KR20010023669A - 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도 - Google Patents

2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
〈화학식 I〉
식중, RO는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5이고; R1및 R2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, SC1-6알킬, C(O)H, C(O)C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5로부터 선택되고; 단, RO가 4-위치에 있으며 할로겐인 경우, R1및 R2중 적어도 하나는 C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5이고; R3는 C1-6알킬 또는 NH2이고; R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로 부터 선택되거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4 내지 8원 포화 고리를 형성하고; n은 1 내지 4이다. 화학식 I의 화합물은 COX-2의 효능 있는 선택적 억제제이며, 다양한 상태 및 질환의 진통, 열병, 염증의 치료에 유용하다.

Description

2,3-디아릴-피라졸로[1,5-Ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조 방법 및 시클로옥시게나제 2(ＣＯＸ-2) 억제제로서의 용도 {2,3-Diaryl-Pyrazolo[1,5-B]Pyridazines Derivatives, Their Preparation and Their Use As Cyclooxygenase 2(COX-2) Inhibitors}
본 발명은 피라졸로[1,5-b]피리다진 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
효소 시클로옥시게나제(COX)는 최근에 두 가지 이소형태인 COX-1 및 COX-2로 존재하는 것이 발견되었다. COX-1은 최초로 확인된 구성적 효소에 해당하는 반면, COX-2는 미토겐, 내독소, 호르몬, 시토킨 및 성장 인자를 포함하는 많은 물질에 의해 신속하고 쉽게 유도될 수 있다. COX의 작용으로 생성된 프로스타글란딘은 생리학적 및 병리학적 역할 모두를 갖는다. 일반적으로, COX-1은 위장의 통합성 및 신장 혈류의 유지와 같은 중요한 생리학적 기능을 담당한다고 믿어진다. 대조적으로, 유도형인 COX-2는 효소의 신속한 유도가 염증 물질, 호르몬, 성장 인자 및 시토킨과 같은 물질에 반응하여 일어나는 프로스타글란딘의 병리학적 효과에 관련이 있다고 믿어진다. 따라서, COX-2의 선택적 억제제는 COX-1의 억제와 관련된 잠재적 부작용없이 소염제, 해열제 및 진통제 특성을 갖는다. 본 발명자들은 효능이 있으면서도 COX-2의 선택적 억제제인 신규한 군의 화합물을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
식중, RO는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5이고,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, SC1-6알킬, C(O)H, C(O)C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5로부터 선택되고; 단, RO가 4-위치에 있으며 할로겐인 경우, R1및 R2중 적어도 하나는 C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5이고,
R3는 C1-6알킬 또는 NH2이고,
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로 부터 선택되거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4 내지 8원 포화 고리를 형성하고,
n은 1 내지 4이다.
제약상 허용되는 유도체란 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화합물 또는 에스테르, 그러한 에스테르의 염 또는 용매화합물을 의미하거나, 또는 수약자에게 투여시 (직접적 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 활성 대사물질 또는 그의 잔기를 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다.
의약 용도의 경우, 상기 언급된 염이 생리학적으로 허용되는 염일 것이나, 다른 염을, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은 무기 또는 유기산, 바람직하게는 무기산과 함께 형성된 산 부가염, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염을 포함한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는데 사용된다.
기 또는 기의 일부분으로서의 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기이다.
바람직하게는, RO는 화학식 I에서 정의된 바와 같이, 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있다.
바람직하게는, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같이, 피리다진 고리의 6-위치에 있다.
바람직하게는, RO는 F, C1-3알킬, C1-3알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시, 또는 O(CH2)1-3NR4R5이다. 더욱 바람직하게는, RO는 F, C1-3알콕시, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시이다.
바람직하게는, R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시, O(CH2)1-3CO2C1-4알킬, O(CH2)1-3SC1-4알킬, (CH2)1-3NR4R5, (CH2)1-3SC1-4알킬 또는 C(O)NR4R5이거나, 또는 RO가 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 O(CH2)nNR4R5인 경우에 또한 H일 수 있다. 더욱 바람직하게는, R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시이거나, 또는 RO가 C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5인 경우에 또한 H일 수 있다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R3는 메틸 또는 NH2이다.
바람직하게는, R4및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 고리를 형성하고,
바람직하게는, n은 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2이다.
본 발명에서, 하나의 군(A 군)의 화학식 I의 화합물(식중, RO는 F, C1-3알킬, C1-3알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5이고; R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시, O(CH2)nCO2C1-4알킬, O(CH2)nSC1-4알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-4알킬 또는 C(O)NR4R5이거나, 또는 RO가 C1-3알킬, C1-3알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5인 경우에 또한 H일 수 있고; R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2이고; R4및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 고리를 형성하고; n은 1 내지 3임)이 제공된다.
A 군에서, 또다른 군(A1 군)의 화합물(식중, RO는 F, 메틸, C1-2알콕시, OCHF2또는 O(CH2)nNR4R5이고; R1은 메틸술포닐, OCHF2, O(CH2)nCO2C1-4알킬, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSCH3또는 C(O)NR4R5이거나, 또는 RO가 메틸, C1-2알콕시, OCHF2또는 O(CH2)nN(CH3)2인 경우에 또한 H일 수 있고; R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2이고; R4및 R5는 모두 메틸이거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 고리를 형성하고; n은 1 내지 2임)이 제공된다.
A 군에서, 추가 군(A2 군)의 화합물(식중, RO는 F, C1-3알콕시, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시이고; R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시이거나, 또는 RO가 C1-3알콕시, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시인 경우에 또한 H일 수 있고; R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2임)이 제공된다.
A, A 1 및 A 2 군에서, RO는 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있고, R2는 바람직하게는 피리다진 고리의 6-위치에 있다.
본 발명은 모든 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
3-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
5-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄술포닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
4-[2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일]-벤젠술폰아미드;
6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진; 또는 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.
본 발명의 화합물은 COX-2의 효능이 있는 선택적 억제제이다. 이러한 활성은 COX-1에 대해 COX-2를 선택적으로 억제하는 능력으로 설명된다.
그의 선택적 COX-2 억제 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 의약 및 수의약, 특히, 다양한 증상 및 질환의 진통(만성 및 급성 모두), 열병 및 염증의 치료에 사용하기에 유의하다. 그러한 증상 및 질환은 당업계에 공지되어 있고, 류마티스성 열; 일반 감기와 같은 유행성 감기 또는 다른 바이러스성 감염과 관련된 증상; 등 아랫부분 및 목 진통; 치통; 염좌 및 과로; 근염; 신경통; 활막염; 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염; 골관절염을 포함하는 퇴행성 관절 질환; 통풍 및 강직 척추염; 건염; 점액낭염; 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 관련 질환; 스포츠 부상과 같은 부상, 및 외과 및 치과 과정으로부터 발생하는 상해를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 COX-2의 선택적 억제로 매개된 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 세포 및 신생물 형태전환, 및 전이성 종양 성장을 억제할 수 있고, 따라서 결장암과 같은 특정 암질환의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 뉴우론 유리 라디칼(따라서 산화적 스트레스)의 생성을 억제함으로써 뉴우론 손상을 방지할 수 있고, 따라서 발작; 간질; 및 간질성 발작(대발작, 소발작, 근간대성 간질 및 부분 발작을 포함함)의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제하고, 따라서 월경곤란증 및 조기 분만의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 과정을 억제하고, 따라서 천식, 알레르기성 비염 및 호흡 곤란 증상; 염증성 장 질환, 크론(Chron) 질환, 위염, 신경성 장 증상 및 궤양 대장염과 같은 위장 질환; 및 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨(Hodgkin) 질환, 공피증(sclerodoma), I 형 당뇨병, 중증성 근무력증, 다발성 경화증, 소르코이도시스(sorcoidosis), 신장증, 베헤트(Bechet) 증후군, 다근염, 치은염, 결막염 및 심근 허혈과 같은 염증의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 망막염, 망막증, 포도막염과 같은 눈 질환 및 눈 조직의 급성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 두개 내의 공간 점유 병변, 외상, 감염 및 관련 질환(HIV 감염을 포함함), 대사, 독소, 산소결핍증 및 비타민 결핍증과 관련된 치매; 및 노화와 관련된 약한 인식적 손상, 특히 노화 관련 기억력 손상 뿐만 아니라 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머 질환, 픽 질환, 헌팅톤 무도병, 파킨슨 질환 및 크로이츠펠드-야콥 질환을 포함함) 및 혈관 치매(다경색 치매를 포함)와 같은 인식 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명자들은 의약 또는 수의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명자들은 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명자들은 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환이 있는 사람 또는 동물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 사람 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명자들은 염증성 질환과 같은, COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환의 치료제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 본 발명자들은 염증성 질환이 있는 사람 또는 동물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 사람 또는 동물의 치료 방법을 제공한다.
달리 명확한 언급이 없는 한, 치료에 대한 언급은 기존의 증상의 치료 및 예방 치료 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 1종 이상의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 보조 치료용의 적합한 제제의 예는 글리신 길항제, 나트륨 채널 억제제(예를 들어, 라모트리진(lamotrigine)), 물질 P 길항제(예를 들어, NK1길항제), 아세트아미노펜 또는 펜아세틴과 같은 진통 완화제; 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제; 산화질소 합성효소(NOS) 억제제(예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제); 종양 괴사 인자 α의 유리 또는 작용 억제제; 항체 치료(예를 들어, 모노클론 항체 치료); 카페인을 포함하는 자극제; 라니티딘과 같은 H2-길항제; 오메프라졸과 같은 양자 펌프 억제제; 알루미늄 또는 마그네슘 히드록시드와 같은 제산제; 시메티콘과 같은 정장제; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데옥시에페드린과 같은 충혈 제거제; 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판과 같은 진해제; 이뇨제; 또는 진정용 또는 비-진정용 항히스타민제를 포함한다. 본 발명은 1종 이상의 다른 치료제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 제약 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명자들은 의약 또는 수의약에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 혼합물로서 통상적인 방식으로 사용하기 위해 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 임의의 적합한 방식의 투여용으로 제형될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여, 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여용으로 제형될 수 있다. 제약 조성물은 화학식 I 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 방출을 조절할 수 있는 형태일 수 있다.
제약 조성물은 예를 들어, 허용되는 부형제로 통상적인 수단으로 제조되는 정제(설하용 정제를 포함함), 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 경피 투여용으로는 경피적 전리요법용 패치와 같은 경피용 패치의 형태를 가질 수 있다.
제약 조성물은 비경구 투여용으로는 주사액 또는 연속 주입액(예를 들어, 정맥내, 혈관내 또는 피하)으로서 제공될 수 있다. 조성물은 유상 또는 수성 비히클의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제와 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 주사에 의한 투여용으로, 조성물은 바람직하게는 방부제를 첨가하여 단일 투여 또는 다중 투여 형태를 가질 수 있다.
이외에, 비경구 투여용으로 활성 성분은 적합한 비히클로 재생하기 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 매우 오래 작용하는 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일중의 에멀젼), 또는 이온 교환 수지로 제형화되거나, 또는 난용성인 유도체, 예를 들어, 난용성인 염으로서 제형될 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 관점에서 추가의 치료제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 배합물을 제공한다.
상기 언급한 배합물은 편리하게는 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 배합물을 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 관점을 포함한다. 그러한 배합물의 각 성분은 별도의 또는 배합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 증상에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 적절한 투여량은 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 생각될 수 있다.
사람의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 권장되는 일일 투여량은 0.01 내지 500 mg/kg, 예를 들어 0.05 내지 100 mg/kg, 예를 들면 0.1 내지 50 mg/kg이고, 이것은 1 내지 4회 투여량으로 나누어 편리하게 투여될 수 있다. 사용되는 정확한 투여량은 환자의 연령 및 상태, 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들어 0.25 내지 10 mg/kg의 일일 투여량이 전신 투여에 적합할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 유사 구조의 화합물을 제조하기 위한 당업계의 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조를 위한 적합한 방법이 하기 기재되어 있다. 하기 화학식에서, R0내지 R5및 n은 달리 언급이 없는 한 상기 화학식 I에서 정의된 것과 같다; Hal은 Br 또는 I와 같은 할로겐이고; X-는 I-와 같은 카운터이온이고; 알킬은 이전에 정의된 것과 같다.
따라서, 제1 방법(A)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 보론산 또는 그의 적합한 유도체와 적합한 전이금속 촉매의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III의 적합한 유도체는 문헌(R. Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)에 기재된 바와 같은 보론산 에스테르를 포함한다. 편리하게는, 반응은 에테르(예를 들어, 1,2 디메톡시에탄)와 같은 용매에서 무기 염기(예를 들어, 탄산나트륨)와 같은 염기의 존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다.
또다른 방법(B)에 따르면, 화학식 I(식중, R3는 C1-6알킬임)의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 통상의 조건하에 산화시켜 제조할 수 있다.
편리하게는, 산화는 칼륨 퍼옥시모노술페이트(옥손(Oxone)(상표명)으로 공지됨)와 같은 모노퍼술페이트 화합물을 사용하여 수행되고, 반응은 수성 알코올(예를 들어, 수성 메탄올)과 같은 용매에서, -78℃ 내지 주위 온도에서 수행된다.
또다른 방법(C)에 따르면, 화학식 I(식중, R1은 C1-6알킬술포닐임)의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 통상의 조건하에 산화시켜 제조될 수 있다. 편리하게는, 산화는 방법(B)에 대해 바로 상기 기재된 방식으로 수행된다.
또다른 방법(D)에 따르면, 화학식 I(식중, R1은 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시임)의 화합물은 하기 화학식 VI의 알코올 또는 그의 보호된 유도체를 할로플루오로알칸과 통상의 조건하에 반응시켜 제조될 수 있다.
편리하게는, 반응은 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매중에서 무기 수소화물(예를 들어, 수소화나트륨)와 같은 강염기의 존재하에 약 주위 온도에서 적절한 브로모플루오로알칸을 사용하여 수행되어 목적하는 화학식 I의 화합물을 얻는다.
또다른 방법(E)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전구체로서의 다른 화학식 I의 화합물을 사용하여 상호전환에 의해 제조될 수 있다. 하기 과정은 적합한 상호전환을 설명한다.
화학식 I(식중, R1또는 R2는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알킬임)의 화합물은 적절한 화학식 I(식중, R1또는 R2는 C1-6히드록시알킬, C(O)H 또는 C(O)C1-6알킬임)의 화합물을 적합한 불소 공급원으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 불소 공급원은, 예를 들어, 디에틸아민술퍼 트리플루오라이드를 포함한다. 편리하게는, 반응은 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 용매의 존재하에 -78℃와 같은 저온에서 수행된다.
화학식 I(식중, R1또는 R2는 C(O)H임)의 화합물은 상응하는 화학식 I(식중, R1또는 R2는 CH2OH임)의 화합물을 산화에 의해 제조될 수 있다. 적합한 산화제는 예를 들어 산화망간(IV)을 포함한다. 편리하게는, 산화는 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 클로로포름)와 같은 용매의 존재하에 승온(예를 들어, 환류)에서 수행된다.
화학식 I(식중, R1또는 R2는 C1-6히드록시알킬이고, 여기서 히드록시기는 피리다진에 연결된 탄소에 결합되어 있음)의 화합물은 화학식 I(식중, R1또는 R2는 상응하는 알데히드 또는 케톤임)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 히드리드 환원제를 포함한다. 편리하게는, 환원은 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 용매의 존재하에 -78℃와 같은 저온에서 수행된다.
당업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성의 임의의 단계에서, 바람직하지 못한 부반응을 방지하기 위해 분자내 1종 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 또다른 제조 방법(F)은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 문헌('Protective Groups in Organic Synthesis', Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts, 2nd edition, John Wiley and Sons, 1991)에 기재되어 있고, 또한 그러한 기를 제거하는 방법을 기재하고 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 통상의 수단으로 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
따라서, 먼저, 화학식 VI의 에스테르는 용매(예를 들어, 에탄올)의 존재하에 승온에서 예를 들어 강염기(예를 들어, 수산화나트륨)로 처리하여 상응하는 산으로 가수분해한다. 그 후, 상응하는 산을 편리하게는 주위 온도 및 용매(예를 들어, 염소화 탄화수소)중에서 할로겐화제로 처리하여 할로겐화 및 탈카르복실화한다. 편리하게는, 할로겐화제는 강산(예를 들어, 아세트산중의 브롬화수소산)의 존재하의 브롬 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제로서 상응하는 화학식 II(식중, Hal은 브롬임)의 화합물을 얻는다.
화학식 VII의 에스테르는 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 아미노피리다지늄 착물과 통상의 조건하에 반응시켜 제조될 수 있다.
편리하게는, 반응은 탄산칼륨과 같은 염기, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재하에 주위 온도에서 수행한다.
화학식 III의 보론산은 공지된 화합물이거나 예를 들어 EPA 공개 제533268호에 기재된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 화학식 II의 화합물로 부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 공지된 화합물이거나 예를 들어 문헌(D H Wadsworth et al, J Org Chem, (1987), 52(16), 3662-8, 및 J.Morris와 D.G.Wishka, Synthesis(1994),(1),43-6)에 기재된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 공지된 화합물이거나 예를 들어 문헌(Y Kobayashi et al, Chem Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita 및 K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681(1980) 및 K Novitskii et al, Khim Geterotskii Soedin, 1970, 2, 57-62)에 기재된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
상기 기재된 특정한 중간체는 신규한 화합물이고, 본원 명세서에서 모든 신규한 중간체는 본 발명의 추가의 관점을 형성한다. 화학식 II의 화합물은 핵심 중간체이고, 본 발명의 특별한 관점을 나타낸다.
편리하게는, 본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로 작업한 후 단리한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 통상적인 수단을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매화합물(예를 들어, 수화물)은 상기 언급된 공정 단계 중 하나의 합성 과정시 형성할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다. 모든 온도는 ℃이다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 머크(Merck) 9385 실리카를 사용하여 수행되었다. 박막 크로마토그래피(Tlc)는 실리카 판상에서 수행되었다. NMR은 브루커(Brucker) 250MHz 분광계상에서 수행되었다. 화학적 이동은 내부 화학적 이동 표준물질로서의 테트라메틸실란에 관해 δppm으로 주어진다. 하기 약어가 사용된다: Me=메틸, s=단일 피크, d=이중 피크, t=삼중 피크 및 m=다중 피크.
실시예 1
6-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
(i) 6-메톡시-2-(4-플루오로-페닐-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.39 ml)을 아세토니트릴(125 ml)중의 3-(4-플루오로페닐)-프로프-2-이노 산 메틸 에스테르(3.36 g) 및 1-아미노-3-메톡시-피리다진-1-윰 메시틸렌 술포네이트1(6.1419 g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 처음 2시간 동안, 공기 스트림을 반응물에 통과시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(150 ml)중에 용해시키고, 물(3×25 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 증발시켜 갈색 고형물(4.77 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 8.4 (d, 1H, J=1O Hz) 7.85-7.90 (m, 2H) 7.1-7.2 (m, 2H) 6.9-7.0 (d, 1 H, J =10 Hz) 4.1 (s, 3H) 3.9 (s, 3H)
MH+302
참고:1문헌(T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980))
(ii) 6-메톡시-2-(4-플루오로-페닐-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산
6-메톡시-2-(4-플루오로-페닐-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(4.469 g), 2 N 수산화나트륨(50 ml) 및 메탄올(90 ml)을 2시간 동안 환류상태로 가열하였다. 용액을 냉각시켜 2 N 염산(200 ml)에 가하고, 여과에 의해 표제 화합물을 고형물(3.639 g)로서 단리하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 12.8 (br. s, 1H) 8.4 (d, 1H, J=1O Hz) 7.8-7.9 (m, 2H) 7.21-
7.32 (m, 2H) 7.15-7.2 (d, 1H, J=1O Hz) 4.0 (s, 3H)
MH+288
(iii) 2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진
디메틸포름아미드(10 ml)중의 6-메톡시-2-(4-플루오로-페닐-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산(869 mg) 및 중탄산나트륨(756 mg)의 혼합물을 N-브로모숙신이미드(587 mg)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 물(50 ml)에 가하고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. 생성된 갈색 고형물(1.612 g)을 1,2 디메톡시에탄(20 ml)중에 용해시켰다. 2 N 탄산나트륨 수용액(10 ml)을 4-(메탄술포닐)페닐 보론산(660 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(100 mg)과 함께 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류 상태에서 가열하였다. 반응물을 물(50 ml)에 붓고, 디클로로메탄(3×100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 갈색 고형물(1.116 g)을 얻고, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트(4:1 그후 2:1)로 용출시켜 황색 고형물(390 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Tlc, SiO2, Rf0.3 (1:1 시클로헥산/에틸 아세테이트), 검출 UV
MH+398
(iv) 2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-6-올
2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진(321 mg) 및 피리딘 히드로클로라이드(1.4 g)의 혼합물을 밀봉된 용기(리액티바이알(Reactival)(상표명)에서 3시간 동안 200℃로 가열시키고 유지하였다. 반응물을 냉각시켜 물(20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×30 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이것을 디에틸 에테르와 함께 가루를 만들어 베이지색 고형물(119 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Tlc, SiO2, Rf0.07 (1:2 시클로헥산/에틸 아세테이트), 검출 UV
MH+384
(v) 6-디플루오로메톡시-2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
무수 디메틸 포름아미드(5 ml)중의 2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-6-올(0.2 g) 용액을 수소화나트륨(0.046 g, 미네랄 오일중의 60% 분산액)으로 처리하고, 거품이 멈춘 후, 브로모디플루오로메탄 기체 스트림을 주위 온도에서 30분 동안 혼합물에 통과시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 물(3×50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물(0.17 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+ = 434
1HNMR(CDCl3):δ8.05-8.0 (d,J=10 Hz, 2H) 8.0-7.95 (d,J=10 Hz, 1H) 7.6-7.5 (m,4H) 7.8-7.2(t,J=70 Hz, 1H) 7.1-7.05(t, J=1Hz,2H) 6.9-6.85 (d,J=10 Hz, 1H) 3.15 (s,3H)
Tlc,SiO2,Rf0.35(에틸 아세테이트/시클로헥산(1/1))
실시예 2
3-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
(i) 2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르
디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(22.76 ml, 2 당량)을 아세토니트릴중의 메틸 3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이노 산1(14.46 g, 76 mM) 및 1-아미노 피리다지늄 요오다이드2(2 당량)의 용액에 질소하에 적가하고, 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔, 그 후 톨루엔:에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피 정제를 통해 갈색 고형물로서 표제 화합물(2.76 g)을 수득하였다.
MH+284
1H NMR (CDCl3) δ 3.87 (3H, s) 3.9 (3H, s) 7.0 (2H, d, J=9Hz) 7.25 (1 H, dd, J= 9 ＆ 4Hz) 7.90 (2H, d, J = 9Hz) 8.45 (1 H, dd, J=4 ＆ 2Hz) 8.55 (1 H, dd, J=9 ＆ 2 Hz)
참고:1문헌(J.Morris and D.G.Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6)
참고:2문헌(Kobayashi et al Chem.Pharm.Bull. (1971), 19 (10), 2106-15)
(ii) 3-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
에탄올(30 ml)중의 2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.76 g) 및 수성 수산화나트륨(2 N, 30 ml)의 혼합물을 2시간 동안 질소하에 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켜 염산(2 N)으로 산성화하고, 생성된 백색 고형물(2.53 g)을 여과에 의해 단리하였다. 이 고형물을 DMF중에 용해시키고, 중탄산나트륨(2.67 g, 3.3 당량)을 첨가한 후, N-브로모숙신이미드(1.88 g, 1.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 질소하에 1시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트(2×25 ml)로 추출하였다. 건조된 유기상을 농축시키고, 잔사를 DME(60 ml)중에 용해시켰다. 수성 탄산나트륨(2 N, 15 ml)을 가하고, 이어서 4-메탄술포닐-페닐 보론산(3.12 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(250 mg)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 질소하에 환류 상태에서 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(2×25 ml)내로 추출하였다. 유기상을 모아 건조시키고, 실리카겔상에 농축시켰다. 톨루엔:에틸 아세테이트(8:1)로 용출시키는 실리카겔상의 크로마토그래피 정제를 통해 농축시켜 크림 고형물로서 표제 화합물(3.58 g)을 수득하였다.
MH+380
1H NMR (DMSO) δ3.25 (3H, s) 3.75 (3H, s) 6.95 (2H, d, J= 8.5 Hz) 7.25 (1H, dd, J = 9 ＆ 5Hz) 7.45 (2H, d, J= 8.5Hz) 7.60 (2H, d, J= 8Hz) 7.9 (2H, d, J= 8.5 Hz) 8.15 (1H, dd, J = 9 ＆ 2Hz) 8.49 (1H, dd, J= 5 ＆ 2Hz)
실시예 3
2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
(i) 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-2-일]-페놀
보론 트리브로마이드(CH2Cl2중의 1 M 용액, 2.1 당량)를 -70℃에서 CH2Cl2중의 3-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진(3.58 g)에 가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고, 0℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 제조한 후, 염산(2 M)으로 산성화하고, 물에 부어 CH2Cl2내로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고형물로서 표제 화합물(1.87 g)을 수득하였다.
MH+366
1H NMR (DMSO) δ3.30 (3H, s), 6.80 (2H, d, J= 8.5 Hz) 7.30 (1 H, dd, J = 9 ＆ 5Hz) 7.35 (2H, d, J= 8.5Hz) 7.60 (2H, d, J= 8Hz) 8.0 (2H, d, J= 8.5Hz) 8.20 (1 H, dd, J = 9 ＆ 2Hz) 8.55 (1 H, dd, J = 5 ＆ 2Hz) 9.75 (1H, s)
(ii) 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
아세토니트릴(30 ml)중의 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-2-일]-페놀(663 mg, 1.82), 요오도에탄(1 당량) 및 탄산 칼륨(2 당량)을 18시간 동안 질소하에 환류상태로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물(30 ml)과 에틸 아세테이트(30 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 모아 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여 크림 발포체로서 표제 화합물(547 mg)을 수득하였다.
MH+394
1H NMR (DMSO) δ1.45 (3H, t, J=7Hz) 3.10 (3H, s) 4.1 (2H, q, J=7Hz) 6.87 (2H, d, J= 9 Hz) 7.08 (1H, dd, J = 9 ＆ 5Hz) 7.55 (4H, t, J= 9Hz) 7.92 (1H, dd, J= 9 ＆ 2Hz) 7.95 (2H, d, J= 9 Hz) 8.20 (1 H, dd, J = 9 ＆ 2Hz) 8.32 (1 H, dd, J = 5 ＆ 2Hz)
실시예 4
2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄술포닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
(i) 2-(4-플루오로-페닐)-6-메틸술파닐-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르
고체 t-부톡시카르보닐-o-메시틸렌술포닐히드록실아민1(7.8 g)을 10분에 걸쳐 TFA(25 ml)에 교반하면서 조금씩 첨가한 후, 20분 더 교반하였다. 용액을 얼음(~200 ml)상에 붓고, 얼음이 용융될 때까지 방치하였다. 생성된 백색 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, DME(100 ml)중에 용해시켰다. 용액을 1.5 시간 동안 4A 분자체상에 건조시키고, 여과시킨 후, 디클로로메탄(35 ml)중의 3-메틸티오-피리다진2(2.6 g)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 중간 염을 연한 갈색 결정(3.87 g)으로서 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴(100 ml)중에 현탁시키고, 메틸 3-(4-플루오로-페닐)-프로프-2-이노 산(2.02 g)을 가하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.1 ml)을 적가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 결정성 침전물을 여과시키고, 세척하고, 건조시켰다(770 mg). 여액의 농축을 통해 제2 수확물(430 mg)을 얻었다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트(각각 100 ml) 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 유기물을 모아 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 시클로헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 실리카(300 g)상의 플래쉬 크로마토그래피 정제를 통해 추가량의 생성물(247 mg)을 수득하였다. 세개의 수확물을 모아 연한 갈색 고형물로서 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
MH+318
1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (3H, s), 3.88 (3H, s) 7.08-7.18 (3H, m) 7.84 (2H, m) 8.31 (1H, d, J = 1OHz)
참고:1문헌(K Novitskii et al, Khim Geterotskii Soedin, 1970 2, 57-62)
참고:2문헌(Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1968), (12), 1435-45)
(ii) 2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-6-메틸술파닐-피라졸로[1,5-b]피리다진
메탄올(40 ml) 및 물(14 ml)중의 2-(4-플루오로-페닐)-6-(메틸티오)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.45 g), 탄산칼륨(690 mg)의 혼합물을 교반하고, 질소하에 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(250 ml)중에 분배시켰다. 수성층을 pH 1(2M HCl)로 산성화하고, 고형물을 여과시켰다(1.0 g, MH+304). 고형물(1.0 g), 중탄산나트륨(557 mg) 및 NBS(594 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 추출물을 모아 물(50 ml), 염수(20 ml)로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 생성된 고형물(1.015 g, MH+338,340), 4-(메탄술포닐)페닐 보론산(902 mg), 탄산나트륨(740 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(175 mg)을 교반하고, 48시간 동안 DME(30 ml) 및 물(15 ml)중에 환류 상태에서 질소하에 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조시키고, 용매를 제거하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이것을 시클로헥산, 에틸 아세테이트(1:1)로 용출시켜 실리카(300 g)상에서 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(0.713 g)을 수득하였다.
MH+414
1H NMR (DMSO) δ2.65 (3H, s) 3.28 (3H, s) 7.20-7.30 (3H, m) 7.55 (2H, m) 7.62 (4H, d, J = 8.5Hz) 7.95-8.05 (3H, m)
(iii) 2-(4-플루오로-페닐)-6-메탄술포닐-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
MeOH(5 ml) 및 물(2 ml)중의 2-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-6-(메틸티오)-피라졸로[1,5-b]피리다진(60 mg 0.145)의 현탁액을 옥손(196 mg 0.32)과 함께 20시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50 ml)에 붓고, 클로로포름(3×20 ml)으로 추출하였다. 추출물을 모아 건조시키고, 용매를 제거하였다. 메탄올로부터 잔사를 결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
MH+414
1H NMR (DMSO-d6) δ3.34 (3H, s) 3.53 (3H, s) 7.33 (2H, t, J= 9Hz) 7.62 (2H, m) 7.68 (1H, d, J= 8.5Hz) 8.04 (1H, d, J= 1OHz) 8.52 (1H, d, J= 9Hz)
TLC SiO2헥산:에틸 아세테이트 (1:1) Rf0.24 UV
실시예 5
2-(4-디플루오로메톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
수소화나트륨(48 mg, 오일중의 60% 분산액, 1.2 mmol)을 무수 디메틸 포름아미드(5 ml)중의 4-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-2-일]페놀(200 mg, 0.55 mmol) 용액에 가하였다. 브로모디플루오로메탄 기체를 20분 동안 용액을 통해 서서히 버블링시킨 후, CH2Cl2(30 ml)로 희석시켰다. 이것을 물로 처리하고, 이어서 용출제로서 CH2Cl2:에틸 아세테이트(3:1)로 실리카겔상에 크로마토그래피를 수행한 후, 용출제로서 CH2Cl2:에틸 아세테이트(10:1)로 크로마토그래피를 수행하여 백색 고형물로서 표제 화합물(63 mg, 28%)을 수득하였다.
MH+416
1HNMR(CDCl3) δ8.38 (1H, dd, J=4Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.94 (1H, dd, J= 9 ＆ 2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8Hz), 7.10 (3H, m), 6.87-6.27 (1H, t, J =7.4 Hz) 3.15 (3H, s)
실시예 6
4-[2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일]-벤젠술폰아미드
(i) 2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르
디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.47 ml, 2 당량)을 아세토니트릴(10 ml)중의 메틸 3-(4-에톡시-페닐)-프로프-2-이노 산(1.0 g) 및 1-아미노 피리다지늄 요오다이드2(2.19 g)의 용액에 질소하에 적가하고, 5시간 동안 교반하였다. 농축 및 물 처리를 통해 점착성 갈색 고형물로서 표제 화합물(1.2 g)을 수득하였다.
MH+298
(ii) 2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산
2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.2 g), 에탄올(10 ml) 및 2 N 수산화나트륨(10 ml)의 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2 N 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 갈색 고형물(716 mg, 63%)로서 단리하였다.
MH+284
(iii) 2-(4-에톡시-페닐)-3-요오도-피라졸로[1,5-b]피리다진
DMF(8 ml)중의 2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 (710 mg), N-요오도숙신이미드(678 mg) 및 중탄산나트륨(717 mg)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. N-요오도숙신이미드(100 mg)의 추가량을 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 물 처리를 통해 짙은 갈색 고형물을 얻었고, 이것을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 SPE로 정제하였다. 이를 통해 오렌지-갈색 고형물(429 mg, 47%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+366
(iv) 4-[2-(4-에톡시-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일]-벤젠술폰아미드
디메틸포름아미드(8 ml)중의 4-요오도벤젠술폰아미드(0.311 g), 디피나콜디보란1(0.279 g), 칼륨 아세테이트(486 mg), 및 디클로로메탄을 갖는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드 착물(1:1)(0.45 g)을 80℃에서 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 진공하에 농축시키고, 잔사를 1,2 디메톡시에탄(10 ml), 2-(4-에톡시-페닐)-3-요오도-피라졸로[1,5-b]피리다진 (0.4 g)을 2 N 탄산나트륨(4 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg)과 함께 가하고, 혼합물을 18시간 동안 질소하에 환류 상태에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물(60 ml)에 붓고, 현탁액을 에틸 아세테이트(3×60 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 이 잔사를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물(0.116 g, 27%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+395
NMR(CDCl3) δ8.32 (1 H, dd, J=4 ＆ 2Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, dd, J=9 ＆ 2Hz), 7.54 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=9 ＆ 4Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 1.43 (3H, t, J=7 Hz)
참고:1문헌(R. Miyaura et al J.Org.Chem., 1995,60,7508-7510)
실시예 7
6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
(i) 1-(2,2-디브로모-비닐)-3-플루오로-벤젠
무수 CH2Cl2(200 ml)중의 사브롬화탄소(48.82 g)의 용액을 교반 냉각(얼음/염, 0℃)하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 이에 트리페닐포스핀(77.1 g)을 3분에 걸쳐 조금씩 가했다. 3-플루오로벤즈알데히드(7.8 ml)를 가하기 전에 생성된 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 첨가를 완료한 후, 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(75 ml)을 가하여 켄칭시켰다. 유기상을 분리하여 염수(75 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 건조상태로 하였다. 잔류 검을 시클로헥산(1 L)으로 붓고, 30분 동안 교반하였다. 유기상의 상청액을 제거하고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고, 시클로헥산(1 L)에 부었다. 이 과정을 2회 이상 반복하고, 유기상을 모아 ~100 ml로 농축시키고, 실리카겔내로 통과시켰다. 여액을 농축시켜 유동성 황색 오일(24 g, 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+280, MH-279
NMR(CDCl3) δ7.05 (1 H, tm, J= 9Hz) 7.3 (3H, m) 7.45 (1H, s)
(ii) (3-플루오로-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르
무수 THF(350 ml)중의 1-(2,2-디브로모-비닐)-3-플루오로-벤젠(23.8 g)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸리튬(2.2 당량, 헥산중의 1.6 M)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 더 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트(11.6 g, 9.5 ml)를 가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온한 후, 1:1의 포화 수성 중탄산나트륨:염화암모늄(100 ml)으로 희석시키고, 에테르(2×100 ml)내로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시켜 갈색 오일(16.7 g, 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH-173
NMR(CDCl3) δ7.4-7.1 (4H, m) 3.85 (3H, s, C02Me)
(iii) 2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르
아세토니트릴(80 ml)중의 (3-플루오로-페닐)-프로피노산 메틸 에스테르(2.67 g) 및 1-아미노-3-메톡시-피리다진-1-윰 메시틸렌 술포네이트(4.89 g)의 혼합물을 교반하고, 냉각시키고, 이에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(5 ml)을 가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(150 ml)와 물(150 ml)사이에 분배하였다. 수성상을 분리하고, 추가로 에틸 아세테이트(2×100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물(2×50 ml), 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발하여 고형물을 얻고, 이것을 무수 에테르:석유 에테르(1:0.5)로 처리하여 갈색 오일(2.4 g, 53%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+302
1H NMR (CDCl3) δ12.8 (1H, br s); 8.4 (1H, d, J= 1OHz) 7.7-7.6 (2H, m) 7.42 (1H, q, J= 8Hz) 7.15 (1H, td, J= 8 ＆ 3Hz) 6.95 (1H, d, J=1OHz) 4.1 (3H, s) 3.88 (3H, s)
(iv) 2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산
2 N 수산화나트륨(50 ml)을 무수 에탄올(50 ml)중의 2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르(2.3 g)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열시켜 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 2 N 염산(300 ml)의 교반된 용액내로 서서히 부었다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜 회백색 고형물(2.0 g, 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+288
1H NMR (DMSO) δ8.45 (1H, d, J= 1OHz); 7.67 (2H, m); 7.5 (1H, q, J= 7Hz); 7.3 (1H, td, J= 7＆ 2Hz); 7.21 (1H, d, J= 1OHz); 4.0 (3H, s)
(v) 3-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진
무수 DMF(20 ml)중의 2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산(2.0 g)의 교반된 용액에 n-브로모숙신이미드(1.78 g)를 가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(800 ml)로 희석시키고, 순차적으로 물(10×100 ml)과 포화 염수(25 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 담황색 고형물(2.1 g, 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+323, MH-321
1H NMR(CDCl3) δ7.9 (2H, m) 7.8 (1H, d, J= 1OHz); 7.45 (1H, m); 7.1 (1H, td, J= 8 ＆ 2 Hz); 6.78 (1H, d, J= 1OHz); 4.1 (3H, s)
(vi) 6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
3-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피라졸로[1,5-b]피리다진(400 mg, 총 2.1 g)을 부분으로 나누어 자기 교반 막대가 장착된 각각의 리액티바이알에 위치시켰다. 피리딘 히드로클로라이드(10 당량)를 각 바이알에 부가하고, 바이알을 밀봉하고, 200℃로 3시간 동안 가열하였다. 바이알을 개방하기 전에 ~140℃로 냉각시키고, 내용물을 얼음/물내에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100 ml)내로 추출하고, 유기 추출물을 모아 물(7×75 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 갈색 고형물(1.0 g, MH+230)로서 데스-브로모 페놀을 수득하였다. 이 고형물을 무수 DMF(10 ml)중에 용해시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일중의 60% 분산액, 200 mg)을 조금씩 가하였다. 주위 온도에서 20분 동안 교반후, 용액을 작은 냉각된 오토클레이브에 운반하고, 브로모디플루오로메탄(5 ml, xs, -30℃에서 응축됨)을 가하였다. 그 후, 오토클레이브를 밀봉하고, 주위 온도로 가온하고, 36시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석시키고, 물(10×20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔류 검을 용출제로서 시클로헥산:에틸 아세테이트(4:1)로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 이를 통해 고형물(652 mg, 60%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+280, MH-278
NMR (DMSO) δ8.42(1H, d, J= 1OHz) 7.85 (1H, d, J= 8Hz) 7.78 (1H, t, J= 7OHz) 7.55 (1H, q, J= 8 Hz) 7.38 (1H, s) 7.25 (1H, m) 7.17 (1H, d, J= 1OHz)
(vii) 3-브로모-6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
N-브로모 숙신이미드(195 mg)를 무수 DMF(10 ml)중의 6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진(251 mg) 및 중탄산나트륨(185 mg)의 용액에 가하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)로 희석시키고, 물(10×20 ml), 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 고형물(293 mg, 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+359, MH-356/357
NMR (DMSO) δ8.36 (1H, d, J= 1OHz) 7.88 (1 H, d, J= 8Hz) 7.78 (1H, t, J= 7OHz, OCHF2) 7.77 (1H, dm, J= 1OHz) 7.62 (1H, dt, J= 8 ＆ 6Hz) 7.38 (1H, dt, J= 9 ＆ 2Hz) 7.3 (1 H, d, J= 1OHz)
(viii) 6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진
DMF(20 ml)중의 3-브로모-6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로 [1,5-b]피리다진(286 mg)의 교반된 용액에 2 N 수성 탄산나트륨(10 ml)을 가하였다. 이 혼합물에, 4-메탄술포닐-페닐보론산(180 mg) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(34 mg)을 가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 가열시켜 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트(300 ml)로 희석시키고, 이 유기 용액을 물(10×30 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 검을 얻고, 이것을 용출제로서 클로로포름:에틸 아세테이트(50:1 내지 5:1)로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 적절한 분획 및 농도의 조합으로 회백색 고형물(132 mg, 37%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MH+434
1H NMR(CDCl3) δ8.02 (IH, d, J= 9Hz); 7.95 (2H, d, J= 1OHz); 7.58 (1H, d, 9Hz); 7.52 (1H, t, J= 7OHz); 7.32 (3H, m); 7.08 (1H, m); 6.9 (1H, d, J= 9Hz); 3.15 (3H, s)
생물학적 자료
사람의 COX-1 및 COX-2에 대한 억제 활성은 사람의 COX-1 및 COX-2에 대한 cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 COS 세포로 평가하였다. 실험 24시간 전에, COS 세포가 배양되었던 175㎠ 플라스크로부터 하기 과정을 이용하여 24-웰형 세포 배양 플레이트로 이동시켰다. 배양 배지(가열-불활성화된 소의 태아 혈청(10 부피%), 페니실린(100 IU/ml), 스트렙토마이신(100 ㎍/ml) 및 제네티신(600 ㎍/ml)이 제공된 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이이글 배지(DMEM))를 융합성(confluenct) 세포의 플라스크로부터 제거하였다(융합되어 있는 1개의 플라스크는 약 1×107세포를 함유함). 10 ml의 포스페이트 완충 염수(PBS)를 플라스크에 부가하여 세포를 세척하였다. PBS를 버린 후에, 세포를 10 ml의 트립신으로 20초 동안 세정한 후, 트립신을 제거하고, 세포가 플라스크에서 탈착될 때까지 플라스크를 항온기(37℃)에서 1 내지 2분 동안 위치시켰다. 그 후, 플라스크를 항온기로부터 분리하고, 세포를 새로운 배양 배지 10 ml중에 재현탁시켰다. 플라스크의 내용물을 250 ml의 멸균 용기로 이동시키고, 이어서 배양 배지의 부피를 100 ml로 제조하였다. 1 ml의 세포 현탁액을 4×24-웰형 세포 배양 플레이트의 각 웰내에 피펫으로 옮겼다. 그 후, 이 판을 항온기(37℃, 95% 공기/5% CO2)에 밤새도록 위치시켰다. 1개 이상의 플라스크의 세포가 필요하다면, 24-웰 판내에 분배하기 전에 각 플라스크로부터 세포를 모았다.
밤새도록 항온을 유지한 후, 배양 배지를 완전히 24-웰형 세포 배양 플레이트로부터 제거하고, 250 ㎕의 새로운 DMEM(37℃)으로 대체하였다. 시험 화합물을 필수 시험 DMS0 농도의 250배로 제조하고, 1 ㎕의 부피로 웰에 가하였다. 그 후, 판을 서서히 교반하여 혼합시킨 후, 1시간 동안 항온기에 위치시켰다(37℃, 95% 공기/5% CO2). 항온 기간후, 10 ㎕의 아라키돈산(750 μM)을 각 웰에 가하여 최종 아라키돈산 농도인 30 μM를 얻었다. 그 후, 판을 15분 더 항온으로 유지했고, 그 후 배양 배지를 판의 각 웰로부터 분리하고, -20℃에서 저장하고, 그 후, 효소 면역분석을 이용하여 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수준의 측정하였다. 시험 화합물의 억제 효능은 세포로부터 PGE2 유리를 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된 IC50값으로서 표현하였다. COX-1 대 COX-2의 억제의 선택도 비는 각각의 IC50값을 비교하여 계산하였다.
COX-2 대 COX-1의 억제에 대한 하기 IC50값이 본 발명의 화합물에 대해 얻어졌다:

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체.
    〈화학식 I〉
    식중, RO는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, SC1-6알킬, C(O)H, C(O)C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5로부터 선택되고; 단, RO가 4-위치에 있으며 할로겐인 경우, R1및 R2중 적어도 하나는 C1-6알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시, O(CH2)nCO2C1-6알킬, O(CH2)nSC1-6알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6알킬 또는 C(O)NR4R5이고,
    R3는 C1-6알킬 또는 NH2이고,
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬로 부터 선택되거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4 내지 8원 포화 고리를 형성하고,
    n은 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, RO는 F, C1-3알킬, C1-3알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5이고; R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시, O(CH2)nCO2C1-4알킬, O(CH2)nSC1-4알킬, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-4알킬 또는 C(O)NR4R5이거나, 또는 RO가 C1-3알킬, C1-3알콕시, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시, 또는 O(CH2)nNR4R5인 경우에 R1은 또한 H일 수 있고, R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2이고; R4및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 고리를 형성하고; n은 1 내지 3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, RO는 F, 메틸, C1-2알콕시, OCHF2또는 O(CH2)nNR4R5이고; R1은 메틸술포닐, OCHF2, O(CH2)nCO2C1-4알킬, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSCH3또는 C(O)NR4R5이거나, 또는 RO가 메틸, C1-2알콕시, OCHF2또는 O(CH2)nN(CH3)2인 경우에 R1은 또한 H일 수 있고; R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2이고; R4및 R5는 모두 메틸이거나, 또는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 고리를 형성하고; n은 1 내지 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RO는 F, C1-3알콕시, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시이고; R1은 C1-4알킬술포닐, 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알콕시이거나, 또는 RO가 C1-3알콕시, 또는 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-3알콕시인 경우에 R1은 또한 H일 수 있고; R2는 H이고; R3는 메틸 또는 NH2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RO가 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리다진 고리의 6-위치에 있는 화합물.
  7. 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진;
    6-디플루오로메톡시-2-(3-플루오로-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진; 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  8. (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키거나,
    〈화학식 II〉
    〈화학식 III〉
    (B) R3가 C1-4알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 산화제와 반응시키거나,
    〈화학식 IV〉
    (C) R1이 C1-6알킬술포닐인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 산화시키거나,
    〈화학식 V〉
    (D) R1이 1개 이상의 불소 원자로 치환된 C1-6알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 하기 화학식 VI의 알코올 또는 그의 보호된 유도체를 할로플루오로알칸과 반응시키거나,
    〈화학식 VI〉
    (E) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 상호전환시키거나, 또는
    (F) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키고,
    임의로는 방법 (A) 내지 (F) 중 어느 하나에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 유도체로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 의약 또는 수의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  11. COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  12. COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 증상이 있는 사람 또는 동물에 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물의 치료 방법.
  13. 염증성 질환과 같이 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환의 치료제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도.
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