JPH107661A - 新規複素環式アミド化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 式（Ｉ） 〔式中、ＭはＮまたはＣを表し、Ｍ＝ＣのときＲ^６は存
在しない。Ｘは−ＣＯＯＲ^１、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−
ＣＯＯＲ^１等を；Ｚは（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＯＲ^２または
必ず−ＣＯＯＲ^２基を含むフェニル基を；Ｙはシクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールを；Ｒ^１、Ｒ^２は水
素、アルキル、シクロアルキル等を；Ｒ^１、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７は水素またはアルキルを；それぞれ示し、ｍ
＝１，２，３；ｎ＝０．１；ｒ＝１，２，３；であ
る。〕で表される複素環式アミド化合物またはその薬理
学上許容されうる塩、その医薬組成物、およびその医薬
用途。 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に
対し、優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、アンジオテ
ンシンIIに起因する各種疾患をはじめとするキマーゼに
起因する各種疾患等の予防・治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環式ア
ミド化合物およびその薬理学上許容されうる塩、その医
薬組成物、およびその医薬用途に関する。特に薬理学
上、診断上、また疾病の予防・治療において有用なピリ
ドンおよびピリミドンアセトアミド誘導体およびその薬
理学上許容されうる塩に関する。また本発明は、上記複
素環式アミド化合物の合成に必要な中間体に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】アンジオテ
ンシンIIは、血管を強く収縮させることによる血圧上昇
や、副腎皮質からナトリウム貯留作用を有するアルドス
テロンの分泌を刺激する等の生理活性を有し、高血圧、
心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性および非糖尿病
性腎疾患、ＰＴＣＡ（経皮的経管的冠動脈形成術）後の
血管再狭窄等の疾患の原因物質または危険因子と考えら
れている。このアンジオテンシンIIは、生体内に存在す
るアミノ酸10個からなるペプチドであるアンジオテンシ
ンＩからアミノ酸２残基が切断されて生成すること、ま
た、当該切断にはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
が関与していることが知られており、ＡＣＥ阻害剤は、
上記疾患の予防・治療剤として数多く開発されている。

【０００３】ところで、近年、セリンプロテアーゼのサ
ブファミリーの一つである、ヒト心臓キマーゼ、ヒト肥
満細胞キマーゼおよびヒト皮膚キマーゼを含むキマーゼ
群の作用が注目されている。キマーゼは、上記のアンジ
オテンシンＩからアンジオテンシンIIへの変換におい
て、ＡＣＥに基づかないアンジオテンシンIIの生成過程
に関与することが明らかにされている（Okunishiら、Jp
n. J. Pharmacol. 1993, 62, p207 等）他、細胞外マト
リックス、サイトカイン、サブスタンスＰ、ＶＩＰ（バ
ソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド）、ア
ポ蛋白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質とすることが知
られ、さらにコラゲナーゼ等の他のプロテアーゼの活性
化にかかわることも明らかになってきている（Miyazaki
ら、医学のあゆみ 1995, 172, p559）。

【０００４】従って、キマーゼの阻害剤は、ＡＣＥ非依
存性のアンジオテンシンIIの生成を抑制することによ
り、アンジオテンシンII作用の阻害剤として期待される
他、キマーゼに起因する各種疾患の予防・治療剤として
も期待され、これらの考えに基づくキマーゼ阻害剤に関
する特許出願も既になされている（WO93/25574）。

【０００５】ところで、PFIZER INC. の出願した上記特
許WO93/25574には、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群
の阻害剤である一連のペプチド性化合物が開示されてい
る。しかし、それら化合物はペプチド性であるがゆえに
経口吸収性等の点でまだ不十分であり、また、薬理試験
結果は全く示されていない。一方、ZENECA LTD. の出願
した特許（特開平5-286946号公報、特開平6-56785号公
報、WO93/21210）および J. Med. Chem. 1994, 37, p30
90、J. Med. Chem.1994, 37, p3303 、J. Med. Chem. 1
994, 37, p3313 等には、ヒト白血球エラスターゼ阻害
剤である複素環式化合物が開示または報告されており、
それら化合物はヒト白血球エラスターゼを選択的に阻害
することが知られている。

【０００６】本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害活性
を有する新規な化合物、その医薬組成物、およびキマー
ゼ阻害剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究した結果、ZENECA LTD. の開示し
た化合物の構造の一部を修飾または変換することで、ヒ
ト白血球エラスターゼ等の他の酵素を阻害することな
く、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群に対して高い選
択性を持って阻害し、かつ優れた吸収性、安全性を有す
る化合物を見い出し、本発明に至った。

【０００８】即ち、本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化５】

【００１０】〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ¹ 、−（ＣＨ₂ ）
m ＣＯＯＲ¹ または−ＣＯ（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ （Ｒ
¹ は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクルアルキルを、ｍは１、２または３を示す）
を示し、Ｚは−（ＣＨ₂ ）r ＣＯＯＲ² または式（ｉ）

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ² は水素、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ³
は水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは
１、２または３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素
またはアルキルを示し、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一または
異なっていてもよくそれぞれ独立して水素またはアルキ
ルを示すか、またはＲ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つはアリ
ール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリー
ルアルケニルを、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒
素を示し、但し、Ｍが窒素である場合はＲ⁶ は存在せ
ず、Ｙはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルを示し、ｎは０または１を示す。なお、上記基のう
ち、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していて
もよい。〕で表される複素環式アミド化合物（以下、化
合物（Ｉ）ともいう）またはその薬理学上許容されうる
塩に関する。

【００１３】また、本発明は、式（Ｉ）においてＹが置
換基を有していてもよいアリールである上記複素環式ア
ミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式
（Ｉ）においてＲ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つが置換基を
有していてもよいアリール、残りが水素である（但しＭ
が窒素の場合はＲ⁶ は存在しない）上記複素環式アミド
化合物またはその薬理学上許容されうる塩；式（Ｉ）に
おいてＸおよびＺにおけるＲ¹ およびＲ² のいずれか一
方が水素である上記複素環式アミド化合物またはその薬
理学上許容されうる塩；式（Ｉ）においてＸおよびＺに
おけるＲ¹ およびＲ ² がともに水素である上記複素環式
アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩に関す
る。

【００１４】さらに、本発明は、式（II）

【００１５】

【化７】

【００１６】〔式中、各記号は前記と同義。〕で表され
る化合物（以下、化合物（II）ともいう）に関する。ま
た、本発明は、化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容さ
れうる塩を含む医薬組成物、およびその医薬用途、特に
キマーゼ阻害剤に関する。

【００１７】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｒ、Ｒ¹ 〜Ｒ³ 、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ における
アルキルとは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル等が挙げられる。

【００１８】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｙにおけるシクロアルキルと
は、好ましくは炭素数３〜７で、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等が挙げられる。

【００１９】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるシクロアルキルアルキ
ルとは、そのシクロアルキル部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばシクロプロピルメチル、２−シ
クロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロ
ヘプチルメチル等が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ 、Ｙにおけるアリ
ールとは、好ましくはフェニル、ナフチル、またはオル
ト融合した二環式の基で８〜10個の環原子を有し少なく
とも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル
等）等が挙げられる。

【００２１】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ におけるアリール
アルキルとは、そのアリール部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチ
ル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、３−（２
−ナフチル）プロピル等が挙げられる。

【００２２】Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ におけるアリールアルケニルと
は、そのアリール部は上記と同様であり、そのアルケニ
ル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状でも分枝鎖状で
もよく、例えば３−フェニル−２−プロペニル、４−フ
ェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニ
ル、６−フェニル−５−ヘキセニル、３−（１−ナフチ
ル）−２−プロペニル、４−（２−ナフチル）−３−ブ
テニル等が挙げられる。

【００２３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ 、Ｙにおけるヘテ
ロアリールとは、好ましくは炭素および１〜４個のヘテ
ロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有する５〜６員環
基、またはそれから誘導される８〜10個の環原子を有す
るオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘
導体、もしくはプロペニレン、トリメチレンもしくはテ
トラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、ならび
にその安定なN-オキシド等が挙げられる。例えば、ピロ
リル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリ
アジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−ト
リアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニ
ル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソ
キノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾキサジニル等が挙
げられる。

【００２４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ におけるヘテロア
リールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同
様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で
直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチ
ル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピ
リジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジ
ル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−
ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル等が
挙げられる。

【００２５】Ｒ⁵ 〜Ｒ⁷ におけるヘテロアリールアルケ
ニルとは、そのヘテロアリール部は上記と同様であり、
そのアルケニル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状で
も分枝鎖状でもよく、例えば３−（２−ピリジル）−２
−プロペニル、４−（３−ピリジル）−３−ブテニル、
５−（２−ピロリル）−４−ペンテニル、６−（２−チ
エニル）−５−ヘキセニル等が挙げられる。

【００２６】Ｒ¹ 、Ｒ² で表されるヘテロサイクルと
は、炭素および１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄また
は窒素）を有する４〜６員環基であり、例えばアゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニ
ル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサシクロヘキシル等が挙げられる。

【００２７】Ｒ¹ 、Ｒ² におけるヘテロサイクルアルキ
ルとは、そのヘテロサイクル部は上記と同様であり、そ
のアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばアゼチジニルエチル、ピロリジ
ニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルエチ
ル、モルホリニルプロピル、チオモルホリニルメチル、
ジオキサシクロヘキシルメチル等が挙げられる。

【００２８】Ｒ³ におけるアルコキシとは、好ましくは
炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げ
られる。

【００２９】Ｒ³ におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

【００３０】なお、上記置換基のうち、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルは、以下に示す１個以上の置換基によってそれぞれ置
換されていてもよい。これら置換基の置換基としては、
例えば、ハロゲン（前述と同様）、アルキル（前述と同
様）、アルコキシ（前述と同様）等が挙げられる。

【００３１】化合物（Ｉ）において、−（ＣＨ₂ ）n −
Ｙ基が結合している不斉炭素により、化合物（Ｉ）は光
学活性体およびラセミ体として存在することができる
が、当該ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体
に分離することができる。また、化合物（Ｉ）がさらに
付加的な不斉炭素を有している場合には、その化合物は
ジアステレオマー混合物として、もしくは単一のジアス
テレオマーとして存在することができるが、これらもま
た自体公知の手法により各々分離することができる。化
合物（Ｉ）は多形 (polymorphism) を示すことができ、
また、一より多くの互変異性体として存在することがで
き、さらに、溶媒和物（例えば、ケトン溶媒和物、水和
物等）として存在することができる。従って、本発明
は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多
形体、互変異性体、溶媒和物、およびそれらの任意の混
合物等を包含するものである。

【００３２】化合物（Ｉ）が酸性化合物の場合、その薬
理学上許容されうる塩としては、アルカリ金属塩（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等
との塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、トリエタノールアミン等との塩）等が挙げられ
る。化合物（Ｉ）が塩基性化合物の場合、その薬理学上
許容されうる塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との
塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン
酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸等との塩）、
アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン
酸等との塩）等が挙げられる。

【００３３】本発明化合物において、好ましい化合物と
しては、式（Ｉ）においてＹが置換基を有していてもよ
いアリールである化合物；式（Ｉ）においてＲ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ ⁷ のうち１つが置換基を有していてもよいアリ
ール、残りが水素である（但しＭが窒素の場合はＲ⁶ は
存在しない）化合物；式（Ｉ）においてＸおよびＺにお
けるＲ¹ およびＲ² のいずれか一方が水素である化合
物；式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ¹ およびＲ
² がともに水素である化合物等が挙げられる。

【００３４】本発明化合物（Ｉ）の製造方法を以下のス
キームＩ（I-、I-、I-）に示す。

【００３５】

【化８】

【００３６】

【化９】

【００３７】

【化１０】

【００３８】〔式中、Ｒ¹¹は水酸基の保護基（例えば、
tert- ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、tert- ブチルジフェニルシリル基等）を、cbz はベ
ンジルオキシカルボニル基を示し、他の各記号は前記と
同義。〕

【００３９】まず、スキームI-に示すように、化合物
(III) をアミン（Ａ）と縮合して化合物(VII) へ導く
か、化合物(III) をアミン（Ａ')と縮合して化合物(VII
a)とし、加水分解により化合物(VIIb)を経て化合物(VI
I) へ導くか、あるいは化合物(III) をアミン（Ａ")と
縮合して化合物（IV）へ導く。

【００４０】なお、化合物(III) は文献記載の化合物
（特開平6-56785 号公報、特開平5-286946号公報、Warn
erら J. Med. Chem. 1994, 37, p3090、Damewoodら J.
Med. Chem. 1994, 37, p3303、Veale ら J. Med. Chem.
1995, 38, p98、WO93/21210等参照）であるか、または
これらの文献に基づいて慣用の手法により調製されるも
のである。また、アミン（Ａ）、アミン（Ａ')およびア
ミン（Ａ")の調製法は後述する。

【００４１】化合物(III) とアミン（Ａ）、アミン
（Ａ')、アミン（Ａ")との縮合、化合物(VIIb)とアミン
ＨＮＲＺとの縮合に用いられ、化合物(III) 、化合物(V
IIb)のカルボン酸を活性化する縮合剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) ／ヒドロキ
シベンズトリアゾール（HOBT）、N-(3- ジメチルアミノ
プロピル)-N'- エチルカルボジイミド（WSCI）またはそ
の塩酸塩／HOBT、WSCIまたはその塩酸塩／4-ジメチルア
ミノピリジン（DMAP）、2-エトキシ-1- エトキシカルボ
ニル-1,2- ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジイ
ミダゾール（CDI)／HOBT、ジエチルホスホリルシアナイ
ド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（BOP)、フェニル Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデ
ート等が好適なものとして挙げられる。

【００４２】当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、用
いられる不活性溶媒は非プロトン性のものならばいかな
るものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、
ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムア
ミド等が挙げられる。また、当該縮合は、通常-30 〜80
℃の温度で行われ、好ましくは０〜25℃で行われる。

【００４３】上記反応においては、アミン（Ａ）、アミ
ン（Ａ")、アミンＨＮＲＺのＺにおけるＲ² は、水素で
ない置換基であるのがよい。また、Ｒ² がヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘ
テロサイクルアルキルを示し、かつ反応性の窒素原子を
有する基である場合には、当該窒素原子を公知の保護基
で保護しておくことが好ましい。

【００４４】このようにして得られた化合物(VII) の水
酸基を保護し、化合物（IV）へ変換してもよい。また逆
に、化合物（IV）の水酸基の保護基（Ｒ¹¹）を脱保護
し、化合物(VII) としてもよい。

【００４５】次に、スキームI-に示すように、化合物
（IV）におけるベンジルオキシカルボニル基は、例えば
水素化分解等の通常の方法で除去でき、化合物（Ｖ）へ
変換される。

【００４６】化合物（Ｖ）における複素環（ピリドン環
もしくはピリミドン環）上の炭素に結合しているアミノ
基を、例えば以下の方法にて変換することにより、化合
物（VI）を得ることができる。

【００４７】なお、以下の各方法においては、Ｘにおけ
るＲ¹ は、水素でない置換基であるのがよい。また、Ｒ
¹ がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
サイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、かつ反
応性の窒素原子を有する基である場合には、当該窒素原
子を公知の保護基で保護しておくことが好ましい。

【００４８】Ｘが−ＣＯＯＲ¹ 、−ＣＯ（ＣＨ₂ ）m Ｃ
ＯＯＲ¹ である化合物（VI）の合成法としては、酸ハラ
イドのような活性化カルボン酸誘導体を使用する方法、
カルボン酸とカップリング剤を使用する方法等が挙げら
れる。また、Ｘが−ＣＯＯＲ¹ である化合物の場合、例
えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン
（トリクロロメチルクロロホルメート）もしくはトリホ
スゲン [ビス（トリクロロメチル）カーボネート] 等
を、式Ｒ¹ ＯＨで表されるアルコールと、トリエチルア
ミン等の塩基とともに使用することによっても合成する
ことができる。

【００４９】Ｘが−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ である化合
物（VI）の合成法としては、化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中で、２，６−ルチジン等
の塩基の存在下、化合物Ｗ−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ
¹ （Ｗはハロゲン（前述と同様）を示す）と反応させる
ことにより得られる。Ｗが塩素または臭素である化合物
を使用する場合は、触媒量のヨウ化ナトリウムやヨウ化
カリウムを添加して反応させるのが好ましい。

【００５０】また、Ｘが−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ であ
る化合物（VI）は以下のようにしても合成することがで
きる。即ち、化合物（Ｖ）を無水トリフルオロ酢酸と反
応させ、トリフルオロアセチルアミノ化合物とする。当
該化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中
で、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、前述の化合物Ｗ
−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ と反応させ、得られる化合物
を、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、炭酸カリウム水
溶液等による加水分解によりトリフルオロアセチル基を
除去することによって合成することができる。

【００５１】次に、化合物（VI）における水酸基の保護
基（Ｒ¹¹）を除去することにより、化合物（II）が得ら
れる。この化合物（II）は化合物（Ｉ）の合成中間体と
して有用である。当該水酸基の保護基の除去は、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド等を用いて行うことができ、この際、
酢酸等の酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましい。

【００５２】次いで、化合物（II）の水酸基を酸化して
目的化合物（Ｉ）へ導く。この酸化の好適な方法として
は、例えば、約室温にて、トルエン等の不活性溶媒中、
ジクロロ酢酸を触媒として、過剰のジメチルスルホキシ
ドと水溶性カルボジイミドを使用する方法がある。有用
な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸
カリウム水溶液を使用する方法；オキザリルクロライ
ド、ジメチルスルホキシドおよび３級アミンを使用する
方法；無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する
方法；ピリジン三酸化イオウ錯体およびジメチルスルホ
キシドを使用する方法；塩化メチレン中、酸化クロミウ
ム (VI) ピリジン錯体を使用する方法；1,1,1-トリアセ
トキシ-1,1- ジヒドロ-1,2- ベンズイオドキソール-3(1
H)- オン等のパーイオジナンのような超原子価ヨウ素試
薬をジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で使用する方法等がある。

【００５３】上述の方法によって得られる化合物（Ｉ）
は、ＸおよびＺにおけるＲ¹ およびＲ² が水素でない化
合物であるのが好ましい。これらの化合物を、例えば水
酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム等を用いた塩基
性加水分解、トリフルオロ酢酸等を用いた酸分解または
水素化分解等の、有機化学でよく知られた各種手法のう
ち任意の反応を用いることによって、Ｒ¹ およびＲ² が
水素である化合物（Ｉ）を合成することができる。ま
た、置換基Ｒ¹ およびＲ² を後に行う分解反応を考慮し
て適宜選択することにより、Ｒ¹ 、Ｒ² のいずれか一方
のみが水素である化合物（Ｉ）も合成することができ
る。

【００５４】また、スキームI-に示すように、化合物
(III) とアミン（Ａ）との縮合によるか、化合物(III)
とアミン（Ａ')との縮合により得られる化合物(VIIa)、
その加水分解化合物(VIIb)を経て導かれるか、あるいは
化合物（IV）の水酸基の保護基を脱保護することによっ
て得られた化合物(VII) において、その水酸基を上記の
方法で酸化することにより、化合物（Ｉ')（Ｘがベンジ
ルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ））が得られ
る。

【００５５】さらに、この化合物のベンジルオキシカル
ボニル基を前述の方法にて除去し、一級アミン化合物(V
III)に変換した後、上述の化合物（Ｖ）から化合物（V
I）への変換方法を用いることによって、Ｘがベンジル
オキシカルボニル基以外である化合物（Ｉ）を得ること
ができる。また、Ｒ¹ および／またはＲ² が水素である
化合物（Ｉ）の調製も、上述の方法に準じて行えばよ
い。

【００５６】スキームIIに、化合物（IV）の別の製造方
法を示す。この方法はＭが炭素の場合にのみ用いられ
る。

【００５７】

【化１１】

【００５８】〔式中、各記号は前記と同義。〕 上記スキームIIに示すように、化合物（IX）〔文献記載
の化合物（特開平6-56785 号公報、Warnerら J. Med. C
hem. 1994, 37, p3090、Damewoodら J. Med. Chem. 199
4, 37, p3303参照）であるか、またはこれらの文献に基
づいて慣用の手法により調製される化合物〕と化合物
（Ｂ）とを反応させることによっても、化合物（IV）を
得ることができる。なお、化合物（Ｂ）の調製法は後述
する。

【００５９】この反応は、例えば、特開平6-56785 号公
報およびJ. Med. Chem. 1994, 37,p3303 に記載されて
いるように、化合物（IX）を、非プロトン性溶媒、とり
わけN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
のような不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の塩基で、-30 〜80℃、好ましくは０〜30℃で処
理した後、これを化合物（Ｂ）と-30 〜80℃、好ましく
は０〜30℃で反応させることにより行われる。

【００６０】このようにして得られた化合物（IV）は、
スキームＩで述べた方法により化合物（Ｉ）へ誘導され
る。

【００６１】上述の合成に必要なアミン（Ａ）、アミン
（Ａ')、アミン（Ａ")および化合物（Ｂ）は、以下のス
キームIII およびIVに示す方法により合成される。

【００６２】

【化１２】

【００６３】〔式中、Ｒp はアミノ基の保護基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基 (cbz)、tert- ブトキ
シカルボニル基 (BOC)等）を、Ｒq はアルキル（炭素数
１〜６）を示し、他の各記号は前記と同義。〕

【００６４】まず、化合物（Ｘ）をエステル化し、化合
物（XI）とする。このエステル化の方法としては、例え
ば、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下、Ｒq に対応す
るアルキルハライドと反応させる方法、またはジアゾア
ルカンと反応させる方法等がある。なお、式（Ｘ）で示
されるアミノ基を保護したα−アミノ酸は、市販されて
いるものも多いが、そうでないものはアルデヒドＹ−
（ＣＨ₂ ）n ＣＨＯからStrecker合成の手法または他の
自明な方法によりアミノ酸を得た後、アミノ基を保護し
て合成することができる。

【００６５】次に、化合物（XI）を、例えば水素化ジイ
ソブチルアルミニウムを用いて還元すると、容易に化合
物(XIII)が得られる。また、Fehrentzらの報告（Synthe
sis,1983, p676)にあるように、化合物（Ｘ）をＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミンと縮合して得られるアミ
ド誘導体を、水素化リチウムアルミニウムによって還元
することによっても化合物(XIII)を合成できる。

【００６６】もう一つの方法として、化合物（XI）を、
例えば、水素化ホウ素ナトリウム／塩化リチウムにより
還元して化合物(XII) とした後、化合物（II）から化合
物（Ｉ）への変換の際に述べた酸化方法により化合物(X
II) を酸化し、化合物(XIII)を得ることもできる。

【００６７】次に化合物(XIII)を、（１）HallinanとFr
ied (Tetrahedron Lett. 1984, 25,p2301) およびThair
ivongs ら (J. Med. Chem. 1986, 29, p2080)の方法に
従い、亜鉛末の存在下、ブロモジフルオロ酢酸エチルと
反応させるか、（２）LangとSchaub (Tetrahedron Let
t. 1988, 29, p2943)の方法に従い、亜鉛末の存在下、
クロロジフルオロ酢酸エチルと反応させるか、または
（３）Hoover（アメリカ合衆国特許 4,855,303号）の方
法に従い、ブロモジフルオロ酢酸エチル、亜鉛末および
四塩化チタンと反応させることにより、化合物(XIV) を
合成することができる。

【００６８】この化合物(XIV) をプロトン性極性溶媒、
好ましくはエタノールまたはメタノール中で、アミンＨ
ＮＲＺと反応させると、化合物(XVI) が得られる。

【００６９】化合物(XVI) において、アミノ基の保護基
Ｒp を除去することにより、アミン（Ａ）が得られる。

【００７０】また、化合物(XIV) を加水分解して得られ
る対応のカルボン酸化合物（XV）またはそのアルカリ金
属塩を、アミンＨＮＲＺと、化合物（Ｉ）の合成の際述
べた方法により縮合して化合物(XVI) を得、その後保護
基Ｒp を除去することによってもアミン（Ａ）が得られ
る。

【００７１】アミン（Ａ')は上記化合物(XIV) の保護基
Ｒp を除去することにより得られる。

【００７２】アミン（Ａ")は、アミン（Ａ）の水酸基を
水酸基の保護基（Ｒ¹¹）で保護することにより得ること
ができる。但し、水酸基の保護基は、アミノ基が保護基
Ｒpで保護されている段階で導入し、その後、アミノ基
の保護基を除去する。

【００７３】スキームIVに化合物（Ｂ）の合成法を示
す。

【００７４】

【化１３】

【００７５】〔式中、各記号は前記と同義。〕 この化合物（Ｂ）の合成は、例えばDamewoodら (J. Me
d. Chem. 1994, 37, p3303)の報告に従い、まずアミン
（Ａ）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、N-メチ
ルモルホリン等の有機塩基の存在下、クロロアセチルク
ロリドと-20 〜60℃で、好ましくは０〜30℃で反応さ
せ、化合物(XVII)を得る。この化合物(XVII)の水酸基を
上述の保護基（Ｒ¹¹）、このうち好ましくはtert- ブチ
ルジメチルシリル基等のシリル基で保護して化合物(XVI
II) を得る。これを、例えばアセトンのような不活性溶
媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと-20 〜
60℃で、好ましくは０〜30℃で反応させると、所望の化
合物（Ｂ）が得られる。

【００７６】かくして合成される本発明化合物（Ｉ）
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すこと
によって、任意の純度のものとして採取できる。

【００７７】また、当該化合物（Ｉ）の薬理学的に許容
されうる塩も、公知の方法により製造できる。さらに、
当該化合物（Ｉ）の各種異性体等も、公知の方法により
製造できる。

【００７８】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ
等）に対して、優れたキマーゼ群の阻害作用を有する。
したがって、本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩は、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群の
阻害剤として有用であり、アンジオテンシンIIが関与し
ていると考えられる疾患（例えば高血圧、心肥大、心筋
梗塞、動脈硬化、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、Ｐ
ＴＣＡ後の血管再狭窄等）等の予防・治療をはじめとす
るキマーゼに起因する各種疾患等の予防・治療に有用で
ある。

【００７９】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩を医薬品として用いる場合、薬理学上許容
されうる担体等を用い、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤、軟膏、クリーム、エアロゾル等の態様で医薬組成物
とし、経口的または非経口的に投与することができる。
上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容さ
れうる塩を有効量配合する。

【００８０】当該化合物（Ｉ）およびその薬理学上許容
されうる塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体重
あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて適
宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場
合、0.01〜1000mg／kg体重／日、好ましくは0.05〜500
mg／kg体重／日を、一日１〜数回に分けて投与するのが
好ましい。

【００８１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲは３００または５００
ＭＨｚで測定した。 ¹Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、
内部標準としてテトラメチルシラン(TMS) を用い、相対
的なデルタ (δ) 値をパーツパーミリオン(ppm) で表し
た。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示
し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリ
プレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレッ
ト）、dd（ダブレット オブ ダブレッツ）、brs （ブ
ロードシングレット）、ABq （ABカルテット）等と表し
た。薄層クロマトグラフィー(TLC) 及びカラムクロマト
グラフィーはメルク社製のシリカゲルを用いて行った。
濃縮は東京理化器械製のロータリーエバポレーターを用
いて行った。

【００８２】参考例1 [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロフ
ェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル] 酢
酸の合成 (1) 4-フルオロベンズニトリル (50.8 g, 0.407 mol)の
エタノール (500 mL)溶液中に、氷冷下、塩化水素を吹
き込み飽和させた後、室温で16時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥させ、エチル4-フルオロベンズイミデートヒド
ロクロリドを無色結晶として82.1 g (99%)得た。

【００８３】(2) 工程(1) の目的化合物 (50.0 g, 0.24
6 mol)のエタノール (200 mL) 溶液に、氷冷下、アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール (43 mL, 0.30 mo
l)を滴下した後、4 ℃で12時間撹拌した。エタノールを
減圧下に留去し、得られた濃縮物を1N水酸化ナトリウム
水溶液 (500 mL) に加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
し、N-(2,2- ジエトキシエチル)-4-フルオロベンズアミ
ジンを含む無色油状物質を得た。

【００８４】(3) 工程(2) の目的化合物 (上記反応で得
られた粗生成物) のエタノール (100 mL) 溶液に、室温
でジエチルエトキシメチレンマロネート (55 mL, 0.27
mol)を滴下した。滴下後、室温で30分間撹拌した後、90
℃に加温し3 時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1:
1 酢酸エチル- ヘキサン) により分離精製し、エチル1-
(2,2- ジエトキシエチル)-2-(4- フルオロフェニル) ピ
リミジン-6(1H)- オン-5- カルボキシレートを淡黄色油
状物質として70.2 g得た。

【００８５】(4) 工程(3) の目的化合物 (55.0 g, 0.14
5 mol)のピリジン (200 mL) 溶液にヨウ化リチウム (4
9.0 g, 0.366 mol)を加え、100 ℃に加温し、16時間撹
拌した。減圧下で有機溶媒を留去した後、トルエン (20
0 mL) を加え、残った痕跡のピリジンを減圧下で留去し
た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) に
加え、酢酸エチルでカルボン酸以外の有機物を抽出し
た。不溶物をろ過により取り除き、水層に3N塩酸 (400
mL) を加えてpHを2 にし、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒留去し、1-(2,2- ジエトキシエチル)-
2-(4- フルオロフェニル) ピリミジン-6(1H)- オン-5-
カルボン酸を淡黄色油状物質として14.5 g得た。先に得
られた不溶物を2N塩酸 (500 mL) に加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で溶媒留去し、さらに目的化
合物を淡黄色油状物質として29.7 g (合計収率 87%) 得
た。

【００８６】(5) 工程(4) の目的化合物 (43.6 g, 0.12
4 mol)及びトリエチルアミン (35 mL, 0.25 mol)の1,4-
ジオキサン (400 mL) 溶液に、室温でジフェニルホスホ
リルアジド (31 mL, 0.14 mol)を20分間で滴下した。滴
下後、徐々に加温し、100 ℃でベンジルアルコール (26
mL, 0.25 mol)を加えた。反応液を同温度で18時間撹拌
した後、室温まで冷却し、1,4-ジオキサンを減圧下に留
去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液 (500 mL)
に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N水酸化ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により
分離し、[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フ
ルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジ
ニル] アセトアルデヒドジエチルアセタールとベンジル
アルコールの混合物を淡褐色油状物質として45.2 g (65
%)得た。

【００８７】(6) 工程(5) の目的化合物 (ベンジルアル
コールとの混合物, 44.6 g, 79.1 mmol)のテトラヒドロ
フラン(THF)(350 mL) 溶液に、1N塩酸 (250 mL) を加
え、60℃で21時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、
減圧下にTHF を留去した。得られた濃縮液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてpH7 とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮した。得られた固体を 1:1ヘキサン- エー
テルで洗浄し、[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2
-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドとベンジルアルコールの
混合物を無色固体として20.7 g (55%)得た。

【００８８】(7) 工程(6) の目的化合物 (ベンジルアル
コールとの混合物, 20.2 g, 42.3 mmol)、2-メチル-2-
プロパノール (300 mL) 及び2-メチル-2- ブテン (50 m
L, 0.47 mol)の混合物に、リン酸二水素ナトリウム二水
和物 (51.4 g, 0.329 mol)及び亜塩素酸ナトリウム (85
% 含有, 36.6 g, 0.329 mol)の水 (130 mL) 溶液を加
え、室温で3 時間撹拌した。減圧下に有機溶媒を留去
し、得られた濃縮液を2N塩酸 (200 mL) に加えた後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣
にエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物とベンジル
アルコールの混合物を無色固体として15.5 g(86%)得
た。¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.3 (brs, 1H), 8.99
(s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz,
2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.30-7.42 (m, 5H),
5.19 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) IR (KBr) 3650-2300, 1720, 1660, 1600 cm ^-1

【００８９】参考例 2 [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-6- オキソ-2-(3-
メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピリミジニル] 酢酸
の合成 (1) エチル3-メチルベンズイミデートヒドロクロリドの
合成は参考例1(1)と同様の方法で行った。即ち、3-メチ
ルベンゾニトリル (25.2 g, 0.215 mol)をエタノール
(250 mL) 溶液中で塩化水素と処理し、目的化合物を無
色結晶として41.7g (97%)得た。

【００９０】(2) N-(2,2- ジエトキシエチル)-3-メチル
ベンズアミジンの合成は参考例1(2)と同様の方法で行っ
た。即ち、工程(1) の目的化合物 (25.0 g, 0.125 mol)
をエタノール (100 mL) 溶液中でアミノアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール (21 mL, 0.14 mol)と反応させ、
目的化合物を含む無色油状物質を40.1 g得た。

【００９１】(3) エチル1-(2,2- ジエトキシエチル)-2-
(3- メチルフェニル) ピリミジン-6(1H)- オン-5- カル
ボキシレートの合成は参考例1(3)と同様の方法で行っ
た。即ち、工程(2) の目的化合物 (上記反応で得られた
粗生成物) をエタノール (50 mL)溶液中でジエチルエト
キシメチレンマロネート (28 mL, 0.14 mol)と反応さ
せ、目的化合物を淡黄色油状物質として35.8 g得た。

【００９２】(4) 1-(2,2- ジエトキシエチル)-2-(3- メ
チルフェニル) ピリミジン-6(1H)-オン-5- カルボン酸
の合成は参考例1(4)と同様の方法で行った。即ち、工程
(3)の目的化合物 (34.8 g, 92.9 mmol)をピリジン (140
mL) 溶液中でヨウ化リチウム (30.0 g, 244 mmol) と
反応させ、目的化合物を褐色結晶として22.7 g (71%)得
た。

【００９３】(5) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドジエチルアセタールの合
成は参考例1(5)と同様の方法で行った。即ち、工程(4)
の目的化合物 (22.0 g, 63.5mmol)を1,4-ジオキサン (2
00 mL) 中でトリエチルアミン (18 mL, 0.13 mol)存在
下、ジフェニルホスホリルアジド (16 mL, 71 mmol) と
反応させ、さらにベンジルアルコール (10 mL, 97 mmo
l) と反応させ、目的化合物とベンジルアルコールの混
合物を淡黄色油状物質として30.1 g (86%)得た。

【００９４】(6) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] アセトアルデヒドの合成は参考例1(6)と同
様の方法で行った。即ち、工程(5) の目的化合物 (ベン
ジルアルコールとの混合物,29.4 g, 53.6 mmol)をTHF
(200 mL)中、1N塩酸 (150 mL) と処理し、目的化合物を
含む混合物を無色固体として26.1 g得た。

【００９５】(7) [5- ベンジルオキシカルボニルアミノ
-6- オキソ-2-(3-メチルフェニル)-1,6-ジヒドロ-1- ピ
リミジニル] 酢酸の合成は参考例1(7)と同様の方法で行
った。即ち、工程(6) の目的化合物 (上記反応で得られ
た粗生成物, 26.1 g) を2-メチル-2- プロパノール (35
0 mL) 及び水 (150 mL) 混合溶媒中、2-メチル-2- ブテ
ン (60 mL, 0.57 mol)及びリン酸二水素ナトリウム二水
和物 (58.5 g, 0.375mol)存在下、亜塩素酸ナトリウム
(85% 含有, 41.6 g, 0.391 mol)と処理し、表題化合物
を無色結晶として18.9 g得た。 mp 183-185℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.27 (brs, 1H), 8.9
7 (s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H),
7.32-7.42 (m, 5H), 7.31 (s, 1H),7.27 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) IR (KBr) 3600-2300, 1710, 1655, 1600, 1515 cm ^-1

【００９６】参考例3 4( S^* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタン酸ナ
トリウムの合成 (1) DL- フェニルアラニン (25.26 g, 0.1529 mol)の、
1,4-ジオキサン (300mL) 、1N水酸化ナトリウム水溶液
(153 mL) 及び水 (153 mL) の溶液に、氷冷下、二炭酸
ジ-tert-ブチル (39 mL, 0.17 mol)を滴下した。得られ
た混合物を徐々に室温に戻しながら21時間撹拌した後、
約200 mLまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル (450 mL)
を加え、氷冷下クエン酸を加え、pH 3とした。有機層を
分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた
有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンより結晶化し、N-
tert- ブトキシカルボニル-DL-フェニルアラニンを無色
結晶として35.42 g (87%)得た。

【００９７】(2) 工程(1) の目的化合物 (10.37 g, 39.
08 mmol)のジクロロメタン (300 mL) 溶液に、トリエチ
ルアミン (5.6 mL, 40 mmol)、ベンゾトリアゾール-1-
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート (17.33 g, 39.18 mmol)、N,O-
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.23 g, 43.4 mmo
l)及びトリエチルアミン (6.0 mL, 43 mmol)を加え、室
温で3 時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン (2.1
mL, 15 mmol)を加え、25分後、さらにトリエチルアミン
(1.0 mL, 7.2 mmol) を加え、10分間撹拌した。反応液
をジクロロメタン (1000 mL)で希釈し、3N塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (1:1 酢酸エチル
- ヘキサン) により分離後、酢酸エチル- ヘキサンから
再結晶し、DL-2- ベンジル-2-(tert- ブトキシカルボニ
ルアミノ)-N-メトキシ-N- メチルアセタミドを無色結晶
として10.17 g (84%) 得た。

【００９８】(3) 工程(2) の目的化合物 (10.01 g, 32.
46 mmol)のエーテル (325 mL) 及びTHF (100 mL)の混合
溶液に、水素化リチウムアルミニウム (1.54 g, 40.6 m
mol)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液を氷冷し、
硫酸水素カリウム水溶液 (7.74 g/160 mL)を加えた。得
られた混合物を40分間撹拌した後、エーテル (400 mL)
で希釈し、有機層を分離した。水層をさらにエーテルで
抽出し、得られた有機層を合わせ、3N塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
N-tert- ブトキシカルボニル-DL-フェニルアラニナール
を無色固体として7.36 g (91%)得た。

【００９９】(4) 活性亜鉛末 (4.76 g, 72.8 mmol)及び
THF (15 ml) の混合物に、工程(3)の目的化合物 (7.23
g, 29.0 mmol)及びブロモジフルオロ酢酸エチル (9.3 m
L,73 mmol)のTHF (65 mL) 溶液を、超音波照射しながら
10分間で滴下した。得られた混合物に、時々撹拌しなが
ら27分間超音波照射した後、7 分間加熱還流した。反応
混合物を氷冷し、1N硫酸水素カリウム水溶液 (100 mL)
を加え、さらに1N硫酸水素カリウム水溶液 (200 mL) で
希釈し、ジクロロメタン抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(65:35 ヘキサン- 酢酸エチル) 及びシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (2:1 ヘキサン- 酢酸エチル) によ
り分離精製し、4( S^* )-[(tert- ブトキシカルボニル)
アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニ
ルペンタン酸エチルを無色固体として3.38 g (31%)得
た。

【０１００】(5) 工程 (4)の目的化合物 (2.14 g, 5.74
mmol)のTHF (12 mL) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶
液 (5.9 mL) を滴下した。得られた溶液を室温で2.5 時
間撹拌した後、THF を減圧下に留去した。得られた水溶
液を水 (10 mL)で希釈した後凍結乾燥し、表題化合物を
微黄色固体として2.14 g (定量的) 得た。¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 7.35-7.10 (m, 5H),
6.46 (brs, 1H),6.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 2.76 (m, 2H),1.31(s, 9H)

【０１０１】参考例4 4( S^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタン酸ナ
トリウム(4(S^* ) 体) 及び4( R^* )-[(ベンジルオキシカ
ルボニル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタン酸ナトリウム(4(R^* ) 体) の合成 (1) N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルアラニン
(51.8 g, 0.173 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DM
F)(280 mL) 溶液に、乳鉢で粉砕した炭酸水素カリウム
(35.0 g, 0.350 mmol) 及びヨウ化メチル (17.5 mL, 0.
281 mol) を順次加えた。得られた混合物を室温で5 時
間撹拌し、水 (620 mL) で希釈した後、酢酸エチル及び
ベンゼン(1:1) の混合溶媒で抽出した。抽出液を水、5%
亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニルアラニン
メチルエステルを微黄色油状物質として55.7 g (定量
的) 得た。

【０１０２】(2) 工程(1) の目的化合物 (55.6 g, 0.17
3 mol)のTHF (240 mL)溶液に、塩化リチウム(14.8 g,
0.349 mol) 及び水素化ホウ素ナトリウム (13.2 g, 0.3
49 mol)を加えた後、20分間でエタノール (480 mL) を
滴下した。得られた混合物を室温で19時間撹拌し、10%
クエン酸水溶液を徐々に加えてpH3-4 とした後、減圧下
に濃縮した。残渣に水 (480 mL) を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンよ
り再結晶し、N-ベンジルオキシカルボニル-DL-フェニル
アラニノールを無色結晶として46.4 g (94%)得た。

【０１０３】(3) 工程(2) の目的化合物 (8.05 g, 28.2
mmol)及びトリエチルアミン (11.8mL, 84.7 mmol) の
ジクロロメタン (85 mL)溶液に、三酸化イオウピリジン
錯体(13.51 g, 84.88 mmol) のDMSO (85 mL)溶液を-10
℃で加えた。得られた溶液を10-20 ℃で30分間撹拌した
後、飽和食塩水 (260 mL) に加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル
- ヘキサンより再結晶し、N-ベンジルオキシカルボニル
-DL-フェニルアラニナールを無色結晶として6.46 g (81
%)得た。

【０１０４】(4) 活性亜鉛末 (4.53 g, 69.3 mmol)及び
THF (12 mL) の混合物に、N-ベンジルオキシカルボニル
-DL-フェニルアラニナール (6.39 g, 22.5 mmol)及びブ
ロモジフルオロ酢酸エチル (8.7 mL, 68 mmol)のTHF (5
0 mL) 溶液を、超音波照射しながら8 分間で滴下した。
得られた混合物に、時々撹拌しながら35分間超音波照射
した。反応混合物を氷冷し、1N硫酸水素カリウム水溶液
(100 mL) を加え、さらに1N硫酸水素カリウム水溶液
(100 mL) で希釈し、ジクロロメタン抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (2:1 ヘキサン- 酢酸エチル)及びシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (94:6ジクロロメタン-
酢酸エチル)により分離精製し、4( S^* )-[(ベンジルオ
キシカルボニル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R^* )-ヒド
ロキシ-5- フェニルペンタン酸エチルを無色油状物質と
して3.77 g (41%)、4( R^* )-[(ベンジルオキシカルボニ
ル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フ
ェニルペンタン酸エチルを無色固体として2.41 g (26%)
得た。

【０１０５】(5) 工程(4) で得られた 4(S^* ) 体 (3.63
g, 8.90 mmol)のTHF (18 mL) 溶液に、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液 (9.08 mL)を滴下した。得られた溶液を室温
で 3時間撹拌した後、水 (15 mL)で希釈し、エーテルで
洗浄した。水層を凍結乾燥し、4( S^* ) 体の表題化合物
を淡黄色固体として2.95 g (82%)得た。工程(4) で得ら
れた 4(R^* ) 体 (2.37 g, 5.81 mmol)をエーテル洗浄以
外は同様に処理し、4(R^* ) 体の表題化合物を微黄色固
体として2.38 g (定量的) 得た。

【０１０６】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 7.36-7.10 (m, 11H),
4.98, 4.91 (ABq, J = 13.4 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2
H),2.89 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1
3.7, 6.1 Hz, 1H) 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 7.37-7.12 (m, 11H),
6.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91, 4.87 (ABq, J = 12.
9 Hz, 2H),4.00-3.75 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.9,
2.5 Hz, 1H),2.64 (d, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H)

【０１０７】参考例 5 2-[4(S^* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 酢酸ベンジルの合成 参考例3 の表題化合物 (1.63 g, 4.43 mmol)、HOBT (1.
21 g, 8.97 mmol)及びグリシンベンジルエステルp-トル
エンスルホン酸塩 (1.51 g, 4.46 mmol)のDMF(20 mL)
溶液に、N-エチルモルホリン (0.57 mL, 4.5 mmol)及び
WSCIの塩酸塩 (907 mg, 4.73 mmol)を加え、室温で19時
間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10% クエ
ン酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (3:2 ヘキサン- 酢酸エチル)
により分離精製し、表題化合物を無色油状物質として1.
51 g (69%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.00 (t, J = 5.1 Hz,
1H),7.50-7.10 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H),5.15 (s, 2H), 4.10-3.85
(m, 4H), 2.82 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H),2.72 (dd,
J = 13.3, 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H) IR（CHCl₃ ） 3400, 2900, 1735, 1695 cm ^-1

【０１０８】参考例6 2-[4(S^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 酢酸ベンジル塩酸塩
の合成 参考例5 の表題化合物 (1.47 g, 2.99 mmol)のジオキサ
ン (5 mL) 溶液に塩化水素の1,4-ジオキサン溶液 (5.3
N, 20 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を減
圧濃縮した後、残渣をエーテルから粉末化し、表題化合
物を無色固体として1.40 g (96%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.44 (brs, 1H), 8.07
(brs, 3H),7.43-7.23 (m, 11H), 5.16 (s, 2H), 4.00
(brs, 2H), 3.97-3.87 (1H),3.68 (dd, J = 9.8, 4.5 H
z, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H),2.89 (dd,
J = 9.8, 4.5 Hz) IR (KBr) 3150, 2900, 1745, 1670, 1560 cm^-1

【０１０９】参考例7 3-[4(S^* )-[(tert- ブトキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] プロピオン酸ベンジルの合成 グリシンベンジルエステルp-トルエンスルホン酸塩の代
わりにβ- アラニンベンジルエステルp-トルエンスルホ
ン酸塩を用いて、参考例5 と同様の反応により、表題化
合物を無色油状物質として871 mg (78%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 8.64 (t, J = 5.2 Hz,
1H),7.42-7.12 (m, 10H), 6.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H),
6.03 (s, 1H),5.09 (s, 2H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.3
9 (m, 2H),2.79 (dd, J = 13.6 Hz, 7.1 Hz, 1H), 2.71
(dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H),2.59 (t, J = 7.2 Hz, 1
H), 1.29 (s, 9H) IR（CHCl₃ ） 3400, 2900, 1690 cm^-1

【０１１０】参考例8 3-[4(S^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] プロピオン酸ベンジ
ル塩酸塩の合成 参考例7 の表題化合物を用いて、参考例6 と同様の反応
により、表題化合物を淡黄色固体として740 mg (定量
的) 得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.07 (t, J = 5.3 Hz,
1H), 8.10 (brs, 3H),7.44-7.24 (m, 10H), 7.18 (br
s, 1H), 5.09 (s, 2H),3.93 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.
61 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.39 (m, 2H),3.10 (d
d, J = 13.5, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.4, 10.3
Hz, 1H),2.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H) IR（CHCl₃ ） 3400, 3150, 3000, 2900, 1715, 1680, 1
540 cm^-1

【０１１１】参考例 9 2-[4(S^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 酢酸tert- ブチル(4(S^* ) 体) 及び2-[4
(R^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジフ
ルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイルア
ミノ] 酢酸tert- ブチル(4(R^* ) 体) の合成 参考例3 の表題化合物の代わりに参考例4 の表題化合物
の混合物を、グリシンベンジルエステルp-トルエンスル
ホン酸塩の代わりにグリシンtert- ブチルエステル塩酸
塩を用いて、参考例5 と同様の反応により、4( S^* ) 体
を淡黄色油状物質として829 mg (13%)、4( R^* ) 体を無
色固体として2.92 g (45%)得た。

【０１１２】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz,
1H),7.38-7.12 (m, 10H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H),
6.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.98, 4.92 (ABq, J = 13.
0 Hz, 2H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.76 (m, 2H),2.86 (d
d, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 7.9
Hz, 1H),1.40 (s, 9H) IR（CHCl₃ ） 3425, 2975, 1700, 1510 cm^-1 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 8.91 (t, J = 5.6 Hz,
1H),7.36-7.10 (m, 11H), 6.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
4.91, 4.84 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H),
3.91 (m, 1H),3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J
= 13.7, 2.2 Hz, 1H),2.64 (dd, J = 13.7, 11.6 Hz,
1H), 1.41 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1690, 1525 cm^-1

【０１１３】参考例10 2-[4(S^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 酢酸tert- ブチル
(4( S^* ) 体) 及び2-[4(R^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-
3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイルアミノ]
酢酸tert- ブチル(4(R ^* ) 体) の合成 参考例9 の4( S^* ) 体 (804 mg, 1.63 mmol)のメタノー
ル (10 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム炭素
(164 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で5 時間撹拌し
た。触媒をろ過で除き、メタノールで洗浄し、ろ液を減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサンより結晶化
し、4( S^* ) 体を無色固体として421 mg (72%)得た。参
考例9 の4( R^* ) 体を同様に処理し、エーテル- ヘキサ
ンより結晶化し、4(R^* ) 体を無色固体として1.45 g (6
9%)得た。

【０１１４】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 7.35-7.10 (m, 5H),3.
81, 3.72 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 13.
8, 1.6 Hz, 2H),3.20 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.4,
7.1 Hz, 1H),2.60 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41
(s, 9H) IR (KBr) 3400, 3350, 2975, 2650, 1750, 1665, 1550
cm^-1 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 8.93 (brs, 1H), 7.38
-7.12 (m, 5H),5.95 (brs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.76
(s, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H),2.42 (dd, J = 13.8, 10.
1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3475, 3200, 2975, 1740, 1675, 1575 cm^-1

【０１１５】参考例11 4-アミノ安息香酸2-（トリメチルシリル）エチルの合成 (1) 4-ニトロ塩化ベンゾイル (3.03 g, 16.3 mmol)のジ
クロロメタン (8 mL)溶液に、2-（トリメチルシリル）
エタノール (2.60 mL, 18.1 mmol) 及びトリエチルアミ
ン (2.65 mL, 19.0 mmol) のジクロロメタン (12 mL)溶
液を、氷冷下滴下した。反応液を室温に戻し、17時間撹
拌した後、ジクロロメタン (100 mL) で希釈した。得ら
れた溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(93:7ヘキサン- 酢酸エチル) により分離精製し、4-ニ
トロ安息香酸2-（トリメチルシリル）エチルを無色固体
として4.23 g (97%)得た。

【０１１６】(2) 工程(1) の目的化合物 (4.23 g, 15.8
mmol)のメタノール (50 mL)溶液に、窒素雰囲気下10%
パラジウム炭素 (498 mg) を加え、水素雰囲気下、室温
で18時間撹拌した。触媒をろ過で除き、メタノール及び
酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物
を無色固体として3.71 g (99%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 7.62, 6.55 (A₂ B
₂ q, J = 8.6 Hz, 4H),5.94 (s, 2H), 4.26 (m, 2H),
1.03 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)

【０１１７】参考例12 3-アミノ安息香酸tert- ブチルの合成 (1) tert- ブタノール (31 mL)に、25-28 ℃、6 分間で
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.64 N, 13.1 mL)を
滴下した。得られた混合物を同温度で20分間撹拌した
後、3-ニトロ塩化ベンゾイル (4.0 g, 22 mmol) のエー
テル (16 mL)溶液を25-30 ℃、15分間で滴下し、同温度
で80分間撹拌した。得られた混合物をエーテル (70 mL)
及び酢酸エチル (30 mL)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、3-ニ
トロ安息香酸tert- ブチルを4.62 g得た。

【０１１８】(2) 工程(1) の目的化合物 (4.62 g) のメ
タノール (120 mL) 及び酢酸エチル(40 mL)溶液に、窒
素雰囲気下、10% パラジウム炭素 (1.38 g) を加え、水
素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をろ過で除
き、メタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(7:3 ヘキサン- 酢酸エチル) により分離精製し、表題
化合物を無色固体として3.45 g (3-ニトロ塩化ベンゾイ
ルから81%)得た。¹ H-NMR （300MHz, CDCl₃ ）δ 7.38 (dt, J = 7.7, 1.1
Hz, 1H),7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.
8 Hz, 1H),6.83 (ddd, J = 7.9, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.
75 (brs, 2H), 1.58 (s, 9H)

【０１１９】参考例13 3-[4(S^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 安息香酸tert- ブチル (4( S^* ) 体) 及び3-
[4(R^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-ジ
フルオロ-3(R^*)-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイル
アミノ] 安息香酸tert- ブチル (4( R^*) 体) の合成 参考例4 の表題化合物の混合物 (3.02 g, 7.52 mmol)、
参考例12の表題化合物(1.45 g, 7.52 mmol) 及びHOBTの
一水和物 (2.32 g, 15.1 mmol)のDMF (30 mL)溶液に、W
SCIの塩酸塩 (2.14 g, 11.2 mmol)を加え、室温で98時
間、30-40 ℃で23時間撹拌した。反応液を水 (120 mL)
で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10% クエン酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (8
8:12 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により分離精製
し、4(S^* ) 体を微黄色油状物質として644 mg (15%)、4
( R^* ) 体を無色固体として916 mg (22%)得た。

【０１２０】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.65 (brs, 1H), 8.3
1 (s, 1H),7.94 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d,
J = 7.8 Hz, 1H),7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.
14 (m, 10H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H),6.26 (brs, 1
H), 4.98, 4.86 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.20-4.05
(m, 2H),2.90 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.80 (dd,
J = 13.5, 9.0 Hz, 1H),1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1685, 1595, 1540 cm^-1 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.64 (brs, 1H), 8.3
4 (s, 1H),7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.32-7.14 (m, 10H), 6.44-
6.23 (broad, 1H),4.79, 4.55 (ABq, J = 12.8 Hz, 2
H), 4.18 (m, 2H), 3.92 (m, 1H),3.11 (dd, J = 13.7,
2.6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H),1.5
4 (s, 9H) IR (KBr) 3275, 2950, 1680, 1595, 1535 cm^-1

【０１２１】参考例14 3-[4(S^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸tert- ブチ
ル塩酸塩 (4( S^* ) 体) 及び3-[4(R^* )-アミノ-2,2- ジ
フルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイル
アミノ] 安息香酸tert- ブチル塩酸塩 (4( R^* ) 体) の
合成 参考例13の4( S^* ) 体(604 mg, 1.09 mmol) のメタノー
ル (25 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム炭素
(139 mg) 及び1N塩酸 (1.1 mL) を加え、水素雰囲気
下、室温で4 時間撹拌した。触媒をろ過で除き、メタノ
ールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、4( S^* ) 体を無色
固体として479 mg (96%)得た。参考例13の4( R^* ) 体を
同様に処理し、4( R^* ) 体を無色固体として719 mg (97
%)得た。

【０１２２】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.91 (brs, 1H),8.24
(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H),7.90 (ddd, J
= 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.1 H
z, 1H),7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 6
H),4.09 (dd, J = 17.4, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H),
3.09 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.
5, 10.2 Hz, 1H),1.55 (s, 9H) IR (KBr) 3350, 1690, 1590, 1550 cm^-1 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.96 (brs, 1H),8.34
(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (brs, 2H), 7.98 (m, 1
H), 7.72 (m, 1H),7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.
24 (m, 5H), 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H),4.57 (m, 1H),
3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 3.5
Hz, 1H),2.91 (dd, J = 14.6, 9.6 Hz, 1H), 1.56 (s,
9H) IR (KBr) 3300, 2950, 1690, 1590, 1545 cm^-1

【０１２３】参考例15 4-[4(S^* )-[(ベンジルオキシカルボニル) アミノ]-2,2-
ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フェニルペンタノイ
ルアミノ] 安息香酸2-（トリメチルシリル）エチル (4
( S^* ) 体) 及び4-[4(R^* )-[(ベンジルオキシカルボニ
ル) アミノ]-2,2-ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5- フ
ェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメチルシ
リル）エチル (4( R^* ) 体) の合成 参考例12の表題化合物のかわりに参考例11の表題化合物
を用いて、参考例13と同様の反応により、4( S^* ) 体及
び4( R^* ) 体を、それぞれ、微褐色油状物質として181
mg (8%) 、微褐色固体として272 mg (12%)得た。

【０１２４】4( S^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.74 (brs, 1H),7.9
3, 7.86 (A ₂ B ₂ q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.36-7.16 (m,
10H),7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.30 (brs, 1H),4.9
7, 4.85 (ABq, J = 12.9 Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.20
-4.05 (m, 2H),2.89 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.8
0 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H),1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H) 4( R^* ) 体：¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.74 (brs, 1H),7.9
3, 7.88 (A ₂ B ₂ q, J = 8.8 Hz, 4H), 7.32-7.12 (m,
10H),7.03-6.96 (1H), 6.36 (brs, 1H), 4.77, 4.54
(ABq, J = 12.8 Hz, 2H),4.36 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.93 (m, 1H),3.11 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.6
4 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H),1.08 (m, 2H), 0.06
(s, 9H)

【０１２５】参考例16 4-[4(S^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ
-5- フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメ
チルシリル）エチル塩酸塩 (4( S^* ) 体) 及び4-[4
(R^* )-アミノ-2,2- ジフルオロ-3(R^* )-ヒドロキシ-5-
フェニルペンタノイルアミノ] 安息香酸2-（トリメチル
シリル）エチル (4( R^* ) 体) の合成 参考例15で得られた4( S^* ) 体及び4( R^* ) 体の混合物
を用いて参考例14と同様の反応により、表題化合物であ
る4( S^* ) 体及び4( R^* ) 体の混合物を302 mg得た。こ
のものは精製することなく次の反応に用いた。

【０１２６】参考例17 参考例4 の工程(2) で得られたN-ベンジルオキシカルボ
ニル-DL-フェニルアラニノールのかわりに、光学活性体
であるN-ベンジルオキシカルボニル-L- フェニルアラニ
ノールを用いて、参考例4 の表題化合物の光学活性体
を、参考例4 に示した方法により合成した。なお、N-ベ
ンジルオキシカルボニル-L- フェニルアラニノールの合
成は、参考例4 に示した工程(1) 及び(2) を利用せず、
次のように行った。L-フェニルアラニノール (20.2g,
0.134 mol) 、炭酸ナトリウム (21.2 g, 0.200 mol)及
び1,4-ジオキサン (150 ml) の混合物に、塩化ベンジル
オキシカルボニル (19.1 mL, 0.134 mol) の1,4-ジオキ
サン (50 mL)溶液を加え、室温で3 時間撹拌した。反応
液に水 (300 mL) を加え、得られた混合物を氷冷した0.
5N塩酸(500 mL) に加えた。析出した結晶を濾取し、ヘ
キサンで洗浄した後、乾燥し、N-ベンジルオキシカルボ
ニル-L- フェニルアラニノールを無色結晶として 28.8g
(76%) 得た。

【０１２７】参考例18 参考例17で得られた光学活性体を用いて、参考例9 の表
題化合物の光学活性体を、参考例9 に示した方法により
合成した。

【０１２８】参考例19 参考例18で得られた光学活性体を用いて、参考例10の表
題化合物の光学活性体を、参考例10に示した方法により
合成した。但し、反応は塩化水素の存在下で行った。目
的化合物(tert-ブチルエステル体) の塩酸塩が、メチル
エステル体の塩酸塩との混合物として得られた。この混
合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の
混合物と処理し、目的化合物とそれに対応するメチルエ
ステル体の混合物を得た。

【０１２９】参考例20 参考例17で得られた光学活性体を用いて、参考例13の表
題化合物の光学活性体を、参考例13に示した方法により
合成した。

【０１３０】参考例21 参考例20で得られた光学活性体を用いて、参考例14の表
題化合物の光学活性体を、参考例14に示した方法により
合成した。

【０１３１】実施例1 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（ベン
ジルオキシカルボニルメチル）カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (653 mg, 1.66 mmol)、参考
例6 の表題化合物 (710 mg, 1.66 mmol)及びHOBT (452
mg, 3.34 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、トリエチルアミン
(0.24 mL, 1.7 mmol)及びWSCIの塩酸塩 (342 mg, 1.79
mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水 (30
mL)で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10% クエ
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (76:24 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により分離精
製し、2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジ
ヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニ
ル]-N-[1(R^* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S^* )-ヒド
ロキシ-3-[N-（ベンジルオキシカルボニルメチル）カル
バモイル] プロピル] アセタミドを無色固体として1.06
g (83%)得た。

【０１３２】(2) 工程(1) の目的化合物 (249 mg, 0.32
4 mmol) のジクロロメタン (3 mL)溶液に、Dess-Martin
パーイオジナン (234 mg, 0.551 mmol) を加え、室温
で15.5時間撹拌した。反応液にエーテル (8 mL) 及びチ
オ硫酸ナトリウムを2.5 g/mLの濃度で含む飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液 (7 mL) を加え、室温で1.5 時間撹拌
した後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (76:24 ジクロロメタン-
酢酸エチル) により分離し、微褐色の油状物質を得た。
この油状物質をヘキサンから粉末化し、表題化合物を無
色固体として225 mg (91%)得た。

【０１３３】mp 72-74℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.59 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.86 (s, 1H),8.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.50-7.10 (m, 19H),5.18 (s, 2H), 5.14 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-4.31 (2H),4.01 (d, J = 5.
7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H),2.70 (d
d, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1740-1640, 1590, 1500 c
m ^-1

【０１３４】実施例2 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カル
ボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの
合成 実施例1 の表題化合物 (187 mg, 0.244 mmol) の1,4-ジ
オキサン (4 mL) 溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液
(2.44 mL)を加え、室温で1.5 時間撹拌した。0.1 N 水
酸化ナトリウム水溶液 (1.22 mL)を追加し、室温でさら
に2.5 時間撹拌した。反応液に1 N 塩酸を加え、pHを2-
3 に合わせた後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(4:1 クロロホルム- メタノール)により分離精製した
後、クロロホルム- ヘキサンより結晶化し、表題化合物
を無色固体として132 mg (80%)得た。

【０１３５】mp 153-156℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.96 (brs, 1H), 8.92
(s, 1H),8.80 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47-7.14
(m, 14H), 5.19 (s, 2H),4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J =
18.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H),3.60 (dd,
J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 15.9, 4.2 Hz,
1H),3.16 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J
= 14.1, 10.0 Hz, 1H),2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1645, 1585, 1500 cm^-1 MS (SIMS, negative) m/z 674 [(M-H)^- ]

【０１３６】実施例3 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(2- ベ
ンジルオキシカルボニルエチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (629 mg, 1.60 mmol)、参考
例8 の表題化合物 (705 mg, 1.59 mmol)及びHOBT (438
mg, 3.24 mmol)のDMF (10 mL) 溶液に、トリエチルアミ
ン (0.27 mL, 1.9 mmol)及びWSCIの塩酸塩 (332 mg, 1.
73 mmol)を加え、室温で22時間撹拌した。反応液を水
(40 mL)で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液を10%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム- ヘキサンより
結晶化し、2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6
- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミ
ジニル]-N-[1(R^* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S^* )-
ヒドロキシ-3-[N-(2- ベンジルオキシカルボニルエチ
ル) カルバモイル] プロピル] アセタミドを無色固体と
して1.09 g (88%)得た。

【０１３７】(2) 工程(1) の目的化合物を用いて実施例
1(2)と同様の反応により、表題化合物を淡黄色固体とし
て395 mg (72%)得た。 mp 82-86℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.18 (t, J = 5.4 Hz,
1H), 8.84 (s, 1H),8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.48-7.08 (m, 19H),5.18 (s, 2H), 5.07 (s,
2H), 4.96 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.42 (m, 2H),3.1
4 (dd, J = 14.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3,
9.5 Hz, 1H),2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 2900, 1710, 1645, 1590, 1500
cm^-1

【０１３８】実施例4 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(2- カ
ルボキシエチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例3 の表題化合物を用いて実施例2 と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として205 mg (65%)得た。

【０１３９】mp 118-120℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.20 (brs, 1H), 8.94
(s, 1H),8.93 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.
48-7.08 (m, 14H), 5.18 (s, 2H),4.95 (m, 1H), 4.43
(t, J = 17.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H),3.15 (dd, J = 1
4.3, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H),
2.38-2.23 (2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 3000, 1645, 1500 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 690 (MH ⁺ )

【０１４０】実施例5 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-
ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (450 mg, 1.14 mmol)、参考
例10で得られた4( S^*) 体(406 mg, 1.13 mmol) 及びHOB
T (310 mg, 2.29 mmol)のDMF (3.5 mL)溶液に、WSCIの
塩酸塩 (247 mg, 1.29 mmol)を加え、室温で15時間撹拌
した。反応液を水 (11 mL)で希釈し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル-
ヘキサンから結晶化し、2-[5- ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキ
ソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R^* )-ベンジル-3,3- ジフル
オロ-2(S^* )-ヒドロキシ-3-[N-(tert-ブトキシカルボニ
ルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (2( S
^* ) 体) を無色固体として748 mg (89%)得た。また、参
考例10で得られた4( R^* ) 体を同様に処理し、2-[5- ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メ
チルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R^* )-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R^* )-ヒドロキシ-3-[N-(t
ert-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (2( R^* ) 体)を無色固体として2.49 g
(85%)得た。

【０１４１】(2) 上記 2(S^* ) 体 (734 mg, 1.00 mmol)
のDMF (6 mL)溶液にDess-Martin パーイオジナン (878
mg, 2.07 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液
にエーテル (18 mL)及びチオ硫酸ナトリウムを2.5 g/mL
の濃度で含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (18 mL)を
加え、室温で2.5 時間撹拌した後、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (78:22 ジクロロメタン- 酢酸エチル) により
分離し、表題化合物を淡黄色固体として得た。上記 2(R
^* ) 体 (2.45 g, 3.34 mmol)を同様に処理して得られた
表題化合物と合わせ、合計2.19 g (69%)得た。

【０１４２】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.50 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H),8.83 (d, J = 7.4 H
z, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 14H),5.18 (s,
2H), 4.97 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.81 (d, J = 5.8
Hz, 2H),3.17 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.70 (dd,
J = 14.2, 9.7 Hz, 1H),2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1650, 1510 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 750 （水和体 MH ⁺ ), 732
(MH⁺ )

【０１４３】実施例6 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-ブトキ
シカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタ
ミドの合成 (1) 実施例5 の表題化合物 (2.07 g, 2.83 mmol)のメタ
ノール (30 mL)溶液に、窒素雰囲気下、10% パラジウム
炭素 (325 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1 時間撹
拌した。触媒を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾
液を減圧下に濃縮、乾固し、2-[5- アミノ-1,6- ジヒド
ロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1-ピリミジニル]-N
-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert
-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドを淡褐色固体として1.63 g (96%)得た。

【０１４４】(2) 工程(1) の目的化合物 (649 mg, 1.09
mmol)のTHF (12 mL) 溶液に、炭酸ナトリウム (330 m
g, 3.11 mmol)及び塩化メチルスクシニル (0.16 mL, 1.
3 mmol)を氷冷下に加え、同温度で2.5 時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル (150 mL)で希釈し、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (3:2 酢酸エチル- ジ
クロロメタン) により分離精製し、表題化合物を無色固
体として722 mg (93%)得た。

【０１４５】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.66 (s,
1H), 9.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H),8.86 (d, J =7.2 Hz,
1H), 8.78 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H), 4.95 (m, 1
H),4.47, 4.40 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J =
4.6 Hz, 2H),3.59 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.4, 3.5
Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H),2.70 (dd, J = 1
4.3, 9.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31
(s, 3H),1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 2975, 1730, 1690, 1650, 1515 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 730 （水和体 MH ⁺ ), 712
(MH⁺ )

【０１４６】実施例7 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カルボキシ
メチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの合成 実施例6 の表題化合物 (440 mg, 0.619 mmol) のジクロ
ロメタン (4 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.72 mL)を
加え、室温で1 時間撹拌した。反応液にジクロロメタン
(10 mL)及びトリフルオロ酢酸 (4 mL) を追加し、室温
でさらに4 時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル (100 mL) に溶かし、10% クエン酸水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル- ヘキサン
より結晶化し、表題化合物を無色固体として423 mg (定
量的) 得た。

【０１４７】mp 92-98℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.60-11.55 (broad,
1H), 9.58 (s, 1H),9.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.84
(d, J =7.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H),7.38-7.12 (m, 9
H), 4.98 (m, 1H), 4.43, 4.39 (ABq, J = 16.7 Hz, 2
H),3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18 (d
d, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H),2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
2.66 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H),2.57 (t, J = 6.6
Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 2950, 1690, 1655, 1515 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 674 （水和体 MH ⁺ ), 656
(MH⁺ )

【０１４８】実施例8 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-ブ
トキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル] ア
セタミドの合成 実施例6 の表題化合物 (149 mg, 0.209 mmol) のTHF
(2.1 mL)溶液に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.1 m
L) を加え、室温で1.5 時間撹拌した。反応液にTHF (1
mL)及び0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.05 mL)を追加
し、室温でさらに1時間撹拌した。THF を減圧留去し、
得られた混合物を水 (5 mL) で希釈した後、1N塩酸を加
え、pHを2-3 に合わせた。析出した固体をろ取し、表題
化合物を無色固体として125 mg (86%)得た。

【０１４９】mp 97-101 ℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 12.12 (brs, 1H), 9.6
0-9.42 (m, 2H),8.85 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1
H), 7.38-7.12 (m, 9H), 4.98 (m, 1H),4.43 (m, 2H),
3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.0, 2.8
Hz, 1H),2.80-2.62 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.31
(s, 3H), 1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1690, 1650, 1520 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 716 （水和体 MH ⁺ ), 698
(MH⁺ )

【０１５０】実施例9 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(カルボキ
シメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミドの合成 実施例7 の表題化合物を用いて、実施例8 と同様の反応
により、表題化合物を無色固体として100 mg (72%)得
た。

【０１５１】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.30-1
1.65 (broad, 2H), 9.53 (s, 1H),9.49 (t, J =5.9 Hz,
2H), 8.89 (d, J =7.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H),7.38-
7.10 (m, 9H), 4.98 (m, 1H), 4.47, 4.39 (ABq, J = 1
6.9 Hz, 2H),3.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J
= 14.2, 3.4 Hz, 1H),2.78-2.62 (m, 3H), 2.55-2.45
(m, 2H), 2.31 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 3050, 1685, 1650, 1500 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 660 （水和体 MH ⁺ ), 642
(MH⁺ )

【０１５２】実施例10 2-[1,6- ジヒドロ-5- イソプロポキシカルボニルアミノ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(tert-
ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピル]
アセタミドの合成 実施例6 の工程(1) の目的化合物 (277 mg, 0.463 mmo
l) のTHF (5 mL)溶液に、炭酸ナトリウム (144 mg, 1.3
6 mmol)及びクロロ炭酸イソプロピル (0.065 mL, 0.57
mmol)を氷冷下に加え、同温度で2 時間、室温で2.5 時
間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム (100 mg, 0.943
mmol) 及びクロロ炭酸イソプロピル (0.053 mL, 0.47 m
mol)を追加し、室温でさらに6 時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル(70 mL) で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (73:27 ジクロロメタン- 酢酸エ
チル) により分離精製し、表題化合物を無色固体として
248 mg (78%)得た。

【０１５３】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.50 (t,
J = 5.7 Hz, 1H),8.82 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.42 (s,
1H), 8.40 (s, 1H), 7.38-7.10 (m, 9H),4.96 (m, 1
H), 4.89 (heptet, J = 6.2 Hz, 1H),4.44, 4.38 (ABq,
J = 16.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H),3.17
(dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3, 9.
7 Hz, 1H),2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J =
6.3 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 2975, 1720, 1690, 1655, 1600, 1510
cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 702 （水和体 MH ⁺ ), 684
(MH⁺ )

【０１５４】実施例11 2-[1,6- ジヒドロ-5- イソプロポキシカルボニルアミノ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カル
ボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミドの
合成 実施例10の表題化合物 (137 mg, 0.201 mmol) のジクロ
ロメタン (4.7 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1.55 mL)
を加え、室温で3.5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチル (70 mL)に溶解した。この溶液を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。残渣をエーテル- ヘキサンよ
り結晶化し、表題化合物を無色固体として122 mg (97%)
得た。

【０１５５】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.70-1
1.90 (broad, 1H),9.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.81
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 7.
38-7.10 (m, 9H), 4.93 (m, 1H),4.89 (heptet, J = 6.
3 Hz, 1H), 4.44, 4.37 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H),3.84
(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1
H),2.69 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H),
1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H) IR (KBr) 3300, 3050, 2975, 1680, 1650, 1510 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 646 （水和体 MH ⁺ ), 628
(MH⁺ )

【０１５６】実施例12 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-ter
t-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 (1) 参考例2 の表題化合物 (400 mg, 1.02 mmol)、参考
例14で得られた 4(S^*) 体 (460 mg, 1.01 mmol)及びHOB
Tの一水和物 (312 mg, 2.04 mmol)のDMF (5 mL)溶液
に、N-エチルモルホリン (0.135 mL, 1.06 mmol)及びWS
CIの塩酸塩 (212mg, 1.11 mmol)を加え、室温で23時間
撹拌した。反応液を水 (15 mL)で希釈し、酢酸エチル抽
出した。抽出液を10% クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (75:25 ジクロロメタン-
酢酸エチル) で分離精製し、2-[5- ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-
オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(R^* )-ベンジル-3,3-ジ
フルオロ-2(S^* )-ヒドロキシ-3-[N-(3-tert-ブトキシカ
ルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ド (2( S^* ) 体) を無色固体として752 mg (94%)得た。
また、参考例14で得られた4( R^* ) 体を同様に処理し、
2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1(R^* )-1-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R^* )-ヒドロキ
シ-3-[N-(3-tert-ブトキシカルボニルフェニル) カルバ
モイル] プロピル] アセタミド (2( R^*) 体) を無色固
体として1.10 g (91%)得た。

【０１５７】(2) 上記の 2(S^* ) 体及び 2(R^* ) 体を用
いて実施例1(2)と同様の反応により、表題化合物を無色
固体として 2(S^* ) 体から691 mg (95%)、 2(R^* ) 体か
ら1.02 g (94%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 11.09 (brs, 1H),8.92
(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.23 (s, 1H),7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.11 (m, 15H),5.18 (s, 2H), 5.
04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H),3.18 (dd, J = 14.3, 3.9 H
z, 1H), 2.78 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H),2.29 (s, 1
H), 1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3250, 3025, 2950, 1700, 1650, 1590, 1505
cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 812 （水和体 MH ⁺ ), 794
(MH⁺ ), 738

【０１５８】実施例13 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3- カ
ルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ドの合成 実施例12の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として282 mg (86%)得た。

【０１５９】mp 157-165℃¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 10.99 (brs, 1H),8.94
(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.24 (s, 1H),7.78-7.65 (m, 2H), 7.47-7.10 (m, 15
H), 5.18 (s, 2H), 5.05 (m, 1H),4.43 (s, 2H), 3.19
(dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H),2.78 (dd, J = 14.6, 10.
1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3300, 1650, 1595, 1540, 1510 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 756 （水和体 MH ⁺ ), 738
(MH⁺ ), 668, 642

【０１６０】実施例14 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ
-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-
[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(4- カ
ルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ドの合成 (1) 参考例16で得られた 4(S^* ) 体及び 4(R^* ) 体の混
合物を用いて、実施例12(1) と同様の反応により、2-[5
- ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1
(R^* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(S^* )-ヒドロキシ-3
-[N-[4-[2-（トリメチルシリル）エトキシ] カルボニル
フェニル] カルバモイル] プロピル] アセタミド (2( S
^* ) 体) 及び2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-
1,6- ジヒドロ-2-(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピ
リミジニル]-N-[1(R^* )-ベンジル-3,3- ジフルオロ-2(R
^* )-ヒドロキシ-3-[N-[4-[2-（トリメチルシリル）エト
キシ] カルボニルフェニル] カルバモイル] プロピル]
アセタミド (2( R^* ) 体) の混合物を無色固体として32
1 mg (64%)得た。このものは分離することなく次の反応
に用いた。

【０１６１】(2) 上記の 2(S^* ) 体及び 2(R^* ) 体の混
合物を用いて、実施例1(2)と同様の反応により、2-[5-
ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,6- ジヒドロ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2-オキソ-3-[N-[4-[2-（トリ
メチルシリル）エトキシ] カルボニルフェニル] カルバ
モイル] プロピル] アセタミドを無色固体として280 mg
(90%)得た。

【０１６２】(3) 工程(2) の目的化合物を用いて実施例
11と同様の反応により、表題化合物を無色結晶として16
5 mg (77%)得た。 mp 233-235℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 12.87 (brs, 1H), 11.
11 (s, 1H),8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.43 (s, 1H),7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J
= 8.8 Hz, 2H),7.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (t,
J = 7.1 Hz, 2H), 7.36-7.15 (m, 10H),5.19 (s, 2H),
5.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H),3.17 (dd, J = 14.3, 4.3
Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H),2.30 (s,
3H) IR (KBr) 3400, 3300, 1725, 1685, 1645, 1595, 1510
cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 738 (MH ⁺ )

【０１６３】実施例15 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-tert-ブト
キシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] ア
セタミドの合成 実施例12の表題化合物を用いて実施例6 と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として705 mg (95%)得た。

【０１６４】¹H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 11.10
(s, 1H), 9.54 (s, 1H),8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.
78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H),7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.3, 4.0 Hz, 1H),2.79
(dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H),2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54
(s, 9H) IR (KBr) 3280, 2920, 1700, 1645, 1595, 1510 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 774 (MH ⁺ )

【０１６５】実施例16 2-[1,6- ジヒドロ-5- メトキシスクシニルアミノ-2-(3-
メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-カルボキ
シフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミドの合
成 実施例15の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色結晶として310 mg (77%)得た。

【０１６６】mp 114-116℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.0 (brs, 1H), 11.0
9 (s, 1H),9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.87 (d, J =7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J =7.9 Hz, 1H),7.50 (t, J =7.9 Hz, 1
H), 7.33-7.15 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2H),
3.59 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H),2.79
(dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz,
2H),2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3250, 1685, 1645, 1590, 1515 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 718 (MH ⁺ )

【０１６７】実施例17 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-tert-
ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミドの合成 実施例15の表題化合物 (150 mg, 0.194 mmol) のTHF (3
mL)溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加
え、室温で1.5 時間撹拌した後、THF を減圧留去した。
残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、得られた混合物を塩
酸に加え、pHを1 とした後、有機層を分離した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (88:12 クロロホルム- メタノール) で分離精
製し、表題化合物を無色結晶として114 mg (77%)得た。

【０１６８】mp 153-160℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 11.3 (brs, 1H), 9.61
(brs, 1H),8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),
8.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H),7.61 (m, 1H), 7.40 (m,
1H), 7.32-7.12 (m, 9H), 5.08 (m, 1H),4.43 (s, 2
H), 3.25 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H),2.81 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H),2.36
(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) IR (KBr) 3380, 3270, 1690, 1645, 1590, 1520 cm^-1

【０１６９】実施例18 2-[1,6- ジヒドロ-5- ヒドロキシスクシニルアミノ-2-
(3-メチルフェニル)-6-オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1-
ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3- カル
ボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例16の表題化合物 (157 mg, 0.219 mmol) のTHF
(3.3 mL)溶液に0.1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.6 m
L) を加え、室温で2 時間撹拌した後、THF を減圧留去
した。残渣に酢酸エチル (20 mL)を加え、得られた混合
物を塩酸に加え、pHを1 とした後、有機層を分離した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残渣をエーテルより結晶化し、
そのものを水- アセトニトリルから再結晶し、表題化合
物を無色結晶として68 mg (44%) 得た。

【０１７０】mp 129-131℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 12.3 (brs, 2H), 11.0
9 (s, 1H),9.49 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1
H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.9 Hz,
1H), 7.33-7.14 (m, 9H), 5.07 (m, 1H), 4.45 (s, 2
H),3.20 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J =
14.2, 9.5 Hz, 1H),2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H) IR (KBr) 3270, 1685, 1650, 1590, 1515 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 704 (MH ⁺ )

【０１７１】実施例19 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(ter
t-ブトキシカルボニルメチル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (化合物a)及び2-[5- ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ
-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1- ベンジル-3,3- ジ
フルオロ-2- オキソ-3-[N- (メトキシカルボニルメチ
ル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (化合物b)の
合成 (1) 参考例1 の表題化合物 (1.63 g, 3.84 mmol)及び参
考例19で得られた参考例10の4( S^* ) 体の光学活性体及
びそれと対応するメチルエステル体の混合物を用いて実
施例5 と同様の反応により、2-[5- ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6
- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3- ジ
フルオロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-(tert-ブトキシカルボ
ニルメチル) カルバモイル] プロピル] アセタミド (te
rt- ブトキシ体) 及び2-[5- ベンジルオキシカルボニル
アミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキ
ソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3- ジフルオ
ロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-（メトキシカルボニルメチ
ル）カルバモイル] プロピル] アセタミド (メトキシ
体) の混合物を無色固体として2.32 g得た。

【０１７２】(2) 上記 tert-ブトキシ体及びメトキシ体
の混合物を用いて実施例1(2)と同様の反応により、化合
物a を無色固体として1.37 g、化合物b を無色結晶とし
て386 mg得た。 化合物a ：¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.50 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 8.94 (s, 1H),8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H),7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 7H),5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 1
H),4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz,
2H),3.17 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J
= 14.3, 9.9 Hz, 1H),1.40 (s, 9H) IR (KBr) 3360, 1720, 1685, 1655, 1600, 1520 cm^-1

【０１７３】化合物b ： mp 119-122℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 9.60 (t, J = 5.9 Hz,
1H), 8.95 (s, 1H),8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43
(s, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H),7.39 (t, J = 7.1 Hz, 2
H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 7H),5.
18 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.5 Hz, 1
H),4.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz,
2H), 3.63 (s, 3H),3.16 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1
H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H) IR (KBr) 3320, 1720, 1660, 1600, 1525 cm^-1

【０１７４】実施例20 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-（カ
ルボキシメチル）カルバモイル] プロピル] アセタミド
の合成 実施例19で得られた化合物a を用いて実施例11と同様の
反応により、表題化合物を無色結晶として609 mg (73%)
得た。

【０１７５】mp 119-122℃¹ H-NMR （500MHz, DMSO-d₆ ）δ 12.87 (brs, 1H),9.49
(t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J =
7.6 Hz, 1H),8.43 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.39
(t, J = 7.1 Hz, 2H),7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28
-7.20 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H),5.18 (s, 2
H), 4.98 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.7 Hz, 1H),4.35
(d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H),3.1
7 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2,
10.0 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1720, 1685, 1650, 1600, 1520 cm^-1

【０１７６】実施例21 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-t
ert-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロ
ピル] アセタミドの合成 (1) 参考例1 の表題化合物 (1.41 g, 3.32 mmol)及び参
考例21で得られた参考例14の 4(S^* ) 体の光学活性体と
4(R^* ) 体の光学活性体の混合物 (1.49 g, 3.26 mmol)
を用いて実施例12 (1)と同様の反応により、2-[5- ベン
ジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-
1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベ
ンジル-3,3- ジフルオロ-2(R)-ヒドロキシ-3-[N-(3-ter
t-ブトキシカルボニルフェニル) カルバモイル] プロピ
ル] アセタミド (2(R)体) 及び2-[5- ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-2-(4-フルオロフェニル)-1,6-ジヒドロ
-6- オキソ-1- ピリミジニル]-N-[1(S)-ベンジル-3,3-
ジフルオロ-2(S)-ヒドロキシ-3-[N-(3-tert-ブトキシカ
ルボニルフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタミ
ド (2(S)体) の混合物を無色固体として2.29 g (88%)得
た。このものは分離することなく次の反応に用いた。

【０１７７】(2) 上記2(R)体及び2(S)体の混合物を用い
て実施例1(2)と同様の反応により、表題化合物を無色固
体として1.73 g (83%)得た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 11.09 (brs, 1H),8.96
(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
8.25 (s, 1H),7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.17 (m, 15H),5.19 (s, 2H), 5.
09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H),3.18 (dd, J = 1
4.2, 4.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H),
1.53 (s, 9H) IR (KBr) 3300, 1680, 1600, 1500 cm^-1 MS (SIMS, positive) m/z 798 (MH ⁺ )

【０１７８】実施例22 2-[5- ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ
フェニル)-1,6-ジヒドロ-6- オキソ-1- ピリミジニル]-
N-[1- ベンジル-3,3- ジフルオロ-2- オキソ-3-[N-(3-
カルボキシフェニル) カルバモイル] プロピル] アセタ
ミドの合成 実施例21の表題化合物を用いて実施例11と同様の反応に
より、表題化合物を無色固体として84 mg (60%) 得た。

【０１７９】mp >210 ℃ (分解)¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆ ）δ 13.10 (brs, 1H), 11.
08 (brs, 1H),8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1
H), 8.43 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H),7.87 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.17
(m, 15H),5.19 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.3
5 (m, 2H),3.19 (dd, J = 14.2, 3.9 Hz, 1H), 2.78 (d
d, J = 14.2, 9.7 Hz, 1H) IR (KBr) 3300, 1660, 1600, 1500 cm^-1

【０１８０】上記実施例で得られた化合物を表１，２に
示す。なお、表中、Meはメチルを、tBu はtert- ブチル
を、Bnはベンジルを示す。

【０１８１】

【表１】

【０１８２】

【表２】

【０１８３】実験例１：本発明化合物のヒト心臓キマー
ゼに対する阻害活性 本発明化合物（Ｉ）の阻害活性は、ヒト心臓キマーゼの
アミダーゼ活性に対する阻害活性で測定し、その有効性
を以下のように評価した。終濃度2.5 mMの合成基質スク
シニル- アラニル- アラニル- プロリル- フェニルアラ
ニン-p- ニトロアニリド存在下での、5 nMのキマーゼに
対する規定濃度系列 (＜×１、＜×10、＜×100 倍当
量) の本発明化合物による活性残存分率の変化で阻害活
性を定量した。阻害効力の解析は、二分子平衡反応線形
化式を利用した Easson-Stedman プロット (Proc. Roy.
Soc. B. 1936, 121, p141) の最小二乗回帰により行っ
た。この解析で得られた見掛けの阻害定数 (Kiapp)と、
反応液基質終濃度および別途求めたＫm 値から算出され
る阻害定数（Ki) により阻害活性を評価した。酵素反応
初速度の定量は、基質が加水分解されて生じるp-ニトロ
アニリンの生成量を405 nmにおける吸光度の増加で分光
光学的に検出した。本発明化合物のキマーゼ阻害活性
は、阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在下の
活性残存分率として算出し、酵素に対して用いた基質濃
度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り込みを終
え、解析を行った。

【０１８４】反応液組成は、0.1% Triton-X100を含む、
組成がＮａ₂ Ｂ₄ Ｏ₇ (100 mM)−ＫＨ₂ ＰＯ₄ (50 mM)
である緩衝液(pH 9.0) 120μl に20μl の 10%ジメチル
スルホキシド(DMSO)に溶解した本発明化合物、20μl の
同緩衝液に10% 溶解したウシ血清アルブミン、20μl の
ＤＭＳＯに溶解した基質、および20μl のキマーゼを加
え、総量 200μl とした。酵素の添加直後の吸光度か
ら、正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッシブ
カーブとして記録した。

【０１８５】以上のデータから必要に応じて、反応終了
時点の吸光度から添加直後の吸光度の差で、阻害剤非添
加の対照に対する阻害剤添加検体の残存活性を定量し、
解析を行うか、または、一定時間きざみ幅 (≧20分) で
対照および阻害剤添加検体の反応速度を算出し、10〜30
分毎に速度算出をシフトして、それぞれ全反応時間にわ
たって平均化したおのおのの反応速度から、同様に残存
活性分率を定量する方法で阻害活性を解析した。

【０１８６】また、ヒト白血球エラスターゼに対する阻
害活性の測定は、基質としてN-メトキシスクシニル- ア
ラニル- アラニル- プロリル- バリン-p- ニトロアニリ
ドを用い、緩衝液として、20 mM CaCl₂ および0.1% Twe
en 80 を含む0.1 M Tris塩酸(pH 8.0) を使用し、その
他は上記と同様の組成および方法で行った。

【０１８７】代表的な本発明化合物（Ｉ）についてのヒ
ト心臓キマーゼ阻害活性試験の結果を表３に示す。

【０１８８】

【表３】

【０１８９】一方、ヒト白血球エラスターゼに対する阻
害活性はいずれの化合物も＞１０⁵μＭであった。上記
結果から、本発明化合物（Ｉ）は、ヒト白血球エラスタ
ーゼを全く阻害せず、ヒト心臓キマーゼを強く阻害する
ことがわかる。

【０１９０】 製剤例１：錠剤 （１）本発明化合物（Ｉ） １０ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ

【０１９１】（１）、（３）および（４）はいずれも予
め１００メッシュの篩に通す。この（１）、（３）、
（４）と（２）をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下
げたのち、上記の重量割合で混合機を用いて混合した。
全質均等にした混合末に（５）を添加して短時間（３０
秒）混合し、混合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０
ｍｍＲ）して、１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤
は、必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーテ
ィング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミ
ノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしてもよ
い。

【０１９２】 製剤例２：カプセル剤 （１）本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。

【０１９３】 製造例３：注射剤 （１）本発明化合物（Ｉ）の塩酸塩 ５ｍｇ （２）ショ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び除
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填したのち、密封して静脈内注射剤と
した。

【０１９４】

【発明の効果】本発明の複素環式アミド化合物およびそ
の薬理学的に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に
対し、優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、経口および
非経口投与が可能である。従って、キマーゼ阻害剤とし
て有用であり、アンジオテンシンIIに起因する各種疾患
をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防・
治療に有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＥＱ ＡＥＱ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 江田 昌弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 足森 厚之 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 福山 肇 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中島 政英 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今田 光昭 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 奥西 秀樹 滋賀県大津市月輪５丁目11−５ (72)発明者 宮▲崎▼ 瑞夫 京都府長岡京市友岡４丁目１−５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ¹ 、−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹
   または−ＣＯ（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は水素、ア
   ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
   リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクル
   アルキルを、ｍは１、２または３を示す）を示し、Ｚは
   −（ＣＨ₂ ）r ＣＯＯＲ² または式（ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ² は水素、アルキル、シクロアルキル、シク
   ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
   ルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ³ は水素、アル
   キル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは１、２または
   ３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素またはアルキ
   ルを示し、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一または異なっていて
   もよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、
   またはＲ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つはアリール、アリー
   ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
   テロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル
   を、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒素を示し、但
   し、Ｍが窒素である場合はＲ⁶ は存在せず、Ｙはシクロ
   アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｎは
   ０または１を示す。なお、上記基のうち、アリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
   キルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表さ
   れる複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容され
   うる塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）においてＹが置換基を有してい
   てもよいアリールである請求項１記載の複素環式アミド
   化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）においてＲ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のう
   ち１つが置換基を有していてもよいアリール、残りが水
   素であり、但しＭが窒素の場合はＲ⁶ は存在しないもの
   である請求項１または２に記載の複素環式アミド化合物
   またはその薬理学上許容されうる塩。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ
   ¹ およびＲ² のいずれか一方が水素である請求項１〜３
   のいずれかに記載の複素環式アミド化合物またはその薬
   理学上許容されうる塩。
5. 【請求項５】 式（Ｉ）においてＸおよびＺにおけるＲ
   ¹ およびＲ² がともに水素である請求項１〜３のいずれ
   かに記載の複素環式アミド化合物またはその薬理学上許
   容されうる塩。
6. 【請求項６】 式（II） 【化３】 〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ¹ 、−（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹
   または−ＣＯ（ＣＨ₂ ）m ＣＯＯＲ¹ （Ｒ¹ は水素、ア
   ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
   リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクル
   アルキルを、ｍは１、２または３を示す）を示し、Ｚは
   −（ＣＨ₂ ）r ＣＯＯＲ² または式（ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ² は水素、アルキル、シクロアルキル、シク
   ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイク
   ルまたはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ³ は水素、アル
   キル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは１、２または
   ３を示す）で表される基を示し、Ｒは水素またはアルキ
   ルを示し、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は同一または異なっていて
   もよくそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、
   またはＲ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ のうち１つはアリール、アリー
   ルアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
   テロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル
   を、残りは水素を示し、Ｍは炭素または窒素を示し、但
   し、Ｍが窒素である場合はＲ⁶ は存在せず、Ｙはシクロ
   アルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｎは
   ０または１を示す。なお、上記基のうち、アリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
   キルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表さ
   れる化合物。
7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれかに記載の複素環
   式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩を含
   む医薬組成物。
8. 【請求項８】 キマーゼ阻害剤である請求項７記載の医
   薬組成物。