KR20000052775A - 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents

신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20000052775A
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 및 약제학적 용도에 관한 것이다:
본 발명의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 인간을 포함한 포유동물에게서 키마제 그룹에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타내며, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 키마제 억제제로서 유용하며, 안지오텐신 II가 일으키는 질병과 같은 키마제에 의해 유발된 각종 질병을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도{Novel heterocyclic amide compounds and medicinal uses thereof}
안지오텐신 II는 혈관의 강한 수축에 의한 바소프레션(vasopression), 부신피질에서의 알도스테론 분비 자극(알도스테론은 나트륨을 보유한다) 등과 같은 약리학적 활성을 나타내고, 고혈압, 심장비대증, 심근경색증, 세동맥경화증, 당뇨병성 및 비당뇨병성 신장 질병, PTCA(경피경관관동맥형성)후의 관 재발협착증 등과 같은 질병의 원인 물질 또는 위험 인자인 것으로 여겨지고 있다.
안지오텐신 II는 생체에 존재하는 10개의 아미노산으로 구성된 펩타이드인 안지오텐신 I로부터 2개의 아미노산 잔기가 절단되어 생성되고, 안지오텐신 전환 효소(ACE)가 상기 절단에 포함되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다수의 ACE 억제제가 상기 언급된 질병의 예방 및 치료를 위해 개발되었다.
한편, 세린 프로테아제의 아과(subfamily)중의 하나인, 인간 심장 키마제, 인간 비만세포 키마제 및 인간 피부 키마제를 포함한 키마제 그룹의 작용이 최근에 주의를 끌어왔다.
키마제가 상기 언급된 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환에 있어서 ACE와 독립적인 안지오텐신 II의 생성 경로에 포함됨이 밝혀졌다(참조: Okunishi et al., Jpn. J. Pharmacol. 1993, 62, P. 207 등 및 그외). 또한, 키마제는 기질로서 세포외 매트릭스, 시토킨, 물질 P, VIP(혈관작용성 장(intestine) 폴리펩타이드), 아포단백질 B 등과 같은 여러 생리학적 활성 물질을 사용하는 것으로 알려져 있고, 콜라게나제와 같은 다른 프로테아제의 활성화와 관련이 있는 것으로 알려져 있다(참조: Igakuno ayumi, Miyazaki et al., 1995, 172, p. 559).
따라서, 키마제 억제제는 ACE 비의존성 안지오텐신 II의 생성을 억제하기 때문에 안지오텐신 II 작용 억제제 및 키마제에 의해 유발되는 다양한 질병의 예방 및 치료제일 것으로 기대된다. 이들 아이디어에 기초한 키마제 억제제에 대한 특허 출원이 이미 출원되었다(WO93/25574).
화이저 인코퍼레이티드(PFIZER Inc.) 명의의 상기 언급된 특허 출원 WO 93/25574에는 키마제(인간 심장 키마제 포함) 억제제인 일련의 펩타이드 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 경구 흡수 측면에서 불만족스럽고, 어떤 약리학적 시험 데이터도 이용가능하지 않은 펩타이드 화합물이다.
제네카 인코퍼레이티드(ZENECA Inc.)에 의해 출원된 특허 출원(일본국 특허 공개 공보 제 286946/1993 호, 56785/1994 호 및 WO 93/21210), 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, p. 1259], 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, p. 3090], 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, p. 3303], 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, p 3313], 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, p 98], 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, p 212] 및 그밖의 다른 문헌에 인간 백혈구 엘라스타제 억제제인 헤테로사이클릭 화합물이 개시되거나 보고되어 있고, 이들 화합물은 인간 백혈구 엘라스타제를 선택적으로 억제하는 것으로 알려져 있다.
아이씨아이 아메리칸즈 인코퍼레이티드(ICI Americans Inc.)(현재 ZENECA Inc.)에 의해 출원된 특허출원(일본국 특허 공개 공보 제 45395/1989 호), 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, p1854], 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, p.76], 문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, p. 3972] 및 그밖의 다른 문헌에 헤테로사이클을 갖는 펩타이드 화합물이 개시되거나 보고되어 있다. 이들 화합물은 또한 인간 백혈구 엘라스타제를 선택적으로 억제하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 키마제 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 그의 약제학적 조성물 및 키마제 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물, 그의 약리학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물 및 약제학적 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 약리학적으로, 진단학적으로 및 질병의 예방 및 치료에 유용한 피리돈아세트아미드, 피리돈아세트아미드 유도체 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 헤테로사이클릭 아미드 화합물의 합성에 필요한 중간체에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 목적을 달성하기 위해 집중적인 연구를 수행하고, 제네카 인코퍼레이티드 등에 의해 개시된 화합물 구조의 일부를 변형하거나 변환시켜 혈액중에서의 흡수성, 안전성 및 안정성에서 우수한 특성을 나타내며 인간 백혈구 엘라스타제와 같은 다른 효소를 억제함이 없이 고선택적으로 인간 심장 키마제를 포함한 키마제 그룹을 억제하는 화합물을 얻을 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물(이후, 화합물 (I)로 언급된다) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R 은 수소 원자, 알킬, -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E이고,
여기에서,
R1및 R1'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 알킬이고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 아릴알킬이거나, -NR3R4에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
X는 단일결합, -NH-, -O- 또는 -S-이며,
W는 단일결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH-이고,
E는 하이드록실 그룹 또는 아미노이며;
R5, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이거나, R5, R6및 R7중의 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이며, 나머지는 수소 원자이고;
M은 탄소원자 또는 질소원자이며, 단 M이 질소원자인 경우 R6는 존재하지 않고,
Y는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Z는 하기 일반식 (i), (ii) 또는 (iii)의 그룹이고;
여기에서,
R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR10R10', -NHSO2R10, -OR10, -COOR10, -CONHSO2R10또는 -CONR10R10'이며,
여기에서, R10및 R10'는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸이거나, -NR10R10'에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
A는 -O-, -S- 또는 -NR12-이고,
여기에서,
R12는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
a, b, c 및 d는 각각 탄소원자이거나, 이들중 하나는 질소원자이고 나머지는 탄소원자이며,
n은 0 또는 1이고,
상기 언급된 그룹중에서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭 알킬은 각각 임의로 치환체를 갖는다.
본 발명은 또한 Y가 임의로 치환된 아릴인 상기 언급된 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염; Z가 일반식 (i)의 그룹인 상기 언급된 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염; 및 R5, R6및 R7중의 하나가 임의로 치환된 아릴이고, 나머지는 수소이며, 단 M이 질소원자인 경우, R6는 존재하지 않는 상기 언급된 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 (I)의 합성에 유용한 하기 일반식 (II)의 화합물(이후, 화합물 (II)로 언급된다)에 관한 것이다:
상기 식에서,
각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화합물 (I)을 합성하는데 유용하고 우수한 키마제 억제 활성을 갖는 하기 일반식 (XXVI)의 화합물(이후, 화합물 (XXVI)로 언급된다) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화합물 (I), 화합물 (XXVI) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물, 그의 약제학적 용도, 특히 키마제 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 부호를 하기에 설명한다.
R, R1, R1', R2내지 R10, R10'및 R12에서의 알킬은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등이 포함된다.
R1, R1', R10, R10', R12및 Y에서의 사이클로알킬은 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R1, R1', R10, R10'및 R12에서의 사이클로알킬알킬은 상기 언급된 바와 같은 사이클로알킬 부위 및 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬 부위를 갖는다. 그의 예에는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 3-사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등이 포함된다.
R1, R1', R5내지 R10및 R10'및 Y에서의 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 적어도 하나의 환이 방향족 환(예, 인데닐 등)인 8 내지 10 개의 사이클릭 원자를 갖는 오르토-융합된 바이사이클릭 그룹 등이다.
R1, R1', R10및 R10'에서의 아릴알킬은 상기 언급된 바와 같은 아릴 부위 및 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬 부위를 갖는다. 그의 예에는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 3-(2-나프틸)프로필 등이 포함된다.
R5내지 R7에서의 아릴알케닐은 상기 언급된 바와 같은 아릴 부위 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알케닐 부위를 갖는다. 그의 예에는 스티릴, 3-페닐-2-프로페닐, 4-페닐-3-부테닐, 5-페닐-4-펜테닐, 6-페닐-5-헥세닐, 3-(1-나프틸)-2-프로페닐, 4-(2-나프틸)-3-부테닐 등이 포함된다.
R1, R1', R5내지 R10, R10'및 Y에서의 헤테로아릴은 바람직하게는 하나의 탄소원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자(들)(산소원자, 황원자 및 질소 원자)를 갖는 5 또는 6-원 사이클릭 그룹, 이로부터 유도된 8 내지 10개의 사이클릭 원자를 갖는 오르토-융합된 바이사이클릭 헤테로 아릴(이들로는 특히 벤조 유도체 및 이 벤조 유도체를 프로페닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌와 융합하여 수득된 유도체가 예시된다), 이들의 안정한 N-옥사이드 등이다. 그의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤족사지닐 등이 포함된다.
R1, R1', R5내지 R10및 R10'에서의 헤테로아릴알킬은 상기 언급된 바와 같은 헤테로아릴 부위 및 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬 부위를 갖는다. 그의 예에는 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리닐)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필 등이 포함된다.
R5내지 R7에서의 헤테로아릴알케닐은 상기 언급된 바와 같은 헤테로아릴 부위 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알케닐 부위를 갖는다. 그의 예에는 2-(2-피리딜)에테닐, 3-(2-피리딜)-2-프로페닐, 4-(3-피리딜)-3-부테닐, 5-(2-피롤릴)-4-펜테닐, 6-(2-티에닐)-5-헥세닐 등이 포함된다.
R1및 R1'에 의해 나타내지는 헤테로사이클은 하나의 탄소원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자(들)(산소원자, 황원자 및 질소 원자)를 갖는 4 내지 6-원 환이다. 그의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사사이클로헥실 등이 포함된다.
-NR3R4및 -NR10R10'에 의해 나타내지는 헤테로사이클은 하나의 탄소원자, 적어도 하나의 질소원자 및 임의로 다른 헤테로 원자(산소원자 또는 황원자)를 갖는 4 내지 6-원 환이다. 그의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노 등이 포함된다.
R1및 R1'에서의 헤테로사이클릭 알킬은 R1및 R1'에 대해 언급된 바와 같은 헤테로사이클릭 부위, 및 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 부위를 갖는다. 그의 예에는 아제티디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디노에틸, 피페라지닐에틸, 모르폴리닐프로필, 모르폴리노메틸, 티오모르폴리닐에틸, 옥소티오모르폴리닐에틸, 디옥소티오모르폴리닐에틸, 테트라하이드로피라닐프로필, 디옥사사이클로헥실메틸 등이 포함된다.
R8및 R9에서의 할로겐의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.
상기 언급된 치환체중에서 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭 알킬은 하기 나타낸 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
이들 치환체에 대한 치환체의 예로는 할로겐, 하이드록실 그룹, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 아릴알킬, -COORa, -CH2COORa, -OCH2COORa, -CONRbRc, -CH2CONRbRc, -OCH2CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf, -SO2T1, -CONRdSO2T1, -NReRf, -NRgCHO, -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRhCQNRiRj, -NRkSO2T3, -SO2NRlRm, -SO2NRnCOT4등이 있다.
상기 언급된 치환체에 대한 치환체로 예시된 것중에서 할로겐, 알킬 및 아릴알킬은 상기 언급된 것일 수 있다. 알콕시는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다. 알킬티오는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 포함된다. 아실옥시는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 그의 예에는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥서노일옥시 등이 포함된다.
Ra 내지 Rn은 수소 원자, 알킬(상기와 같음) 또는 아릴알킬(상기와 같음)을 나타낸다. -NRbRc, -NReRf, -NRiRj 및 -NRlRm은 함께, 헤테로사이클(상기 언급된 -NR3R4및 -NR10R10'에 대해 예시된 바와 같으며, 상기 언급된 치환체에 의해 임의로 치환된다)을 형성할 수 있다. -NReRf는 또한 =O 을 갖는 헤테로사이클(예, 2-피롤리디논-1-일, 숙신이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤족사졸리논-3-일, 프탈이미드, 시스-헥사하이드로프탈이미드 등)을 나타낸다. T1내지 T4는 R1에 대해 상기 예시된 바와 같고, 상기 언급된 치환체에 의해 임의로 치환된다. Q는 =O 또는 =S이다.
화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (XXVI)는 -(CH2)n-Y 그룹과 결합된 비대칭 탄소원자로 인하여 광학 활성 화합물 또는 라세메이트로서 존재할 수 있다. 라세메이트는 그 자체로서 알려진 방법에 의해 각각의 광학 활성 화합물로 분할될 수 있다. 이들 화합물이 추가의 비대칭 탄소원자를 갖는 경우, 화합물은 그 자체로서 알려진 방법에 의해 각각의 광학 활성 화합물로 또한 분할될 수 있는 디아스테레오머의 혼합물 또는 단일 디아스테레오머로 존재할 수 있다.
화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (XXVI)는 다형(polymorphism)일 수 있고, 두개 이상의 호변이성체 또는 용매화물(예, 케톤 용매화물, 수화물 등)로서 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 언급된 입체이성체, 광학 이성체, 다형체, 호변이성체, 용매화물 및 그의 임의적 혼합물 모두를 포함한다.
화합물 (I) 및 화합물 (XXVI)가 산성 화합물일 때, 그의 약리학적으로 허용되는 염은 예를들어 알칼리 금속염(예, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염), 알칼리 토금속염(예, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 알루미늄염, 암모늄염, 유기 염기(예, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 트리에탄올아민 등)와의 염을 포함한다.
화합물 (I) 및 화합물 (XXVI)가 염기성 화합물일 때, 그의 약리학적으로 허용되는 염은 무기산 부가염(예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레인산, 타르타르산, 숙신산, 만델산, 말산 등), 아미노산과의 염(글루탐산, 아스파르트산 등과의 염)을 포함한다.
본 발명의 화합물 (I)중에서, Y가 임의로 치환된 아릴인 일반식 (I)의 화합물; Z가 일반식 (i)의 그룹인 일반식 (I)의 화합물; R5, R6및 R7중의 하나가 임의로 치환된 아릴이고, 나머지는 수소이며, 단 M이 질소원자인 경우, R5는 존재하지 않는 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.
하기 실시예 2, 4, 5, 8, 14, 15, 17, 19, 23, 26, 28, 30, 31, 32, 34, 36, 38, 40, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 64, 71, 72, 73, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 93, 94 등의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I)의 제조 방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
상기 반응식에서,
R11은 하이드록시-보호 그룹이고,
cbz는 벤질옥시카보닐이며,
다른 부호는 상기 정의된 바와 같다.
R11에서의 하이드록시-보호 그룹은 예를들어 아세틸, 트리메틸실릴, 3급-부틸 디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸 디페닐실릴 등이다.
반응식 1에 나타난 바와 같이, 화합물 (III)을 먼저 아민 A와 축합시켜 화합물 (VII)을 수득하거나, 화합물 (III)을 먼저 아민 A,와 축합시켜 화합물 (IV)를 수득한다.
화합물 (III)은 문헌(일본국 특허 공개 공보 제 56785/1994 호 및 286946/1993 호, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p 3090, Damewood et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p 3303, Veale et al., J. Med. Chem. 1995, 38, p 98, WO93/21210 등)에 기술되어 있다. 이는 이들 문헌에 기초해서 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 아민 A 및 아민 A,를 제조하기 위한 방법은 후에 기술한다.
화합물 (III)의 카복실산을 활성화시키는 상기 축합에 사용되는 바람직한 축합제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)/하이드록시벤즈트리아졸(HOBT), N-(3-디메틸아미노프로필)-N,-에틸카보디이미드(WSCI) 또는 그의 하이드로클로라이드/ (HOBT), WSCI 또는 그의 하이드로클로라이드/4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸(CDI)/HOBT, 디에틸포스포릴 시아나이드 등이 예시된다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 수행되고, 여기에서 사용하려는 불활성 용매는 비양성자성(aprotic)이면 어떠한 것도 가능하다. 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다. 이 축합은 -30 내지 80℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
수득된 화합물 (VII)의 하이드록실 그룹을 보호하여 화합물 (IV)를 수득할 수 있다. 역으로, 화합물 (IV)의 하이드록시-보호 그룹(R11)을 제거하여 화합물 (VII)을 수득할 수 있다.
화합물 (IV)의 벤질옥시카보닐 그룹을 수소화 분해 등과 같은 통상의 방법으로 제거하여 화합물 (IV)를 화합물 (V)로 전환시킬 수 있다.
화합물 (V)의 헤테로사이클릭 환(피리돈 환 또는 피리미돈 환)상의 탄소원자에 결합된 아미노 그룹을 통상의 방법에 의해 아실화 또는 설포닐화시켜 화합물 (VI)(여기에서, R은 수소 원자 이외의 치환체이다)을 수득할 수 있다.
화합물 (VI)(여기에서, R은 -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2또는 -COCONR3R4이다)는 산 할라이드와 같은 활성화된 카복실릭 유도체를 사용하거나, 카복실산 및 커플링제(coupling agent)를 사용하거나, 다른 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
R이 -CONH2, -CONHR1, -CONHSO2R1또는 -CONHCOOR2인 화합물 (VI)를 합성하는 경우, 이소시아네이트 등을 사용하는 방법이 사용될 수 있다. 예를들어, 일반식 R1OH의 알콜, 일반식 R1SH의 티올 또는 일반식 R1NH2, (R1)2NH, R1ONH2의 아민 및 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 카보닐디이미다졸, 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸클로로포르메이트), 트리포스겐[비스(트리클로로메틸)카보네이트] 등을 사용하는 방법이 이용된다.
R이 -CSXR1인 화합물 (VI)를 합성하는 경우, 활성화된 티오카복실릭 유도체(예, 티오일클로라이드, 디티오산 등의 저급 알킬 에스테르 등)를 사용하는 방법, 티오산 및 커플링제를 사용하는 방법 등이 이용된다. 또한, 예를들어, 일반식 R1OH의 알콜, 일반식 R1SH의 티올 또는 일반식 R1NH2의 아민 등과 함께 디메틸 트리티오카보네이트를 사용하는 방법이 이용된다. X가 -NH- 인 화합물 (VI)를 합성하는 경우, 이소티오시아네이트 등을 사용하는 방법이 이용될 수 있다.
R이 -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E인 화합물 (VI)를 합성하는 경우, 하기 방법들이 설포닐화를 위하여 적절하게 사용된다. 예를들어, 불활성 용매(예, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등)중에서 일반식 HO-SO2WR1, -HO-SO2NR1R1'또는 HO-SO2E의 설폰산 또는 상응하는 할로겐화산, 특히 일반식 Cl-SO2WR1, -Cl-SO2NR1R1'또는 Cl-SO2E의 설포닐(또는 설파모일) 클로라이드 및 유기 염기(예, 트리에틸아민, 피리딘 등) 또는 무기 염기(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)를 사용하는 방법이 이용될 수 있다.
화합물 (VI)이 일반식 -COORa(카복실)(여기에서, Ra는 R 또는 Z에서의 각 치환체에 대한 치환체로서 수소 원자이다)의 그룹을 갖는 경우, 예를들어 바람직하게는 제거될 수 있는 산-보호 그룹을 사용하여 합성된 상응하는 에스테르[-COORa(여기에서, Ra는 상기 치환체에 대한 치환체로서 수소가 아니다)를 갖는 화합물 (VI)]를 분해시켜 상기 화합물을 수득한다. 이때 분해는, 예를들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨 등을 사용하는 염기성 가수분해, 또는 벤질 에스테르 등의 수소화 분해와 같은 유기 화학에서 잘 알려진 다양한 방법중에서 임의의 방법으로 수행된다.
화합물 (VI)이 R 또는 Z에서의 각 치환체에 대한 치환체로서 일반식 -COORa, -CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf 또는 -CONRdSO2T1의 그룹을 갖는 경우, 예를들어 일반식 HORa, HNRbRc, HO(CH2)2NReRf 또는 HNRdSO2T1(Ra-Rf는 수소 원자가 아니다)의 화합물과 일반식 -COORa(카복실)(여기에서, Ra는 상기 치환체에 대한 치환체로서 수소 원자이다)의 그룹을 갖는 화합물 (VI) 또는 그의 활성화된 유도체를 반응시켜 상기 화합물을 수득한다.
화합물 (VI)이 R5내지 R7, R 또는 Z에서 각 치환체에 대한 치환체로서 일반식 -OCH2COORa 또는 -OCH2CONRbRc의 그룹을 갖는 경우, 예를들어 일반식 BrCH2COORa, ICH2COORa, BrCH2CONRbRc 또는 ICH2CONRbRc(Ra-Rc는 수소 원자가 아니다)의 화합물과 상기 치환체에 대한 치환체로서 하이드록실 그룹을 갖는 화합물 (VI)를 수소화 나트륨 등과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 상기 화합물을 수득한다.
화합물 (VI)가 R5내지 R7또는 Z에서의 각 치환체에 대한 치환체로서 일반식 -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRhCQNRiRj, -NRkSO2T3또는 아실옥시의 그룹을 갖는 경우, 예를들어 상기 치환체에 대한 치환체로서 하이드록실 그룹, 또는 -NHRg, -NHRh 또는 -NHRk의 아미노 그룹을 갖는 상응하는 화합물 (VI)을 일반식 HOCOT2, HOCOOT2, HOCQNRiRj, HOSO2T3등에 의해 나타내지는 산의 활성화된 유도체와 반응시켜 상기 화합물을 수득한다.
화합물 (VI)이 R5내지 R7, R 또는 Z에서 헤테로아릴 N-옥사이드를 함유하는 경우, R5내지 R7, R 또는 Z 그룹중에 헤테로아릴을 함유하는 상응하는 화합물 (VI)을 아세톤중에서 디옥시란 등과 같은 통상의 산화제로 산화시켜 상기 화합물을 수득한다.
R, Z 등에서 각 치환체의 치환체 전환이 화합물 (VI)의 경우를 예를 들어 설명되었지만, 이는 이러한 전환이 화합물 (VI)에 대해서만 가능하다는 의미는 아니며, 화학 구조에 포함된 다른 작용기에 영향을 끼치지 않는한 여러 다른 화합물에 대해서도 가능하다.
예를들어, R, Z 등에서의 각 치환체의 치환체가 아미노, 하이드록실 그룹 등인 경우, 화합물 (VI) 보다 화합물 (I) 형태로의 전환이 바람직하다.
화합물 (V) 및 화합물 (VI)의 하이드록시-보호 그룹(R11)을 제거하여 화합물 (II)를 수득한다. 이 화합물 (II)는 화합물 (I)의 합성 중간체로서 유용하다.
이 하이드록시-보호 그룹은 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 등을 사용하여 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매중에서 제거되고, 이때 반응 혼합물을 완충시키기 위하여 아세트산 등과 같은 산을 사용하는 것이 바람직하다.
그 후, 화합물 (II)의 하이드록실 그룹을 산화시켜 화합물 (I)을 수득한다.
산화는 바람직하게는, 예를들어 대략 실온에서 톨루엔 등과 같은 불활성 용매중에서 촉매로서 과량의 디메틸 설폭사이드, 수용성 카보디이미드 및 디클로로아세트산을 사용하는 방법에 의해 수행된다. 유용한 다른 방법에는 과망간산칼륨의 알칼리 수용액이 사용되는 방법; 옥살릴 클로라이드, 디메틸 설폭사이드 및 3급 아민이 사용되는 방법; 아세트산 무수물 및 디메틸 설폭사이드가 사용되는 방법; 피리딘-삼산화 황 복합체 및 디메틸설폭사이드가 사용되는 방법; 산화크롬(VI)-피리딘 복합체가 메틸렌 클로라이드중에서 사용되는 방법; 페리오디난(예, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈이오독솔-3(1H)-온 등)과 같은 초원자가 (hypervalent) 요오드 시약이 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드중에서 사용되는 방법 등이 있다.
화합물 (III)을 아민 A와 축합시키거나, 화합물 (VI)의 하이드록시-보호 그룹을 제거하여 수득된 화합물 (VII)에서, 하이드록실 그룹을 상기 언급된 방법에 따라 산화시켜 벤질옥시카보닐에 의해 보호된 아미노 그룹을 갖는 화합물 (I)을 수득한다.
수득한 상기 화합물의 벤질옥시카보닐을 온화한 반응 조건하에서 탈보호시켜 R이 수소 원자인 화합물 (I)을 수득한다. 예를들어, 아니솔 또는 티오아니솔의 존재하에서 트리플루오로메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의한 산 분해, 또는 촉매로서 팔라듐 탄소 등을 사용하는 수소화 분해가 탈보호에 적용된다.
상기 언급된 아실화 반응 등이 추가적으로 적용되는 경우, R이 수소 원자 이외의 것인 화합물 (I)이 수득될 수 있다.
반응식 2는 화합물 (IV)를 제조하는 상이한 방법을 나타낸다. 이 방법은 단지 M 이 탄소원자인 경우에만 적용된다.
상기 반응식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 (IV)는 화합물 (VIII)[문헌(일본국 특허 공개 공보 제 56785/1994 호, Warner et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p 3090, Damewood et al., J. Med. Chem. 1994, 37, p 3303)에 기재된 화합물 또는 이들 문헌에 기초한 통상의 방법에 의해 수득된 화합물]을 화합물 B와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화합물 B 를 제조하는 방법은 후에 기술한다.
예를 들어, 일본국 특허 공개 공보 제 56785/1994 호 및 문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, p 3303]에 기술된 바와 같이, 상기 반응은 화합물 (VIII)을 비양성자성 용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매중, -30 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 염기로 처리하고, 수득한 화합물을 -30 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 화합물 B와 반응시킴으로써 수행된다. 수득한 화합물 (IV)를 반응식 1에 기술된 방법에 따라 화합물 (I)로 전환시킨다.
반응식 3은 주요 중간체로서 시아노하이드린 화합물 (XIII)을 사용하여 아민 A 및 A'를 합성하는 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서,
Rp는 아미노-보호 그룹이고,
Rq및 Rr은 각각 알킬이며,
다른 부호는 상기 정의된 바와 같다.
Rp에서의 아미노-보호 그룹으로는 벤질옥시카보닐(cbz), t-부톡시카보닐 (BOC) 등이 예시된다.
Rq및 Rr에서의 알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며, 상기 언급된 것들이 예시된다.
먼저, 화합물 (IX)를 에스테르화하여 화합물 (X)를 수득한다.
에스테르화는 화합물 (IX)를 탄산수소칼륨 등과 같은 염기의 존재하에서 Rq에 상응하는 알킬 할라이드와 반응시키거나, 화합물 (IX)를 디아조알칸 등과 반응시킴으로써 수행된다.
일반식 (IX)로 나타낸, 아미노 그룹이 보호된 α-아미노산은 대부분 판매되고 있지만, 그렇지 않은 것은 스트렉커(Strecker) 합성 또는 그밖의 다른 공지된 방법에 의해 알데하이드 Y-(CH2)nCHO 로부터 아미노산을 수득하고, 생성된 아미노산의 아미노 그룹을 보호시킴으로써 합성될 수 있다.
그후, 화합물 (X)를, 예를 들어 알루미늄 디이소부틸하이드라이드룰 사용하여 환원시킴으로써 화합물 (XII)를 용이하게 수득할 수 있다. 또한, 페렌쯔 (Fehrentz) 등에 의한 리포트[Synthesis, 1983, p 676]에 기술된 바와 같이, 화합물 (IX)를 N,O-디메틸하이드록실아민과 축합시켜 아미드 유도체를 수득하고, 수득한 유도체를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 화합물 (XII)를 수득할 수 있다.
상이한 방법으로서, 화합물 (X)를, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드/리튬 클로라이드로 환원시켜 화합물 (XI)를 수득할 수 있고, 화합물 (XI)를, 화합물 (II)를 화합물 (I)로 전환시키기 위한 상술된 산화 방법으로 산화시켜 궁극적으로 화합물 (XII)를 수득한다.
그 후, 화합물 화합물 (XII)를 수용액중에서 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 및 디옥산과 같은 보조 용매의 존재하에 사아나이드 염, 바람직하게는 시안화칼륨 또는 시안화나트륨으로 처리하여 화합물 (XIII)을 수득한다. 또한, 화합물 (XII)를 아세톤 시아노하이드린으로 처리하여 화합물 (XIII)을 수득할 수 있다. 트리메틸실릴 시아나이드를 사용하여 화합물 (XIII)을 수득하는 것이 또한 가능하다. 이 경우, 계속해서 산으로 처리하여 트리메틸실릴을 제거한다.
화합물 (XIII)을 RrOH(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등)로 표시되는 알콜의 존재하에서 염화수소로 처리하는 경우, 이미데이트 화합물 (XIV)의 하이드로클로라이드 염을 수득할 수 있다. 일반적으로, 화합물 (XIV)는 다음 단계로 진행하기 전에 분리되지 않지만, 필요하다면 분리가 가능하다. 이미데이트 화합물 등을 합성 및 취급하는 방법이 파타이(Patai)에 의한 서적 ["The Chemistry of Amidines and Imidates", Wiley-Interscine, 1975) 및 닐슨(Nielson) 등에 의한 문헌 [Chem. Rev. 1961, 61, p 1979]에 설명되어 있다..
그 후, 에드워즈(Edwards) 등(J. Med. Chem. 1995, 38, p 76), 추추미 (Tsutsumi) 등(J. Med. Chem. 1994, 37, p 3492) 및 코스탄조(Costanzo) 등(J. Med. Chem. 1996, 39, p 3039)에 의한 리포트에 기초하여 화합물 (XIV)로부터 Z 로 표시되는 헤테로 환을 갖는 화합물 (XV)를 수득할 수 있다.
Z 가 티아졸인 아민 A 는 티오아미드를 사용하여 하기 언급되는 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 화합물 (XIII)의 하이드록실 그룹을 하이드록시-보호 그룹(R11)으로 보호하여 화합물 (XVI)를 수득한다.
수득한 화합물 (XVI)를 필요에 따라 염기성 촉매(예: 트리에틸아민 등)의 존재하에서 통상의 방법에 의해 황화수소로 처리하여 화합물 (XVII)를 수득한다.
그 후, 쉬미트(Schmidt) 등(Synthesis, 1986, p 992) 또는 윌리(Wiley) 등(Org. Reactions 1957, 6, p 367)의 리포트에 기초하여 화합물 (XVII)로부터 Z 가 티아졸인 화합물 (XVIII)를 수득할 수 있다.
상기 수득된 화합물 (XV)의 하이드록실 그룹을 하이드록시-보호 그룹(R11)으로 보호하여 화합물 (XVIII)로 전환시킬 수 있다. 역으로, 화합물 (XVIII)의 하이드록시-보호 그룹(R11)을 제거하여 화합물 (XV)를 수득할 수 있다.
마지막으로, 화합물 (XV)의 아미노-보호 그룹을 제거하여 화합물 A 를 수득하고, 화합물 (XVIII)의 아미노-보호 그룹을 제거하여 화합물 A' 를 수득한다.
반응식 4는 화합물 (XII)를 미리 제조된 헤테로사이클릭 시약 G-Z 와 반응시켜 아민 A 를 합성하는 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서,
G 는 Z 로 표시되는 그룹의 2-위치 탄소원자에 친핵성을 부여하는 그룹(예: 리튬, 트리메틸실릴 등)이고,
그밖의 다른 부호는 상기 정의된 바와 같다.
추추미(Tsutsumi) 등(J. Med. Chem. 1994, 37, p 3492)에 의한 리포트에 기술된 바와 같이, G 가 리튬인 헤테로사이클릭 시약 G-Z 를 화합물 (XII)와 직접 반응시켜 화합물 (XV)를 수득한다.
G 가 리튬인 상기 언급된 시약 G-Z 는, 예를 들어 바세르만(Wasserman) 등(Tetrahedron Lett. 1981, 22, p 1737), 쉬뢰더(Schroeder) 등(Liebigs Ann. Chem. 1975, p 533), 베라우트(Beraud) 등(Bull. Soc. Chem. France 1962, p 2072), 쉬를렛(Shirlet) 등(J. Am. Chem.,Soc. 1957, 79, p 4922), 오구라(Ogura) 등(J. Org. Chem. 1974, 39, p1374) 또는 자스틴(Jastin) 등(Chem. Ber. 1973, 106, p594 및 p 2815)에 의한 문헌에 기술된 바와 같이 제조되어 사용될 수 있다.
돈도니(Dondoni) 등(J. Org. Chem. 1988, 53, p 1748), 에드워즈(Edwards) 등(J. Med. Chem. 1995, 38, p 76), 추추미(Tsutsumi) 등(J. Med. Chem. 1994, 37, p 3492) 또는 코스탄조(Costanzo) 등(J. Med. Chem. 1996, 39, p 3039)에 의한 리포트에 기술된 바와 같이, G 가 트리메틸실릴인 헤테로사이클릭 시약 G-Z 를 우선 화합물 (XII)와 반응시켜 화합물을 상응하는 알콜의 O-트리메틸실릴 유도체로 전환시킨다.
그 후, 트리메틸실릴을 통상의 방법으로 제거하여 화합물 (XV)를 수득한다. 바람직하게는, 반응은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매중, 0 내지 60 ℃에서 불화세슘 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 존재 또는 부재하에 진행된다.
돈디(Dondi) 등(Tetrahedron Lett. 1985, 26, p 5477, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, p 258), 메디치(Medici) 등(Tetrahedron Lett. 1983, 24, p 2901) 또는 에드워즈(Edwards) 등(J. Med. Chem. 1995, 38, p 76)에 의한 리포트에 기술된 바와 같이, G 가 트리메틸실릴인 상기 언급된 시약 G-Z 가 2-트리메틸실릴옥사졸, 2-트리메틸실릴벤조티아졸 및 2-트리메틸실릴티아졸의 경우와 유사한 방식으로 제조되고 사용될 수 있다.
그 후, 화합물 (XV)의 아미노-보호 그룹을 제거하여 아민 A 를 수득한다.
반응식 5는 N-메톡시-N-메틸아미노 그룹을 갖는 화합물 (XIX) 및 헤테로사이클릭 시약 G-Z를 사용하여 헤테로사이클릭 케톤을 거쳐 아민 A를 합성하는 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
바인렙(Weinreb) 등(Tetrahedron Lett. 1981, 22, p 3815) 및 듀포어(Dufore) 등(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1986, p 1895)에 의한 리포트에 기술된 바와 같이, 화합물 (IX)를 N,O-디메틸하이드록실아민과 축합시켜 화합물 (XIX)를 수득하고, 수득한 화합물을 G 가 리튬인 헤테로사이클릭 시약 G-Z와 반응시켜 화합물 (XX)를 수득한다. G 가 리튬인 헤테로사이클릭 시약 G-Z 는 상술된 바와 같이 제조될 수 있다.
그 후, 화합물 (XX)를, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드 등으로 환원시켜 화합물 (XV)를 용이하게 수득하고, 아미노-보호 그룹을 제거하여 아민 A 를 수득한다.
화합물 (XX)의 아미노-보호 그룹을 제거하여 수득된 화합물 (XXI)를 반응식 1에서 아민 A를 사용하여 축합시키는 방법에 의해 화합물 (III)과 축합시켜 R 이 벤질옥시카보닐인 화합물 (I)을 직접 수득한다.
아민 A는 상기 언급된 방법으로 수득될 수 있으며, 아민 A 의 하이드록실 그룹을 하이드록시-보호 그룹(R11)으로 보호하여 아민 A'를 수득한다. 아미노를 보호 그룹 Rp로 보호하는 동안 하이드록시-보호 그룹을 도입시키고, 그 후 아미노-보호 그룹을 제거하는 것이 바람직하다.
반응식 6은 화합물 B를 합성하는 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
예를 들어, 데임우드(Damewood) 등에 의한 리포트(J. Med. Chem. 1994, 37, p 3303)에 기술된 바와 같이, 아민 A를 우선 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매중, -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 화합물 (XXII)를 수득한다.
수득한 화합물 (XXII)의 하이드록실 그룹을 상기 언급된 보호 그룹(R11), 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 등과 같은 실릴로 보호하여 화합물 (XXIII)를 수득한다.
그 후, 화합물 (XXIII)을 아세톤과 같은 불활성 용매중, -20 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 반응시켜 화합물 B를 수득한다.
반응식 7은 화합물 (VII)을 합성하는 상이한 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (III)을 반응식 1에서 아민 A와 축합시키는 방법으로 화합물 (XXIV)와 축합시켜 화합물 (XXV)를 수득한다. 수득한 화합물을 화합물 (II)를 화합물 (I)로 전환시키는 방법으로 산화시켜 화합물 (XXVI')를 수득한다.
일반식 (XXIV)의 알콜 화합물은 구입될 수 있으나, 그렇지 않은 것은 화합물 (XI)의 아미노-보호 그룹을 제거함으로써 수득될 수 있다.
그 후, 화합물 (XXVI')를 반응식 3에 기술된 방법, 즉 화합물 (XII)를 화합물 (XIII)로 전환시키는 방법에 의해 시아노하이드린화 반응시켜 화합물 (XXVII)를 수득한다. 니트릴을 이미데이트 또는 티오아미드로 전환시킨 후, 헤테로사이클을 상기 언급된 방법으로 형성시켜 화합물 (VII)을 수득한다.
화합물 (XXVI')를 사용하여 반응식 4에 기술된 방법으로 화합물 (VII)을 직접 합성하는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 화합물 (XXVI)는 R 이 벤질옥시카보닐인 화합물 (XXVI')로서 수득된다. R 이 벤질옥시카보닐이 아닌 경우, 화합물은 화합물 (XXV) 또는 (XXVI')로부터 수득될 수 있다.
화합물 (XXVI)는 화합물 (XXV)의 하이드록실 그룹을 보호 그룹(R11)으로 보호한 후, 화합물 (IV)를 화합물 (I)로 전환시키는 반응식 1의 방법을 수행함으로써 화합물 (XXV)로부터 유도된다. 화합물 (XXVI)가 화합물 (XXVI')로부터 유도되는 경우, 화합물 (XXVI')의 알데하이드 그룹을 메탄올, 에틸렌 글리콜 등을 사용하여 아세탈로서 보호하고, 화합물 (IV)를 화합물 (VI)로 전환시키는 반응식 1의 방법을 적용한 후, 알데하이드 그룹의 아세탈을 탈보호시킨다.
반응식 8은 N-메톡시-N-메틸아미노 그룹을 갖는 화합물 (XXXI)를 거쳐 화합물 (I)을 직접 합성하는 방법을 나타낸다:
상기 반응식에서, 각 부호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (III)을 반응식 1에서 아민 A와 축합시키는 방법으로 화합물 (XXVIII)과 축합시켜 화합물 (XXIX)를 수득한다. 수득한 화합물의 에스테르를 가수분해하거나, 적당히 탈보호시켜 화합물 (XXX)를 수득한다. 수득한 화합물을 사용하여 반응식 5에 기술된 방법에 따라 화합물 (XXXI)를 거쳐 R 이 벤질옥시카보닐인 화합물 (I)을 수득할 수 있다.
일반식 (XXVIII)의 에스테르는 구입될 수 있으나, 그렇지 않은 것은 화합물 (X)의 아미노-보호 그룹을 제거함으로써 수득될 수 있다.
수득된 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (XXVI)를 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정화 등과 같은 공지된 분리 및 정제방법으로 분리 및 정제하여 임의적 순도를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
화합물 (I) 및 (XXVI)의 약리학적으로 허용되는 염은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 이들 화합물의 각종 이성체가 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (XXVI) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염은 인간, 개, 고양이 등과 같은 포유동물에게서 키마제 그룹에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (XXVI) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염은 인간 심장 키마제를 포함한 키마제 그룹의 억제제로서 유용하고, 고혈압, 심장비대증, 심근경색증, 세동맥경화증, 당뇨병성 및 비당뇨병성 신장 질병, PTCA후의 관 재발협착증 등과 같은 안지오텐신 II에 의해 유발되는 것으로 생각되는 질병을 포함한 키마제에 의해 유발되는 각종 질병을 예방 및 치료하는데 유용하다. 또한, 이들은 혈액에서의 흡수성, 안전성 및 안정성이 우수하다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (XXVI) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염이 약제학적 제품으로 사용되는 경우, 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체 등을 사용하여 경구 또는 비경구적으로 투여되는 과립, 정제, 캅셀제, 주사제, 연고, 크림, 에어졸 등의 형태로 제공된다. 상기 언급된 제제는 화합물 (I), 화합물 (XXVI) 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염을 유효량으로 함유한다.
화합물 (I), 화합물 (XXVI) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염의 복용량은 투여경로, 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라지며, 투여 목적에 따라 적절히 조정된다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여되는 경우, 복용량은 1 일 체중 1 ㎏ 당 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.05 내지 500 ㎎이며, 1 일 단일 복용량으로 또는 수회 복용량으로 투여된다.
본 발명은 이후 참조예 및 실시예로 더욱 상세히 설명되지만, 본 발명이 이로 제한되지는 않는다.
1H-NMR 은 300 또는 500 MHz 에서 측정되었다.1H-NMR의 케미칼 시프트 (chemical shift)는 내부표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 하며, 상대 델타(δ)값이 ppm 으로 제시되었다. 커플링(coupling) 상수는 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), dd(이중선의 이중선), brs(광 단일선), ABq(AB 사중선) 등 및 Hz 를 사용하여 나타내었다. 박막 크로마토그래피(TLC) 및 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck)을 사용하여 수행되었다. 농축은 도쿄 리카키카이 가부시키가이샤(Tokyo Rikakikai Co., Ltd.) 제품인 회전 증발기를 사용하여 수행되었다.
참조예 1
[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]아세트산의 합성
(1) 에탄올(500 ㎖)중의 4-플루오로벤즈니트릴(50.9 g, 0.420 몰)의 용액에 염화수소를 포화될 때까지 빙냉하에 취입시키고, 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반하였다. 용매를 갑압하에서 증발시키고, 수득한 결정을 에테르로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 4-플루오로벤즈이미데이트 하이드로클로라이드를 백색 결정(78.8 g, 92%)으로 수득하였다.
(2) 에탄올(350 ㎖)중의 단계 (1)의 목적 화합물(78.8 g, 0.387 몰)의 용액에 아미노아세트알데하이드 디에틸 아세탈(62 ㎖, 0.43 몰)을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 5 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 증발시키고, 수득한 농축물을 1N 수산화나트륨 수용액(750 ㎖)에 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 N-(2,2-디에톡시에틸)-4-플루오로벤즈아미딘을 함유하는 무색 오일을 수득하였다.
(3) 에탄올(150 ㎖)중의 단계 (2)의 목적 화합물(상기 언급된 방법에 의해 수득된 조 생성물)의 용액에 실온에서 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트(86 ㎖, 0.43 몰)를 적가하였다. 적가후, 혼합물을 100 ℃로 가열하여 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 분리 및 정제하여 에틸 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리미딘-6(1H)-온-5-카복실레이트를 담황색 오일(135 g)(단계 (1)의 목적 화합물로부터의 수율, 92%)로 수득하였다.
(4) 피리딘(480 ㎖)중의 단계 (3)의 목적 화합물(135 g, 0.358 몰)의 용액에 요오드화리튬(120 g, 0.895 몰)을 가하고, 혼합물을 100 ℃로 가열하여 16 시간동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 증발시키고, 톨루엔(100 ㎖)을 가하였다. 미량의 잔류 피리딘을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(500 ㎖)에 가하고, 카복실산 이외의 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 불용 물질을 여과에 의해 제거한 후, 수성층을 분리하였다. 수성층 및 불용 물질을 합하고, 2N 염산(약 1 ℓ)을 첨가하여 pH 를 3 으로 조정한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리미딘-6(1H)-온-5-카복실산을 함유하는 갈색 오일을 수득하였다.
(5) 1,4-디옥산(900 ㎖)중의 트리에틸아민(87.5 ㎖, 0.63 몰) 및 단계 (4)의 목적 화합물(상기 언급된 반응에 의해 수득된 조 생성물)의 용액에 실온에서 디페닐포스포릴 아지드(84 ㎖, 0.37 몰)를 적가하였다. 적가후, 혼합물을 110 ℃로 가열하여 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 벤질 알콜(44 ㎖, 0.43 몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 다시 110 ℃로 가열하고, 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1,4-디옥산을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액(1 ℓ)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 분리하여 [5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리미디닐]아세트알데하이드 디에틸 아세탈과 벤질 알콜의 혼합물을 담황색 오일(126 g)(목적 화합물로서 69%)로서 수득하였다.
(6) 테트라하이드로푸란(THF)(650 ㎖)중의 단계 (5)의 목적 화합물(126 g, 벤질 알콜과의 혼합물, 단계 (5)의 목적 화합물로서 0.247 몰)의 용액에 1N 염산(500 ㎖)을 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, THF 를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 농축물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하여 그의 pH 를 7 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 [5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리미디닐]아세트알데하이드를 함유하는 백색 고체를 수득하였다.
(7) 단계 (6)의 목적 화합물(상기 언급된 방법에 의해 수득된 조 생성물), 2-메틸-2-프로판올(900 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐(106 ㎖, 1.00 몰)의 혼합물에 물(400 ㎖)중의 아염소산나트륨(80% 함량, 136 g, 1.20 몰) 및 인산이수소나트륨 이수화물(180 g, 1.15 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 불용 물질을 여과에 의해 제거한 후, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 농축물을 2N 염산(650 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 결정화를 위해 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 잔류물에 가하여 표제 화합물을 백색 고체(10.6 g)로 수득하였다. 처음에 수득한 불용 물질을 1N 염산(500 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(67.7 g, 총 수율 80%).
참조예 2
2-아미노-1-(2-벤족사졸릴)-1-하이드록시-3-페닐프로판의 합성
(1) L-페닐알라니놀(20.2 g, 0.134 몰), 탄산나트륨(21.2 g, 0.200 몰) 및 1,4-디옥산(150 ㎖)의 혼합물에 1,4-디옥산(50 ㎖)중의 벤질옥시카보닐 클로라이드(19.1 ㎖, 0.134 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 수득한 혼합물을 빙냉시킨 0.5N 염산(500 ㎖)에 가하였다. 침전 결정을 여과하여 모으고, 헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라니놀을 백색 결정(28.8 g, 76%)으로 수득하였다.
(2) 디클로로메탄(100 ㎖)중의 트리에틸아민(21.3 ㎖, 153 밀리몰) 및 단계 (1)의 목적 화합물(10.7 g, 37.5 밀리몰)의 용액에 -10 ℃에서 디메틸설폭사이드 (DMSO)(100 ㎖)중의 삼산화황-피리딘 복합체(23.9 g, 150 밀리몰)의 용액을 가하였다. 수득한 용액을 10 내지 20 ℃에서 45 분동안 교반하고, 포화 염수(400 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 N-벤질옥시카보닐-L-페닐알라니날을 백색 고체(0.6 g, 정량적으로)로 수득하였다.
(3) 디클로로메탄(50 ㎖)중의 아세톤 시아노하이드린(4.8 ㎖, 53 밀리몰) 및 단계 (2)의 목적 화합물(5.00 g, 17.6 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(1.5 ㎖, 11 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 농축물을 물(100 ㎖)에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 분리 및 정제하여 N-벤질옥시카보닐-DL-페닐알라니날 시아노하이드린을 담황색 고체(5.15 g, 94%)로 수득하였다.
(4) 클로로포름(30 ㎖)과 에탄올(28 ㎖, 0.48 몰)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(31 ㎖, 0.44 몰)를 빙냉하에서 20 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하고, 클로로포름(30 ㎖)중의 단계 (3)의 목적 화합물(4.50 g, 14.5 밀리몰)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 담황색 고체를 수득하였다. 여기에 에탄올(100 ㎖) 및 o-아미노페놀(1.90 g, 17.4 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 90 ℃로 가열하여 6 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 농축물을 0.5N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)에 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 0.5N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(60:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 1-(2-벤족사졸릴)-2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-3-페닐프로판을 담갈색 고체 (5.12 g, 88%)로 수득하였다.
(5) 메탄올(50 ㎖)중의 단계 (4)의 목적 화합물(3.63 g, 9.02 밀리몰)의 용액에 질소 분위기하에서 10% 팔라듐 탄소(480 ㎎)를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 18 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(2.43 g, 100%)로 수득하였다.
참조예 3
2-아미노-1-하이드록시-1-[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]-3-페닐프로판의 합성
(1) 1,2-디클로로에탄(150 ㎖)중의 4-하이드록시-3-니트로벤조산(15.8 g, 86.3 밀리몰)의 용액에 메탄올(14 ㎖) 및 진한 황산(0.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하여 교반하였다. 메탄올(9 ㎖)을 가하고, 혼합물을 21 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(400 ㎖)에 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고,황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 메틸 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트를 황색 고체(11.5 g, 68%)로 수득하였다.
(2) 에틸 아세테이트(300 ㎖)중의 단계 (1)의 목적 화합물(11.4 g, 57.8 밀리몰)의 용액에 질소 분위기하에서 10% 팔라듐 탄소(1.80 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 18 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르-헥산(1:1)으로 세척하고 진공중에서 건조시켜 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트를 담갈색 고체(9.34 g, 97%)로 수득하였다.
(3) 단계 (2)의 목적 화합물을 사용하여 참조예 2-(4)와 유사한 반응에 의해 2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-1-[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]-3-페닐프로판을 담갈색 고체(1.80 g, 81%)로 수득하였다.
(4) 단계 (3)의 목적 화합물을 사용하여 참조예 2-(5)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담갈색 고체(1.14 g, 98%)로 수득하였다.
참조예 4
2-아미노-1-하이드록시-1-[6-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]-3-페닐프로판의 합성
(1) 3-하이드록시-4-니트로벤조산을 사용하여 참조예 3-(1)과 유사한 반응에 의해 메틸 3-하이드록시-4-벤조에이트를 황색 고체(13.8 g, 85%)로 수득하였다.
(2) 단계 (1)의 목적 화합물을 사용하여 참조예 3-(2)와 유사한 반응에 의해 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트를 백색 고체(11.0 g, 95%)로 수득하였다.
(3) 단계 (2)의 목적 화합물을 사용하여 참조예 2-(4)와 유사한 반응에 의해 2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-1-[6-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]-3-페닐프로판을 갈색 고체(4.02 g, 68%)로 수득하였다.
(4) 단계 (3)의 목적 화합물을 사용하여 참조예 2-(5)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담갈색 고체(688 ㎎, 83%)로 수득하였다.
참조예 5
벤질 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트의 합성
(1) 4-하이드록시-3-니트로벤조산 및 벤질 알콜을 사용하여 참조예 3-(1)과 유사한 반응에 의해 벤질 4-하이드록시-3-니트로벤조에이트와 벤질 알콜의 혼합물을 황색 오일(9.01 g)로 수득하였다.
(2) 물(50 ㎖)과 THF(130 ㎖)의 혼합물중의 단계 (1)의 목적 화합물(벤질 알콜과의 혼합물, 9.01 g)의 용액에 철 분말(9.15 g, 164 밀리몰) 및 1N 염산(7 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 불용 물질을 셀라이트를 통해 여과한 후, 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척 용액을 합하고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 농축물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(150 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체(3.02 g)(4-하이드록시-3-니트로벤조산으로부터의 수율, 45%)로 수득하였다.
참조예 6
2-아미노-1-하이드록시-1-(5-니트로벤족사졸-2-일)-3-페닐프로판의 합성
(1) 2-아미노-4-니트로페놀을 사용하여 참조예 2-(4)와 유사한 반응에 의해 2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-1-(5-니트로벤족사졸-2-일)-3-페닐프로판을 갈색 고체(2.77 g, 35%)로 수득하였다.
(2) 디클로로메탄(50 ㎖)중의 아니솔(1.60 ㎖, 14.7 밀리몰) 및 단계 (1)의 목적 화합물(2.01 g, 4.50 밀리몰)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(2.39 ㎖, 27.0 밀리몰)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(45 ㎖)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(93:7 디클로로메탄:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.19 g, 85%)로 수득하였다.
참조예 7
2-아미노-1-하이드록시-1-(5-메톡시벤족사졸-2-일)-3-페닐프로판의 합성
(1) 2-아미노-4-메톡시페놀을 사용하여 참조예 2-(4)와 유사한 반응에 의해 2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-1-(5-메톡시벤족사졸-2-일)-3-페닐프로판을 암갈색 고체(3.09 g, 85%)로 수득하였다.
(2) 상기 언급된 화합물을 사용하여 참조예 2-(5)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 갈색 고체(1.92 g, 92%)로 수득하였다.
참조예 8
2-아미노-1-하이드록시-1-(2-옥사졸리닐)-3-페닐프로판의 합성
(1) 클로로포름(9 ㎖)과 에탄올(8.3 ㎖, 0.14 몰)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(9.1 ㎖, 0.13 몰)를 빙냉하에서 20 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하고, 클로로포름(9 ㎖)중의 참조예 2-(3)의 목적 화합물(1.33 g, 4.29 밀리몰)의 용액을 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 여기에 디클로로메탄(18 ㎖), 모노에탄올아민(0.51 ㎖, 8.5 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.2 ㎖, 8.6 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 2-벤질옥시카보닐아미노-1-하이드록시-1-(2-옥사졸리닐)-3-페닐프로판을 백색 고체(509 ㎎ g, 33%)로 수득하였다.
(2) 상기 언급된 화합물을 사용하여 참조예 2-(5)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 고체(284 ㎎, 91%)로 수득하였다.
실시예 1
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-벤족사졸릴)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) DMF(15 ㎖)중의 참조예 2의 표제 화합물(1.37 g, 5.11 밀리몰) 및 참조예 1의 표제 화합물(1.90 g, 4.48 밀리몰)의 용액에 HOBT(1.21 g, 8.95 밀리몰) 및 WSCI 하이드로클로라이드(1.03 g, 5.37 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N 염산(100 ㎖)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-벤족사졸릴)하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 백색 고체(2.43 g, 84%)로 수득하였다.
(2) 톨루엔(20 ㎖) 및 DMSO(20 ㎖)의 혼합물중의 단계 (1)의 목적 화합물 (2.12 g, 3.27 밀리몰)의 용액에 WSCI 하이드로클로라이드(3.13 g, 16.3 밀리몰) 및 디클로로아세트산(0.54 ㎖, 6.5 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산(100 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하여 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 및 앞서 수집한 침전물을 합하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(5:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 백색 결정(1.69 g, 80%)로 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 백색 결정(1.43 g)을 수득하였다.
융점: 222 내지 225 ℃
실시예 2
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-벤족사졸릴)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
메탄올(15 ㎖)과 THF(25 ㎖)의 혼합물중의 실시예 1의 표제 화합물(1.14 g, 1.77 밀리몰)의 용액에 질소 분위기하에서 10% 팔라듐 탄소(188 ㎎)를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 4 시간동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 세척한 후, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 백색 결정(704 ㎎, 78%)로 수득하였다.
융점: 233 내지 236 ℃
실시예 3
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 참조예 3의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 담갈색 고체(1.66 g, 72%)로 수득하였다.
(2) 단계 (1)의 목적 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(1.28 g, 82%)으로 수득하였다.
융점: 218 내지 222 ℃
실시예 4
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
디클로로메탄(13 ㎖)중의 아니솔(0.21 ㎖, 1.9 밀리몰) 및 실시예 3의 표제 화합물(462 ㎎, 0.657 밀리몰)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(0.35 ㎖, 4.0 밀리몰)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(13 ㎖)을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정(368 ㎎, 98%)으로 수득하였다.
융점: 208 내지 213 ℃
실시예 5
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-카복시벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
디메틸설파이드(5 ㎖)와 디클로로메탄(5 ㎖)의 혼합물중의 실시예 4의 표제 화합물(180 ㎎, 0.316 밀리몰)의 용액에 브롬화알루미늄(680 ㎎, 2.55 밀리몰)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 물(10 ㎖) 및 1N 염산(1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 물 및 클로로포름으로 세척하였다. 수득한 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 황색 결정(146 ㎎, 83%)로 수득하였다.
융점: 207 내지 214 ℃
실시예 6
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[6-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 참조예 4의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[6-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 백색 고체(1.09 g, 75%)로 수득하였다.
(2) 단계 (1)의 목적 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(521 ㎎, 50%)로 수득하였다.
융점: 247 내지 250 ℃
실시예 7
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[6-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 6의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 황색 결정(284 ㎎, 88%)로 수득하였다.
융점: 197 내지 200 ℃
실시예 8
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(6-(카복시벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 7의 표제 화합물을 사용하여 실시예 5와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(91 ㎎, 52%)으로 수득하였다.
융점: 235 내지 241 ℃
실시예 9
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-(1-포르밀-2-페닐에틸)아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 L-페닐알라니놀을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-(1-하이드록시메틸-2-페닐에틸)아세트아미드를 백색 결정(6.51 g, 81%)로 수득하였다.
(2) 단계 (1)의 목적 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(5.45 g, 93%)로 수득하였다.
융점: 138 내지 141 ℃
실시예 10
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(벤질옥시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 디클로로메탄(50 ㎖)중의 아세톤 시아노하이드린(2.1 ㎖, 23 밀리몰) 및 실시예 9의 표제 화합물(4.06 g, 7.68 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(0.64 ㎖, 4.6 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척 용액을 합하고, 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 농축물을 물(100 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하고, 앞서 수득한 침전과 합한 후, 진공중에서 건조시켜 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(시아노하이드록시메틸)-2-페닐에틸]아세트아미드를 백색 고체(3.68 g, 86%)로 수득하였다.
(2) 클로로포름(10 ㎖)과 에탄올(4.5 ㎖, 77 밀리몰)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(5.0 ㎖, 70 밀리몰)를 빙냉하에서 15 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하고, 단계 (1)의 목적 화합물(1.30 g, 2.34 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 여기에 에탄올(13 ㎖) 및 참조예 5의 표제 화합물(735 ㎎, 3.02 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 65 ℃로 가열하여 6 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득한 농축물을 0.5N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)에 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(벤질옥시카보닐)벤족사졸-2-일]하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 담황색 고체(395 ㎎)로 수득하였다.
(3) 단계 (2)의 목적 화합물을 함유하는 혼합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(179 ㎎, 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-(시아노하이드록시메틸)-2-페닐에틸]아세트아미드로부터의 수율, 10%)로 수득하였다.
융점: 221 내지 225 ℃
실시예 11
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) DMSO(250 ㎖)중의 실시예 3-(1)의 목적 화합물 (2.00 g, 2.83 밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 염산(1000 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-카복시벤족사졸-2-일)하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 백색 고체(1.58 g, 81%)을 수득하였다.
(2) DMF(10 ㎖)중의 HOBT(176 ㎎, 1.30 밀리몰), 에틸아민 하이드로클로라이드(67 ㎎, 0.82 밀리몰) 및 단계 (1)의 목적 화합물(450 ㎎, 0.651 밀리몰)의 용액에 N-에틸모르폴린(0.10 ㎖, 0.79 밀리몰) 및 WSCI 하이드로클로라이드(148 ㎎, 0.772 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산(80 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 백색 고체(397 ㎎, 85%)로 수득하였다.
(3) DMSO(5 ㎖)중의 단계 (2)의 목적 화합물 (448 ㎎, 0.623 밀리몰)의 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난(446 ㎎, 1.05 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.22 g/㎖ 농축물의 티오황산나트륨을 함유하는 탄산수소나트륨 포화 수용액(5 ㎖)에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물중의 불용 물질을 여과하여 수집하고, 여액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 및 앞서 수득한 불용 물질을 합하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 담황색 결정(268 ㎎, 60%)로 수득하였다.
융점: 256 내지 261 ℃
실시예 12
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 11의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(111 ㎎, 68%)로 수득하였다.
융점: 233 내지 239 ℃
실시예 13
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-니트로벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 참조예 6의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-니트로벤족사졸-2-일)하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 담황색 고체(2.54 g, 99%)로 수득하였다.
(2) 단계 (1)의 목적 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담갈색 고체(1.47 g, 59%)로 수득하였다.
실시예 14
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-아미노벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
THF(40 ㎖), 물(7 ㎖) 및 메탄올(7 ㎖)의 혼합물중의 실시예 13의 표제 화합물(1.340 g, 1.940 밀리몰)의 용액에 철 분말(2.734 g, 48.95 밀리몰) 및 1N 염산(1.64 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 불용 물질을 셀라이트를 통해 여과한 후, 클로로포름으로 세척하였다. 여액 및 세척 용액을 합하여 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (96:4 클로로포름:메탄올 및 97:3 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(1.004 g, 78%)로 수득하였다.
실시예 15
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-아미노벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 14의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 황색 고체(228 ㎎, 83%)로 수득하였다.
실시예 16
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(트리플루오로메탄설포닐아미노)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
THF(3 ㎖)중의 실시예 14의 표제 화합물(149 ㎎, 0.226 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(0.038 ㎖, 0.273 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. 여기에 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.046 ㎖, 0.273 밀리몰)을 적가하였다. 수득한 혼합물을 동일온도에서 1 시간동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(95:5 클로로포름:메탄올 - 90:10 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(145 ㎎, 81%)로 수득하였다.
실시예 17
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(트리플루오로메탄설포닐아미노)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 16의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 고체(67 ㎎, 58%)로 수득하였다.
융점: 165 내지 170 ℃
실시예 18
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-메톡시벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 참조예 7의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-메톡시벤족사졸-2-일)하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 담적색 고체(810 ㎎, 93%)로 수득하였다.
(2) 상기 언급된 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(906 ㎎, 57%)로 수득하였다.
융점: 233 내지 235 ℃
실시예 19
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-메톡시벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 18의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 담황색 결정(586 ㎎, 92%)로 수득하였다.
융점: 163 내지 169 ℃
실시예 20
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-하이드록시벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
디클로로메탄(10 ㎖)중의 실시예 19의 표제 화합물(452 ㎎, 0.835 밀리몰)의 용액에 디클로로메탄중의 삼브롬화붕소 용액(1.0 M, 8.4 ㎖, 8.4 밀리몰)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 메탄올(1.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(340 g, 77%)로 수득하였다.
실시예 21
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[2-페닐-1-[(2-티아졸릴)카보닐]에틸]아세트아미드의 합성
(1) 디클로로메탄(15 ㎖)중의 실시예 9의 표제 화합물(724 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액에 2-트리메틸실릴티아졸(0.23 ㎖, 1.4 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 하루동안 교반하였다. THF중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 용액(1M, 2.5 ㎖, 2.5 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ㎖)에 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50:1 클로로포름:메탄올)에 의해 분리 및 정제하여 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[2-페닐-1-[(2-티아졸릴)하이드록시메틸]에틸]아세트아미드를 백색 고체(665 ㎎, 79%)로 수득하였다.
(2) 상기 언급된 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(554 ㎎, 86%)으로 수득하였다.
융점: 209 내지 211 ℃
실시예 22
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[2-페닐-1-[(2-티아졸릴)카보닐]에틸]아세트아미드의 합성
실시예 21의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(370 ㎎, 100%)으로 수득하였다.
융점: 199 내지 203 ℃
실시예 23
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-옥사졸리닐)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
(1) 참조예 1의 표제 화합물 및 참조예 8의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1-(1)과 유사한 반응에 의해 2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-옥사졸리닐)하이드록시메틸]-2-페닐에틸]아세트아미드를 함유하는 혼합물을 백색 고체(521 ㎎)로 수득하였다.
(2) 상기 언급된 화합물을 사용하여 실시예 1-(2)와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(173 ㎎, 참조예 8의 표제 화합물로부터의 수율, 23%)으로 수득하였다.
융점: 215 내지 220 ℃
실시예 24
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(2-옥사졸리닐)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드의 합성
실시예 23의 표제 화합물을 사용하여 실시예 4와 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 백색 결정(48 ㎎, 49%)으로 수득하였다.
융점: 180 내지 185 ℃
상기 언급된 실시예에서 수득한 화합물을 하기 표 1 내지 4에 나타내었다(여기에서, Me 는 메틸이고, Et 는 에틸이며, Bn 은 벤질이다):
실시예 25 내지 실시예 94
하기 표 5 내지 9에 나타낸 화합물들을 상기 언급된 실시예에 따라 합성하였다(여기에서, Me 는 메틸이고, Et 는 에틸이다):
상기 언급된 실시예에서 수득된 화합물중 대표적인 화합물의 스펙트럼 데이터를 하기에 나타내었다:
실시예 26의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-플루오로벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 222 내지 227 ℃
실시예 28의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 231 내지 234 ℃
실시예 30의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-카바모일벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 270 ℃
실시예 31의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(디메틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 222 내지 226 ℃
실시예 32의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(디메틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 129 내지 133 ℃
실시예 34의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(디에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 120 내지 124 ℃
실시예 36의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 222 내지 225 ℃
실시예 38의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(벤조티아졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 196 내지 200 ℃
실시예 40의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(벤족사졸-2-일)카보닐]-2-(4-플루오로페닐)에틸]아세트아미드
융점: 245 내지 249 ℃
실시예 45의 화합물
2-(5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐)-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 220 내지 223 ℃
실시예 46의 화합물
2-(5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐)-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
실시예 50의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 185 내지 188 ℃
실시예 52의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 197 내지 199 ℃
실시예 53의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-카바모일벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 200 내지 208 ℃
실시예 54의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(5-카바모일벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 262 내지 264 ℃
실시예 55의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 207 내지 214 ℃
실시예 56의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 212 내지 214 ℃
실시예 57의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(디에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 95 내지 100 ℃
실시예 58의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(디에틸아미노카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 117 내지 120 ℃
실시예 59의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 223 내지 227 ℃
실시예 60의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(m-톨릴)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
실시예 62의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 141 내지 147 ℃
실시예 64의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 148 내지 152 ℃
실시예 71의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 190 내지 195 ℃
실시예 72의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(3-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
실시예 73의 화합물
2-[5-벤질옥시카보닐아미노-6-옥소-2-(4-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
실시예 74의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-(4-피리딜)-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 238 내지 240 ℃
실시예 76의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 194.5 내지 196 ℃
실시예 78의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 197 내지 199 ℃
실시예 80의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-니트로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 202 내지 203.5 ℃
실시예 82의 화합물
2-[5-아미노-2-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
실시예 84의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 235 내지 237 ℃
실시예 86의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 167 내지 171 ℃
실시예 88의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 184.5 내지 186.0 ℃
실시예 90의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(에톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 153 내지 156 ℃
실시예 92의 화합물
2-[5-아미노-6-옥소-2-페닐-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 271 내지 274 ℃
실시예 93의 화합물
2-[5-아미노-2-(3-아미노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[[5-(메톡시카보닐)벤족사졸-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 125.0 내지 127.5 ℃
실시예 94의 화합물
2-[5-아세트아미드-2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-1-피리미디닐]-N-[1-[(벤족사졸-2-일)카보닐]-2-페닐에틸]아세트아미드
융점: 254 내지 256 ℃
실험예 1
인간 심장 키마제(chymase)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
본 발명의 화합물 (I) 및 화합물 (XXVI)의 억제 활성 효과를 후술하는 바와 같이 측정되는 인간 심장 키마제의 아미다제 활성에 대한 억제 활성에 기초하여 평가하였다.
억제 활성을, 합성 기질인 숙시닐-알라닐-알라닐-프롤릴-페닐알라닌-p-니트로아닐라이드(최종 농도 2.5 mM)의 존재하에서 5 nM 키마제에 대해 한정된 일련의 농도(<×1, <×10, <×100-배 상당량)로 본 발명의 화합물을 사용하였을 때 얻어진 각 분획의 잔류 활성에서의 변화를 통해 정량적으로 측정하였다. 억제 효과를 이분자 평형 반응 선형식을 이용한 이슨-스테드만 플럿(Easson-Stedman plot)[참조: Proc. Roy. Soc. B. 1936, 121, p. 141]의 최소 제곱 회귀(least square regression)에 의해 분석하였다. 억제 활성을 상기 분석에 따라 얻은 겉보기(apparent) 억제 상수(Kiapp), 반응 혼합물중 최종 기질 농도로부터 계산된 억제 상수(Ki) 및 별도로 측정된 Km 값에 의해 평가하였다. 효소 반응의 초기 속도를 정량적으로 측정하는데 있어서, 405 nm에서의 흡광도에서 650 nm 파장에서의 흡광도를 빼 얻은 증가 흡광치에 의거하여 기질의 가수분해에 의해 생성된 p-니트로아닐린의 양을 분광적으로 측정하였다. 본 발명의 화합물의 키마제 억제 활성을 억제제 부재시의 효소 활성에 대한 억제제 존재시의 잔류 활성의 비로서 계산하고, 측정치 도입을 효소에 사용된 기질 농도에서의 초기 속도 표준(guarantee) 흡광치 미만의 수준에서 완료한 다음, 분석을 수행하였다.
반응 혼합물은 트리스-HCl(100 mM)-KCl(2 M)의 완충액(pH 7.5, 140 ㎕), 10% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 20 ㎕에 용해된 본 발명의 화합물, DMSO 20 ㎕에 용해된 기질 및 키마제 20 ㎕로 구성되며, 따라서 총 200 ㎕이다.
효소 첨가후 즉시 흡광도를 측정하기 시작하여, 흡광도 증가를 동일한 시간 간격에서 정확히 취한 진행 커브로 기록하였다.
상기 데이터로부터, 반응 완결시 흡광도와 첨가직후의 흡광도 차를 이용하여 억제제가 첨가되지 않은 대조군에 대한 억제제가 첨가된 샘플의 잔류 활성을 정량적으로 측정하였다. 또한, 대조군 및 억제제가 첨가된 샘플의 반응 속도를 주기가 계속해서 변하는(매 10 내지 30 분마다) 임의의 시간 주기(20 분이상)에 대해 산출하고, 잔류 활성비를 전체 반응 시간을 통해 평균낸 각 반응 속도로부터 정량적으로 측정하여 분석하였다.
인간 백혈구 엘라스타제에 대한 억제 활성을 기질로서 N-메톡시숙시닐-알라닐-알라닐-프롤릴-발린-p-니트로아닐라이드를 사용하고 완충제로서 0.1% Tween 80 및 20 mM CaCl2를 함유하는 0.1 M 트리스-HCl(pH 8.0)를 사용하여 측정하였다(다른 조성 및 방법은 상술된 것과 동일하다).
본 발명의 대표적인 화합물 (I) 및 화합물 (XXVI)의 인간 심장 키마제 억제 활성에 대한 결과를 하기 표 10 에 나타내었다.
한편, 인간 백혈구 엘라스타제에 대한 억제 활성은 각 화합물에 대해 >10 μM 이었다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 및 (XXVI)는 인간 백혈구 엘라스타제를 전혀 억제하지 않지만, 인간 심장 키마제는 강력히 억제함이 분명하다.
제형예 1: 정제
(1) 본 발명의 화합물(I) 10 ㎎
(2) 직접 파운딩용 209 호 미세 입자(Fuji Kagaku) 46.6 ㎎
마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 20%
옥수수 전분 30%
락토즈 50%
(3) 결정성 셀룰로즈 24.0 ㎎
(4) 칼슘 카복시메틸셀룰로즈 4.0 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 ㎎
먼저, (1), (3) 및 (4)를 각각 100 메쉬 체에 통과시켰다. 수득한 (1), (3) 및 (4) 와 (2) 를 각각 특정의 수분 함량까지 건조시키고, 상기 언급된 중량비로 믹서에서 혼합하였다. (5)를 균질 분말 혼합물에 첨가하여 단시간(30 초)동안 혼합하고, 혼합된 분말을 압축(파운더(pounder): 6.3 ㎜Φ, 6.0 ㎜R)하여 정제당 85 ㎎의 무게가 나가는 정제를 수득하였다.
수득한 정제를 장용피막 코팅제(예를 들어 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트), 또는 필요에 따라 식용 색소로 코팅할 수 있다.
제형예 2: 캅셀제
(1) 본 발명의 화합물(I) 50 g
(2) 락토즈 935 g
(3) 마그네슘 스테아레이트 15 g
상기 언급된 성분들의 무게를 각각 달아 균질하게 혼합하였다. 혼합 분말을 캅셀당 200 ㎎으로 경질 젤라틴 캅셀에 포장하였다.
제형예 3: 주사제
(1) 본 발명의 화합물(I)의 하이드로클로라이드 5 ㎎
(2) 수크로즈 100 ㎎
(3) 생리염수 10 ㎖
상기 언급된 성분들의 혼합물을 막 필터를 통해 여과하고, 여과에 의해 멸균한 후, 여액을 바이알에 무균 분배하였다. 질소 가스를 충전하고, 바이알을 밀봉하여 정맥용 주사제를 수득하였다.
본 발명의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 인간을 포함한 포유동물에게서 키마제 그룹에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타내며, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 키마제 억제제로서 유용하며, 안지오텐신 II가 일으키는 질병과 같은 키마제에 의해 유발된 각종 질병을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 일본에 출원된 특허출원 제 284471/1996 호 및 194106/1997 호에 기초하며, 이들 내용은 본 원에 참고로 인용된다.

Claims (8)

  1. 일반식 (I)의 헤테로사이클릭 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R 은 수소 원자, 알킬, -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E이고,
    여기에서,
    R1및 R1'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 알킬이고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 아릴알킬이거나, -NR3R4에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    X는 단일결합, -NH-, -O- 또는 -S-이며,
    W는 단일결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH-이고,
    E는 하이드록실 그룹 또는 아미노이며;
    R5, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이거나, R5, R6및 R7중의 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이며, 나머지는 수소 원자이고;
    M은 탄소원자 또는 질소원자이며, 단 M이 질소원자인 경우 R6는 존재하지 않고,
    Y는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    Z는 하기 일반식 (i), (ii) 또는 (iii)의 그룹이고;
    여기에서,
    R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR10R10', -NHSO2R10, -OR10, -COOR10, -CONHSO2R10또는 -CONR10R10'이며,
    여기에서, R10및 R10'는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸이거나, -NR10R10'에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
    A는 -O-, -S- 또는 -NR12-이고,
    여기에서,
    R12는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
    a, b, c 및 d는 각각 탄소원자이거나, 이들중 하나는 질소원자이고 나머지는 탄소원자이며,
    n은 0 또는 1이고,
    상기 언급된 그룹중에서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭 알킬은 각각 임의로 치환체를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)에서 Y가 임의로 치환된 아릴인 헤테로사이클릭 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식 (I)에서 Z가 일반식 (i)의 그룹인 헤테로사이클릭 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)에서 R5, R6및 R7중의 하나가 임의로 치환된 아릴이고, 나머지는 수소 원자이며, 단, M이 질소 원자인 경우 R6는 존재하지 않는 헤테로사이클릭 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R 은 수소 원자, 알킬, -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E이고,
    여기에서,
    R1및 R1'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 알킬이고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 아릴알킬이거나, -NR3R4에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    X는 단일결합, -NH-, -O- 또는 -S-이며,
    W는 단일결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH-이고,
    E는 하이드록실 그룹 또는 아미노이며;
    R5, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이거나, R5, R6및 R7중의 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이며, 나머지는 수소 원자이고;
    M은 탄소원자 또는 질소원자이며, 단 M이 질소원자인 경우 R6는 존재하지 않고,
    Y는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    Z는 하기 일반식 (i), (ii) 또는 (iii)의 그룹이고;
    여기에서,
    R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, -NR10R10', -NHSO2R10, -OR10, -COOR10, -CONHSO2R10또는 -CONR10R10'이며,
    여기에서, R10및 R10'는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 트리플루오로메틸이거나, -NR10R10'에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,
    A는 -O-, -S- 또는 -NR12-이고,
    여기에서,
    R12는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
    a, b, c 및 d는 각각 탄소원자이거나, 이들중 하나는 질소원자이고 나머지는 탄소원자이며,
    n은 0 또는 1이고,
    상기 언급된 그룹중에서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭 알킬은 각각 임의로 치환체를 갖는다.
  6. 일반식 (XXVI)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R은 수소 원자, 알킬, -CHO, -CONH2, -COR1, -COOR1, -CONHOR1, -CONHR1, -CONR1R1', -CONHSO2R1, -COSR1, -COCOR2, -COCOOR2, -CONHCOOR2, -COCONR3R4, -CSXR1, -SO2WR1, -SO2NR1R1'또는 -SO2E이고,
    여기에서,
    R1및 R1'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 알킬이고,
    R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 아릴알킬이거나, -NR3R4에서는 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
    X는 단일결합, -NH-, -O- 또는 -S-이며,
    W는 단일결합, -NH-, -NHCO-, -NHCOO- 또는 -NHCONH-이고,
    E는 하이드록실 그룹 또는 아미노이며;
    R5, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬이거나, R5, R6및 R7중의 하나는 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알케닐이며, 나머지는 수소 원자이고;
    M은 탄소원자 또는 질소원자이며, 단 M이 질소원자인 경우 R6는 존재하지 않고,
    Y는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 또는 1이고,
    상기 언급된 그룹중에서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로사이클릭 알킬은 각각 임의로 치환체를 갖는다.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항중의 어느 한 항에 따른 헤테로사이클릭 아미드 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 함께 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 키마제 억제제인 약제학적 조성물.
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