TW570922B - Chemical compounds - Google Patents

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TW570922B
TW570922B TW088102423A TW88102423A TW570922B TW 570922 B TW570922 B TW 570922B TW 088102423 A TW088102423 A TW 088102423A TW 88102423 A TW88102423 A TW 88102423A TW 570922 B TW570922 B TW 570922B
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Paul Beswick
Ian Campbell
Neil Mathews
Alan Naylor
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Glaxo Group Ltd
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Description

570922 A7 B7 五、發明説明（1 本爹明係關於吡峻·幷[l，5-b]噠啡衍生物，其製備方法， 含此等衍生物的醫藥組合物，及k在醫藥上妫用途。 現已發現環加氧酶有二種異構物，。 cox-i相當於原先證實的組成酶，而c〇x-2可由多種劑， 包括促細胞***劑，内毒素，激素，細胞因子及生長因 子，所快速謗導。由COX作用產生的***素具有生理及 病理二種角色。^般相信，C0xvl與重要的生琿功能有 關，例如胃腸道完整性及腎血流的維持。相反的)可謗導 的形式，COX-2，相信與***素的病理效果有關，對抗 乂劑’激素’生長因子，及細胞因子的反應是引起酶的快 速謗導、。所以選擇性的COX - 2抑制劑具有抗炎，退燒及止 痛性質，而無COX-1受抑制所產生的副作用。發明人等已 發現一種新的化合物，其爲有效的COX-2選擇性抑制劑。 是以本發明提供式（I)化合物， I I. 衣 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(I) 及其醫藥上可接受的.衍生物，其中： 、 是鹵素，Cm烷基，Cm烷氧基，以一或多個氟原子取
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570922 A7 ____B7_ 五、發明説明（2 ) 代的Cu烷氧基，或0(CH2)nNR4R5 ; R1及R2是獨立選自Η，Cu烷基，以一或多個氟原子取代 的Ci-6烷基，Cu烷氧基，Cu羥基烷基，SCU6燒基， C(0)H，¢:(0)(^-6烷基，Cu烷基磺醯基，以一或多個象 原子取代的Cu烷氧基，0(CH2)nC02CU6燒基， CKCHASC^ 烷基，（CH2)nNR4R5，（CH2)nSC1-6 烷基或 C(0)NR4R5 ;先決條件是當RG位於4-位且是_素時，至少 R1及R2之一是Ci·6燒基續酿基，以一或多個氟原子取代的 Cu 烷氧基，CKCHdnCC^Cu 烷基，0(CH2)nSCb6 烷基， (CH2)nNR4R5，（CHASCw 烷基，C(0)NR4R5 ; R3是Ci.6烷基或NH2 ; R4及R5是獨立選自Η，或匕-6烷基，或是共同其相聯的氮 原子4 - 8員的經取代的環；及 η是 1 -4。 醫藥上可接受的衍生物意爲式（I)化合物的任何醫藥上可 接受的鹽，溶劑合物或酯，或此類酯的鹽或溶劑合物，或 是任何在給予接受者時能提供（直接或間接地）式（1)化合物 或其活性代謝物或殘基的其他化合物。 應了解到，在作爲醫藥用途時，上述的鹽應是生理上可 接受的鹽，但其他的鹽可用於，例如，製備式（1)化合物及 其生理上可接受的鹽。 式（I)化合物的適宜的醫藥上可接受的鹽包括與無機或有 機酸’較佳是與無機酸所成的酸加成鹽，如鹽酸鹽，氣漠 故鹽’及硫酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
570922 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 所用鹵素一詞代表氟，氯，溴或破。 作爲基團或基團的一部分的”烷基，，一詞意爲直鏈或支鏈 的燒基，例如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基， 第二-丁基，或第三·丁基。 RG較佳是位於苯基環的3·或4·位，如式（I)所界定。
Rl較佳是位於噠畊環的6-位，如式（I)所界定。 R較佳是F，C!·3燒基，Ci-3燒氧基，以一或多個氟原 子取代的ci-3烷氧基，或CKCHDuNW。R。更佳是F， Ci·3燒氧基或以一或多個氟原子取代的3燒氧基。 R較佳是Ci_4燒基續酿基，以一或多個氟原子取代的Cl-4 虎氧基’ 烷基，CHCHduSCw烷基， (CHJuNW，（CHduSCw 烷基或 c(0)nr4r5，或是 當化0是（^6烷基，Ci.6烷氧基，.0(CH2)nNR4R5時，也玎 是Η。R1更佳是Cl-4烷基磺醯基，以一或多個氟原子取代 的匸丨·4烷氧基，或是當R〇是Ci-6烷基，Ci 6烷氧基，以一 或多個氟原子取代的Cu烷氧基，或〇(CH2)nNR4R5時， 也可以是Η。 R2較佳是Η。 R3較佳是甲基或ΝΗ2。 R4及R5較佳獨立是Ci-3烷基，或者共同與其相聯的氮原 子形成5-6員飽和環。 η較佳是1-3，更佳是。 — 本發明内提供一組式（I)化合·物（A)組，其中·· R0是F ’ Ci·3烷基，Cu烷氧基，以一或多個氟原子取代的Ci-3悦 _______ -6- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) -?<» 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 氧基，或0(CH2)nNR4R5 ;…是^一烷基磺醯基，以一或多 個氟原子取代的Ci.4烷氧基，CKCHJnCC^CM烷基， CKCHASCw 烷基，（CH2)nNR4R5，（CHbhSCw 烷基或 C(0)NR4R5，或是當RG是Ci-3烷基，Ci-3烷氧基，以一或 多個氟原子取代的Ci-3烷氧基，或0(CH2)nNR4R5時，也 可是Η ; R2是Η ; R3是甲基或NH2 ; R4及R5獨立是Ch烷 基，或共同與其相聯的氮原子形成5-6員的飽和環·，及n是 1-3 ° 於Α組内，提供另一組化合物（A 1組），其中R 0是ρ，甲 基，Cu烷氧基，〇CHF2，或0(CH2)nNR4R5 ; R1是甲基續 醯基，OCHF2，CKCHOnCC^Cb*烷基，〇(CH2)nSCH3， (CH2)nNR4R5，（CH2)nSCH3 或 C(0)NR4R5，或是當r〇 是 曱基，Cu烷氧基，〇CHF2，或0(CH2)nN(CH3)2時，也可 是H ; R3是甲基或NH2 ; R4及R5都是甲基，或共同與其相 聯的氮原子形成5-6員的飽和環；及η是1-2。 於Α組内，提供另一組化合物（a2組），其中是F，甲 基，Cu烷氧基，以一或多個氟原子取代的匸^烷氧 基；…是^-4烷基磺醯基，以一或多個氟原子取代的4 烷氧基，或者當…是^·3烷氧基或以一或多個氟原子取代 的(^-3燒氧基時，也可是η ; R2是H ; R3是甲基*NH2。 於A組，A1&A2内，R〇較佳是位於苯基環的3_^4· 位’及R 2較佳是位於噠ρ井環的6 ·位。， 應了解到，本發明包括式（I)化合物的所有異構物及其醫 藥上可接受的衍生物，包括其所有幾何異構物，互變異 本紙張尺度適用中關家標^ (CNS) A4規格（21Gx29_y I ::~~, 嘈—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 物及光學異構物，及其混合物（例如外消旋混合物）。 本發明特佳的化合物是： 3-(4 -甲烷續醯基-苯基）^2-(4 -甲氧基_苯基卜吡唑幷[丨，5 b ]缝畊； 6·—氟甲氧基-2-(4-氟-苯基）-3·(4 -甲烷磺醯基_苯基卜咐 唑幷[l，5-b]噠畊； 2-(4-乙氧基·苯基）-3-(4-甲烷磺醯基_苯基）·吡唑并[丨，5 b]噠畊； 2-(4 -氟-苯基）_6_甲烷磺醯基-3_(4_甲烷磺醯基苯基 唑并[l，5-b]噠畊； 2-(4-二氟甲氧基-苯基卜3·(仁甲烷磺醯基_苯基）·吡唑拜 [l，5-b]噠畊； 4_[2_(4·乙氧基.苯基）·吡唑弁[Hb]噠畊d·基]苯磺越 胺； ' 6·—氟甲氧基- 2- (3 -氟_苯基）-3-(4 -甲烷磺醯基·苯基卜咐 峻幷[1，5 - b ]p達畊； 及其醫藥上可接受的衍生物。 本發明化合物爲有效的選擇性C〇x- 2抑制劑。此活性可 藉其對COX-2較COX-1具選擇性抑制能力説明。 有見於其選擇性COX-2抑制活性，本發明化合物可有蓋 地使用於人及獸醫學，特別是用於各種痛（慢性及急性）， 發燒’發炎及疾病的治療。此類疾病是此技藝所週知的， 包括風濕熱；因流行性感冒或一其他病毒感染所引起的症 狀’如傷風；腰及背痛；頭痛；扭傷及拉傷；肌炎；神經 I :, 噃—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π -8 - 本紙張尺度適用中國國家摄進（ΓΝς、▲娜故，姓、 度 •i 4 570922 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9 - 五、發明説明（6 ) 痛；滑膜炎；關節炎；包括類風濕關節炎；退行性關節疾 病，包括骨性關節炎；痛風及關節強硬性脊椎炎；肌鍵 又’滑囊炎；與皮膚有關的疾病’如牛皮癖，濕瘆，燒傷 及皮炎；傷害，如運動傷害，及由外科或牙科手術導致的 傷害。 本發明化合物也可用於其他由COX-2選擇性抑制所致之 疾病之治療。 例如，本發明化合物可抑制細胞及腫瘤轉形及轉移腫瘤 的生長，因之可用於某些癌性疾病之治療，如結腸癌。 本發明化合物也可藉抑制神經性游離基之產生（及因之而 發生之氧化壓抑）以預防神經傷害，所以可用於治療休克； 癲癇；及癲癇發作（包括癲癇大發作，癲癇小發作，肌痙攣 性痛痛及部分發作）。 本發明化合物也抑制類***素（prostan〇id )引起的平滑 肌收縮，因之可用於治療痛經及早產。 本發明化合物抑制發炎過程，因之可用於治療氣喘，過 敏性鼻炎及呼吸抑制症狀；胃腸疾病，如發炎性腸疾病， 克朗氏病，胃炎，易受刺激腸症狀及潰瘍性結腸炎；及發 炎，如血管疾病，偏頭痛，週邊動脈炎結節，甲狀腺炎， 再生障礙性貧血，Hodgkin氏病，硬皮病，！型糖尿病，重 症肌無力，多發性硬化，sorcoidosis，腎病徵候群，
Bechet氏徵候群，多發性肌炎，牙齦炎，結膜炎，及心肌 ° — 本發明化合物也可用於治療眼科疾病’如網膜炎，網膜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） m m -- ί 1 Ϊ Hi —1 HI ai (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570922 A7 B7 五、發明説明（7 疾病，色素層炎及眼組織急性傷害。 本發明化合物也可用於治療認知疾病，如癡呆，特別是 退化性癡呆（包括老年性癡呆，愛茲海默氏病，pick氏病， 抗亭頓氏舞蹈病，巴金森氏病及Creutzfeldt-Jakob病），血 管性癡呆（包括多發栓塞性癡呆），以及因臚腔内空間佔據 損傷，外傷，感染及相關疾病（包括HI V感染），代謝，毒 素’窒息，及維生素缺乏所引起的癡呆；以及因老年引起 的輕度認知不全，特別是老年記憶不全。 根據發明另一方面，發明人等提供一種式（j)化合物或其 醫藥上可接受的衍生物用於人及獸醫學。 根據發明另一方面，發明人等提供一種式（1)化合物或其 醫藥上可接受的衍生物用於由C0X-2選擇性抑制介導的疾 病的治療。 根據發明另一方面，發明人等提供一種治療患有由c〇x_ 2選擇性抑制介導的疾病的人或動物的方法，其包括給予 該病主有效量的式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫太頁)
、1T 根據發明另一方面，發明人等提供一種式（1)化合物或其 醫菜上了接乂的衍生物供製造治療劑以治療由C〇X · 2選擇 性抑制介導的疾病，如發炎疾病，的藥物的用途。 根據發明另-方面，發明人等提供一種治療患有炎性疾 病的人或動物病主的方法，#包括給予該病主有效量的式 (I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物。_ 應了解到，所謂治療，除非另有説明，包括對已確立的 症狀的治療與預防性治療。
570922 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 應了解到，本發明化合物可與一或多種治療劑合併作有 益的使用。作輔助治療的適宜的劑的例包括止痛劑，如甘 胺酸拮抗劑，鈉管道抑制劑（例如拉莫垂眞（lam〇trigine)) ’ P物質枯抗劑（例如Νκ拮抗劑），撲熱息痛 (acetaminophen)或非那西丁（phenacetin);基質金屬蛋白酶 抑制劑，一氧化一氮合成酶（N 〇 s )抑制劑（例如iN〇s或 nNOS抑制劑）；腫瘤壞死因子戊釋出或作用抑制劑丨抗體 治療（例如單克隆抗體治療）；興奮劑，包括咖啡因；H_拮 抗劑，如雷尼替汀；質子泵抑制劑，如奥米拉唑 (omeprazole) ·，抗酸劑，如氫氧化鋁或鎂；抗氣賬劑，如 消瘡淨（simethicone);減充血劑，如脱羥腎上腺素，去甲 麻黃鹼，假麻黃鹼，羥間唑啉，腎上腺素，莕甲唑啉，木 曱唑啉，ττ氫脱氧麻黃鹼，或左_脱氧麻黃鹼；止咳劑，如 :待因，重酒石酸二氫可待因酮，咖米芬（carmiphen)，桔 環戊酯，或右旋美縮s(dextramethorphan);利尿劑·有鎮 靜性或無鎮靜性的抗組織胺。應了解到，本發明包括式（1) 化合物或其I藥上可接受的衍生物與一或多種纟他治療劑 合併使用的用途。 本發明式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物可以醫藥 組合物的形式給予。是以，本發明另一方面，發明人等提 供一種含式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物的醫藥組 否物，供人或獸醫學使用。使類組合物可與一或多種醫藥 上可接受的載劑或賦形劑混合以~習用方式使用。 本發明式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物可作調配 ^ ^·壯衣-- (請先閱讀背面之注意#^項再填寫本頁) 、11 d
570922 A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以供適宜的方式給予。其可作調配供局部 吸入仏 予，或者更可能是供經口給予，經皮仏 ^ … ^ 、工反…予或非經腸給予。 此醫藥組合物可以是能控制釋出式（1)化合物或其醫藥上可 接受的衍生物的形式。 ’ 供經口給予時’此醫藥组合物可以是，例如，錠(包括舌 下錠）、膠囊、散、溶液、糖漿或懸浮液的形式，此等形式 是以習用方式用可接受的賦形劑製備的。 供經皮給予時，此醫藥組合物可以經皮綷，如經皮離子 電滲綷，的形式給予。 供非經腸給予時，此醫藥組合物可以注射或連續輸液（例 如靜脈内、血管内或皮下輸液）給予。此等組合物可以是油 性或水性載體内的懸浮液，溶液或乳液，可含有調配劑如 懸浮劑，安定及/或分散劑。供注射給予時，此等醫藥組合 物可以製成單位劑形或多劑量劑形，較佳是加有防腐劑。 或者是，供非經腸給予時，活性成分可以是粉的形式， 於使用前以適宜的載體重構。 本發明化合物也可調配成長效製劑。此種長效調配物可 藉植入（例如皮下或肌肉内植入）或藉肌肉内注射給予。是 以，例如，本發明化合物可以適宜的聚合物或疏水物質（例 如可接受的油内的乳液）或離子交換樹脂調配，或是不易溶 解的衍生物，例如不易溶解的鹽。 如上所述，本發明化合物也可與其-他治療劑合用。 以’本發明另一方面提供含本發明式（1)化合物或其醫藥 可接雙的衍生物及另一種治療劑的複合物。 是 上 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ••裝‘ 訂 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 21〇χ297公釐 570922 A7 --—___ B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述此等複合物可製成醫藥調配物的形式，此等醫藥調 ，物含上述複合物及醫藥上可接受的载劑或賦形劑，這又 疋本發明的又一方面。此類複合物的個別成分可相繼或同 時以分立的或混合的醫藥調配物給予。 在式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物與對同一疾病 具活性的第二治療劑合用時，每一化合物的劑量不同於化 合物單獨使用時的劑量。精於此技藝者是知道適宜的劑量 的0 式（I)化合物供人治療時的建議每日劑量是〇 〇1毫克/公斤 至500毫克/公斤，如0 05毫克/公斤至1〇〇毫克/公斤，例如 〇·1晕克/公斤至5 0毫克/公斤，此劑量可一次或分4次給 予。所用準確劑量視病人的年齡，情況及給予途徑而定。 是以，例如，每曰劑量〇·25毫克/公斤至1〇毫克/公斤適於 作系統給予。 式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物可以此技藝所知 製備類似構造的化合物的方法製備。 下面説明製備式（I)化合物或其醫藥上可接受的衍生物的 方法。下式中R0至R5及η之定義，除非另有説明，如式 中所界定；Hal是自素，如Br或I ; X是相對離子，如I ; 燒基之定義如前述。 是以，根據第一製法（A)，式（I)化合物可以式（II)化合 物 - __ -13- 本紙張尺舰财關家襟準（CNS ) A4綠（21GX297公羡） ^--V---衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570922 A7 Β7 五、發明説明（11 )
(Ν) 或其經保護的衍生物與式（III)之硼酸 r3o2s* b(〇h)2 (in) I» I—i m n —ϋ 1_ ι_ϋ I El n* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 中 央 標 準 % 員 合 作 社 印 製 或其適宜的衍生物在有適宜的過渡金屬催化劑之存在下反 應製備。式（III)之適宜的衍生物包括硼酸酯，如R. Miyaura et al，J. Org· Chem·，1995，60，7508-7510 内所述者°較方便是，此反應是在溶劑，如醚（例如二甲氧基乙烷） 内’在有驗如無機驗（例如碳酸鈉）之存在下，使用把催化 劑如肆（三苯基膦）鈀埠行。根據另一製法（B)，式（ί)化合物，其中R3sc 虎基， 可藉氧化式(IV)化合物 ·
本紙張尺^叫八4祕（21〇χ^公澄） 訂 (IV) 570922 * A7 ----------B7 __ 五、發明説明（12 ) 或其·經保護的衍生物在習用條件下製備。較方便是，氧化 是使用單過硫酸鹽化合物，如過氧單*硫酸鉀乂又稱〇XQneTM) •完成’此反應是在溶劑如醇的水溶液(例如甲醇水溶液）内 ’於-78°C至週邊溫度進行。 根據另一製法（C)，式（I)化合物，其中Ri是Cl6烷基磺 醯基，可藉氧化式（V)
或其經保護的衍生物在習用條件了製備。較方面是，氧化 是如上述製法（B )方式進行。 根據另一製法（D)，式（I)化合物，丼中Ri是以一或多個 氟原子取代的Cu烷氧基，可以式（VI)之醇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其經保護的衍生物产齒氟烷在習用條件下反應製備。較 --— ‘_；_ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570922 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 方便是，此反應是在溶劑，如極性溶劑（例如N，N _二甲基 甲酸胺）内在有強驗，如無機氫化物（例如氫化鈉）之存在 下’於約週邊溫度使用適宜的溴氟燒進行，製得所需式（工） 化合物。 根據另一製法（E)，式（I)化合物可用另一式（1)化合物作 前體進行交互轉化製備。下述工序爲適宜的交互轉化的說 明0 式（I)化合物，其中R1或R2代表以一或多個氟原子取代 的Cl·6燒基，可用適宜的式（I)化合物，其中R1或R2是 ^ 1*6 羥基燒基，C(0)H或¢:(0)(^-6烷基，以適宜的氟源處理 製備。適宜的氟源包括，例如，三氟化二乙基胺基硫。較 方便是，此反應是在有溶劑如_素化烴屬（例如二氣甲烷） 之存在下於較低溫，如-7 8 °C，進行。 式（I)化合物，其中R1或R2代表c(〇)H，可藉氧化對應 的式（I)化合物，其中R1或R2代表CH2〇H，製備。適宜的 氧化劑包括，例如，氧化錳（IV)。較方便是，氧化是在有 溶劑，如函素化烴屬（例如氣仿），之存在下於高溫（例如 流）進行。 式（I)化合物，其中R1或R2代表Ci 6羥基烷基，及其 羥基是聯於噠畊環的碳上，可藉還原Rl*R2代表對應的 或酮的式（I)化合物製備。適宜的還原劑包括氳化物還 劑，如氳二異丁基鋁。較方便是，此反應是在有溶劑如 素化烴屬（例如二氣甲烷）之存名下於較低溫，如_ 7 8 t 進行。 回 中 醛 原 鹵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;^7210x29^jy 570922 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明放明（14 ) · * 精於此技藝者會了解到，在合成式（I)化合物的任一步驟 中可能需要或必須保護分子中的一或多個敏感基團以防有 不需要的副反應。 是以，根據製備式（I)化合物的另一製法（F)，包括將已 保護的式（I)化合物的衍生物去保護。 ： 製備式（I)化合物所用保護基可以習用方式使用。見，例 如，’’Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, second edition (John Wiley and Sons，1991)，此書中也説明去除此類基團的方法。 式（II)化合物可藉以習用方法函素化式（VII)化合物
製備。 這樣，先將式（VI)之酯水解成其對應的酸，例如，以強 鹼（例如氫氧化鈉）在有溶劑之存在下於高溫水解。然後將 對▲的酸以齒素化劑處理，較方‘便是於室溫在溶劑（例如氣 化烴屬）内處理’在此條代下酸即進行齒素化及脱幾基化。 較方便是，鹵素化劑爲溴化劑，如溴，-如在有強酸（例如醋 酸内之氫溴酸）或Ν-ά 丁二醯症·胺之存在下產生對應的H a i 爲溴’的式（II)化合物。 · -17- 本紙張尺度適用中國-家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
>1 --- H · 1 Εϋ n tmB Ktm Kmtm 3*1· MmmmK n Bi--mmi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 570922 A7 B7 五、發明説明（15 式（VII)之酯可用式（VIII)化合物
co2;烷基 (VIII) 與式（IX)之胺基噠畊鑌複合物
,·Ν (IX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 χ· 在習用條件下反應製備。較方便是，此反應是在有鹼，如 碳酸鉀，溶劑，如Ν，Ν-二曱基甲醯胺之存在下於週邊溫度 進行。 式（III)之硼酸是已知化合物或可以文獻内方法，如ΕΡΑ 公佈編號533268所述之方法，製備。 式（IV)，（V)及（VI)化合物可用類似以式（II)化合物製 備式（I)化合物的方法製備， ¥ (VIII)化合物是已知化合物4或可以文獻内方，法製備， * ,ί ' 如 D· Η· Wadsworth et al· J. Org. ’Chem· (1987)，52(16)， 3662-8 及 J. Morris and D.G· Wishka，Synthesis (1994)，（1)， 43-6所述者。· — 、 式（IX)化合物是已知化合物或可以文獻内方法製備，如 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A·4規格（2l〇x297公* ) 570922 五、發明説明（16) Y. Kobayashi et al, Chem. Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106- 15’T.Tsuchiya，J.KuritaandK.Takayama，Chem.Pharm· Bull· 28 (9)，2676-2681 (1980)及 K· Novitskii et al，Khim Geterotskil Soedin，19702, 57-62 所述者。 上述某些中間體是新穎化合物，應了解到此處所述的所 有新顆中間體都構成本發明的又一方面。式（π)化合物是 關鍵性中間體，代表本發明的一特定方面。 較万便是，本發明化合物收取分離後為游離態鹼的形 式。本發明化合物的醫藥上可接受的酸加成鹽可以習用方 法製備。 本發明化合物的溶劑合物（例如水合物）可在前述製法中 吃收取過程中形成。 下ϋ實例說月本發明，絕非限制本發明。所有溫度以。。 表不。閃柱色層分析是用Merck 9385二氧化矽進行。薄層 色層分析(TLC)是於二氧化矽板上進行。麵是於
BrUCker25〇MHz譜儀進行。化學位移以⑽_示用四 甲基相故内化學位移參考。使用如下的縮寫：心=甲 基，s =單峰’ d =雙峰，t=三峰，及瓜=多重峰。 實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唑并『l，5-bl#畊 ϋ:甲氧基達畊小讀酸甲 基酯 _ ' 將1，8-偶氮雙環[5.4〇1十一7陡 _ 卞_7·埽（3.39毫升）加於3- 570922 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17) (4-氟苯基）-丙·2-酸甲基酯（3.36克）及1-胺基-3 -甲氧基· 噠畊-1-鑌菜磺酸酯1 (6· 1419克）於乙腈（125毫升）内之混合 物中，此混合物於週邊溫度攪拌4 8小時。於最初二小時中 ’反應物内通入空氣。將混合物於真空濃縮，溶於醋酸乙醋 (150亳升）内，用水（3x25毫升）洗，乾燥（MgSCU) ’過 濾，真空蒸發，製得標題化合物，為棕色固體（4·77克）° lU NMR (CDC13) ： 8.4 (d, 1H, J=10Hz) 7.85-7.90 (m, 2H) 7.1-7.2 (m，2H)，6.9-7.0 (d，1H，J=10Hz) 4·1 (s，3H) 3.9 (s， 3H) MH+ 302 參考：1 T. Tsuchiya，J. Kurita and K. Takayama，Chem· Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980)。 ΠΠ6-甲氧基-2-(4-氟-苯基-吡唑并丨1.5-bl噠畊-3-#醢 將6 -甲氧基-2 - ( 4 -氟-苯基-吡唑并[1，5 - b ]噠畊-3 -羧酸 甲基酯（4.469克），2當量的氫氧化鈉（50毫升）及甲醇（9〇 毫升）之混合物於回流加熱2小時。將冷卻之溶液加於2 N的 鹽酸（200毫升）内，過濾分離標題化合物，為米色固體 (3.639克）。 NMR (DMSO-d6) : 12.8 (br. s, 1H) 8.4 (d, 1H, J=l〇Hz) 7.8-7.9 (m，2H) 7.21-7.32 (m，2H)，7.15-7.2 (d，1H，J=l〇Hz) 4.0 (s，3H) MH+ 288 (jii)2 - (4 -氟-苯基）-3-(4 -甲石簧醯基-苯基）-6 -甲氫甚-咐 唑并「1,5-bl嗑畊 •20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） r請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .k 訂 570922 A7 ___B7 五、發明説明) 將6 -曱氧基- 2- (4 -氟-苯基-吡唑并[i，5-b]噠畊-3-幾酸 (8 69¾克）及碳酸氫鈉（756毫克）於二甲基甲酿胺（1〇毫升） 内之混合物用N·溴丁二醯亞胺（587毫克）處理，於週邊溫 度攪拌1小時，然後加於水（50毫升）内，用醋酸乙酯（3x50 亳升）萃取，乾燥（MgSCU)，眞空蒸發。將所得棕色固體 (1.612克）溶於1，2_二甲氧基乙烷（20亳升）内。加2N的碳 酸鈉水溶液（1〇毫升），同時加4_(甲燒續醯基）苯基硼酸 (660毫克）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(ι〇0毫克），此混合物於回 流加熱20小時。將反應物倒入水（50毫升）内，用二氣甲烷 (3x100毫升）萃取，眞空蒸發，得椋色固體（1H6克），將 其於二氧化矽上作閃柱色層分析純化，以環己烷/醋酸乙酯 (4 : 1，然後2 : 1)洗離，製得標題化合物，爲黃色固體 (390毫克）。
Tlc，Si02, Rf 0.3(1 : 1環己烷/醋酸乙酯），UV測定 MH+ 398 (iv)2-(4-氟·苯基）-3-(4 -甲烷磺醯基-苯基吡唑#丨1.5_bl 噠畊-6 -醇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2-(4 -氟-苯基）-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）·6 -甲氧基-吡 也幷[l，5-b]缝畊（321毫克）及鹽酸说淀（1·4克）之混合物於 封閉之反應器（Reactivial)内於200 °C加熱3小時。將冷卻之 反應物倒入水（20毫升）内，用醋酸乙酯（3x30毫升）萃取。 將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾，眞空蒸發，得 固體，再二***研磨，製得標題化合物，爲米色固體（119 毫克）。 _ _______~ 21 _____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570922 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) Tlc，Si〇2, Rf 0.07(1 : 2環己烷/醋酸乙酯），UV測定 MH+ 384 〔v)6-二氟甲氧基- 2_(4 -氟-苯基）-3-(4 -甲烷磺醯基•農 基）-吡崦斿丨K5-bl噠吨 將2-(4 -氟-苯基）-3-(4 -甲烷磺醯基-苯基）-吡唑幷[1，5-b]噠畊-6·醇（0.2克）於無水二甲基甲醯胺（5毫升）内之溶液 用氫化鈉（0.046克，60%礦物油内之分散液）處理，待冒泡 停止後，於週邊溫度通入溴二氯甲烷氣體30分鐘。然後將 反應混合物倒入水（5 0毫升）内，用醋酸乙酯（5 0毫升）萃 取，有機萃取物用水（3x50毫升）洗，乾燥，眞空濃縮。殘 餘物作色層分析純化，製得標題化合物，爲白色固體（〇. 17 克）。 MH+ = 434 1HNMR (CDC13) : β 8.05-8.0 (d，J=10HZ，2Η) 8.0-7.95 (d， J=10HZ，lH)7.6-7.5(m，4H)，7.8-7.2(t，J=70HZ，lH)7.1-7.05 (t，J=11HZ，2H) 6.9-6.85 (d，J=10HZ，1H) 3.15 (s，3H) Tlc，Si02, Rf 0.35(醋酸乙酯/環己烷（1/1)) 實例2 3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）·吡唑#μ $ _ b~|達畊 (i) 2_(4 -甲氧基-苯基吡唑弁H，5-bl噠畊-3-#醢甲美 - 將偶氮雙環[5.4.0]十一-7-烯（22.76毫升，2當量）在氮 氣下滴加於3-(4-曱氧基-苯基）-丙炔-2-酸穴14.46克，76 ___ -22- (*請先閱讀背面之注意事項 并¾-- 本頁)
、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570922 A7 __________ B7 五、發明説明（2〇 ) ~' 毫莫耳）及碘化1-胺基噠畊鏘2(2當量）於乙腈内之如溶液 中，攪拌6小時。於二氧化矽膠上作色層分析純化，用甲 苯，然後用甲苯··醋酸乙酯（9 : υ洗離，製得標題化合 •物，為棕色固體（2.76克）。 ΜΗ+ 284 H NMR (CDCI3) δ 3.87 (3Η, s) 3.9 (3Η, s) 7.0 (2H? d, J=9Hz) 7.25 (1H，dd，J=9 & 4Hz) 7.90 (2H，d，J=9Hz) 8·45 (1H，dd，J=4 & 2Hz) 8·55 (1H，dd，J=9 & 2Hz) 參考：1 J. Morris and D.G· Wishka，Synthesis (1994)，（1)， 43-6 參考·· 2 Kobayashi et al Chem. Pharm. Bull. (1971)，19(i〇)， 2106-15 (ii) 3-(4 -甲烷磺醯基-苯基）-2-(4 -甲惫.基養苯基）·吡唑# n，5-bl噠畊 將2-(4 -甲氧基-苯基）-p比峻并[i，5-b]噠畊-3-叛酸甲基 酯（2.76克）及氫氧化鈉水溶液（2N，30毫升）於乙醇（3〇毫 升）内之混合物在氮氣下回流2小時。冷卻後之混合物用鹽 酸（2N)酸化，過濾分離生成之白色固體（2.53克）。將此固 體溶於DMF内，加碳酸氫鈉（2·67克，3.3當量），在分批加 Ν-溴丁二醯亞胺（1.88克，1當量）。在氮氣下攪拌1小時 後’加水並萃取入醋酸乙@旨（2x25毫升）内。將乾燥過的有 機相濃縮，殘餘物溶於DME(6 0毫升）内。加碳酸鈉水溶液 (2N，15毫升），再加4-甲烷磺醯基苯基硼酸（3.12克）及肆（三 苯基膦）鈀（0)(250毫克）。此混合物於回流在氮氣下加熱18 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（21 ) 小時，冷卻，倒入水内，萃取入醋酸乙g旨（2x25毫升）内。 將合併之有機萃取物乾燥並濃縮於二氧化矽膠上。於二氧 化矽膠上作色層分析，用甲苯：醋酸乙酯（8 : 1)洗離，濃 縮，製得標題化合物（3.58克），爲奶色固體。 MH+ 380 lH NMR (DMSO) δ 3·25 (3H，s) 3.75 (3H，s) 6·95 (2H，d， J=8.5Hz) 7.25 (1H，dd，J=9 & 5Hz) 7.45 (2H，d，J=8.5Hz) 7.60 (2H, d, J=8Hz) 7.9 (2H, d, J=8.5Hz) 8.15 (1H, dd, J=9 & 2Hz) 8·49 (1H，dd，J=5 & 2Hz) 實例3 2 - (4 _乙氧基-表基）-3-(4 -甲燒續酿基-木基）-口比吃幷『i，5 · bl噠畊 (1) 4-『3-(4_甲烷磺醯基苯基吡唑并H，5_bl噠畊-2-基卜酚 將三溴化硼（1M於CH2C12内之溶液，2.1當量）於-7(TC加 於3-(4 -曱烷磺醯基-苯基）-2-(4 -甲氧基-苯基）-吡唑幷 [l，5-b]噠畊（3.58克）於CH2C12内之溶液中。將此混合物攪 拌1 0分鐘，然後升至〇 °C，攪拌過夜。用碳酸鉀使此混合 物變鹼性，然後用鹽酸（2 Μ)酸化，倒入水内，萃取入 CH2C12内。將有機相乾燥，過遽，濃縮，製得標題化合物 (1.87克），爲黃色固體。 MH+ 366 - iH NMR (DMSO)d 3.30 (3H，s)^6.80 (2H，d，J=8.5 Hz) 7.30 (1H，dd，J=9&5 Hz) 7.35 (2H，d，J=8.5Hz) 7.60 (2H，d，J=8Hz) —-—--—-- -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4i^ 21〇 X 297^¾ ) " 570922 A7 _B7五、發明説明（22 ) 8.0 (2H, d, J=8.5 Hz) 8.20 (1H, dd, J=9 & 2Hz) 8.55 (1H, dd, J=5 & 2Hz) 9.75 (1H，s) iiiX 2-(4-乙氧基-— 苯基-甲垸績酿基-茨基比咬莽 n，5-bl噠畊4-[3-(4 -甲娱酿基-苯基）比吐幷[i，5-b]0達p井·2 -基]_ 酚（663毫克，1.82)，碘乙烷（1當量）及碳酸鉀（2當量）於乙 腈（30毫升）内於回流在氮氣下加熱18小時。將冷卻之反應 混合物於水（3 0毫升）及醋酸乙酯（3 0毫升）間分開。收集有 機相，乾燥，作色層分析純化，製得標題化合物（547毫 克），爲奶色泡朱。 ΜΗ+ 394 1Η NMR (DMSO)<y 1.45 (3H, t, J=7Hz) 3.10 (3H, s) 4.1 (2H, q，J=7Hz) 6·87 (2H，d，J=9Hz) 7 08. (1H，dd，J=9 & 5Hz) 7.55 (4H, t, J=9Hz) 7.92 (1H, dd5 J=9&2Hz) 7.95 (2H, d, J=9Hz) 8.20 (1H，dd，J=9 & 2Hz) 8·32 (1H，dd，J=5 & 2Hz) 實例4 2-(4 -氟-苯基）-6 -甲燒橫酸基- 3- (4 -曱燒續醯基-苯基）-p比 唑幷丨l，5-bl噠畊 U) 2·(4-氟·苯基）-6-甲基甲硫基-竹h唑幷[1，5 - b 1噠畊-3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 濟 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 羧酸甲酯 將固體第三-丁氧基羰基-〇·菜磺醯基羥基胺穴7.8克）用 10分鐘分批加於攪拌中的TFA(25毫升）内，然後再攪拌 2 0分鐘。將此溶液倒於冰（約200毫升）上，任冰融化。過 濾所得白色固體，用水洗，溶於D Μ E (100毫升）内。此溶 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210Χ297公釐） 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（23 ) 液於4A分子篩上乾燥15小時，過濾，再加於3-甲基硫基_ 噠畊2 (2.6克）於二氯甲烷（35毫升）内之溶液中，將此反應 物於室溫攪拌20小時。過濾分離出中間體鹽，爲淺棕色結 晶（3.87克），懸浮於乙腈（1〇〇毫升）内，加甲基3-(4-氟-苯 基）丙-2-酸（2.02克）。滴加1，8_偶氮雙環[5·4·0]十一-7-烯（2.1毫升），將此反應物於室溫攪拌20小時。過濾沉澱出 之結晶，洗，乾燥（770毫克）。將濾過物濃縮，又得第二收 獲（430毫克）。將殘餘物於水及醋酸乙酯（各1〇〇毫升）間分 開，水層用醋酸乙酯（20亳升）萃取。合併之有機物用水， 鹽水洗，乾燥。除去溶劑，得棕色油體，於二氧化矽（3〇〇 克）上作閃色層分析純化，用環己烷/醋酸乙酯（3 : 1)洗 離，又製得一部分產物（247毫克）。合併此三次收獲物，得 標題化合物（1.45克），爲淺棕色固.體。 ΜΗ+ 318 1Η NMR (CDC13) d 2·70 (3Η，s)，3·88 (3Η，s) 7.08-7.18 (3Η， m) 7·84 (2Η，m) 8.31 (1Η，d，J=10Hz) 參考：1 K Novitskii et al，Khim Geterotskil Soedin，1970 2, 57-62 參考：2 Barlin G· B·，Brown，W.V·，J Chem Soc (1968)，（12)， 1435-45 (ii) 2-(4 -氟-苯基）-3-(4 -曱燒續酿基-苯基-甲基甲硫 基-口比吐弁Γ1，5 - b 1缝口井 - 將2-(4 -氟-苯基）-6·(曱基硫基）-?比峻幷[l，5-b]缝 羧酸甲酯（1.45克），碳酸鉀（690毫克）於甲醇（40毫升）及水 ___________~ 26 -_________—__ 本紙張尺度適用中國國家標準（€阳）八4規格（21〇父297公楚：） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 灯填寫太 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570922 A7 B7_ 五、發明説明（25 ) ' 醇結晶’製得標題化合物（6〇毫克），爲白色固體。 MH+ 446 1H NMR (DMSO-d6) 3 3.34 (3H，s) 3·53 (3H，s) 7·33 (2H，t， J=9Hz) 7.62 (2H，m) 7·68 (1H，d，J=8.5Hz) 8.04 (1H，d， J=10Hz) 8.52 (1H, d5 J=9Hz) TLC SiO 己烷··醋酸乙酯（j ·· j )Rf 〇 24 UV 實例5 纟二（4 -一氟甲氧基-苯基）-3-(4 -甲燒續醯基-笨某）-p比咬并 fl，5-bl 噠畊 將虱化鈉（48¾克’ 60%於油内的分散液，ι·2毫莫耳）加 於4-[3-(4 -甲烷磺醯基-苯基）_吡唑幷[L54]噠畊基] 酚（200 ¾克，0.55毫莫耳）於無水二甲基甲醯胺（5毫升）内 之落液中。此溶液内輕輕通入溴二氟甲烷氣2 〇分鐘，然後 用CH2C12( 3 0耄升）稀釋。收取水相，於二氧化石夕膠上作色 層分析，用CHbCh :醋酸乙酯（3 ·· 1)作洗離劑，然後用 CHzCl2 :醋酸乙酯（1 〇 : 1)作洗離劑作色層分析，製得標 題化合物（63毫克，28%)，爲白色固體。 MH+ 416 NMR (CDCl3)d 8.38 (1H，dd，J=4Hz)，8.01 (2H，d，J=8.5 Hz) 7·94 (1H，dd，J=9&2Hz)，7·65 (2H，d，J 8·5Ηζ) 7·57 (2H，d, J=8Hz) 7.10 (3H，m)，6.87-6.27 (1H，t5 J=7.4 Hz) 3·15 (3H，s) 實例6 - 9 111 ? - (4 -乙氧棊·苯基）-吡唑幷Ί 1，5 - b 1 #畊·3 -某1苯確疏 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •ii衣 訂 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________ B7 五、發明説明（26 ) (0_-2-(4二笨某I毗唑幷Γ1，5·Μ噠畊_3_#酸甲基II 將偶氮雙環[5·4·〇]十一-7_烯（I·47毫升，2當量）在氮 氣下滴加於甲基3-(4·乙氧基-苯基）-丙炔-2-酸（1.0克）及 破化1-胺基噠畊鏘2(219克）於乙腈（10亳升）内之溶液中， 攪拌5小時。濃縮，收取水相，製得標題化合物（12克）， 爲黏稠棕色固體。 ΜΗ+ 298 ί1ί!_2-(4_乙氧基-苯基吡唑幷n,5-bl噠畊-3·淼醢 將2-(4-乙氧基-苯基）_吡唑并[1，5-1)]噠_-3-羧酸甲基 酯（1.2克），乙醇（1〇毫升）及2N氫氧化鈉（〇毫升）之混合物 加熱至8 0 C 1 · 5小時。任此混合物冷卻，用2 N鹽酸酸化至 PH 1。過濾分離標題化合物，爲棕色固體（716毫克， 63%) 〇 MH+ 284 (iii) 2-(4·乙氫某-苯基）-3 •碘-吡唑幷『1,5-bl噠畊 將2-(4 -乙氧基-苯基）-吡唑幷[l，5-b]璉畊-3-叛酸（71〇 毫克），N·碘丁二醯亞胺（678毫克）及碳酸氫鈉（717亳克） 於DMF(8毫升）内之混合物撥掉4小時。再加N -破丁二醯 亞胺（100毫克），繼續攪拌2小時。收取水相，得暗棕色固 體，作SPE純化，用二氣甲烷作洗離劑。製得標題化合 物，爲橘棕色固體（429毫克，47%)。-MH+ 366 一(iv) 4-『2-(4·乙氣基-苯基吡唑幷Γ l，5-bl噠畊 -29 -_______________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ____五、發明説明（27 ) 磺醯胺 將4-碘苯磺醯胺（0.311克），二蒎醇二硼烷^0.279克）， 醋酸鉀（486毫克）及氣化[1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀 (II)與二氣甲烷（1 : 1)之複合物（〇·45克）於二曱基曱醯胺 (8毫升）内之混合物在氮氣下於8 0 °C加熱2小時。將冷卻之 反應混合物眞空濃縮，殘餘物懸浮於1，2 -二甲氧基乙烷 (10毫升）内，加2-(4-乙氧基·苯基）-3-碘-吡唑幷[l，5-b] 噠畊（〇·4克）及2N碳酸鈉（4毫升）及肆（三苯基膦）鈀（0)(20 毫克），此混合物於回流在氮氣下加熱1 8小時。將冷卻之 反應混合物倒入水（6 0毫升）内，此懸浮液用醋酸乙酯 (3x60毫升）萃取。合併有機萃取物，乾燥（Na2S04)，濃 縮。殘餘物作色層分析純化，用二氯甲烷/醋酸乙酯（3 : 1) 洗離，製得標題化合物，爲黃色固體（0.116克，27%)。 MH+ 395 NMR (CDCL3) 8.32 (1H，dd，J=4 & 2Ηζ)，7·97 (2H，d， J=8Hz)，7.89 (1H，dd，J=9 & 2Hz)，7.54 (4H，m)，7·04 (1H， dd，J=9 & 4Hz)，6.88 (2H，d，J=9Hz)，1.43 (3H，t，J=7 Hz) 參考：1 R· Miyaura et al J. Org. Chem·，1995，60，7508- 7510。實例7 _6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基）-3-(4 -甲烷磺醯基-苽篡 咬幷丨1，5 - b 1 °達p 井 - (i) 1-(2,2-二溴-乙烯基）_3·氟 於四溴化碳（48.82克）於無水200毫升）内之攪拌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ____-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 570922 A 7 B7 五、發明説明（28 ) 的冷的（冰/鹽，〇eC)溶液内用3分鐘分批加三苯基膦（77 ^ 克）’同時維持溫度低於1(TC。所得橘色懸浮液於〇。〇檀掉 1小時，然後加3·氟苯曱醛（7.8毫升）。加完後，將此懸浮 液於0°C攪拌1小時，然後加水（75毫升）使停止反應。分離 有機相，用鹽水（75毫升）洗，乾燥（Na2S〇4)，蒸發至乾。 將殘餘膠體倒入環己烷（1公升）内，攪拌30分鐘。傾出有 機相，將殘餘物溶於CH2C12内，再倒入環己烷（1公升）内。 此工序再重複二次，將合併之有機相濃縮至約100毫升， 用二氧化矽膠過濾。將濾過物濃縮，製得標題化合物，爲 流動的黃色油體（24克，100%)。 MH+ 280, ΜΗ' 279 NMR (CDC13” 7·05 (1Η，tm，J=9Hz) 7·3 (3Η，m) 7·45 (1Η， s) _Cii)(3-氟-笨基）-丙炔酸甲基酯 於攪拌的l-(2,2-二溴-乙烯基）-3-氟-苯（23.8克）於無水 THF(350毫升）内之已冷的- 78X：的溶液中用30分鐘滴加正 -丁基鋰（2.2當量，1.6M於己烷内之溶液）。將此混合物再 繼續於-78 C擾摔30分鐘，然後加氣甲酸甲g旨（116克， 9.5毫升），所得混合物升至0 °C 1小時，再用1 : 1飽和碳酸 氫鈉水溶液：氣化銨（100毫升）稀釋，萃取入醚（2x100毫 升）内。合併之有機萃取物用鹽水（25毫升）洗，乾燥 (NaaSO4)，蒸發至乾，製得標題化合物，爲棕色油體（16.7 克，100%) 0 - MH' 173 __ -31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格（210X^97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^衣· 訂 570922 A7 B7 五、發明説明（29 NMR (CDC13) 57.4-7.1 (4H，m) 3.85 (3H，s，C02Me) 氟-苯基）-6 -甲氣某-毗唑并噠畊-3-# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸甲基酯 將1，8 -偶氮雙環[5.4.0]十一-7-烯（5毫升）加於攪拌的冷 的（3 -氟-苯基）-丙炔酸甲基酯（2.67克）及1·胺基-3 -甲氧基 -噠畊鑌菜磺酸酯（4.89克）於乙腈（80毫升）内之混合物中， 此混合物於0°C攪拌1小時，再於週邊溫度攪拌18小時。將 混合物真空濃縮，於醋酸乙酯（150毫升）及水（150毫升）間 分開。分離水相，再用醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併之 有機萃取物用水（2x50毫升），鹽水（25毫升）洗，乾燥 (MgS〇4) ’過滤，真空蒸發，得固體，此固體用無水醚： 石油醚（1 : 0·5)研磨，製得標題化合物，為棕色固體（2 4 克，53%)。 ΜΗ+ 302lHNMR(CDCl3)dl2.8(lH，brs);8.4(lH，d，Jl〇HZ)7.7-7.6 (2H，m) 7·42 (1H，q，J 8Hz) 7.15 (1H，td，J 8& 3Hz) 6·95 (1H，d，J 10Hz) 4·1 (3H，s) 3·88 (3H，s) 1乂.)_2-(3-氟-苯基）-6-甲氧基吡唑并丨1,5_13丄焚畊-3_焱哼 將2N氫氧化鈉（5〇毫升）加於-氟-苯基卜6_甲氧基 吡唑并[l，5-b]噠啡·3_羧酸甲基酯（23克）於純乙醇（5〇毫 升）内之溶液中，將所得混合物加熱至回流三小時。將冷卻 之反應混合物緩慢倒入攪拌的2 Ν鹽酸溶液（3 〇 〇毫升）内。 所得懸浮液於週邊溫度㈣W時，然後_，㈣餅用 水洗，於6CTC真空乾燥，製得標題化合物，為灰白色固體 -32- 轉張尺度適用中國國家標準（cnsm^\ 210x297·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 • W = - · -I- 8 i^i 570922 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7___五、發明説明（30 ) (2·0 克，91%)。 ΜΗ+ 288 1Η NMR (DMSO)d 8.45 (1Η，d，J 10Hz) 7.67 (2Η，m); 7.5 (1H，q，J 7Hz); 7.3 (1H，td，J 7& 2Hz); 7·21 (1H，d，J l〇Hz); 4.0 (3H，s) (v) 3-溴-2-(3-氟-苯基）_6-甲氳基-吡唑并丨1,5-bl健i 與攪拌的2-(3 -氟·苯基）-6 -甲氧基吡唑幷[l，5-b]噠畊-3·羧酸（2.0克）於無水DMF (20毫升）内之溶液中加正-溴丁 二醯亞胺（1.78克），所得溶液於週邊溫度攪拌3小時。此反 應混合物用醋酸乙酯（800毫升）稀釋，相繼用水（1 Ox 100毫 升）及飽和鹽水（25毫升）洗，乾燥（Na2S04)，濃縮，製得標 題化合物，爲皮革色固體（2.1克，93%)。 MH+ 323, ΜΗ' 321 1Η NMR (CDC13) S 7·9 (2H，m) 7.8 (1H，d，J 10Hz); 7.45 (1H，m); 7.1 91H，td，J 8 & 2Hz); 6.78 (1H，d，J 10Hz); 4.1 (3H, s) Lyi) 6-二氟甲氧基-2_(3-氣-苯基吡唑幷噠畊 將各部分3-溴-2-(3 -氟-苯基）-6 -甲氧基-吡唑幷[l，5-b] 噠畊（400毫克，2.1克總重）置於個別的裝有磁性攪拌棒的 Reactivial内。每一小瓶内加鹽酸吡啶（1 〇當量），將小瓶封 閉，加熱至20(TC 3小時。任各小瓶冷至約140 °C，然後打 開，將内容物倒入冰/水内。將所得混合物萃取入醋酸乙酯 (3x100毫升）内，合併之有機萃取物用水（7x75毫升）洗， 乾燥（Na2S〇4) ’蒸發’得脱溴驗，爲椋色固體（1.〇克， ____ -33-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570922 A7 B7 五、發明説明（31 ) MH+ 230)。將此固體溶於無水dMF(10毫升）内，分批加 氫化鈉（6 0 %，礦物油内的分散液，200毫克）。於週邊溫度 攪拌2 0分鐘後，將此溶液移入小的冷的高壓鍋内，加溴二 氟甲垸（5毫升，xS，於- 3(TC縮合）。然後將高塵鍋封閉， 任其升至週邊溫度，攪摔3 6小時。所得溶液用醋酸乙酯 (200毫升）稀釋，用水（10x20毫升）洗，乾燥（Na2S04)，濃 縮’殘餘膠體作閃柱色層分析純化，用環己燒：醋酸乙酯 (4 : 1)作洗離劑。製得標題化合物，爲固體（652毫克， 60%) 〇 MH+ 280 ΜΗΓ 278 NMR (DMSO) ά 8.42 (1Η，d，J=10Hz) 7.85 (1Η，d，J 8Hz) 7.78 (1H，t，J 70Hz) 7·55 (1H，q，J 8Hz) 7·38 (1H，s) 7.25 (1H，m) 7.17 (1H，d，J 10Hz) Lvii) 3-溴-6-二氟甲氣基-2-Γ 3 -氟苯基）-吡唑幷丨1,5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 缝畊 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N_溴丁二醯亞胺（195毫克）加於6-二氟甲氧基·2·(3-氟-苯基）-吡唑幷[l，5-b]噠畊（251毫克）及碳酸氫鈉（185毫 克）於無水DMF(10毫升）内之溶液中，攪捽18小時。此反 應混合物用醋酸乙酯（300毫升）稀釋，用水（10x20毫升）， 鹽水（20毫升）洗，乾燥（Na2S04)，濃縮，製得標題化合 物，爲固體（293毫克，9 1%)。 MH+ 359, MH· 356/357 - NMR (DMSO) 8·36 (1H，d，尸 ΙΟΗζ) 7·88 (1H，d，J 8Hz) 7.78 (1H，t，J 70Hz，OCHF2) 7·77 (1H，dm，J 10Hz) 7.62 (1H， -34· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 570922 A 7 __B7五、發明説明（32 ) dt，J 8 & 6Ηζ) 7·38 (1H，dt，J 9 & 2Ηζ) 7·3 (1H，d，J 10Hz) (Yiii) -6:二氟甲氣氟-苯基V3-(4_甲烷磺醯j 經濟部中夬標準局員工消費合作社印策 本基）比也弁[l，5-bl镑p井 於擾拌的漠二氟曱氧基-2-(3-氟-苯基）-吡唑幷[1，5-b]達_ (286毫克）於dmF(20毫升）内之溶液中加2N 碳酸鈉水溶液（1 0亳升）。於此混合物中加扣甲烷磺醯基· 苯基硼酸（180毫克）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(34毫克）。將此 反應混合物揽拌並加熱至回流丨8小時。冷卻之反應混合物 用醋酸乙醋（300毫升）稀釋，此有機溶液用水（1〇χ3〇毫升） 及鹽水（30毫升）洗，乾燥（Na2S〇4)，蒸發，製得膠體，再 作閃色層分析純化，用氣仿：醋酸乙酯（5 〇 : 1至5 : 1)作 洗離劑。合併適宜部分並濃縮，製得標題化合物，爲灰白 色固體（132毫克，37%)。MH+ 434 1H NMR (COC\3)d 8.02 (1H, d, J 9Hz); 7.95 (2H, d, J 10Hz); 7.58 (1H，d，9Hz); 7.52 (1H，t，J 70Hz); 7.32 (3H，m); 7.08 (1H，m); 6.9 (1H，d，J 9Hz); 3.15 (3H，s) 生物學數據 對人COX -1及COX - 2的抑制活性是於c O S細胞内評估， 此細胞已用cDNA作人COX -1及人COX-2安定轉染。實驗 2 4小時前，將C Ο S細胞由其生長在内175公分2瓶以下述方 法移於2 4凹的細胞培養碟上。由匯合細胞瓶（1匯合的瓶含 約1 X 1 07個細胞）取培養基（Dufbecco’s修改的eagles培養基 (DMEM)，加有滅活的胎牛血清（10%容積/容積），青黴素 -35 - ^_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570922 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) (100國際單位/毫升），鏈黴素（100微克/毫升）及遺傳黴素 (600微克/毫升）>。瓶内加10毫升磷酸鹽緩衝的生理食鹽 水（PBS)以洗細胞。倒出PBS後，用10毫升胰蛋白酶洗細 胞2 0秒，然後取出胰蛋白酶，將瓶置於培育箱（3 7 °C )内1 _ 2分鐘，直至細胞脱離瓶。然後由培育箱取出瓶，將細胞 再懸浮於1 0毫升新鮮培養基内。將瓶的内容物移至250毫 升滅菌容器内，將培養基容積相繼加至1〇〇亳升。將i毫升 細胞懸浮液滴定於4 X 2 4凹的培養碟的每一凹内。然後將碟 置於培育箱（37。(：，95%空器/5%C〇2)内過夜。如需一瓶 以上的細胞，在將細胞分散入2 4凹的碟内前合併取自各瓶 的細胞。 培養過夜後，由24凹的細胞培養碟内完全取出培養基， 代以250微升新鮮DMEM(3 7°C )。將試驗化合物於DMSO内 製成25Ox所需濃度’每一凹内加1微升。然後將碟輕輕搖 動使混合，然後置於培育箱（37°C，95%空器/5%C02)内 1小時。培養後，每一凹内加1 〇微升花生四烯酸（759 " Μ) 使花生四晞酸的終濃度爲30 y Μ。然後再將碟培養1 5分 鐘，然後由每一凹内取出培養基，儲於_20。(：，以供後來 使用酶免疫鑑定測定***素£2(卩〇£2)含量。試驗化合物 的抑制效力以IC 5 〇値表示，所謂IC 5 〇即抑制細胞釋出PGE2 50 %所需化合物的濃度。比較相對的I c 5 G値計算COX -1與 COX - 2的相對抑制比。 - 以本發明化合物取得如下的抑制COX-2及COX-1的IC50 値： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ι〇χ297公釐） 570922 A7 B7 五、發明説明（34 實例編號 COX-2 ： IC5〇(nM) COX-1 : IC50(_ 1(ν) 35 >100,000 2(ii) <10 3,880 3⑻ 3 >100,000 4(iii) 370 >100,000 5 21 >100,000 6(iv) 0.44 3828 7(viii) 16 >55,200 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. 570922 927X79" 第088102423號專利中請‘ 中文申請專利範圍替挞本^92 $ 、申請專利範圍 ¥ 4 充 \8 •38 ：8 D8 1· 一種式（I)化合物，
    及其醫藥上可接受的鹽，其中： 或以一或多個氟原 R〇是南素，c"烷基，烷氧基 子取代的Cu烷氧基； R疋選自由Η，C丨_6烷基，以一或多個氟原子取代的q 6烷基，Cl·6烷氧基，Ci-6羥基烷基，sc^6烷基， C(0)H，qCOCu烷基，Cl6烷基磺醯基，以一或多個 氟原子取代的cU6烷氧基，0(CH2)nC〇2ci6烷基， CKCHASCu燒基，或（CH2)nSCi6^基所成組群；先決 條件是當RG位於4-位且是自素時，Ri是選自由Ci6烷 基飧醯基，以一或多個氟原子取代的c !· 6烷氧基， ◦(CHOnCChC"燒基，0(CH2)nSCi 6 烷基，或 (CDnSCu燒基所成組群； R2 是 Η ; 烷基或ΝΗ2 ;及 η 是 1 - 4。 2·根據申请專利範圍弟1項之化合物，其中r 〇是ρ，c i 3燒 基’ C ! _3烷氧基，或以一或多個氟原子取代的c ! _ 3烷氧 O:\56\56823-920429.DOC - 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 570922 申請專利範圍 二疋。丨“烷基磺醯基’以一或多個氟原子取 貌氧基，o(CH2)nC〇2Cl.4fe基，0(CH2)nSCi^完基二 (CHOnSCM燒基，或當R。是Ci3燒基，Cl 3卜^ £ 或以-或多個氟原子取代的cl-3烷氧基時:3:可二： H，R2是Η ; R3是甲基或_2 ;及以"。 疋 3·根據申請專利範圍第15戈2項之化合物，其中r〇〇 ,甲 基’ Ci-2烷氧基，或0CHF2 ;尺丨是甲基磺醯其甲 〇CHF2 , 〇(CH2)nC02Cl.4 ^ ^ 0(CH2)nSCH3 > 裝 (，CH3，tR。是甲基，Ci2燒氧基，或〇C叫 2 可以疋H ’ R2是H ; R3是甲基或NH2 ;及 4.根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其中r〇d，q 3烷氧基或以一或多個氟原子取代的Cm烷氧基；r丨是· :丨-4烷基磺醯基’以一或多個氟原子取代的c丨“烷氧基 當-R。是C丨-3烷氧基或以一或多個氟原子取代的Cl 3 ^烷氧基時，也可以是H;R2是Η;及R3是曱基或随2。- 5·根據申請專利範圍第項之化合物，其中尺〇是位於苯 基％的3 -或4 -位。 6·根據申請專利範圍第…項之化合物，其中^是位於噠 p井環的6 -位。 基）-吡唑并[l，5-b]噠畊； 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自2-(4_乙氧 苯基）3 - (4 -甲烷㈣醯基_苯基）_吡唑并[丨，5 _ b ]噠 井，6-二氟甲氧基-2-(3-氟苯基）_3_(4_甲烷磺醯基-苯 -2 〇.\56\56823·920429.Ε 尺度it;?]巾肖 _#iReNS) Α4規格(2ι〇 X 297公釐） 570922 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 及其醫藥上可接受的鹽。 8. —種製備根據申請專利範圍第1至7項任一項之化合物及 其醫藥上可接受的鹽的方法，其包括： (A)以式（II)化合物
    (II) 或其經保護的衍生物，與式（III)化合物 r3〇2s. •b(〇h)2 (III) 或其經保護的衍生物反應；或 (B)在R3代表Cb6烷基時，以式（IV)化合物
    (IV) 或其經保護的衍生物與氧化劑反應；或 -3- O:\56\56823-920429.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 570922
    六、申請專利範圍 氧化式（V)化合物 (C )在R是C ! _ 6奴基續酸基時，
    烷基 (V) 或其經保護的衍生物； 以 (D)在R1是以一或多個氟原子取代的Ci6烷氧基時 式（VI)之醇 ^2
    (VI) 或其經保'護的衍生物，與鹵氟烷反應； (E)在如鹵化烴之溶劑存在下，於如_78^之降低溫度以 適當氟源處理’而將其中R 1是C i _ 6經基垸基， C(0)H或C(0)CU6烷基之式⑴化合物轉化成其中 R1是以一或多個氟原子取代的Cu烷基之式（1)化合 物； O:\56\56823-920429.DOC 4- 570922
    (F) 將其中r^CH2〇h<式⑴化合物藉由氧化而轉化 成其中R1是C(〇)H之式（I)化合物； (G) 將其中以適當之酸或酮之式⑴化合物藉由還原而 f化成其中R1是Cu羥基烷基，且其中該羥基是附 著在連於噠畊環的碳上之式（I)化合物； (H) 將式（丨）化合物的經保護衍生物去保護； 及視需要將以（A)至（H)任一方法製備的式（1)化合物轉 化成其醫藥上可接受的鹽。 9· 一種用於選擇性抑制c〇x_2之醫藥組合物，其含有根據 申叫專利範圍弟1至7項任一項之化合物及其醫藥上可接 文的鹽及與其相混合的一或多種生理上可接受的載劑或 賦形劑。 ^ 1〇·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，係用於治療發炎 疾病。 -5- O:\56\56823-920429.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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