-pyranyl-N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H- 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (30 mg, 0.064 mmol).

실시예 246Example 246

3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Pyrrod [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy-pyridin-2- Phenyl] carbamate hydrochloride

a) 4-니트로페닐(3-피리딜메틸) 카르보네이트a) 4-Nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate

디클로로메탄(20mL)중의 4-니트로클로로포르메이트(2.49g, 12.3mmol)를 빙-수욕상에서 냉각하였다. 3-피리딜메탄올(1.0mL, 10.3mmol) 및 4-메틸모르폴린 (2.0mL, 18.5mmol)을 서서히 첨가하였다. 20분 후에, 빙-수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 암갈색 고형물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 4-니트로페닐(3-피리딜메틸) 카르보네이트(1.52g, 5.54mmol)를 수득하였다.4-Nitrochloroformate (2.49 g, 12.3 mmol) in dichloromethane (20 mL) was cooled on an ice-water bath. 3-pyridylmethanol (1.0 mL, 10.3 mmol) and 4-methylmorpholine (2.0 mL, 18.5 mmol) were slowly added. After 20 minutes, the ice-water bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 30 minutes, ethyl acetate was added and the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over MgSO 4, filtered, and evaporated to give a dark brown solid was to recrystallized from ethyl acetate / heptane 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate ( 1.52 g, 5.54 mmol).

b) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) Methoxyphenyl] carbamate

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)를 디클로로메탄(0.7mL)에 용해시켰다. 피리딘 (0.7mL)을 첨가한 후에 4-니트로페닐(3-피리딜메틸)카르보네이트(30mg, 0.110mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 가열한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 예비 LC/MS에 의해 정제하여 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (0.7 mL). After pyridine (0.7 mL) was added, 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (30 mg, 0.110 mmol) was added. After heating at 100 &lt; 0 &gt; C overnight, the solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol).

c) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) Methoxyphenyl] carbamate hydrochloride

3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)을 에틸 아세테이트 (2.0mL)에 용해시켰다. 에테르(1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로 -2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(13mg, 0.25mmol)을 수득하였다.Pyrrod [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy-pyridin-2- Phenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.0 mL). 1.0 N HCl in ether (1 mL) was slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (13 mg, 0.25 mmol).

실시예 247Example 247

2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐] 카르바메이트 히드로클로라이드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methyl-pyridin- Lt; / RTI &gt; phenyl] carbamate hydrochloride

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(25mg, 0.054mmol)를 피리딘(0.7mL)중의 2-모르폴리노-1-에탄올 (0.1mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐] 카르바메이트(24mg, 0.048mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트(2mL)에 용해시키고 에테르(0.2mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(24mg, 0.045mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (25 mg, 0.054 mmol) was mixed with 2-morpholino-1-ethanol (0.1 mL) in pyridine (0.7 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (24 mg, 0.048 mmol). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0N HCl in ether (0.2 mL) was slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 2- morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H- pyrrolo [2,3- d] Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (24 mg, 0.045 mmol).

실시예 248Example 248

(4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(4-bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- ] Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

a) 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드a) 2,4-Dibromo-l, 3-thiazole-5-carbaldehyde

1,3-티아졸란-2,4-디온(3.52g, 30mmol) 및 포스포러스 옥시브로마이드(43g, 150mmol)을 디메틸 포름아미드(2.56g, 34mmol)와 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 빙수(500ml)에 첨가하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기층을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과 및 증발시켜 갈색 고형물을 수득하여 석유 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시켜 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드(1.74g, 6.42mmol)을 수득하였다.1,3-thiazolane-2,4-dione (3.52 g, 30 mmol) and phosphorus oxybromide (43 g, 150 mmol) were mixed with dimethylformamide (2.56 g, 34 mmol). The mixture was then heated at 75 캜 for 1 hour and at 100 캜 for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was added to ice water (500 ml) and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Wash the collected organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over MgSO 4, filtered and evaporated to give a brown solid was washed with petroleum ether. The solvent was evaporated to give 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol).

b) (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올b) (2,4-dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol

2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드(1.74g, 6.42mmol)를 0℃에서 메탄올(70ml)에 용해시켰다. 나트륨 보로히드라이드(0.244g, 6.42mmol)을 소부분에 첨가하였다. 10분 후에 빙-수욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 포화 염화 암모늄을 첨가하였다. 1.0N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol)를 수득하였다.2,4-Dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol) was dissolved in methanol (70 ml) at 0 ° C. Sodium borohydride (0.244 g, 6.42 mmol) was added to the bovine portion. After 10 minutes the ice-water bath was removed and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and saturated ammonium chloride was added. The pH was adjusted to 10 by the addition of 1.0 N NaOH. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to give (2,4-dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (0.946 g, 3.47 mmol).

c) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올c) (4-Bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol

(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.94g, 3.44mmol), 탄산 나트륨 3수화물(1.34g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.07g)을 메탄올(33mL)중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 60psi에서 2일 동안 수소화하였다. 고형물을 셀라이트의 팻을 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.32g, 2.78mmol)를 수득하였다.(0.94 g, 3.44 mmol), sodium carbonate trihydrate (1.34 g) and palladium on carbon (10%, 0.07 g) were dissolved in methanol (33 mL). The resulting mixture was hydrogenated at 60 psi for 2 days. The solids were removed by filtration through a pad of celite. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give (4-bromo-1, 3-thiazol-5-yl) methanol (0.32 g, 2.78 mmol).

d) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트yl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(28mg, 0.061mmol)을 피리딘(0.5mL)중에서 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(50mg, 0.434mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (28 mg, 0.061 mmol) was mixed with (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (50 mg, 0.434 mmol) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate.

실시예 249Example 249

테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2- (4-fluoropyridin-2-yl) Methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5mL)중에서 테트라히드로 3-푸란올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 PHLC에 의해 정제하여 테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(14mg, 0.031mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with tetrahydrofuran (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase PHLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl- 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (14 mg, 0.031 mmol).

실시예 250Example 250

1,3-디옥산-5-일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- -2-methoxyphenyl] carbamate

1,3-디옥솔란-4-일 메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -lH-pyrrolo [2,3- ) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 글리세롤 포르말(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 PHLC에 의해 정제하여 테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(2mg, 0.004mmol)Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with glycerol formal (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase PHLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl- 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (2 mg, 0.004 mmol)

및 1,3-디옥솔란-4-일 메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

를 수득하였다(6.0mg, 0.013mmol).(6.0 mg, 0.013 mmol).

실시예 251Example 251

2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Pyrrod [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy-2-pyridylmethyl N- [4- Phenyl] carbamate hydrochloride

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 2-피리딜메탄올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다.용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (2mL)에 용해시키고 에테르(0.1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with 2-pyridylmethanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated overnight at 100 DEG C. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- Pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0N HCl in ether (0.1 mL) was slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol).

실시예 252Example 252

4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드Pyrrod [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy- Phenyl] carbamate hydrochloride

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 4-피리딜메탄올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (2mL)에 용해시키고 에테르(0.1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을질소하에서 여과에 의해 수집하여 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with 4-pyridylmethanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl- 3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0N HCl in ether (0.1 mL) was slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 4-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol).

실시예 253Example 253

(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(5-methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 (5-메틸-3-이속사졸릴)메타올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(18mg, 0.038mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with (5-methyl-3-isoxazolyl) methanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (5-Methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (18 mg, 0.038 mmol).

실시예 254Example 254

[(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트[(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino- d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 [(5S)-5-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-2-피롤론(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(10mg, 0.021mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with [(5S) -5- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-2-pyrrolone (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give [(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino- 2H-pyran-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (10 mg, 0.021 mmol).

실시예 255Example 255

4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) -2,3-dimethyl-lH-pyrrolo [2,3- ] Carbamate

a) 3차-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트a) tert-Butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate

(4-아미노페닐)메탄올(1.23g, 10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.6mL, 15mmol)을 디클로로메탄(50mL)중에서 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.62g, 12mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 물, 1.0N HCl, 포화 탄산 나트륨, 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:3)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(2.16g, 9.67mmol)를 수득하였다.(1.23 g, 10 mmol) and diisopropylethylamine (2.6 mL, 15 mmol) were mixed with di-tert-butyl dicarbonate (2.62 g, 12 mmol) in dichloromethane (50 mL) . The mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added and the organic layer was washed with water, 1.0N HCl, saturated sodium carbonate, water, brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The crude product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate / heptane (2: 3) to give tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (2.16 g, 9.67 mmol) .

b) 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트b) 4-Aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] carbamate

페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(51mg, 0.111mmol)를 피리딘(0.8mL)중에서 3차-부틸 N-(4-히드록시메틸)페닐)카르바메이트(119mg, 0.533)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(9mg, 0.015mmol)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbazo [4,5-c] pyridin- Mate (51 mg, 0.111 mmol) was mixed with tert-butyl N- (4-hydroxymethyl) phenyl) carbamate (119 mg, 0.533) in pyridine (0.8 mL). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 4-aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (9 mg, 0.015 mmol).

실시예 256Example 256

N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] benzamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘(2.0ml)을 첨가한 후, 염화 벤조일(41uL, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(64mg, 0.144mmol)을 수득하였다.Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added followed by benzoyl chloride (41 uL, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] benzamide (64 mg, 0.144 mmol).

실시예 257Example 257

N2-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘카르복스아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2-methoxyphenyl) -2 - [(4- Pyridinecarboxamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (2.0ml)을 첨가한 후, 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-벤즈아미드(84mg, 0.189mmol)을 수득하였다.Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] -2-benzamide (84 mg, 0.189 mmol).

실시예 258Example 258

N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카르복스아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -1,2,3,4-tetrahydro- 3-dimethyl-1H-5-pyrazolecarboxamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (2.0ml)을 첨가한 후, 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카르복스아미드 (30mg, 0.065mmol)을 수득하였다.Pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-amine (80 mg, 0.236 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (2.0 ml). Pyridine (2.0 ml) was added followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N5- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolecarboxamide (30 mg, 0.065 mmol).

실시예 259Example 259

N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethyl-lH-pyrrolo [2,3- 2-dimethylpropanamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 2,2-디메틸프로판오일 클로라이드(31mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(27mg, 0.064mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added followed by 2,2-dimethylpropanol chloride (31 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (27 mg, 0.064 mmol).

실시예 260Example 260

N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1-시클로펜탄카르복스아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -1- (2-methylpiperidin- Cyclopentanecarboxamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 1-시클로펜탄카르보닐 클로라이드(31mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(33mg, 0.076mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added followed by 1-cyclopentanecarbonyl chloride (31 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (33 mg, 0.076 mmol).

실시예 261Example 261

N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-페닐프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -3- Phenylpropanamide

5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 3-페닐프로판오일 클로라이드(37mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(7mg, 0.015mmol)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.147 mmol) was reacted with 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro- Was dissolved in dichloromethane (1.5 ml). Pyridine (1.5 ml) was added followed by 3-phenylpropanyl chloride (37 mg, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 mL DMSO and methanol (1 mL) was added to form a precipitate. The solids were collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (7 mg, 0.015 mmol).

실시예 262 내지 267을 하기 방법을 사용하여 합성하였다.Examples 262 to 267 were synthesized using the following method.

시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.25g, 0.575mmol), 피리딘(2.5ml) 및 디클로로메탄(2.5ml)을 적당한 산 염화물(0.862mmol)로 처리한 다음, 질소 분위기하에서 1시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 예비 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물(280mg, 0.460mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(25ml)에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시킨 말레산(160mg, 1.38mmol)으로 처리하고 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 화합물을 트리말레에이트로서 수득하였다(370mg).(4-amino-3-methoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (0.25 g, 0.575 mmol), pyridine (2.5 ml) and dichloromethane (2.5 ml) was treated with the appropriate acid chloride (0.862 mmol) and stirred at ambient temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by preparative reverse phase chromatography. The compound (280 mg, 0.460 mmol) was dissolved in hot ethyl acetate (25 ml) and then treated with maleic acid (160 mg, 1.38 mmol) dissolved in ethyl acetate (10 ml) and the mixture was cooled to ambient temperature and stirred for 1 hour . The solids were collected by filtration and dried to give the compound as trimaleate (370 mg).

표에 기재된 분석 RP-HPLC RT는 25 내지 100%의 아세토니트릴/0.1M 암모늄 아세테이트의 선형 구배를 10분에 걸쳐 1ml/min으로 사용하여 하이퍼실(Hypersil) HS C18 칼럼((5um, 100A) 250x4.6㎜)상에서 수득하였다. 유지 시간은 "RT"로 표시하고 질량 스펙트럼 분자량을 "MH+"로 표시한다.Analytical RP-HPLC RT shown in the table was carried out on a Hypersil HS C18 column ((5 um, 100 A) 250 x 4) using a linear gradient of 25-100% acetonitrile / 0.1 M ammonium acetate over 1 minute / .6 mm). The retention time is indicated by "RT" and the mass spectral molecular weight is indicated by "MH +".

일반적인 염형성 방법:Typical salt formation methods:

트랜스-벤질-N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트를 에틸아세테이트에 용해시키고 에틸아세테이트중의 말레산(280mg)으로 처리하였다. 생성된 고형물을 질소 기류하에서 여과하고 4시간 동안 진공 건조하여 시스-벤질-N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐) 트리말레에이트 염(580mg)을 크림상 고형물로서 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-methoxyphenyl) carbamate was dissolved in ethyl acetate and treated with maleic acid in ethyl acetate (280 mg). The resulting solid was filtered under a nitrogen stream and dried under vacuum for 4 hours to give cis-benzyl-N- (4- {4-amino-7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) trimaleate salt (580 mg) as a cream solid.

유사한 방식으로 하기 염을 제조하였다. LCMS 조건을 하기에 기재한다.The following salt was prepared in a similar manner. LCMS conditions are described below.

LSMS 데이터: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)LSMS data: Perkin Elmer

페코스피어 C18, 3mM, 33X4.6, 3.5ml/min 100-Pecosphere C18, 3mM, 33X4.6, 3.5ml / min 100-

4.5분내에 100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴In 4.5 min, 100% 50 mM ammonium acetate to acetonitrile

실시예 268:시스 및 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 Example 268: Synthesis of cis and trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide

피리딘/디클로로메탄(1:2.5, 45ml)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(0.8g, 2.3mmol)에 디클로로메탄(2ml)중의 히드로신나밀클로라이드(0.57g, 3.4mmol)를 질소 기류하에서 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화된 시트르산 수용액(50ml)로 퀀칭하였고 유기층을 포화된 시트르산 수용액(2x50ml)로 세척하였다. 건조, 여과 및 농축시켜 갈색 포움(1.0g)을 잔류시켰다. 이것을 디클로로에탄 (100ml)에 용해시키고 N-메틸피페라진(0.63g, 6.3mmol) 및 아세트산(0.38g, 6.3mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.67g, 3.15mmol)를질소하에서 나누어 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3수용액(50ml)로 퀀칭하고 디클로로메탄(3x100ml)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 건조(황산 나트륨), 여과 및 증발시켜 슬러지를 잔류시키고 디클로로메탄/메탄올(100/0에서 50/50까지 5% 증가분으로)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 보다 빨리 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집하여 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.26g)를 유리질 물질로서 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시키고 에틸아세테이트(2ml)중의 말레산(160mg)을 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하여 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염(260mg)을 백색 고형물로서 수득하였다. 분석 LC/MS 조건: 칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min(rt=2.86분, 568.4).Pyridine To a solution of 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) ] -1-cyclohexanone (0.8 g, 2.3 mmol) was added hydrocinnamyl chloride (0.57 g, 3.4 mmol) in dichloromethane (2 ml) at 0 ° C under a stream of nitrogen. The solution was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The solution was quenched with saturated aqueous citric acid solution (50ml) and the organic layer was washed with saturated aqueous citric acid solution (2x50ml). Dried, filtered and concentrated to leave brown foam (1.0 g). This was dissolved in dichloroethane (100 ml) and N-methylpiperazine (0.63 g, 6.3 mmol) and acetic acid (0.38 g, 6.3 mmol) were added. Sodium triacetoxyborohydride (0.67 g, 3.15 mmol) was added portionwise under nitrogen and the mixture was stirred overnight at room temperature. It was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 solution (50 ml) and extracted with dichloromethane (3 x 100 ml). The collected organics were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to leave the sludge and purified by flash silica gel column chromatography using dichloromethane / methanol (100/0 to 50/50 in 5% increments). The fraction corresponding to the faster flowing material was collected to give cis-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [ Pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.26 g) as a glassy material. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and maleic acid (160 mg) in ethyl acetate (2 ml) was added. The resulting solid was filtered to give cis-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate salt (260 mg) as a white solid. Analytical LC / MS conditions: Column: Pecosphere, C18, 3 um, 33 x 4.6 mm. Eluent: from 0% B / A in 4.5 min to 100% B / A (B: acetonitrile, A: 50mM ammonium acetate buffer, pH4.5), 3.5mL / min ( r t = 2.86 min, 568.4).

보다 서서히 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집하여 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.11g)를 유리질 물질로서 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시키고 에틸아세테이트(2ml)중의 말레산(160mg) 용액으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과하여 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염(94mg)을 백색 고형물로서 수득하였다. 분석 LC/MS 조건: 칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min(rt=2.86분, 568.2).The fractions corresponding to the slower flowing material were collected to give trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [ Pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.11 g) as a glassy material. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and treated with a solution of maleic acid (160 mg) in ethyl acetate (2 ml). The resulting solid was filtered to obtain trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate salt (94 mg) as a white solid. Analytical LC / MS conditions: Column: Pecosphere, C18, 3 um, 33 x 4.6 mm. Eluent: from 0% B / A in 4.5 min to 100% B / A (B: acetonitrile, A: 50mM ammonium acetate buffer, pH4.5), 3.5mL / min ( r t = 2.86 min, 568.2).

4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.25g, 6.5mmol), 아세트산(1.17g, 19.5mmol) 및 N-메틸피페라진 (1.95g, 19.5mmol)를 디클로로에탄(200ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.07g, 9.75mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(150ml)를 첨가하고 수층을 디클로로메탄(3x100ml)로 추출하였다. 수집된 유기물을 물로 세척하고, 건조(황산 나트륨), 여과 및 증발시켜 반고형물을 잔류시켜 CH2Cl2/메탄올(0% MeOH에서 50% MeOH까지 5% 증가분으로)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 보다 빨리 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집 및 증발시켜 시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.2g, 43%)을 크림상 고형물로서 수득하였다.7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (2.25 g, 6.5 mmol), acetic acid (1.17 g, 19.5 mmol) and N-methylpiperazine (1.95 g, 19.5 mmol) were dissolved in dichloroethane (200 ml). Sodium triacetoxyborohydride (2.07 g, 9.75 mmol) was added in portions and the mixture was stirred at room temperature overnight. Saturated sodium bicarbonate solution (150 ml) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 100 ml). The collected organics were washed with water, dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to leave a semi-solid which was purified by flash silica gel column chromatography using CH 2 Cl 2 / methanol (0% MeOH to 5% Lt; / RTI &gt; The fraction corresponding to the faster flowing material was collected and evaporated to give cis-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- [2,3-d] pyrimidin-4-amine (1.2 g, 43%) as a cream solid.

보다 서서히 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집 및 증발시켜 트랜스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.4g, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.The fractions corresponding to the slower flowing material were collected and evaporated to give trans-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.4 g, 14%) as a white solid.

피리딘(0.5ml)중의 시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(30mg, 0.069mmol)의 용액에 적당한 산 염화물(2당량, 0.138mmol)을 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 닫고 오비탈 진탕기에서 밤새 진탕하였다. 산 염화물(0.138mmol) 2당량을 추가로 2부분으로(각 1당량씩) 첨가하고 생성된 혼합물을 다시 밤새 진탕하였다. 생성된 혼합물의 LCMS(마이크로매스-칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min)는 모든 경우에 생성물이 존재함을 나타내었다. 용액을 증발 건조시키고 생성된 잔류물을 소부피의 DMF에 재용해시키고 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 구조는 적당한 LCMS 데이터를 따라 하기에 열거한다.(4-amino-3-methoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Pyrimidin-4-amine (30 mg, 0.069 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added the appropriate acid chloride (2 eq, 0.138 mmol). The vial lid was closed and shaken overnight on an orbital shaker. Two equivalents of the acid chloride (0.138 mmol) were added in two portions (one equivalent each) and the resulting mixture was again shaken overnight. (B: acetonitrile, A: acetonitrile) in 4.5 minutes with LCMS (Micromass-Column: Pecosphere, C18, 3 um, 33 x 4.6 mm) 50 mM ammonia acetate buffer, pH 4.5), 3.5 mL / min) indicated that the product was present in all cases. The solution was evaporated to dryness and the resulting residue was redissolved in a small volume of DMF and purified by reverse phase preparative HPLC. The structures are listed below in accordance with the appropriate LCMS data.

실시예 269 내지 293은 실시예 268에 유사한 방법으로 제조하였다.Examples 269 to 293 were prepared in a similar manner to Example 268. [

실시예 294 내지 301에 대한 일반 합성법:General synthesis methods for Examples 294 to 301:

방법 AMethod A

디클로로에탄 50ml중의 적당한 피페라진(7.60mmol), 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.53mmol), 및 빙초산 (7.60mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(3.28mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 50ml중의 중탄산나트륨 1.35g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조, 여과하고 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 및 트랜스-7-[(4-피페라진오)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.(7.60 mmol) of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Cyclohexanone (2.53 mmol), and glacial acetic acid (7.60 mmol) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Sodium triacetoxyborohydride (3.28 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A solution of 1.35 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water was added and the reaction mixture was stirred for 1 h. The organic portion was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give cis- and trans-7 - [(4-piperazino) cyclohexyl] -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- Amine &lt; / RTI &gt;

방법 BMethod B

디클로로에탄 45ml중의 적당한 피롤리딘(7.53mmol), 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.51mmol), 및 빙초산 (7.35mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(3.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물 50ml중의 중탄산나트륨 1.35g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조, 여과하고 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 및 트랜스-7-[(4-피롤리딘오)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.(7.53 mmol) of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- -Cyclohexanone (2.51 mmol), and glacial acetic acid (7.35 mmol) was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (3.26 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A solution of 1.35 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water was added and the reaction mixture was stirred for 1 h. The organic portion was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give a brown oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel to give cis- and trans-7 - [(4-pyrrolidino) cyclohexyl] -5- (4- phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- Amine &lt; / RTI &gt;

염 형성Salt formation

에탄올중의 피롤로피리미딘(2.48mmol; 상기 방법 A 또는 B로부터)의 온용액에 에탄올중의 말레산(7.28mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 주변 온도로 냉각하였을 때 백색 침전물이 형성되었다. 생성된 고형물을 여과에 의해 분리하고 진공하에서 건조하여 목적하는 트리말레에이트 염을 수득하였다. 표에 기재된 분석 RP-HPLC RT는 하이퍼실 하이퓨리티 엘리트 C18 칼럼((5uM, 200A) 250x4.6mm)상에서 10분(구배 a) 또는 25분(구배 b)에 걸쳐 25 내지 100%의 아세토니트릴/0.1M 아세트산 암모늄의 선형 구배를 1ml/min으로 사용하여 수득하였다.To a warm solution of pyrrolopyrimidine (2.48 mmol; from Method A or B) in ethanol was added a solution of maleic acid (7.28 mmol) in ethanol. A white precipitate formed when the solution was cooled to ambient temperature. The resulting solid was isolated by filtration and dried under vacuum to give the desired trimaleate salt. The analytical RP-HPLC RT shown in the table was run on a Hypersonic High Purity Elite C18 column ((5 uM, 200 A) 250 x 4.6 mm) over 10 min (gradient a) or 25 min (gradient b) 25-100% acetonitrile / A linear gradient of 0.1 M ammonium acetate was used at 1 ml / min.

] ]

실시예 302: 시스 및 트랜스 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드Example 302: Synthesis of cis and trans 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] -l-hydroxycyclohexylmethyl Cyanide

테트라히드로푸란(10mL)중의 디이소프로필아민(0.649g, 0.0050mol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬(3.14mL, 0.0050mol)의 용액을 나누어 첨가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 건조 아세토니트릴(0.175g, 0.0043mol)을 첨가하고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고 테트라히드로푸란(10mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(1.000g, 0.0025mmol) 및 헥사메틸포스포르아미드(10mL)의 혼합물을 첨가하고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후에, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드 (aq.) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 포화 중탄산나트륨(aq.)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 시스 및 트랜스 이성질체를 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 보다 극성이 적은 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드 (0.120g, 0.00027mol) 및 보다 극성이 큰 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드(0.170g, 0.00038mol)을 수득하였다.A solution of diisopropylamine (0.649 g, 0.0050 mol) in tetrahydrofuran (10 mL) was cooled to 0 &lt; 0 &gt; C. A solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane (3.14 mL, 0.0050 mol) was added in portions and the temperature was kept below 5 &lt; 0 &gt; C. After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 20 min. The mixture was cooled to -78 [deg.] C and dry acetonitrile (0.175 g, 0.0043 mol) was added and the temperature was kept below -70 [deg.] C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -78 [deg.] C for 20 min and a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] 7-yl] -1-cyclohexanone (1.000 g, 0.0025 mmol) and hexamethylphosphoramide (10 mL) was added and the temperature was kept below -70 &lt; 0 &gt; C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -78 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and then at ambient temperature for 18 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane and saturated ammonium chloride (aq.). The organic phase was washed with water and saturated sodium bicarbonate (aq.) And dried over magnesium sulphate. The solvent was removed in vacuo and the cis and trans isomers were separated by flash column chromatography on silica using dichloromethane / methanol (95: 5) as eluent to give 4- [4-amino-5- (4 -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-hydroxycyclohexylmethyl cyanide (0.120 g, 0.00027 mol) Pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-hydroxycyclohexylmethyl cyanide (0.170 g, 0.00038 mol) Respectively.

보다 극성이 적은 것:Less polarity:

C18, 5㎛, 300A, 15㎝; 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1mL/min) Rt15.90. MH+440.C18, 5 m, 300 A, 15 cm; 5% to 85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate over 20 minutes, 1 mL / min) R t 15.90. MH + 440.

보다 극성이 큰 것:트랜스, 아릴-축, OH-축으로 추정)Larger polarity: assumed to be trans, aryl-axis, OH-axis)

5㎛, 300A, 15㎝; 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/min) Rt15.88. MH+440.5 m, 300 A, 15 cm; 5% to 85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate over 20 minutes, 1 mL / min) R t 15.88. MH + 440.

실시예 303: 시스- 및 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민Example 303: Synthesis of cis- and trans-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d ] Pyrimidin-4-amine

a) 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트a) tert-Butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate

나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF중의 1.0M 용액, 2.05당량, 270mL, 270mmol)을 THF(250mL)중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(24.78g, 130.4mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후에, 디-3차-부틸 디카르보네이트(1.2당량, 34.12g, 156.3mmol)을 나누어 첨가하였다(주의: 경미한 발열이 관찰되었음). 반응물은 매우 점성으로 되었고 4시간 후에 완료되었다(용리액으로 1:9 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(300mL) 및 포화된 수성 NaHCO3(150mL) 간에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2x200mL)로 추가로 추출하였고 수집된 유기층을 건조(Na2SO4) 및 감압하에서 농축하였다. 10% 내지 15%의 ETOAc:헵탄 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트를 연갈색의 왁스상 고형물(30.0g, 79%)로서 수득하였다.A solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M solution in THF, 2.05 eq., 270 mL, 270 mmol) was added to a solution of 4-bromo-2-fluoroaniline (24.78 g, 130.4 mmol) in THF Lt; / RTI &gt; After an additional 15 minutes di-tert-butyl dicarbonate (1.2 eq, 34.12 g, 156.3 mmol) was added in portions (note: slight exotherm was observed). The reaction became very viscous and was complete after 4 h (tlc analysis using 1: 9 EtOAc: heptane as eluent). The reaction is concentrated in vacuo and partitioned the residue between EtOAc (300mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (150mL). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (2 x 200 mL) and the combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography using 10% to 15% ETOAc: heptane gradient gave tert-butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate as a light brown waxy solid , 79%).

b) 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트b) Preparation of tert-butyl N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamate

탈기된 DMF(1L)중의 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트 (54.0g, 0.186mmol), 비스-피나콜라토디보란(1.2당량, 56.8g, 223.3mmol), 아세트산 칼륨(3.0당량, 54.7g, 558mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.03당량, 4.65g, 5.58mmol)의 용액을 질소하에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고 생성된 짙은 색의 고형 잔류물을 CH2Cl2(500mL)에 용해시켰다. 무기성 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 여과시켜 제거하고 여액을 10% 내지 15%의 EtOAc:헵탄 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(56.5g, 92%)를 수득하였다.Tert-butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate (54.0 g, 0.186 mmol), bis-pinacolatodiborane (1.2 eq., 56.8 g, 223.3 mmol) in degassed DMF mmol), potassium acetate (3.0 eq, 54.7 g, 558 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.03 eq, 4.65 g, 5.58 mmol) in DMF (10 mL) was heated at 80 <0> C for 16 h. The DMF was removed under reduced pressure and the resulting dark solid residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (500 mL). The inorganic residue was removed by filtration through a pad of silica gel and the filtrate was purified by column chromatography using 10% to 15% EtOAc: heptane gradient to give tert-butyl N- [2-fluoro-4- ( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamate (56.5 g, 92%).

RP-HPLC(하이퍼실 하이퓨리티 C18, 5m, 200Å, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여15분에 걸쳐 1mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 5 내지 100%의 CH3CN) tr=10.16분, 90%.RP-HPLC (Hyper chamber high purity C18, 5m, 200Å, CH 3 CN from 5 to 100% of the 250x4.6mm column, using 0.1N aqueous ammonium acetate with 1mL / min over 15 min) t r = 10.16 min, 90%.

c) 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트c) Preparation of tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8-yl) -7H- pyrrolo [2,3- d] -5-yl] -2-fluorophenylcarbamate

DME(1.2L) 및 탈기된 물(230mL)중의 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크 -8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(31.18g, 74.41mmol), 3차 부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1.5당량, 37.6g, 111.6mmol), 탄산 나트륨(2.5당량, 19.72g, 186mmol) 및 Pd(PPh3)4(4몰%, 3.44g, 2.98mmol)의 현탁액을 질소하에서 80℃에서 17시간 가열하였다. 추가로 Pd 촉매(1몰%, 86g, 0.74mmol)를 첨가하고 80℃에서 추가로 24시간 동안 반응을 계속하여 반응을 완료시켰다(용리액으로 3:7 EtOAc:헵탄을 사용한 t.l.c. 분석, Rf=0.7). 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(500ml)에 용해시키고 무기물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 10% 수성 Na2CO3(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 진공에서 농축하였다. 1:2 EtOAc: 헵탄을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토크래피 정제하여 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트를 준백색 고형물(21.0g, 56%)로서 수득하였다.To a solution of 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8-yl) -5-iodo-7H- pyrrolo [2, , 3-d] pyrimidine (31.18 g, 74.41 mmol), tert-butyl N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 2-yl) phenyl] carbamate (1.5 eq, 37.6g, 111.6mmol), sodium carbonate (2.5 eq, 19.72g, 186mmol) and Pd (PPh 3) 4 (4 mol%, 3.44g, 2.98mmol) Was heated at 80 &lt; 0 &gt; C under nitrogen for 17 h. The reaction was completed by addition of Pd catalyst (1 mol%, 86 g, 0.74 mmol) and reaction was continued at 80 ° C for a further 24 hours (tlc analysis with 3: 7 EtOAc: heptane as eluent, Rf = 0.7 ). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc (500 ml) and the inorganic material was removed by filtration through a pad of celite. The filtrate was washed with 10% aqueous Na 2 CO 3 (200mL) and brine (200mL), dried (MgSO 4), and concentrated in vacuo. Column chromatography on silica gel using 1: 2 EtOAc: heptane gave tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4,5] ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenylcarbamate as a semi white solid (21.0 g, 56%).

RP-HPLC(하이퍼실 하이퓨리티 C18, 5m, 200Å, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 15분에 걸쳐 1mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 5 내지 100%의 CH3CN) tr=10.48분, 100%.RP-HPLC (Hyper chamber high purity C18, 5m, 200Å, CH 3 CN from 5 to 100% of the 250x4.6mm column, using 0.1N aqueous ammonium acetate with 1mL / min over 15 min) t r = 10.48 min, 100%.

d) 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민d) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3- Amin-4-amine

3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트(10.5g, 20.92mmol), 수성 수산화 암모늄(28 내지 30%, 100mL) 및 디옥산(100mL)의 탁한 혼합물을 주변 온도에서 밀봉 용기내에 넣은 다음, 24시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다(용리액으로 9:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시키고 EtOAc (300mL)로 희석하고, 염수(2x150mL)로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 감압하에서 농축시키고 조심스럽게 건조하여 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로 [4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고형물(7.93g, 99%)로 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-one [0156] To a solution of tert- butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4- dioxaspiro [ (10.5 g, 20.92 mmol), aqueous ammonium hydroxide (28-30%, 100 mL) and dioxane (100 mL) was placed in a sealed vessel at ambient temperature, Heated to 120 &lt; 0 &gt; C with stirring for 24 h (tlc analysis using 9: 1 EtOAc: heptane as eluent). The reaction was concentrated in vacuo, diluted with EtOAc (300 mL), washed with brine (2 x 150 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure and carefully dried to give 5- (4-amino- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a yellow solid (7.93 g, 99%). .

e) 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로헥산온e) 4- [4-Amino-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

5M HCl(300mL)를 0℃에서 아세톤(800mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(18.49g, 48.28mmol)의 용액에 서서히 첨가하였고, 생성된 진한 등갈색 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다(CH2Cl2중의 10% MeOH를 사용하여 t.l.c. 분석). 아세톤을 감압하에서 제거하고 산성층을 포화 수성 Na2CO3를 사용하여 약 pH 8까지 알칼리화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 조심스럽게 건조하여 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로헥산온을 연갈색 고형물(12.67g, 77%)로서 수득하였다. 또한, 미수집된 모액으로부터 제 2 수집물을 수득하였다.5M HCl (300 mL) was added to a solution of 5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4,5] 7H- pyrrolo [2,3-d] was slowly added to a solution of pyrimidin-4-amine (18.49g, 48.28mmol), such as a dark brown solution was heated at 60 ℃ for 4 h (CH 2 Cl Tlc analysis using 2 % 10% MeOH). To remove the acetone under reduced pressure and the acidic layer using saturated aqueous Na 2 CO 3 was alkalized to about pH 8. The resulting precipitate was collected by filtration and carefully dried to give 4- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Yl] -cyclohexanone as a light brown solid (12.67 g, 77%). A second collection was also obtained from the uncollected mother liquor.

시스- 및 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-(4-amino-3-fluorophenyl) -7- (4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine- 4-

실시예 304: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 304: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate

질소하에서 디클로로에탄(50mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(1.0g, 2.95mmol), N-메틸피페라진(3당량, 0.885g, 8.85mmol, 0.98mL) 및 빙초산(3당량, 0.51mL, 8.85mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.3당량, 0.81g, 3.84mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반시킨 후에, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.40g, 1.9mmol)을 첨가하고 반응을 추가로 48시간 동안 계속하였다. 반응물을 진공중에서 농축시키고 디클로로메탄(100mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100mL)간에 분배시켰다. 수층을 디클로로메탄(4x100ml)로 추가로 추출하고 수집된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발 건조시켜 황색 포움(0.95g)을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올(9:1 내지 5:1) 구배를 사용하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 높게 흐르는 성분인 시스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 크림상 고형물 (400mg, 32%)로 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1- (4-fluorophenyl) To a solution of cyclohexanone (1.0 g, 2.95 mmol), N-methylpiperazine (3 eq., 0.885 g, 8.85 mmol, 0.98 mL) and glacial acetic acid (3 eq, 0.51 mL, 8.85 mmol) was added sodium triacetoxyborohydra (1.3 eq, 0.81 g, 3.84 mmol) were added. After the solution was stirred for 18 hours, additional sodium triacetoxyborohydride (0.40 g, 1.9 mmol) was added and the reaction was continued for a further 48 hours. The reaction was concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane (100 mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL). The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (4x100ml) and the collected organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness to give a yellow foam (0.95g). Purification by column chromatography on silica gel using a gradient of dichloromethane: methanol (9: 1 to 5: 1) gave the more highly flowing component cis-5- (4-amino-3-fluorophenyl) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a cream solid (400 mg, 32%).

RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 90%의 CH3CN) tr=8.619분, 96%.RP-HPLC (Waters Symmetry (Waters Symmetry) C18, of 10 to 90% of 0.1N aqueous ammonium acetate in 2mL / min over 12 minutes by using the 250x4.6mm column, CH 3 CN) t r = 8.619 min, 96% .

시스- 및 트랜스-이성질체(440mg, 50:50 혼합물) 양자 모두를 함유한 혼합 분획, 및 부가하여 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 함유하는 보다 낮게 흐르는 분획을 황색 고형물(110mg, 9%)로 수득하였다.(4-amino-3-fluorophenyl) -7- [4- (4-methylpiperidin-4-yl) Piperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a yellow solid (110 mg, 9%).

RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 40%의 CH3CN) tr=7.595분, 97%.RP-HPLC (Waters Symmetry (Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm column of using the 10 to 40% of 0.1N aqueous ammonium acetate in 2mL / min over 12 minutes CH 3 CN) t r = 7.595 min, 97% .

실시예 305: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 305: trans-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate

4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(45.9mg, 0.236mmol)을 40℃에서 피리딘 (2mL)중의 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.236mmol)의 용액에 첨가하였다.40℃에서 27시간 후에, 반응이 완료되었고 진공중에서 농축시켰다. 구배로서 디클로로메탄중의 10% 내지 50% MeOH를 사용하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일(0.78mmol)을 수득하였다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 말레산(3당량, 27mg, 0.233mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균일해질 때까지 가열하였고 냉각하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트를 연한 황갈색의 고형물(37mg, 17%)로서 결정화시켰다.4-Fluorobenzenesulfonyl chloride (45.9 mg, 0.236 mmol) was added to a solution of trans-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- [4- Pyrrolino] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg, 0.236 mmol) in dichloromethane . Purification by column chromatography on silica gel using 10% to 50% MeOH in dichloromethane as a gradient afforded a colorless oil (0.78 mmol). The product was dissolved in ethanol and maleic acid (3 eq, 27 mg, 0.233 mmol) was added. The mixture was heated to homogeneity and cooled to give trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate crystallized as a light tan solid (37 mg, 17%).

RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 40%의 CH3CN) tr=14.528분, 96% 및m/z582.0(MH + ).RP-HPLC (Waters Symmetry (Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm column of using the 10 to 40% of 0.1N aqueous ammonium acetate in 2mL / min over 12 minutes CH 3 CN) t r = 14.528 min, 96% And m / z 582.0 ( MH & lt; + & gt ; ).

실시예 306: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Example 306: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide

시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 0.036mmol 규모를 기준으로 한 것을 제외하고는 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드의 유리 염기에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Fluoro-phenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide was used in place of 0.036 mmol of trans-N1- (4- {4-Amino-7- [4- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide as described for the free base of &Lt; / RTI &gt; method.

(400mg, 32%), RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지40%의 CH3CN) tr=15.232분, 94% 및m/z582.1(MH + ).(400mg, 32%), RP -HPLC ( Waters Symmetry (Waters Symmetry) C18, CH 3 CN in 250x4.6mm column, using a 10 to 40% of 0.1N aqueous ammonium acetate in 2mL / min over 12 minutes) t r = 15.232 min, 94% and m / z 582.1 ( MH &lt ; + & gt ; ).

실시예 307:5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페라진일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민Example 307 : 5- (4-Amino-3-fluorophenyl) -7- (l-benzyl-4-piperazinyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-

a) 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘a) 7- (l-Benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine

디에틸 디아조디카르복실레이트(2.0당량, 18.19g, 41.2mL, 104.8mmol)을 THF (730mL)중의 4-클로로-3-요오도피롤[2,3-d]피리미딘(14.55g, 52.4mmol), 1-벤질-4-히드록시피페리딘(3.0당량, 30.06g, 157.16mmol) 및 트리페닐포스핀(2.0당량, 27.51g, 104.8mmol)의 용액에 질소하에서 실온에서 약 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 72시간 후에, 반응이 완료되었다(용리액으로서 1:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석, Rf=0.2). 반응물을 진공중에서 농축시키고 투명한 용액중에 침전이 관찰될 때까지 1:4 에틸 아세테이트:헵탄을 첨가하였다. 침전을 여과(Ph3PO)에 의해 수집하였고 여액을 농축하고 에틸 아세테이트(500mL)에 용해시키고 수성 HCl (1M, 3x200ml)로 추출하였다. 수집된 산성층을 수성 NaOH로 pH 12까지 알칼리화한 다음에틸 아세테이트(3x300mL)로 추출하고 건조(MgSO4) 및 진공중 농축하였다. 실리카겔상에서 5:4 경유(30 내지 60℃):에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 주분획을 수득하였고, 이중 제 1 분획은 생성물을 연황색 결정성 고형물로서 함유하며 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 크림상 결정성 고체로서 수득하였다.Diethyldiazodicarboxylate (2.0 eq, 18.19 g, 41.2 mL, 104.8 mmol) was added to a solution of 4-chloro-3-iodopyrrole [2,3- d] pyrimidine (14.55 g, 52.4 mmol ), 1-benzyl-4-hydroxypiperidine (3.0 eq., 30.06 g, 157.16 mmol) and triphenylphosphine (2.0 eq., 27.51 g, 104.8 mmol) . After 72 hours, the reaction was complete (tlc analysis using 1: 1 EtOAc: heptane as eluent, Rf = 0.2). The reaction was concentrated in vacuo and 1: 4 ethyl acetate: heptane was added until a precipitate was observed in the clear solution. The precipitate was collected by filtration (Ph3PO) and the filtrate was concentrated, dissolved in ethyl acetate (500 mL) and extracted with aqueous HCl (IM, 3 x 200 mL). The collected acidic layers were alkalized with aqueous NaOH to pH 12 then extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel using 5: 4 light oil (30-60 DEG C): ethyl acetate gave two main fractions, the first fraction containing the product as a light yellow crystalline solid and containing ethyl Acetate to give 7- (l-benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine as a cream- .

b) 3차-부틸 N4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -pyridin-2-yl] -2-fluorophenylcarbamate

DME(210ml) 및 탈기된 물(37mL)중의 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.7g, 12.6mmol), 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1.5당량, 18.9g, 6.38mmol), 탄산 나트륨(2.5당량, 3.34g, 31.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(4몰%, 0.58g, 0.5mmol)의 현탁액을 질소하에서 17시간 동안 80℃에서 가열하였다(용리액으로서 1:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 에틸 아세테이트(400ml)에 용해시키고 10% 수성 Na2CO3(3x200mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 농축하고 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트를 백색 결정성 고형물(5.2g, 9.7mmol, 77%)로서 수득하였다.To a solution of 7- (l-benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (5.7 g, g, 12.6 mmol), tert-butyl N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 17 hours a suspension of carbamate (1.5 eq, 18.9g, 6.38mmol), sodium carbonate (2.5 equivalent, 3.34g, 31.5mmol) and Pd (PPh 3) 4 (4 mol%, 0.58g, 0.5mmol) under a nitrogen (Tlc analysis using 1: 1 EtOAc: heptane as eluent). The reaction mixture was concentrated in vacuo was dissolved in ethyl acetate (400ml) and washed with 10% aqueous Na 2 CO 3 (3x200mL). The organic layer was dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by column chromatography using 1: 1 ethyl acetate: heptane as eluent to give tert-butyl N-4- [7- (1-benzyl- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenylcarbamate as a white crystalline solid (5.2 g, 9.7 mmol, 77%).

c) 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (2-fluoro-phenyl)

3차 부틸 N-4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트(5.2g, 9.7mmol), 수성 수산화 암모늄 (28 내지 30%, 100ml) 및 1,4-디옥산(100mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밀봉 용기내에 넣은 후, 16시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다(용리액으로서 EtOAc를 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시켰고 EtOAc(300mL)로 희석시키고, 염수(2x200mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하고 이를 에테르(약 50mL)로 트리우레이트화(triurate)하여 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 크림상 고형물(3.0g, 74%)로 수득하였다.Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluoro-5,7-dihydro- A mixture of phenylcarbamate (5.2 g, 9.7 mmol), aqueous ammonium hydroxide (28-30%, 100 mL) and 1,4-dioxane (100 mL) was placed in a sealed vessel at ambient temperature and stirred for 16 h (Tlc analysis using EtOAc as the eluent). The reaction was concentrated in vacuo and diluted with EtOAc (300 mL), washed with brine (2 x 200 mL), dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to give a brown solid which was triturated with ether 3-fluorophenyl) -7- (l-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- As a creamy solid (3.0 g, 74%).

실시예 308:Example 308:

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- Fluoro-1-benzenesulfonamide

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(470981)를 6.96mmol 상에서 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리-말레에이트에 대해 설명한 것과 동일한 방식을 사용하여 제조하였다. N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 m/z 575(MH+) 및 m.p. 256-6℃인 크림상 고형물(3.2g, 80%)로 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- Fluoro-1-benzenesulfonamide (470981) was reacted with trans-N1- (4- {4- amino-7- [4- (4- methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro -1-benzenesulfonamide was converted to m / z 575 (MH +) and mp (3.2g, 80%) as a creamy solid, &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 256-6 C. &lt; / RTI &gt;

실시예 309:Example 309:

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-2,2- 3-Dichloro-1-benzenesulfonamide

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드를 5.04mmol로 앞서 설명된 것과 동일한 방식으로 제조하였다. 생성된N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 m/z 625(MH+)및 RP-HPLC (워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%, 1mL/min) tr= 14.963min., 95%인 갈색 고형물(1.0g, 32%)를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-2,2- 3-Dichloro-1-benzenesulfonamide was prepared in the same manner as described above with 5.04 mmol. The resulting N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 4-fluoro-1-benzenesulfonamide a m / z 625 (MH +) and RP-HPLC (water Delta pack 5m C18, 300Å, CH 3 CN 5 in using 150x3.9mm column, 0.1N ammonium acetate for 20 min To 85%, 1 mL / min) t r = 14.963 min., 95% brown solid (1.0 g, 32%).

실시예 310:Example 310:

N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-l- - benzenesulfonamide

N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(2.40g, 4.18mmol), 암모늄 포르메이트 (10equiv., 41.8mmol, 2.62g), 탄소상 팔라듐(10%, 1.2g) 및 에탄올(100mL)를 함유하는 혼합물을 환류에서 6시간 동안 격렬하게 교반시키면서 가열하고 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄(50mL) 및 물 (50mL) 사이로 분배시켰다. 상 경계에서 갈색 고형물을 수집하고 분석하여 m/z 485 (MH+) 및 m.p. 238-9℃(dec.)인N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(0.33g)을 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- A mixture containing fluoro-1-benzenesulfonamide (2.40 g, 4.18 mmol), ammonium formate (10 equiv., 41.8 mmol, 2.62 g), palladium on carbon (10%, 1.2 g) and ethanol Heated at reflux for 6 hours with vigorous stirring, filtered and concentrated in vacuo. The solids were partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). Brown solids were collected and analyzed at the upper boundary to give N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3- 2-fluoro-1-benzenesulfonamide (0.33 g) was obtained.

실시예 311:Example 311:

N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl) -4H-pyrrolo [ -Fluoro-1-benzenesulfonamide

N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 제조하는 상세한 방법은 종결후 혼합된 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 용매를 제거하여 보다 작은 규모(0.35mmol) 상에서 수행하고 예비 HPLC(Hypersil 5m BDS C18, 100x 21.2mm 칼럼을 사용하여 1.5분을 유지하면서 25mL/min으로 8.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN)으로 정제하여 m/z = 512.9(MH+) 및 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 1mL/min으로 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%) tr= 13.091min., 95%인 백색 고형물(50mg, 27%)로서N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 수득하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-l- -Benzenesulfonamide was prepared by separating the combined organic layers after drying, drying (Na 2 SO 4 ), removing the solvent under reduced pressure, performing on a smaller scale (0.35 mmol) and performing preparative HPLC (Hypersil 5m BDS C18, 100x, using a 21.2mm column 1.5 minutes while maintaining 100% pH 4.5 50mM ammonium acetate to 100% for 8.5 minutes, 25mL / min CH 3 CN) to give the m / z = 512.9 (MH + ) and RP-HPLC (CH 5 CN 5 to 85% in 0.1 N ammonium acetate over 20 min at 1 mL / min using a water Delta pack 5 m C18, 300 Å, 150 x 3.9 mm column) t r = 13.091 min., 95% white solids Pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2- (pyridin- Fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide was obtained.

실시예 312:Example 312:

N1-4-[4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine &lt; / RTI &gt; -5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate

1-메틸이미다졸-4-일 술포닐 클로라이드(1.1equiv., 0.068mmol, 12.3mg)을 디클로로메탄(1mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민(30mg, 0.062mmol)과 트리에틸아민(3equiv., 0.186mmol, 26l)의 현탁액에 첨가시키고, 주위 온도에서 24h 동안 교반시켰다. 반응을 진공하에서 농축하고 디클로로메탄(100mL) 및 물(50mL) 사이로 분배시킨 다음, 수용성층을 추가로디클로로메탄(3x100mL)로 추출시켰다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 왁스형의 백색 고형물(10mg)을 수득하였다. 말레산(2equiv., 4mg)을 뜨거운 메탄올 중의 생성물에 첨가시키고 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 1mL/min 으로 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%) tr= 14.186, 100%min. 및 m/z = 629(MH+)인 N1-4-[4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트염을 냉각상에서 결정화시켰다(10mg).1-Methylimidazol-4-ylsulfonyl chloride (1.1 equiv., 0.068 mmol, 12.3 mg) was added to a solution of 5- (4-amino-3-fluorophenyl) To a suspension of triethylamine (3 equiv., 0.186 mmol, 26 l) in tetrahydrofuran (1 ml) was added a suspension of 3-amino-benzyl-4-piperidyl) And stirred at ambient temperature for 24 h. The reaction was concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane (100 mL) and water (50 mL), then the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel using 10% methanol in dichloromethane gave a waxy white solid (10 mg). Maleic acid (2equiv., 4mg) was added to the product in hot methanol and RP-HPLC (Water Delta pack 5m C18, 300Å, using 150x3.9mm column, 1mL / min to 20 minutes 0.1N ammonium acetate in CH 3 CN for 5 to 85%) t r = 14.186, 100% min. And m / z = 629 (MH &lt; + &gt;), N1-4- [4-amino- (2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate salt was crystallized on cooling (10 mg).

실시예 313:Example 313:

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-d] ] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트, N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드의 유리 염기를 합성하는 방법을 사용하여 m.p. 217-8℃ 및 m/z = 643.2(MH+)인 크림상 고형물(9mg)로서 제조되었다.7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -N- [4- (4-amino- Yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate, N1- [4- (4- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1 H-pyrrolo [ -Benzenesulfonamide &lt; / RTI &gt; was used to synthesize the free base of mp (9 mg) which was obtained as a creamy solid, 217-8 [deg.] C and m / z = 643.2 (MH +).

실시예 314:Example 314:

N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-one [0194] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide

1,3-디메틸피라졸-5-카르보닐 클로라이드(1.5equiv., 14.8mg, 0.093mmol)을 N-메틸피롤리디논(2mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(30mg, 0.062mmol) 및 탄산 칼륨(2equiv., 17.1mg, 0.124mmol)의 교반 현탁액에 첨가시키고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16h동안 질소 하에 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고 혼합물을 디클로로메탄중 5% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 RP-HPLC(Perkin Elmer Pecosphere 3m C18(33x4.6mm) 칼럼을 사용하여 0.5분 동안 유지시키면서 4.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN, 3.5mL/min) tr= 2.98min, 96%min. 및 m/z = 629(MH+)인 무색 유리(10mg)로 수득하였다.(1.5 equiv., 14.8 mg, 0.093 mmol) was added to a solution of 5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7 (30 mg, 0.062 mmol) and potassium carbonate (2 equiv., 17.1 mg, 0.124 mmol) in anhydrous THF Was added to the stirred suspension and the resulting mixture was stirred under nitrogen for 16 h at ambient temperature. The solvent was removed in vacuo and the mixture was purified by column chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent to give N1- [4- (4-amino-7-1- [(1,3-dimethyl- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzene a sulfonamide RP-HPLC (Perkin Elmer Pecosphere 3m C18 (33x4.6mm) with a column for 0.5 minutes while maintaining 100% pH 4.5 50mM ammonium acetate to 100% for 4.5 minutes CH 3 CN, 3.5mL / min) t r = 2.98 min, 96% min. And m / z = 629 (MH &lt; + &gt;).

실시예 315:Example 315:

N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (2-pyridin- 2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide

N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딜-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드에서 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 RP-HPLC HPLC(Perkin Elmer Pecosphere 3m C18(33x4.6mm) 칼럼을 사용하여 0.5분 동안 유지시키면서 4.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN, 3.5mL/min) tr= 2.73min, 98%. 및 m/z = 590.2(MH+) (12mg)으로 제조하였다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (2-pyridin- Fluoro-phenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide was reacted with N1- [4- (4-amino- Pyrrolido [2,3-d] pyrimidyl-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide using RP-HPLC HPLC (Perkin Elmer Pecosphere 3m C18 (33x4.6mm) with a column for 0.5 minutes while maintaining 100% pH 4.5 50mM ammonium acetate to 100% for 4.5 minutes CH 3 CN, 3.5mL / min) t r = 2.73 min, 98%. And m / z = 590.2 (MH +) (12 mg).

실시예 316:Example 316:

N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) - lH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- }) - 2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate

나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(28.1mg, 0.134mmol)을빙초산(0.025mL) 및 NMP(3mL)중의 N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(50mg, 0.103mmol) 및 1-메틸피페리드-4-온(0.92ml,0.155mmol)의 용액에 첨가시켰다. 반응을 실온에서 20h 동안 교반시킨 후 추가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3equiv.)를 첨가시켰다. 추가의 24h 후에 반응을 완전히 진행시키고 진공에서 농축한 다음 디클로로메탄(100mL) 및 포화 수용액 NaHCO3(100mL) 사이에 분배시켰다. 수용성층을 추가로 디클로로메탄(4x100mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다음 증발시켜 건조하였다. 용리액으로 디클로로메탄: 메탄올: 수산화 암모늄을 사용하여 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 그 후, 표준 방법으로 트리 말레에이트 염을 형성시켜 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 85%, 1mL/min) tr= 10.658min., 95% 및 m/z 582(MH+)인 갈색 고형물(45mg, 75%)로서 N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트를 수득하였다.Sodium triacetoxyborohydride (28.1 mg, 0.134 mmol) was added to a solution of N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1- 0.0 &gt; mmol) &lt; / RTI &gt; The reaction was stirred at room temperature for 20 h and then additional sodium triacetoxyborohydride (1.3 equiv.) Was added. After an additional 24 h the reaction was allowed to proceed fully and concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane (100 mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL). The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (4 x 100 mL) and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. Purification by column chromatography on silica gel using dichloromethane: methanol: ammonium hydroxide as eluant afforded a brown solid. The trimaleate salt was then formed by standard methods and purified by RP-HPLC (5 to 85% CH 3 CN in 0.1 N ammonium acetate aqueous solution for 20 min using a Water Delta pack 5 m C18, 300 Å, 150 x 3.9 mm column, / min) t r = 10.658min. , 95% and m / z 582 (MH +) of a brown solid (45mg, as 75%) N1-4- (4-amino-7-f 4- [1- (1 Methylpiperid-4-yl) piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 5-yl}) - 2- fluorophenyl-4-fluoro- Maleate.

실시예 317:Example 317:

N1-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤젠아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylbenzenamide

a) THF(1.2L)중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(25.0g,0.09mol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(35.8g, 0.0267mol) 및 트리페닐포스핀(46.7g, 0.178mol)의 용액에 질소하에서 디에틸아조디카르복실레이트(30.9g, 0.178mol)를 첨가시켰다. 용액을 20hr 동안 교반시키고 용매 대부분을 증발시켰다(250mL 남아 있음). 그후 EtOAc(450mL)를 첨가시키고 생성된 고형물을 여과시킨 다음 EtOAc(2x50mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 크림상 고형물로 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(22.5g, 60%)를 수득하였다.1H NMR(d6DMSO, 400MHz) 8.64(1H,s), 8.10(1H,s), 4.74(1H,m), 3.90(4H,m), 2.12(2H,m), 1.91(2H,m), 1.71-1.83(4H,m). EtOAc : 헵탄 1:4에서의 Rf=0.12.a) A mixture of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (25.0 g, 0.09 mol), 1,4- dioxaspiro [4.5] decane- Diethyl azodicarboxylate (30.9 g, 0.178 mol) was added to a solution of 8-ol (35.8 g, 0.0267 mol) and triphenylphosphine (46.7 g, 0.178 mol) under nitrogen. The solution was stirred for 20 hours and most of the solvent was evaporated (250 mL remained). EtOAc (450 mL) was then added and the resulting solid was filtered and washed with EtOAc (2 x 50 mL) and dried in vacuo to give 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8 -Yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (22.5 g, 60%). 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz) 8.64 (1H, s), 8.10 (1H, s), 4.74 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.91 (2H, m ), 1.71-1.83 (4H, m). R f = 0.12 in EtOAc: heptane 1: 4.

b) 디메톡시에탄(200mL) 및 물(100mL)중의 3차-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트 (8.2g, 23.5mmol), 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.57g, 15.7mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.1g, 0.93mmol), 탄산 나트륨(4.16g, 39.2mmol)의 용액을 질소하에 80℃에서 20hr 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(300mL) 및 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 수용성층을 EtOAc(3x150mL)로 추출하고, 혼합 유기물을 물(1x150mL)로 세척하였다. 유기물을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 고형물을 수득하였다. EtOAc/헵탄(1:4)에 용해시키자마자 크림상 고형물(2.5g)로 분해되었다. 여액을 실리카 상에 흡수시키고 헵탄: EtOAc 10:1, 헵탄:EtAOc 4:1, 헵탄: EtOAc1:1 및 EtOAc: 헵탄 4:1을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 적합한 비로 조합하여 헵탄/EtOAc(5:1)로 분쇄된 백색 고형물을 수득하여 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카보메이트(3.2g)를 수득하였고 조합된 수득율은 71%이다.b) To a solution of tert-butyl N- [2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Yl) phenyl] carbamate (8.2 g, 23.5 mmol), 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec- A solution of tetraquistriphenylphosphine palladium (1.1 g, 0.93 mmol), sodium carbonate (4.16 g, 39.2 mmol) in toluene (10 ml) And heated for 20 hours. The resulting solution was cooled to room temperature and partitioned between EtOAc (300 mL) and water (100 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 150 mL) and the combined organics were washed with water (1 x 150 mL). The organics were dried (sodium sulfate), filtered and then evaporated to give a solid. Upon dissolving in EtOAc / heptane (1: 4), it was decomposed into a creamy solid (2.5 g). The filtrate was taken up on silica and purified by flash silica gel column chromatography using heptane: EtOAc 10: 1, heptane: EtAOc 4: 1, heptane: EtOAc 1: 1 and EtOAc: heptane 4: 1. A white solid which was triturated with heptane / EtOAc (5: 1) in the appropriate ratio to give tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec- Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbomate (3.2 g) was obtained and the combined yield was 71%.

1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 8.66(1H, s), 7.93(2H, m), 7.74(1H, m), 7.19 (1H, s), 7.07 (1H, d), 4.81 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.91 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.79(4H, m), 1.48 (9H, s). HPLC (조건: 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 21.24min, 100%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 8.66 (1H, s), 7.93 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.07 (1H, d), 4.81 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.91 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.79 (4H, m), 1.48 (9H, s). HPLC (conditions: CH 3 CN 5 to 95% in 0.1 N ammonium acetate aqueous solution for 20 minutes) t r = 21.24 min, 100%.

c) 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(5.7g, 0.011mol), 진한 암모니아 용액(100mL) 및 디옥산(100mL)를 압력 용기중 120℃에서 20hr 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고 EtOAc/물(250mL/100mL)에서 잔여물을 재구성하였다. 유기층을 분리하고 건조(황산 나트륨)하고 여과한 다음 증발시켜 HPLC (조건: 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%)에 의해 3차-부틸 N-4-[4-아미노-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트 및 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 2:1 혼합물로 관찰되는 고형물을 수득하였다. 혼합물을 아세톤(200mL)에 용해시키고 HCl(5N, 100mL)를 0.5hr에 걸쳐 한방울씩 첨가시켰다.생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 산성 용액을 2N NaOH(얼음 냉각)로 염기화시키고 EtOAc(3x150mL)로 추출시켰다. 혼합된 유기물을 물(2x100mL)로 세척하였다. 추출과정 동안 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과시키고 뜨거운 EtOAc/MeOH에서 분쇄시켰다. 불용해물을 여과시키고 여액을 증발시킨 다음 생성된 고형물을 디에틸에테르/에틸 아세테이트로 분해시켜 황색 고형물을 수득하였다. 최초 추출에서의 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 여과시킨 다음 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(5:1)로 분쇄시키고 여과시켜 황색 고형물(2.3g, 혼합 수율 = 78%)로서 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논을 수득하였다.1H-NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.17 (1H, s), 7.32(1H, s), 6.88(1H, s), 6.77(1H, m), 6.73(1H, m), 6.71(1H, m), 6.07(2H, bs), 5.14(1H, m), 3.81(3H, s), 2.72(2H, m), 2.35(4H, m), 2.18(2H, m). HPLC:(20분에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 5 내지 95% CH3CN) tr = 11.24, 95%c) Preparation of tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (5.7 g, 0.011 mol), concentrated ammonia solution (100 mL) and dioxane (100 mL) were heated in a pressure vessel at 120 &lt; 0 &gt; C for 20 hours. The solvent was evaporated and the residue was reconstituted in EtOAc / water (250 mL / 100 mL). The organic layer was separated, dried (sodium sulfate), and was filtered and evaporated HPLC: by (Condition CH 3 CN 5% to 95% of 0.1N ammonium acetate aqueous solution for 20 min), tert-butyl N-4- [4- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate and (4-amino-7- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- A 2: 1 mixture of amines gave the observed solid. The mixture was dissolved in acetone (200 mL) and HCl (5 N, 100 mL) was added dropwise over 0.5 hr. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and then the solvent was evaporated. The acidic solution was basified with 2N NaOH (ice-cold) and extracted with EtOAc (3 x 150 mL). The combined organics were washed with water (2 x 100 mL). The solids precipitated during the extraction process. This solid was filtered and triturated in hot EtOAc / MeOH. The insoluble material was filtered off and the filtrate was evaporated, and the resulting solid was decomposed with diethyl ether / ethyl acetate to give a yellow solid. The organic layer from the first extraction was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated. The resulting solid was triturated with diethyl ether / ethyl acetate (5: 1) and filtered to give 4- [4-amino-5- (4-amino- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone. 1 H-NMR (d 6 DMSO , 400MHz): 8.17 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.77 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.71 (1H m), 6.07 (2H, bs), 5.14 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.72 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.18 (2H, m). HPLC: (5 to 95% of the 0.1N aqueous solution of ammonium acetate over 20 min CH 3 CN) tr = 11.24, 95%

d) 피리딘(2mL) 및 디클로로메탄(5mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-1-시클로헥사논(0.105g, 0.3mmol)의 용액에 디클로로메탄(1mL)중의 벤조일 클로라이드(63mg, 0.45mmol)를 질소하에 0℃에서 첨가시켰다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음 물(5mL)로 퀀칭하였다. HCL(1N, 40mL)를 첨가하고 수용성층을 디클로로메탄(3x25mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(1x30mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(황산 나트륨)하고, 여과하고, 증발하여 용리액으로서 2%-10% MeOH/EtOAC를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤즈아미드를 백색 고형물(0.130g, 96%)로 수득하였다. M.pt 234-237℃. EtOAc: MeOH = 9: 1에서의 Rf = 0.30. HPLC:(20min에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 14.82, 96%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 9.43(1H, s), 8.19(1H, 2), 7.94(3H, m), 7.59(4H, m), 7.18(1H, s), 7.06(1H, d, J=8Hz), 6.18(2H, bs), 5.20(1H, m), 3.92(3H, s), 2.76(2H, m), 2.35(4H, m), 2.22(2H, m).d) pyridine (2 mL) and a solution of 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Benzoyl chloride (63 mg, 0.45 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added at 0 <0> C under nitrogen to a solution of 1-cyclohexanone (0.105 g, 0.3 mmol). The solution was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 2 h and then quenched with water (5 mL). HCl (IN, 40 mL) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 25 mL). The combined organic layers were washed with water (1 x 30 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered, evaporated and purified by flash silica gel column chromatography using 2% -10% MeOH / EtOAc as eluent to give N1-4- [4-amino- Oxo-cyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylbenzamide as a white solid (0.130 g, 96%). M.pt 234-237 [deg.] C. Rf = 0.30 in EtOAc: MeOH = 9: 1. HPLC: (CH in 0.1N ammonium acetate aqueous solution over 20min 3 CN 5 to 95%) t r = 14.82, 96%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 9.43 (1H, s), 8.19 (1H, 2), 7.94 (3H, m), 7.59 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 6.18 (2H, bs), 5.20 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.22

실시예 318:Example 318:

벤질 N-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate &lt; EMI ID =

피리미딘(5mL) 및 디클로로메탄(10mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.40g, 1.15mmol)의 용액에 벤질클로로포르메이트(0.29g, 1.73mmol)을 질소하에 -5℃에서 첨가시켰다. 용액을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(5mL)로 퀀칭하고 용매를 증발시켰다. 잔여물이 EtOAc 및 물(각 100mL)사이에 분배되고 수용액층을 EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 혼합물 유기상을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 증발하여 EtOAc/Et2O로 분쇄된 고형물을 남겨 황색 고형물로서 벤질 N-4-[4-아미노-7-(옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(0.28g)을 수득하였다. M.pt 175-176℃. EtOAc: MeOH= 9: 1에서의 Rf = 0.24. HPLC:(20min에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 16.69min, 98%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.64(1H,s), 8.17(1H,s), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s), 7.36(5H, m), 7.10(1H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 6.15(2H, bs), 5.19(3H, m), 3.81(3H, s), 2.72(2H, m), 2.35(4H, m), 2.22(2H, m).To a solution of 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- ] -1-cyclohexanone (0.40 g, 1.15 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added benzyl chloroformate (0.29 g, 1.73 mmol) at -5 ° C under nitrogen. The solution was warmed to 0 &lt; 0 &gt; C and stirred for 1 hour. The reaction was quenched with water (5 mL) and the solvent was evaporated. The residue was partitioned between EtOAc and water (100 mL each) and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic phases were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to leave a solid which was triturated with EtOAc / Et 2 O to give benzyl N-4- [4-amino-7- (oxocyclohexyl) -7H- 2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate (0.28 g). Mp 175-176 [deg.] C. Rf = 0.24 in EtOAc: MeOH = 9: 1. HPLC: (CH in 0.1N ammonium acetate aqueous solution over 20min 3 CN 5 to 95%) t r = 16.69min, 98%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 8.64 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.50 (1H, s), 7.36 (5H, m) , 7.10 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 6.15 (2H, bs), 5.19 (3H, m), 3.81 , &lt; / RTI &gt; m), 2.22 (2H, m).

실시예 319:Example 319:

시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트 및 트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (1 H) -quinolin- (4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) carbamate tri-maleate

질소하의 디클로로에탄(100mL)중의 벤질 N-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(0.83g, 1.74mmol), N-메틸피페라진(0.52g, 5.22mmol) 및 빙초산(0.31g, 5.22mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.55g, 2.61mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 6hr 동안 교반시킨 다음 수산화 나트륨(2N, 20mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 유기상을 분리하고 수용액상을 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수(1x50mL)으로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고 여과한 다음 증발시켜 EtOAc,EtOAc: MeOH 9:1, CH2Cl2및 CH2Cl2: MeOH 9:1을 사용한 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제된 오일을 남겨 F20-25에서 오일(480mg)을 수득하였다. 이러한 요일을 에틸 아세테이트에 용해하여 에틸 아세테이트중의 말레산(280mg)으로 처리시켰다. 생성된 고체를 질소의 스트림 하에 여과하고 진공에서 4hr동안 건조하여 시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트 염(580mg)을 크림상 고형물로 수득하였다. M.pt. 158℃(dec)1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.74(1H, s), 8.27(1H,s), 7.78(1H, d), 7.35-7.77(5H, m), 7.10(1H, s), 7.04(1H, s), 6.16(6H, s), 5.17(2H, s), 4.74(1H, m), 3.82 (3H,s), 3.23 (5H, m), 2.78 (3H, s), 2.51 (3H, m), 2.41 (1H, s), 2.09 (4H, 1.70 (4H, m). HPLC:(20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 13.30min, 94%.To a solution of benzyl N-4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- (0.55 g, 2.61 mmol) was added to a solution of 2-amino-4-methoxyphenylcarbamate (0.83 g, 1.74 mmol), N-methylpiperazine (0.52 g, 5.22 mmol) and glacial acetic acid (0.31 g, 5.22 mmol) ). The solution was stirred for 6 hours then quenched by the addition of sodium hydroxide (2N, 20 mL). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The combined organics were washed with brine (1 x 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give flash silica gel with EtOAc, EtOAc: MeOH 9: 1, CH 2 Cl 2 and CH 2 Cl 2 : MeOH 9: The oil purified by column chromatography was left to give an oil (480 mg) at F20-25. This day was dissolved in ethyl acetate and treated with maleic acid in ethyl acetate (280 mg). The resulting solid was filtered under a stream of nitrogen and dried under vacuum for 4 hours to give cis-benzyl N- (4- {4- amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) carbamate tri-maleate salt (580 mg) as a cream solid. M.pt. 158 ℃ (dec) 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 8.74 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.35-7.77 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.16 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.82 ), 2.51 (3H, m) , 2.41 (1H, s), 2.09 (4H, 1.70 (4H, m) HPLC:. ( of 0.1N ammonium acetate aqueous solution for 20 minutes, CH 3 CN 5 to 95%) t r = 13.30 min, 94%.

F28-45는 에틸 아세테이트(10mL)중에 용해되고 에틸 아세테이트(3mL)중의 말레산(114mg)으로 치료되는 유리질 포움을 제공하였다. 생성된 고형물을 질소하에 여과시키고 진공에서 4시간 동안 건조시켜 트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트 염(250mg)을 크림상 고형물로 수득하였다. M.pt 146-148℃. HPLC (20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 13.54min, 94.6%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.72 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.77(1H, d), 7.51 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.16 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.86 (3H, s), 2.70-3.10 (11H, m), 2.50 (3H, s), 1.97 (6H, m), 1.56 (2H, m).F28-45 was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and was treated with maleic acid (114 mg) in ethyl acetate (3 mL) to provide the glassy foam. The resulting solid was filtered under nitrogen and dried in vacuo for 4 hours to give trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) carbamate trimaleate salt (250 mg) as a cream solid. M.pt 146-148 [deg.] C. HPLC (of 0.1N ammonium acetate aqueous solution for 20 minutes, CH 3 CN 5 to 95%) t r = 13.54min, 94.6%. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 8.72 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.16 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.86 (3H, s), 2.70-3.10 , &lt; / RTI &gt; s), 1.97 (6H, m), 1.56 (2H, m).

실시예 320:Example 320:

트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) benzamide

디클로로에탄중의 N1-4-[4-아미노-7-(4-옥시시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤즈아미드(1.2g, 2.66mmol), N-메틸피페라진(0.80g, 7.98mmol) 및 빙초산(0.48g, 7.98mmol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.85g, 3.99mmol)를 나누어 첨가시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반시킨 다음 수산화 나트륨(2N, 20mL)을 첨가시켜 퀀칭(quenching)시켰다. 수용성층을 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하고 혼합된 유기물을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜, 디클로로메탄 다음 5% 증가시키면서 5% MeOH/디클로로메탄 내지 20% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제된 고형물을 수득하였다. F23-36을 조합하고 증발시켜 EtOAc(10mL)에 용해되고 EtOAc(5mL)중의 말레산() 용액으로 처리된 크림상 고형물(0.11g)을 수득하였다. 생성된 미세 고형물을 질소 스트림 하에 여과시켜 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylbenzamide (prepared from N1-4- [4-amino-7- (4-oxycyclohexyl) Sodium triacetoxyborohydride (0.85 g, 3.99 mmol) was added portionwise under nitrogen to a solution of N-methylpiperazine (0.80 g, 7.98 mmol) and glacial acetic acid (0.48 g, 7.98 mmol) . The solution was stirred overnight at room temperature and then quenched by the addition of sodium hydroxide (2N, 20 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL) and the combined organics were dried (sodium sulfate), filtered and then evaporated to give 5% MeOH / dichloromethane to 20% MeOH / dichloromethane To give a purified solid by flash silica gel column chromatography. F23-36 were combined and evaporated to give a creamy solid (0.11 g) which was dissolved in EtOAc (10 mL) and treated with a solution of maleic acid () in EtOAc (5 mL). The resulting fine solids were filtered under a stream of nitrogen to give trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [ Pyrimidin-5-yl} -2-methoxy

시페닐)벤즈아미드 (0.108g)을 크림상 고형물로 수득하였다.1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 9.48 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.53-7.63(4H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d), 6.85 (1H, bs), 6.16 (6H, s), 4.61 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.70-3.11 (11H, m), 2.01 (7H, m), 1.58 (2H, m). HPLC/MS (칼럼 = 피코스피어(picosphere) 3 C183미크론, 조건 = 5분에 걸쳐 100% 100mM 암모늄 아세테이트 대 100% 아세토니트릴), tr= 1.83min, MH+ = 540.8.Phenyl) benzamide (0.108 g) as a cream solid. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 9.48 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 ( (1H, d), 6.85 (1H, bs), 6.16 (6H, s), 4.61 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.70-3.11 (2H, m). HPLC / MS (column = picosphere 3 C 18 3 microns, condition = 100% 100 mM ammonium acetate over 100% acetonitrile over 5 minutes), t r = 1.83 min, MH + = 540.8.

실시예 321:Example 321:

시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 및 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] (4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d ] Pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide

a) 0℃에서 피리딘(13mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.8mg, 2.3mmol) 및 디클로로메탄(32mL)의 용액에 디클로로메탄(35mL)중의 히드로신나모일클로라이드(0.57g, 3.4mmol)를 질소하에 첨가시켰다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 가온하며 포화된 시트르산 용액(50mL)를 첨가시켜 퀀칭시켰다. 유기층을 포화된 시트르산 수용액(2x50mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하며 여과시킨 다음 증발시켜 N1-(4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드(1.0g, 92% 미정제물)을 갈색 포움으로 수득하였다.1H NMR (d6DMSO, 400MHz):9.17(1H, s), 8.18(1H, s), 8.06 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.18-7.29 (6H, m), 7.09 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.21 (2H, bs), 5.18 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.99-2.93 (12H, m). HPLC (20분에 걸쳐 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%), tr= 14.48min, 92.2.a) A solution of 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- To a solution of 1-cyclohexanone (0.8 mg, 2.3 mmol) and dichloromethane (32 mL) was added hydrocinnamoyl chloride (0.57 g, 3.4 mmol) in dichloromethane (35 mL) under nitrogen. The solution was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 2 hours, warmed to room temperature and quenched by the addition of saturated citric acid solution (50 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous citric acid solution (2 x 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give N1- (4- [4-amino- 7- (4- oxocyclohexyl) -7H- pyrrolo [ , 3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenyl} -3-phenyl-propanamide a (1.0g, 92% crude) of the title compound as a brown foam. 1 H NMR (d 6 DMSO , 400MHz (1H, m), 7.09 (1H, m), 6.99 (1H, s) d), 6.21 (2H, bs ), 5.18 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.99-2.93 (12H, m). CH 3 CN in 0.1N ammonium acetate aqueous solution over a HPLC (20 min, 5 to 95%), t r = 14.48 min, 92.2.

c) 디클로로에탄(100mL)중의 92% 순도 N1-{4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드(1.0g, 2.1mmol), N-메틸피페라진(0.63g, 6.3mmol), 아세트산의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.67g, 3.15mmol)을 나누어 질소하에 첨가시켰다. 용액을 20hr 동안 교반시킨 다음 포화 중탄산 나트륨 수용액(50mL)을 첨가시켜 퀀칭시켰다. 수용성 층을 디클로로메탄(3x50mL)로 추출하고 건조(황산 나트륨)시키며 여과시킨 다음 증발시켜 디클로로메탄 내지 10% 증가시키면서 50% MeOH/디클로로메탄을 사용한 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제된 슬러지를 수득하였다. F84-96을 혼합하고 증발시켜 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 (0.26g)을 크림상 포미(foamy) 유리로서 수득하였다. HPLC (20분에 걸쳐 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%), tr= 12.61min, 96.2%.1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 9.16 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.29 (4H,m), 7.18(1H, m), 7.09 (1H, s), 6.97 (1H, d), 6.11 (2H, bs), 4.53 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.93 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.30 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.89 (6H, m), 1.46 (2H, m).c) A solution of 92% purity N1- {4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- To a solution of 2-methoxyphenyl} -3-phenylpropanamide (1.0 g, 2.1 mmol), N-methylpiperazine (0.63 g, 6.3 mmol), acetic acid, sodium triacetoxyborohydride (0.67 g, 3.15 mmol ) Were added and added under nitrogen. The solution was stirred for 20 hours and then quenched by the addition of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give purified sludge by flash silica gel chromatography using 50% MeOH / dichloromethane with dichloromethane increasing by 10%. F84-96 was mixed and evaporated to give cis-N1- (4- {4- amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine -5-yl} -2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.26 g) as a creamy foamy glass. , T r = 12.61min, 96.2% (CH 3 CN 5 % to 95% of 0.1N aqueous solution of ammonium acetate over 20 min) HPLC. 1 H NMR (d 6 DMSO, 400MHz): 9.16 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.29 (4H, m), 7.18 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.97 (1H, d), 6.11 (2H, bs), 4.53 (1H, m), 3.88 ), 2.50 (4H, m), 2.30 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.89 (6H, m), 1.46 (2H, m).

치환된 피롤로피리미딘 아릴 술폰아미드의 일반적인 제조 방법은 다음과 같다:A general method for preparing substituted pyrrolopyrimidine arylsulfonamides is as follows:

피리딘 중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 0.19M 용액에 치환된 아릴 술포닐 클로라이드 1당량을 첨가시켰다. 혼합물을 450℃로 가열시키면서 24h 동안 인큐베이터 쉐이커에서 진동시켰다. 반응 혼합물을 물질 작동된 예비 RP-HPLC (Micromass/Gilson, Hypersil BDS C18, 5u, 100x21.2mm; 12.5min에 걸쳐 100-100% 암모늄 아세테이트(0.05M, pH 4.5)-아세토니트릴, 25mL/min).LH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine &lt; / RTI &gt;Lt; / RTI &gt; was added 1 eq. Of arylsulfonyl chloride substituted in 0.19M solution of &lt; RTI ID = 0.0 &gt; The mixture was vibrated in an incubator shaker for 24 h while being heated to 450 &lt; 0 &gt; C. The reaction mixture was subjected to preparative RP-HPLC (Micromass / Gilson, Hypersil BDS C18, 5u, 100x21.2mm; 100-100% ammonium acetate (0.05M, pH 4.5) - acetonitrile, 25mL / min over 12.5min) .

상술된 방법으로 합성된 화합물은 다음을 포함한다:Compounds synthesized by the methods described above include:

이름name HPLC rt minHPLC rt min m/zm / z 실시예 322: 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 322: Trans-N-l- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- - yl} 2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.183.18 648.39648.39 실시예 323: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 323: Preparation of trans-N1- (4- {4- amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide benzenesulfonamide Trimaleate 3.143.14 604.3604.3 실시예 324: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide Benzenesulfonamide Trimaleate 3.073.07 616.1616.1 실시예 325: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 325: trans-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) 2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.393.39 632.12632.12 실시예 326: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 326: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.822.82 616.2616.2 실시예 327: 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl- [l, 7] naphthyridin- 2-fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.662.66 600.3600.3 실시예 328: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d)피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 328: Preparation of trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.532.53 600.3600.3 실시예 329: 트랜스-N4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 329: Synthesis of trans-N4- (4- {4- amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate 2.632.63 622.1622.1 실시예 330: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 330: Synthesis of trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.872.87 618.1618.1 실시예 331: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 331: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate 3.133.13 609.1609.1 실시예 332: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 332: Synthesis of cis-N1- (4- {4- amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.892.89 528.1528.1 실시예 333: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 333: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.43.4 668668 실시예 334: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 334: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.043.04 632.1632.1 실시예 335: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 335: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.942.94 598.1598.1 실시예 336: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트Example 336: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate 2.762.76 582.1582.1 실시예 337: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트Example 337: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide dimaleate 3.013.01 604.3604.3

실시예 338: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 338: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -4-bromo-2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.383.38 718.3718.3 실시예 339: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로Example 339: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -3-chloro 2.982.98 616.3616.3 실시예 340: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 340: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate 3.023.02 690.3690.3 실시예 341: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 341: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.223.22 648.3648.3 실시예 342: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 342: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.972.97 600.3600.3 실시예 343: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 343: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.123.12 612.3612.3 실시예 344: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 344: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.023.02 623.2623.2 실시예 345: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 345: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.083.08 618.3618.3 실시예 346: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 346: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -3,4-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.982.98 600.3600.3 실시예 347: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 347: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.133.13 660.2660.2 실시예 348: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트Example 348: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-thiophenesulfonamide Trimaleate 3.163.16 648.1648.1 실시예 349: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 349: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,4-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.093.09 632.1632.1 실시예 350: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 350: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.413.41 668.1668.1 실시예 351: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트Example 351: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiophenesulfonamide trimaleate 3.293.29 683.9683.9 실시예 352: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 352: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate 2.732.73 622.1622.1 실시예 353: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 353: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate 2.82.8 606.1606.1

실시예 354: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트라밀레이트Example 354: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiophenesulfonamide tramylate 3.183.18 638638 실시예 355: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 355: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) - (7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-sulfonamide trimaleate 2.842.84 640.2640.2 실시예 356: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 356: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) - (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate 2.892.89 636.2636.2 실시예 357: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 357: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) - (5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate 2.822.82 656.2656.2 실시예 358: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트Example 358: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate 2.822.82 656.2656.2 실시예 359: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 359: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -3chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.013.01 612612 실시예 360: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 360: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.812.81 644.2644.2 실시예 361: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 361: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 3.293.29 758.1758.1 실시예 362: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트Example 362: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide Trimaleate 2.772.77 632632 실시예 363: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트Example 363: cis-N1- (4- {4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- } -2-fluorophenyl) - (2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate 2.732.73 623.2623.2

일반적인 합성방법Typical synthesis methods

1,2-디클로로에탄(50mL)중의 방법(a) 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(1.0g, 2.51mmol), 적합한 아민(7.54mmol), 및 아세트산(0.45g, 7.54mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.69g, 3.26mmol)을 첨가시키고 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 물(20mL) 및 중탄산 나트륨(1.26g, 15.1mmol)을 혼합물에 첨가시키고 시간 동안 교반시켰다. 그후 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 패드를 디클로로메탄(75mL)로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 추출시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 시스 및 트랜스 이성질체를 메탄올: 디클로로메탄 성분을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] - (4-fluorophenyl) A mixture of 1-cyclohexanone (1.0 g, 2.51 mmol), the appropriate amine (7.54 mmol), and acetic acid (0.45 g, 7.54 mmol) was stirred at ambient temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (0.69 g, 3.26 mmol) was added and stirred at ambient temperature for 18 hours. Water (20 mL) and sodium bicarbonate (1.26 g, 15.1 mmol) were added to the mixture and stirred for a period of time. The mixture was then filtered through a pad of celite and the pad was washed with dichloromethane (75 mL). The organic layer was extracted from the filtrate, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The cis and trans isomers were purified by flash chromatography on silica gel using a methanol: dichloromethane component.

방법(b)Method (b)

적합한 염은 하기 방법과 같이 제조된다:Suitable salts are prepared as follows:

앞서 아민(0.090mmol)을 따뜻한 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(30mL)중의 말레산(0.32g, 2.73mmol)을 첨가시켰다. 생성된 염은 플라스크의 바닥과 측면에 오일성 잔여물을 형성시켰다. 상청액을 쏟아내고 잔여물을 물에 용해시킨 다음 동결건조시켜 염을 수득하였다.The amine (0.090 mmol) was dissolved in warm ethyl acetate (100 mL) and then maleic acid (0.32 g, 2.73 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was added. The resulting salt formed an oily residue on the bottom and sides of the flask. The supernatant was poured off and the residue was dissolved in water and lyophilized to give a salt.

방법(c)Method (c)

구아니딘은 다음과 같이 제조하였다. 아민(0.536mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고 -5℃로 냉각시킨 다음, 1-H 피라졸-1-카본 아미드(95mg, 0.644mmol)을 첨가시킨 다음 디이소프로필에틸아민(208mg, 1.6mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 16h에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 진공에서 농축시켰다. 반응물을 물(10mL)와 에틸 아세테이트(10mL) 사이에 분배시켰다. 수용성 상을 냉동건조시키고 RP-HPLC로 정제시켰다. HPLC 프로토콜:Guanidine was prepared as follows. Amine (0.536 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and cooled to -5 [deg.] C followed by the addition of 1-H pyrazole-1-carbonamide (95 mg, 0.644 mmol) followed by diisopropylethylamine mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 16 h and then concentrated in vacuo. The reaction was partitioned between water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL). The aqueous phase was freeze-dried and purified by RP-HPLC. HPLC Protocol:

1. RP-HPLC-하이퍼실 하이푸리티 엘리트(Hypersil HyPurity Elite) C18, 5mm, 200A, 250x4.6mm; 25min에 걸친 25-100% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min.1. RP-HPLC-Hypersil HyPurity Elite C18, 5 mm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1M ammonium acetate over 25 min, 1 ml / min.

2. RP-HPLC-하이퍼실 하이푸리티 엘리트 C18, 5mm, 200A, 250x4.6mm; 25min에 걸친 5-100% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min.2. RP-HPLC-HyperSilf Hyperi Elite C18, 5 mm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 5-100% acetonitrile-0.1M ammonium acetate over 25 min, 1 ml / min.

적절한 경우에는 보호기를 사용하는 것을 고려해야 한다.Consideration should be given to the use of protecting groups where appropriate.

하기 실시예는 상술된 방법을 사용하여 제조하였다.The following examples were prepared using the methods described above.

이름name 합성 방법Synthesis method HPLC-RT(min)(프로토콜)HPLC-RT (min) (protocol) m/z(MH+)m / z (MH &lt; + &gt;). 추가 화학적특성Additional chemical properties 실시예 364시스-4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복시이미다미드Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -1-piperazin-1- Razine carboxyimidamide cc 14.56(2)14.56 (2) 511.7511.7 실시예 365트랜스-4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복시이미다미드Example 365 trans-4- {4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} Razine carboxyimidamide cc 14.25(2)14.25 (2) 511.7511.7 실시예 366트랜스-7-(4-{메틸[2-(2-피리딜)에틸]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트2,3-d] pyrimidin-2-one hydrochloride The title compound was obtained as a white amorphous solid from the title compound. Pyrimidin-4-amine trimaleate a,ba, b 8.55(2)8.55 (2) 519.6519.6 실시예 367시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로판산Example 367 cis-3 - ({4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} mountain aa 10.21(2)10.21 (2) 472.6472.6 에스테르의 가수분해로 제조됨Prepared by hydrolysis of esters 실시예 368시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로판산Example 368 cis-3 - ({4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- 7-yl] cyclohexyl} mountain aa 6.33(1)6.33 (1) 472.6472.6 에스테르의 가수분해로 제조됨Prepared by hydrolysis of esters 실시예 369에틸 시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로파농이트 디말레에이트Example 369 Ethylcis-3 - ({4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- Propanedione dimaleate a,ba, b 10.42(1)10.42 (1) 500.6500.6

일반적인 방법General method

방법(d)Method (d)

THF(2mL)중의 나트륨 히드라이드(22mg, 0.553mmol) 용액에 적합한 인산염(0.553mmol)을 0℃에서 첨가시킨 후, 생성된 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반시키고 10분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3d]피리민-7-일]시클로헥사논(200mg, 0.503mol)을 TFH(10mL)에 첨가시키고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온 다음 16h 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 물(10mL) 사이로 분배시켰다. 수용성층을 추가로 에틸 아세테이트(3x5mL)로 추출하고 혼합된 유기상을 물(3x5mL)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하였다. (중간체를 위한) 실리카 겔 또는 (최종 화합물을 위한) RP-HPLC 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.To the solution of sodium hydride (22 mg, 0.553 mmol) in THF (2 mL) was added the appropriate phosphate (0.553 mmol) at 0 ° C and the resulting mixture was stirred at this temperature for 20 minutes and at ambient temperature for 10 minutes . The reaction mixture was cooled to 0 C and a solution of 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3d] pyrimin-7-yl] cyclohexanone (200 mg, 0.503 mol) Was added to TFH (10 mL) and the resulting mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 16 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL) and the combined organic phases were washed with water (3 x 5 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Purification by flash column chromatography on silica gel (for intermediate) or RP-HPLC (for final compound) gave the desired compound.

방법(e)Method (e)

수소화반응은 다음과 같이 수행하였다. 에탄올(18nmL)중의 알켄(0.068mmol) 및 10% Pd/C(12mg)의 혼합물을 수소(4atm) 하에 14h 동안 교반시켰다. 여과하여 고형물을 제거하고 여액을 진공에서 농축시켰다. RP-HPLC로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.The hydrogenation reaction was carried out as follows. A mixture of alkene (0.068 mmol) and 10% Pd / C (12 mg) in ethanol (18 nmL) was stirred under hydrogen (4 atm) for 14 h. Filtration removed the solids and the filtrate was concentrated in vacuo. Purification by RP-HPLC gave the final compound.

방법(f)Method (f)

리튬 알루미늄 히드라이드 환원을 다음과 같이 수행하였다. THF(5mL)중의 기질(0.19mmol), 리튬 알루미늄 히드라이드(40mg, 1.07mmol)의 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반시켰다. 피에저(Fieser) 종결 후 RP-HPLC 정제시켜 원하는 화합물을 수득하였다. HPLC 조건: RP-HPOC 피코스피어3 3 C183미크론, 조건 = 5분에 걸쳐Lithium aluminum hydride reduction was performed as follows. A mixture of the substrate (0.19 mmol), lithium aluminum hydride (40 mg, 1.07 mmol) in THF (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. After completion of the Fieser, RP-HPLC purification was performed to obtain the desired compound. HPLC conditions: RP-HPOC Pico Spear 3 3 C 18 3 microns, condition = over 5 min

0-100% 아세토니트릴 대 0.1M 암모늄 아세테이트, 흐름 4ml/min. 적절한 경우에는 보호기를 사용하는 것을 고려해야 한다.0-100% acetonitrile to 0.1M ammonium acetate, flow 4 ml / min. Consideration should be given to the use of protecting groups where appropriate.

이름name 합성 방법Synthesis method HPLC-RTRT(Min)HPLC-RTRT (Min) m/z(MH+)m / z (MH &lt; + &gt;). 추가의화학적인특성Additional chemical properties 실시예 370{4-[4-아미노-5-(-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}메틸 시아나이드Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexylidene} methyl cyanide dd 3.13.1 422.5422.5 실시예 3713차-부틸 2-[4-4-아미노-5-(-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴)아세테이트Pyrrole [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexylidene) acetate (100 mg, dd 3.973.97 497.1497.1 실시예 372에틸 2-[4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-피리미딘-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}아세테이트Example 372 Ethyl 2- [4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl] cyclohexylidene} acetate dd 3.563.56 469.0469.0 실시예 3732-[4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}아세테이트Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexylidene} acetate &lt; EMI ID = dd 2.692.69 441.5441.5 에틸 에스테르의 가수분해로 제조됨Prepared by hydrolysis of ethyl ester 실시예 3747-[4-(2-아미노에틸)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (compound 1) was prepared in accordance with the general method of Example 1 from 4- (4-phenoxyphenyl) ff 2.112.11 428.5428.5 불포화 시아나이드를 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조됨Prepared by reducing unsaturated cyanide with lithium aluminum hydride 실시예 3752-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아세트산Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} acetic acid &lt; EMI ID = ee 2.642.64 443.5443.5 불포화산의 수소화반응에 의해 제조됨Prepared by hydrogenation of unsaturated acids

Claims (72)

하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:Compounds of the formula: &lt; EMI ID = 상기식에서,In this formula, 링 A는 6원 방향족 환; 또는 5 또는 6원 헤테로방향족환으로서, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카르보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 카르복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸술폰아미도, 트리플루오로메틸카르보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도, -NR95C(O)R95(R95는 지방족기 또는 방향족기이다), 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;Ring A is a 6-membered aromatic ring; Or a 5 or 6 membered heteroaromatic ring selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted aliphatic group, a halogen, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted heteroaralkyl, cyano, nitro, -NR 4 R 5 , -C (O) 2 H, -OH, substituted or unsubstituted alkoxycar carbonyl, -C (O) 2 - haloalkyl, optionally substituted alkylthio ether, are optionally substituted alkyl sulfoxide, a substituted or unsubstituted alkyl sulfonamide, unsubstituted or substituted unsubstituted arylthio ether, a substituted or unsubstituted Unsubstituted aryl sulfoxide, substituted or unsubstituted arylsulfone, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, -C (O) -haloalkyl, substituted Substituted or unsubstituted aliphatic ethers, substituted or unsubstituted aromatic ethers, carboxamido, tetrazolyl, trifluoromethylsulfonamido, trifluoromethylcarbonylamino, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or substituted Unsubstituted alkylamido, substituted or unsubstituted arylamido, -NR 95 C (O) R 95 (R 95 is an aliphatic or aromatic group), substituted or unsubstituted styryl or substituted or unsubstituted ar Alkylamino, &lt; / RTI &gt; L은 -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 N(C(O)R)P(OR')-(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기이다)이거나;L is -O-; -S-; -S (O) -; -S (O 2) -; -N (R) -; -N (C (O) OR) -; -N (C (O) R) -; -N (SO 2 R) -; -CH 2 O-; CH 2 S-; -CH 2 N (R) -; -CH (NR) -; -CH 2 N (C (O) R)) -; -CH 2 N (C (O) OR) -; -CH 2 N (SO 2 R) -; -CH (NHR) -; -CH (NHC (O) R) -; -CH (NHSO 2 R) -; -CH (NHC (O) OR) -; -CH (OC (O) R) -; -CH (OC (O) NHR) -; -CH = CH-; -C (= NOR) -; -C (O) -; -CH (OR) -; -C (O) N (R); -N (R) C (O) -; -N (R) S (O) -; -N (R) S (O) 2- ; -OC (O) N (R) -; -N (R) C (O) N (R) -; -NRC (O) O-; -S (O) N (R) -; -S (O) 2 N (R ) -; N (C (O) R) S (O) -; N (C (O) R) S (O) 2 -; -N (R) S (O) N (R) -; -N (R) S (O) 2 N (R) -; -C (O) N (R) C (O) -; -S (O) N (R) C (O) -; -S (O) 2 N (R ) C (O) -; -OS (O) N (R) -; -OS (O) 2 N (R) -; -N (R) S (O) O-; -N (R) S (O) 2 O-; -N (R) S (O) C (O) -; -N (R) S (O) 2 C (O) -; -SON (C (O) R) -; -SO 2 N (C (O) R) -; -N (R) SON (R) -; -N (R) SO 2 N ( R) -; -C (O) O-; -N (R) P (OR &apos;)O-; -N (R) P (OR &apos;)-; -N (R) P (O) (OR &apos;)O-; -N (R) P (O) (OR &apos;)-; -N (C (O) R) P (OR &apos;)O-; -N (C (O) R) P (OR &apos;)-; Wherein R and R 'are each independently selected from the group consisting of -H, acyl (O) R (O) , A substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group); L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)-, 또는 -RbN(R)P(O)O-(여기서, Rb는 이것이 술폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합되는 경우 링 A에 융합되는 5 또는 6원 환을 형성하는 알킬렌기이다)이거나;L is -R b N (R) S ( O) 2 -, -R b N (R) P (O) -, or -R b N (R) P ( O) O- ( wherein, R b is that this Or an alkylene group which when fused together with a sulfonamide, phosphinamide, or phosphonamide group forms a 5 or 6 membered ring fused to ring A; L은 하기 화학식중 하나로 표현되며:L is represented by one of the following formulas: 상기식에서,In this formula, R85는 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 결합된 경우 5, 6 또는 7원 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클로알킬링 시스템을 형성하고;R 85 , when combined with a phosphinamide or phosphonamide, forms a 5, 6 or 7 membered aromatic, heteroaromatic or heterocycloalkyl system; R1은 치환된 지방족기; 치환된 시클로알킬; 치환된 비시클로알킬; 치환된 시클로알케닐; 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기; 임의로 치환된 헤테로아르알킬; 임의로 치환된 헤테로시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로비시클로알킬; 임의로 치환된 알킬아민도; 임의로 치환된 아릴아미도; 임의로 치환된 -S(O)2-알킬 또는 임의로 치환된 -S(O)2-시클로알킬; -C(O)-알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)-알킬이고; 단 R1이 지방족기 또는 시클로알킬기인 경우, R1은 하이드록실 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않으며; 헤테로시클로알킬은 2-페닐-1,3-디옥산-5-일이 아니고; 지방족기는 하나 이상의 지방족기에 의해 치환되지 않으며(여기에서, 하나 이상의 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 옥심, 치환되거나 치환되지 않은 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 옥소, 알데히드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도기, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬, 시아노, -NH2, 알킬아미노, 우레이도, 티오우레이도 및 -B-E로 이루어진 군으로부터 선택된다);R 1 is a substituted aliphatic group; Substituted cycloalkyl; Substituted bicycloalkyl; Substituted cycloalkenyl; An optionally substituted aromatic group, an optionally substituted heteroaromatic group; Optionally substituted heteroaralkyl; Optionally substituted heterocycloalkyl; Optionally substituted heterocycycloalkyl; An optionally substituted alkylamine; Optionally substituted arylamido; Optionally substituted -S (O) 2 -alkyl or optionally substituted -S (O) 2 -cycloalkyl; -C (O) -alkyl or optionally substituted -C (O) -alkyl; Provided that when R &lt; 1 &gt; is an aliphatic group or a cycloalkyl group, R &lt; 1 &gt; is not substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl and lower alkyl ethers; Heterocycloalkyl is not 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl; The aliphatic group is not substituted by one or more aliphatic groups wherein one or more substituents are substituted or unsubstituted aliphatic groups, substituted or unsubstituted aromatic groups, substituted or unsubstituted heteroaromatic, substituted or unsubstituted aralkyl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic ether, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl , Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, -OH, substituted or unsubstituted aminocarbonyl , Oxime, substituted Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, oxo, aldehyde, substituted or unsubstituted alkylsulfonamido groups, substituted or unsubstituted arylsulfonamido groups, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted hetero is selected from aza-bicyclo-alkyl, cyano, -NH 2, alkylamino, ureido, thioureido group consisting -BE); B는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 알킬렌, 아미노알킬, 알킬렌카르보닐 또는 아미노알킬카르보닐이고;B is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaromatic, alkylene, aminoalkyl, alkylenecarbonyl or aminoalkylcarbonyl ; E는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도, 치환되거나 치환되지 않은 티오우레이도 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;E is selected from substituted or unsubstituted azacycloalkyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl , Substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonamido, substituted or unsubstituted arylsulfonamido, Substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted thioureido or substituted or unsubstituted aryl; R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이고;R 2 is selected from the group consisting of -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a halogen, -OH, a cyano, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, Unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, -NR 4 R 5 or -C (O) NR 4 R 5 ; R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;R 3 is a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted or unsubstituted hetero Cycloalkyl; R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐기인 경우, L은 -SN(R)-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)2-, -N(R)SN(R')-, -N(R)S(O)N(R')- 또는 -N(R)S(O)2N(R')-이고;R 3 when seen alkenyl group which is unsubstituted or substituted aliphatic group or substituted or non-substituted, L is -SN (R) -, -S ( O) N (R) -, -S (O) 2 N (R ) -, -N (R) S- , -N (R) S (O) -, -N (R) S (O) 2 -, -N (R) SN (R ') -, -N (R ) S (O) N (R ') - or -N (R) S (O) 2 N (R') -; L이 -O-, -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고; R3이 아자시클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이며;L is -O-, -CH 2 NR-, -C ( O) NR- or -NRC (O) - and; When R &lt; 3 &gt; is an azacycloalkyl or an azaheteroaryl, j is 0; L이 -O-이고 R3이 페닐인 경우, j는 0이고;When L is -O- and R &lt; 3 &gt; is phenyl, j is 0; R4, R5및 질소 원자는 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하며;R 4 , R 5 and the nitrogen atom are taken together to form a substituted or unsubstituted 3, 4, 5, 6 or 7 membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or an optionally substituted heteroaromatic ; R4및 R5는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 Y-Z이고;R 4 and R 5 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted alkyl group or YZ; Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 및 -(CH2)pS(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y is -C (O) -, - ( CH 2) p -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) p O- , - (CH 2 ) p NH-, - (CH 2 ) p S-, - (CH 2 ) p S (O) - and - (CH 2 ) p S (O) 2 -; p는 0 내지 약 6의 정수이고;p is an integer from 0 to about 6; Z는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;Z is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; j는 0 내지 6의 정수이다.j is an integer of 0 to 6; 제 1항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜타닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린,치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.The compound according to claim 1, wherein R 3 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted benzotriazole, substituted Substituted or unsubstituted tetrahydropyranyl, substituted or unsubstituted tetrahydrofuranyl, substituted or unsubstituted dioxane, substituted or unsubstituted dioxolane, substituted or unsubstituted quinoline, substituted or unsubstituted thiazole, Substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted cyclopentanyl, substituted or unsubstituted benzofuran, substituted or unsubstituted benzothiophene, substituted or unsubstituted benzisoxazole, substituted or unsubstituted benzisothiazole Sol, substituted or unsubstituted benzothiazole, substituted or unsubstituted Is selected from the group consisting of benzooxazole, substituted or unsubstituted benzoxazole, substituted or unsubstituted benzimidazole, substituted or unsubstituted benzoxadiazole, substituted or unsubstituted benzothiadiazole, substituted or unsubstituted isoquinoline , Substituted or unsubstituted quinoxaline, substituted or unsubstituted indole, or substituted or unsubstituted pyrazole. 제 2항에 있어서, R3가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -NRfRg, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및 CH2ORc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며,A compound according to claim 2, wherein R 3 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CH 3 , NO 2 , OCF 3 , OCH 3 , CN, CO 2 CH 3 , CF 3 , Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted (Substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl), substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, -NR &lt; f R g , alkynyl, -C (O) NR f R g , R c and CH 2 OR c , Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하거나;R f , R g and the nitrogen atom are taken together to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycycloalkyl or a substituted or unsubstituted Or &lt; / RTI &gt; Rf및 Rg는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이며;R f and R g are each independently -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group or an unsubstituted or substituted aromatic group; Rc는 수소; 치환되거나 치환되지 않은 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe; -W-(CH2)t-O-알킬; -W-(CH2)t-S-알킬; -W-(CH2)t-OH; 또는 -W-(CH2)t-ORf이며;R c is hydrogen; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted aryl; -W- (CH 2 ) t -NR d R e ; -W- (CH 2 ) t -O-alkyl; -W- (CH 2 ) t -S-alkyl; -W- (CH 2) t -OH; Or -W- (CH 2 ) t -OR f ; 여기에서, t는 0 내지 약 6의 정수이고;Wherein t is an integer from 0 to about 6; W는 하나의 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이며;W is a bond or -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2 - or -NR k -; Rk는 -H 또는 알킬이고;R k is -H or alkyl; Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭기를 형성하거나;R d and R e together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heterobicyclic group; Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이고;R d and R e are each independently -H, alkyl, alkanoyl, or -KD; K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;K is -S (O) 2 -, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) 2- or a direct bond; D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;D is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminoalkyl, substituted or unsubstituted aminocycloalkyl, COOR i, or substituted or unsubstituted alkyl; Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기임을 특징으로 하는 화합물.Wherein R &lt; 1 &gt; is a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group. 제 3항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.4. A compound according to claim 3, wherein R &lt; 3 &gt; is optionally substituted phenyl. 제 1항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 및 치환되거나 치환되지 않은 인돌로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.The compound according to claim 1, wherein ring A is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, and substituted or unsubstituted indole. 제 5항에 있어서, 링 A가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -NRfRg, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및 CH2ORc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며,The method of claim 5, wherein the ring A is F, Cl, Br, I, CH 3, NO 2, OCF 3, OCH 3, CN, CO 2 CH 3, CF 3, t- butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted (Substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl), substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, -NR &lt; f R g , alkynyl, -C (O) NR f R g , R c and CH 2 OR c , Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하거나;R f , R g and the nitrogen atom are taken together to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycycloalkyl or a substituted or unsubstituted Or &lt; / RTI &gt; Rf및 Rg는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이며;R f and R g are each independently -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group or an unsubstituted or substituted aromatic group; Rc는 수소; 치환되거나 치환되지 않은 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe; -W-(CH2)t-O-알킬; -W-(CH2)t-S-알킬; -W-(CH2)t-OH; 또는 -W-(CH2)t-ORf이며;R c is hydrogen; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted aryl; -W- (CH 2 ) t -NR d R e ; -W- (CH 2 ) t -O-alkyl; -W- (CH 2 ) t -S-alkyl; -W- (CH 2) t -OH; Or -W- (CH 2 ) t -OR f ; t는 0 내지 약 6의 정수이고;t is an integer from 0 to about 6; W는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이며;W is a bond or -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2 - or -NR k -; Rk는 -H 또는 알킬이고;R k is -H or alkyl; Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭기를 형성하거나;R d and R e together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heterobicyclic group; Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이고;R d and R e are each independently -H, alkyl, alkanoyl, or -KD; K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;K is -S (O) 2 -, -C (O) -, -C (O) NH-, -C (O) 2- or a direct bond; D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;D is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , Substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminoalkyl, substituted or unsubstituted aminocycloalkyl, COOR i, or substituted or unsubstituted alkyl; Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기임을 특징으로 하는 화합물.Wherein R &lt; 1 &gt; is a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group. 제 6항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기임을 특징으로 하는 화합물.The compound according to claim 6, wherein Ring A is a substituted or unsubstituted phenyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서, m은 0 내지 약 3의 정수이다.Wherein m is an integer from 0 to about 3; 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, m은 0 내지 3의 정수이고m is an integer of 0 to 3 t는 1 내지 6의 정수이며;t is an integer from 1 to 6; R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or a substituted or unsubstituted hetero Form a bicycloalkyl group; R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;R 8 and R 9 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, m은 0 내지 3의 정수이고;m is an integer from 0 to 3; s 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;s and t are each independently an integer of 1 to 6; R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or a substituted or unsubstituted hetero Form a bicycloalkyl group; R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;R 8 and R 9 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로이루어진 군으로부터 선택되고;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이며;Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; R77은 -OR78또는 -NR79R80이고;R 77 is -OR 78 or -NR 79 R 80 ; R78은 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기이며;R 78 is -H or a substituted or unsubstituted aliphatic group; R79, R80및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;R 79 , R 80 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted Form a heterocyclyl alkyl group; R79및 R80는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 79 and R 80 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, v는 1 내지 3의 정수이고;v is an integer from 1 to 3; R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;R 10 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, m은 0 내지 3의 정수이고;m is an integer from 0 to 3; R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;R 10 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이이며;Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; R11은 수소, 히드록시, 옥소, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내는데, 단 질소 원자와 인접한 탄소 원자는 히드록시기에 의해 치환되지 않는다.R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, oxo, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted alkoxy Alkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted aminoalkyl, and substituted or substituted , And the carbon atom adjacent to the nitrogen atom is not substituted by a hydroxy group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;R 10 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, r은 1 내지 약 6의 정수이고;r is an integer from 1 to about 6; R8및 R9는 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;R 8 and R 9 , together with the nitrogen atom, form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or a substituted or unsubstituted hetero Form a bicycloalkyl group; R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;R 8 and R 9 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, w는 0 내지 4의 정수이고;w is an integer from 0 to 4; t는 0 내지 6의 정수이며;t is an integer from 0 to 6; u는 0 또는 1이고;u is 0 or 1; R12는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며;R 12 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or a substituted or unsubstituted hetero Form a bicycloalkyl group; R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는Y2-Z2이고;R 8 and R 9 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, w는 0 내지 4의 정수이고;w is an integer from 0 to 4; t는 0 내지 6의 정수이며;t is an integer from 0 to 6; R10은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며;R 10 is hydrogen or an optionally substituted alkyl group; R12는 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;R 12 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - or - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물: 15. A compound according to claim 14 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl group of the formula: 상기식에서,In this formula, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이거나;R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently lower alkyl or hydrogen; 치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은함께 산소 원자이거나;Substituents R 13 and R 14 ; R 15 and R 16 ; R 17 and R 18 ; Or at least one pair of R &lt; 19 &gt; and R &lt; 20 &gt; together are an oxygen atom; R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이며;At least one of R 13 and R 15 is cyano, CONHR 21 , COOR 21 , CH 2 OR 21 or CH 2 NR 21 (R 22 ); R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted Form a heterocyclyl alkyl group; R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이며;X is -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 23) - or NR 23, and; R23은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이고;R 23 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, -C (NH) NH 2 , -C (O) R 24 or -C 24 ; R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl; u는 0 또는 1이다.u is 0 or 1; 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물: 15. A compound according to claim 14 wherein R &lt; 8 &gt;, R &lt; 9 &gt;, and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl of the formula: 상기식에서,In this formula, R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나;R 25 and R 26 are each independently hydrogen or lower alkyl; R25및 R26는 함께, 산소 원자이고;R 25 and R 26 together are an oxygen atom; R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together form a 3,4,5 or 6-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; R21, R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH-, - (CH 2) s S-, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - (s is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;Z 3 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; i는 1 내지 6의 정수이며;i is an integer from 1 to 6; t는 0 내지 6의 정수이다.t is an integer of 0 to 6; 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물: 15. A compound according to claim 14 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl group of the formula: 상기식에서,In this formula, i는 1 내지 6의 정수이고;i is an integer from 1 to 6; R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이며;R 27 is CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28, or COOR 24 ; R24및 R28은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 24 and R 28 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로방향족기를 형성함을 특징으로 하는 화합물: 15. A compound according to claim 14 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heteroaromatic group of the formula: 상기식에서,In this formula, R29는 -Cl, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실산, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이며;R 29 is -Cl, substituted or non-unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl group, carboxylic acid, cyano, C (O) OR 30, CH 2 OR 30, CH 2 NR 21 R 22 , or C (O) NR 21 R 22 ; R30은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로아릴기이고;R 30 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or heterocycloaryl group; R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지않은 헤테로비시클로알킬이거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together are a 3,4,5 or 6-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or an optionally substituted heterocycycloalkyl; R21, R22는 각각 독립적으로, H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) t -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) t O -, - (CH 2) t NH-, - (CH 2) t S-, - (CH 2) t S (O) - and - (CH 2) t S ( O) 2 - (t is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 14항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-D이며, Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:15. The method according to claim 14, wherein at least one of R 8 and R 9 is the formula Y 3 -D, Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) t -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH- , -CONH-, (CH 2) t O-, - (CH 2) t NH-, - (CH 2) t S-, - (CH 2) t S ( O) - and - (CH 2 ) t S (O) 2 - (q is an integer from 0 to 6), and D is of the formula: 상기식에서,In this formula, T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR24)- 또는 -N(R24)-이고, R24는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이며;T is -O-, -C (O) -, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 24) - or -N (R 24) - and, R 24 Is hydrogen or an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl group; x는 0, 1 또는 2이다.x is 0, 1 or 2; 제 14항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-N(R31)R32이며, Y3은 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;15. The method according to claim 14 wherein, R 8 and R 9 is one or more of a general formula Y 3 -N (R 31) R 32, Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) t -, -S (O ) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) t O-, - (CH 2) t NH-, - (CH 2) t S-, - ( CH 2 ) t S (O) - and - (CH 2 ) t S (O) 2 - wherein t is an integer from 0 to 6; t는 0 내지 6의 정수이며;t is an integer from 0 to 6; R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이거나;R 31 and R 32 are each independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carboxyalkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, Unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted cyanoalkyl; R31및 R32은 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.R 31 and R 32 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or an optionally substituted heterocycloalkyl. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물:16. A compound according to claim 15 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl of the formula: 상기식에서,In this formula, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이거나;R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently lower alkyl or hydrogen; 치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이거나;Substituents R 13 and R 14 ; R 15 and R 16 ; R 17 and R 18 ; Or at least one pair of R &lt; 19 &gt; and R &lt; 20 &gt; together are an oxygen atom; R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이며;At least one of R 13 and R 15 is cyano, CONHR 21 , COOR 21 , CH 2 OR 21 or CH 2 NR 21 (R 22 ); R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted Form a heterocyclyl alkyl group; R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH-, - (CH 2) s S-, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - (s is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이며;X is -O-, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 23) - or NR 23, and; R23은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이고;R 23 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, -C (NH) NH 2 , -C (O) R 24, or -C (O) OR 24 ; R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl; y는 0 또는 1이다.y is 0 or 1; 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물:16. A compound according to claim 15 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl of the formula: 상기식에서,In this formula, R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;R 25 and R 26 are each independently hydrogen or lower alkyl; R25및 R26는 함께, 산소 원자이며;R 25 and R 26 together are an oxygen atom; R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted or unsubstituted Form a heterocycycloalkyl group; R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH-, - (CH 2) s S-, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - (s is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; r은 1 내지 6의 정수이며;r is an integer from 1 to 6; z는 0 내지 6의 정수이다.and z is an integer of 0 to 6. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:16. A compound according to claim 15 wherein R &lt; 8 &gt;, R &lt; 9 &gt; and the nitrogen atom together form a heterocycloalkyl group of the formula: 상기식에서,In this formula, i는 1 내지 6의 정수이고;i is an integer from 1 to 6; R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이며;R 27 is CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28, or COOR 24 ; R24및 R28은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 24 and R 28 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로방향족기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:16. A compound according to claim 15 wherein R 8 , R 9 and the nitrogen atom together form a heteroaromatic group of the formula: 상기식에서,In this formula, R29는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이며;R 29 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, carboxyl, cyano, C (O) OR 30 , CH 2 OR 30 , CH 2 NR 21 R 22 , Or C (O) NR &lt; 21 &gt; R &lt; 22 & gt ;; R30은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로아릴기이고;R 30 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, or substituted or unsubstituted heterocycloaryl group; R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지않은 헤테로비시클로알킬이거나;R 21 , R 22 and the nitrogen atom together are a 3,4,5 or 6-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or an optionally substituted heterocycycloalkyl; R21, R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 21 and R 22 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH-, - (CH 2) s S-, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - (s is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 15항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-D이며, Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:The method of claim 15 wherein at least one of R 8 and R 9 is the formula Y 3 -D, Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH- , -CONH-, (CH 2) s O-, - (CH 2) s NH-, - (CH 2) s S-, - (CH 2) s S ( O) - and - (CH 2 ) s S (O) 2 - (s is an integer from 0 to 6), and D is of the formula: 상기식에서,In this formula, T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR33)- 또는 -N(R33)-이고;T is -O-, -C (O) -, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 33 ) - or -N (R 33 ) -; R33은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2-, -C(O)R34, 또는 -C(O)OR34이고;R 33 is hydrogen, non-substituted alkyl, or unsubstituted optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, -C (NH) NH 2 -, -C (O) R 34, or -C (O) OR 34 ; R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며;R 34 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl; x는 0, 1 또는 2이다.x is 0, 1 or 2; 제 15항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-N(R31)R32이고,The method of claim 15 wherein at least one of R 8 and R 9 is the formula Y 3 -N (R 31) R 32, Y3가 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이거나;R 31 and R 32 are each independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carboxyalkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, Unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted cyanoalkyl; R31및 R32은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.R 31 and R 32 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic or substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl. 제 12항에 있어서, Z2가 화학식 N(R35)R36이고, R35및 R36은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬카르보닐 또는 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.13. Compounds of formula I according to claim 12, wherein Z 2 is of the formula N (R 35 ) R 36 and R 35 and R 36 are each independently hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, &Lt; / RTI &gt; alkylcarbonyl or aralkyl. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:13. A compound according to claim 12, wherein Z &lt; 2 &gt; 상기식에서,In this formula, X1은 각각 독립적으로, CH 또는 N이고;X 1 is each independently CH or N; R37은 수소, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:13. A compound according to claim 12, wherein Z &lt; 2 &gt; 상기식에서,In this formula, g는 0 내지 3의 정수이고;g is an integer from 0 to 3; T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR34)- 또는 -N(R34)-이며;T is -O-, -C (O) -, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 34) - or -N (R 34) - is; R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;R 34 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl; R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 37 is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, A substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:13. A compound according to claim 12, wherein Z &lt; 2 &gt; 상기식에서,In this formula, g는 0 내지 3의 정수이고;g is an integer from 0 to 3; R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 37 is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, A substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:13. A compound according to claim 12, wherein Z &lt; 2 &gt; 상기식에서,In this formula, T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR34)- 또는 -N(R34)-이고;T is -O-, -C (O) -, -S-, -SO-, -SO 2 -, -CH 2 -, -CH (OR 34) - or -N (R 34) - and; R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;R 34 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkyl; g는 0 내지 3의 정수이고;g is an integer from 0 to 3; R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.R 37 is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, A substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:13. A compound according to claim 12, wherein Z &lt; 2 &gt; 상기식에서,In this formula, R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이고;R 37 is hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, A substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group; R38은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.R 38 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, perhaloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted aralkyl. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, u는 0 또는 1이고;u is 0 or 1; R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이며;R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 and R 46 are each independently methyl or hydrogen; 치환체 R39과 R40; R41와 R42; R43과 R44; 또는 R45와 R46중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;Substituents R 39 and R 40 ; R 41 and R 42 ; R 43 and R 44 ; Or at least one of R 45 and R 46 is an oxygen atom; R47은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;R 47 is H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 또는 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로이루어진 군으로부터 선택되고;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) t -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) t O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) t S-, - (CH 2) t S (O) - or - (CH 2) t S ( O) 2 - (t is 0 to 6 Lt; / RTI &gt; Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이며; 또는Z 2 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; or R47은 하기 화학식이며:R 47 is of the formula: 상기식에서,In this formula, y는 0 또는 1이고;y is 0 or 1; R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54및 R55은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이고;R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are each independently methyl or hydrogen; 치환체 R48과 R49; R50와 R51; R52과 R53; 또는 R54와 R55중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이며;Substituents R 48 and R 49 ; R 50 and R 51 ; R 52 and R 53 ; Or at least a pair of R 54 and R 55 together are an oxygen atom; R56은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 56 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R1가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is of the formula: 상기식에서,In this formula, e, f, h, u 및 y는 독립적으로 0 또는 1이고;e, f, h, u and y are independently 0 or 1; R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65및 R66은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이며;R 57 , R 58 , R 59 , R 60 , R 61 , R 62 , R 63 , R 64 , R 65 and R 66 are each independently methyl or hydrogen; 치환체 R57과 R58; R59와 R60; R61과 R62; 또는 R63와 R64중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;Substituents R 57 and R 58 ; R 59 and R 60 ; R 61 and R 62 ; Or at least one of R 63 and R 64 together are an oxygen atom; R67은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;R 67 is H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 ; Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH-, - (CH 2) q S-, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - (q is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고; 또는Z 2 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group; or R67은 하기 화학식이며:R 67 is of the formula: 상기식에서,In this formula, d는 0 또는 1이고;d is 0 or 1; R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74및 R75은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이며;R 68 , R 69 , R 70 , R 71 , R 72 , R 73 , R 74 and R 75 are each independently lower alkyl or hydrogen; 치환체 R68과 R69; R70와 R71; R72과 R73; 또는 R74와 R75중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;Substituents R 68 and R 69 ; R 70 and R 71 ; R 72 and R 73 ; Or at least one of R 74 and R 75 together are an oxygen atom; R76은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;R 76 is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) t -, -S (O) 2 -, -C (O) O-, -SO 2 NH-, -CONH-, (CH 2) t O -, - (CH 2) t NH-, - (CH 2) t S-, - (CH 2) t S (O) - and - (CH 2) t S ( O) 2 - (t is 0 to 6 Lt; / RTI &gt;; Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.Z 3 is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group. 제 1항에 있어서, R2가 -H임을 특징으로 하는 화합물. 2. A compound according to claim 1, wherein R &lt; 2 &gt; is -H. 제 1항에 있어서, L이 -O-, -NHSO2R-, -NC(O)O- 또는 NHC(O)-임을 특징으로 하는 화합물.According to claim 1, L is -O-, -NHSO 2 R-, -NC ( O) O- , or NHC (O) - compound, characterized in that. 제 1항의 화합물; 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염, 프로드럭(prodrug) 또는 생물학적 활성 대사산물을 투여시키는 단계를 포함하여 단백질 키나아제 활성을 억제시키는 방법.A compound of claim 1; Or a physiologically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof, for the manufacture of a medicament for inhibiting protein kinase activity. 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 군으로부터선택됨을 특징으로 하는 방법.40. The method of claim 39, wherein the protein kinase is selected from the group consisting of KDR, FGFR-1, PDGFR ?, PDGFR ?, IGF-1R, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, &Lt; / RTI &gt; 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 과증식성 장애에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.40. The method of claim 39, wherein the activity of the protein kinase affects the hyperproliferative disorder. 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.41. The method of claim 39, wherein the activity of the protein kinase affects angiogenesis, vascular permeability, immune response or inflammation. 단백질 키나아제 활성에 의한 중재 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 제 1항의 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물을 치료학적 유효량으로 투여시키는 단계를 포함하는 방법.A method of treating a patient having an interventional disorder due to protein kinase activity comprising administering to a patient a compound of formula (I) according to claim 1; Or a physiologically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof, in a therapeutically effective amount. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제가 KDR, Flt-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.43. The method of claim 43, wherein the protein kinase is selected from the group consisting of KDR, Flt-1, PDGFR ?, PDGFR ?, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, How to. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 과증식성 장애임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is hyperproliferative disorder. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증 반응에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the activity of the protein kinase affects angiogenesis, vascular permeability, immune response or inflammatory response. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제가 단백질 세린/트레오닌 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the protein kinase is a protein serine / threonine kinase or a protein tyrosine kinase. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제에 의해 중재된 질환이 하나 이상의 궤양임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by the protein kinase is at least one ulcer. 제 48항에 있어서, 궤양 또는 궤양들이 세균성 또는 진균성 감염에 의해 유발되거나; 궤양 또는 궤양들이 모어 궤양(Mooren ulcer)이거나; 궤양 또는 궤양들이 궤양성 대장염임을 특징으로 하는 방법.49. The method of claim 48, wherein the ulcers or ulcers are caused by bacterial or fungal infections; Ulcers or ulcers are Mooren ulcers; Wherein the ulcer or ulcers are ulcerative colitis. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 라임병(Lyme disease), 패혈증, 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 프로토조아, 또는 톡소플라스마병에 의한 감염임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is selected from the group consisting of Lyme disease, sepsis, or infection with herpes simplex, herpes zoster, human immunodeficiency virus, parapoxvirus, protozoa, or toxoplasma disease . &Lt; / RTI &gt; 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 폰 힙펠 린다우병(Von Hippel Lindan disease), 유천포창, 건선, 페제트병(Paget's disease) 또는 다낭 신장 질환임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is Von Hippel Linda disease, pemphigoid, psoriasis, Paget's disease or polycystic kidney disease. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 섬유조직 증식, 유육종증, 경변, 갑상선염, 전신 과점조도 증후군, 오슬러-웨버-렌두병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐동맥 질환, 천식, 삼출액(exudtaes), 복수, 흉막삼출액, 폐부종, 뇌부종, 또는 화상, 상해, 방사선, 뇌졸증, 저산소증 또는 허혈에 따른 부종임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is selected from the group consisting of fibrosis, sarcoidosis, cirrhosis, thyroiditis, systemic hyperintense syndrome, Osler-Weber-Rendu disease, , Edema due to asthma, exudates, ascites, pleural effusion, pulmonary edema, cerebral edema, or burn, injury, radiation, stroke, hypoxia or ischemia. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 난소 과자극 증후군, 자궁내막증, 자간전증 또는 기능성 자궁출혈임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is ovarian hyperstimulation syndrome, endometriosis, preeclampsia, or functional uterine bleeding. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 만성 염증, 전신계 낭창, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 또는 이식 거부임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is chronic inflammation, systemic lupus, glomerulonephritis, synovitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, multiple sclerosis or transplant rejection . 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 겸상 적혈구 빈혈임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is sickle cell anemia. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 시각 질환임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is a visual disorder. 제 56항에 있어서, 시각 질환이 눈 또는 반점 부종; 눈의 신혈관성 질환; 공막염; 방사선 각막절개술; 포도막염; 유리체염; 근시; 시와; 만성 망막 박리; 레이저 치료 후의 합병증; 결막염; 스타르가르드병(Stargardt's disease); 일스병(Eales disease); 망막증 또는 퇴화성 반점임을 특징으로 하는 방법.57. The method of claim 56, wherein the visual disorder is eye or spot swelling; Neovascular disease of the eye; Scleritis; Radiation keratotomy; Uveitis; Vitreous salt; nearsighted; City; Chronic retinal detachment; Complications after laser treatment; conjunctivitis; Stargardt's disease; Eales disease; Retinopathy or degenerative spots. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 심혈관성 질환임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is cardiovascular disease. 제 58항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 허혈/재관류(reperfusion) 손상, 혈관성 폐색, 정맥 기형 또는 경동맥 폐쇄병임을 특징으로 하는 방법.59. The method of claim 58, wherein the disease mediated by protein kinase activity is atherosclerosis, restenosis, ischemia / reperfusion injury, vascular occlusion, venous malformation, or carotid occlusive disease. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 암임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is cancer. 제 60항에 있어서, 암이 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑종, 망막아종, 횡근문육종, 교아종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성종양 및 악성 복수임을 특징으로 하는 방법.60. The method of claim 60, wherein the cancer is a solid tumor, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, black tumor, retinoblastoma, transverse myosoma, syngeneic, neuroblastoma, teratoma, hematopoietic malignancy and malignant ascites. 제 61항에 있어서, 암이 카포시육종, 호지슨병, 림프종, 골수종 또는 백혈병임을 특징으로 하는 방법.62. The method of claim 61, wherein the cancer is Kaposi's sarcoma, Hodgson's disease, lymphoma, myeloma or leukemia. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 크로우-후카세(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨병 질환임을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the disease mediated by protein kinase activity is Crow-Fukase (POEMS) syndrome or a diabetic disease. 제 63항에 있어서, 당뇨병 질환이 인슐린 의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병 망막증 또는 미소혈관증임을 특징으로 하는 방법.63. The method of claim 63, wherein the diabetes disease is insulin dependent diabetes mellitus glaucoma, diabetic retinopathy or microvascular disease. 환자의 수정능력을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 제 1항의 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물의 유효량을 투여시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.CLAIMS What is claimed is: 1. A method of reducing the fertility of a patient comprising administering to a patient a compound of formula (I) Or a physiologically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof. 제 43항에 있어서, 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물이 유효량으로 투여되어 혈관형성 또는 맥관형성을 촉진함을 특징으로 하는 방법.44. The compound of claim 43, which is a compound of formula (I); Or a physiologically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof is administered in an effective amount to promote angiogenesis or angiogenesis. 제 66항에 있어서, 단백질 키나아제가 Tie-2임을 특징으로 하는 방법.67. The method of claim 66, wherein the protein kinase is Tie-2. 제 66항에 있어서, 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물이 전-혈관형성 성장 인자와 혼합하여투여됨을 특징으로 하는 방법.67. The compound of claim 66, wherein the compound of formula (I) Or a physiologically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof is administered in combination with a pro-angiogenic growth factor. 제 68항에 있어서, 전-혈관형성 성장 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이의 유도체 및 항유전형 항체로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.69. The method of claim 68, wherein the pro-angiogenic growth factor is selected from the group consisting of VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF- &Lt; / RTI &gt; 제 66항에 있어서, 단백질 키나아제 중재 질환이 빈혈, 허혈, 경색, 이식 거부, 상처, 괴저 또는 괴사임을 특징으로 하는 방법.67. The method of claim 66, wherein the protein kinase mediated disease is anemia, ischemia, infarction, graft rejection, wound, necrosis or necrosis. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성이 T 세포 활성, B 세포 활성, 비만 세포 육아형성, 단구 활성, 염증 반응의 상승력 또는 이의 조합과 연관됨을 특징으로 하는 방법.44. The method of claim 43, wherein the protein kinase activity is associated with T cell activity, B cell activity, mast cell granulation, monocytic activity, uptake of an inflammatory response, or a combination thereof. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:A compound selected from the group consisting of: 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 염산염;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride; 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; 트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; 시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;Cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine; 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride; 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride; 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Cis-7- [4- (4-isopropylpiperazine) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine; 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine; 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine; 트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine; 시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Cis-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine; 트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine; 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate ; 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate ; 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine tris maleate; 트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - amine tris maleate; 시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylmethyl) &Lt; / RTI &gt; 4-amine trimaleate salt; 트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- 4-amine dimaleate salt; 시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt; 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate salt; 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate (2-pyrrolidinyl) salt; 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt; 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate salt; 7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;7- [3- (4-methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tinctureate; 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;Trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine; 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate; 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride; 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tincaleate salt (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- ; 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;Cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride; 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Trimaleate; 시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (1 H) -quinolin- -Methoxyphenyl) carbamate &lt; / RTI &gt;trimaleate; 트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (1 H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin- -Methoxyphenyl) carbamate &lt; / RTI &gt;trimaleate; 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) benzamide; 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) benzamide trimaleate; 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide; 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide; 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -7- Phenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate salt; 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -7- Phenyl) -3-phenylpropanamide &lt; / RTI &gt;trimaleate; 시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile trimaleate; 트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile trimaleate; 시스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -7H-pyrrolo [2,3- Yl) benzonitrile trimaleate; 트랜스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -7H-pyrrolo [2,3- Yl) benzonitrile trimaleate; 시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile trimaleate; 트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - [(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile trimaleate; 시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6 (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - (2-pyridylsulfanyl) benzonitrile trimaleate; 트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] - (2-pyridylsulfanyl) benzonitrile trimaleate; 시스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;(4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine Trimaleate; 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Trimaleate; 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- (4-methylpiperazin-1- Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- Fluoro-1-benzenesulfonamide; N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl) -2,2-dimethyl- , 3-dichloro-1-benzenesulfonamide; N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-l- - benzenesulfonamide; N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl) - 4-fluoro-1-benzenesulfonamide; N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -N- [4- (4-amino- 5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate; N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylmethyl) -1H-pyrrolo [2,3-d] ] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide; N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-one [0194] Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide; N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 (2-pyridyl) -Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide; N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) - lH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin- }) - 2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2- (4-methoxyphenyl) cyclohexyl] Fluorophenyl) -2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophenesulfonamide dimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-bromo-2-thiopensulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2, 4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiopensulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiopensulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylsulfanyl) 2-fluorophenyl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -5-bromo-2-thiopensulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2, 4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiopensulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiopensulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate; 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트; 또는Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate; or 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} - (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 2-fluorophenyl) - (2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate.
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