MXPA04003170A - Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. - Google Patents

Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.

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MXPA04003170A
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Abstract

La presente invencion describe compuestos, y profarmacos de los mismos, composiciones y metodos utiles para la prevencion y tratamiento de condiciones tromboticas en los mamiferos; los compuestos de la presente invencion, y profarmacos de los mismos, inhiben selectivamente ciertas proteasas de la cascada de coagulacion.

Description

COMPUESTOS POLICICLICOS DE 5 MIEMBROS SUSTITUIDOS UTILES PARA LA INHIBICION SELECTIVA DE LA CASCADA DE LA COAGULACION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos, composiciones y métodos para evitar y tratar condiciones trombóticas tales como enfermedades de la arteria coronaria y enfermedades cerebrovasculares. De manera más particular, la invención se relaciona con compuestos policíclicos de 5 miembros y con precursores de los mismos que inhiben serinas proteasas de la cascada de coagulación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La hemorragia, trombosis intravascular y embolias son manifestaciones clínicas comunes de muchas enfermedades (véase, R. I. Handin en Harrison's Principies of Internal Medicine (J. D. Wilson, et al. eds. 12th ed. 1991 ) Nueva York, McGraw-Hill Book Co., pp. 348-351 ). El sistema hemostático normal limita la pérdida de sangre por interacciones reguladas con precisión entre los componentes de la pared de los vasos, las plaquetas en sangre circulante y las proteínas plasmáticas. No obstante, la activación no regulada del sistema hemostático puede generar trombosis que puede reducir el flujo sanguíneo a órganos críticos como el cerebro y miocardio. Los sistemas fisiológicos controlan la fluidez de sangre en mamíferos (véase P. W. Majerus, et al en Goodman & Gilman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics (J. G. Hardman & L.E. Limbird, eds., 9th ed. 1996) Nueva York, McGraw-Hill Book co., pp. 1341 -1343). La sangre debe permanecer fluida dentro de los sistemas vasculares pero igualmente necesita ser capaz de experimentar hemostasis con rapidez. La hemostasis o coagulación comienza cuando las plaquetas se adhieren primero a macromoléculas en las regiones subendoteliales de los vasos sanguíneos dañados. Estas plaquetas se agregan para formar el tapón hemostático primario y estimulan la activación local de factores de la coagulación plasmáticos que inducen la generación de un coágulo de fibrina que refuerza a las plaquetas agregadas. Los factores de coagulación plasmáticos, también denominados como zimógenos de proteasa incluyen a los factores II, V, VII, VIII, IX, X, XI y XII. Estos factores de la coagulación o zimógenos de proteasa se activan por serinas proteasas que inducen la coagulación en lo que se denomina la "cascada de coagulación" o reacción en cadena. La coagulación o formación de un trombo se produce de dos maneras, a través de vías diferentes. Una vía intrínseca o de contacto genera del factor XII a Xlla a Xla a IXa y la conversión de X a Xa. El factor Xa con el factor Va convierte protrombina (II) a trombina (lia) lo que genera la conversión de fibrinógeno a fibrina. La polimerización de fibrina genera un coágulo de fibrina. La vía extrínseca se inicia por la conversión de coagulación VII a Vlla por Xa. El factor Vlla, una proteasa plasmática, queda expuesta y se combina con su cofactor esencial de factor tisular (TF) el cual reside de manera constitutiva debajo del endotelio. El complejo resultante de factor Vlla/TF activa proteolítica mente sus sustratos, factores IX y X, lo que activa una cascada de reacciones que inducen la generación de trombina y un coágulo de fibrina, como se ha descrito antes. Aunque la coagulación como un resultado del daño a un vaso sanguíneo es crítico en muchos procesos fisiológicos para los mamíferos, la coagulación también puede generar estados de enfermedad. Un proceso patológico denominado trombosis resulta cuando la agregación plaquetaria o el coágulo de fibrina bloquea (es decir, obstruye) un vaso sanguíneo. La trombosis arterial puede resultar en necrosis isquémica del tejido irrigado por la arteria. Cuando se presenta trombosis en una arteria coronaria puede generarse un infarto al miocardio o un ataque cardíaco. Una trombosis que se presenta en una vena puede provocar que los tejidos irrigados por la vena se vuelvan edematosos y se inflamen. La trombosis de una vena profunda se puede complicar por una embolia pulmonar. La prevención y tratamiento de coágulos en los vasos sanguíneos puede ser terapéuticamente útil para inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos, inhibir la formación de embolias y para tratar o evitar angina inestable, angina refractaria, infarto al miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados. Para tratar tales condiciones, los investigadores han buscado describir compuestos químicos que controlen eficaz y selectivamente el proceso de la coagulación. Además, tales compuestos pueden proporcionar una mejor compresión de las vías involucradas en el proceso de coagulación. Hasta ahora, los compuestos que se han descubierto con frecuencia poseen un grupo funcional polar o básico el cual es el responsable integral de la actividad biológica deseada. Con frecuencia, este grupo funcional polar es un átomo de nitrógeno de, por ejemplo, un grupo guanidina, alquilamidina o arilamidina. Debido a que estas funcionalidades son altamente básicas, permanecen protonadas a pH fisiológicamente relevantes. La naturaleza iónica de las especies protonadas impide su permeabilidad a través de membranas lipofílicas, lo que puede reducir su biodisponibilidad cuando el agente farmacéutico se administra por vía oral. Para resolver este problema, con frecuencia es útil realizar la formación de un derivado (derivatización) o modificación química de la funcionalidad polar de manera que el agente farmacéutico presente una carga neutra y que sea más lipofílico, lo que facilita la absorción del medicamento. No obstante, para que la derivatización sea útil, la derivatización debe ser bioconvertible en el sitio o los sitios objetivo de la actividad farmacológica deseada y se debe separar bajo condiciones fisiológicas normales para proporcionar el medicamento biológicamente activo. El término "precursor" (prodroga o promedicamento) ha sido utilizado para indicar tal intermediario modificado químicamente.
DESCRIPCION BREVE DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la presente invención, por lo tanto está proporcionar compuestos útiles para la inhibición selectiva de ciertas enzimas que actúan en la cascada de la coagulación y por lo tanto impedir y tratar condiciones trombóticas en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención es el suministro de compuestos precursores útiles para la inhibición selectiva de ciertas enzimas que actúan sobre la cascada de coagulación con lo que se impide y se tratan condiciones trombóticas en mamíferos. De manera general, estos precursores experimentan hidrólisis, oxidación, reducción o eliminación del grupo amidina derivatizado para proporcionar el compuesto activo. Brevemente, por lo tanto, la presente invención se relaciona con el compuesto, per se, con el precursor del compuesto, con composiciones farmacéuticas que comprenden al compuesto o al precursor y con un portador (vehículo) farmacéuticamente aceptable y con métodos de uso. En una modalidad, la invención abarca compuestos que tienen la fórmula (I): en donde: comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico 5 miembros, los átomos en el anillo son ?-?, X2, X3, X4 y X5, en donde X^ X3 y X4 son independientemente carbono o nitrógeno, y X2 y X5 son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; Li, l_3 y L4 son enlaces a través de los cuales ??, Z3 y Z4, respectivamente, se unen covalentemente a diferentes átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros de X, en donde Z1 se une covalentemente a Xi, Z3 se une covalentemente a X3 y Z4 se une covalentemente a X4, cada uno de L-i , L3 y L4 independientemente es un enlace covalente o comprende uno o más átomos a través de los cuales Z-¡, Z3 y Z4 se unen covalentemente a ?? , X3 y X4, respectivamente; ?? es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Z3 comprende un anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo amidina, los átomos del anillo del anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros de Z3 son carbono, azufre, nitrógeno u oxígeno, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido en cualquier posición con halógeno, alquilo o hidroxi; y ?4 comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 6 miembros de Z4 son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Otro aspecto de la invención proporciona compuestos que corresponden a la fórmula (II) en donde: X2 y X5 son como se definen para compuestos que tienen la fórmula (I); Xi y X3 y X4 son independientemente carbono o nitrógeno; X9 es un enlace directo o (-CH2)m- en donde m es 1 ó 2; y Z-i, Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen la fórmula (I). Otros aspectos y características de esta invención en parte serán evidentes y en parte se indicarán en lo siguiente.
ABREVIATURAS Y DEFINICIONES El término "eliminación" generalmente significa abarcar cualquiera de una o más de las siguientes reacciones: (1 ) una reacción que resulta en un compuesto que se fragmenta en dos o más compuestos; y (2) una reacción que resulta en uno o más grupos que son eliminados de un compuesto sin que sean sustituidos por otros grupos. El término "oxidación" generalmente significa abarcar cualquiera de una o más de las siguientes reacciones: (1 ) una reacción que resulta en un incremento en el número de oxidación de un átomo en un compuesto, ya sea que el átomo esté sin carga o cargado y esté libre o unido covalentemente; (2) una reacción que resulta en la pérdida de hidrógeno de un compuesto; (3) una reacción que resulta en la pérdida o eliminación de uno o más electrones de un compuesto, con o sin pérdida concomitante o eliminación de uno o varios protones; (4) la acción o proceso de hacer reaccionar un compuesto con oxígeno; y (5) una reacción que resulta en la adición de uno o más átomos de oxígeno a un compuesto. El término "reducción" generalmente significa abarcar cualquiera de una o más de las siguientes reacciones: (1 ) cualquier reacción que resulta en una disminución en el número de oxidación de un átomo en un compuesto; y (2) cualquier reacción que resulta en que se extraiga oxígeno, que se agregue hidrógeno o que se agregue un electrón (con o sin la adición de un protón) a un compuesto. El término "hidrólisis" generalmente significa que abarca cualquiera de una o más de las siguientes reacciones: (1 ) cualquier reacción que resulta en la adición de un nucleófilo a un compuesto para formar una unión nueva con pérdida concurrente de un grupo del compuesto; (2) cualquier reacción que resulta en la adición de agua a un compuesto; y (3) cualquier reacción que resulte en la ruptura de uno o más enlaces químicos por reacción con, y que involucran la adición de elementos de agua, El término "condiciones fisiológicas" son aquellas condiciones características para la salud o funcionamiento normal del organismo (o para los seres humanos). El término "hidrocarburos" e "hidrocarbilo" como se utiliza en la presente, describe compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas porciones también incluyen las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique de otra manera, estas porciones preferiblemente comprenden 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones "hidrocarbilo sustituidas" descritas en la presente son porciones hidrocarbilo las cuales están sustituidas con por lo menos un átomo diferente de carbono, que incluye porciones en las cuales el átomo en la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, sílice, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Las porciones hidrocarbilo sustituidas ejemplares incluyen heterociclo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, ariloxialquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilo protegido, ceto, acilo, nitroalquilo, aminoalquilo, ciano, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cetales, acétales, amidas, ácidos, ésteres y similares.
El término "heteroátomo" significa átomos diferentes de carbono e hidrógeno. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquilo descritos en la presente preferiblemente son alquilo inferior que contienen de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquenilo descritos en la presente preferiblemente son alquenilo inferior que contiene de 2 a 8 átomos de carbono; pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquinilo descritos en la presente preferiblemente son alquinilo inferior que contiene de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares. Los términos "arilo" o "ar", como se utilizan en la presente, solos o como parte de otro grupo, indican grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicícíicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos más preferidos. í* El término "hidrógeno" o "halo", como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", como se utilizan en la presente, solos o como parte de otro grupo, indican grupos monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos, completamente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo, y preferiblemente 5 a 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y 1 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. El heterociclo ejemplar incluye sustancias heteroaromáticas tales como furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinlinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "heteroaromático" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los heteroaromáticos ejemplares incluyen furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, esteres y éteres. El término "acilo", como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo, indica la porción formada por separación del grupo hidroxilo a partir del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo RC(O)-, en donde R es hidrógeno, R1, R10, R R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi", como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo como se describe en lo anterior unido a través de un enlace oxígeno (-0-), por ejemplo, RC(0)0-, en donde R es como se define en relación con el término "acilo". El término "acetamidilo", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula NR-|C(0)R2. El término "carboxamido", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula C(0)NRiR2. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula C(0)OR. El término "sulfonamido", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula SO2NR-1R2.
El término "alquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula S02R. El término "sulfonamidilo", como se utiliza en la presente, describe una porción química representada por la fórmula NRS02R. Como se describe en la presente para los términos "acetamidilo ", "caboxamido", "alcoxicarbonilo" "sulfonamido", "aquilsulfonilo" y "sulfonamidilo", R, Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi.
DESCRIPCION DE LA MODALIDAD PREFERIDA Un aspecto de la invención abarca compuestos que corresponden a la fórmula (I) en donde: X comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros, los átomos en el anillo son ?-? , X2> X3, X4 y X5, en donde X-i, X3 y X4 son independientemente carbono o nitrógeno, y X2 y X5 son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; Li, L3 y L4 son enlaces a través de los cuales Z , Z3 y Z4, respectivamente, se unen covalentemente a diferentes átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros de X, en donde Zi se une covalentemente a X f Z3 se une covalentemente a X3 y Z4 se une covalentemente a X4, cada uno de L-i, L3 y L4 independientemente es un enlace covalente o comprenden uno o más átomos a través de los cuales Zi, Z3 y Z4 se unen covalentemente a X-i, X3 y X4, respectivamente; Z1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Z3 comprende comprende un anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo amidina, los átomos del anillo del anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros de Z3 es carbono, azufre, nitrógeno u oxígeno, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido en cualquier posición con halógeno, alquilo o hidroxi; y Z4 comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 6 miembros de Z4 son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. En otra modalidad para compuestos que tienen fórmula (I), cada uno de X^ X2, X3, X4 y X5 son como se define en la modalidad anterior; L1 es -X9NH- en donde Xg está unido covalentemente de manera directa a y X9 es un enlace directo o -(CH2)m- en donde m es 1 a 5; l_3 es un derivado de glicina; L4 es un enlace directo; Zi se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, el alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionamente sustituidos en cualquier posición sustituible con un halógeno; Z3 comprende un anillo fenilo, furanilo o tienilo, el anillo fenilo, furanilo o tienilo opcionalmente está sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos del anillo de Z son Z40, Z4i, Z42, Z44 y Z 5 cuando Z es un anillo de 5 miembros, y Z40, Z41 , Z42, Z43, Z44 y Z45 cuando Z4 es un anillo de 6 miembros, Z 0, Z4i, Z42, Z43l Z44 y Z45 son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, Z40 es el átomo del anillo a través del cual se une Z4 al anillo heterocíclico, Z41 y Z45 están cada uno en posición a en relación a Z40, Z42 y Z están cada uno en una posición ß en relación a Z40, Z43 está en la posición d en relación a Z40 cuando Z4 es un anillo de 6 miembros, Z4 tiene un sustituyente R42 unido covalentemente a Z42, y un segundo sustituyente unido a uno de Z41 , Z43, Z44 o Z45, el sustituyente es R41 cuando está unido a Z4i, el sustituyente es R43 cuando está unido a Z43, el sustituyente es R44 cuando está unido a Z44 y el sustituyente es R 5 cuando está unido a Z4s; R42 es amino; y R41 , R43> R44 y R45 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, halógeno o un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, con la condición de que por lo menos uno de R4 , R43, R44 o R 5 sea diferente de hidrógeno.
Además, una modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (I), en donde Li es -X9NH- en donde Xg está unido covalentemente de manera directa a Zi y Xg es un enlace directo; L_3 es -CH2CONHCH2- y Z3 está unido covalentemente al metileno unido al nitrógeno amina de L3; Zi se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible, con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 comprende un anillo fenilo, el anillo fenilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z4 comprende un anillo fenilo o tienilo que tiene 2 sustituyentes, R42 y R 4 y dos átomos del anillo, cada uno de los cuales está posición ß en relación al átomo del anillo de Z4 a través del cual Z4 se une covalentemente a X, en donde uno de R42 y R44 está unido covalentemente a una de las posiciones ß y el otro de R42 y R44 está unido covalentemente a la otra de las posiciones ß; R42 es amino; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En una modalidad para compuestos que tienen la fórmula (I), el enlace Li es -X9NH- en donde Xg está unido covalentemente de manera directa a Zi y es un enlace directo o una cadena alquileno que tiene la fórmula (CH2)m en donde m es 0 a 5. En una modalidad alternativa, m es 0 a 2. En otra modalidad, el enlace L-¡ es una unión. En otra modalidad para compuestos que tienen la fórmula (I), el enlace L3 es un derivado de glicina, un derivado de alanina, un derivado de amino o un derivado de sulfonilo. En una modalidad alternativa, el enlace L3 es un derivado de glicina. En otra modalidad adicional, el enlace l_3 es -CH2CONHCH2- en donde Z3 está unido covalentemente al metileno unido al nitrógeno amina de L3. En una modalidad adicional para compuestos que tienen la fórmula (I), el enlace L4 es una unión directa, metileno, etileno o un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. En otra modalidad, el enlace L4 es una unión directa. En otra modalidad adicional para compuestos que tienen la fórmula (I), Z1 es un alquilo de a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo. De manera general, el alquilo de 1 a 5 átomo de carbono es un ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo. En otra modalidad, el alquilo de 1 a 5 átomo de carbono es isopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicabonilo. En otra alternativa adicional de esta modalidad, Zi es trifluoroetilo o carboximetilo. En una modalidad de los compuestos que corresponden a la fórmula (I), Z3 es un anillo heterocíclico o aromático de 5 a 6 miembros sustituido con un grupo amidina y puede estar opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con halógeno, hidroxi, aloalquilo, alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo o hidrocarbiloxi, o cualquier combinación de los mismos. Un halógeno preferido es flúor. En otra alternativa de esta modalidad, Z3 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros con un grupo amidina. En otra modalidad adicional, Z3 comprende un anillo fenilo sustituido, tienilo o furanilo, el anillo fenilo, tienilo o furanilo está sustituido con un grupo amidina y opcionalmente sustituido de manera adicional en cualquier posición sustituible, con flúor, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo o hidrocarbiloxi. En otra alternativa adicional de esta modalidad, Z3 corresponde a la fórmula (a) (a) en donde: R304 y R306 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, hidroxi, carboxi, hidrocarbiloxi y alcoxicarbonilo; y R305 y R307 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metoxi, hidroxi, carboxi. En otra alternativa de compuestos en donde Z3 corresponde a la fórmula (a), Z3 se selecciona del grupo que consiste de benzamidin-4-ilo, 3- hidroxibenzamidin-4-ilo, 3,5-d¡hidroxibenzamidin-4-ilo, 2,5,6-trifluoro-3- hidroxibenzamidin-4-ilo, 2-hidroxibenzamidin-4-ilo y 3,5,6-trifluoro-2- hidroxibenzamidin-4-ilo. Una modalidad adicional abarca compuestos precursores que tienen la fórmula (I) en donde Z3 es en donde R30o es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros, R301 , R302, y R303, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocabilo, opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre, con la condición de que por lo menos uno de R3oi , R302 y R303 sea diferente de hidrógeno. En otra modalidad adicional, Z3 es en donde R30o es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros y por lo menos dos de R301 , R302 y R303 son átomos en el anillo de un anillo heterocíclico. En una modalidad alternativa, Z3 es -R3ooC(=NR3oi )NR302 303- R300 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros y por lo menos uno de R301 , R302 y R303 son átomos en el anillo de un anillo heterocíclico fusionado a R3oo- Otra modalidad adicional abarca compuestos precursores que tienen la fórmula (I) en donde Z3 es una benzamidina derivatizada con uno o más grupos que se seleccionan de carbonilo, tiocarbonilo, imino, enamino, fósforo y azufre, en donde el derivado de benzamidina hidroliza bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina. En una alternativa a esta Z3 es una benzamidina derivatizada con uno o más grupos que se seleccionan de hidrocarbilo opcionalmente sustituido con la condición de que el átomo de carbono unido directamente a la amidina presente un hibridación sp3 y arilo, en donde el derivado benzamidina es oxidado bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina. En otra alternativa adicional para esta modalidad, Z3 es una benzamidina derivatizada con uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno en su estado más reducido y azufre en su estado más reducido, en donde el derivado de benzamidina se reduce bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina. En otra alternativa adicional para esta modalidad, Z3 es una benzamidina derivatizada con uno o más sustituyentes que se seleccionan de un hidrocarbilo sustituido en el carbono ß, con carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, ciano, nitro y un grupo alquilo, arilo o heterocíclico sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre en el carbono unido directamente al grupo amidina, en donde el derivado de benzamidina experimenta eliminación en condiciones fisiológicas para formar benzamidina. En una modalidad adicional para compuestos precursores que tienen la fórmula (I), Z3 corresponde a la fórmula (b) (b) en donde: R301. R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (i) hidrógeno, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -S(=0)ORa, -S(=0)SRa, -S(=0)2ORa, -S(=0)2SRa y alquenilo, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo con la condición, sin embargo, de que el átomo de carbono de R301 , R302 y R303 unido directamente a la amidina presente hibridación sp2 cuando R301 , R302 y R303 son alquenilo, (ii) hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y arito con la condición, sin embargo, de que el átomo de carbono de R30i , R302y R303 unido directamente a la amidina presente hibridación sp3 cuando R301 , R302 y R303 sea hidrocarbilo opcionalmente sustituido, (iii) hidrógeno, -OR , -SR , -NRb, o -N(Rb)2, en donde cada Rb es hidrocarbilo opcionalmente sustituido de manera independiente y heterociclo, (¡v) hidrógeno, hidrocarbilo sustituido en donde el carbono unido al grupo amidina está sustituido con -ORc, SRC, -NRC o -N(RC)2, en donde cada uno de Rc es independientemente, -C(0)Rd, -C(0)NRd, -C(0)ORd, -(0)N(Rd)2 y cada Rd es independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo, y alquilo sustituido con el átomo de carbono ß respecto al punto de unión al grupo amidina que tiene un grupo retirador de electrones insaturado, con la condición, no obstante, de que por lo menos uno de R30i , R302 y R303 sea diferente de hidrógeno; R304 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, sulfidrilo, alcoxi y alquiltio; R305 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, sulfidrilo, alcoxi y alquiltio; R306 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, sulfidrilo, alcoxi y alquiltio; y R307 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre, halógeno, hidrógeno, hidroxilo, alquilo, sulfidrilo, alcoxi y alqultio. En una modalidad para compuestos precursores que tiene la fórmula (I), el derivado benzamidina se hidroliza bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina cuando Z3 es un derivado de benzamidina que tiene la fórmula (b) y R301 , R302 y R303 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -S(=0)ORa, -S(=0)SRa, -S(=0)2ORa, -S(=0)2SRa y alquenilo, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y heterociclo con la condición, no obstante, de que el átomo de carbono de R301 , R302 y R303 unido directamente a la amidina presente hibridación sp2 cuando R301 , R302 y R303 sea alquenilo, En una modalidad adicional para compuestos precursores que tienen la fórmula (I) el derivado de benzamidina se oxida bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina cuando Z3 es un derivado de benzamidina que tiene la fórmula (b) y R30i , R302 y R303 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y arilo, con la condición, no obstante de que el átomo de carbono de R30i , R302 y R303 unido directamente a la amidina presente hibridación sp3 cuando R301 , R302 y R303 sea hidrocarbilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad adicional para compuestos precursores que tienen la fórmula (I), el derivado benzamidina se reduce bajo condiciones fisiológicas para formar benzamidina cuando Z3 es un derivado de benzamidina que tiene la fórmula (b) y R30i , R302 y R303 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -ORb, -SRb, -NRb, o -N(Rb)2, en donde Rb es independientemente hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclo. En una modalidad alternativa para compuestos precursores que tienen la fórmula (I) el derivado de benzamidina experimenta eliminación en condiciones fisiológicas para formar benzamidina cuando Z3 es un derivado de benzamidina que tiene la fórmula (b) y R30i , R302 y R303 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo sustituido en donde el carbono unido al grupo amidina está sustituido con -ORc, -SRC, -NRC, o -N(RC)2, en donde Rc es independientemente -C(0)Rd, -C(0)NRd, -C(0)ORd, -C(0)N(Rd)2 y cada Rd es independientemente hidrocarbilo, hidrocarbflo sustituido o heterociclo, y alquilo sustituido con el átomo de carbono ß respecto al punto de unión al grupo amidina el cual es un grupo eliminador de electrones insaturado. Una modalidad adicional abarca compuestos que tienen la fórmula (I) en donde Z4 es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros, sustituido. En una alternativa de esta modalidad, Z4 corresponde a la fórmula (c) (c) en donde: R42 es amino; R se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; y R41 , R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre.
En otra modalidad de compuestos en donde Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino, R44 se selecciona de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamido, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, carboalcoxi, carboxi, carboxiamidoalquilo y carboxamidoalquilarilo. En una alternativa de esta modalidad, R44 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, heterociclo, halógeno, acetamido, guanidino, hidroxi, nitro, amino, amidosulfonilo, acilamido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilsulfonilo e hidrocarbilsulfonilo sustituido. En otra alternativa de esta modalidad, R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isubutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, m-fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1-carbox¡-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-c¡clohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41 , R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi, y R4 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra alternativa de esta modalidad, R41, R43 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R44 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra modalidad adicional para compuestos en donde Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino, R 5 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa de esta modalidad (es decir, cuando Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino), R45 se selecciona del grupo que consiste de hidorcarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R45 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, carboxamido, alcoxi, alquilsulfonilo, sulfonamido y alcoxicarbonilo. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R45 se selecciona del grupo que consiste de secbutilamida, carboxi, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isopropilamida e hidroxi. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41, R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi, y R 5 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R4i, R43 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R45 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra modalidad adicional para compuestos en donde Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino, R43 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquiisulfonilo, haloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa de esta modalidad (es decir cuando Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino), R43 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquiisulfonilo, haloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R43 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, carboxamido, alcoxi, alquiisulfonilo, sulfonamido y alcoxicarbonilo. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R43 se selecciona del grupo que consiste de secbutilamida, carboxi, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isopropilamida e hidroxi. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41 , R4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi y R43 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R i, R 4 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y L «t :i.,X.itAii ii liti.l i tafc, , -?-,?? ,?- i íit-i liifj MÍI t¾ft:giÍÉteaiil halógeno, y R43 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra modalidad adicional para compuestos en donde Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, haloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa de esta modalidad (es decir, cuando Z4 corresponde a la fórmula (c) y R42 es amino) R i se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamidilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, aloalcoxi, haloalquiltio, alcoxicarbonilo, sulfonamido, carboxamido y sulfonamidilo opcionalmente sustituido con flúor. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, carboxamido, alcoxi, alquilsulfonilo, sulfonamido y alcoxicarbonilo. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41 se selecciona del grupo que consiste de sec-butilamida, carboxi, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ¡sopropilamida e hidroxi. En una alternativa adicional de esta modalidad, R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi y R4i es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R43, R44 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R4i es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra modalidad adicional, Z4 es un anillo de 5 miembros que tiene la fórmula (d) (d) en donde: 0 Z40, Z41 , Z42, Z44 y Z45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de, que se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; y R41 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre.
En otra modalidad de los compuestos en donde Z4 corresponde a la fórmula (d) y R42 es amino, R44 se selecciona de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, acetamido, alcoxi, hidroxi, amino, alquilsulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, carboalcoxi, carboxi, carobixamidoalquilo y carboxamidoalquilarilo. En una alternativa de esta modalidad, R44 se selecciona de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, heterociclo, halógeno, acetamido, guanidino, hidroxi, nitro, amino, amidosulfonilo, acilamido, hidrocarbiloxi, hidrocarbíloxi sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilsulfonilo e hidrocarbilsulfonilo sustituido. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, m-fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1-carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-cicloexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltriflurometilo u carbometoxi. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R4i y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi y R44 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. En otra alternativa adicional de esta modalidad, R41 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno, y R44 es como se define en cualquiera de las modalidades alternativas anteriores. Otra modalidad adicional proporciona compuestos que tiene fórmula (I) en donde X2 o X5 son aceptares de unión de hidrógeno. En otra modalidad, tanto X2 como X5 son aceptores de unión de hidrógeno. De manera general, la frase "aceptar de unión de hidrógeno" abarca heteroátomos que tienen un par único de electrones disponible para unión de hidrógeno. Los aceptores de unión de hidrógeno adecuados, cuando se toman con el carbono al cual se unen a Z2, típicamente se selecciona del grupo que consiste de C(O), C(S), C(CI), C(Br), C(F), C(OH). COCH3,COR, C(SH), CSR y CNR-|R2, en donde R, R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi. Los grupos X2 adecuados incluyen carbono sustituido con hidrógeno, flúor, oxígeno o azufre, nitrógeno opcionalmente sustituido con hidrógeno u oxígeno, oxígeno o azufre. Los grupos X5 adecuados incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, carbonilo y un carbono sustituido con un halógeno que se selecciona de flúor, cloro y bromo. En una modalidad para compuestos que tienen la fórmula (I), Xi, X2. X3. X , y X5 son carbonos en el nitrógeno. En una alternativa de esta modalidad, X t X2 y X5 son carbono, y X3 y X4 son nitrógeno. En otra alternativa de esta modalidad, X1, X3, X4 y 5 son carbono, y X2 es nitrógeno. En otra alternativa adicional de esta modalidad, ??, X2, X3, X4 y X5 son todos carbonos. En una alternativa adicional de esta modalidad, ? , X4 y X5 son carbono y X2 y X3 son nitrógeno. En otra modalidad para compuestos que tienen la fórmula (I), Xi , X2, X3. X4 y X5 forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros que se selecciona de pirazolinona, pirrol, tiofeno, pirazol-N-óxido, 1-aminopirazol, 1 ,3,4-triazol, 2-amino-4-arilt¡azol, 2-amino-5-ariltiazol, pirrolidina, 2-amino-5- ariloxazol, 3-aminopirazol, 2-amino-4-ariloxazol, tetra h id rofu rano, ciclopentadienona y N-hidroxipirrolidina. En una alternativa de esta modalidad, ?? , X2, X3, X4, y X5 forman un anillo pirazolinona, tiofeno, pirazol-N-óxido, 2-amino-5-ariltiazol, tetrahidrofurano, ciclopentadienona, de un anillo N-hidroxipirrolidina. En otra modalidad adicional, el anillo es una pirazolinona, pirazol-N-óxido, ciclopentadienona o una N-hidroxipirrolidina. En otra modalidad adicional, el anillo es una pirazolinona.
Otro aspecto de la invención abarca compuestos corresponden a la fórmula (II) en donde: X2 y X5 son como se definen para compuestos que tienen la fórmula (I); Xi , X3 y X4 son independientemente carbono o nitrógeno; X9 es un enlace directo o -(CH2)m- en donde m es 1 ó 2; y ?? , Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen la fórmula (I). En otra modalidad adicional para compuestos que tienen la fórmula (II), cada uno de ?-? , X2, X3, X4 y X5 es carbono o nitrógeno; Xg se selecciona del grupo que consiste de una unión directa, metileno y etileno; Zi se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, el alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un halógeno; Z3 comprende un anillo fenilo, furanilo o tienilo, el anillo fenilo, furanilo o tienilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z4 comprende un anillo fenilo o tienilo que tiene dos sustituyentes, R42 y R44, y dos átomos en el anillo, cada uno de los cuales está en la posición ß en relación al átomo del anillo de Z4 a través del cual Z4 se une covalentemente a X, en donde uno de R42 y R44 está unido covalentemente a una de las posiciones ß y el otro de R42 y R44 está unido covalentemente a otra de las posiciones ß; R42 es amino; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. En otra modalidad adicional para compuestos que tienen la fórmula (II), cada uno de Xi, X2, X3, X4 y Xs es carbono o nitrógeno; Xg es un enlace directo; Z-i se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituibie con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es un anillo fenilo, el anillo fenilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z4 es un anillo fenilo sustituido como se describe en otras modalidades para compuestos que tienen la fórmula (II); y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1-carboxil-2-metilbutilamida, ¡sobutilacilamina, ¡sobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi. Una modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (II) que están representados por la fórmula (lia) (lia) en donde: cada uno de Z1 ( Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen las fórmulas (I) y (II). En otra modalidad para compuestos que tienen la fórmula (Na), Zi se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituidos en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R3oo es un anillo fenilo, R301. R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y Z4 es un anillo fenilo que tiene la fórmula (c) en donde: R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 -carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina,. ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R4i , R43 y 45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Una modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (II) que están representados por la fórmula (llb) en donde: cada uno de ?-?, Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen fórmulas (I) y (II).
En una alternativa para compuestos que tienen la fórmula (llb), Zi se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R3oo es un anillo fenilo, R-301. R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y Z4 es un anillo fenilo que tiene la fórmula (c) en donde: R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R41 , R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Otra modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (I I) que están representados por la fórmula (lie) en donde: cada uno de Zi , Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen fórmulas (I) y (II). En una alternativa para compuestos que tienen la fórmula (lie), Z se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R30o es un anillo fenilo, 3oi> R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y Z4 es un anillo fenilo que tiene la fórmula (c) en donde: R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutiísulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1- carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1-carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R41 , R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Una modalidad adicional proporciona compuestos que tienen fórmula (II) que están representados por la fórmula (lid) en donde: cada uno de ?-? , Z3 y Z4 son como se definen para compuestos que tienen fórmulas (I) y (II).
En una alternativa para compuestos que tienen la fórmula (lid), Zi se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R30o es un anillo fenilo, R301 , R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y Z4 es un anillo fenilo que tiene la fórmula (c) en donde: R42 es a mino; R 4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R41. R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Una aspecto adicional de la invención abarcan compuestos que tienen fórmula (III) en donde cada uno de X2, X3, X4 y X5 forman cualquiera de los anillos 15 heterocíclicos o carbocíclicos de 5 miembros indicado en la tabla 1 siguiente y que se seleccionan de pirazolinona, pirrol, tiofeno, pirazol-N-óxido, 1- aminopirazol, 1 ,3,4-triazol, 2-amino-4-ariltiazol, 2-amino-5-ariltiazol, pirrolidina, 2-amino-5-ariloxazol, 3-aminopirazol, 2-amino-4-ar¡loxazol, tetrahldrofurano, ciclopentadienona y N-hidroxipirrolidina; y 20 7. y R44 son cualquiera de los grupos que se indican en la tabla 1 a continuación. táMttlfiiMiá TABLA 1 Núcleo Zi R44 pirazolinona alqu ilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina, cícloalquilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, ísobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina , fenetilamina , isobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida , 1 - metilbencilamida, secbutilamida , bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 pirrol alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina , cicloalquilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida , carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida , carboetoxi , aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina , fenetilamina, ¡sobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida . secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi 44 tiofeno alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustituido, fenilo, metilbutilamida , fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalqu ilo o isobutilacilamina, cicloalqu ilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida , carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfon amida , carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida , secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Z^ R44 pirazol-N- alqu ilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2-óxido sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalqu ilo o isobutilacilamina, cicloalqu ilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida , p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencílamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 1 -amino- alqu ilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2-pirazol sustituido, fenilo, metilbutilamida , fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalqu ilo o isobutilacilamina , cicloalqu ilo trifluorometilo , sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida , carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi , aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida , 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida , secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo i R44 1 ,3,4-triazol alqu ilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustitu ido, fenilo, metilbutilamida , fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o ¡sobutilacilamina , cicloalquilo trifluorometilo, sustitu ido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida , carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-amínometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina , isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida , 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 2-amino-4- alquilo, alqu ilo hid roxi , 1 -carboxil-2-ariltiazol sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina, cicloalqu ilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida , isobutoxi, ¡sobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina , isobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida , secpentilamina 0 ciclo pentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 2-amino-5- alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2-ariltiazol sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina, cicloalquilo trifluorometilo, sustitu ido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida , carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi , aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida , ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 pirrolidina alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustituido, fenilo, metilbutilamida. fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina, cicloalquilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, ¡sobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 2-amino-5- alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2-ariloxazol sustitu ido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, ¡sobutilsulfonilo, cicloalqu ilo o isobutilacilamina , cicloalquilo trifluorometilo, sustitu ido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida , 1 - metilbencilamida, secbutilamida , bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina o ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 3-amino- alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2-pirazol sustitu ido, fenilo, metilbutirilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalqu ilo o isobutilacilamina , cicloalquilo trifluorometilo, sustitu ido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, ca rboetoxi , aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, ca rbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida , p- fluorobencilamida , ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida , bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 2-amino-4- alquilo, alquilo hidroxi , 1 -carboxil-2-ariloxazol sustituido, fenilo, metilbutilamida, fenilo sustituido, isobutilsulfonilo, cicloalquilo o isobutilacilamina, cicloalqu ilo trifluorometilo, sustituido isobutilsulfoxilo, carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramído, su lfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, ca rboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi , amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina , metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacil amina TABLA 1 Núcleo Zi R44 tetrahidrofurano alquilo, alquilo hidroxi, 1 -carboxil-2- sustituido, metilbutilamida, fenilo, fenilo isobutilsulfonilo, sustituido, isobutilacilamina, cicloalquilo o trifluorometilo, cicloalquilo isobutilsulfoxilo, sustituido carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 ciclopentad ienona alquilo, alqu ilo hidroxi , 1 -carbox¡l-2- sustituido, metilbutilamida, fenilo, fenilo ¡sobutilsulfonilo, sustitu ido, isobutilacilamina, cicloalquilo o trifluorometilo, cicloalquilo isobutilsulfoxilo, sustituido carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida, carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina , isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida, p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida , secpentilamina 0 ciclopentilacilamina TABLA 1 Núcleo Zi R44 N- alquilo, alquilo hid roxi , 1 -carboxil-2-hidroxipirrolid inina sustituido, metilbutilamida, fenilo, fenilo isobutilsulfonilo, sustitu ido, isobutilacilamina, cicloalquilo o trifluorometilo, cicloalquilo isobutilsulfoxilo, sustituido carboxamidobencilo, 2- ciclohexilamida, carboxamidobutil-2-ilo, metoxilo, isobutiramido, sulfonamida, isobutoxi, isobutilsulfonamida , carboetoxi, aminoaciltrifluorometilo, carboxilo, carbometoxi, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1 - carboxibencilamida , p- fluorobencilamida, ciclobutilamida, 1 - metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida , secpentilamina 0 ciclopentilacilamina La estructura para cada anillo formado por X-i , X2, X3, X4 y X5 identificado en la tabla 1 se muestra a continuación. De manera adicional, la estructura para cada grupo R4 identificado en la tabla 1 se muestra a continuación.
PIRAZOLINONA PIRROL TIOFENO -AMINO-4-ARILTIAZOL 2-AMINO-5-ARILTIAZOL PIRROLIDINA 2-AMINO-5-ARILOXAZOL 3-AMINOPIRAZOL 2-AMINO-4-ARILOXAZOL TETRAHIDROFURANO CICLOPENTADIENONA N-HIDROXIPIRROLIDINA hidroxi isobutilsulfonilo trifluorometilo isobutoxi carboetoxi carboxilo fenetilamina isobutilamina metoxietilamida 3-aminometiltiofeno bencilamina 1-carboxilbencilamida p-fluorobencilamida ciclobutilamida ISÓMEROS R o S bencilacilamina isobutilamida secpentilamina m-fluorobencilamida 1-metilbencilamida secbutilamida FORMA RACÉMICA ISÓMEROS R o S o R o S isobutilsulfoxilo 2-ciclohexilamida metoxilo ISÓMEROS R o S ciclopentilacilamina 1 -carboxi-2-metilbutilamida isobutilacilamina sulfonamida isobutilsulfonamida aminoaciltrifluorometilo carbometoxi Otro aspecto de la invención abarca compuestos que corresponden a la fórmula (IV) ( IV) en donde Zi es ¡sopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R30o es un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros, R3oi , R302 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, ¡sobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, m-fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, ¡sobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi. Una modalidad adicional proporciona compuestos que tiene la fórmula (IV) que están representados por la fórmula (IVa) (IVa) en donde es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarboniio; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, m-fluorobencilamida, 1-metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1-carboxil-2- metilbutilamida, ¡sobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi y R310 y R311 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, hidroxi, alcoxi y carboxi con la condición de que por lo menos uno de R310 y R311 sea diferente de flúor e hidrógeno. Otra modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (IV) que están representados por la fórmula (IVb) (IVb) en donde Zi es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 corresponde a la fórmula (a) detallada antes; y R440 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, carboxi, hidroxi o carboxialquilo en donde el alquilo, arilo, aralquilo, carboxi, hidroxi o carboxialquilo está opcionalmente sustituido de manera adicional por flúor.
Otra modalidad adicional proporciona compuestos que tienen la fórmula (IV) que están representados por la fórmula (IVc) (IVc) en donde Zi es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 corresponde a la fórmula (a) detallada antes; y R440 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, carboxi o carboxialquilo en donde el alquilo, arilo, aralquilo, carboxi o carboxialquilo está opcionalmente sustituido de manera adicional por flúor. Un aspecto adicional de la invención abarca compuestos que tienen la fórmula (V) 5 en donde Z-i , Z3, Z4, L3, X2, X3 y X son como se definen para cualquiera de las fórmulas (l)-(IV); Xi y X5 son independientemente carbono y nitrógeno; X7 y X8 son independientemente una unión covalente, carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; X9 es carbono sustituido con un grupo metileno o carbono sustituido con un grupo etileno en donde el grupo metileno o etileno se enlaza covalentemente a X9 y Zi; Z2, cuando está presente, es un aceptor de unión hidrógeno unido covalente o dativamente a X2; n es 0 a 2; y R70 y Reo se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, arilo, en donde el arilo es fenilo ya sea no sustituido o sustituido con hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o halógeno, con la condición de que R70 no este presente cuando X7 es una unión y Rso no este presente cuando Xs es una unión; o R7o y Reo junto con los átomos en el anillo en los cuales están unidos cada uno forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros. Otro aspecto adicional de la invención proporciona compuestos que son intermediarios en la síntesis de compuestos que tienen fórmulas (I)-(V). Estos compuestos intermediarios corresponden a la fórmula (VI) (VI) en donde: ?? , X2, 3 y 5 son miembros de un anillo heterocíclico o carbocíclico; ?? , 2 y 3 son independientemente carbono o nitrógeno; X5 se selecciona del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que cuando X5 es carbono, es -CH=, -C(F)= o -C(Br)=; T3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido y amino sustituido; T4 se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -Br, -I, -S(CH3) y --OS02(CF3); Zi se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y Z2, cuando está presente, es un aceptor de unión hidrógeno unido covalente o dativamente a X2.
Otro aspecto de la invención proporciona compuestos que son intermediarios en la síntesis de compuestos que tienen fórmula (l)-(V). Estos compuestos intermediarios corresponden a la fórmula (VII) (VII) en donde: ?? > X2, X3 y X5 son miembros de un anillo heterocíclico o de núcleo aromático; X-i , X2 y X3 son independientemente carbono o nitrógeno; X5 se selecciona del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que cuando X5 es carbono, es -CH=, -C(F)= o -C(Br)=; ZL es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; Z2, cuando está presente, es un aceptor de unión de hidrógeno unido covalente o dativamente a X2; y Z4 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos del anillo heterocíclico o carbocícico de 5 ó 6 miembros de Z4 son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. En una modalidad adicional, los compuestos que tienen cualquiera de las fórmulas (I) - (IV) se seleccionan de los compuestos en la tabla 2 siguiente.
TABLA 2 Cualquier compuesto correspondiente a cualquiera de las fórmulas (l)-(V), que tienen una ó más porciones de precursor como parte de la molécula se pueden convertir bajo condiciones fisiológicas al medicamento biológicamente activo por muchos mecanismos químicos y biológicos. En términos generales, estos mecanismos de conversión de precursor son hidrólisis, reducción, oxidación y eliminación. Para propósitos ilustrativos, los siguientes párrafos detallan precursores en los cuales la porción precursora se une covalentemente al grupo amidina sobre Z3 como las modalidades mostradas para cada una de las fórmulas (I) - (V) anteriores. En una modalidad, la conversión del precursor al medicamento biológicamente activo se puede llevar a cabo por hidrólisis de la porción del precursor con la condición de que la porción del precursor sea hidrolizable química o enzimáticamente con agua. La reacción con agua típicamente resulta en la separación de la porción de precursor y liberación del medicamento biológicamente activo. A modo de ejemplo, un derivado de precursor hidrolizable en el grupo amidina puede ser un derivado carbonilo tal como N-acilo. La hidrólisis resulta en liberación del grupo amidina del medicamento por separación del acilo como ácido de carbono. Otros derivados de precursor hidrolizables adecuados incluyen carbonilo, tiocarbonilo, ¡mina, enamina y azufre oxigenado. Otro aspecto adicional de la invención proporciona la conversión del precursor a un precursor biológicamente activo por reducción de la porción precursora. Típicamente, en esta modalidad, la porción precursora es reducible bajo condiciones fisiológicas en presencia de un procedimiento enzimático reductor. La reducción preferiblemente resulta en separación de la porción precursora y liberación del medicamento biológicamente activo. Un ejemplo del derivado precursor deducible en el grupo amidina es un grupo que contiene oxígeno en el cual el oxígeno está unido directamente a la amidina. La reducción resulta en liberación del grupo amidina del medicamento por separación del oxígeno como agua o un alcohol. De manera general, otros derivados de precursor reducibles adecuados incluyen un grupo que contiene nitrógeno y un grupo que contiene azufre, con la condición de que tanto el nitrógeno como el azufre preferiblemente cada uno están en su estado más reducido. En otra modalidad, la conversión del precursor a un medicamento biológicamente activo también se puede llevar a cabo por oxidación de la porción precursora. Típicamente, en esta modalidad, la porción precursora es oxidable bajo condiciones fisiológicas en presencia de un procedimiento enzimático oxidativo. La oxidación preferiblemente resulta en la separación de la porción precursora y liberación del medicamento biológicamente activo. Un ejemplo de un derivado de precursor oxidable en el grupo amidina es un hidrocarbilo que contiene insaturación en el carbono ß respecto al carbono unido directamente al grupo amidina. La oxidación resulta en formación de un intermediario oxigenado que se descompone, por lo que libera el grupo amidina del medicamento con hidrólisis concurrente del residuo hidrocarbilo oxigenado. Otros derivados de precursor oxidables adecuados de la amidina incluyen hidrocarbilo saturado, hidrocarbilo sustituido insaturado, arilo y aralquilo. Un aspecto adicional de la invención abarca la conversión del precursor al medicamento biológicamente activo por eliminación de la porción precursora. De manera general, en esta modalidad, la porción precursora se separa bajo condiciones fisiológicas con una reacción química o biológica. La eliminación resulta en la separación de la porción precursora y liberación del medicamento biológicamente activo. A modo de ejemplo, un derivado de precursor eliminable en el grupo amidina es un hidrocarbilo que contiene un grupo extractor de electrones y saturado unido al carbono ß respecto al carbono unido directamente a la amidina. De manera más específica, para propósitos de ilustración y ejemplificación, el grupo hidrocarbilo puede tener un grupo ciano en posición ß respecto al carbono unido directamente al grupo amidina. La eliminación resulta en la liberación del grupo amidina del medicamento con separación concurrente del residuo hidrocarbilo insaturado derivado de la porción precursora. Otros derivados de la amidina de precursor eliminable adecuados incluyen hidrocarbilo sustituido en el carbono ß con carbonilo, alcoxicarbonilo, amidocarbonilo, nitro o sulfonilo o un grupo alquilo sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre en el carbono unido directamente al grupo amidina. Cualquier compuesto de la presente invención que corresponde a las fórmulas (I) - (V) puede experimentar cualquier combinación de los mecanismos detallados anteriores para convertir el precursor del compuesto biológicamente activo. Por ejemplo, un compuesto particular puede experimentar hidrólisis, oxidación, eliminación y reducción para convertir el precursor a un compuesto biológicamente activo. Igualmente, un compuesto particular puede experimentar únicamente uno de estos mecanismos para convertir el precursor al compuesto biológicamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla la totalidad de tales compuestos, que incluyen los isómeros geométricos cis y trans, los isómeros geométricos E y Z, los enantiómeros R y S, los diastereoisómeros, los isómeros d, isómeros I, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos. Como se encuentran dentro del alcance de los compuestos que tienen cualquiera de las fórmulas (l)-(V). Las sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas también se incluyen dentro de la invención. Como se utilizan en la presente, los términos "cis" y "trans" indican una forma de isomerismo geométrico en el cual dos átomos de carbonos conectados por un enlace doble tendrán cada uno un átomo de hidrógeno en el mismo lado del enlace doble ("cis") o en lados opuestos del enlace doble ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo y significa que incluyen las formas geométricas tanto cis como trans o "E" y "Z". Además, algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros lo que significa que incluyen R, S y mezclas de las formas R y S para cada estereocentro presente.
También se incluyen en la familia de los compuestos que tienen cualquiera de las fórmulas (I) - (V) las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales utilizadas habitualmente para formar sales de metal alcalino y formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los compuestos se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucóronico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etilsulfónico, bencensulfónico, sulfanílico, esteárico, ciciohexilaminosulfónico, algénico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de ?,?'-dibenciletilendiamina, colina, cloroprocaina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. La totalidad de estas sales se pueden preparar por medios La presente invención también comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención en asociación con por lo menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender los compuestos activos de fórmulas (l)-(V) en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos (denominados colectivamente en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento que se pretende administrar. Los compuestos activos y la composición se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, ocular o tópica. Para tratar acumulación ocular de fibrina, los compuestos se pueden administrar intraocularmente o tópicamente así como por vía oral o parenteral. Los compuestos se pueden administrar en forma de una inyección para depósito o una preparación para implante las cuales se pueden formular de manera tal que permitan la liberación sostenida del ingrediente activo. El ingrediente activo se puede comprimir en pellas é^ttfndpos pequeños y se pueden implantar subcutánea o intramuscularmente como inyecciones de depósito o implantes. Los implantes pueden utilizar materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, por ejemplo, material silástico, caucho de silicona u otros polímeros que contienen silicio. Además, los compuestos también se pueden administrar en forma de sistemas para suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden producir a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, esteahlamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se pueden acoplar las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de medicamento dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetilacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para tener liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácidos poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policía noacrilatos y copolímeros reticulados o de bloque antipáticos de hidrogeles. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación sincronizada), pildoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, líquidos que incluyen jarabes y emulsiones. La composición farmacéutica preferiblemente se elabora en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición en donde, por ejemplo se puede utilizar solución salina, dextrosa o agua como un portador adecuado. La cantidad de compuestos terapéuticamente activos los cuales se administran en el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de diversos factores que incluyen la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular utilizado y de esta manera pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 2000 mg y de manera preferible en el intervalo de aproximadamente 0.5 a 500 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día. Los compuestos se pueden formular en ungüento o crema tópicos o como un supositorio que contiene los ingredientes activos en una cantidad total, por ejemplo, de 0.075 a 30% p/p, de manera preferible 0.2 a 20% p/p y de manera más preferible 0.4 a 15% p/p. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos se pueden utilizar ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butan-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica de manera deseable incluye un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se llevará a cabo utilizando un parche ya sea del depósito y del tipo de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra de manera continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, el cual está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y determinado previamente del agente activo. En el caso de microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender únicamente un emulsificante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite o tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsificante hidrofílico junto con un emulsificante lipofílico el cual actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, uno o varios emulsificantes con o sin uno o varios estabilizantes constituyen lo que se denomina una cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen lo que se denomina la base de ungüento emulsificante que constituye la fase dispersada oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsificantes y los estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, dado que es muy baja la solubilidad del compuesto activo en la mayor parte de los aceites que es probable que se utilicen en las formulaciones de emulsión farmacéutica. Por lo tanto, la crema preferiblemente es no grasosa, que no mancha y es un producto que se puede lavar, con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Los ésteres alquílicos monodibásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicoldiéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada se pueden utilizar. Estos se pueden utilizar solos o combinados, dependiendo de las propiedades que se requieran. De manera alternativa, se pueden utilizar lípidos con punto de fusión elevado tal como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención habitualmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilo de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidina y/o alcohol polivinílico y después se pueden tabletear o encapsular para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que se puede proporcionar en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyecciones estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos y de manera amplia, en las técnicas farmacéuticas. Como una modalidad adicional, los compuestos que tienen la fórmula (l)-(V) o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos comprenden un tratamiento y profilaxis para sucesos trombóticos que resultan de enfermedades de la arteria coronaria, enfermedades cerebrovasculares y otros trastornos relacionados con la cascada de coagulación en un sujeto. El tratamiento comprende administrar al sujeto que tiene tal trastorno una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos que tienen las fórmulas (l)-(V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede utilizar siempre que se requiera inhibición de la coagulación sanguínea por ejemplo para evitar la coagulación de sangre completa almacenada o para evitar la coagulación en otras muestras biológicas para prueba o almacenamiento. Por lo tanto, los inhibidores de la coagulación de la presente invención se pueden agregar o se pueden poner en contacto con sangre completa almacenada y cualquier medio que contenga o que se sospeche que contiene factores de la coagulación plasmática y en los cuales se desea que se inhiba la coagulación sanguínea, por ejemplo, cuando se ponen en contacto con sangre de mamífero con un material que se selecciona del grupo que consiste de injertos vasculares, endoprótesis, prótesis ortopédicas, prótesis cardíacas y sistemas de circulación extracorporal. Los compuestos de fórmula (I) - (V) son capaces de inhibir la actividad de serinas proteasas relacionadas con la cascada de la coagulación. De esta manera, estos compuestos se pueden utilizar en la elaboración de un medicamento como un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por serinas proteasas de la cascada de la coagulación, de manera que se inhibe la formación de agregados plaquetarios en la sangre, inhibiendo la formación de fibrina que a su vez inhibe la formación de trombos y que inhibe la formación de tapones o émbolos en un mamífero, en la sangre, en productos sanguíneos y en órganos de mamífero. Los compuestos también se pueden utilizar para tratar o evitar angina inestable, angina refractaria, infarto al miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venal profunda, coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados en un mamífero. Además, los compuestos también se pueden utilizar para estudiar el mecanismo de acción de las serinas proteasas de la cascada de la coagulación para permitir el diseño de mejores inhibidores y el desarrollo de mejores métodos de ensayo. Los compuestos también pueden ser útiles para la prevención de accidentes vasculares cerebrales (CVA) o apoplejía. Al llevar a la práctica los métodos de la presente invención para el tratamiento y prevención de diversas condiciones trombóticas que incluyen enfermedades de la arteria coronaria y cerebrovasculares, los compuestos y composiciones farmacéuticas se administran solos o combinados entre sí, o combinados con otras sustancias terapéuticas o con agentes de diagnóstico in vivo. En otro aspecto, los compuestos también se pueden administrar de manera conjunta con agentes contra la agregación plaquetaria que incluyen pero que no se limitan a aspirina, ticlopidina o clopidrogel, antagonistas del receptor de fibrinógeno (por ejemplo para tratar o evitar angina inestable o para evitar la reoclusión después de angioplastia y restenosis), anticoagulantes tales como aspirina, waffarina o heparinas, agentes trombolíticos tales como activadores de plasminógeno o estreptocinasa para obtener los efectos sinergísticos en el tratamiento de diversas patologías, agentes que disminuyen los lípidos y que incluyen antihipercolesterolémicos (por ejemplo inhibidores de HMG CoA reductasa tales como mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina, inhibidores de HMG CoA sintetasa, etc.), medicamentos antidiabéticos u otros agentes cardiovasculares (por ejemplo diuréticos del asa, diuréticos tipo tiazida, nitratos, antagonistas de aldosterona (por ejemplo espironolactona y epoximexlerenona), inhibidores de la enzima convertidora de angiotenslr*a (por ejemplo ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores ß, antiarrítmicos, agentes contra la hipertensión y bloqueadores del canal de calcio para tratar o evitar la aterosclerosis. A modo de ejemplo, los pacientes que padecen de enfermedad de la arteria coronaria y los pacientes sometidos a procedimientos de angioplastia se pueden beneficiar de la administración conjunta de antagonistas de receptor de fibrinógeno e inhibidores de la cascada de coagulación de la presente invención. Además, los inhibidores de la cascada de la coagulación pueden mejorar la eficacia de la reperfusión trombolitica medida por el activador de plasminógeno tisular. Las dosis típicas de compuestos de la presente invención con otros agentes antiplaquetarios adecuados, agentes contra la coagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o agentes trombolíticos pueden ser las mismas que las dosis de los inhibidores de la cascada de la coagulación administrados sin coadministración de agentes antiplaquetarios adicionales, agentes contra la coagulación, agentes terapéuticos cardiovasulares o agentes trombolíticos o pueden ser sustancialmente menores que las dosis de los inhibidores de la cascada de la coagulación administrado sin administración conjunta de agentes antiplaquetarios adicionales, agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o agentes trombolíticos, dependiendo de las necesidades terapéuticas del paciente.
Los presentes métodos preferiblemente utilizan compue ttl i *, precursores que se pueden convertir al compuesto biológicamente activo al inhibir selectivamente TF-VIIIA humano sobre la inhibición tanto de trombina II humana y factor Xa humano. Preferiblemente, los compuestos tienen una Cl50 TF-VIIA humana menor de 0.5 mM y también tienen una proporción de selectividad de inhibición de TF-VIIA respecto a trombina II humana e inhibición de factor Xa humano de por lo menos 10, y de manera más preferible por lo menos 100. De manera incluso más preferible, los compuestos tienen una Cl50 de TF-VIIA humana menor de 0.1 mM y también tienen una proporción de selectividad de inhibición de TF-VIIA respecto a inhibición de trombina II humana y factor Xa humano de por lo menos 1000, y de manera más preferible de por lo menos 10,000. Todas las referencias mencionadas se incorporan como referencia si se escriben en la presente. Aunque esta invención se ha descrito con respecto a modalidades específicas, los detalles de estas modalidades no deben considerarse como limitaciones. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la misma. Sin elaboración adicional, se considera que un experto en la técnica puede, utilizando las descripciones precedentes, utilizar la presente invención en toda su capacidad. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas preferidas se deben construir únicamente como ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción de manera alguna. Los compuestos que contienen variaciones múltiples de las modificaciones estructurales ilustradas en los esquemas de reacción o los siguientes ejemplos también se contemplan. Aquellos expertos en la técnica comprenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los procedimientos de preparación siguientes se pueden utilizar para la elaboración de estos compuestos. Un experto en la técnica puede utilizar estos métodos genéricos para preparar los siguientes ejemplos específicos, los cuales han sido o pueden ser caracterizados adecuadamente por RMN 1H, espectrometría de masas, composición de elementos y procedimientos similares. Estos compuestos también se pueden producir in vivo. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detallas de los métodos de preparación de los compuestos que tienen cada una de las fórmulas (l)-(V). Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance y están presentadas únicamente con propósitos ilustrativos y no se pretende que sean una limitación del alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados, a menos que se indique de otra manera. Procedimientos de síntesis generales y ejemplos específicos Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos y esquemas que se indican en lo siguiente. Las abreviaturas utilizadas en los esquemas y tabletas incluyen: "AA" representa aminoácidos, "AcCN" representa acetonitrilo, "AcOH" representa ácido acético, "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'- binaftilo, "BnOH" representa alcohol bencílico, "BnCHO" representa 2- feniletanal, "BsS02CI" representa cloruro de benciisulfonilo, "Boc" representa terbutiloxicarbonilo, "BOP" representa benzotriazol-l -iloxitris-(dimetilamino), "bu" representa butilo, "dba" representa dibencilidenacetona, "DCC" representa 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, "DCM" representa diclorometano o cloruro de metileno, "DIBAH" o "DI BAL" representa hidruro de diisobutilaluminio, "DMF" representa dimetilformamida, "DMSO" representa sulfóxido de dimetilo, "DPPA" representa difeniifosforilazida, "EDC" representa clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiim¡da, "Ej. No." representa Número de ejemplo, "Fmoc" representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo, "HOBt" representa hidroxibenzotriazol, "LDA" representa diisopropilamida de litio, "MW" representa peso molecular, "NMM" representa N-metilmorfolina, "Ph" representa fenilo o arllo, "PHTH" representa un grupo ftaloilo, "pmZ" representa 4-nitrobenciloxicarbonilo, "PTC" representa un catalizador de transferencia de fase, "py" representa piridina, "R" representa hidrocarbilo o un hidrocarbilo sustituido, "RNH2" representa una amina orgánica primaria, "SEM" representa cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo, "p-TsOH" representa ácido paratolunsulfónico, "TBAF" representa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBTU" representa tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriozol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, "TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido trifluoroacético, "THF" representa tetrahidrofurano, "TMS" representa trimetisililo, "TMSCN" representa cianuro de trimetilsililo y "Cbz" o "Z" representa benciloxicarbonilo, "X" representa un halógeno y típicamente es bromo o cloro. Como se utiliza en los esquemas y ejemplos, \ , Z3, Z4, R44, Reo, R301. R302, R303. R304, R305, R306, R307. R308. R309. R310. R311 y X7 junto con cualquier otra variable mostrada, abarcan a cada grupo descrito para cada variable particular para cada modalidad de los compuestos que tienen las fórmulas (l)-(V) como se detallan en la presente. Un procedimiento de síntesis específico, útil en la preparación de muchos de los compuestos heterocíclicos de la presente invención, es la arilación o heteroarilación de un compuesto intermediario caracterizado porque tiene un grupo saliente adecuado en un carbono con hibridación sp2 de un anillo heterocíclico. En el producto de la reacción, el grupo saliente se sustituye por un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Los grupos salientes adecuados para la reacción incluyen cloro, bromo, yodo, metiltio y triflatos. El anillo heterocíclico con el grupo saliente preferiblemente tendrá un grupo de ácido acético o un derivado del mismo unido a un átomo del anillo a respecto al bromo y un grupo amino sustituido o no sustituido a un átomo en el anillo que está tanto en posición ß respecto al carbono que tiene el grupo de ácido acético como en posición ? respecto al bromo sustituido en el carbono del anillo. El grupo arilo que se hace reaccionar en el carbono con hibridación sp2 generalmente es un ácido arilborónico o un éster de un ácido arilborónico; de manera similar, los ácidos heteroarilborónicos o ésteres de estos ácidos borónicos se pueden utilizar de la misma manera que los boronatos de arilo. Los boronatos de arilo y de heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El arilo o heteroarilo se une al carbono con hibridación sp2 en el punto en el cual el boro se une al anillo arilo o heteroarilo. Los compuestos órgano Sn arilo y heteroarilo también se pueden utilizar en vez de los boronatos correspondientes. Las condiciones de reacción adecuadas para llevar a cabo esta transformación incluyen: 1. Pd[P(fenil)3]4, 2M, Na2C03, 60-75°C, dimetoxietano (DME), H20, N2; 2. Pd[P(fenil)3]4, Cs2C03, dioxano, 100°C; 3. Pd[P(fenil)3]4, Cu(l)-2-tiofencarboxilato, 70-75°C, THF anhidro, argón; y 4. Z4-Sn(n-butil)3], Pd[P(fenil)3]4, LiCI, dioxano anhidro, 85°C. argón o N2. El compuesto de órgano paladio Pd[P(fenil)3]4 se utiliza catalíticamente en una proporción de 1 a 40 moles %. La base carbonato normalmente se utiliza en un exceso de 1.2 a 2 equivalentes molares. Los solventes adecuados incluyen dimetoxietano (DME), dioxano, 1 -propanol y tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción normalmente está en el intervalo de aproximadamente 50 a 100°C. Normalmente se utiliza Cu(l)-2-tiofenocarboxilato (Cu(l)TC) en una proporción en moles de 110-150. El esquema G muestra una aplicación específica de este procedimiento de síntesis específico. Los procedimientos para preparar los compuestos de anillo heterocíclico o cicloalquenilo intermediarios que tienen un grupo saliente adecuado en un carbono con hibridación sp2 y que sénM ···** útiles como intermediarios adecuados en este procedimiento de síntesis específico se proporcionan en los esquemas y ejemplos que se incluyen en lo siguiente. El esquema J ¡lustra un procedimiento de síntesis general para la sustitución en un nitrógeno del anillo heterocíclico. El procedimiento de síntesis se aplica si el anillo tiene 5 ó 6 miembros.
Esquema A: (continúa de la página anterior) Esquema B: Esquema B: (continúa de la página anterior) Esquema C: Z = benciloxicarbonilo Desprotección: H2, Pd/C o LiOH, H20, MeOH Esquema C: (continúa de la página anterior) Esquema D: Esquema E Esquema E: (continúa de la página anterior) Z = benciloxicarboniio 1 Esquema F: cloranilo t-butanol/piridina iiafiirtiaÍ-V' -rin.ir f í'-í i 102 Esquema G: (continúa de la página anterior) 105 Esquema H: (continúa de la página anterior) ? Esquema I: (continúa de la página anterior) Z = benciloxicarbonilo

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura (i) en donde: X comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros, los átomos en el anillo son XL X2, X3, X4 y X5, en donde X1 T X3 y X* son independientemente carbono o nitrógeno, y X2 y X5 son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; L3 y L4 son enlaces a través de los cuales ?? , Z3 y Z , respectivamente, se unen cova lente mente a diferentes átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 miembros de X, en donde Z1 se une covalentemente a ??, Z3 se une covalentemente a X3 y Z4 se une covalentemente a X4, cada uno de l_i, L-3 y L4 independientemente es un enlace covalente o comprende uno o más átomos a través de los cuales Zi, Z3 y Z4 se unen covalentemente a X1 ( X3 y X4, respectivamente; Z1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; Z3 comprende un anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros sustituido con un grupo amidina, los átomos del anillo del anillo heterocíclico o aromático de 5 ó 6 miembros de Z3 son carbono, azufre, nitrógeno u oxígeno, en donde el anillo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido en cualquier posición con halógeno, alquilo o hidroxi; y Z4 comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos en el anillo del anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 6 miembros de Z4 son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: cada uno de X t X2, X3, X4 y X5 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 ; L-i es -X9NH- en donde Xg está unido covalentemente de manera directa a ?? y X9 es un enlace directo o -(CH2)m- en donde m es 1 a 5; l_3 es un derivado de glicina; L4 es un enlace directo; Z1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, el alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos en cualquier posición sustituible con un halógeno; Z3 comprende un anillo fenilo, furanilo o tienilo, el anillo fenilo, furanilo o tienilo opcionalmente está sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z comprende un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros, los átomos del anillo de Z4 son Z40, Z41 , Z 2, Z44 y Z 5 cuando Z4 es un anillo de 5 miembros, y Zic, Z41 , Z42, Z43, Z44 y Z45 cuando Z4 es un anillo de 6 miembros, Z 0, ? ? , Z42, Z^, Z44 y Z45 cuando son carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, Z4o es el átomo del anillo a través del cual se une Z4 al anillo heterocíclico, Z4i y Z45 están cada uno en posición a en relación a Z4o, Z42 y Z44 están cada uno en una posición ß en relación a Z4o, Z43 está en la posición d en relación a Z40 cuando Z4 es un anillo de 6 miembros, Z4 tiene un sustituyente R42 unido covalentemente a Z 2, y un segundo sustituyente unido a uno de Z 1, Z 3, Z 4 o Z45, el sustituyente es R 1 cuando está unido a Z4i, el sustituyente es R43 cuando está unido a Z43, el sustituyente es R 4 cuando está unido a Z44 y el sustituyente es R4s cuando está unido a Z4s; R42 es amino; y R4i, R43l R44 y R45 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo o un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, con la condición de que por lo menos uno de R4i, R43, R44 o R45 sea diferente de hidrógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: Xg es un enlace directo; L3 es -CH2CONHCH2-y Z3 está unido covalentemente al metileno unido al nitrógeno amina de L3; Z1 se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible, con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 comprende un anillo fenilo, el anillo fenilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z comprende un anillo fenilo o tienilo que tiene 2 sustituyentes, R 2 y R44 y dos átomos en el anillo, cada uno de los cuales está posición ß en relación al átomo del anillo de Z4 a través del cual Z4 se une covalentemente a X, en donde uno de R 2 y R4 está unido covalentemente a una de las posiciones ß y el otro de R 2 y R44 está unido covalentemente a la otra de las posiciones ß; R42 es amino; y R se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estructura: en donde: X2 y X5 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 ;X-i , X3 y X4 son independientemente carbono o nitrógeno; X9 es un enlace directo o -(CH2)m- en donde m es 1 ó 2; y Z1, Z3 y Z4 son como se definen en la reivindicación 1 . 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X9 se selecciona del grupo que consiste de un enlace directo, metileno y etileno; Z\ se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con un halógeno; Z3 comprende un anillo feniio, furanilo o tienilo, el anillo feniio, furanilo o tienilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con flúor o hidroxi; Z4 comprende un anillo feniio o tienilo que tiene dos sustituyentes, R42 y R44, y dos átomos en el anillo, cada uno de los cuales está en la posición ß en relación al átomo del anillo de Z* a través del cual Z4 se une covalentemente a X, en donde uno de R42 y F¾4 está unido covalentemente a una de las posiciones ß y el otro de R42 y R44 está unido covalentemente a otra de las posiciones ß; R42 es amino; y R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado además porque ??, X2, X3, X y X5 se seleccionan para proporcionar un anillo heterocíclico o carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste de pirazolinona, pirrol, tiofeno, pirazol-N-óxido, 1 -amino, pirazol, 1 ,3,4-triazol, 2-amino-4-ariltiazol, 2-amino-5-ariltiazol, pirrolidina, 2-amino-5-ariloxazol, 3-aminopirazol, 2-amino-4-ahloxazol, tetrahidrofurano, ciclopentadienona y N-hidroxipirrolidina. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Z3 es en donde: R304 y R306 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, hidroxi, carboxi, hidrocarbiloxi y alcoxicarbonilo; y ?½5 y R307 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, metoxi, hidroxi, carboxi. 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado además porque Z3 es un derivado de benzamidina, el cual, por hidrólisis, oxidación, reducción o eliminación forma una benzamidina. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, caracterizado además porque Z4 tiene la estructura en donde: R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; y R41, R43 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroarilo, heterociclo, halógeno, acetamido, guanidino, hidroxi, nitro, amino, amidosulfonilo, acilamido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilsulfonilo e hidrocarbilsulfonilo sustituido. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil- 2-ilo, ¡sobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3- aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -m- fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, ¡sobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2- metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: en donde: Zi se selecciona del grupo que consiste de ciclopropilo, isopropilo, metilo, etilo, ciclobutilo, isobutilo, terbutilo y secbutilo opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es en donde R30o es un anillo fenilo, R30i, R3o2 y R303 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre; y Z4 es un anillo fenilo que tiene la estructura en donde: R42 es amino; R44 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutilsulfonjlo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxam¡dobutil-2-ilo, ¡sobutiramido, Isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, -m-fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina,. ciclopentilacilamina, 1-carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R4-i , R 3 y R45 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un heteroátomo opcionalmente sustituido que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque tiene la estructura en donde: Zi es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, isobutiisulfonilo, trifluorometilo, carboxamidobencilo, carboxamidobutil-2-ilo, isobutiramido, isobutoxi, carboetoxi, carboxilo, amino, 3-aminometiltiofeno, bencilamina, fenetilamina, isobutilamina, metoxietilamida, 1-carboxilbencilamida, p-fluorobencilamida, ciclobutilamida, m-fluorobencilamida, 1 -metilbencilamida, secbutilamida, bencilacilamina, isobutilamida, secpentilamina, ciclopentilacilamina, 1 -carboxil-2-metilbutilamida, isobutilacilamina, isobutilsulfoxilo, 2-ciclohexilamida, metoxi, sulfonamida, isobutilsulfonamida, aminoaciltrifluorometilo y carbometoxi; y R3i0 y R311 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, hidroxi, alcoxi y carboxi con la condición de que por lo menos uno de R310 y R311 sea diferente de flúor e hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: y en donde: Zi es isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido por flúor, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo; Z3 es como se define de conformidad con la reivindicación 12; y R440 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, carboxi, hidroxi o carboxialquilo en donde el alquilo, arilo, aralquilo, carboxi, hidroxi o carboxialquilo está opcionalmente sustituido de manera adicional por flúor. 15.- Una composición para inhibir sustancialmente las condiciones trombóticas en sangre, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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