JP7282778B2 - Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換二環式複素環式化合物 - Google Patents

Ｐｒｍｔ５阻害剤としての置換二環式複素環式化合物 Download PDF

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Description

本発明は、式(I)の置換二環式複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、及びPRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療するための医薬組成物に関する。本発明はまた、PRMT5酵素の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、2017年12月13日出願のインド仮特許出願番号IN20172104844886、2018年10月23日出願のIN201821040029、及び2018年7月2日出願のIN201821024634の利益を主張し、これらの開示はすべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
タンパク質のメチル化は、タンパク質の活性と他の生体分子とのその相互作用に影響を与える一般的な翻訳後修飾である。N-メチル化は典型的には、アルギニン、リジン、及びヒスチジン残基の窒素原子において発生し、メチル化反応を触媒するさまざまな酵素ファミリーがあり、それぞれメチル化されるアミノ酸残基に特異的である。
タンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ(PRMT)と呼ばれる9つの酵素のファミリーは、アルギニンのグアニジニウム基のメチル化を担っている。アルギニンのグアニジニウム基は、モノメチル化又はジメチル化を受ける2つの末端窒素原子を有する。ジメチル化の型に応じて、酵素は更にI型又はII型に分類される。I型のPRMTはモノメチル化又は非対称ジメチル化を触媒し、II型の酵素は対称ジメチル化を触媒する。メチル化を受ける基質のうちのいくつかは、ヒストン、Smリボ核タンパク質、MRE11及びp53結合タンパク質1である。
アルギニン側鎖のメチル化は、転写活性化だけでなく、転写抑制、mRNA翻訳、プレmRNAスプライシング、タンパク質輸送及びシグナル伝達を含む、種々の細胞機能において果たす重要な役割を有する。このメチル化はまた、無数の基質に発生する。したがって、PRMTの酵素活性は、細胞増殖、損傷DNAの修復、並びに細胞周期及び細胞死等の細胞プロセスに影響を与える。PRMT酵素媒介高メチル化は、がん等の特定の疾患状態を引き起こすことが示されている(Nature Reviews Cancer 2013年、13、37頁; Cellular and Molecular Life Sciences 2015年、72、2041頁; Trends in Biochemical Sciences 2011年、36、633頁)。
現在、最も研究されているII型酵素はPRMT5であり、これは真核生物全体で保存されている。PRMT5の過剰発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍における発癌及び患者生存率の低下と関連している(Cell Mol Life Sci.、2015年、72、2041頁)。PRMT5は、がんにおいて多くの場合調節不全又は変異しているタンパク質と直接相互作用し、したがって推定上のがん遺伝子である(Mol Cell Biol、2008年、28、6262頁)。p53、RB-1、ST7等の腫瘍抑制遺伝子のPRMT5媒介転写抑制、又はサイクリンD1、CDK4、CDK6、eLF4E、MITF、FGFR3のPRMT5媒介アップレギュレーションは、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方の発癌に関連する。PRMT5は核並びに細胞質に存在し、その過剰発現は、多形性膠芽腫(Oncogene、2017年、36、263頁)、前立腺がん(Oncogene、2017年、36、1223頁)、及び膵臓がん(Science、2016年、351、1214頁)、マントル細胞リンパ腫(Nature Chemical Biology、2015年、11、432頁)、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Journal of Biological Chemistry、2013年、288、35534頁)、急性骨髄性白血病(Leukemia、2018年、32、499頁)、急性リンパ芽球性白血病(AACR; Cancer Research 2017年;77(13 Suppl):Abstract nr 1128)、多発性骨髄腫(Leukemia、2018年、32、996頁)、非小細胞肺がん(The Biochemical Journal、2012年、446、235頁)、小細胞肺がん(AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04)、乳がん(Cell Reports、2017年、21、3498頁)、トリプルネガティブ乳がん(AACR; Cancer Res 2015年;75(15 Suppl):Abstract nr 4786)、胃がん(International Journal of Oncology、2016年、49、1195頁)、大腸がん(Oncotarget、2015年、6、22799頁)、卵巣がん(J Histochem Cytochem 2013年、61、206頁)、膀胱がん(Clinical Cancer Research、2018年、CCR-18-1270)、肝細胞がん(Oncology Reports、2018年、40、536頁)、黒色腫(PLoS One、2013年、8、e74710; J Clin Invest. 2018年、128、517頁)、肉腫(Oncology Letters、2018年、16、2161頁)、中咽頭扁平上皮癌(Oncotarget、2017年、8、14847頁)、慢性骨髄性白血病(J Clin Invest、2016年、126、3961頁)、皮膚表皮扁平上皮癌(Carcinogenesis、2017年、38、827頁)、鼻咽頭癌(Oncology Reports、2016年、35、1703頁),神経芽細胞腫(Molecular Oncology、2015年、9、617頁)、子宮内膜癌(Gynecol Oncol.、2016年、140、145頁)、子宮頸がん(Pharmazie、2018年、73、269頁)等を含むがこれらに限定されない広範囲のがんに関連している。これらの知見は、PRMT5の阻害により細胞増殖が低下することを示すさらなる研究につながった(Molecular and Cellular Biology 2008年、28、6262頁、The Journal of Biological Chemistry 2013年、288、35534頁)。
アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤は、2004年、Chengらによってthe Journal of Biological Chemistry - 第279巻(23)、23892頁にて最初に開示された。それ以来、I型又はII型アルギニンメチルトランスフェラーゼに対してより高い選択性を有する他の種々の化合物及び物質が開示されてきた。PRMT5に関連して阻害剤として小分子を開示している他の出版物は、WO2011077133、WO2011079236、WO2014100695、WO2014100716、WO2014100719、WO2014100730、WO2014100734、WO2014128465、WO2014145214、WO2015200677、WO2015200680、WO2015198229、WO2016022605、WO2016034671、WO2016034673、WO2016034675、WO2016038550、WO2016135582、WO2016145150、WO2016178870、WO2017032840及びACS Medicinal Chemistry Letters 2015年、6、408頁、である。
WO2011077133 WO2011079236 WO2014100695 WO2014100716 WO2014100719 WO2014100730 WO2014100734 WO2014128465 WO2014145214 WO2015200677 WO2015200680 WO2015198229 WO2016022605 WO2016034671 WO2016034673 WO2016034675 WO2016038550 WO2016135582 WO2016145150 WO2016178870 WO2017032840 WO2012002577A1 WO2007/141473A1 WO2013/185103A1 WO2008/107478A1 WO2015/054572A1 米国特許出願公開第20120230951A1号 WO2013028447A1 WO2012/037108A1 WO2017/087528A1 WO2015/177110A1 WO2009/112679A1 WO2005/16878A2 WO2006/091905A1 WO2004/9574A1
Nature Reviews Cancer 2013年、13、37頁 Cellular and Molecular Life Sciences 2015年、72、2041頁 Trends in Biochemical Sciences 2011年、36、633頁 Cell Mol Life Sci.、2015年、72、2041頁 Mol Cell Biol、2008年、28、6262頁 Oncogene、2017年、36、263頁 Oncogene、2017年、36、1223頁 Journal of Biological Chemistry、2013年、288、35534頁 Leukemia、2018年、32、499頁 AACR;Cancer Research 2017年;77(13 Suppl):Abstract nr 1128 Leukemia、2018年、32、996頁 The Biochemical Journal、2012年、446、235頁 AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04 Cell Reports、2017年、21、3498頁 AACR; Cancer Res 2015年;75(15 Suppl):Abstract nr 4786 International Journal of Oncology、2016年、49、1195頁 Oncotarget、2015年、6、22799頁 J Histochem Cytochem 2013年、61、206頁 Clinical Cancer Research、2018年、CCR-18-1270 Oncology Reports、2018年、40、536頁 PLoS One、2013年、8、e74710 J Clin Invest. 2018年、128、517頁 Oncology Letters、2018年、16、2161頁 Oncotarget、2017年、8、14847頁 J Clin Invest、2016年、126、3961頁 Carcinogenesis、2017年、38、827頁 Oncology Reports、2016年、35、1703頁 Molecular Oncology、2015年、9、617頁 Gynecol Oncol.、2016年、140、145頁 Pharmazie、2018年、73、269頁 Molecular and Cellular Biology 2008年、28、6262頁 The Journal of Biological Chemistry 2013年、288、35534頁 2004年、Chengら、the Journal of Biological Chemistry - 第279巻(23)、23892頁 ACS Medicinal Chemistry Letters 2015年、6、408頁 Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371～387 Cinelli, Maris Aら、Journal of Medicinal Chemistry、2017年、第60巻、#9、3958～3978頁 Med. Chem. Comm.; 第4巻; nb.5; (2013); 822～826頁 J. Org. Chem. 2014年、79、8059～8066頁 Doherty, Elizabeth M.ら、Journal of Medicinal Chemistry、2007年、第50巻、#15、3515～3527頁
一態様によれば、本発明は、一般式(I)
Figure 0007282778000001
(式中、
L1は、-CRaRb-、-NRa-、S、及びOから選択され;
Z=CH又はNであり;
Ra及びRbは、各出現時、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
環Aは、
Figure 0007282778000002
から選択され、
Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから選択されるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3～C6シクロアルキル環を形成し;
Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに結合を形成して、-C=C-を形成し;又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロパン環を形成し;
R2'及びR2aは、同じでも異なっていてもよく、水素及び置換又は非置換アルキルから独立して選択され;
R3は、各出現時、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換アルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから独立して選択され;
R4及びR5は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R6は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R7及びR8は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
R9は、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
R10は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキルから選択され;
「n」は、両端を含む0～4の範囲の整数であり;
アルキル基が置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a、及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;
ヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;
複素環基が置換されている場合、環炭素原子又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換されており;複素環基が環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ペルハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a、及び-N(アルキル)2から独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;複素環基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a、及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換されており;複素環基が環硫黄上で置換されている場合、複素環基は1つ又は2つのオキソ(=O)基で置換されており;
R7aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
以下に示す本発明の1つ又は複数の実施形態の詳細は、本質的に例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
一実施形態によれば、本発明は、式(II)
Figure 0007282778000003
(式中、
環A、L1、Z、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態によれば、本発明は、式(III)
Figure 0007282778000004
(式中、
環A、L1、Z、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態によれば、本発明は、式(IV)
Figure 0007282778000005
(式中、
X2は、Br又はClであり;
L1、Ra、Rb、R1、R2'、R2、R、R2a、及びR10は、本明細書において上記で定義されたとおりである)
の構造を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の実施形態によれば、Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから独立して選択されるか、又はRc及びRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環を形成する。
特定の実施形態では、Rc及びRdは、メチルから独立して選択されるか、又はRc及びRdは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環を形成する。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ra及びRbは、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R3は、ハロゲン、シアノ、-OR6,-NR7R8、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アリールから選択される。
ある種の実施形態では、R3は、-F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、
Figure 0007282778000006
から独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R2'及びR2aは、水素及びメチルから独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、Rは、水素、ハロゲン、-NR4R5、並びに置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択される。
ある種の実施形態では、Rは、水素、-NH2、メチル、クロロ、シクロプロピル、及び
Figure 0007282778000007
から選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R4及びR5は、水素から独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R6は、置換又は非置換アルキルから選択される。
ある種の実施形態では、R6は、メチルから選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R7及びR8は、水素、メチル、-CH(CH3)2、-CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、及びシクロブチルから独立して選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、R10は、水素、-F、及びメチルから選択される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、nは1～3から選択される。
別の実施形態によれば、式(I)(式中、L1は-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-S、及びOから選択される)の構造を有する化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
Figure 0007282778000008
である)の構造を有する化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
Figure 0007282778000009
である)の構造を有する化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)(式中、環Aは
Figure 0007282778000010
である)
の構造を有する化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)
(式中、環Aは
Figure 0007282778000011
から選択され;
L1は、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択され;R3は、F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
Figure 0007282778000012
から独立して選択され、
Rは、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
Figure 0007282778000013
から選択され;
Ra及びRbは、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択され;R2'及びR2aは、水素及びメチルから独立して選択され;R10は、水素、-F、及びメチルから選択される)
の構造を有する化合物が提供される。
本明細書に示されている実施例1～84は、本質的に例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない代表的な化合物である。
式(I)は、本明細書に一般的に記載された化学構造から企図され得るすべての互変異性体、立体異性体、及び該当する場合は同位体、及び薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解されたい。
一実施形態によれば、化合物が遊離塩基の形態であるか、又はその薬学的に許容される塩である式(I)～(IV)の化合物が提供される。
本発明の別の態様では、PRMT5酵素に関連する疾患、障害、症候群又は状態を治療するための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、PRMT5酵素の阻害により疾患、障害、症候群又は状態を治療するための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様では、医薬として使用するための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様では、PRMT5に関連する疾患、障害、症候群又は状態の治療に使用するための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態では、PRMT5酵素の阻害により疾患、障害、症候群又は状態を治療する際に使用するための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様では、式(I)～(IV)から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することによってPRMT5を阻害する方法が提供される。
本発明の別の態様では、式(I)～(IV)から選択される化合物を使用することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様では、多形性膠芽腫、前立腺がん、及び膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんから選択される疾患、障害又は状態を、式(I)～(IV)から選択される化合物を使用することにより治療する方法が提供される。
本発明の別の態様では、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療するための医薬の製造のための、式(I)から(IV)から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
別の態様では、本発明は、少なくとも1つの式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に投与することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態の治療に使用するための、式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、PRMT5の阻害に関連する疾患、障害、症候群又は状態のための式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用は、多形性膠芽腫、前立腺がん、及び膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんからなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする対象に投与することによって、PRMT5に関連する疾患、障害又は状態を治療するための、式(I)～(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物2);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物3);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物4);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物5);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物6);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(1-((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物8a及び8b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物10);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物11);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物12);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール塩酸塩(化合物14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物15);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物16);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物17);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物19);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物22);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物27);
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物28);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(2-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物30);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物35a及び35b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物36a及び36b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物39);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物49);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(イソプロピルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物50);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物51);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物52);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物53);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-イソプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物55);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物56);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-シクロプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物57);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メトキシキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物58);
2-アミノ-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)エチル)キノリン-3-カルボニトリル(化合物59);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物60);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物63);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物65);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物66);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物67);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物68);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物69);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物70);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物71);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物74);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキナゾリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物75);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物76a及び76b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)-1-シクロプロピルエチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物77a及び77b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物78a及び78b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)プロピル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物79a及び79b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物80);
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物81);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物82);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物83);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(3-メチルイソオキサゾール-4-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物84)
である。
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物2);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール塩酸塩(化合物14);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73)
から選択される。
本発明の別の実施形態では、化合物、それらの立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25);
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72);及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64)
から選択される。
定義及び略称
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、適切な場合は、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アルキル」という用語は、主鎖に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、1～6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合しているアルカン由来の炭化水素基を指し、例えば、(C1～C6)アルキル又は(C1～C4)アルキルの代表的な基として、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
「アルケニル」という用語は、2～10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2～C6)アルケニル、(C2～C4)アルケニル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
「アルキニル」という用語は、2～10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2～C6)アルキニル、(C2～C4)アルキニル、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
「ハロアルキル」という用語は、上記のような1つ又は複数のハロゲン原子によって置換された、上記のようなアルキル基を指す。例えば、(C1～C6)ハロアルキル又は(C1～C4)ハロアルキル。好適には、ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキル又はポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、1つのヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を有することができる。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、2つ以上の同じハロゲン原子又は異なるハロゲン原子の組合せで置換することができる。好適には、ポリハロアルキルは、最大12個のハロゲン原子で置換されている。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル等が挙げられる。ペルハロアルキルとは、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを指す。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのハロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して残りの分子に結合しているアルキル基を意味する。そのような基の代表的な例は、-OCH3及び-OC2H5である。相反する記載又は列挙がない限り、本明細書に記載され又は特許請求されたすべてのアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
「アルコキシアルキル」という用語は、上記のようなアルキル基に直接結合した、上記のようなアルコキシ基、例えば、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3等を指す。
「シクロアルキル」という用語は、(C3～C10)シクロアルキル、(C3～C6)シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の、3～12個の炭素原子を有する非芳香族単環系又は多環式系を指す。多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基(perhydronaphththyl)、アダマンチル基及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式基、例えば、スピロ(4,4)ノン-2-イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル等の単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む、6～14個の炭素原子を有する芳香族基を指す。
「複素環式環」又は「ヘテロシクリル環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、炭素原子からなり、N、O、Sから独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む、置換又は非置換非芳香族3～15員環を指す。複素環式環は、単環式、二環式又は三環式環系であってもよく、縮合、架橋又はスピロ環系を含んでもよく、複素環式環中の窒素、炭素、酸素又は硫黄原子は、種々の酸化状態に任意に酸化されてもよい。更に、窒素原子は任意に四級化されてもよく、複素環式環又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のオレフィン結合(S)を任意に含んでもよく、複素環式環又はヘテロシクリルの1つ又は2つの炭素原子(S)は、-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2等で中断されていてもよい。更に、複素環式環はまた、芳香環と縮合していてもよい。複素環式環の非限定的な例としては、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンインドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピラン等が挙げられる。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす複素環式環の任意の原子によって結合され得る。
「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、N、O、又はSから独立して選択される1つ又は複数のヘテロ原子(S)を含む、置換又は非置換5～14員芳香族複素環式環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式環系であってもよい。ヘテロアリール環は、安定な構造の生成をもたらすヘテロアリールの任意の原子によって結合され得る。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル等が挙げられる。
本発明の化合物は、1つ又は複数のキラル中心を有し得る。各キラル中心の絶対立体化学は、「R」又は「S」であり得る。本発明の化合物は、すべてのジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの混合物を含む。特に他の言及がない限り、1つの立体異性体への言及は、可能な立体異性体のいずれにも適用される。立体異性体組成が特定されていない場合は常に、すべての可能な立体異性体が含まれることを理解されたい。
「立体異性体」という用語は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本発明で使用する場合、「エナンチオマー」という用語は、2つの立体異性体であって、その2つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体を指す。「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書で使用する場合、「ジアステレオマー」という用語は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。
「互変異性体」とは、化合物の1つの原子から化合物の別の原子への急速なプロトン交換を受ける化合物を指す。本明細書に記載された化合物のうちのいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式(I)の化合物に包含される。
容態、障害又は状態を「治療すること」又はその「治療」という用語には、(a)容態、障害又は状態に罹患しているか、又はその素因を有する可能性があるが、まだ容態、障害又は状態の臨床的又は潜在性症状を経験又は示していない対象において発症する容態、障害又は状態の臨床的症状の出現を防止又は遅延させること;(b)容態、障害又は状態を阻害すること、すなわち、疾患又はその少なくとも1つの臨床的若しくは潜在性症状の発症を阻止又は低減すること;c)疾患、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは潜在性症状のうちの少なくとも1つを軽減すること、又は(d)疾患を緩和すること、すなわち、容態、障害、若しくは状態、又はその臨床的若しくは潜在性症状のうちの少なくとも1つを後退させることが含まれる。
「阻害剤」という用語は、酵素に結合して、酵素の活性を部分的又は完全に阻害する分子を指す。
「対象」という用語は、哺乳動物(特にヒト)及び他の動物、例えば家畜(例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット)及び非家畜(野生動物等)を含む。
「治療有効量」とは、疾患、障害又は状態を治療するために対象に投与された場合、投与の目的である対象における効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける対象の年齢、体重、身体状態及び応答性に応じて変わるであろう。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、酸又は塩基により塩を形成し得る。本発明の化合物は、安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成するのに十分な程度に塩基性又は酸性であり得、薬学的に許容される塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、塩酸塩を含む、酸の添加によって形成される無機、有機酸付加塩である。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、塩基の付加によって形成される無機、有機塩基付加塩である。本発明の化合物は、アミノ酸により塩を形成し得る。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させることによって得ることができる。
本発明の化合物のPRMT5阻害活性についてのスクリーニングは、本明細書中において以下に述べる種々のインビトロ及びインビボプロトコル又は当該技術分野で既知の方法を使用することにより達成することができる。
医薬組成物
本発明は、本明細書にて開示された式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。特に、本明細書に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物の治療有効量と少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤(担体又は希釈剤等)を含む医薬組成物。好ましくは、企図される医薬組成物は、対象に投与された場合に、PRMT5を阻害して本明細書に記載の疾患を治療するのに十分な量で、本明細書に記載の化合物を含む。
企図される対象は、例えば、生細胞及びヒトを含む哺乳動物を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体又は希釈剤等)を伴っていてもよく、又は担体で希釈してもよく、又はカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形態であり得る担体内に封入してもよい。薬学的に許容される賦形剤には、それ自体が組成物の投与を受ける個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度の毒性なしに投与され得る医薬品が含まれる。
好適な担体又は賦形剤の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、サリチル酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール(pentaerytritol)脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン、が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物としてはまた、1つ若しくは複数の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、又は前述のものの任意の組合せを挙げてもよい。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において既知の手順を使用することにより、対象への投与後に有効成分の迅速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように処方してもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、当技術分野において既知の従来の技術によって調製することができる。例えば、活性化合物は、担体と混合するか、担体で希釈するか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であり得る担体内に封入することができる。担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体の物質であり得る。活性化合物は、例えばサシェ中の粒状固体容器に吸着させることができる。
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット、口腔内崩壊錠、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用のための製品であってもよい。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってもよい。好適な投与経路としては、経口、経口吸入、経鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼科系(点眼液等による)、又は局所(局所軟膏等による)が挙げられるが、これらに限定されない。
固体経口製剤としては、錠剤、カプレット、カプセル剤(軟質又は硬質ゼラチン)、口腔内崩壊錠、糖衣錠(粉末又はペレット形態の有効成分を含む)、トローチ剤及びロゼンジが挙げられるが、これらに限定されない。タルク及び/又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖衣錠、又はカプセル剤は、経口適用に特に好適である。液体製剤としては、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液、軟質ゼラチン、及び水性又は非水性液体懸濁液又は溶液等の無菌注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与のために、特に好適なのは、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた活性化合物を含む水溶液である。
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、ポケット錠剤(pocketed tablet)、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末等の、個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カプレット、カシェ剤、又はロゼンジ自体であるか、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であり得る。
対象患者への投与について、本発明の化合物の総1日用量は、もちろん、投与方法に依存する。例えば、経口投与は、静脈内投与(血中への直接投与)よりも、より高い総1日用量を必要とする場合がある。単位用量製剤中の活性成分の量は、活性成分の効力又は投与方法に応じて、経口投与により0.1mg～1000mg及び吸入により1μg～5000μgで変動してもよく又は調整してもよい。
当業者は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療に使用するための化合物の好適な用量を決定することができる。治療用量は、一般に、動物試験から得られた予備的証拠に基づいて、対象における用量範囲試験を通じて特定される。用量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。例えば、PRMT5阻害剤の1日投与量は、経口投与により約0.1～約30.0mg/kgの範囲であり得る。投与方法、剤形、好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体もまた、当業者により十分に使用されかつ調整され得る。想定されるすべての変更及び修正は、本開示の範囲内にある。
治療方法
本発明は、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療するためのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤としての式(I)の化合物及びその医薬組成物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるPRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。この方法では、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する。
本発明の一実施態様では、PRMT5の過剰発現に関連する疾患、障害、又は状態はがんである。
別の実施形態では、本発明は、がん、特に、多形性膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がん、を治療する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害の治療に使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を包含することを理解すべきである。
本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を包含することを理解すべきである。
一般的な調製方法
本明細書に記載された式の化合物は、当技術分野において既知の技術によって調製することができる。本明細書に記載された式の化合物は、スキーム-1～スキーム-27に示されている反応順序に従って調製することができる。更に、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等について言及する以下のスキームでは、当技術分野において既知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤等もまた使用され、したがって、それらは本発明の範囲内に含まれることが理解される。当技術分野で知られているように使用することができる反応条件、例えば、温度及び/又は反応時間の変動もまた、本発明の範囲内にある。これらのスキームに記載された式の化合物のすべての異性体も、特に明記しない限り、本発明の範囲内に包含される。
Figure 0007282778000014
スキーム-1は、式10(式中、Q1がN、CH又はCXであり、XはCl又はBrであり得る)の化合物の合成を示す。式1(式中、PG=保護基)の化合物を、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371～387に報告されている手順に従って調製する。式1の化合物と式2(X=-Cl、-Br)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DEAD又はDIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式3の化合物を形成する。式4の化合物を、式3の化合物をTBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式4の化合物を酸化させることにより、式5の化合物を提供することができる。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を式5の化合物で処理して、式6の化合物を得る。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を式6の化合物で処理することにより、式7の化合物を得る。式9の化合物は、式7の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958～3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式9の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式10の化合物を得る。
Figure 0007282778000015
スキーム-2は、式16の化合物の合成を示す。これは、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371～387で報告されている以下の手順に従って調製された式1aの化合物と、式2の化合物との光延反応によって達成することができ、この光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式11の化合物を形成し、これを更に、TBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して、式12の化合物に変換することができる。式12の化合物と式13(市販されているか、又は既知の文献に従って合成され、式中、Q1=C又はNであり、R3、R7及びR8は上記で定義されている)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式14の化合物を得る。式6aの化合物を式14の化合物で処理することにより、式15の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式15の化合物のアセトニド脱保護を行うことにより、式16の化合物を得る。
Figure 0007282778000016
スキーム-3は、式21の化合物の合成を示す。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式12の化合物を処理して、式17の化合物を形成する。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を、式17の化合物で処理することにより、式18の化合物を得る。式19の化合物は、式18の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び、WO2012002577A1で報告されている手順に従い、N-オキシド形成、ホスホロキシクロリドによる塩素化、及びPMB-NH2による求核置換に従い、又はJ. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958～3978頁で報告されている手順に従って合成された式8(Y=-Br、-I)の化合物を加えることによって、合成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式19の化合物で処理することにより、式20の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式20の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式21の化合物を得る。
Figure 0007282778000017
スキーム-4は、式27の化合物の合成を示す。式22の化合物を、式5の化合物を臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム等であるがこれらに限定されないグリニャール試薬で処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式22の化合物を酸化させて、式23の化合物を与える。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されない試薬を、式23の化合物で処理することにより、式24の化合物を得る。式25の化合物は、式24の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び、WO2012002577A1で報告されている手順に従い、N-オキシド形成、ホスホロキシクロリドによる塩素化、及びPMB-NH2による求核置換に従い、又はJ. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958～3978頁で報告されている手順に従って合成された式8(Y=-Br、-I)の化合物を加えることによって、達成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式25の化合物で処理することにより、式26の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式26の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式27の化合物を得る。
Figure 0007282778000018
スキーム-5は、式32の化合物の合成を示す。式28の化合物を、式5の化合物を(1-ヨードエチル)臭化トリフェニルホスホニウム等であるがこれに限定されないウィッティヒ試薬で処理して形成する。式29の化合物は、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、リン酸三カリウム又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない好適な無機塩基及び式8a(Y=-Br、-I)の化合物と、式28の化合物との鈴木カップリングによって達成することができる。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)の化合物を、式29の化合物で処理することにより、式30の化合物を得る。式30の化合物の水素化により、式31の化合物を得る。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式31の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式32の化合物を得る。
Figure 0007282778000019
式-33の化合物(Med. Chem. Comm.; 第4巻; nb. 5; (2013); 822～826頁に記載されているプロトコルに従って合成することができる)を、ピリジンの存在下でヨウ素で処理して、式-34の化合物を得て、これを塩化セリウム及び水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、式-35の化合物を得ることができる。式-2の化合物を使用して式-35の化合物との光延反応により、式-36の化合物を得る。式-36の化合物のハロゲンをPMBアミンで置換し、続いて鈴木反応により、式-38の化合物を得る。式-38の化合物のTBDMS脱保護、続いて式-39の化合物のトシル化により、式-40の化合物を提供する。式-40の化合物のトシルを式-13の化合物で置き換えて、式-41の化合物を与え、これを酸性条件で更に脱保護して式-42の最終化合物を得る。
Figure 0007282778000020
式-43の化合物[J. Org. Chem. 2014年、79、8059～8066頁で報告されている方法により調製することができる]を臭化メチルマグネシウムと反応させて、式-44の化合物を得、ここで、立体異性体は1つだけで収率が高い。これをアセトニドシャッフリングに供して、式-46の化合物を得る。式-2の化合物を使用して式-46の化合物との光延反応により、式-47の化合物が得られ、これをTBAFで処理して、式-48の化合物に変換することができる。式-48の化合物をDMPで酸化させて式-49の化合物を得、これはウィッティヒ(Witting)反応を経て、式-50の化合物を与えることができる。式-51の化合物を、式-50の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基及び式-8の化合物を加えることによって、達成することができる。式-51の化合物をアンモニア水で処理し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、式-53の化合物を得る。
Figure 0007282778000021
式-48の化合物(式48aの化合物は、酸化及びグリニャール反応により48から合成することができる)を光延反応を使用して式-13の化合物と縮合させて、式-54の化合物を得、これをアンモニアと反応させた後、トリフルオロ酢酸で処理して、式56の化合物を提供する。
Figure 0007282778000022
6-ハロオキシインドールを、塩基、及びヨウ化メチル又はジヨードプロパン又は適切に置換されたジハライドで処理して、式-57の化合物を提供する。式57の化合物を、トルエン等であるがこれに限定されない炭化水素溶媒中のローソン試薬により100℃にて3時間処理して、式-58の化合物を与え、次にこれを水素化ナトリウムで処理した後、THF中のヨウ化メチルで処理して式59の化合物を得た。式59の化合物を、メタノール中の7Nアンモニアで100℃にて16時間処理して、式-60の化合物を提供する。
Figure 0007282778000023
式-18の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-59の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-61の化合物を提供し、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式63の化合物を与える。
Figure 0007282778000024
式-7の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-59の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-64の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式66の化合物を得る。
Figure 0007282778000025
式-18の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118の存在下で、THF/H2O中で50℃にて5～16時間、式-67の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-68の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-70の化合物を得る。式-7の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-67の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-71の化合物を得て、これをTFAで処理して、式-72の化合物を得る。
Figure 0007282778000026
式-6の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式73の化合物を得て、これを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式75の化合物を得る。
Figure 0007282778000027
式-17の化合物をTHF中の臭化メチルマグネシウムで処理して、式-76の化合物を与え、これを、0℃にて塩化メチレン中のDMPによって酸化させて、式-77の化合物を得ることができる。式-77の化合物に臭化メチルマグネシウムを加えて、式-78の化合物を提供する。マーチンスルフランで式-78の化合物を脱水して、式-79の化合物を与え、次にこれを、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-80の化合物を得る。式-80の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-82の化合物を得る。
Figure 0007282778000028
式-11の化合物を、リン酸三カリウム、及びPd-118又はPdCl2dppfの存在下でトリメチルボロキシンで処理して、式-83の化合物と式-84の化合物との混合物を与える。式-83の化合物のPGを脱保護して式-85の化合物を得ることができ、これをDMPで酸化させて式-86の化合物を与える。式-86の化合物のウィッティヒ反応により、式-87の化合物を提供する。式-87の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-88の化合物を得て、これをTFAで処理して、式-89の化合物を得る。
Figure 0007282778000029
式-84の化合物の保護基を脱保護して式-90の化合物を得ることができ、これをDMPで酸化させて式-91の化合物を与える。式-91の化合物のウィッティヒ反応により、式-92の化合物を提供する。式-92の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-93の化合物を得て、次にこれをTFAで処理して、式94の化合物を得る。
Figure 0007282778000030
式-17の化合物を式-95の化合物で還元アミノ化して、式-98の化合物を得、次にこれを式-6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-98の化合物を得る。
Figure 0007282778000031
式-12の化合物を、塩基の存在下でTsCl/MsClで処理して式-99の化合物を与え、これを次に式-100の化合物と反応させて式-101の化合物を得る。式-101の化合物を式-6aの化合物と反応させ、続いてTFAで処理して、式-103の化合物を得る。
Figure 0007282778000032
式-99の化合物を、炭酸セシウム等であるがこれに限定されない塩基の存在下で式-104の化合物と反応させて、式-105の化合物を得る。式-105の化合物を式-6aの化合物と置換反応させ、続いてTFAで処理して、式-107の化合物を得る。
Figure 0007282778000033
PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式1aの化合物と式108の化合物との光延反応により、式-109の化合物を合成することができる。式-109の化合物を更に、TBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して、式110の化合物に変換することができる。式110の化合物を酸化させ、それに続いてウィッティヒ反応を行うことにより、式112の化合物を与える。式112の化合物の芳香族ハロゲンを、Pd-118又はPdCl2dppfを使用し、トリメチルボロキシンを用いて、メチル基等のアルキル基に変換し、式113の化合物を得ることができる。式-113の化合物を、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-114の化合物を得て、これをTFA又はHCl/MeOHで処理して、式-115の化合物を得る。
Figure 0007282778000034
式4の化合物(スキーム1に記載されている式1の化合物から調製することができる)と式13の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれらに限定されないホスフィンの存在下で、DIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式116の化合物を提供する。式-116の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、式-118の化合物を得る。
Figure 0007282778000035
スキーム-22は、式126の化合物の合成を示す。式119の化合物(式中、PG=保護基)を、シモンズ・スミス反応によって調製する。式119の化合物と式2(X=-Cl、-Br)の化合物との光延反応では、PPh3等であるがこれに限定されないホスフィンの存在下で、DEAD又はDIAD等であるがこれらに限定されない種々のアゾジカルボキシレート試薬を使用して、式120の化合物を形成する。式121の化合物を、式120の化合物をTBAF等であるがこれに限定されないフッ化物イオンで処理して形成する。デス-マーチンペルヨージナン等であるがこれに限定されない酸化剤によって式121の化合物を酸化させることにより、式122の化合物を提供することができる。KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、NaHMDS、又はKHMDS等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等であるがこれらに限定されない試薬を、式122の化合物で処理することにより、式123の化合物を得る。式6a(式中、R4及びR5は本明細書にて上記で定義されている)のアミンを、式123の化合物で処理することにより、式124の化合物を得る。式125の化合物は、式124の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958～3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式125の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式126の化合物を得る。
Figure 0007282778000036
式10の化合物を、Pd(PPh3)4、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、ジオキサン中で80～100℃にて5～16時間、アリール若しくはヘテロアリールボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングを行うことにより、式-127の化合物を得る。
Figure 0007282778000037
式-18の化合物を、鈴木カップリングを使用して式-128の化合物で処理し、式-129の化合物を与える。式130の化合物は、式129の化合物を、9-BBN等であるがこれに限定されない好適なボランでヒドロホウ素化した後、Pd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)2Cl2等であるがこれらに限定されないPd触媒の存在下で、K3PO4又はCs2CO3等であるがこれらに限定されない無機塩基、及び式8(Y=-Br、-Iであり、J. Med. Chem.、2017年、60 (9)、3958～3978頁にて報告された手順に従って調製することができる)の化合物を加えることによって、達成することができる。HCl又はTFA等であるがこれらに限定されない酸により式130の化合物のアセトニド脱保護を行うことによって、式131の化合物を得る。
Figure 0007282778000038
式-76の化合物を、光延反応を使用して式-13の化合物と縮合させて、式-132の化合物を得、これを式-6aの化合物と反応させた後、トリフルオロ酢酸で処理して、式-134の化合物を提供する。
Figure 0007282778000039
式-48aの化合物を、0℃にて塩化メチレン中のDMPで処理して、式-135の化合物を得る、これをTHF中の臭化メチルマグネシウムで処理して、式-136の化合物を与える。マーチンスルフランで式-136の化合物を脱水して、式-137の化合物を与え、次にこれを、9-BBNを用いてヒドロホウ素化した後、Pd-118又はPdCl2dppfの存在下で、THF/H2O中で50～70℃にて5～16時間、式-8の化合物との鈴木カップリングを行うことにより、式-138の化合物を得る。式-138の化合物を式6aの化合物で処理し、続いてTFAで処理して、式-140の化合物を得る。
Figure 0007282778000040
式-4の化合物を、塩基の存在下でTsCl/MsClで処理して式141の化合物を与える。式-141の化合物を、炭酸セシウム等であるがこれに限定されない塩基の存在下で式-104の化合物と反応させて、式-142の化合物を得る。式-142の化合物を式-6aの化合物と置換反応させ、続いてTFAで処理して、式-144の化合物を得る。
略語
以下の略語を本明細書で使用し得る、すなわち、
AcOH=酢酸
Aq.=水溶液
ca=約又はおよそ
NH4Cl=塩化アンモニウム
9-BBN=9-ボラビシクロノナン
BINAP=2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc=tert-ブトキシカルボニル
t-Bu又はtBu=tert-ブチル
Cs2CO3=炭酸セシウム
CHCl3=クロロホルム
CDCl3=重水素化クロロホルム
DAST=ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
dba=ジベンジリデンアセトン
CH2Cl2又はDCM=ジクロロメタン
DMP=デスマーチンペルヨージナン
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMSO-d6=重水素化ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
H2O2=過酸化水素
H2SO4=硫酸
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KOtBu=カリウムtert-ブトキシド
K3PO4=リン酸カリウム
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析法
m-CPBA=meta-クロロペルオキシ安息香酸
mg=ミリグラム
Me=メチル
MeOH=メタノール
MeOD=重水素化メタノール
MS=モレキュラーシーブ
MsCl=メタンスルホニルクロリド
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaH=水素化ナトリウム
NaOtBu=ナトリウムtert-ブトキシド
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム
Na2SO3=亜硫酸ナトリウム
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NMP=N-メチル-2-ピロリドン
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NIS=N-ヨードスクシンイミド
NMO=N-メチルモルホリン-N-オキシド
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PDC=ピリジニウムジクロロクロメート
Pd(OAc)2=酢酸パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
Pd-118=[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3=オキシ塩化リン
PdCl2(dppf)=[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)2Cl2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PCC=ピリジニウムクロロクロメート
PMB=p-メトキシベンジル
PTSA=p-トルエンスルホン酸
Rt=保持時間
rt=室温
Sat.=飽和
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー
TLC=薄層クロマトグラフィー
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
TsCl=p-トルエンスルホニルクロリド
TBDMS=tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS=tert-ブチルジフェニルシリル
Et3N又はNEt3又はTEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Ts=p-トルエンスルホニル
p-TsOH=p-トルエンスルホン酸
中間体
7-ブロモキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000041
表題化合物を、Cinelli, Maris Aら、Journal of Medicinal Chemistry、2017年、第60巻、#9、3958～3978頁に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000042
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-N-メチルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000043
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-N-イソプロピルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000044
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-N-シクロブチルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000045
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000046
表題化合物を、Arnould, Jean-Claudeら、WO2007/141473A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキノリン
Figure 0007282778000047
表題化合物を、Aciro, Carolineら、WO2013/185103A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-2-クロロ-3-イソプロピルキノリン
Figure 0007282778000048
表題化合物を、Vialard, Jorge Eduardoら、WO2008/107478A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。LCMS m/z=284.1, 286.1 (M+, M+2; 100%)。
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド
Figure 0007282778000049
エタノール(20mL)及び酢酸(20mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロベンズアルデヒド(Li, Lianshengら、WO2015/054572A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した;4.15g、16.73mmol)の撹拌溶液に、0℃にて鉄粉(2.80g、50.2mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(70mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)水溶液で中和した(netralized)。得られた乳濁液を、セライトで濾過した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、薄緑色固体として得(3.36g、92%)、これを精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H).
1-クロロ-5-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼン
Figure 0007282778000050
濃H2SO4(51.4g、525mmol)中のヨウ素(10.43g、41.1mmol)、ヨウ素酸カリウム(1.247g、5.83mmol)の溶液を、25℃の濃H2SO4(51.4g、525mmol)中の1-クロロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン(5g、29.1mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を、25℃で6時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷上にゆっくりと加え、生成物を酢酸エチル(75mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(75mL)、飽和Na2S2O3水溶液(75mL)及びブライン(75mL)で連続して洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、9gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテルで溶出して精製し、表題化合物(8.5g、98%)を淡黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼン
Figure 0007282778000051
CCl4(280mL)中の1-クロロ-5-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼン(27.5g、92mmol)の撹拌溶液に、25℃にてNBS(19.74g、111mmol)及び過酸化ベンゾイル(2.99g、9.24mmol)を加えた。得られた混合物を、80℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～1%)して精製し、表題化合物(12g、34.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.33 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
2-クロロ-4-ヨード-6-ニトロベンズアルデヒド
Figure 0007282778000052
アセトニトリル(150mL)中の2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼン(12g、31.9mmol)の撹拌溶液に、25℃にて4-メチルモルホリン-N-オキシド(9.19g、78mmol)及びモレキュラーシーブ4Å(30g)を加えた。得られた混合物を、25℃で1.5時間撹拌した。水(75mL)を加え、1N HClを加えてpHを6に調整した。生成物を酢酸エチル(75mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、16.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～4%)して精製し、表題化合物(7g、70.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).
2-アミノ-6-クロロ-4-ヨードベンズアルデヒド
Figure 0007282778000053
表題化合物を、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
1-フルオロ-2-ヨード-5-メチル-4-ニトロベンゼン
Figure 0007282778000054
濃HCl(6.15mL、73.8mmol)中の2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロアニリン(2.0g、11.75mmol)の撹拌溶液に、水(4mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.884g、12.81mmol)を、0℃で滴加した。15分間撹拌した後、混合物を綿パッドに通して濾過し、水(25mL)中のヨウ化カリウム(6.83g、41.1mmol)の撹拌溶液に0℃でゆっくり注ぎ込んだ。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、10%NaOH水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で連続して洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で溶離液として石油エーテルで精製し、表題化合物(1.7g、51.5%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.62 (d, J = 0.7 Hz, 3H); GCMS m/z= 281.03 (M+, 50%).
1-(ブロモメチル)-5-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン
Figure 0007282778000055
表題化合物を、2-(ブロモメチル)-1-クロロ-5-ヨード-3-ニトロベンゼンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
5-フルオロ-4-ヨード-2-ニトロベンズアルデヒド
Figure 0007282778000056
表題化合物を、2-クロロ-4-ヨード-6-ニトロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-アミノ-5-フルオロ-4-ヨードベンズアルデヒド
Figure 0007282778000057
表題化合物を、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.98 (s, 2H).
7-ブロモ-3-シクロプロピルキノリン
Figure 0007282778000058
無水エタノール(12mL)中の2-アミノ-4-ブロモベンズアルデヒド(2g、10.00mmol)及び2-シクロプロピルアセトアルデヒド(0.841g、10.00mmol)の撹拌混合物に、エタノール(12mL)中KOH(0.191g、3.40mmol)の溶液を、N2雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、95℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(60mL)中に溶解させ、水(40mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～6%)して精製し、7-ブロモ-3-シクロプロピルキノリン(1g、40.3%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.15 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H); LCMS m/z= 247.83, 249.83 (M+, M+2, 100%).
7-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン
Figure 0007282778000059
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2.5mL、18.92mmol)中の1-(7-ブロモキノリン-3-イル)エタン-1-オン(Alam, Muzaffarら、US20120230951A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された;2.4g、9.60mmol)の混合物を、70℃で16時間撹拌した。得られた混合物を、ゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)中に注ぎ込み、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(1.7g、65.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 19.2 Hz, 3H), LCMS m/z= 271.90, 273.90 (M+1; 100%).
7-ブロモ-3-クロロ-8-フルオロキノリン
Figure 0007282778000060
DMF(10mL)中の7-ブロモ-8-フルオロキノリン(Ghergurovich, Jonathan Michaelら、WO2013028447A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された、3.4g、15.04mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(4.02g、30.1mmol)を、25℃で加えた。反応混合物を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、氷冷水(100mL)上に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、表題化合物(2g、51%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z= 261.71 (M+; 100%).
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン
Figure 0007282778000061
トルエン(35mL)中の2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド(3.36g、15.41mmol)の撹拌溶液に、25℃で2-クロロ-1,1-ジメトキシエタン(2.304g、18.49mmol)を加え、続いてp-トルエンスルホン酸一水和物(2.93g、15.41mmol)を加えた。得られた混合物を、ディーンスターク装置を使用してN2雰囲気下で4時間、110℃にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(75mL)で塩基性化した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～2%)して精製し、表題化合物(1.64g、40.9%)を淡緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.0, 3.5, 1.8 Hz, 1H); LCMS m/z=261.76 (M+1, 100%).
table-1(表1)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000062
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシド
Figure 0007282778000063
CHCl3(30mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン(1.64g、6.30mmol)とm-CPBA(2.90g、12.59mmol)との混合物を、50℃で16時間加熱した。反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(50mL)で、続いて飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.35gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(542mg、31.1%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H); LCMS m/z= 275.83, 277.83 (M+, M+2; 100%).
table-2(表2)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシドの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000064
Figure 0007282778000065
7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリン
Figure 0007282778000066
CHCl3(10mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン1-オキシド(542mg、1.960mmol)の撹拌溶液に、25℃でPOCl3(1.867mL、20.03mmol)を加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下で、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)上に注ぎ、固体NaHCO3で注意深く塩基性化し、生成物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(410mg、70.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS m/z= 296.19 (M+1; 100%).
table-3(表3)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000067
Figure 0007282778000068
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000069
ジオキサン(10mL)中の7-ブロモ-2,3-ジクロロ-5-フルオロキノリン(410mg、1.390mmol)、アンモニア水(9.74mL、250mmol)の混合物を、鋼製高圧容器中で120℃にて24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.15gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(297mg、78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H); LCMS m/z= 276.83 (M+1; 100%).
table-4(表4)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000070
Figure 0007282778000071
7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000072
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って、適切な出発物質を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z= 397 (M+1; 100%).
Figure 0007282778000073
THF(25mL)中の3,7-ジブロモ-5-フルオロキノリン-2-アミン(2.05g、6.41mmol)、Et3N(2.68mL、19.22mmol)、DMAP(0.078g、0.641mmol)、及び無水Boc(3.12mL、13.45mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.9gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～5%)して精製し、ジ-boc化合物(2.5g、75%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).
2-アミノ-7-ブロモキノリン-3-カルボニトリル。
Figure 0007282778000074
エタノール(10mL)中の2-アミノ-4-ブロモベンズアルデヒド(0.448g、2.240mmol)、マロノニトリル(0.222g、3.36mmol)及びピペリジン(0.111mL、1.120mmol)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(0.343g、61.7%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H); LCMS m/z= 248, 250 (M+, M+2, 100%).
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2-アミン
Figure 0007282778000075
表題化合物を、Li, Lianshengら、WO2017/087528A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した、LCMS m/z=344.1 (M+, 100%)。
7-ブロモ-3-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000076
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-3-クロロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000077
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-3-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000078
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
7-ブロモ-3-クロロ-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000079
DMF(20mL)中の7-ブロモ-3-クロロキノリン-2-アミン(2.0g、7.77mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.932g、23.30mmol)を、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.65g、23.30mmol)を、N2雰囲気下で滴加した。次に、反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(150mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.87gの粗化合物を与えた。残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチル(0～30%)で勾配溶離して精製し、表題化合物(2.2g、56.9%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 4.54 (s, 4H), 3.70 (s, 6H); LCMS m/z= 498.97 (M+1; 100%).
3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000080
表題化合物を、Banka, Anna Lindseyら、WO2012/037108A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオン
Figure 0007282778000081
トルエン(15mL)中の、WO2015/177110A1で報告されたのと類似の反応プロトコルに従って合成された6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(3.5g、14.58mmol)とローソン試薬(7.66g、18.95mmol)との懸濁液を、N2雰囲気下で3時間、100℃にて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(3.3g、88%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H); LCMS m/z= 256.89 (M+1; 30%).
6-ブロモ-3,3-ジメチル-2-(メチルチオ)-3H-インドール。
Figure 0007282778000082
THF(40mL)中の6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオン(3g、11.71mmol)の撹拌懸濁液に、NaH(0.703g、17.57mmol)を、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.098mL、17.57mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で0℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(3.1g、98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); LCMS m/z= 269.90 (M+; 40%).
6'-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-チオン。
Figure 0007282778000083
表題化合物を、6-ブロモ-3,3-ジメチルインドリン-2-チオンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。LCMS m/z=267.65 (M+; 20%)。
6'-ブロモ-2'-(メチルチオ)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]
Figure 0007282778000084
表題化合物を、6-ブロモ-3,3-ジメチル-2-(メチルチオ)-3H-インドールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H); LCMS m/z= 281.78, 283.78 (M+, M+2; 100%).
6'-ブロモスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'-アミン。
Figure 0007282778000085
メタノール中7Nアンモニア(15mL、371mmol)中の6'-ブロモ-2'-(メチルチオ)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール](1.2g、4.25mmol)の撹拌溶液を、100℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール(0～10%)で勾配溶離して精製し、表題化合物(650mg、60.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (h, J = 1.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H); LCMS m/z= 250.87 (M+; 100%).
7-ブロモ-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 0007282778000086
表題化合物を、Dubois., Laurentら、WO2009/112679A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール
Figure 0007282778000087
表題化合物を、Doherty, Elizabeth M.ら、Journal of Medicinal Chemistry、2007年、第50巻、#15、3515～3527頁に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000088
DMSO(50mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(1.5g、3.20mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(bispinacolotodiboron)(0.974g、3.84mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.261g、0.320mmol)、及び酢酸カリウム(0.533g、5.44mmol)の混合物を、予熱した油浴中で80℃にて15分間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、氷冷水(100mL)上に注いだ。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～7%)して精製し、表題化合物(1.35g、90%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.99 - 6.74 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); LCMS m/z= 468.89 (M+; 100%).
3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール
Figure 0007282778000089
THF(20mL)中の3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(0.35g、0.746mmol)に、AcOH(0.064mL、1.119mmol)を0℃で滴加し、1時間撹拌した。H2O2水溶液(0.5mL、1.492mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を、25℃で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和Na2SO3水溶液(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.41gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～25%)して精製し、表題化合物(0.13g、48.5%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=359.22 (M+; 100%)。
3-クロロ-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000090
表題化合物を、3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 12H); LCMS m/z= 443.05 (M+; 100%).
3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール
Figure 0007282778000091
表題化合物を、3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z= 333.15, 335.15 (M+, M+2; 30%).
N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン。
Figure 0007282778000092
アンモニア(0.757mL、35.0mmol)及びDMSO(1mL)中の7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.6g、1.748mmol)、ヨウ化銅(I)(0.033g、0.175mmol)、及びN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.171mL、1.748mmol)の混合物を、130℃で15時間(加熱した/撹拌した)。得られた懸濁液を25℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(0.18g、36.9%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS m/z= 280.2 (M+1, 100%).
N2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミン。
Figure 0007282778000093
7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.5g、1.457mmol)、メタンアミン(7.54mL、7.28mmol)及び銅(0.046g、0.728mmol)の混合物を、封管内で110℃にて12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(0.4g、94%)を褐色液体として得た。LCMS m/z=294.09(M+1; 100%)。
S-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエート。
Figure 0007282778000094
1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(2g、5.83mmol)、チオ酢酸カリウム(1.331g、11.65mmol)、DIEA(2.035mL、11.65mmol)及びキサントホス(0.337g、0.583mmol)に、Pd2(dba)3(0.534g、0.583mmol)を、N2雰囲気下で25℃にて加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下で110℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(0.67g、34%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS m/z= 339.22 (M+1; 100%).
2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-チオール。
Figure 0007282778000095
エタノール20mL中のS-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエート(0.67g、1.98mmol)の撹拌溶液に、25℃でKOH(0.33g、5.94mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.56g、95%)を褐色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS m/z= 297.09 (M+; 100%).
S-(2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-イル)エタンチオエート
Figure 0007282778000096
表題化合物を、S-(2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-イル)エタンチオエートの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=493.30(M+; 100%)。
2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-チオール
Figure 0007282778000097
エタノール(9mL)中のS-(2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)-3-クロロキノリン-7-イル)エタンチオエート(300mg、0.608mmol)の溶液に、25℃でKOH(51.2mg、0.913mmol)を加えた。混合物を50℃で2時間加熱した。反応溶液を25℃に冷却し、HCl(1N)でpHを4に調整し、減圧下で濃縮して0.4gの粗化合物を得、これをジエチルエーテル(20mL)で粉砕して、表題化合物(200mg、72.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=450.42(M+; 100%)。
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
Figure 0007282778000098
表題化合物を、Kenneth A. Jacobsonら; Purinergic Signalling (2015) 11:371～387に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って調製した。
((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 0007282778000099
ジクロロメタン(10mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(0.5g、1.554mmol)の撹拌溶液に、0℃でTEA(0.651mL、4.66mmol)、DMAP(0.038g、0.311mmol)を加え、続いてp-TsCl(0.355g、1.865mmol)をゆっくりと加え、10分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.71gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(0.282g、38.1%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 4.63 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z = 476.17 (M+; 100%).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
Figure 0007282778000100
0℃のCH2Cl2(40mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(2.50g、7.77mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.95g、9.32mmol)を滴加し、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.71gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(2.32g、93%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 320.2 (M+1, 100%).
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000101
0℃のTHF(30mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(5.03g、14.07mmol)の冷却懸濁液に、THF(14.07mL、14.07mmol)中の1M KHMDSをゆっくりと加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃に温め、10分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、THF(1mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-クロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(1.8g、5.63mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～7%)して精製し、表題化合物(0.81g、45.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z =318.09 (M+1, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000102
THF(1mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、1.573mmol)の撹拌溶液に、25℃で鉄(III)アセチルアセトネート(55.6mg、0.157mmol)を加えた。THF中の2M塩化エチルマグネシウム(1.573mL、3.15mmol)を滴加し、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.6gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～90%)して精製し、表題化合物(0.28g、57.1%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.7, 10.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 2H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30(s, 6H); LCMS m/z =312.21 (M+1, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000103
トルエン(10mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1g、3.15mmol)、THF中2M臭化イソプロピルマグネシウム(5.51mL、11.01mmol)、及びPdCl2(dppf)(0.230g、0.315mmol)の溶液を、100℃で30分間加熱した。反応の完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～2%)して精製し、表題化合物(150mg、14.65%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H).
4-シクロプロピル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000104
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=323.90 (M+; 100%)。
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール。
Figure 0007282778000105
-78℃のTHF(120mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(2.30g、7.19mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(4.80mL、14.39mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(1.82g、75%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 6H), 1.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 1H); LCMS m/z = 336.2 (M+; 100%).
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン。
Figure 0007282778000106
0℃のジクロロメタン(45mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン((4.75g、14.15mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.20g、16.97mmol)を少しずつ加え、30分間撹拌した。水(50mL)を加え、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ジクロロメタン(25mL×2)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.8gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～50%)して精製し、表題化合物(3.8g、80%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39(s, 3H); LCMS m/z = 334.09 (M+; 100%).
2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール。
Figure 0007282778000107
-20℃のTHF(10mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オン(1.0g、3.00mmol)の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.498mL、4.49mmol)を滴加し、反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(850mg、81%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.69 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 9H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 350.2 (M+; 100%).
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000108
0℃のジクロロメタン(80mL)中の2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オール(8.2g、23.44mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(17.34g、25.8mmol)を加え、25℃で45分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物((4.2g、54.0%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 5.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 2H), 5.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 332.28 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000109
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.000g、3.01mmol)の脱気溶液に、25℃で、リン酸カリウム三塩基性(1.575g、9.04mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.196g、0.301mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(4.21mL、30.1mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波条件下で100℃にて50分間撹拌した。溶媒を除去し、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～50%)して精製し、表題化合物(0.84g、90%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=312.28(M+1; 100%)。
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(A)。
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(B)。
Figure 0007282778000110
ジオキサン(80mL)及び水(10mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(5g、8.93mmol)の脱気溶液に、25℃で、リン酸カリウム三塩基性(4.66g、26.8mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.582g、0.893mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(12.48mL、89mmol)を加えた。混合物を80℃で8時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.3gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物A(3.2g、66%)をオフホワイト固体として得た。Aの1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 540.4 (M+1; 100%); Bの1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 526.44 (M+1; 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
Figure 0007282778000111
THF(20mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.20g、5.93mmol)の撹拌溶液に、25℃でTBAF(8.89mL、8.89mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を25℃で15時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～100%)して精製し、表題化合物(1.5g、84%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.41 (ddd, J = 5.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS m/z = 302.21 (M+1; 100%) .
(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド。
Figure 0007282778000112
0℃のジクロロメタン(100mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.50g、4.98mmol)の撹拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.53g、5.97mmol)を滴加し、1時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を与え、この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(0.95g、63.8%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 300.15 (M+1; 100%)
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000113
表題化合物を4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 298.5 (M+1; 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール。
Figure 0007282778000114
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=287.90(M+; 100%)。
(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド。
Figure 0007282778000115
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); LCMS m/z = 286.09 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000116
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.66 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 284.04 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000117
THF(50mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(3.5g、8.24mmol)の撹拌溶液に、4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.54g、20.61mmol、これはWO2005/16878A2に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された)、トリフェニルホスフィン(5.40g、20.61mmol)、DIAD(4.01mL、20.61mmol)を0℃で加え、30分間撹拌した。得られた反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(2.7g、56.7%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=577.94(M+; 100%)。
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
Figure 0007282778000118
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=340.03(M+; 100%)。
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
Figure 0007282778000119
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.01 (dq, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 338.03 (M+; 100%).
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000120
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.67 - 5.55 (m, 2H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LCMS m/z = 336.03 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000121
THF(15mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(1.2g、2.83mmol)の撹拌溶液に、2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.738g、4.80mmol)、トリフェニルホスフィン(2.59g、9.89mmol)、及びDIAD(1.923mL、9.89mmol)を0℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～15%)して精製し、表題化合物(1.1g、69.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (ddt, J = 6.6, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 19.8, 2.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS m/z = 560.3 (M+; 100).
((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
Figure 0007282778000122
0℃のTHF(5mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、0.893mmol)の撹拌溶液に、TBAF(1.250mL、1.250mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で10分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～40%)して精製し、表題化合物(0.27g、94%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 321.09 (M+; 100).
(3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
Figure 0007282778000123
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 319.90 (M+; 100).
2-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000124
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H); LCMS m/z = 318.15 (M+; 100).
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
Figure 0007282778000125
0℃のTHF(7mL)中の(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(0.5g、1.178mmol)の撹拌溶液に、4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリミジン(0.305g、2.002mmol)、トリフェニルホスフィン(1.081g、4.12mmol)、及びDIAD(0.801mL、4.12mmol)をゆっくりと加え、5分間撹拌した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(0.3g、45.6%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=559.23(M+; 100)。
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
Figure 0007282778000126
THF(13mL)中の1-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン(1.3g、2.325mmol)の撹拌溶液に、TBAF(3.25mL、3.25mmol)を0℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物を25℃にして、1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～45%)して精製し、表題化合物(0.5g、67%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=319.71(M-1; 100)。
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
Figure 0007282778000127
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 4.67 (dt, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LCMS m/z = 319.05 (M+; 100).
4-クロロ-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
Figure 0007282778000128
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 5.91 - 5.72 (m, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 3H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 317.15 (M+; 100).
1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
Figure 0007282778000129
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
LCMS m/z=297.21(M+; 100)。デスクロロ化合物、すなわち、1-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンもまた形成し、これを鈴木カップリング工程(表-6)の後に、逆相分取HPLCで分離した。
(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン
Figure 0007282778000130
ジクロロメタン(250mL)中の(3aR,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(20g、47.3mmol)及びヨウ素(14.41g、56.8mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(3.45mL、42.6mmol)を窒素雰囲気下で0℃にて加え、25℃で4時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、18gの粗化合物を与えた。この粗残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(15g、57.8%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (ddt, J = 17.2, 6.5, 1.6 Hz, 4H), 7.58 - 7.36 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
(3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
Figure 0007282778000131
メタノール(130mL)中の(3aS,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(13.7g、24.98mmol)の撹拌溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(10.24g、27.5mmol)を0℃で加え、反応混合物を30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.992g、26.2mmol)を滴加し、得られた混合物を、N2雰囲気下で、0℃にて2時間撹拌した。反応塊を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(6g、43.6%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.84 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 2.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 - 1.33 (s, 3H), 1.08 (s 9H).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000132
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (ddt, J = 20.3, 6.8, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 6H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS m/z = 686.33 (M+; 100).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
Figure 0007282778000133
エタノール(1.7mL)中の7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.7g、2.478mmol)と(4-メトキシフェニル)メタンアミン(3.40g、24.78mmol)との混合物を、4時間還流させた。反応混合物を水(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、8.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～40%)して精製し、表題化合物(1.8g、92%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.4, 6.8, 1.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.32 (m, 8H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 3H), 4.60 - 4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z = 786.41 (M+; 100).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
Figure 0007282778000134
DMF(10mL)中の7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-5-ヨード-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(3.2g、4.07mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(1.021g、8.13mmol)、及び炭酸カリウム(2.53g、18.30mmol)を、封管内で10分間窒素でパージした。Pd(PPh3)4(0.470g、0.407mmol)を反応混合物に加え、80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～40%)して精製し、表題化合物(2.7g、98%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=675.60(M+; 100)。
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
Figure 0007282778000135
0℃のTHF(40mL)中の7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2.7g、4.00mmol)の撹拌溶液に、TBAF(4.80mL、4.80mmol)をゆっくりと加え、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～100%)して精製し、表題化合物(1.7g、97%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LCMS m/z = 437.17 (M+, 100%).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 0007282778000136
0℃のCH2Cl2(10mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,5-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(100mg、0.229mmol)、DMAP(5.60mg、0.046mmol)及びTEA(0.096mL、0.687mmol)の混合物に、CH2Cl2(1mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(65.5mg、0.344mmol)の溶液を加え、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rffカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～40%)して精製し、表題化合物(0.08g、59.1%)を無色の油として得た。得られた生成物は、特性評価せずにそのまま次のステップに使用した。
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
Figure 0007282778000137
THF(100mL)中の(3aS,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オン(10.0g、23.66mmol)[J. Org. Chem. 2014年、79、8059～8066頁に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成された]の撹拌溶液に、THF(11.85mL、35.5mmol)中の3M臭化メチルマグネシウムを0℃で加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、9.8gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(8.50g、82%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 5.84 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
Figure 0007282778000138
無水アセトン(80mL)中の(3aS,4S,6aR)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール(8.0g、18.24mmol)の撹拌溶液に、p-TsOH・H2O(0.69g、3.65mmol)を25℃で加え、18時間撹拌した。TLCは50%の転化率を示した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(3.5g、43%)を油として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 5.81 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000139
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 5.80 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), LCMS m/z = 574.44 (M+; 100%).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
Figure 0007282778000140
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z = 336.15 (M+; 100%).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
Figure 0007282778000141
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), LCMS m/z = 334.22 (M+1; 100%).
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000142
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), LCMS m/z = 332.22 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000143
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR1 (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.73 (ddt, J = 15.2, 6.7, 1.5 Hz, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z=554.32 (M+, 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール
Figure 0007282778000144
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.78 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z=316.21 (M+, 100%).
(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド
Figure 0007282778000145
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS m/z=314.28 (M+, 100%).
(4-メチル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000146
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.44 (m, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 3H), 5.45 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS m/z=312.28 (M+, 100%).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタノール
Figure 0007282778000147
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 31.8, 3.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.43 (d, J = 3.5 Hz, 3H); LCMS m/z=350.22 (M+, 100%).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)エタノン
Figure 0007282778000148
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); LCMS m/z=348.16 (M+, 100%).
2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,3a-トリメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)プロパン-2-オール
Figure 0007282778000149
表題化合物を、2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)プロパン-2-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=364.22(M+, 100%)。
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000150
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 12.2, 2.4, 1.0 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS m/z= 346.02 (M+, 100%).
4-メチル-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-トリメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000151
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 3H), 5.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS m/z=326.28 (M+, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000152
表題化合物を、7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=364.22(M+, 100%)。
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
Figure 0007282778000153
表題化合物を、(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,4-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 8H), 5.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddt, J = 5.5, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6a-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オール
Figure 0007282778000154
表題化合物を、(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.41 (dddt, J = 15.6, 7.9, 6.7, 2.1 Hz, 6H), 5.92 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 15.6, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6a-エチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000155
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.78 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z= 588.21 (M+, 100%).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a-エチル-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール
Figure 0007282778000156
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (dq, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.32 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.94 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z= 350.22 (M+, 100%).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a-エチル-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド
Figure 0007282778000157
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z= 348.22 (M+, 100%).
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-6a-エチル-2,2-ジメチル-6-ビニル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000158
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.36 (m, 1H), 5.99 - 5.69 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCLCMS m/z= 346.22 (M+, 100%).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)メタノール
Figure 0007282778000159
表題化合物を、WO2006/091905A1に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って調製した。
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 0007282778000160
0℃のCH2Cl2(40mL)中の((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール(2g、5.96mmol)に、TEA(2.494mL、17.87mmol)、DMAP(0.146g、1.191mmol)を加え、続いてp-TsCl(1.363g、7.15mmol)を、ゆっくりと加え、10分間撹拌した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、12gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～7%)して精製し、表題化合物(0.267g、9.15%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=490.17(M+, 100%)。
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-カルバルデヒド
Figure 0007282778000161
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 9.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z =333.9 (M+, 100%).
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000162
THF(200mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(24.62g、68.9mmol)の撹拌懸濁液に、25℃でTHF(68.9mL、68.9mmol)中の1M KHMDSを加え、10分間撹拌した。得られた黄色の懸濁液を0℃に冷却し、THF(80mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-カルバルデヒド(9.2g、27.6mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、11gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(7g、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 9.3, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.3, 5.6, 1.6 Hz, 1H); LCMS m/z =332.28 (M+, 50%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
Figure 0007282778000163
ジオキサン(6mL)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H--ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3g、9.04mmol)及びアンモニア水(19.57mL、904mmol)の混合物を、鋼製高圧容器中で130℃にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、4.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～3%)して精製し、表題化合物(2.45g、87%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.4, 1.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (ddd, J = 9.1, 5.1, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000164
マイクロ波バイアル中のジオキサン(8mL)と水(1mL)との脱気混合物に、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.00g、3.01mmol、リン酸カリウム三塩基性(1.575g、9.04mmol))、ジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.196g、0.301mmol)、及び2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.107mL、15.07mmol)を、25℃で加えた。反応混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(0.66g、70.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 3H), 5.17 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (ddt, J = 9.3, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.50 (td, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 1H); LCMS m/z =312.21 (M+1, 100%).
デスクロロ化合物、すなわち、7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンもまた形成し、これを最終工程で逆相分取HPLCにより分離した。
(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オール
Figure 0007282778000165
テトラヒドロフラン(20mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド(2.0g、5.99mmol)の溶液に、THF(3.00mL、8.99mmol)中の1M臭化メチルマグネシウムを0℃で加えた。次に、反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(1.85g、88%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=350.03(M+1; 100%)。
1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オン
Figure 0007282778000166
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=348.03(M+; 100%)。
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000167
THF(40mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3.85g、10.78mmol)の撹拌懸濁液に、0℃でTHF(10.78mL、10.78mmol)中の1M KHMDSを加え、10分間撹拌した。この黄色の懸濁液に、THF(20mL)中の1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オン(1.5g、4.31mmol)の溶液を、0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、2.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(0.7g、46.9%)を白色固体として得た。LCMS m/z=346.03(M+1; 100%)。
(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)(シクロプロピル)メタノール
Figure 0007282778000168
表題化合物を、(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=375.91(M+; 100%)。
((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)(シクロプロピル)メタノン
Figure 0007282778000169
表題化合物を、1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エタン-1-オンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 9.5, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.96 - 0.74 (m, 4H); LCMS m/z = 373.97 (M+; 100%).
4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-シクロプロピルビニル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000170
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 2H), 4.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 9.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H); LCMS m/z = 372.2 (M+; 100%).
4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-ヨードプロパ-1-エン-1-イル)-2,2-ジメチルヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン。
Figure 0007282778000171
THF(20mL)中の(1-ヨードエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(4.08g、7.49mmol、WO2004/9574A1に記載されているのと同一の反応プロトコルに従って合成した)の懸濁液に、-25℃でNaHMDS(7.49mL、7.49mmol)を加えた。得られた赤色の溶液を、-25℃で10分間撹拌した。THF(20mL)中の(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド(1.00g、3.00mmol)の溶液を、-30℃で加え、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.04gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(0.79g、55.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=471.80(M+; 100%)。
7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000172
表題化合物を、1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-4-クロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=587.82(M+; 100%)。
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール
Figure 0007282778000173
表題化合物を、((3aR,6R,6aS)-6-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノールの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.90 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.92 (ddd, J = 9.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 0.85 (q, J = 4.7, 4.3 Hz, 1H); LCMS m/z = 350.03 (M+; 100%).
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-カルバルデヒド
Figure 0007282778000174
表題化合物を、(3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒドの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。LCMS m/z=348.03(M+; 100%)。
4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0007282778000175
表題化合物を、4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 6.38 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 10.6, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H); LCMS m/z = 346.03 (M+; 100%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
Figure 0007282778000176
表題化合物を、7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製に記載されているのと類似の反応プロトコルに従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 2H), 5.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H); LCMS m/z = 327.1 (M+1; 100%).
3-ブロモ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000177
9-BBN(0.5モーラー、6.29mL、3.15mmol)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.25g、0.787mmol)を、N2雰囲気下で、70℃にて2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.685g、3.93mmol)を加え、20分間撹拌した。THF(1mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.369g、0.787mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)(0.058g、0.079mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.35gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～15%)して精製し、表題化合物(0.25g、48.1%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s
, 3H).LCMS m/z= 658.89, 661.64 (M-2, M+1, 100%).
table-5(表5)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-ブロモ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000178
Figure 0007282778000179
Figure 0007282778000180
Figure 0007282778000181
3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000182
9-BBN(0.5モーラー、4.36mL、2.178mmol)中の4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.242g、0.762mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.578g、2.72mmol)を加え、20分間撹拌した。THF(0.5mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(0.150g、0.544mmol)の溶液を加え、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.035g、0.054mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.345gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～35%)して精製し、表題化合物(0.16g、57.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 514.2 (M+, 100%).
table-6(表6)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000183
Figure 0007282778000184
Figure 0007282778000185
Figure 0007282778000186
Figure 0007282778000187
Figure 0007282778000188
Figure 0007282778000189
Figure 0007282778000190
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000191
9-BBN(0.5モーラー、25.6mL、12.81mmol)中の7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1g、3.20mmol)を、N2雰囲気下で、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(2mL)中のリン酸カリウム三塩基性(3.40g、16.01mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(12mL)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(0.882g、3.20mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)(0.234g、0.320mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(1.3g、80%)を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.94 - 0.92 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 1H);
LCMS m/z =509.06 (M+, 20%).
table-7(表7)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000192
Figure 0007282778000193
Figure 0007282778000194
Figure 0007282778000195
Figure 0007282778000196
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-N-イソプロピルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000197
9-BBN(0.5モーラー、3.84mL、1.921mmol)中の7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.480mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(0.5mL)中のリン酸カリウム三塩基性(510mg、2.401mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(3mL)中の7-ブロモ-N-イソプロピルキノリン-2-アミン(0.127g、0.480mmol)の溶液を加え、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(6.26mg、9.60μmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、1.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中7N NH3/MeOHで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(0.12g、50.1%)を淡黄色の半固体として得た。LCMS m/z=499.2(M+1, 40%)。
table-8(表8)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-N-イソプロピルキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000198
Figure 0007282778000199
3-ブロモ-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル))-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000200
9-BBN(0.5モーラー、87mL、43.7mmol)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.9g、8.74mmol)を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(45mL)中のリン酸カリウム三塩基性(5.57g、26.2mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(60mL)中の3-ブロモ-7-ヨード-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(4.72g、10.05mmol)の溶液を加え、続いてPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.357g、0.437mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、3.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～30%)して精製し、表題化合物(3.1g、52.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m,
1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H); LCMS m/z =674.1 (M-1, 100%).
table-9(表9)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-ブロモ-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル))-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000201
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-8-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000202
9-BBN(0.5モーラー、9.16mL、4.58mmol)中の4-クロロ-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-ジメチル-3b-ビニルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.38g、1.145mmol)を、70℃で8時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、次に水(6mL)中のリン酸カリウム三塩基性(0.729g、3.44mmol)を加え、30分間撹拌した。THF(30mL)中の7-ブロモ-8-フルオロキノリン-2-アミン(0.304g、1.26mmol)の溶液を加え、続いて[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.022g、0.034mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で7時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.5gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～50%)して精製し、表題化合物(0.12g、21.21%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.83 - 0.77 (m, 1H); LCMS m/z =494 (M+, 100%)
table-10(表10)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-8-フルオロキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000203
Figure 0007282778000204
7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エトキシ)-N-メチルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000205
0℃の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール(0.2g、0.596mmol)、2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール(0.145g、0.834mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.469g、1.787mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.283mL、1.787mmol)をゆっくりと加え、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(0.1g、34.1%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=492.2(M+, 100%)。
7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-N-メチルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000206
THF(20mL)中の((3aR,6R,6aS)-6-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-6,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メタノール(0.25g、0.777mmol)、2-(メチルアミノ)キノリン-7-オール(0.338g、1.942mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.611g、2.331mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.369mL、2.331mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を、25℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～70%)して精製し、(表題化合物)(0.2g、53.9%)をオフホワイト固体として(得た。) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS m/z = 479.3 (M+1, 100%).
3-ブロモ-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メトキシ)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000207
THF(8mL)中の((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)メタノール(0.09g、0.268mmol)、3-ブロモ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(0.106g、0.295mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.176g、0.670mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.106mL、0.670mmol)を0℃で滴加し、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～60%)して精製し、(表題化合物)(0.12g、66.1%)をオフホワイト固体として(得た。)LCMS m/z=677.97(M+1, 100%)。
3-ブロモ-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000208
DMF(4mL)及び水(1mL)中の4-クロロ-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-ヨードプロパ-1-エン-1-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.12g、0.254mmol)、トリフェニルホスフィン(6.67mg、0.025mmol)、3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(0.179g、0.382mmol)、炭酸ナトリウム(0.054g、0.509mmol)、及びPd(OAc)2(2.86mg、0.013mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～15%)して精製し、表題化合物(0.13g、74.4%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=687.98 (M+1, 100%)。
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)-N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン
Figure 0007282778000209
メタノール(5mL)中の(3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-カルバルデヒド(0.18g、0.563mmol)、及びN2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,7-ジアミン(0.157g、0.563mmol)の撹拌溶液に、25℃で酢酸(0.1mL)を加え、2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.106g、1.689mmol)を加え、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(15mL)を加えることにより反応を停止させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機相を、水(30mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で連続して洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.2gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～15%)して精製し、表題化合物(0.15g、45.7%)を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 583.4 (M+,
100%).
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)-N2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミン
Figure 0007282778000210
DMF(2mL)中のN2-(4-メトキシベンジル)-N7-メチルキノリン-2,7-ジアミンの撹拌溶液に、K2CO3(0.058g、0.420mmol)を0℃でゆっくりと加え、続いて((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.1g、0.210mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～7%)して精製し、表題化合物(0.025g、19.93%)を無色の油として得た。LCMS m/z=597.29(M+, 80%)。
7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)チオ)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000211
0℃のDMSO(3mL)中の2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-チオール(125mg、0.422mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(302mg、0.928mmol)及び((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(201mg、0.422mmol)を加えた。得られた混合物を、25℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.3gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～20%)して精製し、表題化合物(0.112g、44.3%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 600.21 (M+, 100%).
3-クロロ-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000212
THF(10mL)中の1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エタン-1-オール(0.7g、2.085mmol)、3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(0.416g、1.251mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.640g、6.25mmol)の撹拌溶液に、DEAD(0.990mL、6.25mmol)を0℃で滴加し、30分間撹拌した。得られた混合物を、25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～15%)して精製し、表題化合物(0.5g、収率36.9%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=650.3(M+, 100%)。
3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000213
炭酸セシウム(558mg、1.713mmol)を、0℃のDMF(4mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(272mg、0.571mmol)、及び3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(190mg、0.571mmol)の溶液に加え、25℃で1時間撹拌した。氷冷水(20mL)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物(300mg、83%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z =636.34 (M+, 100%).
table-11(表11)の中間体は、適切な出発材料を使用して、3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000214
Figure 0007282778000215
3-クロロ-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メトキシ)-5-フルオロ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000216
トルエン(2mL)中の((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2,6a-トリメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メタノール(250mg、0.745mmol)、及び3-クロロ-5-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)アミノ)キノリン-7-オール(297mg、0.893mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(234mg、0.893mmol)を加え、5分間撹拌し、次に25℃でDEAD(0.118mL、0.745mmol)を滴加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上で石油エーテル中酢酸エチルで勾配溶離(0～50%)して精製し、表題化合物(420mg、87%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z =650.34 (M+, 100%).
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミン
Figure 0007282778000217
ジオキサン(3mL)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミン(0.100g、0.210mmol)の混合物に、25℃でアンモニア水(0.227mL、10.50mmol)を加え、反応混合物を130℃で16時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.15gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(0.07g、73%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=457.2(M+1; 40%)。
table-12(表12)の中間体は、適切な出発材料を使用して、7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-N-メチルキノリン-2-アミンの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した(NH3水溶液の代わりに、MeOH中の7N NH3を使用することもできる)。
Figure 0007282778000218
Figure 0007282778000219
Figure 0007282778000220
Figure 0007282778000221
Figure 0007282778000222
Figure 0007282778000223
Figure 0007282778000224
Figure 0007282778000225
Figure 0007282778000226
Figure 0007282778000227
Figure 0007282778000228
Figure 0007282778000229
Figure 0007282778000230
Figure 0007282778000231
Figure 0007282778000232
Figure 0007282778000233
Figure 0007282778000234
7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン
Figure 0007282778000235
EtOH(15mL)中の7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.05g、0.075mmol)、ギ酸アンモニウム(0.331g、5.24mmol)、及びPd/C(0.024g、0.225mmol)の混合物を、75℃で8時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、0.06gの粗化合物を得た。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～5%)して精製し、表題化合物(0.042g、95%)をオフホワイト固体として得た。LCMS m/z=591.29(M+1, 100%)。
(実施例1)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-1)
Figure 0007282778000236
TFA(3.96mL、51.4mmol)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(0.220g、0.343mmol)の混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(5mL)に溶解させた。K2CO3(0.142g、1.029mmol)を加え、反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.27gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～7%)して精製し、表題化合物(0.03g、18%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z = 483.01 (M+2, 90%).
table-13(表13)の例は、適切な出発材料を使用して、(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。(TFAの代わりに、3N HCl/MeOHを使用することもできる)。
Figure 0007282778000237
Figure 0007282778000238
Figure 0007282778000239
Figure 0007282778000240
Figure 0007282778000241
Figure 0007282778000242
Figure 0007282778000243
Figure 0007282778000244
Figure 0007282778000245
(実施例2)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-23)
Figure 0007282778000246
TFA(1.004mL、13.03mmol)中の7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-フルオロキノリン-2-アミン(0.060g、0.130mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、25℃にて6時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(20mL)の氷***液で塩基性化し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、0.12gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(25mg、収率45.6%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z= 420.92 (M+, 100%).
table-14(表14)の例は、適切な出発材料を使用して、(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した(TFAの代わりに、TFA水溶液又はFeCl3.DCMを適切な温度にて使用することもできる)。
Figure 0007282778000247
Figure 0007282778000248
Figure 0007282778000249
Figure 0007282778000250
Figure 0007282778000251
Figure 0007282778000252
Figure 0007282778000253
Figure 0007282778000254
Figure 0007282778000255
Figure 0007282778000256
(実施例3)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-46)
Figure 0007282778000257
エタノール(40mL)中の(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(311mg、0.684mmol)と水酸化パラジウム(168mg、0.239mmol)との混合物を、水素雰囲気下(60psi)、25℃で8時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.32gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール性アンモニアで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(7mg、収率2.4%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 2H).
LCMS m/z= 420.98 (M+, 50%).
(実施例4)
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物-47)
Figure 0007282778000258
MeOH(2mL)中の(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(30mg、0.066mmol),Pd-C(1.755mg、1.649μmol)、及びギ酸アンモニウム(16.63mg、0.264mmol)の混合物を、78℃で8時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.32gの粗化合物を与えた。得られた残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノール性アンモニアで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(9mg、収率32.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 3H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z= 420.98 (M+, 90%).
(実施例5)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-48)
Figure 0007282778000259
TFA(44.3mL、575mmol)を、7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b(3aH)-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(4.5g、8.84mmol)に、0℃で加えた。得られた混合物を、N2雰囲気下で、25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で30℃にて除去した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で溶解し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、5.1gの粗化合物を与えた。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～10%)して精製し、表題化合物(2.8g、67.5%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 4H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 16.1, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.7, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 0.57 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS m/z= 469.23 (M+1, 50%).
table-15(表15)の例は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000260
Figure 0007282778000261
Figure 0007282778000262
Figure 0007282778000263
Figure 0007282778000264
Figure 0007282778000265
Figure 0007282778000266
Figure 0007282778000267
Figure 0007282778000268
Figure 0007282778000269
Figure 0007282778000270
(実施例6)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-73)
Figure 0007282778000271
TFA(55.0mL、714mmol)中の7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチルヘキサヒドロシクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-d][1,3]ジオキソール-3b-イル)エチル)-3-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)キノリン-2-アミン(2.6g、3.97mmol)を、N2雰囲気下で、50℃にて1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をMeOH(50mL)に溶解させた。K2CO3(0.982g、7.10mmol)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2.7gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～9%)して精製し、表題化合物(1.35g、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.11 (dt, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.9, 11.5, 5.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 2H); 0.60 - 0.57 (m, 1H). LCMS m/z= 494.99, 496.99 (M+, M+2; 100%).
table-16(表16)の中間体は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した。
Figure 0007282778000272
Figure 0007282778000273
Figure 0007282778000274
Figure 0007282778000275
Figure 0007282778000276
Figure 0007282778000277
(実施例7)
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-yl)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物-82)
Figure 0007282778000278
封管内で、ジオキサン(10mL)中の(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(100mg、0.202mmol)、K2CO3(84mg、0.606mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(42.4mg、0.303mmol)の混合物を、25℃で10分間、窒素で脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加化合物(16.49mg、0.020mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、0.15gの粗化合物を得た。この残渣を、Combiflash(Rf200、Teledyne/Isco社)機器によって、redisep(登録商標)Rfカラム上でジクロロメタン中メタノールで勾配溶離(0～8%)して精製し、表題化合物(0.025g、93.81%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.72 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (td, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 1H); LCMS m/z= 511.09 (M+1; 90%).
table-17(表17)の実施例は、適切な出発材料を使用して、(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオールの調製に使用したのと類似の反応プロトコルに従って合成した
Figure 0007282778000279
生物学的実施例
生化学アッセイプロトコル1
PRMT5に対する化合物の阻害効果を、生化学アッセイにおけるHTRF検出技術を使用して評価した。ビオチン化H4R3(残基1～21)を基質として使用した。化合物を、20mMビシン、pH7.6、25mM NaCl、2mM DTT、0.01%チキンアルブミン、及び0.01% Tween-20を含むアッセイバッファー中で、384ウェルプレートのウェルあたり15～25ng PRMT5:MEP50と共に室温で30分間プレインキュベートした。1μM SAM及び50nMビオチン化H4R3を加えることによって反応を開始した。総アッセイ体積は、15μLであった。反応を室温にて120分間続けた。次に、ストレプトアビジン-Euクリプテート、抗ウサギIgG-XL-665、ヒストンH4R3対称性ジメチル化(H4R3me2s)ポリクローナル抗体を含む検出溶液を、すべてHTRF検出バッファー中で調製して加え、更に室温で30分間インキュベートした。HTRFシグナルを、PHERAStarマイクロプレートリーダーで記録した。665nm及び620nmで得られたシグナルの比率を使用して、以下のように化合物のパーセント阻害を算出した。
%阻害=100-((試験比率-陰性対照比率)/(陽性対照比率-陰性対照比率)*100)(式中、
陽性対照=PRMT5+SAM+H4R3
陰性対照=PRMT5+H4R3)
生化学アッセイプロトコル2
PRMT5に対する化合物の阻害効果を、生化学アッセイにおけるHTRF検出技術を使用して評価した。ビオチン化H4R3(残基1～21)を基質として使用した。化合物を、20mMビシン、pH7.6、25mM NaCl、2mM DTT、0.01%チキンアルブミン、及び0.01%Tween-20を含むアッセイバッファー中で、384ウェルプレートのウェルあたり2.5ng PRMT5:MEP50と共に室温で30分間プレインキュベートした。1μM SAM及び50nMビオチン化H4R3を加えることによって反応を開始した。総アッセイ体積は、15μLであった。反応を室温にて4時間続けた。次に、ストレプトアビジン-Euクリプテート、抗ウサギIgG-XL-665、ヒストンH4R3対称性ジメチル化(H4R3me2s)ポリクローナル抗体を含む検出溶液を、すべてHTRF検出バッファー中で調製して加え、更に室温で30分間インキュベートした。HTRFシグナルを、PHERAStarマイクロプレートリーダーで記録した。665nm及び620nmで得られたシグナルの比率を使用して、以下のように化合物のパーセント阻害を算出した。
%阻害=100-((試験比率-陰性対照比率)/(陽性対照比率-陰性対照比率)*100)(式中、
陽性対照=PRMT5+SAM+H4R3
陰性対照=PRMT5+H4R3)
Figure 0007282778000280
SDMA阻害アッセイ
プロトコル
Z-138細胞(ATCC、CRL-3001(商標))を、細胞100万個/ウェルの密度で、透明な平底組織培養グレード48ウェルプレートに播種した。細胞を種々の濃度の試験化合物で48時間の期間処理した。細胞溶解液は1×CST溶解バッファー(Cell Signaling Technology社、USA)を使用して調製し、pH9.6炭酸バッファー中500ng/ウェル/50μLの溶解液を96ウェルMaxisorbプレート上にコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。プレートを、0.05% Tween 20を含む1×PBSで2回洗浄し、1% BSAで周囲温度にて1時間ブロックした。更に、プレートをまず一次抗体(抗SDMA抗体;CST#13222s)で周囲温度にて2時間インキュベートし、次にHRPコンジュゲート二次抗体で周囲温度にて1時間インキュベートし、その間に2つの断続的な洗浄工程を伴った。
発光ベースの検出では、HRP基質(1:1の比率で基質A+基質B)を追加し、続いてSynergy(商標)2リーダー(Biotek社、米国)で30分後に発光を読み取った。
吸光度ベースの検出では、TMB基質を加え、続いて発色後STOP溶液(2N H2SO4)を加え、Synergy(商標)2リーダー(Biotek社、米国)で吸光度(励起450nm及び発光540nm)を測定した。
SDMA%阻害は、以下の式に従って、0.1%DMSOのみを含む培地を含むビヒクル対照試料と比較して計算した。
(未処理対照の平均-試験の平均)×100
未処理対照の平均
個々の化合物のIC50値を、Graph Pad Prism(Graph Pad software, Inc社、USA)を使用して非線形回帰分析により計算した。
Figure 0007282778000281
抗がん活性アッセイ
Z-138細胞を、培養培地(IMDM+10%FBS)中にウェルあたり細胞2000～3000個の密度で播種した。PANC-1(ATCC、CRL-1469(商標))及びMIA PaCa-2(ATCC、CRL-1420(商標))細胞を、培養培地(DMEM+10%FBS)中にウェルあたり細胞200～300個の密度で播種した。細胞を、不透明な平底組織培養グレード96ウェルプレートに播種し、Z-138細胞(懸濁液)を播種し、種々の濃度の試験化合物で同じ日に処理した。付着しているPANC-1及びMIA PaCa-2細胞を、標準的細胞培養条件(37℃、5%CO2)で一晩静置した。翌日、細胞を種々の濃度の試験化合物で処理した。細胞を、Z-138細胞、PANC-1細胞、MIA PaCa-2細胞に対して、それぞれ96時間、7日、10日間の期間、試験化合物を用いて処理した。細胞生存率を、CellTiterGlo(商標)(Promega社、USA)を使用して、製造元の指示に従って評価した。相対発光量(Relative Light Units)(RLU)を、Synergy(商標)2リーダー(Biotek社、USA)で読み取った。このアッセイでは、細胞生存率の指標として細胞ATPを測定する。RLUは、各ウェルにおける生存細胞の数に比例する。
細胞生存率の%阻害は、以下の式に従って、0.1%DMSOのみを含む培地を含むビヒクル対照試料と比較して計算した。
(未処理対照の平均-試験の平均)×100
未処理対照の平均
個々の化合物のIC50値を、Graph Pad Prism(Graph Pad software, Inc社、USA)を使用して非線形回帰分析により計算した。
抗がんアッセイ(Z-138)
Figure 0007282778000282
抗がんアッセイ(Panc-1)
Figure 0007282778000283
抗がんアッセイ(MiaPaCa-2)
Figure 0007282778000284
インビボ有効性実験
マントル細胞リンパ腫の腫瘍異種移植片を、Jackson Laboratory社、USAから購入した、7～11週齢の間の雌NOD.CB17-Prkdcscid/Jマウスの右側腹部に細胞を注入することによって定着させた。動物試験の提案はすべて、実験開始前にthe Institutional Animal Ethics Committee(IAEC)によってレビュー及び承認された。
Z-138異種移植
Z-138異種移植マウスモデルの場合、Z-138細胞(ATCC(登録商標)CRL-3001(商標))を、10%FBSを補充したIMDM培地中で培養した。細胞を37℃及び5%CO2の標準的条件下でインキュベートした。腫瘍を発生させるために、IMDM培地中のZ-138細胞を、マトリゲル(Corning(登録商標)Matrigel(登録商標)基底膜マトリックス)と1:1の比率で混合した。10x106個の細胞を200μLの体積で各マウスに皮下注射して、腫瘍を定着させた。腫瘍が100～120mm3の平均体積に達したら、マウスを8～10匹の処置群に無作為抽出した。無作為抽出の日に処置を開始し、試験終了まで続けた。ビヒクル及び試験化合物処置群には、強制経口投与管を使用して、1日2回マウスあたり10mL/kgの適用体積で、それぞれの処置を経口投与した。
マウスを、個別換気ケージ(IVC)内で、室温22+3℃、湿度50+20%、及び12/12時間の明/暗サイクルにて飼育した。無菌性を確保するため、すべての実験活動を、バイオセーフティキャビネット内で実施した。
腫瘍のサイズは、腫瘍が触知可能になったときにDigimatic Vernier caliper(Mitutoyo社、Japan)により測定した。腫瘍体積(T.V.)は、式
腫瘍体積(mm3)=(L×W2)/2
(式中、L:腫瘍の長さ、W:ミリメートル単位の腫瘍の幅)
を使用して計算される。
パーセント腫瘍増殖阻害(%TGI)は、式
%TGI=[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]×100
(式中、Tf及びTiは、最終及び初期腫瘍体積(試験化合物)であり、Cf及びCiはそれぞれ最終及び初期平均腫瘍体積(ビヒクル群)である)
を使用して計算される。
パーセント腫瘍退縮は、
%TR:(Ti-Tf)/(Ti)×100
(式中、Tf及びTiは、それぞれ最終及び初期腫瘍体積である)
のように計算する。
化合物24、33b、及び13については、上記のアッセイ手順を使用して、Z-138異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害について試験した;1mg/kg用量で38日後の腫瘍成長阻害の%は100%であり、腫瘍退縮は67～74%であった。化合物48については、5mg/kgの用量で試験して、100%の腫瘍増殖阻害及び63%の腫瘍退縮を示した。

Claims (18)

  1. 一般式(I)
    Figure 0007282778000285
     (式中、
    L1は、-CRaRb-、-NRa-、S、及びOから選択され;
    Zは、CH及びNから選択され;
    Ra及びRbは、各出現時、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
    環Aは、
    Figure 0007282778000286
     から選択され、
    Rc及びRdは、置換若しくは非置換アルキルから選択されるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3～C6シクロアルキル環を形成し;
    Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
    R1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともに結合を形成して、-C=C-を形成し;又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロパン環を形成し;
    R2'及びR2aは、同じでも異なっていてもよく、水素及び置換又は非置換アルキルから独立して選択され;
    R3は、各出現時、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換アルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換シクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリルから独立して選択され;
    R4及びR5は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
    R6は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
    R7及びR8は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから独立して選択され;
    R9は、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換シクロアルキルから選択され;
    R10は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキルから選択され;
    「n」は、両端を含む0～4の範囲の整数であり;
    前記アルキル基が置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a、及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;
    前記ヘテロアリール基が置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;
    前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、環炭素原子又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換されており、前記ヘテロシクリル基が環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ペルハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a、及び-N(アルキル)2から独立して選択される1～4個の置換基で置換されており;前記ヘテロシクリル基が環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a、及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換されており;前記ヘテロシクリル基が環硫黄上で置換されている場合、ヘテロシクリル基は1つ又は2つのオキソ(=O)基で置換されており;
    R7aは、水素、アルキル、ペルハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され;
    R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
    R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
    を有する化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式(II)
    Figure 0007282778000287
     (式中、
    環A、Z、L1、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
    の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式(III)
    Figure 0007282778000288
     (式中、
    環A、Z、L1、Ra、Rb、R2'、R、R2a、R3、R10、及び「n」は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
    の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式(IV)
    Figure 0007282778000289
     (式中、
    X2は、Br又はClであり;
    L1、Ra、Rb、R1、R2'、R2、R、R2a、及びR10は、本特許請求の範囲において上記で定義されたとおりである)
    の構造を有する請求項1に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 環Aが、
    Figure 0007282778000290
     から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. L1が、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  7. R3が、F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
    Figure 0007282778000291
     から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Rが、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
    Figure 0007282778000292
     から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ra及びRbが、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R2'及びR2aが、水素及びメチルから独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R10が、水素、-F、及びメチルから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 環Aが、
    Figure 0007282778000293
     から選択され、
    L1が、-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-、-N(CH3)-、S、及びOから選択され;R3が、-F、Cl、Br、CN、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-CH3、シクロプロピル、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、CF3、
    Figure 0007282778000294
     から選択され;
    Rが、水素、-NH2、Cl、-CH(CH3)2、メチル、エチル、シクロプロピル、及び
    Figure 0007282778000295
     から選択され;Ra及びRbが、水素、メチル、及びシクロプロピルから独立して選択され;R2'及びR2aが、水素及びメチルから独立して選択され;R10が、水素、-F、及びメチルから選択される、
    請求項1に記載の化合物。
  13. 式(I)の化合物であって、
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9);
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;及び
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
    から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール;及び
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
    から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の式(I)の
    化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 治療を必要とする対象においてPRMT5の阻害に関連する疾患、障害、症候群又は状態を治療するための医薬の調製における、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. PRMT5の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、多形性膠芽腫、前立腺がん、膵臓がん、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、膀胱がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、皮膚表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、子宮内膜癌、及び子宮頸がんからなる群から選択される、請求項16に記載の使用。
  18. PRMT5の阻害に関連する前記疾患、障害、症候群又は状態が、がんである、請求項16に記載の使用。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
BR112021006392A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Vertex Pharma moduladores da alfa-1 antitripsina
CA3134613A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
JP2022534998A (ja) * 2019-05-30 2022-08-04 エンジェクス ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｐｒｍｔ５阻害剤としての複素環式化合物
AU2020293021A1 (en) * 2019-06-10 2021-12-23 Lupin Limited PRMT5 inhibitors
CR20220175A (es) * 2019-10-22 2022-06-21 Lupin Ltd Combinación farmacéutica de inhibidores de PRMT5
WO2021081211A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Accent Therapeutics, Inc. Mettl3 modulators
CN115135651A (zh) * 2019-12-03 2022-09-30 鲁皮恩有限公司 作为prmt5抑制剂的被取代的核苷类似物
WO2021202480A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
EP4126819A1 (en) * 2020-04-03 2023-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 7- or 8-hydroxy-isoquinoline and 7- or 8-hydroxy-quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd)
KR20230094196A (ko) 2020-07-31 2023-06-27 탱고 테라퓨틱스, 인크. Mtap-결핍 및/또는 mta 축적 암의 치료에 유용한 피페리딘-1-일-n-피리딘-3-일-2-옥소아세트아마이드 유도체
WO2022157629A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Lupin Limited Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015007140A (ja) 2008-09-26 2015-01-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ ３−デアザネプラノシン誘導体
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2017032840A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003251431A1 (en) 2002-07-22 2004-02-09 Cambridge University Technical Services Ltd. Synthesis of discodermolide
WO2005016878A2 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR THE PREPARATION OF 5-FLUORO-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2006091905A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
US20080045521A1 (en) 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
US9044432B2 (en) 2009-12-22 2015-06-02 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
BR112012033770A2 (pt) 2010-06-30 2016-11-22 Fujifilm Corp novo derivado de nicotinamida ou sal do mesmo
WO2012037108A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
JP5964426B2 (ja) 2011-08-19 2016-08-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 脂肪酸シンターゼ阻害剤
JP6182593B2 (ja) * 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
US9145441B2 (en) 2012-06-08 2015-09-29 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
WO2014008223A2 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
US9611257B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
UA118548C2 (uk) 2012-12-21 2019-02-11 Епізайм, Інк. Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2894157A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
GB201302927D0 (en) 2013-02-20 2013-04-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
EP2975938A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
EP3145923B1 (en) 2014-05-22 2019-01-30 F. Hoffmann-La Roche AG Indolin-2-one and 1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one derivatives
EP3160477A4 (en) 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
PT3160958T (pt) 2014-06-25 2021-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Sais cristalinos de (s)-6-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)- n-(3-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1h)-il)-2- hidroxipropil)pirimidina-4-carboxamida
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2016034671A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
EP3191592A1 (en) 2014-09-11 2017-07-19 Novartis AG Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases
JP6584521B2 (ja) 2015-02-24 2019-10-02 ファイザー・インク 抗がん剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体
WO2016145150A2 (en) 2015-03-11 2016-09-15 The Broad Institute Inc. Selective treatment of prmt5 dependent cancer
AR104326A1 (es) 2015-05-04 2017-07-12 Lilly Co Eli Compuestos nucleósidos 5-sustituidos
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201990851A1 (ru) * 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015007140A (ja) 2008-09-26 2015-01-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ ３−デアザネプラノシン誘導体
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2017032840A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Michel Benoit Y et al.，Total Synthesis of a Conformationally Locked North-Type Methanocarba Puromycin Analogue and a Dinucleotide Derivative ，Chemistry-A European Journal ，2009年，15巻，6244-6257頁

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