JPH11501049A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を提供し、式中、Ｒ⁰はハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択され、そしてＲ³はＣ_1-4アルキルを表す。式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２の有効で選択的なインヒビターであり、種々の症状および疾患の疼痛、発熱、炎症の治療において使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、それらの製造方法、それ らを含有する医薬組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。 酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は２つのイソ型、ＣＯＸ−１およびＣＯ Ｘ−２で存在することが最近発見された。ＣＯＸ−１は本来同定された構成的酵 素に相当するが、ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイ トカインおよび成長因子を包含する多数の因子で容易に誘導可能である。一般に 、ＣＯＸの作用により発生したプロスタグランジンは、生理学的役割および病理 学的役割の双方を有する。一般に、ＣＯＸ−１は胃腸の完全性および腎臓血流の 維持のような重要な生理学的機能において重要な役割を演ずると考えられる。対 照的に、誘導可能な形態のＣＯＸ−２は、この酵素の急速な誘導が炎症因子、ホ ルモン、成長因子およびサイトカインのような因子に応答して起こる、プロスタ グランジンの病理学的作用において重要な役割を演ずると考えられる。したがっ て、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、ＣＯＸ−１の阻害に関連する潜在的副 作用を伴わないで、抗炎症、解熱および痛覚消失の特性を有する。我々は今般Ｃ ＯＸ−２の有効かつ選択的インヒビターである化合物の新規なグループを発見し た。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体 を提供する。 （式中、 Ｒ⁰はハロゲンを表し、 Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子 により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル 、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択 され、そして Ｒ³はＣ_1-4アルキルを表す） 薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒 和物またはエステル、またはこのようなエステルの塩または溶媒和物、または受 容体に投与したとき、式（Ｉ）の化合物またはその活性の代謝物または残基を提 供（直接的または間接的に）できる他の化合物を意味する。 製剤学的使用のために、前述の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩を 、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の製造において使 用できることが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容される塩は、無機酸または有機酸、好ま しくは無機酸と形成した付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩を 包含する。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用され る。 用語「アルキル」は、基または基の一部分として、直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル 、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。 置換基Ｒ¹およびＲ²は、以後定義するように、式（Ｉ）のピリジン環の５、６ 、７または８位に存在することができる： 好ましくは、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＲ²は７位に存在するか、またはＲ¹ がＨ以外であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する。より好ましくは、Ｒ¹ は８位に存在し、そしてＲ²は７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4アルキル（ 例えば、メチル）であるとき、Ｒ²は５または７位に存在する。 好ましくは、Ｒ⁰はフッ素を表す。 好ましくは、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜 ３個のフッ素原子により置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4 ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_{1 -4} アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例 えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表す。より好ましくは、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素またはメ チル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す。より 好ましくは、Ｒ¹はＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す。 好ましくは、Ｒ²はＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表す 。より好ましくは、Ｒ²はＨ、臭素またはメチルを表す。 好ましくは、Ｒ³はメチルを表す。 本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の一の グループ（グループＡ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹はＨ、塩素、 臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換された メチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、 ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、 Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ² はＨ、塩素、臭素、またはＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表し、そしてＲ³ はメチルを表す。 グループＡの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物のサブグルー プが提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ 、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²はＨ、臭素また はメチルを表し、そしてＲ³はメチルを表す。 本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の他の グループ（グループＢ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し 、そしてＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ 素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシ アルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（ 例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²は７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外であるとき、５ 、６または７位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、またはＣ_1-4アルキル（例え ば、メチル）を表し、そしてＲ³はメチルを表す。 グループＢの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物サブグループ が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素 、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、 Ｒ²は７位に存在するか、またはＲ¹がメチルであるとき、５または７位に存在し 、そしてＨ、臭素またはメチルを表し、そしてＲ³はメチルを表す。 本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の更な るグループ（グループＣ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在 し、そしてＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフ ッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキ シアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル （例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²はＨを表し、そしてＲ³はメチルを表す。 グループＣの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物のサブグルー プが提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭 素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し 、Ｒ²はＨを表し、そしてＲ³はメチルを表す。 化合物の上記グループ（および好ましいグループ）の範囲内において、化合物 の特に好ましいグループはＲ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表すグループである。 本発明は式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体のすべての幾何 異性体、互変異性体および光学的形態、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ 体混合物）を包含するすべての異性体を含むことを理解すべきである。 本発明の好ましい化合物は、下記の通りである： ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル）−７−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メタンスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ８−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ８−フルオロメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスル ホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ７，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボアルデヒド； ５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン； ［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール； （±）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−エタン−１−オー ル； およびそれらの薬学上許容される誘導体。 本発明の特に好ましい化合物は、下記の通りである： ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、およびその薬学上許容される 誘導体。 本発明の化合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的なインヒビターである。この活 性はＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する能力により示される。 本発明の化合物は、ＣＯＸ−２阻害活性を有することにかんがみて、ヒト医薬 および獣医薬において、特に種々の症状および疾患の疼痛、発熱および炎症の治 療における使用において重要性を有する。このような症状および疾患はこの分野 においてよく知られており、下記のものを包含する：リウマチ熱；インフルエン ザまたは他のウイルス感染に関連する症状、例えば、感冒；背下部および頸部の 疼痛；頭痛；歯痛；捻挫および挫傷；筋炎；神経痛；滑膜炎；関節炎、例えば、 慢性関節リウマチ；変性関節疾患、例えば、骨関節炎；痛風および強直性脊椎炎 ；腱炎；滑液嚢炎；皮膚に関係する症状、例えば、乾癬、湿疹、熱傷および皮膚 炎；損傷、例えば、運動性損傷および外科的および歯科的処置から生ずるもの。 本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される他の症状 の治療のために有効であることがある。 例えば、本発明の化合物は細胞および新生物の悪性変換および転移性腫瘍の増 殖を阻害し、それゆえある種の癌性疾患、例えば、結腸癌の治療において有効で あろう。 本発明の化合物は、また、ニューロンのフリーラジカル（それゆえ酸化的スト レス）の発生を阻害することによってニューロンの損傷を予防し、したがって、 発作；てんかん；およびてんかん性発作（大発作、小発作、ミオクローヌスてん かんおよび部分的発作）の治療において使用できるであろう。 本発明の化合物は、また、プロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害し、それゆえ 月経困難症および早期分娩の治療において使用できるであろう。 本発明の化合物は炎症プロセスを阻害し、したがって、ぜん息、アレルギー性 鼻炎および呼吸窮迫症候群；胃腸の症状、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、 胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎；および血管性疾患、片頭痛、結節性 動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋 無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症 候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎および心筋虚血のような疾患の治療において 使用できるであろう。 本発明の化合物は、また、眼の疾患、例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎お よび眼組織への急性損傷の治療において有効である。 本発明の組成物は、また、認知的疾患、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性 痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およ びクロイツフェルト・ヤコブ病を包含する）、および血管性痴呆（多梗塞性痴呆 を包含する）、ならびに頭蓋内空間を占有する病変、外傷、感染および関係する 症状（ＨＩＶ感染を包含する）、代謝、毒素、酸素欠乏およびビタミン欠乏に関 連する痴呆；加齢に関連する軽症の認知障害、特に年令に関連する記憶障害の治 療において有効である。 本発明の他の面によれば、ヒト医薬または獣医薬において使用するための式（ Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体が提供される。 本発明の他の面によれば、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治 療において使用するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体 が提供される。 本発明の他の面によれば、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状に罹 ったヒトまたは動物の被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容 される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法が提供さ れる。 本発明の他の面によれば、炎症性疾患の治療のための治療剤の製造するための 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の使用が提供される。 本発明の他の面によれば、炎症性疾患に罹ったヒトまたは動物の被検体に有効 量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含ん でなる、前記被検体を治療する方法が提供される。 治療に対する言及は、特記しない限り、確立された症状の治療および予防的治 療の双方を包含することを理解すべきである。 本発明の化合物は１または２以上の他の治療剤と組み合わせて好都合に使用で きることが理解されるであろう。付加的治療に適当な薬剤の例は疼痛軽減剤、例 えば、グリシンアンタゴニスト、ナトリウムチャンネルインヒビター（例えば、 ラモトリジン）、サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫ₁アンタゴニス ト）、アセトアミノフェンまたはフェナセチン；マトリックスメタロプロテイナ ーゼインヒビター；酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビター（例えば、ｉＮ ＯＳまたはｎＮＯＳインヒビター）；または腫瘍壊死因子αの解放または作用の インヒビター；抗体治療（例えば、モノクローナル抗体の治療）；カフェインを 包含する刺激因子；Ｈ₂−アンタゴニスト、例えば、ラニチジン；制酸剤、例え ば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；抗鼓腸剤、例えば、シメチ コン；充血除去剤、例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、 シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシ ロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレヴォーデスオキシエフェドリン ；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン 、またはデキシトラメトルファン；利尿剤；または鎮静または非鎮静抗ヒスタミ ン剤を包含する。本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体 と１または２以上の他の治療剤との組合わせの使用を包含することを理解すべき である。 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は医薬組成物の形態で好 都合に投与される。したがって、本発明の他の面において、ヒト医薬または獣医 薬において使用するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体 を含んでなる医薬組成物が提供される。このような組成物は、慣用方法において 、１または２以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して使用するた めに提供される。 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は任意の適当な方法にお いて処方することができる。例えば、それらは局所的投与または吸入により投与 のために、または、より好ましくは、経口的、経皮的または非経口的投与のため に処方することができる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許 容される誘導体をコントロールして放出するような形態であることができる。 経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を使用する慣用 手段により調製された錠剤（舌下錠剤を包含する）、カプセル剤、粉剤、溶液、 シロップ剤または懸濁液の形態を取ることができる。 経皮投与のために、医薬組成物は経皮パッチ、例えば、経皮イオン導入パッチ の形態で投与することができる。 非経口投与のために、医薬組成物は注射または連続的注入（例えば、静脈内、 脈管内または皮下）として投与することができる。組成物は油性または水性ビヒ クル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁 剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。注射 による投与のために、これらは好ましくは保存剤を添加した単位投与量または多 投与量の形態を取ることができる。 また、非経口投与のために、活性成分は適当なビヒクルで再構成される粉剤の 形態であることができる。 本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。このよう な長く作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射 により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまた は疎水性物質（例えば、許容される油の中の乳濁液として）またはイオン交換樹 脂、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩、を使用して処方することができる 。 前述したように、本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用で きる。こうして本発明は、それ以上の面として、式（Ｉ）の化合物またはその薬 学上許容される誘導体をそれ以上の治療剤と一緒にを含んでなる組合わせを提供 する。 前述の組合わせは医薬処方物の形態で使用するために好都合に投与することが でき、したがって、薬学上許容される担体または賦形剤と一緒に前述の組合わせ を含んでなる医薬処方物は本発明のそれ以上の面を構成する。このような組合わ せの個々の成分は、別々にまたは組合わされた医薬処方物で順次にまたは同時に 投与することができる。 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を同一の疾患状態に対し て活性な第２治療剤と組み合わせて使用するとき、各化合物の投与量は化合物を 単独で使用するときの投与量と異なることがある。適当な投与量を当業者は容易 に理解するであろう。 人間の治療のための式（Ｉ）の化合物の提案される１日量は、０．０１ｍｇ／ ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例 えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであり、これは好都合には１〜４回の 投与量で投与される。使用する正確な投与量は、患者の年令および症状、および 投与ルートに依存するであろう。したがって、例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１ ０ｍｇ／ｋｇの１日量は全身の投与に適当であろう。 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体は、類似構造の化合物の 製造についてこの分野において知られている方法により製造することができる。 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の適当な製造方法を下に 記載する。下記の式において、特記しない限り、Ｒ⁰〜Ｒ³は上記式（Ｉ）におい て定義した通りであり、そしてＬｇは離脱基、例えば、スルホネート（例、メ タンスルホネート）またはハロゲン（例、臭素）を表す。 第一の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体と反応させることによって製造することが できる。この反応は好都合には溶媒、例えば、極性溶媒（例えば、アセトニトリ ルまたはイソプロパノール）中で、高温、例えば、還流温度において、必要に応 じて塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩または炭酸塩（例えば、炭酸カリウ ム）の存在において実施される。 式（ＩＩ）におけるＬｇに関して適当な離脱原子または基は、有機化学に関す る多数の標準的テキスト、例えば、'Advanced Organic Chemistry ' 、Jerry Ma rch 著、第４版（Wiley 、１992 ）の第１０ページ、表１０に記載されている。 上記反応において特定の基の選択はＲ⁰〜Ｒ³の意味（それゆえ、所望の式（Ｉ） の化合物）および使用する反応条件に依存することを当業者は理解するであろう 。 他の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ） の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させることによって製造す ることができる。この酸化は好都合にはモノペル硫酸塩化合物、例えば、ペルオ キシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ^TMとして知られている）を使用して実施され 、そしてこの反応は溶媒、例えば、水性アルコール（例えば、水性メタノール） 中で、−７８℃と周囲温度との間の温度において実施される。 他の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、前駆体として式（Ｉ）の他の 化合物を利用して、相互変換により製造することができる。 例えば、Ｒ¹またはＲ²が塩素、臭素またはヨウ素を表す式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ¹またはＲ²がＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物から、適当なハロゲン化剤（ すなわち、塩素化剤、臭素化剤またはヨウ素化剤）で処理することによって製造 できる。適当なハロゲン化剤は、対応するＮ−ハロスクシンイミドを包含する。 好都合には、この反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホ ルム）の存在において周囲温度において実施される。 Ｒ¹またはＲ²が１または２以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-4アルキルを表 す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²が対応するＣ_1-4ヒドロキシアルキルを表 す式（Ｉ）の化合物から、適当なフッ素源で処理することによって製造できる。 適当なフッ素源は、例えば、ジエチルアミントリフルオライドを包含する。好都 合には、この反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ ン）の存在において低温、例えば、−７８℃において実施される。 Ｒ¹またはＲ²がＣ（Ｏ）Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²がＣＨ₂ ＯＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物から酸化により製造できる。適当な酸化剤 は、例えば、酸化マンガン（ＩＶ）を包含する。好都合には、この酸化は溶媒、 例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）の存在において高温（還 流）において実施される。 Ｒ¹またはＲ²がＣ_1-4ヒドロキシアルキルを表し、かつヒドロキシ基がピリジ ン環に結合した炭素原子に接続されている式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²が 対応するアルデヒドまたはケトンを表す式（Ｉ）の化合物の還元により製造でき る。適当な還元剤は、水素化物の還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニ ウムを包含する。好都合には、この還元は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（ 例えば、ジクロロメタン）の存在において低温、例えば、−７８℃において実施 される。 当業者は理解するように、上記方法において、分子中の１または２以上の感受 性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要であるか、または望ま しいことがある。 したがって、式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法（Ｄ）は、式（Ｉ）の化合 物の保護された誘導体を脱保護することを含む。 式（Ｉ）の化合物の製造において使用される保護基は慣用される方法で使用で きる。参照、例えば、' Protective Groups in Organic Synthesis '、Theodora W.Green著、第２版(John Wiley and Sons、1991)に記載されている保護基、こ れには、また、このような基を除去する方法が記載されている。 式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ） の化合物から慣用手段により製造することができる。 Ｌｇがハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、低温に おいて溶媒、例えば、塩素化炭化水素中でハロゲン化剤で処理することによって 製造できる。例えば、Ｌｇが臭素を表す場合、この反応は臭素化剤、例えば、臭 素を使用して強酸（例えば、酢酸中の臭化水素酸）の存在において好都合に実施 される。 Ｌｇがスルホネートを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、ま ず対応するα−ヒドロキシケトンに酸素し、次いでスルホン化剤で処理すること によって製造できる。適当な酸化剤は、例えば、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄、ジメチルジ オキシランおよびF A Davis 、 J．Org．Chem.、1984、49(17)、3284に記載され ている酸化剤を包含する。適当なスルホン化剤は、スルホニルハライド（例えば 、メタンスルホニルクロライド）を包含する。スルホン化は塩基、例えば、アミ ン（例えば、トリエチルアミン）の存在において、溶媒、例えば、ハロゲン化炭 化水素中で好都合に実施される。 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ） 化合物から、アルカリスルフィン酸塩、例えば、スルフィン酸ナトリウムで処理 することによって製造できる。好都合には、この反応は極性溶媒、例えば、ジメ チルスルホキシド中で高温において実施される。 式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または文献の方法、例えば 、下記の文献に記載されている方法により製造できる：j.A.Turner，J.Org.Chem .,1983，48,3401;M Malinowski，Bull.Soc.Chim.Belg.,1988 ，97,51; W.O.Siegl ，、J．Het．Chem.,1981,18,1613-18;または F．Trecourt et al.，J．Chem．So c． Perkin Trans.1 1990，9 ,2409-2415。 式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、 下記の文献に記載されている方法により製造できる：N Seko et al,，Chem．Pha rm．Bull.，1991，39,(3) ,651-7,またはI Lalazori et al.，J．Med．Chem．19 71,14，1138-40。 式（ＩＶ）の化合物またはその保護された誘導体は、慣用化学的手法、例えば 、式（Ｉ）の化合物の製造について本明細書に記載するものに類似する化学的手 法を使用して製造することができる。 前述のある種の中間体は新規化合物であり、そして本発明におけるすべての新 規な中間体は本発明の他の面を形成する。式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は 主要な中間体であり、そして本発明の特定の面を表す。 好都合には、本発明の化合物は、遊離塩基の形態で仕上げた後、単離される。 本発明の化合物の薬学上許容される付加塩は慣用手段を使用して製造することが できる。 本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前述の方法の工程の１つの 仕上げ手順の間に形成することができる。 下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定しな い。すべての温度は℃である。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅ ｒｃｋ）９３８５シリカを使用して実施された。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌ ｃ）はシリカプレート上で実施された。ＮＭＲはブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ） ３００Ｍｈｚ分光光度計により溶媒としてＣＤＣｌ₃を使用して実施された。化 学シフトは内部化学シフト参照物質としてテトラメチルシランに関してδｐｐｍ で与えられている。下記の略号を使用する：Ｅｔ＝エチル、ｓ＝一重項、ｄ＝二 重項、ｔ＝三重項およびｍ＝多重項。 中間体１ ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン 乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル） −１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン¹（３ｇ）およびメタンスルホン 酸ナトリウム（１．５８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に１０５〜１１０°に１ ８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、この混合物 を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をシリカ上に吸着させ、フラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離 すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（２．１ｇ）。 融点１１５−１１６°¹ 参考文献：I Lalazori et al., J.Med.Chem.1971, 14,1138-40。 中間体２ ２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル− フェニル）−エタノン ジクロロメタン（３０ｍｌ）および氷酢酸（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオ ロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（１．６ ｇ）の溶液を０°に冷却し、４８％臭化水素酸（３滴）で処理した。酢酸（２ｍ ｌ）中の臭素（８７５ｍｌ）の溶液を添加し、撹拌を４時間続けた。この混合物 をジクロロメタン（３５ｍｌ）で希釈し、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮 すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（２．０ｇ）。 融点１２４−１２６° 中間体３ ３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン ２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（５ｇ）、ヨウ化銅（１）（ ５ｇ）および液体アンモニア（５０ｍｌ）の混合物をオートクレーブ中で８０° （内部温度）に２８時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール／クロロホ ルム（１／１〜２５０ｍｌ）とともに撹拌し、濾過した。濾液をシリカ上に吸収 させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１ ／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．４ｇ）。 融点７１−７２° ＭＨ⁺＝１６３ Ｔｌｃ ＳＯ₂、Ｒｆ０．５０（酢酸エチル／ヘキサン（１／１））検出ＵＶ／ ＫＭｎＯ₄ 中間体４ ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル−フェニル） −エタノン ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノ ン（１０．０ｇ）、メタンチオール酸ナトリウム（３．０ｇ）およびジメチルス ルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に約１００°に８時間加熱した 。冷却した塩化メチレンを水（２５０ｍｌ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過し た。得られる固体状物をイソプロパノール（１００ｍｌ）から２回結晶化させる と、標題化合物が白色固体状物として得られた（５．０ｇ）。 融点１４３−１４４° 中間体５ ２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル −フェニル）−エタノン ４８％のＨＢｒ（１５滴）を含有するジクロロメタン（７５ｍｌ）および酢酸 （３０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファ ニル−フェニル）−エタノン（４．８ｇ）の０°の溶液を、酢酸（６ｍｌ）中の 臭素（２．６ｇ）で滴々処理した。この溶液を０°において１０分間撹拌し、室 温において３時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１ ００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した有機相を蒸発させ、残留物をジ エチルエーテル（３０ｍｌ）で処理すると、標題化合物が白色固体状物として得 られた（４．５ｇ）。 融点１１７−１１９° Ｔｌｃ ＳＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．６検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ 、イソプロパノール。 中間体６ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトニトリル（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル ）−１−（４−メタンスルファニル−フェニル）−エタノン（４．０ｇ）および ２−アミノピリジン（１．２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間撹拌し、室温に おいて１６時間放置した。この溶液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、ジエチルエーテル（ＣＨ₂Ｃｌ₂中で適用した）で溶離す ると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．６ｇ）。 融点１１５−１１８° Ｔｌｃ ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．、イソプロパノール。 中間体７ ８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ；０．３５ｍｌ）を、窒素雰囲 気下に−７８°において、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−（４−フルオ ロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン（１６７ｍｇ）の溶液に滴下した。この溶液を−７８°におい て１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中のヘキサクロロエタン （１４２ｍｇ）で処理した。この溶液を３０分の間に室温に放温し、水（２ｍｌ ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）した抽出液を蒸発させると、標題化合物がクリーム色固体状物として得ら れた（１８０ｍｇ）。 融点１４８−１４９° ＭＨ⁺＝３６９ 中間体８ ３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン− ２−イル−プロピオンアミド²（８９０ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ− ブチルリチウムの溶液（６．２５ｍｌ；１．６Ｍ）で処理した。この溶液を０° において４時間撹拌し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のジメチルジサルファ イド（２３５ｍｇ）の溶液を添加し、周囲温度において３０分間撹拌した。２Ｎ 塩酸（１ｍｌ）を添加し、この溶液を真空濃縮した。残留物と２Ｎ塩酸（１５ｍ ｌ）との混合物を４時間還流加熱した。冷却した反応混合物を固体状炭酸カリウ ムの添加により塩基性とした。この塩基性混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽 出し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収させた。フラッシュ クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離する と、標題化合物が無色油状物として得られた（４９０ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝１４１ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．４８（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検 出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。² 参考文献：J A Turner J.Org.Chem.1983，48,3401。 中間体９ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル 乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１− （４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（７００ｍｇ）および２−アミ ノ−ニコチン酸メチルエステル（２８７ｍｌ）の溶液を一夜還流加熱した。反応 混合物をシリカ上に濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ ル：シクロヘキサン５：１で溶離すると、標題化合物が黄色固体状物として得ら れた（１７６ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝４２５ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２１（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）検出ｕ ｖ。 中間体１０ ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニ ル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ；０．３５ｍｌ）を、窒素雰囲 気下に−７８°において、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−（４−フルオ ロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ）の溶液に滴下した。この溶液を−７８°におい て１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中のＮ−メチル，Ｎ−メ トキシアセトアミド（９０ｍｇ）で処理した。この溶液を６０分の間に室温に放 温し、水（１０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽 出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させた。残留物をシリカのカラムで 精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）で溶離すると、標題化合物がク リーム色固体状物として得られた（１３０ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝３７７ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．９検出ｕ．ｖ．。 実施例１ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１− （４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）および２−アミ ノピリジン（５９ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸 着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると 、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（１００ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝３６７．２ 融点１９８−２００° 実施例２ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェ ニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）お よび２−アミノ−３−メチルピリジン（６８ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。 反応混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離すると、標題化合物が薄褐色 固体状物として得られた（６１ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝３８１ 融点１８０−１８２° 実施例３ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を含有する乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ− ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（７４２ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルア ミン（３４２ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮さ せ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、標 題化合物が黄色固体状物として得られた。プロパン−２−オールからの再結晶化 により精製すると、標題化合物が黄色結晶として得られた（２１０ｍｇ）。 融点２６０−２６１° 分析：実測値：Ｃ、５７．７；Ｈ、３．０；Ｎ、６．２；Ｓ、７．３。 Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、５８．１；Ｈ、３．２５；Ｎ、６． ４５；Ｓ、７．４％。 ＭＨ⁺＝４３５ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２５（酢酸エチル）検出ｕ．ｖ．。 実施例４ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル）−７−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）および ２−アミノ−４−メチルピリジン（６８ｍｇ）の溶液を１８時間還流加熱した。 反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸 エチル／ヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が淡黄色固体状物として 得られた（１０５ｍｇ）。 融点１９４−１９６° ＭＨ⁺＝３８１ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２６（酢酸エチル／シクロヘキサン（２／１））検 出ｕ．ｖ．。 実施例５ ８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン メタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−（４−フルオ ロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）の懸濁液をＯｘｏｎｅ^TM（５６１ｍｇ）で処理し 、 室温において２時間撹拌した。生ずる懸濁液を水（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エ チル（２×５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させ、 生ずる固体状物を沸騰するイソプロパノール（８ｍｌ）で１０分間処理し、冷却 し、濾過すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（８５ｍｇ）。 融点２４２−２４４° Ｔｌｃ ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ ＭＨ⁺＝４０１ 実施例６ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メタンスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトニトリル（１５ｍｌ）中の３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イ ルアミン（１４０ｍｇ）および２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）− １−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一 夜還流加熱した。冷却した反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマ トグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離すると、標 題化合物が白色固体状物として得られた（１７９ｍｇ）。 融点２２４−２２６° ＭＨ⁺＝４１３ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．６０（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検 出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。 実施例７ ８−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン アセトニトリル（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン³（ １７３ｍｇ）および２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４− メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱 した。反応温度に冷却すると、標題化合物は溶液から結晶化し、濾過により単離 すると、白色固体状物として得られた（２４１ｍｇ）。 融点２６６−２６８° ＭＨ⁺＝４４６ 分析：実測値：Ｃ、５３．５；Ｈ、３．０；Ｎ、６．２；Ｆ、４．３；Ｓ、７． １。 Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＢｒＮ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、５３．９；Ｈ、３．２；Ｎ、６．３ ；Ｆ、４．３；Ｓ、７．２％。 Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．６１（酢酸エチル／シクロヘキサン（２／１））検 出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。³ 参考文献：Ｍ．Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ ｇ．１９８８、９７、５１。 実施例８ ８−フルオロメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスル ホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４ −メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−メタ ノール（２００ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の三フッ化ジエチ ルアミン硫黄（０．０６７ｍｌ）の冷却した溶液に−７８°において５分かけて 添加した。この溶液を３０分かけて室温に放温した。水（１５ｍｌ）を注意して 撹拌しながら添加し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収 させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シク ロヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られ、 これをさらにプロパン−２−オール（１０ｍｌ）から結晶化させると、白色結晶 が生じた（８５ｍｇ）。 融点２２１−２２２° ＭＨ⁺＝３９９ 分析：実測値：Ｃ、６３．１；Ｈ、３．９；Ｎ、６．８；Ｆ、９．４；Ｓ、８． １。 Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、６３．３；Ｈ、４．０５；Ｎ、７． １５；Ｆ、９．５；Ｓ、８．０２％。 実施例９ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ７，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を含有するアセトニトリル（１５ｍｌ）中の３， ４−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン⁴（１２２ｍｇ）および２−ブロモ− ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸 収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（ １／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた。プロパン− ２−オール（１０ｍｌ）から再結晶化させると、標題化合物が白色結晶として得 られた（１３６ｍｇ）。 融点２２８−２３０° ＭＨ⁺＝３９５ 分析：実測値：Ｃ、６６．６；Ｈ、４．７；Ｎ、６．９；Ｆ、４．８；Ｓ、８． ２。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₂ＦＯ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、６７．０；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．１ ；Ｆ、４．８；Ｓ、８．１％。⁴ 参考文献：W.O.Siegl,、 J.Het.Chem．1981,18,1613-18。 実施例１０ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボアルデヒド クロロホルム（５０ｍｌ）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４ −メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル ］−メタノール（５００ｍｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．３２ｇ）の溶 液を１６時間還流加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液をシリカ上で濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（ ４／１）で溶離すると、標題化合物が輝いた黄色固体状物として得られた（３１ ５ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝３９５ 分析：実測値：Ｃ、６３．７１；Ｈ、３．５５；Ｎ、６．８９；Ｓ、８．０７。 Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓとしての計算値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、３．８３；Ｎ、７． １０；Ｓ、８．１３％。 実施例１１ ５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン クロロホルム（２０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４− メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン （３８０ｍｇ）の溶液を周囲温度において固体状Ｎ−ブロモスクシンイミド（１ ７８ｍｇ）で一度に処理し、生ずる溶液を一夜撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加 し、有機相を集め、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収させた。フラッシュ クロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離する と、標題化合物が白色固体状物として得られた（１０６ｍｇ）。 融点２７７−２７９°（分解） ＭＨ⁺＝４６１ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２２（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検 出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。 実施例１２ ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン メタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の８−アセチル−３−（４−フル オロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１， ２−ａ］ピリジン（１３０ｍｇ）の懸濁液をＯｘｏｎｅ^TM（４３６ｍｇ）で処理 し、室温において３時間撹拌した。生ずる懸濁液を水（５０ｍｌ）で処理し、酢 酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させ、 生ずる固体状物を沸騰するイソプロパノール（３ｍｌ）で１０分間処理し、冷却 し、濾過すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（８５ｍｇ）。 融点２３６−２３７° Ｔｌｃ ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ ＭＨ⁺＝４０１ 実施例１３ ６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン １−アミノ−４−ブロモ−２−メチルピリジン−（５００ｍｇ）、２−ブロモ −２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（１．０ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気 下に２０時間還流させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で ５分間粉砕し、冷却し、濾過した。この手順を反復すると、標題化合物がベージ ュ色粉末状物として得られた（５８０ｍｇ）。 ＭＨ⁺＝４６１ Ｔｌｃ ＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．６検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。 実施例１４ ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 重炭酸ナトリウム（２．３１ｇ）を含有するアセトニトリル（１２５ｍｌ）中 の３−アセチル−２−アミノピリジン⁵（２．５０ｇ）および２−ブロモ−２− （４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン （６．８２ｇ）の溶液を一晩還流加熱した。この混合物を濾過し、濾液を室温に 放冷した。標題化合物は溶液から結晶化し、濾過により黄色固体状物として単離 された（３．５８ｇ）。 Ｔｌｃ ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．３４（酢酸エチル／ヘキサン１．３：１）検出ｕ． ｖ．ヨウ素。¹ Ｈ ＮＭＲ３．０４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃ＳＯ₂−）、３．１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃ ＣＯ−）、６．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−６）、７．３１（２Ｈ、 ｔ、Ｊ＝８、８Ｈｚ）および７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、 ８．８Ｈｚ）−Ｃ₆Ｈ₄Ｆ−、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）および７． ９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）−Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₂、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝１．１、７．０Ｈｚ、Ｈ−７）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．０ Ｈｚ、Ｈ−５）。⁸ 参考文献：F.Trecourt et al.，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1 1990,9 ,2409-241 5。 実施例１５ ［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール 乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル） −２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −８−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ）の溶液を−７８°に冷却し、水 素化ジイソブチルアルミニウム（１７．４ｍｌ；ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶 液）で処理した。いったん添加が完結したとき、この混合物を２５°まで放温し 、２時間撹拌した。メタノール（８０ｍｌ）を添加し、この混合物ををシリカ上 に濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／エタノ ール／アンモニア１００／８／１で溶離すると、標題化合物が白色固体状物とし て得られた（１．５４ｇ）。 ＭＨ⁺＝３９７ Ｔｌｃ（ＳｉＯ₂）Ｒｆ０．２８（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１ ００／８／１）検出Ｕ．Ｖ．。 実施例１６ （±）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−エタン−１−オー ル 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−２ −（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８ −イル］−メタノール（２０４ｍｌ）の溶液を−７８°に冷却した。水素化ジイ ソブチルアルミニウムの溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、１ｍｌ）を滴下し 、この混合物を３０分かけて周囲温度に放温した。メタノール（１０ｍｌ）を一 度に添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が白色 固体状物として得られた（１２０ｍｇ）。 融点２０１−２０３° Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．４５（酢酸エチル）検出Ｕ．Ｖ．。実施例１７−錠剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース ９５．０ｍｇ 微結晶性セルロース ９０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロ リドンを５００ミクロンの篩を通して篩がけし、適当なミキサー中で配合した。 ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、活性配合物 と配合する。この配合物を適当なパンチを使用して錠剤に圧縮する。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ 前ゼラチン化澱粉 ２０．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 圧縮重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよび前ゲル化澱粉を一緒 に配合し、水で造粒する。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシ ウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、 粒体と配合する。得られる配合物を適当な錠剤化パンチを使用して圧縮する。 実施例１８−カプセル剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １９３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 充填重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物および前ゼラチン化澱粉を５００ミクロンの篩を通して篩がけ し、一緒に配合し、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンの篩を通した） で潤滑化する。この配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填す る。 ｂ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ラクトース １７７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ 架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 充填重量 ２００．０ｍｇ 本発明の化合物およびラクトースを一緒に配合し、ポリビニルピロリドンの溶 液で造粒する。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび 架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、粒体と配合 する。得られる配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。 実施例１９−シロップ剤 ａ） 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ プロピルヒドロキシベンゾエート １．５ｍｇ ブチルヒドロキシベンゾエート ０．７５ｍｇ ナトリウムサッカリン ５．０ｍｇ ソルビトール溶液 １．０ｍｌ 適当な緩衝剤 適量 適当な香味剤 適量 精製水 １０ｍｌとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱精製水中にヒドロキシベンゾエート と一緒に分散させ、この溶液を周囲温度に放冷する。ナトリウムサッカリン、香 味剤およびソルビトール溶液を全体の溶液に添加する。本発明の化合物を残留す る水の一部分中に溶解し、全体の溶液に添加する。適当な緩衝剤を添加して、ｐ Ｈを最大の安定性の範囲にコントロールできる。この溶液を適当な体積にし、濾 過し、適当な容器の中に充填する。 実施例２０−注射用処方物 ％ｗ／ｖ 本発明の化合物 １．００ 注射用水Ｂ．Ｐ． １００．００とする量 塩化ナトリウムを添加して溶液の張度を調節し、そして希薄酸またはアルカリ を使用するか、または適当な緩衝化剤を添加することによって、ｐＨを最大の安 定性のｐＨに調節しおよび／または本発明の化合物の溶解を促進することができ る。酸化防止剤および金属キレート化塩を含めるすることもできる。この溶液を 清澄化し、水で最終体積にし、必要に応じてｐＨを測定し、調節して、１０ｍｇ ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物とする。 この溶液を、例えば、アンプル、バイアルまたは注射器の中に充填しかつ密閉 することによって、注射用に包装することができる。アンプル、バイアルまたは 注射器を無菌的に充填し（例えば、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下に無菌のアン プルの中に充填することができる）および／または最後に滅菌することができる （例えば、許容されるサイクルの１つを使用してオートクレーブ中で加熱するこ とによって）。この溶液を窒素の不活性雰囲気下に包装することができる。 好ましくは、溶液をアンプルの中に充填し、ガラスの熔融により密閉し、最後 に滅菌する。 さらに、それぞれ、５、２０および５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を提供 するように、０．５、２．０および５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物を含有する無 菌の処方物を調製する。 生物学的データ ヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２のｃＤＮＡで安定にトランスフェクショ ンされたＣＯＳ細胞において、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活 性を評価した。実験の２４時間前に、ＣＯＳ細胞をそれらが増殖した１７５ｃｍ² のフラスコから、下記の手順を使用して２４ウェルの細胞培養プレート上に移 した。熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびゲネチシン（６００μｇ／ ｍｌ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）であるインキュベー ション培地を、コンフルエント細胞のフラスコから取り出した（コンフルエント に おける１フラスコはほぼ１×１０⁷細胞を含有する）。１０ｍｌのリン酸緩衝生 理食塩水（ＰＢＳ）をフラスコに添加して細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去すると 、細胞を１０ｍｌのトリプシン中で２０秒間すすぎ、次いでトリプシンを除去し 、フラスコをインキュベーター（３７℃）の中に、細胞が解放されるまで、１〜 ２分間入れた。次いでフラスコをインキュベーターから取り出し、細胞を１０ｍ ｌの新鮮なインキュベーション培地の中に再懸濁させた。フラスコの内容物を２ ５０ｍｌの無菌の容器の中に移し、引き続いてインキュベーション培地の体積を １００ｍｌにした。１ｍｌの細胞懸濁液を４×２４ウェルの細胞培養プレートの 各ウェルの中にピペットで入れた。次いでプレートをインキュベーター（３７℃ 、９５％空気／５％ＣＯ₂）の中に一晩入れた。１より多いフラスコを使用する 場合、細胞を一緒にした後、２４ウェルのプレートの中に分散させた。 一晩インキュベートした後、インキュベーション培地を２４ウェル細胞培養プ レートから完全に取り出し、２５０μｌの新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）と置換した 。被験化合物をＤＭＳＯ中で２５０×要求される被験濃度に構成し、１μｌの体 積でウェルに添加した。次いでプレートを撹拌によりおだやかに混合し、次いで インキュベーターの中に１時間入れた（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ₂）の中 に一晩入れた。インキュベーション期間後、１０μｌのアラキドン酸（７５０μ Ｍ）を各ウェルに添加して最終アラキドン酸濃度を３０μＭにした。次いでプレ ートを１５分間インキュベートし、次いでインキュベーション培地をプレートの 各ウェルから取り出し、−２０℃において貯蔵した後、酵素イムノアッセイを使 用してプロスタグランジンＥ₂（ＰＥＧ２）レベルを測定した。被験化合物の阻 害効力をＩＣ₅₀で表した。ＩＣ₅₀は細胞からのＰＧＥ２放出を５０％だけ阻害す る化合物の濃度として定義される。ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２の阻害の相対比を、 それぞれのＩＣ₅₀値を比較することによって計算した。 ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害の下記のＩＣ₅₀値が本発明の化合物につい て得られた。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１０月６日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体： （Ｒ⁰はハロゲンを表し、 Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子 により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル 、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択 され、そして Ｒ³はＣ_1-4アルキルを表す）。 ２． Ｒ³がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ⁰がフッ素を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置 換されたメチル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、 Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4アルキルを表す、請求項１〜４のいず れか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、１〜３個 のフッ素原子で置換されたメチル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル 、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｒ²がＨ、塩素、臭素 またはＣ_1-4アルキルを表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜５のいずれ か一項に記載の化合物。 ７． Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、 ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²がＨ、臭素またはメチル を表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合 物。 ８． Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外 であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する、請求項１〜７のいずれか一項 に記載の化合物。 ９． Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4ア ルキルであるとき、Ｒ²は５または７位に存在する、請求項１〜８のいずれか一 項に記載の化合物。 １０． Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化 合物。 １１． ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタン スルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその薬学上許 容される誘導体。 １２． 式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形態である 、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３． （Ａ）式（ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体（式中、Ｌｇは離脱基を表す）を、式（Ｉ ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体と反応させるか、または （Ｂ）式（ＩＶ） の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させるか、または （Ｃ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換させるか、または （Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し、 そして必要に応じて方法（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１つにより製造された化合物 をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる、請求項１〜１２の いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製 造法。 １４． 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその 薬学上許容される誘導体と、１または２以上の生理学上許容される担体または賦 形剤とを含んでなる医薬組成物。 １５． ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療において使用さ れる請求項１４に記載の医薬組成物。 １６． 炎症性疾患の治療において使用される請求項１４に記載の医薬組成物 。 １７． ヒトを除く哺乳類に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでな る、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療法。 １８． ヒトを除く哺乳類に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでな る、炎症性疾患の治療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９５１６１１７．０ (32)優先日 1995年８月５日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キャンベル，イアン バクスター イギリス国ハーツ、スティブネージ、ガン ネルス、ウッド、ロード、グラクソ、リサ ーチ、アンド、ディベロップメント、リミ テッド内 (72)発明者 ナイラー，アラン イギリス国ハーツ、スティブネージ、ガン ネルス、ウッド、ロード、グラクソ、リサ ーチ、アンド、ディベロップメント、リミ テッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体： （Ｒ⁰はハロゲンを表し、 Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子 により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル 、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択 され、そして Ｒ³はＣ_1-4アルキルを表す）。 ２． Ｒ³がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ⁰がフッ素を表す、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個の フッ素原子により置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒ ドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4ア ルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば 、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表す、 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、 メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂Ｆまたは ＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）Ｃ Ｈ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4 アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4 アルキル（例えば、メチル）を表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜５ のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、 ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²がＨ、臭素またはメチル を表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合 物。 ８． Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外 であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する、請求項１〜７のいずれか一項 に記載の化合物。 ９． Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4ア ルキル（例えば、メチル）であるとき、Ｒ²は５または７位に存在する、請求項 １〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０． Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化 合物。 １１． ８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタン スルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその薬学上許 容される誘導体。 １２． 式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形態である 、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 １３． （Ａ）式（ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体（式中、Ｌｇは離脱基を表す）を、式（Ｉ ＩＩ） の化合物またはその保護された誘導体と反応させるか、または （Ｂ）式（ＩＶ） の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させるか、または （Ｃ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換させるか、または （Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し、 そして必要に応じて方法（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１つにより製造された化合物 をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる、請求項１〜１２の いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製 造法。 １４． 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその 薬学上許容される誘導体と、１または２以上の生理学上許容される担体または賦 形剤とを含んでなる医薬組成物。 １５． ヒト医薬または獣医薬において使用するための請求項１〜１２のいず れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体。 １６． ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療において使用す るための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬 学上許容される誘導体。 １７． ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状に悩まされるヒトまた は動物の被検体に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化 合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検 体を治療する方法。 １８． 炎症性疾患の治療のための治療剤の製造のための請求項１〜１２のい ずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の使用 。 １９． 炎症性疾患に罹ったヒトまたは動物の被検体に有効量の請求項１〜１ ２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体 を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法。