CN1088706C

CN1088706C - 新型杂环酰胺化合物及其医药用途

Info

Publication number: CN1088706C
Application number: CN97181016A
Authority: CN
Inventors: 赤星文彦; 足森厚之; 芳村琢也; 江田昌弘; 坂下弘; 中岛政英; 今田光昭
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2002-08-07
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: EP0940400A1; TW393468B; WO1998018794A1; EP0940400A4; KR20000052775A; CN1242014A; US6080738A

Abstract

通式(I)所示的杂环酰胺化合物或其药理学上可接受的盐；其医药组合物；及其医药用途，其中每个符号均如说明书中所定义的。这些化合物及其药理学上可接受的盐对包括人类在内的哺乳动物有优异的胃促胰酶抑制活性，而且可以经口和非经口给药。因此，它们可以用作胃促胰酶抑制剂，而且可用于以血管紧张素II所引起的疾病为典型代表的、胃促胰酶引起的各种疾病的预防和治疗。

Description

新型杂环酰胺化合物及其医药用途

技术领域

本发明涉及新型杂环酰胺化合物及其药理学上可接受的盐、其药物组合物、及其医药用途。特别是药理学上、诊断上、以及疾病的预防和治疗上有用的吡啶酮和嘧啶酮乙酰胺衍生物及其药理上可接受的盐。而且，本发明也涉及合成上述杂环酰胺化合物所需要的中间体。

背景技术

血管紧张素II有使血管强烈收缩而引起血压上升或刺激肾上腺皮质分泌有钠截留作用的醛甾酮等生理活性，因而被认为是高血压、心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿性肾病、PTCA(经皮经管冠状动脉形成术)后血管再狭窄等疾病的病因物质或风险因子。

这种血管紧张素II已知是生物体内存在的10个氨基酸组成的肽的血管紧张素I切断氨基酸2残基而生成的，而且该切断与血管紧张素转化酶(ACE)有关，因而开发了许多ACE抑制剂来作为上述疾病的预防·治疗剂。

不过，近年来，丝氨酸蛋白酶亚料之一、包括人体心脏胃促胰酶、人体乳腺胃促胰酶和人体皮肤胃促胰酶在内的胃促胰酶群的作用，已经引起人们注意。

胃促胰酶在上述血管紧张素I向血管紧张素II转变的过程中参与与ACE无关的血管紧张素II的生成过程，这一点已经有人加以澄清(Okunishi等，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，p 207等)，此外，也知道了它以细胞外基体、细胞质(cytokine)、P物质、VIP(血管活性肠多肽)、脱辅基蛋白B等多种生理活性物质作为基质，进而，还查明了它与胶原酶等其它蛋白酶的活化有关(Miyazaki，医学进展，1995，172，p 529)。

因此，胃促胰酶的抑制剂可望通过抑制ACE非依赖性的血管紧张素II的生成而作为血管紧张素II作用的抑制剂，此外，也可望作为胃促胰酶所引起的各种疾病的预防·治疗剂，而且也已经有人基于这些考虑而提出了关于胃促胰酶抑制剂的专利申请(WO 93/25574)。

不过，在Pfizer公司申请的上述专利WO 93/25574中，公开了包括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群的抑制剂的一系列肽化合物。然而，这些化合物是肽类的，因而在经口吸收性等方面还不能令人满意，而且药理试验结果也完全没有发表。

另一方面，在ZENECA公司申请的专利(特开平5-286946号公报、特开平6-56785号公报、WO 93/21210)和J.Med.Chem.1994，37，p1259、J.Med.Chem.1994，37，p 3090、J.Med.Chem.1994，37，p 3303、J.Med.Chem.1994，37，p 3313、J.Med.Chem.1995，38，p 98、J.Med.Chem.1995，38，p 212等中，公开或报告了人体白血球弹性蛋白酶抑制剂的杂环化合物，而且知道这些化合物是选择性地抑制人体白血球弹性蛋白酶的。

此外，在ICI Americans公司(现ZENECA公司)申请的专利(特开昭64-45395号公报)和J.Am.Chem.Soc.1992，114，p 1854、J.Med.Chem.1995，38，p 76、J.Med.Chem.1995，38，p 3972等中，公开或报告了有杂环的肽类化合物，而且已知这些化合物也选择性地抑制白血球弹性蛋白酶。

本发明的目的是要提供有优异胃促胰酶抑制活性的新型化合物、其药物组合物、和胃促胰酶抑制剂。

发明公开

本发明者等人，为了达到上述目的而进行锐意研究的结果，发现对ZENECA公司等公开的化合物的部分结构进行改性或转化，得到了不会抑制人体白血球弹性蛋白酶等其它酶，而对包括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群能高选择性地抑制，而且在吸收性、安全性、血中稳定性等方面有优异特性的化合物，终于完成本发明。

即，本发明涉及式(I)所示的杂环酰胺化合物(以下也称“化合物(I)”)或其药理学上可接受的盐，〔式中，R是氢原子、烷基、-CHO、-CONH₂、-COR¹、-COOR¹、-CONHOR¹、-CONHR¹、-CONR¹R^1′、-CONHSO₂R¹、-COSR¹、-COCOR²、-COCOOR²、-CONHCOOR²、-COCONR³R⁴、-CSXR¹、-SO₂WR¹、-SO₂NR¹R^1′或-SO₂E(上述式中，R¹、R^1′可以相同也可以不同，各自独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，R²、R³、R⁴可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、烷基或芳基烷基，而且-NR³R⁴合在一起也可以表示杂环基，X表示单键、-NH-、-O-或-S-，W表示单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羟基或氨基)，

R⁵、R⁶、R⁷可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子或烷基，或者R⁵、R⁶、R⁷中一个表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其余表示氢原子，

M表示碳原子或氮原子，但在M为氮原子的情况下R⁶不存在，

Y表示环烷基、芳基或杂芳基，

Z表示式(i)

式(ii)

或式(iii){式中，R⁸、R⁹可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR¹⁰R^10′、-NHSO₂R¹⁰、-OR¹⁰、-COOR¹⁰、-CONHSO₂R¹⁰或-CONR¹⁰R^10′(R¹⁰、R^10′可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或三氟甲基，而且-NR¹⁰R^10′在一起也可以表示杂环基)，A表示-O-、-S-或-NR¹²-(R¹²表示氢原子、烷基、环烷基或环烷基烷基)，a、b、c、d都是碳原子，或者其中任何一个是氮原子而其余是碳原子}所示的基团，

n表示0或1，

其中，上述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环基、杂环基烷基也可以有各自的取代基〕。

此外，本发明还涉及式(I)中Y为也可以有取代基的芳基的上述杂环酰胺化合物或其药理学上可接受的盐；式(I)中Z为式(i)所示基团的上述杂环酰胺化合物或其药理学上可接受的盐；式(I)中R⁵、R⁶、R⁷中一个是也可以有取代的芳基，其余是氢原子(但在M为氮原子的情况下R⁶不存在)的上述杂环酰胺化合物或其药理学上可接受的盐。

进而，本发明还涉及在化合物(I)的合成中有用的式(II)所示化合物(以下也称化合物(II))

〔式中，各符号的含义同上〕。而且，也涉及在化合物(I)的合成中有用的，且具有优异的胃促胰酶抑制活性的式(XXVI)所示化合物(以下也称化合物(XXVI))或其药物上可接受的盐

〔式中，各符号的含义同上〕。

此外，本发明涉及含有化合物(I)、化合物(XXVI)或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的载体的药物组合物、及其医药用途、尤其胃促胰酶抑制剂。

以下说明本说明书中使用的符号。

R、R¹、R^1′、R²～R¹⁰、R^10′、R¹²中的烷基较好的是1～6个碳的，既可以是直链的也可以是枝链的，可以列举诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

R¹、R^1′、R¹⁰、R^10′、R¹²、Y中的环烷基较好的是3～7个碳的，可以列举诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

R¹、R^1′、R¹⁰、R^10′、R¹²中的环烷基烷基是其环烷基部分同上述一样，且其烷基部分较好的是1～3个碳的直链或枝链者，可以列举诸如环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环庚基甲基等。

R¹、R^1′、R⁵～R¹⁰、R^10′、Y中的芳基，较好可以列举苯基、萘基、或邻位稠合二环基团中有8～10个环原子且至少一个环是芳香环者(例如茚基等)等。

R¹、R^1′、R²～R¹⁰、R^10′中的芳基烷基是其芳基部分同上述一样，且其烷基部分较好的是1～3个碳的直链或枝链者，可以列举诸如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。

R⁵～R⁷中的芳基烯基是其芳基部分同上述一样，且其烯基部分较好的是2～6个碳的直链或枝链者，可以列举诸如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-2-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。

R¹、R^1′、R⁵～R¹⁰、R^10′、Y中的杂芳基，较好的是有碳原子和1～4个杂原子(氧原子、硫原子或氮原子)的5～6元环基，或从它衍生的有8～10个环原子的邻位稠合的二环杂芳基，尤其可以列举苯并衍生物，或在其上稠合了亚丙烯基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基而衍生者，及其稳定的N-氧化物等。可以列举诸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、。噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。

R¹、R^1′、R⁵～R¹⁰、R^10′中的杂芳基烷基是其杂芳基部分同上述一样，且其烷基部分较好的是1～3个碳的直链或枝链者，可以列举诸如2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲苯、-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。

R⁵～R⁷中的杂芳基烯基是其杂芳基部分同上述一样、且其烯基部分较好的是2～6个碳的直链或枝链者，可以列举诸如2-(2-吡啶基)乙烯基、3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3-丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)-5-己烯基等。

R¹、R^1′所示的杂环基，是有碳原子和1～4个杂原子(氧原子、硫原子或氮原子)的4～6元环基，可以列举诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、氧代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、二氧杂环己基等。

-NR³R⁴、-NR¹⁰R^10′所示的杂环基是有碳原子和至少一个氮原子进而还可以有其它杂原子(氧原子或硫原子)的4～6元环基，可以列举诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、氧代硫代吗啉代基、二氧代硫代吗啉代基等。

R¹、R^1′中的杂环基烷基可以列举其杂环基部分与上述(R¹、R^1′)同样者等，且其烷基部分较好的1～3个碳的直链或枝链，可以列举诸如氮杂环丁烷基乙基，吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基丙基、吗啉代甲基、硫代吗啉基乙基、氧代硫代吗啉基乙基、二氧代硫代吗啉基乙基、四氢吡喃基丙基、二氧杂环己基甲基等。

R⁸、R⁹中的卤素可以列举氟、氯、溴、碘。

要说明的是，上述取代基中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂环基、杂环基烷基，各自也可以有以下所示的1个以上取代基取代。

作为这些取代基的取代基，可以列举诸如卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代基、苯基、芳基烷氧、-COORa、-CH₂COORa、-OCH₂COORa、-CONRbRc、-CH₂CONRbRc、-OCH₂CONRbRc、-COO(CH₂)₂NReRf 、-SO₂T¹、-CONRdSO₂T¹、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT²、-NRgCOOT²、-NRhCQNRiRj、-NRkSO₂T³、-SO₂NRlRm、-SO₂NRnCOT⁴等。

其中，在上述取代基的取代基中，卤素、烷基、芳基烷基可以列举与上述同样的基团。烷氧基较好的是1～6个碳的直链或枝链，可以列举诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷硫基较好的是1～6个碳的直链或枝链，可以列举诸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。酰氧基较好的是1～6个碳的直链或枝链，可以列举诸如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。

此外，Ra～Rn表示氢原子、烷基(与上述同样)、芳基烷基(与上述同样)。要说明的是，-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm合在一起也可以表示杂环基(与上述-NR³R⁴和-NR¹⁰R^10′所列举的那些基团同样，这也可以有上述取代基取代)，进而，-NReRf也可以表示有＝O的杂环基(例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亚胺基、唑烷-2-酮-3-基、2-苯并唑啉酮-3-基、邻苯二甲酰亚胺基、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺基等)。T¹～T⁴表示与上述R¹同样的基团，这也可以有上述取代基的取代。Q表示＝O或＝S。

化合物(I)、化合物(II)、化合物(XXVI)由于有与-(CH₂)n-Y基结合的不对称碳原子，因而可以以旋光异构体和外消旋体形式存在。但各该外消旋体可以用本身已知的方法分离成各旋光异构体。而且，当这些化合物还有另外的不对称碳原子时，该化合物可以以非对映异构体混合物形式或单一非对映异构体形式存在，但这些也可以用本身已知的方法各自分离。

化合物(I)、化合物(II)、化合物(XXVI)可以显示出多晶形态(polymorphism)，而且可以作为一种到多种互变异构体存在，还可以作为溶剂合物(例如酮溶剂合物，水合物等)存在。

因此，本发明包含上述任何一种立体异构体、旋光异构体、多形体、互变异构体、溶剂合物、以及这些的任意混合物等。

在化合物(I)、化合物(XXVI)是酸性化合物的情况下，作为其药理学上可接受的盐，可以列举碱金属盐(例如，与锂、钠、钾等的盐)、碱土金属盐(例如，与钙、镁等的盐)、铝盐、铵盐、与有机碱的盐(例如，与三乙胺、吗啉、哌啶、三乙醇胺等的盐)等。

在化合物(I)、化合物(XXVI)是碱性化合物的情况下，作为其药理学上可接受的盐，可以列举无机酸加成盐(例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等的盐)、有机酸加成盐(例如，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、苹果酸等的盐)，与氨基酸的盐(例如，与谷氨酸、天冬氨酸等的盐)等。

在本发明化合物(I)中，作为较好的化合物，可以列举式(I)中Y是也可以有取代基的芳基的化合物；式(I)中Z是式(i)的化合物；式(I)中R⁵、R⁶、R⁷中一个是也可以有取代基的芳基、其余是氢原子的化合物(但在M为氮原子的情况下R⁶不存在)等。

作为更好的化合物，可以列举后述实施例中实施例2、4、5、8、14、15、17、19、23、26、28、30、31、32、34、36、38、40、45、46、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、64、71、72、73、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、93、94的化合物。

本发明化合物(I)的制备方法用以下方案I表示。方案I〔式中，R¹¹表示羟基的保护基，cbz表示苄氧羰基，其它各符号的含义同上〕。

要说明的是，作为R¹¹中羟基的保护基，可以列举乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。

如上述方案I中所示，首先，使化合物(III)与胺A缩合而生成化合物(VII)，或者使化合物(III)与胺A′缩合而生成化合物(IV)。

要说明的是，化合物(III)是文献记载的化合物(参照特开平6-56785号公报、特开平5-286946号公报、Warner等，J.Med.Chem.1994，37，p 3090、Damewood等，J.Med.Chem.1994，37，p 3303、Veale等，J.Med.Chem.1995，38，p 98、WO 93/21210等)，或者是基于这些文献，采用常用方法制备的。此外，胺A和胺A′的制备法见后述。

作为这种缩合中可以使用的、能使化合物(III)的羧酸活化的缩合剂，较好的可以列举诸如二环己基碳化二亚胺(DCC)/羟基苯并***(HOBT)、N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(WSCI)或其盐酸盐/HOBT、WSCI或其盐/4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/HOBT、二乙基磷酰氰等。

使反应通常在惰性溶剂中进行，可以使用的惰性溶剂只要是非质子传递性的，任何一种都可以，作为较好的，可以列举乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。而且，该缩合通常在-30～80℃的温度进行，较好在0～25℃进行。

可以将这样得到的化合物(VII)的羟基加以保护，使之转化成化合物(IV)。反之，也可以将化合物(IV)的羟基的保护基(R¹¹)脱保护，使之转化成化合物(VII)。

化合物(IV)中的苄氧碳基可以用诸如氢解等通常的方法除去而转化成化合物(V)。

化合物(V)中的杂环(吡啶酮环或嘧啶酮环)上的碳原子所结合的氨基可以用通常方法酰基化或磺酰基化，从而得到R为氢原子以外的取代基的情况的化合物(VI)。

作为R为-CHO、-CONH₂、-COR¹、-COOR¹、-CONHOR¹、-CONHR¹、-CONR¹R^1′、-CONHSO₂R¹、-COSR¹、-COCOR²、-COCOOR²、-CONHCOOR²或-COCONR³R⁴的化合物(VI)的合成法，可以列举使用酰卤这样的活泼羧酸衍生物的方法，使用羧酸与偶合剂的方法等。

在合成R为-CONH₂、-CONHR¹、-CONHSO₂R¹或-CONHCOOR²的化合物(VI)的情况下，可以列举使用异氰酸酯的方法等。此外，还可以列举诸如羰基二咪唑、光气、二光气(氯甲酸三氯甲酯)或三光气〔碳酸二(三氯甲酯)〕等，与式R¹OH所示的醇，式R¹SH所示的硫醇或式R¹NH₂、(R¹)₂NH、R¹ONH₂所示的胺，以及三乙胺等碱一起使用的方法。

在合成R为-CSXR¹的化合物(VI)的情况下，可以列举使用活泼硫代羧酸衍生物(例如硫代酰氯或二硫代酸等的低级烷酯等)的方法，使用硫代酸与偶合剂的方法等。此外，还可以列举诸如三硫代碳酸二甲酯等，与式R¹OH所示的醇、式R¹SH所示的硫醇或式R¹NH₂所示的胺一起使用的方法等。进而，在合成X为-NH-的化合物(VI)的情况下，也可以列举使用异硫氰酸酯的方法。

在合成R为-SO₂WR¹、-SO₂NR¹R^1′或-SO₂E的化合物(VI)的情况下，作为磺酰基化的方法，有以下所述的方法。例如，有在惰性溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等)中使用式HO-SO₂WR¹、HO-SO₂NR¹R^1′或HO-SO₂E所示的磺酸、或与其对应的酰卤、尤其式Cl-SO₂WR¹、Cl-SO₂NR¹R^1′或Cl-SO₂E所示的磺酰(或氨基磺酰)氯，与有机碱(三乙胺、吡啶等)或无机碱(碳酸钠、碳酸钾等)的方法。

化合物(VI)，在有Ra为氢原子的-COORa(羧基)作为R或Z中各取代基的取代基的情况下，可以通过使诸如用易于除去的酸保护基合成的对应的酯(有Ra不是氢原子的-COORa作为取代基的取代基的化合物(VI))分解，来得到该化合物。这种分解，可以用诸如用氢氧化锂或氢氧化钠等的碱性水解、或苄酯的氢解等有机化学上众所周知的各种方法中任意一种进行。

化合物(VI)，在有 -COORa、-CONRbRc、-COO(CH₂)₂NReRf或-CONRdSO₂T¹作为R或Z中各取代基的取代基的情况下，通过使诸如式HORa、HNRbRc、HO(CH₂)₂NReRf或HNRdSO₂T¹所示的化合物(其中Ra～Rf不是氢原子)与有Ra为氢原子的-COORa(羧基)作为取代基的取代基的化合物(VI)或其活泼衍生物反应，就可以生成该化合物。

化合物(VI)，在有-OCH₂COORa或-OCH₂CONRbRc作为R⁵～R⁷、R或Z中各取代基的取代基的情况下，通过使诸如式BrCH₂COORa、ICH₂COORa、BrCH₂CONRbRc或ICH₂CONRbRc所示的化合物(其中，Ra～Rc不是氢原子)，与有羟基作为取代基的取代基的化合物(VI)在氢化钠等碱的存在下反应，就可以生成该化合物。

化合物(VI)，在有-NRgCOT²、-NRgCOOT²、-NRhCQNRiRj、-NRkSO₂T³或酰氧基作为R⁵～R⁷、R或Z中各取代基的取代基的情况下，通过使诸如有羟基或者-NHRg、-NHRh或-NHRk的氨基作为取代基的取代基的对应化合物(VI)，与式HOCOT²、HOCOOT²、HOCQNRiRj或HOSO₂T³等所示的酸的活泼衍生物反应，就可以生成该化合物。

化合物(VI)，在其R⁵～R⁷、R或Z中含有杂芳基-N-氧化物基团的情况下，通过使R⁵～R⁷、R或Z中含有杂芳基的对应化合物(VI)用诸如丙酮中的二羟基甲硅烷等通常的氧化剂进行氧化，就可以得到该化合物。

要注意的是，这里仅就R或Z中各取代基的取代的变换等举例说明了化合物(VI)的情况，但这样的变换等并非只在化合物(VI)的情况下才有可能，只要是在对化学结构中存在的其它官能团不产生影响的条件下，在各种化合物的情况下都可以进行(例如，在R或Z中各取代基的取代基是氨基或羟基等的情况下，不在化合物(VI)的状态下进行变换，较好的是在化合物(I)的状态下进行)。

通过除去化合物(V)、化合物(VI)中羟基的保护基(R¹¹)，可以得到化合物(II)。这种化合物(II)可用作化合物(I)的合成中间体。

该羟基保护基的除去可以在四氢呋喃等惰性溶剂中用氟化四丁铵等进行，此时，较好的是用乙酸等酸使反应液缓冲。

然后，使化合物(II)的羟基氧化而生成化合物(I)。

作为这种氧化的较好方法，是诸如在约室温，在甲苯等惰性溶剂中，以二氯乙酸作为催化剂，使用过量二甲基亚砜和水溶性碳化二亚胺的方法。作为有用的其它方法，有诸如使用碱性高锰酸钾水溶液的方法；使用草酰氯、二甲基亚砜和叔胺的方法；使用乙酸酐和二甲基亚砜的方法；使用吡啶-三氧化硫配合物和二甲基亚砜的方法；在二氯甲烷中使用氧化铬(VI)吡啶配合物的方法；在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并iodoxol-3(1H)-one等periodinane这样的超原子价碘试剂的方法。

此外，通过化合物(III)与胺A缩合，或化合物(IV)的羟基保护基脱保护得到的化合物(VII)中，其羟基用上述方法氧化，可以得到有用苄氧羰基保护的氨基的化合物(I)。

然后，此化合物的苄氧羰基用温和的反应条件除去(脱保护)，可以得到R为氢原子的化合物(I)。例如，在茴香醚或硫代茴香醚存在下，用三氟甲磺酸或三氟乙酸作用的酸解反应，或以钯/炭等为催化剂的氢解反应，来进行脱保护。

进而，对此进行上述的酰基化反应等，也可以得到R为氢原子以外的化合物(I)。

在方案II中，显示了化合物(IV)的另一种制备方法。这种方法只适用于M为碳原子的情况。

方案II

〔式中，各符号的含义同上〕。

如上述方案II中所示，化合物(VIII)〔文献记载的化合物(参照特开平6-56785号公报、Warner等，J.Med.Chem.1994，37，p 3090、Damewood等，J.Med.Chem.1994，37，p 3303)，或根据这些文献用常用方法制备的化合物〕与化合物B反应，也可以得到化合物(IV)。要说明的是，化合物B的制备法见后述。

这个反应，例如，如特开平6-56785号公报和J.Med.Chem.1994，37，p 3303中所记载的，是化合物(VIII)在非质子传递性溶剂、尤其N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等这样的惰性溶剂中，用氢化钠、氢化钾等碱在-30～80℃、较好0～30℃处理后，使其与化合物B在-30～80℃、较好0～30℃反应来进行的。

这样得到的化合物(IV)可以用方案I中所述的方法衍生成化合物(I)。

在方案III中，显示了以氰基醇化合物(VIII)为关键中间体的胺A和胺A′的合成法。

方案III

〔式中，Rp是氨基的保护基，Rq、Rr各自表示烷基，其它各符号的含义同上〕。

要说明的是，作为Rp中氨基的保护基，可以列举诸如苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(BOC)等。

作为Rq、Rr中的烷基，可以列举1～6个碳的、与前述同样的基团。

首先，使化合物(IX)酯化，制成化合物(X)。

作为这种酯化的方法，有诸如在碳酸氢钾等碱的存在下与对应于Rq的烷基卤反应的方法，或与重氮烷烃反应的方法等。

要说明的是，式(IX)所示氨基受保护的α-氨基酸多为市售品，但非市售品可以从Y-(CH₂)nCHO这种醛按照Strecker合成方法或其它已知方法得到氨基酸后保护氨基来合成。

然后，化合物(X)若用诸如氢化二异丁基铝还原，则容易得到化合物(XII)。此外，如同Fehrentz等人的报告(Synthesis，1983，p676)中那样，化合物(IX)与N，O-二甲基羟胺缩合得到的酰胺衍生物用氢化锂铝还原，也可以合成化合物(XII)。

作为另一种方法，化合物(X)用诸如氢化硼钠/氯化锂还原制成化合物(XI)后，按照化合物(II)转化成化合物(I)时所述的氧化方法使化合物(XI)氧化，也可以得到化合物(XII)。

然后，化合物(XII)在诸如四氢呋喃、乙酸乙酯、二噁烷这样的辅助溶剂存在下，在水溶液中，用氰酸盐、较好***或***处理，可以得到化合物(XIII)。此外，化合物(XII)用丙酮氰基醇处理，也可以得到化合物(XIII)。进而，用三甲基甲硅烷基氰也可以得到化合物(XIII)。在这种情况下，三甲基甲硅烷基可在随后通过进行酸处理除去。

化合物(XIII)若在RrOH所示的醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)存在下用氯化氢处理，则可以得到亚胺酸酯化合物(XIV)的盐酸盐。通常，化合物(XIV)不进行分离就进入下一个步骤，但因情况而异也可以进行分离。亚胺酸酯化合物的合成法、处置法等在Patai的著作(“The Chemistry of Amidines and Imidates”，Wiley-Interscience，1975)和Nielson等的文献(Chem.Rev.1961。61，p1979)中有记载。

然后，根据Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)、Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)、或Costanzo等(J.Med.Chem.1996，39，p 3039)的报告，从化合物(XIV)可以得到有Z所示杂环的化合物(XV)。

此外，作为Z为噻唑时的胺A的另一种制备方法，有以下使用硫代酰胺的方法。

首先，化合物(XIII)的羟基用羟基的保护基(R¹¹)保护，得到化合物(XVI)。

这种化合物(XVI)用常用方法，例如，必要时在碱性催化剂(例如三乙胺等)的存在下用硫化氢处理，就可以得到化合物(XVII)。

然后，根据Schmidt等(Synthesis，1986，p 992)或Wiley等(Org.Reactions 1957，6，p 367)的报告，从化合物(XVII)可以得到Z为噻唑的化合物(XVIII)。

上述那样得到的化合物(XV)的羟基用羟基的保护基(R¹¹)保护，可以转化成化合物(XVIII)。反之，化合物(XVIII)的羟基的保护基(R¹¹)脱保护，也可以制成化合物(XV)。

最后，去除化合物(XV)的氨基的保护基得到胺A，去除化合物(XVIII)的氨基的保护基得到A′。

在方案IV中，显示了使用事先形成的杂环试剂G-Z，与化合物(XII)反应来合成胺A的方法。

方案IV

〔式中，G表示赋予Z所示基团的2位碳原子以亲核性的基团(例如锂、三甲基甲硅烷基等)，其它各符号的含义同上述〕。

如同Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)的报告中所示，式中G为锂的杂环试剂G-Z直接与化合物(XII)反应，可以得到化合物(XV)。

要说明的是，式中G为锂的上述试剂G-Z可以诸如Wasserman等(Tetrahedron Lett.1981，22，p 1737)、Schroeder等(Liebigs Ann.Chem.1975，p 533)、Beraud等(Bull.Soc.Chem.France 1962，p 2072)、Shirlet等(J.Am.Chem.Soc.1957，79，p 4922)、Ogura等(J.Org.Chem.1974，39，p 1374)或Jastin等(Chem.Ber.1973，106，p 594和p 2815)的文献中记载的那样制备、使用。

此外，如同Dondoni等(J.Org.Chem.1988，53，p 1748)、Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)、Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)或Costanzo等(J.Med.Chem.1996，39，p 3039)的报告中所示的那样，式中G为三甲基甲硅烷的杂环试剂G-Z与化合物(XII)反应，可以先生成相应醇的O-三甲基甲硅烷基衍生物。

然后，用常用方法除去三甲基甲硅烷基，就可以得到化合物(XV)。较好的是在惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷等)中，在氟化铯或氟化四丁铵的存在下或不存在下，可以在0-60℃的温度进行反应。

要说明的是，式中G为三甲基甲硅烷基的上述试剂G-Z，可以诸如Dondi等(Tetrahedron Lett.1985，26，p 5477和J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，p 258)、Medici等(Tetrahedron Lett.1983，24，p 2901)或Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)的报告中所示的那样，按照与2-三甲基甲硅烷基噁唑、2-三甲基甲硅烷基苯并噻唑和2-三甲基甲硅烷基噻唑有关的记载同样的方法制备、使用。

然后，除去化合物(XV)的氨基的保护基，就可以得到胺A。

在方案V中，显示了使用有N-甲氧基-N-甲基酰胺基的化合物(XIX)与杂环试剂G-Z，经由杂环酮的胺A的合成法。

方法V

〔式中，各符号的含义同上述〕。

如同Weinreb等(Tetrahedron Lett.1981，22，p 3815)或Dufore等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986，p 1895)的报告中所示，化合物(IX)与N，O-二甲基羟胺缩合得到的化合物(XIX)，同G为锂的杂环试剂G-Z相互作用，可以得到化合物(XX)，要说明的是，G为锂的上述试剂G-Z的制备方法如前所述。

然后，化合物(XX)若用诸如氢化硼钠等还原，则容易得到化合物(XV)，进一步除去氨基的保护基，就能得到胺A。

而且，除去化合物(XX)的氨基保护基得到的化合物(XXI)，按照方案I中与胺A缩合时所述的方法，与化合物(III)缩合，可以直接得到R为苄氧羰基的化合物(I)。

可以如上所述那样得到胺A，而用羟基的保护基(R¹¹)来保护这种胺A中的羟基，就可以得到胺A′。但羟基的保护基较好的是在氨基用保护基Rp保护阶段导入，然后除去氨基的保护基。

方案VI中显示化合物B的合成法。

方案VI〔式中，各符号的含义同上述〕。

例如，如Damewood等(J.Med.Chem.1994，37，p.3303)的报告中所示，首先，胺A在四氢呋喃等惰性溶剂中，在N-甲基吗啉等有机碱的存在下，在-20～60℃、较好0～30℃，与氯乙酰氯反应，得到化合物(XXII)。

这种化合物(XXII)的羟基用上述保护基(R¹¹)、其中较好的是叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基保护，得到化合物(XXIII)。

然后，在诸如丙酮这样的惰性溶剂中，在-20～60℃、较好0～30℃，使化合物(XXIII)与碘化钠或碘化钾反应，可以得到所希望的化合物B。

在方案VII中显示了化合物(VII)的另一种制备方法。方案VII〔式中，各符号的含义同上述〕。

化合物(III)按照方案I中与胺A缩合时所述的方法与化合物(XXIV)缩合而转化成化合物(XXV)之后，再按照从化合物(II)转化成化合物(I)时所述的方法使其氧化，得到化合物(XXVI′)。

要说明的是，式(XXIX)所示的醇化合物也有市售品，要不然，可以通过除去化合物(XI)的氨基的保护基得到。

然后，用化合物(XXVI′)，按照方案III中所述的方法，即从化合物(XII)转化成化合物(XIII)时所述的方法，进行氰基醇化反应，得到化合物(XXVII)。然后，使腈转化成亚胺酸酯或硫代酰胺后，用前述方法形成杂环，就可以得到化合物(VII)。

而且，用化合物(XXVI′)，按照方案IV中所述的方法，也可以直接合成化合物(VII)。

本发明化合物(XXVI)当R为苄氧羰基时，是作为化合物(XXVI′)得到的。而当R不是苄氧羰基时，可以从化合物(XXV)或从(XXVI′)得到。

为了从化合物(XXV)生成化合物(XXVI)，可在化合物(XXV)的羟基用保护基(R¹¹)保护之后，按照方案I中化合物(IV)转化成化合物(I)时所述的方法得到。在从化合物(XXVI′)生成的情况下，在化合物(XXVI′)的醛基用甲醇或乙二醇等进行缩醛保护后，按照方案I中化合物(IV)转化成化合物(VI)时所述的方法进行，然后除去醛基的缩醛保护，就可以得到。

在方案VIII中，显示了经由有N-甲氧基-N-甲基酰胺基的化合物(XXXI)直接合成化合物(I)的方法。

方案VIII

〔式中，各符号的含义同上述〕。

化合物(III)按照方案I中与胺A缩合时所述的方法与化合物(XXVIII)缩合，转化成化合物(XXIX)之后，通过使这种化合物的酯水解或发生适当的脱保护反应而生成化合物(XXX)，用这种化合物，按照方案V中所述的方法，经由化合物(XXXI)，可以得到R为苄氧羰基的化合物(I)。

要说明的是，式(XXVIII)所示的酯也有市售品，要不然，通过除去化合物(X)的氨基的保护基也可以得到。

这样合成的本发明化合物(I)，化合物(II)、化合物(XXVI)可以通过适当实施众所周知的分离精制手段，例如浓缩、萃取、色谱法、再沉淀、重结晶等手段，以任意纯度获得。

而且，该化合物(I)、化合物(XXVI)的药理学上可接受的盐也可以用众所周知的方法制备。进而，这些化合物的各种异构体等，也可以用众所周知的方法制备。

本发明化合物(I)、化合物(XXVI)及其药理学上可接受的盐，对哺乳动物(例如人，狗、猫等)有优异的胃促胰酶群抑制作用。

因此，本发明化合物(I)、化合物(XXVI)及其药理学上可接受的盐，可用来作为包括人体心脏胃促胰酶在内的胃促胰酶群的抑制剂，而且可用于以被认为与血管紧张素II有关的疾病(例如高血压、心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性肾病、PTCA后血管再狭窄等)等的预防·治疗为首的、起因于胃促胰酶的各种疾病等的预防·治疗。此外，在吸收性、安全性、血中稳定性等方面有优异的特性。

在用本发明化合物(I)、化合物(XXVI)及其药理学上可接受的盐作为医药品的情况下，可以用药理学上可接受的载体制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、霜剂、气雾剂等剂型的医药组合物，经口或非经口给药。上述制剂中以有效量配入化合物(I)、化合物(XXVI)或其药理学上可接受的盐。

该化合物(I)、化合物(XXVI)及其药理学上可接受的盐的给药量因给药途径、患者的症状、体重或年龄等而异，可以根据给药目的适当确定。通常，在成人经口给药的情况下，剂量为0.01～1000mg/kg体重/日、较好为0.05～500mg/kg体重/日，一日一次或分数次给药者为好。

以下列举参考例和实施例以更具体地说明本发明，但本发明不限于这些。

要说明的是，¹H-NMR是在300或500MHz测定的。¹H-NMR的化学位移是用四甲基甲硅烷(TMS)作为内部标准，用百万分数(ppm)表示相对δ值。偶合常数系用赫芝(Hz)表示自明的多重度，并表示为s(单线态)、d(双线态)、t(三线态)、q(四线态)、m(多线态)、dd(双线态之双线态)、brs(宽带单线态)、ABq(AB四线态)等。薄层色谱法(TLC)和柱色谱法是用Merck公司的硅胶进行的。浓缩用东京理化器械公司制旋转蒸发器进行。

参考例1

〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕乙酸的合成

(1)在冰冷却下往4-氟苯甲腈(50.9g，0.420mol)的乙醇(500ml)溶液中通入氯化氢，达到饱和后在室温下搅拌2 1小时。减压蒸出溶剂，所得结晶用***洗涤，经真空干燥后得到乙基4-氟benzimidate盐酸盐白色结晶(78.8g，92％)。

(2)在冰冷却下往步骤(1)的目的化合物(78.8g，0.387mol)的乙醇(350ml)溶液中滴加氨基乙醛二乙基缩醛(62ml，0.43mol)，然后在5℃搅拌16小时。减压蒸出乙醇，得到的浓缩物加入到1N氢氧化钠水溶液(750ml)中，然后用氯仿萃取。萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得到含有N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-氟苯甲脒的油状物质。

(3)在室温下往步骤(2)的目的化合物(上述反应中得到的粗产物)的乙醇(150ml)溶液中滴加丙二酸二乙基甲氧基亚甲基酯(86ml，0.43mol)。滴完后，加热到100℃，搅拌3小时。减压蒸出溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法(1∶1的乙酸乙酯/环己烷)分离精制，得到1-(2，2-二氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯淡黄色油状物135g(从步骤(1)的目的化合物计算的收率为92％) 。

(4)往步骤(3)的目的化合物(135g，0.358mol)的吡啶(480ml)溶液中加入碘化锂(120g，0.895mol)，加热到100℃，搅拌16小时。在减压下蒸出有机溶剂后加入甲苯(100ml)，在减压下蒸出残留痕量的吡啶。残留物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯将羧酸以外的有机物萃取出来。过滤除去不溶物质后分离出水层。将该水层与不溶物合并，加入2N盐酸(约1升)将pH调至3后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂后得到含有1-(2，2-二氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的棕色油状物。

(5)在室温下往步骤(4)的目的化合物(上述反应中得到的粗产物)和三乙胺(87.5ml，0.63mol)的1，4-二噁烷(900ml)溶液中滴加二苯基磷酰叠氮(84ml，0.37mol)。滴完后，加热到110℃，搅拌2小时。冷却至室温后加入苯甲醇(44ml，0.43mol)。反应液再加热到110℃，搅拌4小时，冷却到室温后在减压下蒸出1，4-二噁烷。将残留物加入到饱和氯化铵水溶液(1升)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤、用硫酸镁干燥后在减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(1∶2的乙酸乙酯/环己烷)分离，得到〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基〕乙醛二乙基缩和苯甲醇淡黄色油状物126g(作为目的化合物69％)。

(6)往步骤(5)的目的化合物(与苯甲醇的混合物126g，作为步骤(5)的目的化合物为0.247mol)的四氢呋喃(THF)(650ml)溶液中加入1N盐酸(500ml)，然后在70℃搅拌14小时。让反应液冷却到室温后在减压下蒸出THF。往所得浓液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将pH调至7后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥后在减压下蒸出溶剂，得到含有〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基-1，6-二氢-6-氧代-1-嘧啶基〕乙醛的白色固体。

(7)往步骤(6)的目的化合物(上述反应中得到的粗产物)、2-甲基-2-丙醇(900ml)和2-甲基-2-丁烯(106ml，1.00mol)的混合物中加入磷酸二氢钠二水合物(180g，1.15mol)和亚氯酸钠(含量80％，136g，1.20mol)的水(400ml)溶液，在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物，在减压下蒸出有机溶剂，将所得浓缩液加入到2N盐酸(650ml)中后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后在减压下浓缩。往残留物中加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)，使之结晶，得到白色固体状标题化合物10.6g。将先得到的不溶物加入到1N盐酸(500ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后在减压下蒸出溶剂，得到白色固体状标题化合物67.7g(合计收率80％)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.3(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(dd，J＝5.4，8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.42(m，5H)，5.19(s，2H)，4.53(s，2H)

IR(KBr)3650-2300，1720，1660，1600cm^-1

参考例2

2-氨基-1-(2-苯并噁唑基)-1-羟基-3-苯基丙烷的合成

(1)往L-苯基丙氨醇(Alaninol)(20.2g，0.134mol)、碳酸钠(21.2g，0.200mol)和1，4-二噁烷(150ml)的混合物中加入苄氧羰基氯(19.1ml，0.134mol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液中，然后在室温下搅拌3小时。往反应混合物中加入(300ml)水。所得到的混合物加入到冰冷却的0.5N盐酸(500ml)中。过滤收集沉淀出的结晶，用己烷洗涤后干燥，得到N-苄氧羰基-L-苯基丙氨醇(Alaninol)白色结晶28.8g(76％)。

(2)在-10℃往步骤(1)的目的化合物(10.7g，37.5mmol)和三乙胺(21.3ml，153mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氧化硫吡啶配合物(23.9g，150mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(100ml)溶液。所得溶液在10～20℃搅拌45分钟后加入到饱和食盐水(400ml)中，用***萃取。萃取液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后经减压浓缩得到N-苄氧羰基-L-苯丙氨醛(alaninal)白色固体10.6g(定量的)。

(3)往步骤(2)的目的化合物(5.00g，17.6mmol)和丙酮合氰化氢(4.8ml，53mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.5ml，11mmol)，在室温下搅拌4小时。在减压下蒸出溶剂，所得浓缩物加入到水(100ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤、用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(2∶1的己烷/乙酸乙酯)分离精制，得到N-苄氧羰基-DL-苯丙氨醛(alaninal)氰醇淡黄色固体5.15g(94％)。

(4)在冰冷却下往氯仿(30ml)和乙醇(28ml，0.48mol)的混合液中用20分钟滴加乙酰氯(31.ml，0.44mol)。在0℃搅拌10分钟后加入步骤(3)目的化合物(4.50g，14.5mmol)的氯仿(30ml)溶液。在0℃搅拌3小时后减压蒸出溶剂，得到淡黄色固体。往其中加入乙醇和邻氨基苯酚(1.90g，17.4mmol)，加热到90℃，搅拌6小时。在减压下蒸出溶剂后，将所得浓缩物加入到0.5N氢氧化钠水溶液(100ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(60∶1的氯仿/乙醇)分离精制，得到1-(2-苯并噁唑基)-2-苄氧羰氨基-1-羟基-3-苯基丙烷浅棕色固体5.12g(88％)。

(5)在氮气氛围下往步骤(4)目的化合物(3.63g，9.02mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯炭(480mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌18小时。过滤除去催化剂，用甲醇洗涤后在减压下将滤液浓缩，得到标题化合物棕色固体2.43g(100％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.74-7.68(m，2H)，7.41-7.15(m，7H)，6.17(m，0.3H)，6.08(brs，0.7H)，4.61(m，0.7H)，4.54(m，0.3H)，3.34(m，1H)，3.05(dd，J＝13.4，3.8Hz，0.3H)，2.78(dd，J＝13.4，5.9Hz，0.7H)，2.60(dd，J＝13.4，7.9Hz，0.7H)，2.53(dd，J＝13.4，8.9Hz，0.3H)，1.47(brs，2H)

IR(KBr)3400，3020，1585，1555cm^-1

参考例3

2-氨基-1-羟基-1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷的合成

(1)往4-羟基-3-硝基苯甲酸(15.8g，86.3mmol)的1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中加入甲醇(14ml)和浓硫酸(0.5ml)、加热到80℃，搅拌。中途追加甲醇(9ml)，搅拌21小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)中，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩，得4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯黄色固体11.5g(68％)。

(2)在氮气氛围下往步骤(1)目的化合物(11.4g，57.8mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入10％钯炭(1.80g)，在氢气氛围下在室温下搅拌18小时。过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤后将滤液减压浓缩。所得固形物用***/己烷(1∶1)洗涤，经真空干燥后得到3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲酯浅棕色固体9.34g(97％)。

(3)用步骤(2)的目的化合物，按与参考例2-(4)同样的反应，制得了2-苄氧羰氨基-1-羟基-1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷浅棕色固体1.80g(81％)。

(4)用步骤(3)的目的化合物，按与参考例2-(5)同样的反应，制得了标题化合物浅棕色固体1.14g(98％)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 8.27(d，J＝1.3Hz，0.4H)，8.25(d，J＝1.3Hz，0.6H)，8.03(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.4H)，8.02(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.6H)，7.84(d，J＝8.6Hz，0.4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，0.6H)，7.28-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(m，0.6H)，3.50(m，0.4H)，3.06(dd，J＝13.6，4.8Hz，0.4H)，2.88(dd，J＝13.6，7.3Hz，0.6H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，0.6H)，2.65(dd，J＝13.6，8.2Hz，0.4H)

IR(KBr)3300，1710，1615cm^-1

参考例4

2-氨基-1-羟基-1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷的合成

(1)用3-羟基-4-硝基苯甲酸，按与参考例3-(1)同样的反应，制得了3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯黄色固体13.8g(85％)。

(2)用步骤(1)的目的化合物，按与参考例3-(2)同样的反应，制得了4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯白色固体11.0g(95％)。

(3)用步骤(2)的目的化合物，按与参考例2-(4)同样的反应，制得了2-苄氧羰氨基-1-羟基-1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷褐色固体4.02g(68％)。

(4)用步骤(3)的目的化合物，按与参考例2-(5)同样的反应，制得了淡褐色固体状标题化合物688mg(83％)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝1.0Hz，0.4H)，8.23(d，J＝1.0Hz，0.6H)，8.03-7.97(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.83(d，J＝8.3Hz，0.6H)，7.31-7.14(m，5H)，6.26(d，J＝5.9Hz，0.4H)，6.15(brs，0.6H)，4.66(m，0.6H)，4.58(m，0.4H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，3.05(dd，J＝13.5，3.8Hz，0.4H)，2.80(dd，J＝13.4，6.1Hz，0.6H)，2.62(dd，J＝13.4，7.7Hz，0.6H)，2.54(dd，J＝13.5，8.8Hz，0.4H)，1.52(brs，2H)

IR(KBr)3330，1705，1600cm^-1

参考例5

3-氨基-4-羟基苯甲酸苄酯的合成

(1)用4-羟基-3-硝基苯甲酸和苯甲醇，按与参考例3-(1)同样的反应，制得了4-羟基-3-硝基苯甲酸苄酯与苯甲醇的混合物的黄色油状物9.01g。

(2)往步骤(1)的目的化合物(与苯甲醇的混合物9.01g)的THF(130ml)和水(50ml)的混合溶液中加入铁粉(9.15g，164mmol)和1N盐酸(7ml)，在室温下搅拌2.5小时。通过硅藻土滤除不溶物，用甲醇洗涤，将滤液和洗涤液合并，减压蒸出有机溶剂，浓缩液加入到碳酸氢钠水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)分离精制，制得标题化合物淡褐色固体3.02g(从4-羟基-3-硝基苯甲酸的收率为45％)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.8(brs，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.8(brs，2H)

IR(KBr)3250，1665，1585，1510cm^-1

参考例6

2-氨基-1-羟基-1-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成

(1)用2-氨基-4-硝基苯酚，按与参考例2-(4)同样的反应，制得了2-苄氧羰氨基-1-羟基-1-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷褐色固体2.77g(35％)。

(2)在冰冷却下，往步骤(1)目的化合物(2.01g，4.50mmol)和茴香醚(1.60ml，14.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟甲磺酸(2.39ml，27.0mmol)后，在0℃～室温搅拌1.5小时。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液(45ml)，搅拌15分钟后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(93∶7的二氯甲烷/甲醇)分离精制，得到标题化合物黄色固体1.19g(85％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，6.23(brs，1H)，4.68(brs，1H)，3.33(m，1H)，2.82(dd，J＝13.3，6.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.3，7.6Hz，1H)，1.59(brs，2H)

IR(KBr)3325，3050，2940，1620，1570，1520cm^-1

参考例7

2-氨基-1-羟基-1-5-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成

(1)用2-氨基-4-甲氧基苯酚，按与参考例2-(4)同样的反应，制得了2-苄氧羰氨基-1-羟基-1-5-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷浓茶褐色固体3.09g(85％)。

(2)用上述化合物，按与参考例2-(5)同样的反应，制得了标题化合物茶褐色固体1.92g(92％)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.60(d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.59(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.32-7.15(m，6H)，6.98-6.93(m，1H)，6.14(d，J＝5.6Hz，0.4H)，6.05(brs，0.6H)，4.56(m，0.6H)，4.51(m，0.4H)，3.80(s，3H)，3.3(m，1H)，3.02(dd，J＝13.4，3.7Hz，0.4H)，2.75(dd，J＝13.4，5.0Hz，0.6H)，2.57(dd，J＝13.4，8.0Hz，0.6H)，2.51(m，0.4H)，1.46(brs，2H)

IR(KBr)3320，3000，2900，2810，2630，1600，1555cm^-1

参考例8

2-氨基-1-羟基-1-(2-噁唑啉基)-3-苯基丙烷的合成

(1)在冰冷却下，往氯仿(9ml)与乙醇(8.3ml，0.14mol)的混合液中，用20分钟时间滴加乙酰氟(9.1ml，0.13mol)。在0℃搅拌10分钟后加入参考例2-(3)目的化合物(1.33g，4.29mmol)的氯仿(9ml)溶液。在0℃搅拌3小时后减压蒸出溶剂，得到淡褐色固体。往其中加入二氯甲烷(18ml)、-乙醇胺(0.51ml，8.5mmol)和三乙胺(1.2ml，8.6mmol)，然后在室温下搅拌18小时。将反应液加入到1N氢氧化钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(30∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到2-苄氧羰氨基-1-羟基-1-(2-噁唑啉基)-3-苯基丙烷白色固体509mg(33％)。

(2)用上述化合物，按与参考例2-(5)同样的反应，制得了标题化合物白色固体284mg(91％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.33-7.12(m，5H)，4.20(m，2H)，3.90(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.04(m，1H)，2.90(dd，J＝13.4，4.1Hz，0.4H)，2.80-2.65(m，1.2H)，2.42(dd，J＝13.4，8.8Hz，0.4H)

实施例1

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)往参考例1的标题化合物(1.90g，4.48mmol)和参考例2的标题化合物(1.37g，5.11mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(1.21g，8.95mmol)和WSCI的盐酸盐(1.03g，5.37mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液加入到0.5N盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固形物用***洗涤，经真空干燥后得到2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固体2.43g(84％)。

(2)往步骤(1)目的化合物(2.12g，3.27mmol)在DMSO(20ml)和甲苯(20ml)中的混合溶液中加入WSCI的盐酸盐(3.13g，16.3mmol)和二氯乙酸(0.54ml，6.5mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液加入到1N盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤收集此时析出的白色固体，滤液用饱和食盐水进-步洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物与先前滤取的析出物合并后用硅胶柱色谱法(5∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯)分散精制，得到标题化合物白色结晶1.69g(80％)。再用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶1.43g。

mp 222-225℃

¹H-NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δ8.98(d，J＝6.9Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J＝6.7Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.56(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.6Hz，1H)，4.45(d，J＝16.6Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.2，4.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.2，9.0Hz，1H)

IR(KBr)3360，3270，3040，1705，1655，1600，1520cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 646(MH⁺)

实施例2

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

在氮气氛围下往实施例1标题化合物(1.14g，1.77mmol)的甲醇(15ml)和THF(25ml)的混合溶液中加入10％钯炭(188mg)，在氢气氛围下在室温下搅拌4小时。滤除催化剂，用氯仿/甲醇(10∶1)洗涤后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(50∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物白色结晶704mg(78％)。

mp 233-236℃

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，5.55(m，1H)，5.13(s，2H)，4.48(d，J＝16.7 Hz，1H)，4.41(d，J＝16.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)

IR(KBr)3400，3330，3250，3040，1705，1655，1600，1525，1500cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 512(MH⁺)

实施例3

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和参考例3的标题化合物，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺淡褐色固体1.66g(72％)。

(2)用步骤(1)的目的化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物的白色结晶1.28g(82％)。

mp 218-222℃

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.04(d，J＝6.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.51(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3260，3050，1710，1670，1655，1600，1520cm^-1MS(APCI，positive)m/z 704(MH⁺)

实施例4

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

在冰冷却下往实施例3的标题化合物(462mg，0.657mmol)和茴香醚(0.21ml，1.9mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中加入三氟甲磺酸(0.35ml，4.0mmol)后，在0℃～室温搅拌1小时。在冰冷却下不加入饱和碳酸氢钠水溶液(13ml)，搅拌30分钟后将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(30∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物淡黄色结晶368mg(98％)。mp 208-213℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，5.50(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3370，1705，1655，1600cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 570(MH⁺)

实施例5

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

在冰冷却下往实施例4的标题化合物(180mg，0.316mmol)的二甲硫醚(5ml)的二氯甲烷(5ml)的混合溶液中加入溴化铝(680mg，2.55mmol)后在0℃～室温搅拌4小时。加入水(10ml)和1N盐酸(1ml)，在室温下搅拌1小时后滤取沉淀物，用水和氯仿洗涤。所得固形物用硅胶柱色谱法(2∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物黄色结晶146mg(83％)。mp 207-214℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d.J＝6.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.55(m，1H)，5.13(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3300，1700，1655，1600，1520，1500cm^-1MS(SIMS，negative)m/z 554(MH^-)

实施例6

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和参考例4的标题化合物，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固体1.09g(75％)。

(2)用步骤(1)的目的化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物黄色结晶521mg(50％)。

mp 247-250℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12(s，2H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.53(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3370，3240，3020，2920，1715，1655，1600，1520cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 704(MH⁺)

实施例7

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例6的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物黄色结晶284mg(88％)。mp 197-200℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，2H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.52(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3000，1705，1655，1600，1500cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 570(MH⁺)

实施例8

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(6-羧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例7的标题化合物，按与实施例5同样的反应，制得了标题化合物淡黄色结晶91mg(52％)。mp 235-241℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.56(m，1H)，5.13(s，2H)，4.49(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.96(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)

IR(KBr)3330，1700，1650，1600，1555cm^-1

MS(SIMS，negative)m/z 554(MH^-)

实施例9

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-甲酰基-2-苯乙基)乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和L-苯基丙氨醇(alaninol)，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-(1-羟甲基-2-苯乙基)乙酰胺白色结晶6.51g(81％)。

(2)用步骤(1)的目的化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物白色结晶5.45g(93％)。mp 138-141℃¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.62(s，1H)，8.77(brs，1H)，7.53(dd，J＝8.7，5.2Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.28-7.08(m，7H)，6.52(d，J＝6.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.77(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52(ABq，J＝15.4Hz，2H)，3.17(m，2H)IR(KBr)3270，3010，1725，1645，1600，1520cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 529(MH⁺)

实施例10

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(苄氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)往实施例9的标题化合物(4.06g，7.68mmol)的丙酮合氰化氢(2.1ml，23mmol)的二氟甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.64ml，4.6mmol)，在室温下搅拌2小时。滤取沉淀物，有乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压蒸出有机溶剂后，将所得浓缩物加入到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固形物用***洗涤，将其与早先滤取的沉淀物合并，经真空干燥后得到2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-(氰基羟甲基)-2-苯乙基〕乙酰胺白色固体3.68g(86％)。

(2)在冰冷却下，往氟仿(10ml)和乙醇(4.5ml，77mmol)的混合液中用15分钟的时间滴加乙酰氯(5.0ml，70mmol)。在0℃搅拌10分钟后加入步骤(1)的目的化合物(1.30g，2.34mmol)。在0℃～室温搅拌3小时后减压蒸出溶剂，得到白色固体。往其中加入乙醇(13ml)和参考例5的标题化合物(735mg，3.02mmol)，加热到65℃，搅拌6小时。减压蒸出溶剂后，将得到的浓缩物加入到0.5N氢氧化钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(50∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到含有2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(苄氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺混合物的淡黄色固体395mg。

(3)用含有步骤(2)的目的化合物的混合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物淡黄色结晶179mg(从2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-(氰基羟甲基)-2-苯乙基〕乙酰胺计算的收率为10％)。mp 221-225℃¹H-NMR(500MHz， DMSO-d₆)δ9.02(d，J＝6.8Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，9H)，7.32(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28-7.12(m，7H)，5.51(m，1H)，5.42(s，2H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.6Hz，1H)，4.45(d，J＝16.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3370，1715，1670，1655，1600，1520cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 780(MH⁺)

实施例11

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)往实施例3-(1)的目的化合物(2.00g，2.83mmol)的DMSO(250ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，在室温下搅拌1小时。将反应液加入到0.1N盐酸(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固形物用***洗涤，经真空干燥后得到2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羧基苯并噁唑-2-基)羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固体1.58g(81％)。

(2)往步骤(1)的目的化合物(450mg，0.651mmol)、盐酸乙胺(67mg，0.82mmol)和HOBT(176mg，1.30mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-乙基吗啉(0.10ml，0.79mmol)和WSCI的盐酸盐(148mg，0.772mmol)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液加入到1N盐酸(80ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。所得固形物用***洗涤，经真空干燥后得到2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固体397mg(85％)。

(3)往步骤(2)的目的化合物(448mg，0.623mmol)和DMSO(5ml)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(446mg，1.05mmol)，在室温下搅拌1.5小时。往该反应液中加入含有浓度为0.22g/ml的硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌后用乙酸乙酯萃取。过滤收集萃取液中的不溶物，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。将残留物与早先的不溶物合并后用硅胶柱色谱法(50∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物的黄色结晶268mg(60％)。mp 256-261℃¹H-NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.9Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.65(t，J＝5.5Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.4Hz，1H)，4.46(d，J＝16.4Hz，1H)，3.3(m，3H)，2.95(dd，J＝14.1，9.1Hz，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)

IR(KBr)3350，3250，3020，1715，1655，1600，1520cm^-1

实施例12

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例11的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的淡黄色结晶111mg(68％)。

mp 233-239℃

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.65(t，J＝5.5Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.53(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.3(m，3H)，2.96(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)

IR(KBr)3300，1705，1640，1600，1525，1500cm^-1

实施例13

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-硝基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和参考例6的标题化合物，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-硝基苯并噁唑-2-基)羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的淡黄色固体2.54g(99％)。

(2)用步骤(1)的目的化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物的淡褐色固体1.47g(59％)。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.07(d，J＝6.8Hz，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.52(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.10(m，14H)，5.49(m，1H)，5.17(s，2H)，4.58(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，3.4-3.25(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3050，1715，1655，1600，1520cm^-1

实施例14

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

往实施例13的标题化合物(1.340g，1.940mmol)的THF(40ml)、水(7ml)和甲醇(7ml)的混合溶液中加入铁粉(2.734g，48.95mmol)和1N盐酸(1.64ml)，在室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，用氯仿洗涤。将滤液和洗涤液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(96∶4的氯仿/甲醇)和(97∶3的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物的橙色固体1.004g(78％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.93(s，1H)，8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48-7.13(m，14H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.37(s，2H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)IR(KBr)3325，3000，1695，1650，1600，1510cm^-1

实施例15

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例14的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的黄色固体228mg(83％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.35(s，2H)，5.14(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.41(d，J＝16.6Hz，1H)，3.25(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3250，3000，1700，1650，1600，1520，1500cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 527(MH⁺)

实施例16

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(三氟甲磺酰氨基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

往实施例1 4的标题化合物(149mg，0.226mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(0.038ml，0.273mmol)后，冷却至-78℃，滴加无水三氟甲磺酸(0.046ml，0.273mmol)。所得溶液在同样温度下搅拌1小时后加入水(10ml)，让其温热至室温，用乙酸乙酯和氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(95∶5的氯仿/甲醇～90∶10的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物的淡黄色固体145mg(81％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝6.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.44-7.14(m，14H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.4-3.1(m，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3325，3025，1705，1650，1600，1520cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 793(MH⁺).

实施例17

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(三氟甲磺酰氨基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例16的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的淡黄色固体67mg(58％)。mp 165-170℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.29(s，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.53(m，1H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3300，3000，1645，1600，1520，1500cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 659(MH⁺)

实施例18

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和参考例7的标题化合物，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的浅红色固体810mg(93％)。

(2)用上述化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物的淡黄色结晶906mg(57％)。mp 233-235℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.98(d，J＝6.9Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.41(s，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28-7.14(m，8H)，5.55(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3390，3300，1705，1660，1605，1520cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 676(MH⁺)

实施例19

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例18的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的淡黄色结晶586mg(92％)。mp163-169℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.29-7.18(m，7H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，5.54(m，1H)，5.16(s，2H)，4.48(d，J＝16.5Hz，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.1，9.1Hz，1H)IR(KBr)3390，3270，1705，1660，1605，1505cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 542(MH⁺).

实施例20

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羟基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

在冰冷却下，往实施例19的标题化合物(452mg，0.835mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，8.4ml，8.4mmol)后，在0℃～室温搅拌4小时。加入甲醇(1.5ml)，搅拌10分钟后将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(10∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到标题化合物的黄色固体340mg(77％)。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.95(brs，1H)，8.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.29-7.07(m，10H)，5.54(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.5Hz，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3410，3290，1705，1660，1605，1520，1505cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 528(MH⁺)

实施例21

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羰基〕乙基〕乙酰胺的合成

(1)往实施例9的标题化合物(724mg，1.37mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入2-三甲基甲硅烷基噻唑(0.23ml，1.4mmol)后，在室温下搅拌1天。加入氟化四丁胺的THF溶液(1M，2.5ml，2.5mmol)，搅拌30分钟后将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(50∶1的氯仿/甲醇)分离精制，得到2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羟甲基〕乙基〕乙酰胺的白色固体665mg(79％)。

(2)用上述化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物的白色结晶554mg(86％)。mp 209-211℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.92(s，1H)，8.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27-7.18(m，5H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，5.67(m，1H)，5.17(s，2H)，4.55(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)IR(KBr)3360，1725，1655，1605，1525cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 612(MH⁺)

实施例22

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羰基〕乙基〕乙酰胺的合成

用实施例21的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的白色结晶370mg(100％)。mp 199-203℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.79(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.29-7.14(m，8H)，5.67(m，1H)，5.15(s，2H)，4.50(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(d，J＝16.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)IR(KBr)3380，1650，1605，1500cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 478(MH⁺)

实施例23

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

(1)用参考例1的标题化合物和参考例8的标题化合物，按与实施例1-(1)同样的反应，制得了含有2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羟甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的混合物白色固体521mg。

(2)用上述化合物，按与实施例1-(2)同样的反应，制得了标题化合物的白色结晶173mg(从参考例8的标题化合物计算的收率为23％)。mp 215-220℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.92(t，J＝5.7Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.51-7.08(m，14H)，5.25(m，1H)，5.18(s，2H)，4.50(d，J＝16.8Hz，1H)，4.42(d，J＝16.8Hz，1H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.10(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)IR(KBr)3380，3270，1725，1655，1600，1520cm^-1

实施例24

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成

用实施例23的标题化合物，按与实施例4同样的反应，制得了标题化合物的白色结晶48mg(49％)。mp 180-185℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.92(t，J＝5.8Hz，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.30-7.09(m，8H)，5.24(m，1H)，5.15(s，2H)，4.46(d，J＝16.7Hz，1H)，4.38(d，J＝16.7Hz，1H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.10(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3350，1655，1600，1530cm^-1

由上述实施例得到的化合物列于表1-4。表中Me代表甲基，Et代表乙基，Bn代表苄基。

表1

表2

表3

表4

实施例25-实施例94

按照上述实施例合成了表5～表9的化合物。表中Me代表甲基，Et代表乙基。

表5

表6

表7

表8

表9

上述实施例中得到的化合物中有代表性的化合物的光谱数据列于下面。

实施例26的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氟苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 222-227℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.55(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.50(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.7Hz，1H)，4.40(d，J＝16.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3330，3020，1710，1655，1605，1525，1505cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 530(MH⁺)

实施例28的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 231-234℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.98(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.00(m，10H)，5.50(m，1H)，5.14(s，2H)，4.56-4.31(m，4H)，3.30(m，1H)，2.96(m，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)

IR(KBr)3300，1710，1655，1600，1500cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 584(MH⁺)

实施例30的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲酰基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 270℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.24-8.11(m，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(brs，1H)，7.35(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.30-7.15(m，7H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.53(m，1H)，5.14(s，2H)，4.58-4.30(m，2H)，3.30(m，1H)，2.96(m，1H)

IR(KBr)3350，1650，1600cm^-1

实施例31的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二甲氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 222-226℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.55-7.02(m，14H)，5.57(m，1H)，5.17(s，2H)，4.54(d，J＝16.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.1Hz，1H)，3.16-2.65(m，8H)

IR(KBr)3350，1650，1500cm^-1

实施例32的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二甲氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 129-133℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.48-7.00(m，10H)，5.56(m，1H)，5.13(d，J＝6.7Hz，2H)，4.49(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(d，J＝16.7Hz，1H)，3.12-2.72(m，8H)IR(KBr)3350，1650，1610，1500cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 583(MH⁺)

实施例34的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 120-124℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.50-6.85(m，10H)，5.57(m，1H)，5.14(s，2H)，4.49(d，J＝16.9Hz，1H)，4.42(d，J＝17.2Hz，1H)，3.60-2.85(m，6H)，1.30-0.90(m，6H)IR(KBr)3350，1650，1600cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 611(MH⁺)

实施例36的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 222-225℃

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ 9.01(d，J＝6.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.29-7.19(m，6H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，5.48(m，1H)，5.14(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.40(d，J＝16.8Hz，1H)，3.34(m，1H)，2.98(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3390，1715，1655，1605，1530，1505cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 513(MH⁺)

实施例38的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噻唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 196-200℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.90(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(m，2H)，7.68(m，2H)，7.35(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，5.75(m，1H)，5.16(s，2H)，4.52(d，J＝16.5Hz，1H)，4.40(d，J＝16.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)IR(KBr)3400，3290，3050，1655，1605，1555，1505cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 528(MH⁺)

实施例40的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2(4-氟苯基)乙基〕乙酰胺mp 245-249℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.52Hz，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，4H)，5.51(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.9Hz，1H)，4.39(d，J＝16.5Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.0，9.1Hz，1H)

IR(KBr)3350，1650，1600，1500cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 530(MH⁺)

实施例45的化合物

2-(5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 220-223℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.04(d，J＝6.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.44-8.38(m，2H)，7.69(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.46-7.14(m，15H)，5.49(m，1H)，5.18(s，2H)，4.51(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)

IR(KBr)3350，1720，1655，1600，1510cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 629 (MH⁺)

实施例46的化合物

2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.98(d，J＝6.6Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.39-7.17(m，11H)，5.48(m，1H)，5.11(s，2H)，4.47(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.99(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)

IR(KBr)3380，1715，1655，1610，1530cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 495 (MH⁺)

实施例50的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 185-188℃

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝0.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.06(m，10H)，5.53(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(s，2H)，3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.0，8.5Hz，1H)，2.28(s，3H)IR(KBr)3250，3000，2925，1710，1655，1605，1515cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 566(MH⁺)

实施例52的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 197-199℃¹H-NMR(300Hz，DMSO-d₆)δ8.94(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.00(m，10H)，5.51(m，1H)，5.09(brs，2H)，4.46(s，2H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(m，1H)，2.98(m，1H)，2.27(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3350，1710，1655，1610cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 580(MH⁺)

实施例53的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲酰基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 200-208℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝6.6Hz，1H)，

8.86(s，1H)，8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，

8.17(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，

7.57(brs，1H)，7.50-7.05(m，15H)，5.53(m，1H)，5.17(s，2H)，

4.50(brs，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.29(s，3H)

IR(KBr)3250，1655，1510cm^-1

实施例54的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲酰基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 262-264℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝6.7Hz，1H)，

8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，

7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.34-7.00(m，11H)，

5.53(m，1H)，5.10(brs，2H)，4.46(brs，2H)，3.30(m，1H)，

2.98(m，1H)，2.27(s，3H)

IR(KBr)3350，1650cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 551(MH⁺)

实施例55的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 207-214℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.86(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.45(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.08(m，14H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.29(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)IR(KBr)3350，1655，1510cm^-1

实施例56的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 212-214℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.67(brs，1H)，8.46(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.02(m，10H)，5.53(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(brs， 2H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.27(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)

IR(KBr)3350，1640，1605，1510cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 579(MH⁺)

实施例57的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 95-100℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝6.5Hz，1H)，8.86(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.97(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.50-6.95(m，14H)，5.55(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.60-2.82(m，6H)，2.30(s，3H)，1.30-0.80(m，6H) IR(KBr)3350，1720，1650，1505cm^-1实施例58的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 117-120℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.40-6.92(m，10H)，5.54(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(brs，2H)，3.60-2.90(m，6H)，2.28(s，3H)，1.30-0.90(m，6H)IR(KBr)3400，1610，1520cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 607(MH⁺)

实施例59的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 223-227℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.03(d，J＝6.6Hz，1H)，

8.83(s，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.43-8.38(m，2H)，

7.69(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.47-7.12(m，14H)，5.51(m，1H)，

5.17(s，2H)，4.50(s，2H)，3.33(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，

2.99(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)，2.29(s，3H)

IR(KBr)3360，3010，1720，1655，1600，1505cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 643(MH⁺)

实施例60的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(间甲苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝6.5Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.29-7.04(m，10H)，5.50(m，1H)，5.09(s，2H)，4.45(s，2H)，3.30(m，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)，2.27(s，3H)IR(KBr)3260，1715，1655，1605，1525cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 509(MH⁺)

实施例62的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 141-147℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.58-8.53(m，2H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.35-7.15(m，7H)，5.52(m，1H)，5.24(s，2H)，4.52，4.48(ABq，J＝16.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.32-3.26(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)IR(KBr)3275，3000，2925，1710，1655，1605，1525cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 553(MH⁺)

实施例64的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 148-152℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，

8.59-8.50(m，3H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，

8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，

7.35-7.16(m，7H)，5.52(m，1H)，5.24(s，2H)，

4.54(d，J＝17.0Hz，1H)，4.47(d，J＝17.0Hz，1H)，

4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，

2.96(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)

IR(KBr)3400，3300，1710，1655，1605，1525cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 567(MH⁺)

实施例71的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 190-195℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.08(d，J＝6.8Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.63-8.58(m，2H)，8.44(s，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.47-7.17(m，11H)，5.49(m，1H)，5.18(s，2H)，4.56(d，J＝16.9Hz，1H)，4.49(d，J＝16.9Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.97(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)IR(KBr)3380，3280，1720，1655，1600，1510cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 630(MH⁺)

实施例72的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.03(d，J＝6.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.57-8.50(m，2H)，8.42(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.32-7.17(m，7H)，5.48(m，1H)，5.23(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.6Hz，1H)IR(KBr)3350，1710，1655，1605，1525cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 496(MH⁺)

实施例73的化合物

2-〔5-苄氧羰氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.05(d，J＝6.8Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.61(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.14(m，12H)，5.56(m，1H)，5.18(s，2H)，4.50(m，2H)，3.92(s，3H)，3.38-3.23(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3275，3025，2925，1720，1660，1595，1510cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 687(MH⁺)

实施例74的化合物

2-〔5-氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 238-240℃¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H).8.57-8.50(m，3H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H).8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.18(m，8H)，5.56(m，1H)，5.31 (brs，2H)，4.48(m，2H).3.93(s，3H)，3.38-3.29(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)IR(KBr)3275，3025，2950，1710，1655，1610，1590，1530cm^-1MS(SIMS，positive)m/z 553(MH⁺)

实施例76的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 194.5-196℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.11(m，10H)，5.53(m，1H)，5.19(brs，2H)，4.52(d，J＝17.2Hz，1H)，4.46(d，J＝17.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(dd，J＝14.0，4.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3450，3350，3080，2960，1720，1675，1660，1610，1585，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 570(MH⁺)

实施例78的化合物

2-〔5-氨基-2-〔3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺

mp 197-199℃

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，

8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，

8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.16(m，10H)，5.53(m，1H)，

5.21(brs，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，

3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)IR(KBr)3420，3280，3080，3020，2950，1720，1675，1660，1610，1565，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 586(MH⁺)

实施例80的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 202-203.5℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.00(d，J＝6.9Hz，1H)，8.50(d，J＝1.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，8.21(brs，2H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.28-7.13(m，5H)，5.53(m 1H)，5.29(brs，2H)，4.57(d，J＝16.5Hz，1H)，4.51(d，J＝16.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.29(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)

IR(KBr)3470，3350，3080，2960，1720，1665，1605，1530，cm^-1

MS(APCI，positive)m/z 597(MH⁺)

实施例82的化合物

2-〔5-氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H)，8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7，1.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.18(m，10H)，5.48(m，1H)，5.19(brs，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(d，J＝16.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，

2.97(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)

IR(KBr)3380，3280，3040，1715，1660，1605，1550，1520，cm^-1

MS(SIMS，positive)m/z 600(MH⁺)

实施例84的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 235-237℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.99(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.16(m，10H)，5.51(m，1H)，5.20(brs，2H)，4.52(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.6Hz，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，

IR(KBr)3400，3250，3040，2960，1720，1710，1675，1650，1610，1585，1560，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 600(MH⁺)

实施例86的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 167-171℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.15(m，7H)，6.98-6.92(m，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.13(brs，2H)，4.49(d，J＝16.6Hz，1H)，4.43(d，J＝16.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.27(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)，2.99(dd，14.1，8.6Hz，1H)IR(KBr)3450，3300，3080，3030，2970，1715，1660，1605，1580，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 524(MH⁺)

实施例88的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 184.5-186.0℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.14(m，7H)，6.98-6.83(m，3H)，5.54(m，1H)，5.13(brs，2H)，4.50(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.69(s，3H)，3.30(dd，J＝14.2，5.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.2，8.4Hz，1H)IR(KBr)3450，3320，3060，3020，2940，1715，1660，1605，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 582(MH⁺)

实施例90的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 153-156℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.96(d，J＝6.9Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.15(m，7H)，6.97-6.90(m，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.12(brs，2H)，4.49(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.30(dd，J＝14.2，4.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)3450，3250，3050，2950，1720，1660，1600，1580，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 596(MH⁺)

实施例92的化合物

2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基)-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 271-274℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.95(d，J＝6.6Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.16(m，11H)，5.53(m，1H)，5.11(brs，2H)，4.49(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(dd，J＝14.0，4.9Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)IR(KBr)3400，3280，3040，2940，1715，1675，1650，1610，1585，1530cm^-1

实施例93的化合物

2-〔5-氨基-2-(3-氨基苯基)6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 125.0-127.5℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.13(m，6H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.65-6.50(m，2H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.25(brs，2H)，5.03(brs，2H)，4.51(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.1，8.4Hz，1H)IR(KBr)3400，3340，3050，3010，2940，1715，1655，1600，1530cm^-1MS(APCI，positive)m/z 567(MH⁺)

实施例94的化合物

2-〔5-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 254-256℃¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，9.02(d，J＝6.9Hz，1H)，

8.77(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，

7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，

7.43(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.30-7.12(m，7H)，5.57(m，1H)，

4.55(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，

3.31(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)，

2.13(s，3H)

IR(KBr)3470，3360，3080，1695，1655，1605，1530，1500cm^-1

实验例1：本发明化合物对人体心脏胃促胰酶的抑制活性

本发明化合物(I)、化合物(XXVI)的抑制活性是用对人体心脏胃促胰酶的酰胺酶活性的抑制活性来确定的，其有效性评价如下。

测定在最终浓度2.5mM的合成基质琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-苯丙氨酸-对硝基苯胺存在下，相对于5nM胃促胰酶而言，规定浓度系列(＜×1、＜×10、＜×100倍当量)的本发明化合物引起的活性残存分数的变化，并以此来定量其抑制活性。抑制效果的解析是利用双分子平衡反应线性化公式，借助于Easson-Stedman作图(Proc.Roy.Soc，B.1936，121，p 141)的最小二乘法回归进行的。从这种解析得到的表观抑制常数(Kiapp)、反应液基质最终浓度和单独求出的Km值计算的抑制常数(Ki)，用来评价抑制活性。酶反应初速度的定量，是用分光光度法测定405nm波长光的吸光度减去650nm波长光的吸光度之后的增量，来检测基质水解生成的对硝基苯胺的生成量。本发明化合物的胃促胰酶抑制活性是以相对于抑制剂不存在下的酶活性而言在抑制剂存在下的活性残存分数计算的，在对于酶所用的基质浓度的初速度保证吸光度以下完成测定值的取值，然后进行解析。

反应液组成是，在组成为Tris-HCl(100mM)-KCl(2M)的缓冲液(pH7.5)140μl中添加20μl 10％溶于二甲基亚砜(DMSO)的本发明化合物、20μl溶于DMSO的基质，和20μl胃促胰酶，总量为200μl。

从酶刚添加后的吸光度开始，将准确等时间间隔的吸光度增加，记录成一条进展曲线。

从以上数据，必要时用反应结束时的吸光度与酶刚添加后的吸光度之差，来定量相对于不添加抑制剂的对照组而言抑制剂添加组的残存活性，并进行解析，或者在一定时间间隔(≥20分)内算出对照组与抑制剂添加组的反应速度，并以每10～30分钟推移速度计算，分别从全反应时间内平均的各自反应速度，按照同样的残存活性分数定量方法来解析抑制活性。

此外，对人体白血球弹性蛋白酶的抑制活性的测定，是用N-甲氧基琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-缬氨酸-对硝基苯胺作为基质，用含有20mM CaCl₂和0.1％吐温80的0.1M Tris盐酸(pH8.0)作为缓冲液，其它按与上述同样的组成和方法进行。

代表性的本发明化合物(I)、化合物(XXVI)的人体心脏胃促胰酶抑制活性试验的结果列于表10中。

表10

实施例序号	Ki(μM)
实施例序号	Ki(μM)	357915172123263140444553555864727380889394	1.300.0760.0561.840.1830.1300.1110.0480.0930.0160.9900.0020.0240.0660.0590.0120.0450.0740.0590.0420.0050.0060.058

另一方面，对人体白血球弹性蛋白酶的抑制活性是所有化合物均＞10⁵μM。

从上述结果可以看出，本发明化合物(I)、化合物(XXVI)完全不抑制人体白血球弹性蛋白酶，而强烈抑制人体心脏胃促胰酶。

制剂例 1：片剂(1)本发明化合物(I) 10mg(2)直接压片用微粒No.209(富士化学公司制) 46.6mg

硅酸铝酸镁 20％

玉米淀粉 30％

乳糖 50％(3)结晶纤维素 24.0mg(4)羧甲基纤维素钙 4.0mg(5)硬脂酸镁 0.4mg

(1)、(3)和(4)均事先过100目筛。这种(1)、(3)、(4)和(2)分别干燥，直至降低到一定含水率之后，按上述重量比例用混合机混合。向充分均匀混合的粉末中添加(5)，进行短时间(30秒)混合，将混合的粉末压片(杵：6.3mm，R6.0mm)，制成1片85mg的片剂。

这种片剂必要时也可以用通常使用的胃溶性薄膜包衣剂(例如聚乙烯缩醛二甲胺基乙酸酯)或可食用着色剂包衣。

制剂例2：胶囊剂(1)本发明化合物(I) 50g(2)乳糖 935g(3)硬脂酸镁 15g

上述成分分别称量后均匀混合，混合粉末向硬胶囊中各填充200mg。

制剂例3：注射剂(1)本发明化合物(I)的盐酸盐 5mg(2)蔗糖 100mg(3)生理食盐水 10ml

上述混合液用膜过滤器过滤后，再进行除菌过滤，这种过滤液分注于无菌管形瓶中，充入氮气后密封，制成静脉内注射剂。

本发明的杂环酰胺化合物及其药理学上可接受的盐，对于包括人类在内的哺乳动物，有优异的胃促胰酶群抑制作用，而且可以经口和非经口给药。因此，可用来作为胃促胰酶抑制剂，并可用于以起因于血管紧张素II的各种疾病为首的、起因于胃促胰酶的各种疾病等的预防·治疗。

本申请是以在日本申请的平成8年专利申请第284471号和平成9年专利申请第194106号为基础的，其内容全部包含在本说明书中。

Claims

1.式(I)所示的杂环酰胺或其药理学上可接受的盐，式中，R是氢原子、C_1-6烷基、-CHO、-CONH₂、-COR¹、-COOR¹、-CONHOR¹、-CONHR¹、-CONR¹R^1′、-CONHSO₂R¹、-COSR¹、-COCOR²、-COCOOR²、-CONHCOOR²、-COCONR³R⁴、-CSXR¹、-SO₂WR¹、-SO₂NR¹R^1′或-SO₂E，上述式中，R¹、R^1′可以相同也可以不同，各自独立地表示C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基、杂环基或杂环基C_1-6烷基，R²、R³、R⁴可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基，或者-NR³R⁴合在一起也可以表示杂环基，X表示单键、-NH-、-O-或-S-，W表示单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羟基或氨基，

R⁵、R⁶、R⁷可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基，或者R⁵、R⁶、R⁷中一个表示芳基、芳基C_1-6烷基、芳基C_2-6烯基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基或杂芳基C_2-6烯基，其余表示氢原子，

M表示氮原子，在M为氮原子的情况下R⁶不存在，

Y表示C_3-7环烷基、芳基或杂芳基，

Z表示式(i)

式(ii)

或式(iii)

式中，R⁸、R⁹可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR¹⁰R^10′、-NHSO₂R¹⁰、-OR¹⁰、-COOR¹⁰、-CONHSO₂R¹⁰或-CONR¹⁰R^10′，R¹⁰、R^10′可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基或三氟甲基，而且-NR¹⁰R^10′合在一起也可以表示杂环基，A表示-O-、-S-或-NR¹²-，R¹²表示氢原子、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或C_3-7环烷基C_1-6烷基，a、b、c、d都是碳原子，或者其中任何一个是氮原子而其余是碳原子所示的基团，

其中所述芳基是苯基、萘基，或是含有8-10个环原子的邻位稠合的二环基团，其中至少一个环是芳环；所述杂芳基是含有碳原子和1-4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的5～6元环基，或从它衍生的含有8-10个环原子的邻位稠合的二环杂芳基，所述杂环基是含有碳原子和1-4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的4-6元环基，

n表示0或1，

其中，上述基团中，C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、芳基C_2-6烯基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基、杂芳基C_2-6烯基、杂环基、杂环基C_1-6烷基各自也可以有1个或更多个下列所示的取代基：

卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代基、苯基、芳基烷氧、-COORa、-CH₂COORa、-OCH₂COORa、-CONRbRc、-CH₂CONRbRc、-OCH₂CONRbRc、-COO(CH₂)₂NReRf、-SO₂T¹、-CONRdSO₂T¹、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT²、-NRgCOOT²、-NRhCQNRiRj、-NRkSO₂T³、-SO₂NRlRm、-SO₂NRnCOT⁴等。

2.权利要求1记载的杂环酰胺或其药理学上可接受的盐，其中，式(I)中Y是也可以有1个或多个下列取代基的苯基或萘基：

3.权利要求1或2记载的杂环酰胺或其药理学上可接受的盐，其中，式(I)中Z是式(i)所示的基团。

4.权利要求1～3中任何一项记载的杂环酰胺或其药理学上可接受的盐，其中式(I)中R⁵和R⁷中一个是也可以有1个或多个下列取代基的苯基或萘基：

卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、氧代基、苯基、芳基烷氧、-COORa、-CH₂COORa、-OCH₂COORa、-CONRbRc、-CH₂CONRbRc、-OCH₂CONRbRc、-COO(CH₂)₂NReRf、-SO₂T¹、-CONRdSO₂T¹、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT²、-NRgCOOT²、-NRhCQNRiRj、-NRkSO₂T³、-SO₂NRlRm、-SO₂NRnCOT⁴等，

其余是氢原子。

5.式(II)所示的化合物，

式中，R是氢原子、C_1-6烷基、-CHO、-CONH₂、-COR¹、-COOR¹、-CONHOR¹、-CONHR¹、-CONR¹R^1′、-CONHSO₂R¹、-COSR¹、-COCOR²、-COCOOR²、-CONHCOOR²、-COCONR³R⁴、-CSXR¹、-SO₂WR¹、-SO₂NR¹R^1′或-SO₂E，上述式中，R¹、R^1′可以相同也可以不同，各自独立地表示C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基C_1-6烷基、杂环基或杂环基C_1-6烷基，R²、R³、R⁴可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基，而且-NR³R⁴合在一起也可以表示杂环基，X表示单键、-NH-、-O-或-S-，W表示单键、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羟基或氨基，

M表示氮原子，在M为氮原子的情况下R⁶不存在，

Y表示C_3-7环烷基、芳基或杂芳基，

Z表示式(i)式(ii)

或式(iii)

n表示0或1，

6.药物组合物，其中包含权利要求1～4中任何一项记载的杂环酰胺或其药理学上可接受的盐，和药理学上可接受的载体。

7.权利要求6记载的药物组合物，该组合物是胃促胰酶抑制剂。