JP2020511547A

JP2020511547A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2020511547A
Application number: JP2020501418A
Authority: JP
Inventors: リャオ，シビン; リ，ジア; ルー，チジァン; チョウ，ユーボー; ガオ，アンホイ
Original assignee: Suzhou Baijibugong Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Baijibugong Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2017-03-22
Filing date: 2018-03-21
Publication date: 2020-04-16
Anticipated expiration: 2038-03-21
Also published as: CN110494433B; US20210107903A1; AU2018237123B2; EP3601264A4; EA201992147A1; IL269152A; CN110494433A; JP7219902B2; US11554118B2; IL269152B2; KR102627756B1; EP3601264A1; US20210121458A1; MX2019011116A; KR20190133199A; US20190275037A1; BR112019019588A2; US11974999B2; WO2018175512A1; US10933063B2

Abstract

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤は、以下の化学式(Ｉ)有する。【化１】

Description

本出願は２０１７年３月２２日に出願された米国仮出願第６２／４７４，６８６号の利益を主張し、これは、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、全ての目的のために参照により援用される。

本明細書には、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、そのような阻害剤の製造方法、およびそのような阻害剤を含有する医薬組成物が記載されている。

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）はＢ細胞におけるシグナル伝達において重要な役割を果たし、Ｂ細胞の生存、分化、増殖、および活性化に寄与する因子である。

国際出願公開第２０１３／０１０８６８号

March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Wiley 1992) Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001) Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) Liu, J. et al. ACS Medicinal Chemisty Letters 10 (2016) 198-203. T.W Greene and P.G.M. Wutts "Protective groups in Organic Synthesis" 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999.

現在、Ｂ細胞または肥満細胞が関与する疾患を治療する方法が必要とされている。Ｂｔｋはまた、肥満細胞活性化および血小板の生理学的機能に関与することが知られている。したがって、Ｂｔｋ阻害剤はＢ細胞または肥満細胞が関与する疾患、たとえば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、および癌の治療に有効である。

本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤は、以下の化学式(Ｉ)を有する。

化学式（Ｉ）において、Ａは、ＮまたはＣＲ^１であり、Ｂ、Ｄ、およびＧは、それぞれ独立してＮまたはＣ−Ｈであり、ただし、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＧのうちの一つまたは二つのみがＮであってよく、Ｒ^１は、水素、アミノ基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨＯＨ、またはＣＯＮＨ_２であり、Ｒ^２は、以下のいずれかの化学式で表される。

−Ｘ−Ｅは以下のうちの一つである。
（１）ＸがＯ、ＯＣＲ^ａＲ^ｂ、ＣＲ^ａＲ^ｂＯ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ＝ＯＮＲ^ｃ、または単結合であり、Ｅは水素原子、１〜３個のＲ^５置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の三員環〜七員環炭素化合物、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の八員環〜十員環二環式化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ五員環もしくは六員環化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ四員環〜七員環化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の七員環〜十員環二環式化合物、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する八員環〜十員環ヘテロ芳香族二環式化合物、である。
（２）−Ｘ−Ｅが水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ａ、−ＣＮ、−ＮＯ_２である。

ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルコキシ（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルキルチオ（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルキルスルホニル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、カルボキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、およびＣ_１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはＣ_１−３アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）であり、Ｒ^ｃはハロゲンまたはＣ_１−３アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｒ^３は二重結合を有する官能基である。化学式（Ｉ）において、ＢはＮまたはＣ−Ｈであってよく、ホウ素（Ｂ）を表すものではないこと、および、ＤはＮまたはＣ−Ｈであってよく、重水素（Ｄ）を表すものではないことに注意されたい。

さらに記載されるのは、その異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される溶媒和物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグである。

一態様では、化学式（Ｉ）において、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれかは１〜３個のＲ^５置換基で置換されていてもよい。

一態様では、化学式（Ｉ）において、Ｒ^３は、以下の群から選択される。

ここで、ＹはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシアルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１−４アルキルフェニルであり、Ｒ^７およびＲ^８は一緒になって結合を形成する。

ここで、ＹはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシアルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１−４アルキルフェニルであり、Ｒ^７およびＲ^８は任意に一緒になって結合を形成する。

一態様では、化学式（Ｉ）において、Ａは、ＣＲ^１であり、Ｂ、Ｄ、およびＧのうちの一つは、Ｎである。

一態様では、化学式（Ｉ）において、Ａは、ＣＲ^１であり、Ｂは、Ｎであり、ＤおよびＧは、Ｃ−Ｈである。

一態様では、化学式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｒ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｓ）−３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、（Ｓ）−２−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（６Ｒ）−６−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン、７−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｓ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１

−（５−フェノキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、メチル（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート、メチル（Ｓ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−シクロプロピル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｒ）−１−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−プロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−プロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−ブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、１−（（３Ｒ）−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、１−（（３Ｒ）−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−シクロブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、

（Ｒ）−１−（３−（５−シクロブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エチル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エチル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−イソプロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−イソプロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（フルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（フェノキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（フェノキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジ

ン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（８−（フルオロメチル）−３−（１−（プロプ−１−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（８−（ヒドロキシメチル）−３−（１−（プロプ−１−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド、および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（８−（トリフルオロメチル）−１−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミドからなる群から選択される。

別の態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。

別の局面において、本明細書中に記載されるのは、治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患を処置するための方法である。

別の態様において、自己免疫疾患を処置するための方法において、組成物は、抗癌薬、ステロイド薬、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦａ薬、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、およびそれらの混合物、からなる群より選択される治療薬と組み合わせて投与される。

別の態様において、本明細書中に記載されるのは、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、または免疫学的に媒介される疾患を予防または処置するための医薬組成物であり、化学式（Ｉ）の化合物の治療有効量、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。

別の態様において、本明細書中に記載されるのは、自己免疫疾患、癌、腫瘍、炎症性疾患、または免疫学的に媒介される疾患を処置するための方法であり、これには治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与することが含まれる。

本明細書に記載の方法は、治療有効量の、本明細書に記載の一つ以上のＢｔｋ阻害剤化合物を含有する組成物を必要とする対象に投与することを含む。

プロドラッグとは、このようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、インビボで化学式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。化学式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、化学式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、修飾基がインビボで切断されて親化合物を放出しうるように修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかで、修飾基が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製できる。

互変異性体とは、分子の一つの原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生成される化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、一つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される二つ以上の構造異性体のうちの一つを指す。当業者は、他の互変異性環原子配列が可能であることを認識するだろう。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本開示に明確に含まれる。

異性体とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間における原子の配列が異なる異性体は、立体異性体と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれ、互いに重ね合わされない鏡像である立体異性体は鏡像異性体と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば四つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が存在しうる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。特に断らない限り、本明細書の記載は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。

本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる。溶媒和物とは、溶媒分子と化学式（Ｉ）の化合物との組み合わせによって形成される錯体をいい、ここで溶媒は有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物でありうる。

薬学的に許容される塩は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット・リスク比に相応する塩を表す。それらは、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、または遊離塩基官能基を塩酸、リン酸、もしくは硫酸などの適切な無機酸と、またはたとえばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって別々に得ることができる。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させることができる。

治療有効量とは、ブルトンチロシンキナーゼを阻害し、これによって所望の治療効果を生じるのに有効な量の化合物または組成物を意味する。

本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、特定の範囲内の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。たとえば、Ｃ_１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のいずれか、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチル、ならびにメチルを指す。アルキルはまた、飽和脂肪族炭化水素基を含み、ここで、一つ以上の水素は重水素で置換されている（たとえば、ＣＤ_３）。

「分岐アルキル」という用語は、特定の範囲の直鎖アルキル基が除外されることを除いて、上記で定義したアルキル基を指す。本明細書で定義されるように、分岐アルキルは、アルキルが第二級または第三級炭素を介して化合物の残部に結合しているアルキル基を含む。たとえば、イソプロピルは分岐アルキル基である。

「シクロアルキル」という用語は、特定の範囲内の数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環を指す。たとえば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。

ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも呼ばれる）を指す。

用語「ハロアルキル」は１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。たとえば、Ｃ_１−６ハロアルキルは、一つ以上のハロゲン置換基を有する上記定義のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐アルキル基を指す。フルオロアルキルという用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ_２）_０−４ＣＦ_３系列が挙げられる。

Ｃ（Ｏ）またはＣＯという用語は、カルボニルを指す。Ｓ（Ｏ）_２またはＳＯ_２という用語は、スルホニルを指す。Ｓ（Ｏ）またはＳＯという用語は、スルフィニルを指す。

アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、ジヒドロインデニルなどを指す。特に興味深いアリールはフェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアロマ環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環を意味する。適切な五員および六員ヘテロ芳香族環としては、たとえば、ピリジル（ピリジニルとも称する）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾイル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。関心のあるヘテロアリールのクラスは、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する五員および六員ヘテロ芳香族環、ならびに（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環からなる。特に興味深いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾイル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル)、イソキノリニル(またはイソキノリル)、およびキノキサリニルである。

本発明の範囲内の四員〜七員の飽和複素環の例としては、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の四員〜七員不飽和複素環の例には、単結合が二重結合で置換されている（たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換されている）、上記に列挙された飽和複素環に対応する単不飽和複素環が含まれる。

上記に列挙した特定の環は、本発明において使用することができる環に対する限定ではないことが理解される。これらの環は単に代表的なものである。

本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下の反応式、方法、および実施例において例示される。出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の手順に従って、または本明細書に記載のように調製することができる。以下に示す具体例により化合物を例示する。しかしながら、これらの特定の実施例は、本発明と考えられる唯一の属概念を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明する。当業者はこのような化合物を調製するために、条件およびプロセスにおける公知のバリエーションが使用され得ることを容易に理解する。

化学式（Ｉ）

化学式（Ｉ）において、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ^２およびＲ^３は、発明の概要の項において上記に定義されている。化学式（Ｉ）のＢｔｋ阻害剤化合物は、有機化学の分野で周知の方法によって調製することができる。これらの化合物の合成のために使用される出発物質は合成されてもよいし、または商業的供給源（たとえば、中国においては、中国の化学企業またはシグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）（これらに限定されない））から入手されてもよい。本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物はたとえば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Wiley 1992)（非特許文献１）、Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)（非特許文献２）、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)（非特許文献３）、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)（非特許文献４）、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)（非特許文献５）、およびLarock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)（非特許文献６）に記載されているような技術および材料を用いて任意に合成される。本明細書中に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際出願公開第２０１３／０１０８６８号（特許文献１）、Liu, J. et al. ACS Medicinal Chemisty Letters 10 (2016) 198-203（非特許文献７）に見出されうる。本出願で使用される化学用語の定義は、これらの参考文献（本明細書中で特に定義されていない場合）に見出すことができる。ガイドとして、以下の合成方法を利用することができる。

合成配列において、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、T.W Greene and P.G.M. Wutts “Protective groups in Organic Synthesis” 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999（非特許文献８）に記載されているような従来の保護基の手段によって達成される。保護基は、当技術分野で周知の方法を使用して、任意に、後続段階で簡便に除去される。反応の生成物は、任意に単離され、精製される。必要に応じて、従来の技術（ろ過、蒸留結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用する。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して任意に特徴付けられる。

本明細書中に記載される化合物は、一つ以上の立体中心を有してよく、そして各中心はＲまたは構成で存在し得る。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。

化学式（Ｉ）のＢｔｋ阻害剤化合物は、たとえば、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体でありうる。具体的には化学式（Ｉ）のＢｔｋ阻害剤化合物が、たとえば化合物Ｇであってよく、式中、Ｒ^１−Ｒ^２は先に定義された意味を有する。化合物Ｇの調製に対する合成アプローチの非限定的な例は、スキームＩおよびスキームＩＩに示される一般的な合成経路によって示されうる。

スキームＩ

スキーム（Ｉ）を参照すると、異なるアミン（Ｂ）が芳香族ニトリルの水素化により得られ、続いて、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの塩基およびＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＨＡＴＵのような異なるカップリング剤の存在下で反応させて中間体Ｃを形成することができる。環化ＣにはＰＣｌ_３などの縮合試薬を加熱条件下で使用でき、重要な中間体Ｄを提供する。これに続く臭素化が、臭素またはＮ−ブロモスシンイミドを、ＤＣＭまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で適温下で達成され、化合物Ｅが得られる。次いで、ＦＧが官能基（たとえば、エステル、保護されたアニリン類、保護されたフェノール類、臭化物）である適切なボロン酸またはピナコールエステルと反応し、適切な置換フェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルもまた使用できる。）を用いたカップリング反応が金属触媒により進行し、所望の化合物Ｇが直接に得られる。典型的な手順では、中間体Ｆ、銅触媒（たとえば、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）、塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）、およびアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの混合物から、ＤＣＭまたはトルエンなどの好適な溶媒中で、化合物Ｇ（ＦＧがＸＡｒで定義される官能基に変換されたもの）が得られる。最後に、Ｃｂｚが化合物Ｇから脱保護され、上記に定義したＲ_２の適切な試薬と反応する無保護のアミンを与え、化合物Ｈが得られる。

スキームＩＩ

スキームＩＩを参照すると、化合物Ｐは別の基質から得ることができ、化学的にはスキームＩと同様である。メチル誘導体Ｌは、適当なパラジウム触媒系および溶剤の存在下で、トリメチルボロキシンを用いて調製することができる。続いて、重要な中間体Ｍが、Ｂｒ_２／Ｉ_２またはＮＢＳ／ＮＩＳを用いた位置選択的な臭素化またはヨウ素化によって得られる。次いで、適当に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルもまた使用できる。）を用いた金属触媒カップリング反応によって誘導され、重要な中間体Ｎを与えるか、または所望の化合物Ｏを直接的に与える。化合物Ｏから化合物Ｐへの変換は、スキームＩで示したのと同様の方法で合成される。

あるいは、化合物Ｇ（または化合物Ｏ）が化合物Ｆ（または化合物Ｎ）から得られうる。ここで、ＦＧはＸＡｒについて定義される官能基に容易に変換されうる官能基（たとえば、エステル、保護されたアニリン、保護されたフェノール、臭化物）である。化合物Ｆ中の好適な官能基の非限定的な例は、ベンジルエーテル、ジベンジルアミン、またはメチルエステルであり、これらを塩基またはＰｄ／Ｃ／Ｈ_２で処理することで、主要な中間体Ｆ−１ａ、Ｆ−２ａ、Ｆ−３ａ（またはＮ−１ａ、Ｎ−２ａ、Ｎ−３ａ）が得られ、続いて、スキームＩＩＩにより、対応する化合物Ｇ−１、Ｇ−２、Ｇ−３、Ｇ−４（またはＯ−１、Ｏ−２、Ｏ−３、Ｏ−４）が得られる。

スキームＩＩＩ

スキームＩＶに示す化合物Ｇの保護基の脱保護反応は公知であり、下記の方法によって行うことができる。ここでの例は、（ａ）Ｂｏｃ保護基またはＦｍｏｃ保護基についての酸性条件または塩基性条件下での脱保護反応、および（ｂ）ベンジル保護器またはＣｂｚ保護基についての水素化分解に基づく脱保護反応である。これらの条件で脱保護した後、限定されるものではないが、塩化アリーロイルのような酸塩化物とカップリングさせて、化合物Ｇ−ｂを得る合成反応を完了する。

スキームＩＶ

本発明はまた、本明細書中に列挙されるものと同一であるが、一つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子によって置換されるという事実のための、本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが含まれる。

化学式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（たとえば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分配アッセイに有効である。トリチウム化同位体および炭素１４同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（たとえば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）から生じる特定の治療的利点を提供しうるので、いくつかの状況において好ましいかもしれない。化学式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を置換し、適切な同位体標識試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。

〔一般的な実験条件〕
調製用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を２０×２０ｃｍプレート（厚さ５００ミクロンのシリカゲル）で行った。シリカゲルクロマトグラフィーを、Biotage Horizonフラッシュクロマトグラフィーシステムで行った。^１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker Ascend TM 400分光計を用いて、２９８Ｋ、４００ＭＨｚの条件下で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒の残留プロトンシグナル（ＣＨＣｌ_３：δ＝７．２６ｐｐｍおよびＣＨ_３ＯＨまたはＣＨ_３ＯＤ：δ＝３．３０ｐｐｍ）を基準にして百万分率（ｐｐｍ）で示す。ＬＣＭＳスペクトルは、Agilent Technologies 1260 Infinityまたは6120 Quadrupole分光計で得た。ＬＣの移動相はアセトニトリル（Ａ）およびギ酸０．０１％を含む水（Ｂ）であり、グラジエントは５〜９５％Ａ（６．０分間）、６０〜９５％Ａ（５．０分間）、８０〜１００％Ａ（５．０分間）、８５〜１００％Ａ（１０分間）とし、ＳＢＣ１８の５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍキャピラリーカラムを用いた。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法質量分析（ＥＳＩ）によって測定した。特に断らない限り、全ての温度は摂氏である。

〔分析用ＨＰＬＣ質量分析条件〕
ＬＣ１：
カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶離液：５：９５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０１％ギ酸（６分）
流量：１．５ｍＬ／分
試料注入５μＬ
検出器：ＰＤＡ（２００〜６００ｎｍ）
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ
陽イオンエレクトロスプレーイオン化法
ＬＣ２：
カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶離液：５：９５〜９５：５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（３．００分にわたって）
流速：１．５ｍＬ／分
試料注入５μＬ
検出器：ＰＤＡ（２００〜６００ｎｍ）
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ
陽イオンエレクトロスプレーイオン化法
ＬＣ３：カラム：ＳＢ−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ
温度：５０℃
溶離液：１０：９０〜９８：２ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（３．７５分かけて）
流速：１．０ｍＬ／分
試料注入１０μＬ
検出：ＰＤＡ（２００〜６００ｎｍ）
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ
陽イオンエレクトロスプレーイオン化法

（略称一覧）
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｌｋ＝アルキル
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｓ＝シングレット（ブロード）
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットオブダブレット
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｈ＝時間
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ｍ＝マルチプレット
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＥ＝石油エーテル
ＰＧ＝保護基
Ｐｈ＝フェニル
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）。

本発明の化合物は、以下に詳述する一般的な方法に従って調製できる。特定の実施形態では、本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤化合物を作製する方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、以下の合成スキームを使用して合成される。他の実施形態において、化合物は、適切な代替出発物質の使用によって、以下に記載されるものに類似する方法論を使用して合成される。全ての重要な中間体は、以下の方法に従って調製した。

〔実施例１〕
（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７）

スキーム１

ステップ１：ピラジン−２−イルメタンアミン（１）
ピラジン−２−カルボニトリル（１９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）に溶解し、次いでラネーニッケル（１．９ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気中、６０℃で４８時間反応させた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（１）（１９ｇ、９８．９％）を褐色油として得た。

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆):δ 871 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.97 (br, 2H)

ステップ２：（Ｒ）−ベンジル−３−（（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）
ジクロロメタン（３３４ｍＬ）中のピラジン−２−イルメタンアミン（化合物１，５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１２．６ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ(２０．８ｇ、５４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ(２５．４ｍＬ、１８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。続いて、０．１Ｍ塩酸、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ／Ｍ＝１００：１〜２５：１）による精製により、化合物２（１４．５ｇ、８９．５％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 4H)

ステップ３：（Ｒ）−ベンジル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
（Ｒ）−ベンジル−３−（（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物２，３．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（４．２ｍＬ）のベンゼン（１５ｍＬ）中混合物を２時間還流した。水を添加することによって反応をクエンチｉｖ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３により塩基性にした。それをＤＣＭ、２０ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ／Ｍ＝１００：１〜５０：１）による精製により、化合物３（０．４ｇ、１２．５％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 8.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 5.14-5.08 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H)
LCMS:m/z = 337 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｒ）−ベンジル−３−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物３，０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３により塩基性にした。混合物をＤＣＭ、２０ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ／Ｍ＝１００：１〜５０：１）による精製により、化合物４（０．２８ｇ、６３．８％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 8.76 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 6H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H)
LCMS:m/z = 416,417 [M+H]⁺

ステップ５：（Ｒ）−ベンジル−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）
（Ｒ）−ベンジル−３−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物４，０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ））およびＫ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキセン／Ｈ_２Ｏ（＝５／１、６ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下で５時間加熱還流した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ／Ｍ＝５０：１）による精製により、化合物５（０．２１ｇ、８０．７％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 9.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.63-6.60 (m,1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m,1H), 1.83-1.80 (m, 1H)
LCMS:m/z = 553.1 [M+H]⁺

ステップ６：（Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６）
（Ｒ）−ベンジル−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５，０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の３３％ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中、５ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを用いて中和し、次いで混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、化合物６（０．１５ｇ、９９．３％）を得た。
LCMS:m/z = 419 [M+H]⁺

ステップ７：（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７）
塩化アクリロイル（３．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、（Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６，１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌し、ブラインに注いだ。それをＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ＝２０：１）による精製により、化合物７（７ｍｇ、４１．４％、２ステップ）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 9.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.71-6.68 (m,2H), 6.39-6.28 (m, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 0.5 H), 4.22-4.20 (m, 0.5 H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.021.93 (m, 2H)
LCMS:m/z = 553.1 [M+H]⁺

〔実施例２〕
（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル（９）

スキーム２

ステップ１：（Ｒ）−３−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（８）
（Ｒ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（化合物６，５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にＴＥＡ（４４．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ＝２０：１）による精製により、化合物８（２０ｍｇ、３７．７％）を得た。
LCMS:m/z = 486 [M+H]⁺

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル（９）
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（化合物６，１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（０．１７ｍＬ）の水溶液を８０℃で６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ＴＬＣ（Ｄ／Ｍ＝２０：１）による精製により、化合物９（２．５ｍｇ、２２．７％）を得た。
LCMS:m/z = 554 [M+H]⁺

〔実施例３〕
（Ｒ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド（１１）

スキーム３

ステップ１：（Ｒ）−メチル−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセテート（１）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（粗生成物、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を氷水浴下で滴下し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を蒸発乾固させて粗生成物を得た。
LCMS:m/z = 505 [M+H]⁺

ステップ２：（Ｒ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド（２）
化合物１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、５．０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して、標記生成物（８．３ｍｇ、８０％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 9.08 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.74-6.60 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H)
LCMS:m/z = 490 [M+H]⁺

〔実施例４〕
（Ｓ）−１−（２−（１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４）

スキーム４

ステップ１：２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＳＭ（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２０時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、所望の生成物（４１４ｍｇ、収率２５％）を得た。

ステップ２：（Ｓ）−ベンジル−２−（１−（５−フェノキシピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）
化合物１（１１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル−２−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）、および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ(１０ｍｌ）溶液を８０℃で２１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜６：１）によって精製して、所望の生成物（７４ｍｇ、収率６０％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 9.05 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35-5.20 (s, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 2H), 2.68-2.4 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H)
LCMS:m/z = 492 [M+H]⁺

ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）および３３％ＨＢｒ／酢酸（２．０ｍＬ）中の化合物２（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を室温（２０℃）で０．５時間撹拌した。次に、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水酸化アンモニウムで水相のｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粗生成物３（３６ｍｇ）を得た。
LCMS:m/z = 358 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌し、次いで混合物溶液をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチした。残渣を分取ＴＬＣで精製して、化合物４（８．３ｍｇ、４０％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H)
LCMS:m/z = 412 [M+H]⁺

〔実施例５〕
（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（５）

スキーム５

ステップ１：ベンジル（Ｓ）−２−（８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＭＢ（１４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混液を９０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）により精製して、所望の生成物２（１４５ｍｇ、収率＝７０％）を得た。
LCMS:m/z = 351 [M+H]⁺

ステップ２：ベンジル（Ｓ）−２−（１−ブロモ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
０℃のＴＨＦ(２．５ｍＬ）中の化合物３（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ(７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製して、化合物３（１１０ｍｇ、収率６３％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.76 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 12.7 Hz, 1H)
LCMS:m/z = 429 [M+H]⁺

ステップ３：ベンジル（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の化合物３（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、(４−（２−フルオロ−３-メトキシフェノキシ)フェニル)ボロン酸（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、所望の生成物４（１０５ｍｇ、収率７１．４％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 5H), 7.05 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.35 (m, 5H), 2.01 (d, J = 27.9 Hz, 5H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H)
LCMS:m/z = 567 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチル−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５）
ＨＢｒ／酢酸（２．０ｍＬ）中の化合物４（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温（２２℃）で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、２．０Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物５（８２ｍｇ、収率１００％）を得た。
LCMS:m/z = 433 [M+H]⁺

ステップ５：（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（６）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物５（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ブタ−２−イン酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌し、次いで混合物溶液を水で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、化合物６（５ｍｇ、収率１６．７％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J = 22.0 Hz, 3H), 7.06 (t, J = 11.5 Hz, 4H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 30.6, 12.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 3H)
LCMS:m/z = 499 [M+H]⁺

〔実施例６〕
（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６）

スキーム６

ステップ１：（Ｓ）−ベンジル−２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（５．７３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２．１ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。１０分後、ＨＡＴＵ（９．９４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。続いて、０．１ＭＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）により精製して、所望の生成物１（７．１３ｇ、収率８４．４％）を得た。
LCMS:m/z = 389 [M+H]⁺

ステップ２：（Ｓ）−ベンジル−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２）
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の化合物１（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−フルオロピリジン（２７６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＴｆ_２Ｏ（８７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）により精製して、所望の生成物２（５５６ｍｇ、収率５９％）を得た。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 30.5, 13.2 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 23.4, 9.9 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.44 (m, 3H)
LCMS:m/z = 371 [M+H]⁺

ステップ３：（Ｓ）−ベンジル−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）
化合物２（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混液に、ｎ−ブチルアルコール（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）により精製して、生成物３（８７ｍｇ、収率＝７５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 33.6, 13.3 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H)
LCMS: m/z = 337 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−ベンジル−２−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物３（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで混合物を水で希釈した。これをＥＡで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）で精製して、化合物４（６０ｍｇ、収率７５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.80 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 41.3, 13.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 36.0, 13.0 Hz, 3H), 1.55 (dd, J = 25.9, 12.9 Hz, 1H). LCMS: m/z = 415
LCMS: m/z = 415 [M+H]⁺

ステップ５：（Ｓ）−ベンジル−２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５）
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の４（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、還流下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、所望の生成物５（６６ｍｇ、収率８２．５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.37 (s, 5H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.42 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H)
LCMS: m/z = 553 [M+H]⁺

ステップ６：（Ｓ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（６）
化合物５（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＢｒ／酢酸（２．０ｍＬ）と混合し、混合物を室温（２２℃）で２時間撹拌した。水を添加し、溶液のｐＨを２．０Ｍ水酸化ナトリウムで７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物６（５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LCMS: m/z = 419 [M+H]⁺

ステップ７：（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物６（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、塩化アクリロイル（６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物７（６ｍｇ、収率２１．４％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 9.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.51 (m, 1H), 6.38 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.47 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 3H)
LCMS: m/z =473 [M+H]⁺

実施例７〜３４は、実施例１〜６から上記の手順に従って調製した

〔実施例１２４〕
（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２４）

スキーム７

ステップ１：２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１）
アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸セシウム（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を加えた。混合物をＥＡで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１（８３５ｍｇ）を得た。

ステップ２：（Ｓ）−ベンジル−２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２（１３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混液を、還流下で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、所望の生成物３（１００ｍｇ、収率７４．１％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.08 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.60 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.10 (s, 6H), 6.89 (s, 1H), 5.45 - 4.71 (m, 6H), 3.92 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.22 (m, 3H), 2.11 (d, J = 36.8 Hz, 1H)
LCMS: m/z = 541 [M+H]⁺

ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を３３％ＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）と混合した。混合物を室温（２２℃）で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。２．０Ｍ水酸化ナトリウムで水相のｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物４（５８ｍｇ、収率７５．２％）を得た。
LCMS: m/z = 407 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、塩化アクリロイル（６．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。それをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、化合物５（２３．０ｍｇ、収率７１．９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 5.68 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 19.4, 8.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 1H)
LCMS: m/z = 461 [M+H]⁺

〔実施例１２５〕
（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１２５）

スキーム８

ステップ１：２−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−フルオロフェノール（４１５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液を室温で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と混合し、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物１（１．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次ステップに使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 1.34 (s, 12H)

ステップ２：（Ｓ）−ベンジル２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）
化合物１（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｓ）−ベンジル−２−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ）、および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中混合物を還流下で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１〜１：２）によって精製して、所望の生成物２（１１０ｍｇ、収率７２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.18-9.09 (m, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 7.91 (s, 2H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.25-7.02 (m, 4H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.33-5.21 (m, 3H), 5.20-4.81 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H)
LCMS: m/z = 509 [M+H]⁺

ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物２（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３３％ＨＢｒ／酢酸（２．０ｍＬ）と混合した。混合物を室温（２２℃）で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。水酸化アンモニウムで水相のｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。水溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物３（６５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次回に使用した。
LCMS:m/z = 375 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の化合物３（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（７．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、化合物４（１０．４ｍｇ、収率２８％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.90-6.62 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.56-5.53 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H)
LCMS: m/z = 429 [M+H]⁺

実施例１２６〜１６３は、実施例１２４および１２５について上記した手順に従って調製した

〔実施例１６４〕
（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１６４）

スキーム９

ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２滴のＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、２．５当量）を４０分間ゆっくり加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して所望の生成物１（１．２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップ２：Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアミド（２）
化合物１（６９７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−３−メトキシアニリン（４０６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_３ＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物の体積を１／３に減らし、３％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を３％クエン酸溶液およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として所望の生成物２を得（０．９３ｇ、収率６１．８％）、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

ステップ３：（Ｓ）−ベンジル−２−（１−（４−（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）
ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の化合物２（３５２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、化合物３（１９０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４（４０ｍｇ）、および炭酸セシウム（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混液を、還流下で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。それをＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、所望の生成物４（３４０ｍｇ）を得た。
LCMS:m/z = 566 [M+H]⁺

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）ベンズアミド（５）
化合物４（３４０ｍｇ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液を３３％ＨＢｒ／酢酸（２．０ｍＬ）と混合し、混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。２．０Ｍ水酸化ナトリウムで水相のｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物５（１４０ｍｇ、収率６８．４％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.27 (s, 1H), 8.16-8.02 (m, 7H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H)
LCMS: m/z = 432 [M+H]⁺

ステップ５：（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド（６）
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の化合物５（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ブタ−２−イン酸（３．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（１７．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１５℃で４０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物６（１１ｍｇ、収率４７．７％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.23 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10-7.99 (m, 5H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90- 3.86 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.98 (s, 2.5H), 1.64 (s, 0.5H)
LCMS: m/z = 498 [M+H]⁺

実施例１６５〜２１５は、実施例１６４について記載した手順に従って調製した。

〔実施例２１３〕
（６Ｒ）−６−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（２１３）

スキーム１０

ステップ１：６−（（３−クロロピラジン−２−イル）グリシル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（１）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＳＭ（１．４ｇ、粗生成物、７．８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物１（１．３ｇ、５０％）を得た。
LCMS:m/z = 309 [M+H]⁺

ステップ２：６−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（２）
化合物１（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（７７７ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ_３（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下したが、温度は約１５℃のままであった。次に、反応混合物を８０℃で一晩還流した。溶媒を除去し、水（１５０ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを８〜９に調整し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣを用いて精製し、化合物２（１３０ｍｇ、２０％）を得た。
LCMS:m/z = 291 [M+H]⁺

ステップ３：６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（３）
化合物１（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５．０ｍｌ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物３（５０ｍｇ、６１％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H)
LCMS: m/z = 257 [M+H]⁺

ステップ４：６−（８−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（４）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物３（４５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物４（４６ｍｇ、７８％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46-4.29 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.12-2.06 (s, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 1H)
LCMS: m/z = 334/336 [M+H]⁺

ステップ５：６−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン（５）
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ）、および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物５（２９ｍｇ、５１％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.61-3.05 (m, 2H), 2.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H)
LCMS: m/z = 473 [M+H]⁺

〔実施例２１４〕
７−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（２１４）

スキーム１１

ステップ１：６−ビニルニコチン酸メチル（１）
６−ブロモニコチン酸メチル（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１２．４ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＤＣＭ（１．１ｇ）を添加した。１００℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥＡ＝１５／１で溶離して精製し、６−ビニルニコチン酸メチル１（７．２ｇ、９５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.15 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 17.41, 10.76 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H)

ステップ２：メチル６−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）ニコチネート（２）
６−ビニルニコチン酸メチル１（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．０８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＰＥ／ＥＡ＝３／１で溶出して精製し、６−（２−（（２，４ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）ニコチン酸メチル２（２．６ｇ、６４％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.11 (d, J = 1.56 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.22 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 17.41, 10.76 Hz, 1 H), 6.41 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.05-3.00 (m, 4 H)
LCMS: m/z = 331 [M+H]⁺

ステップ３：６−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（３）
ＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中の化合物２（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化した。溶媒を除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル３（１．２ｇ）を得た。
LCMS:m/z = 337 [M+H]⁺

ステップ４：２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸メチル（４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、粗生成物、１．０当量）の溶液に、ＣＤＩ（１．４５ｇ、２．０当量）を添加した。７０℃で一晩撹拌した後、室温まで放冷した。水を加え、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、所望の生成物４（４００ｍｇ、収率２５％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.19 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 4.80 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.58-1.57 (m, 1H)
LCMS: m/z = 363 [M+H]⁺

ステップ５：２−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[1,2-c]ピリミジン−７−カルボン酸（５）
化合物４（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．０ｍｌ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、続いて氷水浴中でＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（７７６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。濃塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。該溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物５（１６０ｍｇ）を精製せずに次のステップに使用した。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (br, 2H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H)
LCMS: m/z = 213 [M+H]⁺

ステップ６：Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−２−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシアミド（６）
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の化合物５（２７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、化合物６（１３０ｍｇ、３０％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.74-4.69 (m, 3H), 3.23-3.22 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H)
LCMS: m/z = 338 [M+H]⁺

ステップ７：７−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（７）
化合物６（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ_３（２３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下したが、温度は約５℃のままであった。反応混合物を８０℃で一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを８〜９に調整し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣを用いて精製し、化合物７（６０ｍｇ、４９％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H)
LCMS: m/z = 320 [M+H]⁺

ステップ８：７−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（８）
化合物７（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５．０ｍｌ）混液を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物８（２０ｍｇ、３７％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79-4.78 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H)
LCMS: m/z = 286 [M+H]⁺

ステップ９：７−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（９）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物８（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物９（１２ｍｇ、５２％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H)
LCMS: m/z = 363/365 [M+H]⁺

ステップ１０：７−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１０）
ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の化合物９（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．０ｍｇ）、および炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して化合物１０（６．０ｍｇ、３０％）を得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.14 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.52-750 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H)
LCMS: m/z = 502 [M+H]⁺

実施例２１５および２１６は、実施例２１３および２１４について記載した手順に従って調製した

〔Ｂｔｋキナーゼ評価その他のキナーゼ評価〕
Ｂｔｋキナーゼ活性は、均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いて決定した。３８４ウェルアッセイプレートを用いて、１５μＬの反応容量で測定を行った。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰおよび１μＭペプチド基質を、Ｈｅｐｅｓ５０ｍＭ（ｐＨ７．０）、ＮａＮ３０．０２％、ＢＳＡ０．０１％、Ｏｒｔｈｏｃａｎａｄａｔｅ０．１ｍＭからなる反応緩衝液中でインキュベートした。１時間後、キナーゼ反応を、６０ｍＭＥＤＴＡ（Ｃｉｓｂｉｏ）を含有する１倍検出緩衝液中のＥμ標識抗体およびＸＬ−６６５の添加によってクエンチし、混合物を１時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナルを、３３０ｎｍの励起波長（λ_Ｅｘ）および６１５および６６５ｎｍの検知波長（λ_Ｅｍ）を有するマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＲｅａｄｅｒ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。活性は、６６５ｎｍでの蛍光と６１５ｎｍでの蛍光との比によって決定した。各化合物について、種々の濃度の化合物で測定した酵素活性、ネガティブコントロール反応を、インヒビターの非存在下で、２回反復して行い、８つの酵素コントロールを使用せずに、ベースライン蛍光レベルを決定した。ＩＣ_５０は、以下の式に従って得られた

Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊傾き））

ＢＴＫアッセイでは、［ＡＴＰ］＝８０μＭ、ＢＴＫ＝３．４ｎＭであった。

ＬＹＮアッセイでは、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＬＹＮ＝０．１２ｎＭであった。ＬＣＫアッセイでは、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＬＣＫ＝０．２ｎＭであった。ＢＬＫアッセイでは、［ＡＴＰ］＝２０μＭ、ＢＬＫ＝０．６ｎＭであった。

〔実施例２１７〕
以下の表は、ＢＴＫ阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、前の表の化合物番号に対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０＜＝１０ｎＭを示し、「Ｂ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し、「Ｃ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１００〜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０００〜１００００ｎＭを示し、「Ｅ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０＞＝１００００ｎＭを示した。

〔実施例２１８〕
以下の表は、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＢＬＫ、ＬＹＮ、ＬＣＫ阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、前の表の化合物番号に対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０＜＝１０ｎＭを示し、「Ｂ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し、「Ｃ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１００〜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１０００〜１００００ｎＭを示し、「Ｅ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０＞＝１００００ｎＭを示した。なお、Ｎ／Ａはデータが存在しないことを表す。

（カルシウムフラックスアッセイ）
カルシウムフラックス蛍光に基づく評価を、ａＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス）蛍光イメージングプレートリーダーにおいて、製造業者の指示に従って行った。評価すべき化合物をＤＭＳＯに溶解し、０〜１０μＭ（希釈係数０．１）の範囲のＣａ^２＋緩衝液中で適切な濃度に希釈し、５μｌ（６×）を各ウェルに添加した（最終ＤＭＳＯ濃度は各ウェル中０．１％であった）。次いで、３８４ウェルプレートのウェル当たり１２．５μＬの２Ｘ色素負荷溶液（Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット、Invitrogen）を添加した。その後、１０％ＦＢＳ（Invitrogen）を添加したＲＰＭ１６４０培地中で活発に増殖するＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ）を洗浄し、アッセイ緩衝液（Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット、Invitrogen）中で約６．４×１０^６／ｍｌ（３８４ウェルプレート中で８００００細胞／１２．５μＬ）に再めっきした。プレートを３７℃で３０分間、次いで室温でさらに３０分間インキュベートした。プレートは、ここで、実験において使用される準備ができた。移入およびベースライン蛍光の１０秒間の記録の直後に、化合物処理細胞をヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（１０μｇ／ｍｌ、Jackson Immuno Research）で刺激し、ＦＤＳＳで２４０秒間読み取った。シグナルとベースラインでのシグナルとの差（調整相対蛍光単位と称する）を、カスタムＥｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）テンプレートを用いて計算し、ＩｇＭ誘導カルシウム流入および化合物によるその阻害を決定した。表のベルは結果を示している。「Ａ」と指定された活動を有する化合物はＩＣ_５０＜＝１０ｎＭを示し、「Ｂ」と指定された活動を有する化合物はＩＣ_５０１０〜１００ｎＭを示し、「Ｃ」と指定された活動を有する化合物はＩＣ_５０１００〜１０００ｎＭを示した。

〔細胞アッセイにおけるＢｔｋ占有率〕
ヒトＢ細胞のＰＣＩ−３３３８０標識のために、１０^６Ｊｅｋｏ−１細胞を標識の前に化合物とともに１．５時間予備インキュベートした。次に、細胞を５μＭのＰＣＩ−３３３８０で１時間処理した。洗浄し、サンプル還元剤を含有するＲｉｐａ緩衝液中で溶解し、ＳＤＳ／ＰＡＧＥおよびＴｙｐｈｏｏｎスキャナー９５００(GE Healthcare)(Ｅｘ，５３２ｎｍ、Ｅｍ，５５５ｎｍ）を使用する蛍光ゲルスキャニングによって分析した。次いで、ゲルをブロットし、Ｂｔｋ抗体（ＣＳＴ）を用いた標準的なウェスタンブロットによって総Ｂｔｋレベルを検出した。

蛍光タグ化誘導体ＰＣＩ−３３３８０を使用することにより、１００ｎＭの化合物１および化合物３０、５０ｎＭの化合物６、２５ｎＭの化合物２７、２５ｎＭの化合物２０６が、培養中のヒトマントル細胞リンパ腫細胞株Ｊｅｋｏ−１細胞においてＢｔｋの活性部位を完全に占有するのに十分であることが見出された。

（Ｂｔｋ占有（ｉｎｖｉｖｏ））
４時間後の化合物の経口投与後のＢａｂｃ／ＬマウスにおけるＢｔｋ占有の分析のために、マウス末梢血分離キット(Hao Yang Biological Manufacture CO. LTD., Tianjin）を用いた単離末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｂａｂｃ／Ｌマウス（２匹のマウスから１ｍｌの血液）から収集した。脾臓を脾細胞に処理し、続いて赤血球溶解緩衝液（マウス末梢血分離キットから）中で５分間インキュベートした。次いで、ＰＢＭＣまたは脾細胞をＰＣＩ−３３３８０標識し、細胞アッセイにおいて記載されるように蛍光ゲルスキャニングによって溶解物を分析した。化合物１および３０は、全てのＢａｂｃ／Ｌマウスにおいて５ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で完全な占有を達成した。化合物５および２７は、全てのＢａｂｃ／Ｌマウスにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で完全な占有を達成した。

Claims

以下の構造を有する化学式（Ｉ）の化合物。

ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ^１であり、
Ｂ、ＧおよびＤは、それぞれ独立してＮまたはＣ−Ｈであり、ただし、Ａ、Ｂ、Ｇ、およびＤのうちの一つまたは二つのみがＮであり、
Ｒ^１は、水素、アミノ基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨＯＨまたはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^２は、以下のいずれかの化学式で表され、

ここで、−Ｘ−Ｅは、
（１）ＸがＯ、ＯＣＲ^ａＲ^ｂ、ＣＲ^ａＲ^ｂＯ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ＝ＯＮＲ^ｃ、または単結合であり、Ｅは水素原子、１〜３個のＲ^５置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和の三員環〜七員環炭素化合物、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族の八員環〜十員環二環式化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ五員環もしくは六員環化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロ四員環〜七員環化合物、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分的に不飽和の七員環〜十員環二環式化合物、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する八員環〜十員環ヘテロ芳香族二環式化合物、または、
（２）−Ｘ−Ｅは、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４Ｒ^ａ、−ＣＮ、−ＮＯ_２であり、
ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルコキシ（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルキルチオ（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、Ｃ_１−４アルキルスルホニル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、カルボキシ、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、およびＣ_１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはＣ_１−３アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）であり、
Ｒ^ｃは、ハロゲンまたはＣ_１−３アルキル（任意に１〜５個のフッ素原子で置換されていてよい）、
Ｒ^３は、二重結合を有する官能基であり、
その異性体、その互変異性体、その医薬上許容される溶媒和物、またはその医薬上許容されるプロドラッグである。
Ｅは、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれかは１〜３個の前記Ｒ^５置換基で任意に置換されている請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３は、以下の群から選択される請求項１に記載の化合物。

ここで、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシアルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１−４アルキルフェニルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は一緒になって結合を形成する。
Ｒ^３は、以下の群から選択される請求項３に記載の化合物。

ここで、
ＹはＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＨＳ（＝Ｏ）_２であり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシアルキル、Ｃ_１−８アルキルアミノアルキル、またはＣ_１−４アルキルフェニルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は任意に一緒になって結合を形成する。
Ｒ^３は、以下の群から選択される請求項３に記載の化合物。
Ａは、ＣＲ^１であり、Ｂ、Ｇ、およびＤのうちの一つは、Ｎである請求項１に記載の化合物。
Ａは、ＣＲ^１であり、Ｂは、Ｎであり、ＧおよびＤは、Ｃ‐Ｈである請求項１に記載の化合物。
（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｒ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（６−フェノキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｓ）−３−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、（Ｓ）−２−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソアセタミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（６Ｒ）−６−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ヘキサヒドロインドリジン−３（２Ｈ）−オン、７−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｓ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（５−フェノキシピリジン−２−イル

）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（ｍ−トリロキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、メチル（Ｓ）−３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート、メチル（Ｓ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−シクロプロピル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル、（Ｒ）−１−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−プロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−プロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−ブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、１−（（３Ｒ）−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、１−（（３Ｒ）−３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−シクロブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（５−シクロブトキ

シ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ブトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ，Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エチル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エチル−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシアミド、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−プロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−ヒドロキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−イソプロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−５−イソプロポキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−メトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（８−エトキシ−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−１−（３−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（フルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（フェノキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（フェノキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン；（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（１−（４−（（２−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、（Ｓ）−１−（２−（８−メチル−１−（３−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−

４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−５，８−ジメチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−５−エトキシイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−５−エトキシ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−エトキシ−８−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）−８−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（８−（フルオロメチル）−３−（１−（プロプ−１−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−４−（８−（ヒドロキシメチル）−３−（１−（プロプ−１−イン−１−イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド、および（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（８−（トリフルオロメチル）−１−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミド、からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
自己免疫疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物を投与することを含む方法。
前記組成物が、抗癌剤、ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦａ剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される治療剤と組み合わせて投与される請求項１０に記載の方法。
癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、または免疫学的に媒介される疾患を予防または治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
自己免疫疾患、癌、腫瘍、炎症性疾患、または免疫学的に媒介される疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および他の治療剤を含有する組成物を投与することを含む方法。