CN102918042B - 8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物 - Google Patents

8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了按照式I的8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪衍生物或其可药用盐。本发明的化合物针对Lck具有抑制活性，并且可以用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症,例如炎症性疾病。

Description

8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪化合物
本发明涉及8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物和其可药用盐、包含其的药物组合物和所述衍生物制备药物的用途，该药物用于治疗慢性T细胞病症以及T细胞起显著作用的急性炎症性病症。
非受体酪氨酸激酶是细胞内酶，在ATP的存在下，其磷酸化酪氨酸残基处的蛋白。这些酶是细胞信号转导的关键调节剂，引起细胞的激活、增殖和分化。非受体酪氨酸激酶的Src家族包括八个成员∶Src，Yes，Fyn，Lck，Lyn，Hck，Blk和Fgr，其中头三个激酶是普遍表达的激酶，后面五个激酶主要存在于造血***中(Benatie等人Currentmedicalchemistry,2008,15,1154-1165;Bogon等人Oncogene2004.23,7918-7927;Parsons等人Oncogene,2004.23,7906-7909)。Src家族的成员表现出保守域结构，其包含豆蔻酰化的N端域、独特区域、Src-同源性2(SH2)域、SH3域、酪氨酸激酶域和C端负调节域。
在造血***中表达的Scr家族成员在免疫***的细胞调节中起重要作用，并且这些激酶活性提高涉及各种恶性和非恶性的增殖病症。使人感兴趣的具体Src家族激酶是淋巴细胞特异性激酶(Lck)p56，其主要在T淋巴细胞和NKT细胞中表达。近端酪氨酸激酶Lck对于通过T细胞受体(TCR)(其激活T淋巴细胞)产生信号转导是决定性的。依据抗原识别，通过MHC-TCR/肽相互作用，Lck通过CD4/8辅助受体被补充至TCR复合物，在其中，它以基于亚氨基（immo）酪氨酸的激活基序(ITAMs)(位于TCRζ链内)来磷酸化特异性酪氨酸残基。这种磷酰化现象对于通过SH2相互作用来补充Syk-家族激酶ZAP70是决定性的。Lck造成的ZAP70的顺序磷酰化激活下游信号转导，导致其它激酶家族成员和酶的激活和补充，引起Ca2+释放,导致T细胞的完全激活(Palacios等人Oncogene,2004;23,7990-8000;Iwashima等人1994;263,1136-1139;WeissA等人1994;76,263-274)。抑制Lck激酶活性可以阻止TCR介导的ZAP70的激活和Ca2+释放的下游流动，由此抑制T淋巴细胞的抗原依赖性激活。
Lck激酶抑制剂可有效用于治疗慢性T细胞病症，例如多发性脑硬化和类风湿性关节炎，以及T细胞起到显著作用的急性炎症性病症，包括移植物排斥、特异反应性皮炎和迟发型超敏反应(DTH)。很清楚，需要治疗慢性T细胞病症的Lck的低分子量抑制剂。
在WO2001019829中，吡唑并嘧啶衍生物的用途尤其涉及抑制Lck的方法。所述专利申请(以引证的方式引入)的吡唑并嘧啶衍生物具有许多不同的取代基，这些取代基可以从列于WO2001019829中的所述吡唑并嘧啶衍生物的取代基G、R2和R3的定义推导出来。US7,459,554描述了咪唑并吡嗪酪氨酸激酶抑制剂，包括Lck。此外，在该化合物系列中，从R1和Q1的定义和它们的取代基允许如下极大量的取代基，如US7,459,554的第10至15栏所表明。按照WO2001019829或US7,459,554的化合物具有任选取代的8-氨基取代基(分别是NHR3或NH2)(按照式I编号)。此外，允许取代基的类型和大小有很大的灵活性。
三个Src家族成员∶Src、Hck和Lck的晶体结构已经能够对Src家族的激酶是如何被调节，和小分子抑制剂可以使这些酶失活的途径给出详细说明[Williams等人，JBC，284，284-291(2009)]。
Lck和配体(例如4-氨基-1-环己基-3-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的结合研究表明，产生关键H键供体的4-氨基(该化合物中的4位与式I中的8位类似)与Glu317的骨架C=O连接，而N5嘧啶氮连接Met319的骨架NH[Barbani等人，Bioorg.Med.ChemLett.14,20042613;Abbott等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.17,1167-1171(2007)]。所有这些研究表明，存在这种结合Glu317的骨架C=O的H键。已经在ATP-类似物和咪唑并[1,5a]吡嗪中观察到类似的结合模式(Strucuture7(6)p651(1999))(EMBOj27(14)1985-1994(2008))。
Lck和配体(例如4-氨基-1-环己基-3-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的结合研究进一步表明，3-苯基和其取代基(与式1中的R3一致)扩展到Lck的疏水袋中，1-环己基和其取代基(与式1中的R4一致)扩展到Lck结合口袋的溶剂暴露区域中[Barbani等人，Bioorg.Med.ChemLett.14,20042613;Abbott等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.17,1167-1171(2007)]。
我们已经发现一系列化合物，它们缺乏与Glu317的骨架C=O产生H键连接的H键供体性能，并且是Lck的意外有效的抑制剂。
本发明提供了8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪衍生物。
更具体地说，本发明提供了按照式I的8-甲基-1-苯基-咪唑[1,5-a]吡嗪衍生物或其可药用盐。
在该式中，取代基如下所定义：
R1是一或两个独立地选自下列的基团：氢，羟基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基，卤素或氰基；
R2是H或(1-6C)烷基；
R3是能够扩展到Lck结合口袋的疏水袋的基团；
R4是扩展到Lck结合口袋的溶剂暴露区域的基团，并任选能够通过H键与Lck结合口袋的Asp326的侧链相互作用。
本发明的化合物针对Lck显示抑制活性，并且可以用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症，例如，治疗慢性T细胞病症和T细胞起到显著作用的急性炎症性病症。这些疾病或病症包括：***反应，白血病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，肺纤维化，银屑病，皮肤的过敏性反应，动脉粥样硬化，再狭窄，变应性哮喘，多发性脑硬化，I型糖尿病，多发性脑硬化，类风湿性关节炎，特异反应性皮炎，迟发型超敏反应(DTH)，移植器官的急性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(GvHD)。Lck抑制剂可以用于治疗上文提及的适应症。
术语杂环基是指杂环取代基，在3、4、5、6、7个原子的环状结构内，其由一个或多个C和至少一个选自N、O或S的原子组成。不包括O和S在一个环中联用。优选的杂原子是N或O。更优选的杂原子是N。杂原子的优选数目是1或2个。在环结构中，原子的优选数目是5或6个。杂环基是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香杂环基。优选，杂环基是饱和的杂环基。杂环基的实例包括但不局限于：氮丙啶，氮杂环丙烯(azirine)，二氧杂环丙烷，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，二氧环丁烷，二硫杂环丁烷，二硫环丁烯，四氢吡咯，氮杂环戊烷，吡咯烷，二氢吡咯，吡咯啉，吡咯四氢呋喃，二氢呋喃，吡嗪，四氢噻吩，二氢噻吩，砷杂茂，吡咯，噻唑，异噻唑，二硫戊环，咪唑烷，吡唑，咪唑，噁唑烷，噁唑，异噁唑，四氢噻唑，噻唑，异噻唑，二氧戊环，二噻唑，***，四唑，哌啶，吡啶，四氢吡喃，吡喃，噻烷，硫吡喃(thiine)，哌嗪，二嗪，噁嗪，噻嗪，二噻烷，二噁烷，二噁英，三嗪，三噁烷，四嗪，氮杂，硫杂，二氮杂和吗啉。优选的杂环基是咪唑，***，吡嗪，吡咯烷，哌嗪，吗啉，氮杂环丁烷，吡喃和哌啶。杂环基可以通过一个C原子或通过一个杂原子连接。N-连接的杂环基是指在环结构中包含至少一个N、并且通过这些N原子中的一个N原子连接的杂环基。
本文使用的术语指的是下列术语：
(1-2C)烷基是具有1-2个碳原子的烷基，是甲基或乙基。
(1-3C)烷基是具有1-3个碳原子的支链或直链烷基，是甲基、乙基、丙基或异丙基。
(1-4C)烷基是具有1-4个碳原子的支链或直链烷基，是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选(1-3C)烷基。
(1-5C)烷基是具有1-5个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和异戊基。优选(1-4C)烷基。
(1-6C)烷基是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。
(2-3C)烷基是具有2-3个碳原子的支链或直链，例如乙基，丙基，异丙基。
(2-4C)烷基是具有2-4个碳原子的支链或直链烷基，例如乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。
(2-5C)烷基是具有2-5个碳原子的支链或直链烷基，例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基和正戊基。优选(2-4C)烷基。
(2-6C)烷基是具有2-6个碳原子的支链或直链烷基，例如乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正戊基和正己基。优选(2-5C)烷基，最优选(2-4C)烷基。
(1-2C)烷氧基是具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-3C)烷氧基是具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧基。
(1-4C)烷氧基是具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-3C)烷氧基，最优选(1-2C)烷氧基。
(1-5C)烷氧基是具有1-5个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧基，最优选(1-3C)烷氧基。
(1-6C)烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-5C)烷氧基，最优选(1-4C)烷氧基。
(2-4C)烷氧基是具有2-4个碳原子的烷氧基，烷基部分是乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
(1-6C)烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧基。
(3-6C)环烷基是具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基，乙基环丙基，环丙基甲基，环丁基，甲基环丁基，环戊基和环己基。
(3-7C)环烷基是具有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基，乙基环丙基，环丙基甲基，环丁基，甲基环丁基，环戊基，环己基和环庚基。优选(3-6C)环烷基。
(3-6C)环烷氧基是具有3-6个碳原子的环烷氧基，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过环碳原子与环外的氧原子连接。
(3-7C)环烷氧基是具有3-7个碳原子的环烷氧基，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过环碳原子与环外的氧原子连接。
(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基是烷氧基烷基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基是烷氧基烷基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含2-6个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
(1-6C)烷氧基-(3-6C)环烷基是烷氧基环烷基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含3-6个碳原子的环烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
(1-4C)烷基羰基是烷基羰基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-2C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-2个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧羰基。
(1-6C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-4C)烷氧羰基。最优选(1-2C)烷氧羰基。
(2-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含2-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-4C)烷氧羰基是烷氧羰基，其中烷氧基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。优选(1-2C)烷氧羰基。
氨基(1-4C)烷基是氨基烷基，其中氨基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
氨基(2-4C)烷氧基是氨基烷氧基，其中氨基与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
氨基(2-4C)烷氧羰基是氨基烷氧羰基，其中氨基与(2-4C)烷氧羰基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
氨基羰基(1-4C)烷基是氨基羰基烷基，其中氨基羰基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
氨基羰基(1-6C)烷氧基是氨基羰基烷氧基，其中氨基羰基与包含1-6个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
(1-4C)烷基羰基氧基是烷基羰基氧基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-3C)烷氧基(2-4C)烷基是烷氧基烷氧基，其中(1-3C)烷氧基部分包含1-3个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
[(1-4C)烷基]氨基是烷基氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
[(1-6C)烷基]氨基是烷基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-4C)烷基氨基羰基氧基是烷基氨基羰基氧基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与氨基羰基氧基相连接。
[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是[烷氧基烷基]氨基羰基烷基，其中氨基被先前所定义的(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基取代。氨基羰基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
(1-6C)烷氧基羰基氨基是烷氧基羰基氨基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-6C)烷基氨基羰基氨基是烷基氨基羰基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(1-6C)烷基羰基氨基是烷基羰基氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
(3-6C)环烷氧基(1-4C)烷基是环烷氧基烷基，其中环烷氧基包含3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
(3-6C)环烷基(1-3C)烷基是环烷基烷基，其中环烷基包含3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与包含1-3个碳原子的烷基(具有与先前所定义含义相同的含义)相连接。
(3-6C)环烷基氨基羰基氧基是环烷基氨基羰基氧基，其中环烷基包含3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与氨基羰基氧基相连接。
环基-N是N-连接的、与先前所定义含义相同的杂环基。
(环基-N)(1-4C)烷基是杂环烷基，其中杂环基在环结构中包含至少一个N，并且通过这些N原子中的一个N原子与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
(环基-N)-(2-4C)烷氧基是被环基-N基团(具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的、包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)。
(环基-N)羰基是与羰基连接的环基-N基团，其中所述环基-N具有与先前所定义的含义相同的含义。
(环基-N)羰基(1-6C)烷氧基是被(环基-N)羰基(具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的、包含1-6个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)。
(环基-N)羰基氨基是羰基氨基，其中羰基被先前所定义的环基-N基团取代。
(1-4C)烷基氨基是被包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)单取代的氨基。
(二)[(1-4C)烷基]氨基是被烷基(每个独立地包含1-4个碳原子，并且具有与先前所定义的含义相同的含义)二取代的氨基。
(1-6C)烷基氨基是被包含1-6个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)单取代的氨基。
(二)[(1-6C)烷基]氨基是被烷基(每个独立地包含1-6个碳原子，并且具有与先前所定义的含义相同的含义)二取代的氨基。
(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是先前所定义的(二)[(1-6C)烷基]氨基，其与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
(二)[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是(二)烷基氨基烷氧基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且其与具有2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基是(二)烷氨基羰基，其中(二)烷基氨基如先前所定义。
(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是(二)烷氨基羰基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是(二)烷氨基羰基烷氧基，其中(二)烷基氨基如先前所定义，并且通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是烷氧基烷基氨基，其中氨基被烷氧基烷基取代，烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义含义相同的含义。
[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基是烷氧基烷基氨基羰基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义。
[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是烷氧基烷基氨基烷基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义，通过氨基与包含1-4个碳原子的烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是烷氧基烷基氨基烷氧基，其中烷氧基烷基氨基如先前所定义，通过氨基与包含2-4个碳原子的烷氧基(具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
[(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基]氨基是被(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基取代的氨基，其中(1-6C)烷氧羰基如先前所定义，与先前所定义的(1-6C)烷基相连接。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是被先前所定义的具有1-6个碳原子的烷基和烷氧基烷基取代的氨基，其中烷氧基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，其与具有2-6个碳原子个烷基(具有与先前所定义的含义相同的含义)相连接。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基是先前所定义的、通过氨基与羰基连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，如先前所定义经由该氨基向羰基连接。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是先前所定义的、通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是先前所定义的、通过氨基与先前所定义的包含2-4个碳原子的烷氧基连接的[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基(具有1-6个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基(具有1-4个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基(其中烷基包含1-4个碳原子,具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷氧羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基(具有1-4个碳原子，如先前所定义)和烷氧羰基取代的氨基，其中烷基包含1-4个碳原子,具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被烷基(具有1-6个碳原子，如先前所定义)和烷基羰基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子,具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与先前所定义的、包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[(1-6C)烷基][(3-6C)环烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被烷基(具有1-6个碳原子，如先前所定义)和环烷基羰基(具有3-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基，通过氨基与先前所定义的、包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[(1-6C)烷基][羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是被烷基(具有1-6个碳原子，如先前所定义)和羟烷基取代的氨基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基是被烷基(先前所定义，具有1-6个碳原子)和羟烷基取代的氨基，其中烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义。
[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是先前所定义的、通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。
[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基羰基是先前所定义的、通过氨基与羰基连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。
[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是先前所定义的、通过氨基与烷氧基(其中烷基部分具有2-4个碳原子，并且如先前所定义)连接的[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基。
[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是烷基氨基烷基，烷基氨基的烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与烷基(包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是烷基氨基烷氧基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与烷氧基(包含2-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧羰基是先前所定义的、通过烷氧基的氧与羰基连接的[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基。
[(1-6C)烷基]氨基羰基是烷氨基羰基，其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与羰基连接。
[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是先前所定义的[(1-6C)烷基]氨基羰基，通过羰基与烷基(包含1-4个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)连接。
[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是先前所定义的[(1-6C)烷基]氨基羰基，其通过羰基与烷氧基(包含1-6个碳原子，如先前所定义)连接。
[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基是被烷基羰基(其中烷基包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)和烷氧基烷基(其中烷氧基包含1-6个碳原子，并且如先前所定义，其中烷基包含2-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义)取代的氨基。
[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基具有1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被烷基羰基取代的氨基，其中烷基具有1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[(3-6C)环烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基是被环烷基羰基取代的氨基，其中环烷基具有3-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有1-6个碳原子，并且如先前所定义，通过氨基与羰基连接，羰基与先前所定义的包含1-6个碳原子的烷氧基连接。
[羟基(2-6C)烷基]氨基是被羟烷基取代的氨基，其中烷基具有2-6个碳原子，并且如先前所定义。
[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是羟基烷基氨基烷基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含1-4个碳原子的烷基连接。
[羟基(2-6C)烷基]氨基羰基是羟基烷氨基羰基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与羰基连接。
[羟基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基是羟基烷基氨基烷氧基，其中[羟基(2-6C)烷基]氨基如先前所定义，通过氨基与先前所定义的包含2-4个碳原子的烷氧基连接。
5或6元杂环基是先前所定义的、具有5或6个原子的环状结构的杂环基。
(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基是二烷基氨基，其中烷基各自包含1-6个碳原子，具有与先前所定义的含义相同的含义，通过氨基与包含1-4个碳原子的、具有与先前所定义的含义相同的含义的烷基连接。
卤素是氟、氯、溴或碘。优选氟。
本文使用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子(其中1-5个是杂原子)的杂环和多杂环芳香部分。杂芳基是任选取代的杂芳基。典型的杂芳基环的实例包括5元单环基团，例如，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基等等；6元单环基团，例如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等等；和多环杂环基团，例如苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，吨基，吩噁噻吩基（phenoxathienyl），茚嗪基，异氮茚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑，苯并咪唑，四氢喹啉噌琳基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮苯基（perimidinyl），菲啰啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，等等。优选的杂芳基环包括：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁二唑基，5-噁二唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-***基，5-***基，2-噻吩基，3-噻吩基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹啉基，苯并***基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，吲哚基，异氮茚基（isoindolyl），吖啶基，或苯并异噁唑基。
杂芳基进一步包括：杂芳环与一个或多个杂芳环或非芳香性杂环稠合所形成的基团，其中连接的原子团或连接点在杂芳环上。实例包括四氢喹啉，四氢异喹啉，吲哚和吡啶并[3,4-d]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,2-c]嘧啶基，吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪基，吡唑并[1,5-c]嘧啶基，咪唑并[1,2-b]哒嗪基，咪唑并[1,5-a]嘧啶基，吡唑并[1,5-b][1,2,4]三嗪，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，咪唑并三嗪基，噻吩并[2,3-b]吡咯，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，***并嘧啶基，吡啶并吡喃基。优选的是具有6-9个C原子和1-3个杂原子(独立地选自N、S或O)的双环杂芳环***，其中杂芳环与一个或多个芳香或非芳香环稠合，其中连接的原子团或点在杂芳环上。更优选的是具有6-8个C原子和1或2个杂原子(独立地选自N或S)的双环杂芳环***。最优选的是吲哚和噻吩并[2,3-b]吡咯环***。术语“杂芳基”还指的是任选取代的环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳环”互换使用。
羟基(1-4C)烷基是羟烷基，其中烷基具有1-4个碳原子(如先前所定义)。
羟基(1-6C)烷氧基是羟基烷氧基，其中烷氧基具有1-6个碳原子(如先前所定义)。
R621-(2-4C)烷氧基是包含2-4个碳原子的烷氧基(如先前所定义)，并且被所定义的R621基团取代。
R732羰基是通过羰基连接的R732，其中R732如所定义的一样。
R733羰基是通过羰基连接的R733，其中R733如所定义的一样。
R735羰基是通过羰基连接的R735，其中R735如所定义的一样。
在多功能基团的上述定义中，连接点在最后的基团上。
在取代基的定义中，当表明所述取代基的“所有烷基”是任选取代的烷基时，其还包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代”是指：指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团取代，条件是，在现有情况下，不超过指定原子的正常化合价，而且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量可以组合，只要这种组合可以产生稳定化合物即可。“稳定化合物”或“稳定结构”定义为：化合物或结构充分地稳固，以便能够从反应混合物中分离至有效纯度，并且可以配制为有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指被具体基团、原子团或部分任选取代。
术语可药用盐在本领域是众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或单独地通过游离碱官能团与合适的无机酸反应来获得，例如盐酸，磷酸，或硫酸，或与有机酸反应来获得，例如，抗环血酸，枸橼酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，乙醇酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲磺酸，等等。可以使酸性官能团与有机或无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)反应。
本文使用的术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病症”是指已知其中Lck起作用的任何疾病状态或其它不利的病症。术语“Lck介导的疾病”或“Lck介导的病症”还是指通过用Lck抑制剂治疗能够减轻的那些疾病或病症。Lck介导的疾病或病症包括但不局限于：慢性T细胞病症的治疗和T细胞起显著作用的急性炎症性病症的治疗。这些疾病或病症包括：***反应，白血病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，肺纤维化，银屑病，皮肤的过敏性反应，动脉粥样硬化，再狭窄，变应性哮喘，多发性脑硬化，I型糖尿病，多发性脑硬化，类风湿性关节炎，特异反应性皮炎，迟发型超敏反应(DTH)，移植器官的急性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(GvHD)。Lck抑制剂可以用于治疗上文提及的适应症。
在一方面，本发明涉及按照式1的化合物，其中
R3是(R31)(R32)CH-O；或
R3是任选被一个或多个氟或羟基取代的(3-7C)环烷氧基；或
R3是任选被一个或多个R34、R35、R36、卤素、羟基或氰基取代的杂芳基；
R31是H或任选被一个或多个氟、羟基或(1-6C)烷氧基取代的(1-5C)烷基；
R32是任选被一个或多个氟取代的(1-5C)烷基；
R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基；
R36是氢或任选被一个或多个羟基或卤素取代的(1-6C)烷基，优选氟取代基；
R4是
或
或
R4是任选独立地被一个或多个R8、氟、羟基取代基取代的(1-4C)烷基；
其中
m是1、2或3；
n是1、2或3；
r是1或2；
Y是CR5或N；
X是O，CHR6，C(R66)(R67)，NR7，C=O；
Z是O或
Z与R9形成任选被R91取代的5或6元杂环基；
R5是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R6是R61，R62，R63，R65，H，羟基，氟；
R7是R71，R72，R73，R74，H；
R8是杂芳基，其任选被一个或多个(1-4C)烷基、羟基，(1-6C)烷氧基、氨基、(二)[(1-4C)烷基]氨基、[(1-4C)烷基]氨基、卤素基团取代；
R9是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R61是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基。R61中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R62是(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，R621-(2-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷基氨基羰基氧基，(3-6C)环烷基氨基羰基氧基。R62中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R63是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[羟基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基羰基氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷基羰基氨基，[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基。R63中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R65是N-连接的杂环基，其任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代；
R66是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基。R66中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R67是羟基，(1-4C)烷氧基或氟；
R71是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基。R71中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R72是(1-4C)烷基，其被一个选自R721、R722、R724和R725的基团取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是任选被一个或多个独立地选自氟或R741的基团取代的杂环基；
R91是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R621是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，任何烷基任选被一个或多个氟取代；或
R621是任选被一个或多个氟取代的N-连接的杂环基；
R651是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-4C)烷基羰基。R651中的所有烷基都任选被一个或多个独立地选自氟、羟基的基团取代。
R721是(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷氧基，(1-6C)烷氧基-(3-6C)环烷基，(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，氨基(2-4C)烷氧基，[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基，(环基-N)-(2-4C)烷氧基，[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基，[(3-6C)环烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基，[(1-6C)烷基][(3-6C)环烷基羰基]氨基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基，[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-6C)烷氧基，(环基-N)羰基(1-6C)烷氧基。R721中的所有烷基都任选被一个或多个独立地选自氟、羟基的基团取代。
R722是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[羟基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，环基-N。R722中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R724是(1-6C)烷氧基羰基氨基，[(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷基氨基羰基氨基，(环基-N)羰基氨基；
R725是氨基羰基，[(1-6C)烷基]氨基羰基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基，[羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，(环基-N)羰基，氨基(2-4C)烷氧羰基，[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧羰基。R725中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R732是(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(环基-N)(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷氧基(1-4C)烷基，氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基。R732中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R733是(1-6C)烷氧基；
R735是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，环基-N。R735中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R741是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基。R741中的所有烷基都任选被一个或多个独立地选自氟或羟基的基团取代。
在另一个方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是一或两个独立地选自下列的基团：氢，羟基，(1-6C)烷氧基或卤素。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R1是一或两个独立地选自下列的基团：氢，羟基，(1-3C)烷氧基或卤素。优选，本发明涉及按照式I的化合物，其中R1是一或两个独立地选自氢、羟基、甲氧基或氟的基团。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R2是氢或(1-3C)烷基，优选，本发明涉及按照式I的化合物，其中R2是氢。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R3是(R31)(R32)CH-O；R31是H或任选被一个或多个羟基取代的(1-5C)烷基；R32是任选被一个或多个氟取代的(1-5C)烷基。优选，R31和R32独立地是(1-3C)烷基，R31任选被羟基取代。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R3是任选被一个或多个选自氟和羟基的取代基取代的(3-7C)环烷氧基。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R3是任选被一个或多个选自R34、R35、R36、卤素或羟基的取代基取代的杂芳基。优选，R3是吲哚，吲唑，氮杂吲哚，噻吩并吡咯或吡咯并吡啶。R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基，R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基。优选，R34是(1-3C)烷基，最优选R34是甲基。优选，R35是(1-3C)烷氧基，最优选R35是甲氧基。R36是氢或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基。优选，R36是(1-3C)烷基，更优选R36是甲基。R3的优选的卤素取代基是氟和氯。更优选氟取代基。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R3是或其中
A是O或NR36，优选A是NR36，其中每个C任选被一个或多个选自R34、R35和氟的基团取代，其中
R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基；
R36是氢或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R3是或其中
A是O或NR36，优选A是NR36，其中每个C任选被一个或多个选自R34、R35和氟的基团取代，其中
R34是(1-6C)烷基；
R35是(1-6C)烷氧基；
R36是氢或(1-6C)烷基，优选R36是(1-3C)烷基，更优选R36是甲基。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R3是或其中
A是O或NR36，优选A是NR36，其中每个C任选被一个或多个选自R34、R35和氟的基团取代；R34和R35是优选的取代基，其中
R34是(1-3C)烷基，优选R34是甲基；
R35是(1-3C)烷氧基，优选R35是甲氧基；
R36是(1-6C)烷基，优选R36是(1-3C)烷基，更优选R36是甲基。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R3是其中
A是O或NR36，优选A是NR36，其中每个C任选被一个或多个选自R34、R35和氟的基团取代，其中
R34是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基，优选，R34是任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷基，更优选R34是(1-3C)烷基；
R35是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷氧基。优选，R35是任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷氧基；更优选R35是(1-3C)烷氧基；
R36是氢或任选被羟基或一个或多个氟取代的(1-6C)烷基，优选R36是氢或任选被羟基或一个或多个氟取代的(1-3C)烷基，更优选R36是氢或(1-3C)烷基，最优选R36是甲基。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R3=其中
A是O或NR36，其中每个C任选被一个或多个选自R34和R35的基团取代；其中R34是(1-3C)烷基，优选R34是甲基；R35是(1-3C)烷氧基，优选R35是甲氧基；R36是氢或(1-6C)烷基，优选R36是氢或(1-3C)烷基，更优选R36是氢或甲基。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R4是
或
或
R4是任选独立地被一个或多个R8、氟、羟基取代基取代的(1-4C)烷基；其中
m是1、2或3；
n是1、2或3；
r是1或2；
Y是CR5或N；
X是O，CHR6，C(R66)(R67)，NR7，C=O；
Z是O或
Z与R9形成任选被R91取代的5或6元杂环基；
R5是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R6是R61，R62，R63，R65，H，羟基，氟；
R7是R71，R72，R73，R74，H；
R8是杂芳基，其任选被一个或多个(1-4C)烷基、羟基，(1-6C)烷氧基、氨基、(二)[(1-4C)烷基]氨基、[(1-4C)烷基]氨基、卤素基团取代；
R9是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R61是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，R61中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R62是(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，R621-(2-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷基氨基羰基氧基，(3-6C)环烷基氨基羰基氧基，R62中的所有烷基都任选被一个或多个F取代；
R63是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[羟基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基羰基氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷基羰基氨基，[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，R63中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R65是N-连接的杂环基，其任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代；
R66是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，R66中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R67是羟基，(1-4C)烷氧基或氟；
R71是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，其中任何一个任选被一个或多个氟取代；
R72是(1-4C)烷基，其被R725取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是任选被一个或多个独立地选自氟或R741的基团取代的杂环基；
R91是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R621是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，R621中的任何烷基任选被一个或多个氟取代；或
R621是任选被一个或多个氟取代的N-连接的杂环基；
R651是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-4C)烷基羰基，R651中的所有烷基都任选被一个或多个独立地选自氟、羟基的基团取代；
R725是氨基羰基，[(1-6C)烷基]氨基羰基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基，[羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，(环基-N)羰基，氨基(2-4C)烷氧羰基，[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧羰基，R725中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R732是(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(环基-N)(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷氧基(1-4C)烷基，氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，R732中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R733是(1-6C)烷氧基；
R735是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，环基-N，R735中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R741是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基，R741中的所有烷基都任选被一个或多个氟或羟基取代。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R4是
其中
m是1、2或3，优选，m是1或2；r是1或2；Z是O，或Z与R9形成任选被R91取代的5或6元杂环基，优选Z与R9形成任选被R91取代的***环；
R9是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R91是(1-6C)烷基，优选任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷基。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R4是
其中
m是1或2，r是1或2，优选r是1；Z是O，R9是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基，优选R9是(1-3C)烷基，优选R9是甲基。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R4是
其中m是1或2，r是1，Z是O，R9是H或(1-3C)烷基，优选R9是甲基。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R4是(1-4C)烷基，其任选独立地被一个或多个选自R8、氟和羟基的取代基取代，其中R8是杂芳基，其任选独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：(1-4C)烷基，羟基，(1-6C)烷氧基，氨基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，[(1-4C)烷基]氨基和卤素。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中R4是(1-4C)烷基，其任选独立地被一个或多个R8或羟基取代基取代。R8是杂芳基，优选，R8是咪唑。
在另一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R4是
;其中
m是1、2或3；
n是1、2或3；
Y是CR5或N；
X是O，CHR6，C(R66)(R67)，NR7，C=O；
R5是H或任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R6是R61，R62，R63，R65，H，羟基，氟；
R7是R71，R72，R73，R74，H；
R61是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，R61中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R62是(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，R621-(2-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷基氨基羰基氧基，(3-6C)环烷基氨基羰基氧基，R62中的所有烷基都任选被一个或多个F取代；
R63是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[羟基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基氨基，(1-6C)烷基氨基羰基氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷基羰基氨基，[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，R63中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R65是N-连接的杂环基，其任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代；
R66是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-4C)烷基][(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基，R66中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R67是羟基，(1-4C)烷氧基或氟；
R71是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，R71中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R72是(1-4C)烷基，其被R725取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是任选被一个或多个独立地选自氟或R741的基团取代的杂环基；
R91是任选被一个或多个氟取代的(1-6C)烷基；
R621是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，任何烷基任选被一个或多个氟取代；或
R621是任选被一个或多个氟取代的N-连接的杂环基；
R651是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-4C)烷基羰基，R651中的所有烷基都任选被一个或多个独立地选自氟或羟基的基团取代；
R725是氨基羰基，[(1-6C)烷基]氨基羰基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基，[羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基，(环基-N)羰基，氨基(2-4C)烷氧羰基，[(1-6C)烷基]氨基(2-4C)烷氧羰基，R725中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R732是(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(环基-N)(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷氧基(1-4C)烷基，氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基][羟基(1-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基羰基(1-4C)烷基，R732中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R733是(1-6C)烷氧基；
R735是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，环基-N，R651中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R741是(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-3C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基，R741中的所有烷基都任选被一个或多个氟或羟基取代。
在又一个方面，本发明涉及按照式I的化合物，其中
R4是;其中
m是1或2；
n是1或2；
Y是CR5；
X是O，CHR6，C(R66)(R67)或NR7；
R5是H或(1-6C)烷基；
R6是R61，R62，R63，R65，H或羟基；
R7是R72，R73，R71，R74或H；
R61是氨基(1-4C)烷基，[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基[(1-4C)烷基羰基]氨基(1-4C)烷基，或[(1-4C)烷氧羰基]氨基(1-4C)烷基；优选R61是氨基(1-3C)烷基，[(1-3C)烷基]氨基(1-3C)烷基，(二)[(1-3C)烷基]氨基(1-3C)烷基，[(1-3C)烷基羰基]氨基(1-3C)烷基，或[(1-3C)烷氧羰基]氨基(1-3C)烷基；
R62是(1-4C)烷基羰基氧基，(3-6C)环烷基氨基羰基氧基；
R63是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，R63中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R65是N-连接的、任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代的杂环基，优选R65是氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉，其任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代；更优选R65是任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代的哌嗪。
R66是[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基；
R67是羟基；
R71是(1-6C)烷基；
R72是(1-4C)烷基，其被R725取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是任选被一个或多个独立地选自氟或R741的基团取代的杂环基；
R651是(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基，优选R651是甲基或甲基羰基；
R725是(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基；
R732是(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基；
R733是(1-6C)烷氧基；
R735是氨基；
R741是(1-4C)烷基羰基。
在另一个方面，本发明涉及按照式1的化合物，其中
R4是
;
m是1或2，优选m是2，n是1或2；Y是CR5；X是CHR6或NR7；
R5是H或(1-6C)烷基，优选R5是H；
R6是R63或R65；
R7是R71，R72，R73或R74，H；优选R7是R73；
R63是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，[(1-6C)烷基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，或[(1-6C)烷基羰基][(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基]氨基，其中任何烷基任选被一个或多个氟取代；优选R63是氨基，[(1-3C)烷基]氨基，(二)[(1-3C)烷基]氨基，[(1-3C)烷氧基(2-3C)烷基]氨基，[(1-3C)烷基][(1-3C)烷氧基(2-3C)烷基]氨基，[(1-3C)烷基羰基][(1-3C)烷氧基(2-3C)烷基]氨基，R63中的所有烷基都任选被一个或多个氟取代。
R65是N-连接的任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代的氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉；优选R65是任选被一个或多个氧代、氟或一个或多个R651取代的哌嗪；
R71是(1-6C)烷基；优选R71是(1-3C)烷基，最优选R71是甲基。
R72是被R725取代的(1-4C)烷基；优选R72是被R725取代的甲基。
R73是R732羰基，R733羰基，或R735羰基；优选R73是R732羰基。
R74是任选被一个或多个独立地选自氟或R741的基团取代的杂环基；优选R74是任选被R741取代的吡喃或哌啶；
R651是(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基，优选R651是(1-3C)烷基，(1-3C)烷基羰基，更优选R651是甲基或甲基-羰基。
R725是(二)[(1-6C)烷基]氨基羰基，优选R725是(二)[(1-3C)烷基]氨基羰基，更优选R725是(二)[甲基]氨基羰基。
R732是(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，(二)[(1-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，[羟基(2-6C)烷基]氨基(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-4C)烷基；优选R732是（1-3C)烷基，氨基(1-3C)烷基，(二)[(1-3C)烷基]氨基(1-3C)烷基，[羟基(2-3C)烷基]氨基(1-3C)烷基，羟基(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基(1-3C)烷基；
R733是(1-6C)烷氧基，优选R733是(1-3C)烷氧基；
R735是氨基，[(1-6C)烷基]氨基，(二)[(1-6C)烷基]氨基，
R741是(1-4C)烷基羰基，优选R741是甲基羰基。
在又一个方面，本发明涉及按照式1的化合物，其选自
N-[2-甲氧基-4-[8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((R)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯，
N-(4-(3-((反式)-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((顺式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((顺式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环戊基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，
N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(R)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-氨基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯，
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯，
4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯，
N-(4-(3-(1'-乙酰基-1,4'-联哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((S)-1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(反式)-环戊基氨基甲酸4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基酯，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
1-甲基-N-(4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((反式)-4-(甲氧基羰甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，
在又一个方面，本发明涉及按照式1的化合物，其选自
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯，
4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，和
N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
本发明还涉及下列化合物，其中在本文上面定义的本发明的各个方面中的A、X、Y、Z、m、n、r、R1至R9和所有取代基团的所有具体定义可以在式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物中以任何组合形式出现。
本发明的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物刺激Lck受体。所有本发明的化合物具有10μM或更低的IC50值。
在另一个方面，本发明涉及式I的化合物，其具有小于100nM的IC50值。在又一个方面，本发明涉及式I的化合物，其具有小于10nM的IC50值。
术语IC50值是指体外50%抑制所需要的试验化合物的浓度。
可以使用ImmobilizedMetalAssayforPhosphochemicals(IMAP)试验，测定激酶活性的抑制。IMAP是基于磷酸化肽底物的亲和捕捉的均质荧光偏振(FP)试验。IMAP使用荧光素标记的肽底物，一旦肽底物被蛋白激酶磷酰化，其与所谓的IMAP纳米颗粒(衍生自三价金属复合物)结合。结合导致肽的分子运动速率的变化，并且导致与底物肽连接的荧光素标记的观测的FP数值提高(Gaudet等人Ahomogeneousfluorescencepolarizationassayadaptableforarangeofproteinserine/threonineandtyrosinekinases.J.Biomol.Screen(2003)8,164-175)。
本发明的化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知的是，当带电化合物与水一起冷冻干燥时，其形成水合物，或当在溶液中浓缩时，其与合适的有机溶剂形成溶剂化物。本发明的化合物包括所列化合物的前体药物、水合物或溶剂化物。
前体药物的讨论提供于下列中：T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。术语“前体药物”是指能够体内转化得到式(I)化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体物)。该转化可以通过各种机理(例如，代谢或化学过程)发生，例如，在血液中水解。前体药物用途的讨论提供于下列中：T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。
一个或多个本发明化合物可以与可药用溶剂(例如水，乙醇，等等)形成未溶剂化以及溶剂化形式，并且本发明包括溶剂化和未溶剂化形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。“水合物”是溶剂分子是水的溶剂化物。
式I的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。关于式I的化合物，本文包括其盐，除非另有陈述。本文使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I的化合物包含碱性部分(例如但不局限于：吡啶或咪唑)和酸性部分两者时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在本文使用的术语“盐”范围之内。虽然也使用其它盐，但优选可药用(即无毒的，生理学可接受的)盐。通过式I化合物在介质(例如，盐在其中能够沉淀的介质或水介质)中与适量的酸或碱(例如当量数量)反应，而后冷冻干燥，可以形成式I化合物的盐。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但是，一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子取代。可以结合进本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F和36Cl。
某些同位素标记的式I化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可有效用于化合物和/或底物组织分布试验。尤其优选氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用重同位素例如氘(即，2H)进行替代，因为代谢性稳定性更好，可以得到某些治疗有利结果(例如，提高体内半衰期或降低剂量要求)，由此可以在一些情况下优选。同位素标记的式I化合物通常可以利用与下文反应路线和/或实施例中所公开方法的类似方法来制备，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
式I的化合物可以含有非对称的或手性中心，并因此存在各种立体异构形式。式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物结合双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及其混合物包括在本发明范围内。
基于物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如，色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为它们的单一非对映体。可以如下分离对映体：通过与合适的旋光性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转变为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一的非对映体转变(例如，水解)为相应的纯对映体。此外，一些式(I)的化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳)，并认为其是本发明的一部分。利用手性HPLC柱也可以分离对映体。
还可能的是，式(I)的化合物可以存在各种互变异构形式，所有这种形式包括在本发明范围内。同样，例如，本化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前体药物以及前体药物的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体，等等)，例如，由于各个取代基上的不对称碳而可以存在的那些，包括对映体形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式，与位置异构体一样，包括在本发明范围内。本发明化合物的单一立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或例如可以是消旋体混合物或与所有其它或其它选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型。使用的术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前体药物”等等可以平等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、消旋体或前体药物的盐、溶剂化物、酯和前体药物。
本发明还涉及药物组合物，其包含具有通式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其可药用盐与可药用助剂和任选其它治疗剂的混合物。在与组合物的其它组分的相容性方面，助剂必须是“可接受的”，并且对其接受者没有危害。
本发明进一步包括式I化合物与一或多种其它药物的联用形式。
组合物包括，例如，适合于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、鼻部、局部或直肠给药等等的那些组合物，所有组合物都是单位剂型给药形式。
对于口服给药，活性组分可以以独立单位形式存在，例如片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，溶液剂，混悬剂，等等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，预定数量的注射液体，例如，在密封小瓶和安瓿中，并且还可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用之前加入无菌液体载体(例如水)即可。
通过活性剂与这种可药用助剂混合，例如，在标准参考文献(Gennaro，A.R.等人，Remington∶TheScienceandPracticeofPharmacy(20thEdition.,LippincottWilliams&Wilkins，2000，尤其参见第5部分∶PharmaceuticalManufacturing))中描述的可药用助剂，可以将活性剂压缩成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或加工为胶囊剂或栓剂。利用可药用液体，可以以流体组合物形式使用活性剂，例如，溶液剂、混悬剂、乳剂形式的注射制剂，或喷雾剂，例如鼻喷雾剂。
为了制备固体剂量单位，可以使用常规添加剂，例如填料、着色剂、聚合粘合剂等等。通常，可以使用不会妨碍活性化合物功能的任何药用添加剂。可用以以固体组合物形式给予本发明活性剂的合适载体包括乳糖，淀粉，纤维素衍生物等等，或其混合物，使用合适的数量。对于肠胃外给药，可以使用包含可药用分散剂和/或湿润剂(例如丙二醇或丁二醇)的水悬剂、等渗压盐溶液和无菌注射液剂。
本发明进一步包括上文描述的药物组合物与适合于所述组合物的包装材料的联用形式，所述包装材料包括：使用上文所描述的组合物的说明书。
活性组分或其药物组合物的确切剂量和给药方案可以随着具体化合物、给药途径和要给予药物的个体患者的年龄和病症而变化。
通常，与更依赖于吸收的其它给药方法相比，肠胃外给药需要更低的剂量。然而，合适的人用剂量可以是0.05-25mg/kg体重。在每天当中，可以以合适的间隔时间、以一个剂量或多个子剂量形式提供目标剂量，或在女性接受者的情况下，在整个***，在合适的日间隔时间条件下给予剂量。在女性和男性接受者之间，给药剂量以及给药方案可以不同。
按照本发明的化合物可以用于治疗。
本发明的进一步方面涉及具有通式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物或其可药用盐用于制备治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症所使用的药物的用途。
本发明的进一步方面涉及具有通式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物或其可药用盐用于制备治疗慢性T细胞病症以及T细胞起到显著作用的急性炎症性病症所使用的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及具有通式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物用于制备治疗Lck介导的疾病或病症所使用的药物的用途。这些包括但不局限于：慢性T细胞病症的治疗和T细胞起显著作用的急性炎症性病症的治疗。这些疾病或病症包括：***反应，白血病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，肾小球肾炎，肺纤维化，银屑病，皮肤的过敏性反应，动脉粥样硬化，再狭窄，变应性哮喘，多发性脑硬化，I型糖尿病，多发性脑硬化，类风湿性关节炎，特异反应性皮炎，迟发型超敏反应(DTH)，移植器官的急性排斥反应以及移植物抗宿主疾病(GvHD)。
尤其是，本发明化合物可用于治疗银屑病，类风湿性关节炎(RA)，多发性脑硬化(MS)和移植物排斥。
制备8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的合适方法；
使用钯介导的交叉偶合反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应，式I的化合物可以由式II的化合物制备，其中X取代基是氯、溴或碘取代基。使用卤化试剂，例如N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺或溴，可以由式III的化合物制备式II的化合物(反应路线1)。
反应路线1
使用钯介导的反应，将8-氯取代基转变为8-甲基取代基，可以由式IV的化合物制备式III的化合物。合适的试剂是，例如，二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物作为钯源和提供甲基的三甲基环三硼氧烷（boroxine）(反应路线2)。式IV的化合物描述在文献中(例如WO2007112005，WO2009008992)。
反应路线2
制备式III化合物的另一个方法是：使用环化条件，例如，与三氯氧磷一起加热，由式V的化合物来制备。使用钯介导的反应，将氯取代基转变为甲基取代基(如前面反应路线3描述的式IV化合物转化为式III化合物的方法)，可以由式VI的化合物制备式V的化合物。
反应路线3
在涉及式II-VI化合物的转化期间，R4部分可以包含使用合适保护基保护的官能团，可以修饰R4部分，或R4可以进行保护/脱保护和修饰步骤的组合。本领域已知的一些保护基描述在下列中：“ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis”byGreeneT.W.andWutsP.G.M.(JohnWiley&Sons,NewYork)。这种合成策略的一个实例是使用苄氧羰基保护基，保护R4中的胺，并在脱保护之后，使得到的胺转变为乙酰胺。
反应路线4
制备式I化合物的另一个方法是由式VII的化合物来制备：使用酰胺形成反应，例如，用酰氯处理化合物VII，或氨基甲酸酯形成反应，例如，用氯甲酸酯处理化合物VII。使用钯介导的交叉偶合反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应，任选与使用保护基相结合，式VII的化合物可以由式II的化合物制备(反应路线4)。
制备式VII化合物的另一个方法是：将相应的式VIII的硝基化合物还原(例如，在乙酸中使用锌)。使用钯介导的反应，将8-氯取代基转变为8-甲基取代基，可以由式IX的化合物制备式VIII的化合物(反应路线5)。合适的试剂是，例如，二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物作为钯源和提供甲基的三甲基环三硼氧烷。
反应路线5
利用环化反应，使用例如用三氯氧磷处理的条件，式IX的化合物可以由式X的化合物制备。使用酰胺形成反应，例如，用酰氯或用酸和肽偶合试剂(例如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐)处理化合物XI，式X的化合物可以由式XI的化合物获得(反应路线6)。
此外，在涉及式VII-XI化合物的合成期间，R4可以包含保护基，或进行修饰。
反应路线6
式XI的化合物可以由式XII的化合物，使用本领域众所周知的将醇转化为胺的合成策略制备(反应路线7)。一个策略是：使用亚硫酰氯，将醇转化为氯化物。然后使用氨，使氯化物转变成胺。使用叠氮化钠，氯化物还可以转变成叠氮化物，然后利用Staudinger反应(使用三苯基膦)，将该叠氮化物还原。式XII的化合物可以由式XIII的醛和2-氯吡嗪制备：按照文献(例如Bioorg.Med.Chem.16，1359(2008))中描述的条件，使用强碱，例如四甲基哌啶锂，使后面的化合物去质子化。
反应路线7
在所有这些转化期间，R1部分可以无变化、可以包含保护基或可以进行修饰。后者的实例是使甲氧基转化为羟基。
用下列实施例说明本发明。
实施例
一般注释∶
使用ChemDrawversion9.0.7，将实施例的结构转变为名称。顺式和反式描述符用于描述与通过双键连接或包含在环中的分隔的原子连接的两个配基之间的关系(PureandAppledChemistry68，2193-2222(1996))。
1HNMR谱记录在Bruker光谱仪(400MHz)上，氘代氯仿作为溶剂，除非另有说明。以相对于四甲基硅烷(作为内标)的δ数值(百万分之一)记录化学位移。
MS∶以交互的正和负离子模式在AppliedBiosystemsAPI-165单四级MS上记录电喷雾光谱(使用流动注射)。质量范围是120-2000Da，用0.2Da的步进率进行扫描。毛细管电压设置为5000V。氮气用于喷雾。
LC-MS光谱仪(Waters)检测器∶PDA(200-320nm)，质量检测器∶ZQ
洗脱液∶A∶乙腈(含有0.05%三氟乙酸)，B∶乙腈/水=1/9(v/v)(含有0.05%三氟乙酸)
柱1：ChromolithPerformance，RP-18e,4.6x100mm，
梯度法∶流速∶4ml/min
时间(min)A(%)B(%)
0．01000
3.600100
4.000100
4.051000
6.001000
柱2：XBridgeC18，3.5μm，4.6x20mm
梯度法∶流速∶4ml/min
时间(min.)A(%)B(%)
0.01000
1.600100
3.100100
3.201000
5.001000
UPLC∶WateracquityUPLC***；柱∶BEHC181.7μm,2.1x100mm，检测器∶PDA(200-320nm)，质量检测器∶SQD
洗脱液∶A∶乙腈(含有0.035%三氟乙酸)，B∶乙腈/水=1/9(v/v)(含有0.035%三氟乙酸)
方法60_100方法40_80方法0_60
流速∶0.75mL/min流速∶0.65mL/min流速∶0.60mL/min
时间(min)A(%)B(%)A(%)B(%)A(%)B(%)
0.0406060401000
3.00010020804060
3.20010001000100
3.69010001000100
3.70406060401000。
实施例1
N-[2-甲氧基-4-[8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
1a.N-[(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-(四氢-2H-吡喃)-4-甲酰胺的合成
将2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量70%；133mmol，17.36g)溶于二氯甲烷(200ml)和N,N-二异丙基乙胺(445mmol，77ml)中，并加入2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(133mmol，42.8g)(观察到温度上升)。在氮气氛围下，在室温下，将该反应混合物搅拌15分钟之后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸(89mmol，27.5g)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将水(600mL)加入到该反应混合物中。将形成的乳液在dicalite上过滤，并用二氯甲烷和水洗涤。分离各层，用盐水洗涤有机层，用二氯甲烷提取水层两次。将有机层合并，并浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入甲苯。蒸发乙酸乙酯，并收集晶体，得到9.25g标题化合物的小的灰色针晶。将母液结晶，提供第二批2.04g标题化合物。
1HNMR:δ1.82-1.93(m,4H),2.48-2.57(m,1H),3.42-3.52(m,2H),4.02-4.09(m,2H),4.70(d,J=4Hz,2H),7.02(宽单峰,1H),8.35(d,J=2Hz,1H),8.47(d,J=2Hz,1H)。
1b.8-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成
在55℃，在氮气氛围下，向在乙腈(280mL)中的N-[(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-(四氢-2H-吡喃)-4-甲酰胺(43.8mmol，11.2g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(25.7mmol，2mL)和三氯氧磷(219mmol，20.4mL)(观察到温度小幅上升至60℃)。三个小时之后，将该反应混合物浓缩至干，并与甲苯共同蒸发两次。将残余物溶于乙腈中，并逐滴加入到无水7N氨/甲醇(140mL)中。将该混合物再次浓缩，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(饱和)。分离各层，并用二氯甲烷提取水层两次。将有机层合并，浓缩至干，得到10.48g标题化合物。用柱色谱纯化2.2克该粗品(硅胶，乙酸乙酯)，得到1.78克8-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
1HNMR:δ1.87-1.96(m,2H),2.10-2.22(m,2H),3.20-3.29(m,1H),3.58-3.65(m,2H),4.12-4.18(m,2H),7.35(d,J=5Hz,1H),7.65(d,J=5Hz,1H),7.82(s,1H)。
1c.8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成
向8-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(2.23mmol，531mg)和碳酸钾(3.35mmol，463mg)的二噁烷(1.5mL)悬浮液中鼓入氮气5分钟，而后加入三甲基环三硼氧烷(4.47mmol，1.249mL，50wt%溶液，在四氢呋喃中)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.223mmol，181mg)。将该反应在100℃下加热一个小时后，过滤该反应混合物，并真空浓缩。加入二氯甲烷和水，分离有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到374mg8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
1HNMR:δ1.89-1.97(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.69(s,3H),3.20-3.28(m,1H),3.58-3.66(m,2H),4.11-4.17(m,2H),7.43(d,J=5Hz,1H),7.56(d,J=5Hz,1H),7.71(s,1H)。
1d.1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成
向8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.888mmol，193mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.888mmol，158mg)，并将该反应混合物在50℃(浴温)加热15分钟。加入二氯甲烷和水，分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，提供246mg1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
1HNMR:δ1.83-1.91(m,2H),2.08-2.20(m,2H),2.90(s,3H),3.13-3.22(m,1H),3.54-3.62(m,2H),4.10-4.15(m,2H),7.40(d,J=5Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,1H)。
1e.N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
将1-甲基吲哚-2-甲酸(35.4mmol，6.2g)悬浮在二氯甲烷(300mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.389mmol，0.030mL)，并将该混合物冷却至0℃。然后，逐滴加入草酰氯(38.9mmol，3.70mL)，并将该悬浮液搅拌6小时。然后将该反应混合物蒸干，提供1-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯(6.9g)。
向2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(4.01mmol，1g)和4-二甲基氨基吡啶(0.401mmol，0.049g)的二氯甲烷(5mL)和吡啶(5mL)溶液中加入1-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯(5.22mmol，1.010g)，并在室温下搅拌此溶液四天。将该反应混合物浓缩，并与甲苯共同蒸发。向残余物中加入二氯甲烷和水。分离有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。使用快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷)，得到N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.5g)。
LC-MS柱1∶Rt5.05min(M+H)+=407。
1f.N-[2-甲氧基-4-[8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
向1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.101mmol，30mg)和N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.101mmol，41.2mg)的二噁烷(1mL)溶液中加入2M碳酸钾(水溶液)(0.406mmol，203μl)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.020mmol，16.38mg)。将该反应在微波中、在140℃下加热12分钟。加入二氯甲烷和水，分离有机层，干燥(硫酸钠)，浓缩。使用柱色谱纯化(硅胶；梯度庚烷/乙酸乙酯3/10至乙酸乙酯)，得到30mg标题化合物。
1HNMR:δ1.92-1.99(m,2H),2.17-2.31(m,2H),2.50(s,3H),3.23-3.32(m,1H),3.59-3.66(m,2H),4.01(s,3H),4.13-4.19(m,2H),4.15(s,3H),7.08(s,1H),7.17-7.21(m,3H),7.34-7.44(m,3H),7.58(d,J=5Hz,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),8.57(d,J=9Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.96min,(M+H)+=496。
实施例2
N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
2a.N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺的合成
在室温下，向2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(3.89mmol，0.70g)的二氯甲烷(25mL)搅拌悬浮液中依次加入三乙胺(7.78mmol，1.08mL)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(4.67mmol，1.77g)，最后加入4-氧代环己烷甲酸酯(3.89mmol，553mg)。搅拌16小时之后，在decalite（硅藻土助滤剂）上过滤该悬浮液。用二氯甲烷洗涤decalite。用水洗涤滤液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将得到的粗品用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)。将产物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，真空浓缩，提供1.09g标题化合物。
1HNMR:δ2.03-2.14(m,2H),2.22-2.30(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.52-2.60(m,2H),2.68-2.78(m,1H),4.73(d,J=4Hz,2H),6.93(宽单峰,1H),8.34-8.37(m,1H),8.46(d,J=2Hz,1H)。
2b.4-[4-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]环己基]哌嗪-1-甲酸苄基酯的合成
将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺(3.7mmol，1g)溶于二氯甲烷(10mL)中，并加入乙酸(0.1mL)。随后向此溶液中加入1-哌嗪甲酸苄基酯(11.2mmol，2.16mL)和氰基硼氢化钠(7.47mmol，0.47g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层在相分离过滤器上干燥，减压浓缩，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇)，得到2.35g顺反异构体混合物形式的标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
LC-MS柱1∶Rt2.78min(M+H)+=472,Rt2.85min(M+H)+=472
2c.反式-4-(4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-甲酸苄基酯的合成
使用实施例1步骤1b所描述的方法，使用4-[4-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]环己基]哌嗪-1-甲酸苄基酯(4.03mmol，1.9g)，在70℃下反应一个小时之后，得到粗品。使用柱色谱纯化粗品(硅胶；梯度：甲苯/丙酮(85/15，包含0.1%三乙胺，至1/1，而后二氯甲烷/甲醇4/1)，得到0.14g顺式异构体和0.30g标题化合物。
1HNMR:δ1.38-1.54(m,2H),1.79-1.91(m,2H),2.04-2.17(m,4H),2.43-2.64(m,5H),2.83-2.95(m,1H),3.50-3.58(m,4H),5.14(s,2H),7.14-7.39(m,6H),7.60(d,J=4Hz,1H),7.79(s,1H)。
2d.反式-4-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-甲酸苄基酯的合成
向在二噁烷(2mL)中的反式-4-(4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(0.66mmol，300mg)和碳酸钾(0.991mmol，137mg)中加入三甲基环三硼氧烷(1.982mmol，0.559mL，50wt%溶液，在四氢呋喃中)，并向该悬浮液中鼓入几分种的氮气。然后加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.066mmol，53.4mg)，并在100℃下搅拌该反应。两个小时之后，将该反应冷却，通过decalite过滤，用乙酸乙酯冲洗，并将滤液减压浓缩。使用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷/甲醇，9/1)，得到224mg反式-4-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-甲酸苄基酯。
1HNMR:δ1.39-1.52(m,2H),1.77-1.92(m,2H),2.03-2.17(m,4H),2.43-2.65(m,5H),2.67(s,3H),2.85-2.94(m,1H),3.51-3.57(m,4H),5.15(s,2H),7.30-7.39(m,5H),7.42(d,J=4Hz,1H),7.53(d,J=4Hz,1H),7.68(s,1H)。
2e.1-(4-((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
将反式-4-(4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(0.507mmol，0.22g)溶于37%盐酸(23.70mmol，2mL，)中，在室温下搅拌16小时之后，加入水(4mL)。将该混合物用二***(5mL)洗涤，将水部分减压浓缩，并与乙醇和二氯甲烷共同蒸发，得到190mg胺。
向该胺中加入二氯甲烷(2mL)，并将得到的悬浮液搅拌，冷却至0℃。加入三乙胺(5.66mmol，0.79mL)，而后加入乙酰氯(0.849mmol，0.061mL)。用LCMS监测该反应(产物rt（保留时间）∶0.49min)。一旦转化完成，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来猝灭该反应，并用二氯甲烷提取两次。将有机层合并，在相分离过滤器上干燥，并减压浓缩。使用硅胶色谱纯化(梯度：二氯甲烷(包含1%三乙胺)/甲醇100/0至85/15)，得到144mg标题化合物。
1HNMR:δ1.40-1.57(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.05-2.18(m,4H),2.11(s,3H),2.48-2.72(m,5H),2.77(s,3H),2.86-2.96(m,1H),3.47-3.71(m,4H),7.42(d,J=4Hz,1H),7.54(d,J=4Hz,1H),7.68(s,1H)。
2f.1-(4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
向1-(4-((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-基)乙酮(0.422mmol，144mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.422mmol，75mg)。在60℃经过两个小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取两次。将有机提取物用水和盐水洗涤两次，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品(二氯甲烷/甲醇)，提供176mg标题化合物。
1HNMR:δ1.40-1.57(m,2H),1.78-1.92(m,2H),2.04-2.13(m,4H),2.11(s,3H),2.44-2.72(m,5H),2.81-2.90(m,1H),2.88(s,3H),3.46-3.71(m,4H),7.38(d,J=4Hz,1H),7.51(d,J=4Hz,1H)。
2g.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
向在二氯甲烷(60mL)中的4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(24.4mmol，5g)和草酰氯(24.4mmol，2.3mL)中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.22mmol，95μL)，并将该混合物在室温下搅拌，直到形成澄清溶液为止(大约4小时)。真空浓缩该混合物。将残余物4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯加入到4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(24.2mmol，6.03g)和4-二甲基氨基吡啶(2.419mmol，0.296g)的吡啶(30mL)和二氯甲烷(30mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，用二氯甲烷和2N盐酸稀释该反应混合物。分离有机层，并用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到10.55g标题化合物。
1HNMR:δ1,35(s,12H)3.99(s,6H)4.10(s,3H),6.55(d,J=9Hz,1H),7.02(d,J=9Hz,1H),7.02(s,1H),7.24-7.51(m,3H),8.51(d,J=9Hz,1H),8.73(宽单峰,1H)。
2h.N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
使用实施例1步骤1f所描述的方法，使用1-(4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-基)乙酮(0.059mmol，25mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.059mmol，26mg)，在制备HPLC上纯化之后(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到11mg标题化合物。
1HNMR:δ1.35–2.15(m,8H),2.03(s,3H),2.41(s,3H),2.42-2.58(m,5H),2.83-2.93(m,1H),3.40-3.59(m,4H),3.93(s,3H),3.94(s,3H),4.06(s,3H),6.50(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=9Hz,1H),7.08(s,1H),7.09-7.23(m,3H),7.36(d,J=5Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,1H),8.49(d,J=9Hz,1H),8.61(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.25min,(M+H)+=650。
实施例3
(S)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
3a.N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺的合成
将氯甲酸三氯甲酯(105mmol，12.68mL)的四氢呋喃(100mL)搅拌溶液冷却至0℃，并用25分钟慢慢地加入氮杂环丁烷(88mmol，5g)和N,N-二异丙基乙胺(193mmol，33.6mL)的四氢呋喃(100mL)溶液。在0℃下搅拌一个小时之后，过滤除去固体，并在50mbar下将滤液浓缩(50℃浴温)。将残余物加入到2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(66.7mmol，12g)和三乙胺(200mmol，27.9mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中，并将该反应混合物搅拌三个小时。过滤除去固体，并将滤液真空浓缩。使用柱色谱纯化(硅胶；梯度二氯甲烷/甲醇，100:0至95:5)，得到9.5gN-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺。
1HNMR:δ2.30(五重峰,J=9Hz,2H),4.06(t,J=9Hz,4H),4.66(d,J=4Hz,2H),5.3(宽单峰,1H),8.29(d,J=2Hz,1H),8.45(d,J=2Hz,1H)。
3b.3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成
向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(41.9mmol，9.5g)的乙腈(130mL)搅拌溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(7.12mmol，0.55mL)、吡啶(419mmol，33.8mL)，最后加入三氯氧磷(210mmol，19.5mL)。7分钟之后，通过加入无水7N氨/甲醇(150mL)和乙腈(200mL)的冷(0℃)混合物来猝灭该反应混合物，随后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，加入水(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，并用二氯甲烷(100mL)提取该混合物六次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇)，得到4.5g标题化合物。
1HNMR:δ2.49(五重峰,J=9Hz,2H),4.23(t,J=9Hz,4H),7.07(d,J=5Hz,1H),7.27(d,J=5Hz,1H),7.53(s,1H)。
3c.(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯的合成
向在乙酸乙酯(50mL)中的4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(24.08mmol，6g)和炭(0.29g)中加入氯甲酸三氯甲酯(48.2mmol，5.81mL)，并将该混合物在70℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，过滤除去固体，并将滤液真空浓缩，得到6.7g2-(4-异氰酰-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
向(S)-(+)-2-戊醇的二氯甲烷溶液中加入分子筛(molsieves)、2-(4-异氰酰-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.09mmol，2.5g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.82mmol，0.22g)，并将该反应混合物在40℃搅拌过夜。过滤除去固体，真空浓缩滤液，并将粗品用柱色谱纯化(硅胶；庚烷/乙酸乙酯，1/1)，得到2.6g标题化合物。
1HNMR:δ0.93(t,J=8Hz,3H),1.25-1.70(m,4H),1.28(d,J=7Hz,3H),1.35(s,12H),3.91(s,3H),4.88-4.97(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.32(宽单峰,1H),7.42-7.46(m,1H),8.10-8.15(m,1H)。
3d.(S)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯的合成
使用实施例2步骤2d和实施例1步骤1d和实施例2步骤2g所描述的方法(在最后步骤中使用(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯)，由3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.16mmol，33mg)制备11mg标题化合物。
1HNMR:δ0.94(t,J=8Hz,3H),1.25-1.72(m,4H),1.30(d,J=7Hz,3H),2.38(s,3H),2.48(五重峰,J=9Hz,2H),3.93(s,3H),4.24(t,J=9Hz,4H),4.90-4.99(m,1H),7.07-7.31(m,5H),8.13-8.20(m,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.15min,(M+H)+=424。
实施例4
(S)-4-(3-((R)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
4a.(R)-3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯的合成
使用制备N-[(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-(四氢-2H-吡喃)-4-甲酰胺(实施例1a)所描述的方法，使用(R)-1-cbz-吡咯烷-3-甲酸(8.02mmol，2g)，使用柱色谱纯化之后(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到(R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.90mmol，2.21g)。
将(R)-3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.90mmol，2.21g)溶于乙酸乙酯(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.538mL)中。将该搅拌的反应混合物冷却至0℃，并加入三氯氧磷(23.58mmol，2.198mL)。在室温下搅拌3小时之后，将该反应混合物冷却至0℃，加入过量的固体碳酸氢钠。将该悬浮液在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟。然后将其冷却至0℃，并加入水。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.11g)。
使用实施例2步骤2d所描述的方法，使用(R)-3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.11g)，使用柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇)纯化之后，得到1.94g(R)-3-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
向在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(R)-3-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.332mmol，448mg)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.332mmol，237mg)。在室温下搅拌五分钟之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇(梯度0至10%甲醇))，得到(R)-3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(531mg)。
LC-MS柱1∶Rt3.11min(M+H)+=415和416(Br-同位素模式)。
4b.(R)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮的合成
将(R)-3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(1.264mmol，525mg)溶于37%盐酸(76mmol，6mL)中，并在室温下搅拌。四小时之后，加入水(10ml)，并将该混合物用二***洗涤两次。将水层减压浓缩，与甲苯和乙醇共同蒸发，得到0.42g(R)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的盐酸盐。至100mg该物质(在二氯甲烷(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.778mmol，0.31mL)中)中加入N,N-二甲基甘氨酸(0.534mmol，55.0mg)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(HATU，0.534mmol，203mg)，并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷/甲醇(梯度0->35%甲醇))，得到(R)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(77mg)。
LC-MS柱1∶Rt0.50min(M+H)+=366和368(Br-同位素模式)。
4c.(S)-4-(3-((R)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯的合成
向(R)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(0.068mmol，25mg)的二噁烷(1.5mL)溶液中加入2N碳酸钾(水溶液)(0.273mmol，273μl)、N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.075mmol，27.3mg)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.014mmol，11.04mg)。将该反应在微波中、在140℃下加热12分钟。加入乙腈和硫酸钠，过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到9mg标题化合物。
1HNMR:δ0.8-1.8(m,10H),2.32(s,3H),2.35(s,3H),2.48(s,3H),2.3-2.8(m,3H),3.06-3.22(m,3H),3.51-4.19(m,4H),3.93(s,3H),7.08(s,1H),7.05-7.12(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.44-7.60(m,2H),8.2(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.09min,(M+H)+=523。
实施例5
(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯
5a.(反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯的合成
在室温下，将2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；34.7mmol，6.47g)、反式-4-羟基环己烷甲酸(34.7mmol，5g)、N,N-二异丙基乙胺(104mmol，18.12mL，13.45g)、4-二甲基氨基吡啶(3.47mmol，0.424g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐(45.1mmol，8.64g)在二氯甲烷(100mL)中搅拌。16小时之后，用2N盐酸稀释该反应混合物，并用二氯甲烷提取三次。干燥(硫酸钠)有机层，真空浓缩。将粗品与二氯甲烷一起研磨，得到2g固体(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺。将母液溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到额外的一批0.7g(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺。
将(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺(10mmol，2.7g)的全部产量和4-二甲基氨基吡啶(1.0mmol，0.12g)溶于吡啶(25mL)中，加入醋酸酐(10.51mmol，0.994mL)，并将该混合物在室温下搅拌。1小时之后，用185mL2N盐酸猝灭该反应(pH值变成4)，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，浓缩，得到2.8g(反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基乙酸酯。
使用实施例1步骤1b所描述的方法，使用60℃的反应温度，经过16小时，(反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基乙酸酯(2.8g)转变成(反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(2.2g)。使用实施例2步骤2d所描述的方法，后者化合物(2.6g)的反应，得到(反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(1.6g)。
1HNMR:δ1.50-1.62(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.06-2.24(m,4H),2.07(s,3H),2.77(s,3H),2.92-3.00(m,1H),4.81-4.89(m,1H),7.42(d,J=5Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,1H),7.69(s,1H)。
5b.(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯的合成
向在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的(反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(5.49mmol，1.5g)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.49mmol，0.977g)，并将该混合物在室温下搅拌。一个小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(硅胶；二氯甲烷/甲醇(梯度0至5%甲醇))，得到标题化合物(1.8g)。
1HNMR:δ1.47-1.59(m,2H),1.86-1.97(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.07(s,3H),2.16-2.23(m,2H),2.86-2.97(m,1H),2.89(s,3H),4.78-4.88(m,1H),7.39(d,J=5Hz,1H),7.51(d,J=5Hz,1H)。
5c.(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯的合成
使用实施例1步骤1f所描述的方法，使用(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(0.568mmol，200mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.568mmol，248mg)使用柱色谱纯化之后(硅胶；梯度庚烷/乙酸乙酯1/1至乙酸乙酯)，得到标题化合物(245mg)。
1HNMR:δ1.51-1.63(m,2H),1.96-2.27(m,6H),2.08(s,3H),2.50(s,3H),2.96-3.04(m,1H),4.00(s,6H),4.12(s,3H),4.82-4.89(m,1H),6.58(d,J=9Hz,1H),7.03-7.31(m,5H),7.43(d,J=5Hz,1H),7.55(d,J=5Hz,1H),8.57(d,J=10Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.64min,(M+H)+=582。
实施例6
N-(4-(3-((反式)-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)中的(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(0.034mmol，20mg)中加入氢氧化钾(0.172mmol，9.65mg)，并将该混合物在110℃下搅拌。一个小时之后，用2N盐酸中和该反应混合物，用二氯甲烷提取三次，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩。使用柱色谱纯化粗品(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇，25/1)，得到标题化合物(7g)。
1HNMR:δ1.45-1.63(m,2H),1.88-2.22(m,6H),2.49(s,3H),2.92-3.00(m,1H),3.77-3.83(m,1H),4.00(s,3H),4.01(s,3H),4.12(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.02-7.31(m,5H),7.42(d,J=5Hz,1H),7.56(d,J=5Hz,1H),8.56(d,J=10Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.11min,(M+H)+=540。
实施例7
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
7a.(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酰胺的合成
在室温下，向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺(40.7mmol，10.9g)的二氯甲烷(145mL)和乙酸(1.450mL)搅拌溶液中加入1-甲基哌嗪(52.9mmol，5.87mL，5.30g)和氰基硼氢化钠(81mmol，5.12g)。在室温下经过16小时之后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，并将有机层分离。用盐水洗涤有机层。用二氯甲烷洗涤水层两次，并将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)。真空浓缩，得到粗品(顺式和反式的混合物)，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度(0至20%甲醇))，提供顺式异构体(275mg)、反式异构体(2.5g)和顺反异构体的混合物(5.5g)。
反式异构体∶1HNMR:δ1.23-2.75(m,18H),2.22(s,3H),4.69(d,J=5Hz,3H),6.78-6.83(m,1H),8.33(d,J=3Hz,1H),8.46(d,J=3Hz,1H)。
顺式异构体∶1HNMR:δ1.25-2.75(m,18H),2.22(s,3H),4.71(d,J=5Hz,3H),6.86-6.93(m,1H),8.33(d,J=3Hz,1H),8.45(d,J=3Hz,1H)。
7b.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
使用实施例1步骤1b所描述的方法，将(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己烷甲酰胺(7.10mmol，2.5g)转变成8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。用从乙腈中结晶来纯化粗品，提供8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.98g)。使用柱色谱纯化母液(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度，0%至20%)，额外提供0.30g的8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。
使用实施例2步骤2d所描述的方法，由8-氯-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(6.98mmol，2.33g)得到8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.8g)。
向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(2.086mmol，654mg)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.295mmol，408mg)，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。蒸干该反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇9/1(100mL)中，将此溶液用水(2ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和几滴2N氢氧化钠的混合物洗涤，干燥有机层(硫酸钠)，蒸干，得到粗品1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.04g)。
在氮气氛围下，向1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.04g)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.227mmol，0.972g)的二噁烷(18mL)和2M碳酸钾水溶液(10.6mmol，5.3mL)的搅拌悬浮液中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.212mmol，0.171g)，并将该反应混合物在预热的油浴中、在100℃下加热。两个小时之后，将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用二氯甲烷/甲醇9/1提取。分离有机层，并将水层再次用二氯甲烷/甲醇9/1提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸干，提供粗品样品，将其用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度(0至15%甲醇))。与乙醇一起研磨，提供4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.44g)。
1HNMR:δ1.42-2.77(m,17H),2.32,(宽单峰,3H),2.48(s,3H),2.89-2.99(m,1H),4.00(s,3H),4.01(s,3H),4.12(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.03-7.31(m,5H),7.42(d,J=5Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,1H),8.56(d,J=10Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.07min,(M+H)+=622。
实施例8
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例7所描述的方法，制备标题化合物。
1HNMR:δ1.4-3.5(m,18H),2.32,(宽单峰,3H),2.50(s,3H),2.89-2.99(m,1H),4.00(s,3H),4.01(s,3H),4.13(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.03-7.33(m,5H),7.41(d,J=5Hz,1H),7.66(宽双峰,J=5Hz,1H),8.57(d,J=10Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.06min,(M+H)+=622。
实施例9
N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
9a.(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺的合成
将3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(5.60mmol，0.726g)溶于二氯甲烷/甲醇(20mL；1/1)中，并加入15gSi-碳酸酯(Silicycle，荷载0.7mmol/g)。20分钟之后，将该浆液放在含有7gSi-碳酸酯(Silicycle，荷载0.7mmol/g)的柱上，并用二氯甲烷/甲醇(40mL；1/1)洗脱。将该溶液浓缩(900mbar，浴45度)至30mL的体积。向该溶液中加入N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺(3.74mmol，1g)、乙酸(0.1mL)和氰基硼氢化钠(7.47mmol，0.469g)，并将该反应混合物在室温下搅拌。3天之后，浓缩该反应混合物，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用二氯甲烷提取两个水层4次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶，梯度：庚烷/乙酸乙酯2/1至乙酸乙酯)，得到(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺(0.47g)和(顺式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺(0.49g)。
反式异构体∶1HNMR:δ1.09-1.21(m,2H),1.51-1.63(m,2H),1.83-2.26(m,6H),3.57(t,J=11Hz,4H),4.69(d,J=5Hz,3H),6.8(宽单峰,1H),8.33(d,J=3Hz,1H),8.46(d,J=3Hz,1H)。
顺式异构体∶1HNMR:δ1.04-1.72(m,6H),1.89-2.01(m,2H),2.28-2.42(m,2H),3.50(t,J=12Hz,4H),4.69(d,J=5Hz,3H),6.87(宽单峰,1H),8.32(d,J=3Hz,1H),8.47(d,J=3Hz,1H)。
9b.N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
按照实施例3步骤3b的方法，由(反式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己烷-甲酰胺(0.46g)制备8-氯-3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.405g)，并用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯)。
使用实施例2步骤2d的方法，将8-氯-3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.40g)转变成3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(336mg)，用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/10%甲醇)。
按照实施例2步骤2f所描述的方法，由3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(333mg)制备1-溴-3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(374mg)。
按照实施例1步骤1f所描述的方法进行反应和后处理，使用1-溴-3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(58mg)，并用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇20/1)，得到N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(44mg)。
1HNMR:δ1.23-1.37(m,2H),1.85-2.28(m,7H),,2.49(s,3H),2.90-3.00(m,1H),3.60(t,J=11Hz,4H),4.00(s,3H),4.01(s,3H),4.12(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.02-7.32(m,5H),7.43(d,J=5Hz,1H),7.55(d,J=5Hz,1H),8.57(d,J=10Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.46min,(M+H)+=615。
实施例10
N-(4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例9所描述的方法，制备标题化合物。
1HNMR:δ1.56-2.54(m,9H),2.48(s,3H),3.02-3.11(m,1H),3.53(t,J=12Hz,4H),4.00(s,3H),4.01(s,3H),4.12(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.02-7.31(m,5H),7.41(d,J=5Hz,1H),7.58(d,J=5Hz,1H),8.57(d,J=10Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.48min,(M+H)+=615。
实施例11
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
11a.(反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄基酯的合成
使用实施例7步骤7a所描述的方法，使用N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺(1g)和2-甲氧基乙胺(0.281g)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己烷甲酰胺(1.15g，顺式和反式的混合物)。
向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己烷-甲酰胺(3.15mmol，1.03g)的二噁烷(10mL)和水(10mL)溶液中加入三乙胺(3.36mmol，0.47mL)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.31mmol，825mg)。在室温下搅拌两个小时之后，加入水和2N盐酸(1.5ml)，并用二氯甲烷提取该混合物两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄基酯(1.45g)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇20/1)，后面的化合物(1.45g)转变成4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄基酯。进行柱色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯1/1)，提供337mg顺式和反式异构体的混合物和422mg主要的反式异构体。
反式异构体∶1HNMR:δ1.61-2.17(m,8H),2.83-2.97(m,1H),3.26-3.58(m,7H),3.87-3.98(m,1H),5.17(s,2H),7.30-7.40(m,6H),7.59(d,J=5Hz,1H),7.78(s,1H)。
顺式异构体∶1HNMR:δ1.62-2.25(m,8H),3.25-3.58(m,8H),4.08-4.20(m,1H),5.17(s,2H),7.30-7.39(m,6H),7.56(d,J=5Hz,1H),7.80(宽单峰,1H)。
11b.(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯的合成
按照实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化之后(硅胶，梯度：庚烷/乙酸乙酯1/0至0/1)，由(反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄基酯(422mg)得到2-甲氧基乙基((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)氨基甲酸苄基酯(264mg)。
向((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(264mg)的二氯甲烷溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.687mmol，122mg)，并将该反应混合物在室温下加热一个小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到295mg(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸苄基酯。
将后面的化合物(295mg)溶于37%盐酸(3.4mL)中，在室温下搅拌一小时之后，加入水(4mL)。将该混合物用二***(5mL)洗涤两次，冷却水层，并用2N氢氧化钠水溶液使其成为碱性。将该碱性含水混合物用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，浓缩，得到(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)环己胺(188mg)。
使用实施例1步骤1f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇，20/1)，由后面的化合物(23mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(23mg)得到(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(9mg)。
1HNMR:δ0.95(t,J=8Hz,3H),1.30(d,J=7Hz,3H),1.35-2.22(m,11H),2.44(s,3H),2.70-2.79(m,1H),2.92-3.03(m,3H),3.40(s,3H),3.57-3.62(m,2H),3.92(s,3H),4.91-4.99(m,1H),7.07-7.12(m,2H),7.24-7..92(m,1H),7.41(d,J=5Hz,1H),7.55(d,J=5Hz,1H),8.15-8.21(m,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.46min,(M+H)+=424。
实施例12
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例7步骤7a的方法，后处理之后，由N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺(1g)和吗啉(0.44mL)得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-吗啉代环己烷甲酰胺(1.28g)。该粗品不用进一步纯化就用于下一步。
向在乙腈(20mL)中的N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-吗啉代环己烷甲酰胺(3.78mmol，1.28g)中加入三氯氧磷(18.9mmol，1.71mL)，并在70℃加热。4个小时之后，将该反应混合物浓缩至干，并与甲苯共同蒸发两次。将残余物溶于乙腈中，并逐滴加入到无水7N氨/甲醇(27mL)中。加入二氯甲烷，过滤，并再次浓缩。将该粗品(1,37g)在硅胶上纯化(甲苯/丙酮，15/85)，用二氯甲烷/甲醇(4/1)冲洗柱，得到4-((顺式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(412mg)和4-((反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(387mg)(包含一些顺式异构体)。
按照实施例2步骤2d所描述的方法，由4-((反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(387mg)得到4-((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(238mg)，用柱色谱纯化之后(硅胶；二氯甲烷/甲醇，95/5)，仍然包含一些顺式异构体。将114mg后面的物质另外纯化，得到94mg4-((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷/甲醇，0-15%)，由4-((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(91mg)得到4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)吗啉(87mg)。
使用实施例1步骤1f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷/甲醇，0-15%)，由后面的化合物(40mg)和N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(47mg)得到N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(37mg)。
1HNMR:δ1.40-1.53(m,2H),1.88-2.00(m,2H),2.11-2.21(m,4H),2.37-2.46(m,1H),2.48(s,3H),2.60-2.65(m,4H),2.90-2.99(m,1H),3.73-3.78(m,4H),4.00(s,3H),4.14(s,3H),7.08(s,1H),7.16-7.46(m,6H),7.55(d,J=5Hz,1H),7.71(d,J=5Hz,1H),8.77(d,J=9Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.28min,(M+H)+=579。
实施例13
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
13a.N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺的合成
向2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；4.34mmol，0.81g)的二氯甲烷(150mL)搅拌悬浮液中加入3-甲基-3-氧杂环丁烷甲酸(4.34mmol，0.504g)、三乙胺(9.56mmol，1.33mL)、4-二甲基氨基吡啶(0.434mmol，0.053g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.69mmol，1.67g)。在室温下搅拌16小时之后，将该悬浮液在decalite上过滤，并将decalite用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液用0.3N盐酸(350mL)、0.03N盐酸(350mL)和碳酸氢钠(含水)洗涤。将所有的水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到粗品。将固体氯化钠加入到所有的水层中，用二氯甲烷提取五次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到第二批粗品。使用色谱纯化合并的粗品(硅胶，乙酸乙酯)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(0.58g)。
1HNMR:δ1.68(s,3H),4.52(d,J=6Hz,2H),4.76(d,J=5Hz,2H),4.98(d,J=6Hz,2H),7.13(宽单峰,1H),8.35(d,J=2Hz,1H),8.47(d,J=2Hz,1H)。
13b.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺(1.945mmol，0.47g)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液(在冰浴中冷却)中加入吡啶(27.2mmol，2.198mL)和三氟甲磺酸酐(11.67mmol，1.971mL)。除去冰浴，并将该反应在室温下搅拌。2小时之后，将该反应混合物在冰浴中冷却，用乙酸乙酯(5mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯洗涤4次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到8-氯-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.56g)。
按照实施例2步骤2d所描述的方法，用柱色谱(硅胶；乙酸乙酯/甲醇，9/1)纯化之后，由8-氯-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.5g)得到8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.56g)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇=100/3)，由8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.2g)得到1-溴-8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(88mg)。
使用实施例1步骤1f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇=100/3)，由1-溴-8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(40mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(68mg)得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(44mg)。
1HNMR:δ1.91(s,3H),2.53(s,3H),4.01(s,6H),4.13(s,3H),4.83(d,J=5Hz,2H),5.53(d,J=5Hz,2H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.03-7.31(m,5H),7.37(d,J=5Hz,1H),7.46(d,J=5Hz,1H),8.58(d,J=9Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.07min,(M+H)+=512。
实施例14
N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
14a.1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇的合成
按照实施例13步骤13a所描述的方法，用柱色谱纯化之后(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)，由乙酰氧基乙酸(0.667g)和2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；0.81g)得到2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(0.99g)。
使用实施例3步骤3b所描述的方法，在反应中使用三氯氧磷(在乙腈和吡啶中)(没有N,N-二甲基甲酰胺)，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯，1/1)，2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(0.765g)转变成(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(0.11g)。
按照实施例2步骤2d所描述的方法，用柱色谱纯化之后(硅胶；乙酸乙酯/甲醇，9/1)，由(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(0.19g)得到(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(153mg)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯)，由(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(0.15g)得到(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(0.19g)。
向在乙醇(1mL)中的(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基乙酸酯(0.669mmol，0.19g)中加入2M氢氧化钠(1.337mmol，0.669mL)。在室温下经过15分钟之后，加入2M盐酸(0.4mL)。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，并用乙酸乙酯提取4次。将提取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇(145mg)。
1HNMR:δ2.30(t,J=7Hz,1H),2.92(s,3H),5.02(d,J=7Hz,2H),7.48(d,J=5Hz,1H),7.85(d,J=5Hz,1H)。
14b.N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
使用实施例1步骤1f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%的甲醇)，由(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇(25mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(50mg)得到N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(31mg)。
1HNMR:δ2.53(s,3H),3.99(s,3H),4.01(s,3H),4.12(s,3H),5.08(宽单峰,2H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.03-7.32(m,5H),7.49(d,J=5Hz,1H),7.84(d,J=5Hz,1H),8.57(d,J=9Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.04min,(M+H)+=472。
实施例15
N-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
15a.3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成
在0℃，向在二氯甲烷(5mL)中的1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲醇(0.475mmol，115mg)(悬浮液)中加入亚硫酰氯(0.950mmol，0.069mL)。将该反应混合物升温至室温，加入乙腈(4mL)。一个小时之后，加入咪唑(2.375mmol，162mg)，一个小时之后，再次加入三乙胺(1.900mmol，0.265mL)。将该反应在室温下搅拌3天之后，真空浓缩该反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，并用二氯甲烷洗涤水层两次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇，10/1)，得到3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.11g)。
1HNMR:δ2.94(s,3H),5.52(s,2H),6.94-7.70(m,5H)。
15b.N-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
使用实施例1步骤1f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为10至17%甲醇)，由3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(32mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(60mg)得到N-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(35mg)。
1HNMR:δ2.56(s,3H),4.01(s,3H),4.03(s,3H),4.13(s,3H),5.60(s,2H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.00-7.68(m,9H),8.62(d,J=9Hz,1H),8.71(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.26min,(M+H)+=522。
实施例16
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
16a.3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯的合成
向在二噁烷(150mL)、水(150mL)和三乙胺(54.4mmol，7.58mL)中的氮杂环丁烷-3-甲酸(49.5mmol，5g)中加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(51.9mmol，12.94g)，并在室温下搅拌半小时。用水和30ml2N盐酸淬灭该反应混合物，并用二氯甲烷提取三次。将有机层合并，通过相分离过滤器过滤，并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液提取三次。将水层合并，用2N盐酸酸化，并用二氯甲烷提取三次。合并有机层，用盐水洗涤，通过相分离过滤器过滤，真空浓缩，得到1-(苄氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(10.27g)。
在氮气氛围下，向1-(苄氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(21.25mmol，5g)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.063mmol，0.083mL)和草酰氯(2M溶液，在二氯甲烷中，25.00mmol，12.5mL)。在室温下搅拌两个小时之后，真空浓缩该反应混合物，得到5.53克粗品3-(氯代羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯。
在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(109mmol，18.01mL)和3-(氯代羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(5.53g)的二氯甲烷(32.5mL)溶液加入到2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；21.80mmol，5.10g)的二氯甲烷(55mL)搅拌悬浮液中，得到暗褐色溶液。在室温下搅拌两个小时之后，用水淬灭该反应混合物，在decalite上过滤。分离各层，并向水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取该层三次。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，二氯甲烷/甲醇，梯度10/0至9/1)，得到3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(6.46g)。
NMR:δ3.37–3.45(m,1H),4.16-4.30(m,4H),4.71(d,J=5Hz,2H),5.10(s,2H),6.92-6.97(m,1H),7.28-7.47(m,5H),8.33(d,J=2Hz,1H),8.44(d,J=2Hz,1H)。
16b.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成；IDR0998,IDR0993,IDR0988,IDR0989,IDR0983,IDR0981
使用实施例3步骤3b所描述的方法，在室温下搅拌反应一个小时，3-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(5.88g)转变成3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(4.99g)，并使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)。
按照实施例2步骤2d所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度，95/5至8/2)，由3-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(4.99g)得到3-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(3.98g)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇梯度，10/0至9/1)，由3-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(1g)得到3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(1.58g)。
将3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(1.58g)溶于37%盐酸(14.84mL)中，并在室温下搅拌。一个小时之后，真空浓缩该反应混合物，并与甲苯共同蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入15克Silica-碳酸盐(0.77mmol/克)，并将该悬浮液搅拌15分钟。过滤该悬浮液，用甲醇冲洗固体，并将滤液真空浓缩，得到粗品3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.1g)。
向在二氯甲烷(5mL)和乙酸(0.306mL)中的四氢-4H-吡喃-4-酮(3.74mmol，0.346mL)中加入3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.872mmol，500mg)(在二氯甲烷(10mL)中)，在氮气氛围下、在室温下搅拌20分钟之后，以份额形式加入氰基硼氢化钠(3.74mmol，235mg)。一个小时之后，用水淬灭该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液(反应混合物的pH值～7)，而后加入2M氢氧化钠，直到pH值达到11为止，用二氯甲烷提取三次。将有机层合并，通过相分离过滤器过滤，并真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到1-溴-8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(38mg)。
使用实施例4步骤4c的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为10至15%甲醇)，由1-溴-8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(37.8mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(47.0mg)得到83mg不纯的产物。在制备HPLC上另外纯化(柱：LunaC18(2)；梯度乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到6mg4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
1HNMR:δ1.35-1.77(m,4H),2.42-2.52(m,1H),2.50(s,3H),3.36-3.44(m,2H),3.57-3.63(m,2H),3.87-4.14(m,5H),4.01(s,6H),4.13(s,3H),6.57(d,J=9Hz,1H),7.03-7.32(m,5H),7.46(d,J=5Hz,1H),7.65(d,J=5Hz,1H),8.58(d,J=9Hz,1H),8.69(宽单峰,1H)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.43min,(M+H)+=581。
实施例17
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例16步骤16a所描述的方法，1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(2.5g)转变成2.75g粗品4-(氯代羰基)哌啶-1-甲酸苄基酯，并使后面的化合物与2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；2.28g)偶合，用柱色谱纯化之后(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度100/0至90/10)，得到4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄基酯(3.08g)。
使用实施例1步骤1b所描述的方法，在70℃下搅拌反应1.5小时，4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄基酯(3.08g)转变成4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(2.97g)，并使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)。
按照实施例2步骤2d所描述的方法，4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(2g)转变成4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.50g)，使用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液提取来进行后处理，用柱色谱纯化(硅胶∶二氯甲烷/甲醇梯度10/0至9/1)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，在室温下进行反应，不用柱色谱纯化，由4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(165mg)得到粗品4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(239mg)，其可以原样用于下一步。
将4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(0.471mmol，202mg)溶于37%盐酸(32.9mmol，2.745mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌一个小时。加入水，并将该含水混合物用二***洗涤两次。将水层用氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(100mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(44mg)得到18mg不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到3.3mg4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
UPLC:方法0_60:Rt=2.15min,(M+H)+=525。
实施例18
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在甲苯(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.447mmol，132mg)中加入三乙胺(0.894mmol，0.125mL)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.447mmol，0.046mL)。在室温下搅拌两个小时之后，加入水和二氯甲烷，将混合物放在相分离过滤器上，真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，得到2-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(100mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，通过制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由2-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(33mg)和N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(35.3mg)得到N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(6mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.34min,(M+H)+=580。
实施例19
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在二氯甲烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的N,N-二甲基甘氨酸(0.445mmol，45.9mg)中加入N,N-二异丙基乙胺(1.762mmol，0.291mL)和O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(0.617mmol，198mg)，并在室温下搅拌10分钟。然后加入溶于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.440mmol，130mg)。在室温下搅拌两个小时之后，加入水和二氯甲烷，将混合物放在相分离过滤器上，真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，得到1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(141mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(46mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(49mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到15mgN-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
UPLC:方法0_60:Rt=2.31min,(M+H)+=580。
实施例20
N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用Boc-氨基氧基乙酸(78mg)和1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(130mg)的反应方法，得到2-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(319mg)粗品，其不用进一步纯化就使用。再次使用实施例19所描述的方法，由后面的化合物(50mg)得到2-(4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(31mg)。将后面的化合物(31mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入三氟乙酸(1.2mL)。在室温下搅拌18小时之后，加入水、碳酸氢钠水溶液和氢氧化钾(直到pH>9为止)。用二氯甲烷/甲醇(9/1)提取两次，在相分离过滤器上过滤，真空浓缩，得到N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(14mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.22min,(M+H)+=552。
实施例21
N-(4-(3-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.169mmol，50mg)溶于二氯甲烷(1mL)和三乙胺(0.545mmol，76μl)中，并在0℃加入三甲硅烷基异氰酸酯(0.186mmol，25.3μl)。在室温下搅拌一个小时之后，加入水和2N盐酸，并搅拌15分钟。用2N氢氧化钠水溶液碱化该反应混合物，直到pH=10为止，并用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺(40mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酰胺(20mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(26mg)得到N-(4-(3-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(10.5mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.45min,(M+H)+=568。
实施例22
4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯
将1-溴-8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.169mmol，50mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，并在0℃加入三乙胺(0.337mmol，47μl)和氯甲酸甲酯(0.186mmol，14.40μl)。在室温下搅拌一个小时之后，加入水和二氯甲烷。分离有机层，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯(51mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯(25mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(31mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯(5mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.00min,(M+H)+=583。
实施例23
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氮气氛围中，在0℃，向在二氯甲烷(20mL)中的2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量80%；4.44mmol，1g)和N,N-二异丙基乙胺(17.77mmol，3.10mL)中加入N-甲基哌嗪-4-氨基甲酰基氯盐酸盐(4.89mmol，0.973g)。在室温下搅拌18小时之后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(513mg)。
在氮气氛围中，向在乙腈(3mL)中的N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(485mg)中加入三氯氧磷(878μl)，并在60℃(浴温)加热五小时，在80℃下加热一个小时。然后真空浓缩该反应混合物。加入甲苯，并将该混合物真空浓缩。将残余物用乙腈吸收，在冷却下，加入7N氨/甲醇，并将该悬浮液搅拌16小时，然后过滤，真空浓缩滤液。将二氯甲烷加入到残余物中，再次过滤，并将滤液真空浓缩，得到8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(400mg)。
按照实施例2步骤2d所描述的反应方法，8-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(51mg)转变成8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(31mg)，用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯)。
使用实施例1步骤1d所描述的方法，在50℃下进行反应一个小时，用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯)，由8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(31mg)得到1-溴-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(16mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至5%甲醇)，由1-溴-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(16mg)和N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(12mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.29min,(M+H)+=510。
实施例24
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例23所描述的方法，使用吗啉-4-羰基氯代替N-甲基哌嗪-4-氨基甲酰基氯，制备标题化合物。
UPLC:方法40_80:Rt=1.08min,(M+H)+=497。
实施例25
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯
25a.2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸异丙基酯的合成
在室温下，向三光气(1.485mmol，0.441g)的四氢呋喃(20mL)溶液中逐滴加入4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(4.01mmol，1g)和N,N-二异丙基乙胺(5.02mmol，0.829mL)的四氢呋喃(30mL)溶液。使温度保持在20和30℃之间。30分钟之后，将2-丙醇(8.03mmol，0.614mL)和N,N-二异丙基乙胺(5.02mmol，0.829mL)的四氢呋喃(20mL)溶液逐滴加入到该反应混合物中，保持温度在20-30℃之间。加热该反应混合物，直到回流为止。两个小时之后，加入额外的10ml2-丙醇，并将该反应混合物在回流温度下搅拌3天。将该反应混合物倾倒在水(150ml)中，并用乙酸乙酯(150ml)提取。将有机层用10%氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，直到干燥为止，得到2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸异丙基酯(1.18g)暗褐色油。
1HNMR:δ1.30(d,J=7Hz,6H),1.34(s,12H),3.91(s,3H),5.03(hepted,1H),7.24-7.26(m,1H),7.31(宽单峰,1H),7.42-7.46(m,1H),8.09-8.15(m,1H)。
25b.2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯的合成
在0℃，向在乙酸乙酯(5mL)中的氯甲酸三氯甲酯(4.19mmol，0.505mL)中逐滴加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6.98mmol，0.895mL)(在乙酸乙酯(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(6.98mmol，1.217mL)中)。一个小时之后，浓缩该混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(25mL)中，加入2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量60%；10.00mmol，3g)和三乙胺(27.9mmol，3.89mL)。在室温下搅拌16小时之后，用水稀释该反应混合物，在decalite上过滤，用水洗涤，在相分离过滤器上过滤，真空浓缩。将粗品溶于包含1%三乙胺的二氯甲烷中，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，包含1%三乙胺)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(1.5g)。
使用实施例3步骤3b所描述的方法，N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(1.2g)转变成8-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.44g)，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇和持续的1%三乙胺)。
按照实施例2步骤2d所描述的反应方法，8-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(840mg)转变成8-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(650mg)，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇99/1和持续的1%三乙胺)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，在室温下进行反应，并用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇99/1和持续的1%三乙胺)，由8-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(650mg)得到8-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(280mg)。
向在丙酮(5mL)中的8-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.246mmol，440mg)中加入36%盐酸(12.46mmol，1.3mL)。在60℃经过16小时之后，浓缩该反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在相分离过滤器上过滤，浓缩。将粗品溶于二氯甲烷中，用硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，梯度1:1至0:1)，得到0.2g起始原料和产物的混合物。将该混合物溶于四氢呋喃(1ml)中，加入10%H2SO4水溶液2ml，并将该混合物在室温下搅拌。将该混合物用固体碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提取，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷中，用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)，得到1-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-4-酮(60mg)。
按照实施例2步骤2b所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷)，由1-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-4-酮(60mg)得到4-(1-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)吗啉(70mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由4-(1-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-4-基)吗啉(30mg)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸异丙基酯(26.4mg)得到2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯(7mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.03min,(M+H)+=509。
实施例26
使用先前实验所描述的方法，尤其是实施例2、7、9和12所描述的方法，由N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-氧代环己烷甲酰胺制备下列化合物。
26a.(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
UPLC:方法0_60:Rt=2.28min,(M+H)+=538。
26b.N-(4-(3-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.25min,(M+H)+=567。
26c.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((顺式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.43min,(M+H)+=611。
26d.4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.42min,LC-MS柱1:Rt2.45min(M+H)+=609。
26e.N-(4-(3-((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.32min,(M+H)+=567。
26f.(S)-4-(3-((顺式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
UPLC:方法0_60:Rt=2.17min,(M+H)+=577。
26g.(S)-4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
UPLC:方法0_60:Rt=2.43min,(M+H)+=542。
实施例27
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((1R,3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
在实施例2步骤2a所描述的方法中，使用3-氧代-环丁烷甲酸代替4-氧代环己烷甲酸酯，制备N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-甲酰胺。使用实施例7所描述的方法，后面的化合物用于制备(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((1R,3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯。
UPLC:方法0_60:Rt=2.04min,LC-MS柱2:Rt2.31min(M+H)+=521。
实施例28
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环戊基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
按照实施例2步骤2a，但使用3-氧代-1-环戊烷甲酸代替4-氧代环己烷甲酸酯，制备N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-氧代环丁烷-甲酰胺。使用实施例7所描述的方法，后面的化合物用于制备(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环戊基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，将其分离为顺反异构体的消旋混合物。
UPLC:方法0_60:Rt=2.68min和2.72min,(M+H)+=535。
实施例29
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
在0℃，向在二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.912mmol，0.127mL)中的(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)环己胺(0.182mmol，67mg)中加入乙酰氯(0.274mmol，0.020mL)。搅拌1小时之后，加入二氯甲烷和水。分离有机层，在相分离过滤器上干燥，真空浓缩，得到N-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(72mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由N-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(22mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(19.5mg)得到(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(10mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.91min,LC-MS柱2:Rt2.61min(M+H)+=566。
实施例30
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(3.71mmol，1.30g)溶于37%盐酸(240mmol，20mL)中。在室温下搅拌该反应混合物两个小时，然后倾倒在水中，用二***洗涤两次。真空浓缩水层，并与甲苯和乙醇共同蒸发。将残余物溶于甲醇中，在Si-碳酸酯柱(Silicycle，荷载0.7mmol/g)上洗脱两次，得到8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.93g)。
按照实施例2步骤2b所描述的方法，将8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(172mg)转变成8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(103mg)，使用额外的氢氧化钾水溶液将提取物中的水层调节至pH10，用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9/1，持续含有1%三乙胺)。
将8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.303mmol，91mg)溶于二氯甲烷(2mL)和乙酸(30.3mmol，1.734mL)中。在搅拌下，加入溴(0.303mmol，0.016mL)(在二氯甲烷(0.2mL)中)。在室温下搅拌一个小时之后，加入水，并将该混合物真空浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷/甲醇提取两次。将合并的有机层真空浓缩，得到1-溴-8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(88mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由1-溴-8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(29mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(33.4mg)得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.7mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.28min,(M+H)+=609。
实施例31
(S)-4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
将在四氢呋喃(20mL)中的氯甲酸三氯甲酯(5.45mmol，0.657mL)冷却至0℃，逐滴加入1-哌嗪甲酸苄基酯(4.54mmol，0.876mL)和N,N-二异丙基乙胺(9.99mmol，1.651mL)的四氢呋喃(20mL)溶液。在0℃搅拌一小时之后，在decalite上过滤除去固体，真空浓缩滤液，得到粗品4-(氯代羰基)哌嗪-1-甲酸苄基酯。将后面的化合物加入到2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量69%；3.49mmol，0.91g)(在二氯甲烷(15mL)和三乙胺(10.46mmol，1.458mL)中)中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在decalite上过滤该反应混合物(用二氯甲烷洗涤)。浓缩滤液，并将粗品用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(1.15g)。
使用实施例1步骤1b所描述的方法，在70℃下进行反应2小时，4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(1.15g)转变成4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(522mg)，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)。
使用实施例2步骤2d所描述的方法，4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(522mg)转变成4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(486mg)，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)。
将4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(486mg)在37%盐酸(97mmol，8mL)中、在室温下搅拌两个小时。然后加入水(16ml)，并将该混合物用二***洗涤两次。真空浓缩水层，并与甲苯和乙醇共同蒸发，得到8-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(322mg)。
向在二氯甲烷(5mL)中的8-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.359mmol，91mg)和三乙胺(1.793mmol，0.250mL)中加入醋酸酐(0.538mmol，0.051mL)。在室温下搅拌20小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到24mg粗品。向水层中加入固体氯化钠，并将该混合物用二氯甲烷/甲醇(4/1)提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩，得到额外47mg粗品。将合并的粗品样品用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到1-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(56mg)。
在室温下，向在二氯甲烷(1mL)中的1-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.208mmol，54mg)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.208mmol，37.1mg)。在室温下搅拌5分钟之后，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物在相分离过滤器上干燥，真空浓缩，得到1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(62mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(30mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(35.4mg)得到((S)-4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯(23mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.94min,(M+H)+=495。
实施例32
N-(4-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在甲醇中的8-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(299mg)中加入少量的Si-碳酸酯(Silicycle，荷载0.7mmol/g)，并真空除去溶剂。将残余物放在含有Si-碳酸酯(3g)的柱上，用二氯甲烷/甲醇(4:1)洗脱，得到8-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(196mg)。按照实施例2步骤2b所描述的方法，后面的化合物(50mg)转变成1-(4-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙酮(99mg)，用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇85/15)。
在室温下，向在二氯甲烷(1mL)中的1-(4-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙酮(0.102mmol，35mg)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.102mmol，18.19mg)。在室温下搅拌5分钟之后，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物在相分离过滤器上干燥，真空浓缩，得到1-(4-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙酮(32mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由1-(4-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙酮(30mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(34.2mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到N-(4-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(11mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.22min,(M+H)+=651。
实施例33
使用与实施例4步骤4c所描述方法类似的方法，由1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物制备下列化合物
33a.(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
UPLC:方法0_60:Rt=2.06min,(M+H)+=549。
33b.N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
UPLC:方法0_60:Rt=2.27min,(M+H)+=592。
33c.N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.23min,(M+H)+=620。
33d.(S)-戊-2-基4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸酯
UPLC:方法0_60:Rt=2.19min,(M+H)+=577。
33e.(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.17min,(M+H)+=596。
33f.(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
UPLC:方法0_60:Rt=1.96min,(M+H)+=549。
33g.N-(4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法40_80:Rt=0.92min,(M+H)+=568。
实施例34
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例32所描述的方法，由8-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪和四氢-4H-吡喃-4-酮制备4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
UPLC:方法0_60:Rt=2.19min,(M+H)+=610。
实施例35
(R)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例32所描述的方法，(R)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐转变成(R)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
UPLC:方法0_60:Rt=2.59min,(M+H)+=595。
实施例36
(S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用与R-异构体所使用方法相同的方法，制备标题化合物。
UPLC:方法0_60:Rt=2.51min,(M+H)+=595。
实施例37
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，将3-(三氟甲基)-1,2,4-***并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(10.94mmol，2.5g)(在四氢呋喃(50mL)和N,N-二异丙基乙胺(32.8mmol，5.42mL)的混合物中)加入到氯甲酸三氯甲酯(13.12mmol，1.583mL)(在四氢呋喃(50mL)中)中。在0℃经过一个小时之后，在decalite上过滤该反应混合物，并用四氢呋喃洗涤过滤器。然后真空浓缩滤液。将残余物(4.52g，粗品)加入到2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；8.43mmol，1.97g)(在二氯甲烷(50mL)和三乙胺(25.3mmol，3.52mL)的混合物中)中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在decalite上过滤该反应混合物，并用二氯甲烷洗涤过滤器。用水洗涤滤液。用二氯甲烷提取水层三次。。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酰胺(2.707g)。
在0℃，向在乙酸乙酯(5mL)中的N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酰胺(1.382mmol，500mg)中加入三氯氧磷(5.53mmol，0.515mL)。将该反应混合物在室温下搅拌两天，在60℃下搅拌一天。将该反应混合物冷却至0℃，加入过量的固体碳酸氢钠，并将该悬浮液在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌20分钟。然后将该悬浮液再次冷却至0℃，加入水，用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用梯度0至10%甲醇)，得到7-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(119mg)。
使用实施例2步骤2d所描述的方法，7-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(269mg)转变成7-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(178mg)，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，7-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(178mg)转变成7-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(151mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由7-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(30mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(35.8mg)得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(43mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.33min,(M+H)+=632。
实施例38
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例13步骤13a的方法，使用2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量77%；5.36mmol，1.0g)和1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸(5.36mmol，0.843g)，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，含有10%甲醇)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酰胺(940mg)。
使用实施例3步骤3b所描述的方法，使用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷含有10%甲醇)，将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酰胺(407mg)转变成4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基哌啶-2-酮(140mg)。
使用实施例2步骤2d所描述的方法，4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基哌啶-2-酮(140mg)转变成1-甲基-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-2-酮(50mg)，使用柱色谱纯化(硅胶；庚烷/乙酸乙酯，1/0至0/1的梯度，而后用包含10%甲醇的二氯甲烷冲洗柱)。
向1-甲基-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-2-酮(0.205mmol，50mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.225mmol，40.1mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。提取二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗品。用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，含有10%甲醇)，得到4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基哌啶-2-酮(46mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基哌啶-2-酮(46mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(62.1mg)得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(15mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.94min,(M+H)+=553。
实施例39
N-(4-(3-((反式)-4-氨基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例17所描述的方法，用(反式)-4-(苄氧羰基氨基)-环己烷甲酸制备N-(4-(3-((反式)-4-氨基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
UPLC:方法0_60:Rt=2.25min,(M+H)+=539。
实施例40
N-(4-(3-((反式)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例17所描述的方法，用(反式)-4-(苄氧羰基氨基)环己烷甲酸制备(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己胺。将后面的化合物(0.217mmol，67.1mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.651mmol，90mg)，而后加入2-溴-1,1-二氟乙烷(0.217mmol，17.47μl，31.5mg)，并将该反应混合物在微波中、在60℃下搅拌。一个小时之后，加入另外数量的2-溴-1,1-二氟乙烷(0.217mmol，17.47μl，31.5mg)，并将该反应混合物在微波中、在60℃下再搅拌1小时。过滤该反应混合物，用乙腈冲洗过滤器，并将滤液浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，梯度：二氯甲烷/甲醇10/0至9/1)，得到(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)环己胺(39.8mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇4/1)，由(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)环己胺(20mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(23.4mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到N-(4-(3-((反式)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(9mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.34min,(M+H)+=603。
实施例41
4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯
41a.2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯的合成
在室温下，向在四氢呋喃(1mL)中的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸异丙基酯(0.298mmol，0.10g)中依次加入氢化钠(60%分散体，在矿物油中，0.350mmol，0.014g)和碘甲烷(0.803mmol，0.05mL)。1小时之后，加入氯化铵水溶液，并用二氯甲烷提取(三次)。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯(0.14g)，其不用进一步纯化就使用。
LC-MS柱1:Rt4.43min(M+H)+=350。
41b.4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯的合成
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯，使用的梯度为0%至5%的甲醇)，由1-溴-3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪(20mg)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯(23.4mg)得到4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯(20mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.88min,(M+H)+=528。
实施例42
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺
在0℃，将5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(0.602mmol，116mg)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(0.662mmol，252mg)加入到4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(0.602mmol，150mg)的二氯甲烷(2.5mL)和吡啶(0.5ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜之后，真空浓缩。将二氯甲烷和水加入到残余物中，分离有机层，用水洗涤。用二氯甲烷提取两个水层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，二氯甲烷)，得到5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(278mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；庚烷，使用梯度30%至100%的乙酸乙酯)，由1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(21mg)和5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(23.4mg)得到5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺(14mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.88min,(M+H)+=513。
实施例43
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，向1-甲基-哌啶-4-甲酸盐酸盐(11.36mmol，2.04g)和N,N-二甲基甲酰胺(0.129mmol，0.01mL，9.40mg)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中逐滴加入草酰氯(14.76mmol，1.40mL)。除去冷却浴，并将该反应混合物在室温下搅拌20小时。然后真空浓缩该反应混合物，得到1-甲基哌啶-4-羰基氯盐酸盐(2.5g)。
在0℃，向2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量70%；7.85mmol，1.7g)的N,N-二异丙基乙胺(39.3mmol，6.84mL)和二氯甲烷(30mL)溶液中小心地加入1-甲基哌啶-4-羰基氯盐酸盐(9.42mmol，2.2g)。然后除去冷却浴。两个小时之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，并用二氯甲烷(30mL)提取五次。将有机提取物合并，干燥，浓缩，与甲苯共同蒸发两次，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(1.75g)
向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(6.51mmol，1.75g)的乙腈(10mL)溶液中加入三氯氧磷(65.1mmol，6.36mL)，并将此溶液在80℃下加热4小时。真空浓缩该反应混合物，并与甲苯共同蒸发。将残余物在冰浴中冷却，用7N氨/甲醇(50ml)和二氯甲烷(50ml)淬灭。过滤除去固体，并浓缩滤液。向残余物中加入二氯甲烷(50mL)和7N氨/甲醇(1mL)。在室温下经过10分钟之后，过滤除去固体，并将滤液浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(50mL)。在室温下经过10分钟之后，过滤除去固体，浓缩滤液，得到8-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(1.5g)。
使用实施例1步骤1c所描述的方法，8-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.6g)转变为8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.2g)，用柱色谱纯化(硅胶，梯度：二氯甲烷/甲醇，10/0至9/1)。
使用实施例2步骤2f所描述的方法，由8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.19g)得到粗品1-溴-8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.40mg)，没有用柱色谱纯化。将该粗品(0.032mmol，10mg)和N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.039mmol，15.77mg)溶于乙醇(0.8mL)、甲苯(0.2mL)中。加入碳酸钾(0.194mmol，0.097mL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.617μmol，1.869mg)，并将该反应混合物在140℃(微波)搅拌10分钟。加入二氯甲烷和水，分离有机层，干燥(硫酸钠)，浓缩。使用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(8.3mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.22min,(M+H)+=509。
实施例44
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯
在室温下，将(S)-(+)-丁烷-1,3-二醇(3.00mmol，0.270g)加入到咪唑(5.99mmol，0.41g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.00mmol，0.45g)的搅拌溶液中。在室温下经过六个小时之后，加入水(50mL)，并用二氯甲烷(20mL)提取两次。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到(S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-醇(0.654g)。
向在二氯甲烷(4mL)中的(S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-醇(1.649mmol，337mg)中加入分子筛(4?)、2-(4-异氰酰-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.374mmol，378mg)和4-二甲基氨基吡啶(0.275mmol，33.6mg)，并将该混合物在40℃(油浴温度)搅拌18小时。过滤除去分子筛，并将滤液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化(硅胶，庚烷，使用的梯度为10%至50%的乙酸乙酯)，得到(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-基酯(443mg)。在室温下，将四丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中，1.22mmol，1.22mL)加入到(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-2-基酯(240mg)(在四氢呋喃(1mL)中)中。20小时之后，将水加入到该反应混合物中，用二氯甲烷提取，干燥有机提取物(硫酸钠)，真空浓缩，得到(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯(268mg)，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%的甲醇)，由1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(35mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯(61.7mg)得到(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯(15.5mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.65min,(M+H)+=455。
实施例45
4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，向在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.211mmol，234mg)中加入氢化钠(1.817mmol，72.7mg)。将该反应混合物在室温下搅拌一个小时，而后加入碘甲烷(1.817mmol，0.113mL，258mg)。搅拌三个小时之后，加入水，并将产物用二氯甲烷提取，真空浓缩，得到4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(264mg)。将后面的化合物溶于乙醇(5mL)中。然后，加入2N氢氧化钠水溶液(5.84mmol，2.92mL)和氢氧化钾(1.168mmol，65.5mg)，并将该反应混合物在80℃搅拌过夜。将2N盐酸加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(189mg)。
使用实施例1步骤1e所描述的方法，4-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(189mg)和4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(244mg)转变为4-氟-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(280mg)，用柱色谱纯化(硅胶，庚烷，使用的梯度为0至20%乙醇)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，使用制备-HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，由粗品1-溴-8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(参见实施例43，43.7mg)和4-氟-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(60mg)得到4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(4.8mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.39min,(M+H)+=527。
实施例46
N-(5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，将4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.225mmol，46.1mg)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(0.247mmol，94mg)加入到5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.225mmol，60mg)的二氯甲烷(2.5mL)和吡啶(0.5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜之后，真空浓缩。将水加入到残余物中，并用二氯甲烷提取。用水洗涤有机提取物。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)，得到不纯的N-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(45mg)。使用实施例4步骤4c所描述的方法，使后面的化合物与1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(35mg)反应，使用柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)，得到N-(5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(9.7mg)
UPLC:方法40_80:Rt=1.36min,(M+H)+=544。
实施例47
5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯，FEIJ0247,FEIJ0251A001
按照实施例4步骤4c所描述的方法，使5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊-2-基酯(按照实施例44所描述的方法制备，82mg)和1-溴-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(47.5mg)反应，使用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯(14mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.47min,(M+H)+=487。
实施例48
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯
按照实施例3步骤3c所描述的方法，2-(4-异氰酰-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.5g)和(S)-丁-2-醇(0.135g)反应，得到(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯(0.70g)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，由1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(25mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯(22mg)得到(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯(15.5mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.87min,(M+H)+=535。
实施例49
N-(4-(3-(1'-乙酰基-1,4'-联哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在氮气氛中，向在二氯甲烷(3mL)和乙酸(0.143mL)中的1-乙酰基-4-哌啶酮(0.877mmol，0.109mL)中加入8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.797mmol，172mg)(在二氯甲烷(4mL)和甲醇(1ml)中)。20分钟之后，加入氰基硼氢化钠(0.877mmol，55.1mg)。在室温下搅拌一个小时之后，加入1-乙酰基-4-哌啶酮(0.877mmol，0.109mL)和乙酸(0.05mL)。1.5小时之后，将水加入到该反应混合物中，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到水层中，用氢氧化钾使其呈碱性(pH10)。用二氯甲烷/甲醇(9/1)提取该碱性水溶液混合物，并将有机提取物真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；包含1%三乙胺的二氯甲烷，使用的梯度为0至10%的甲醇)，得到1-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4'-联哌啶-1'-基)乙酮(174mg)。
向在二氯甲烷(2mL)和乙酸(1.425mL)中的1-(4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4'-联哌啶-1'-基)乙酮(0.249mmol，85mg)中加入溴(0.249mmol，0.013mL)。在室温下搅拌一个小时之后，真空浓缩该反应混合物。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。使用氢氧化钠将pH值调节至10，用二氯甲烷/甲醇(9/1)提取该碱性水溶液混合物两次，并将有机提取物真空浓缩，得到1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4'-联哌啶-1'-基)乙酮(68mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，1-(4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,4'-联哌啶-1'-基)乙酮(22mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg)反应，使用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到N-(4-(3-(1'-乙酰基-1,4'-联哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.1mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.22min,(M+H)+=650。
实施例50
(S)-2-甲氧基-4-(3-((S)-1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯
利用与(R)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐类似的方法，制备(S)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。在0℃，向在二氯甲烷(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.778mmol，0.311mL)中的(S)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.31mmol，100mg)中加入甲氧基乙酰基氯(0.534mmol，0.049mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。在室温下搅拌一小时之后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到(S)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基乙酮(80mg)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，由(S)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基乙酮(40mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(45.3mg)得到不纯的产物。另外在制备HPLC上纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到(S)-2-甲氧基-4-(3-((S)-1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(29mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.53min,(M+H)+=510。
实施例51
(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基环戊基氨基甲酸酯
向在二氯甲烷(2ml)中的N-(4-(3-((反式)-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.037mmol，20mg)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.41μmol，0.906mg)中加入异氰酸环戊基酯(0.185mmol，20.60mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入吡啶(2ml)，并将该混合物在90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并将获得的悬浮液过滤。用柱色谱纯化滤液(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至5%甲醇)，得到(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基环戊基氨基甲酸酯(6mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.53min,(M+H)+=651。
实施例52
(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺THA1803,THA1816,THA1819
向在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.334mmol，0.233mL)中的(R)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.23mmol，75mg)中逐滴加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.280mmol，0.029mL)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌18小时之后，将其倒入水中，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，得到(R)-2-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(60mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，(R)-2-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(22mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg)反应，使用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(28.6mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.22min,(M+H)+=650。
实施例53
(R)-N-(4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，向在二氯甲烷(4mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.889mmol，0.155mL)中的(R)-1-溴-8-甲基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.15mmol，50mg)中逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(0.187mmol，0.020mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。在室温下搅拌一小时之后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至10%甲醇)，得到(R)-2-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(45mg)。
向在甲醇(4mL)中的(R)-2-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(0.105mmol，40mg)中加入碳酸钾(0.126mmol，17.40mg)。将该反应混合物在室温下搅拌一个小时之后，过滤除去固体，并将滤液真空浓缩，得到(R)-1-(3-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-羟基乙酮(35.6mg)。按照实施例4步骤4c所描述的方法，后面的化合物(35.6mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(50mg)反应，使用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到((R)-N-(4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(25.8mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.38min,(M+H)+=569。
实施例54
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在乙醇中的1-(4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)哌嗪-1-基)乙酮(0.108mmol，45.4mg)中加入2M盐酸(4.32mmol，2.16mL)，并回流搅拌4小时。将该反应混合物冷却，真空浓缩，与甲苯共同蒸发两次，用二氯甲烷洗涤两次，得到1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(56mg)产物，其不用进一步纯化就使用。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(40mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(42mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(8mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.11min,LC-MS柱2:Rt2.29min(M+H)+=608。
实施例55
4-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
按照实施例1步骤1e所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯4/1)，4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(200mg)转变成其酰氯，并使其与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺反应，得到4-氯-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(240mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，4-氯-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(30mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到4-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(21mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.87min,LC-MS柱2:Rt2.20min(M+H)+=576。
实施例56
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺
在氮气氛围下，向在四氢呋喃(20mL)中的4-氨基-3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(1340mg，5.38mmol)中慢慢地加入2M氯化乙基镁的四氢呋喃(2.69mL，5.38mmol)溶液，并将得到的溶液回流加热一小时。加入6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸甲酯(500mg，2.56mmol)，并将该反应混合物回流加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，并倾倒在盐水中。用乙酸乙酯提取该混合物三次，并随后将合并的有机层用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；庚烷，含有0至50%梯度的乙酸乙酯)。将产物溶于热的二氯甲烷中，并过滤除去剩余的固体。浓缩滤液，将残余物溶于热的二氯甲烷中，并加入二***。过滤收集形成的固体，用二***洗涤，干燥，得到N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺(343mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺(32mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺(13mg)
UPLC:方法0_60:Rt=2.07min,(M+H)+=598。
实施例57
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺
按照实施例56所描述的方法，使用6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸甲酯代替6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酸甲酯，制备N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺。
UPLC:方法0_60:Rt=1.80min,(M+H)+=584。
实施例58
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，在氮气氛围下，向在二氯甲烷(20mL)中的4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(0.844g，4.42mmol)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1G，4.01mmol)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐(0.846g，4.42mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并***(0.546g，4.01mmol)。将得到的褐色溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在水中，过滤收集固体，并用一些水洗涤。将固体在真空烘箱中、在40℃干燥。将固体悬浮在乙腈(50ml)和甲醇(10ml)中，并在60℃下加热1小时。过滤收集固体，用热的乙腈洗涤。然后将固体在二氯甲烷中搅拌过夜。在过滤器上过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.1g)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(32mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(11mg)
UPLC:方法0_60:Rt=1.95min,(M+H)+=608。
实施例59
4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
59a.2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基乙酸酯的合成
在氮气氛围下，向在二氯甲烷(30mL)中的4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.92mmol，600mg)中加入三溴化硼(6.96mmol，671μl，1745mg)，保持温度在0至5℃之间。在室温下搅拌该反应混合物三小时之后，用2N氢氧化钠水溶液处理(得到pH9)，并另外搅拌10分钟。分离水相，在0℃用2N盐酸中和(pH值在6和7之间)。过滤收集由此获得的沉淀，与甲苯共同蒸发两次，得到4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(223mg)。
在0℃，向在二氯甲烷(1mL)和三乙胺(2.62mmol，365μl)中的4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.262mmol，50mg)中加入乙酰氯(0.266mmol，19μl)，并将该反应混合物在室温下搅拌一个小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应，用二氯甲烷提取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到4-乙酰氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(67mg)。
在氮气氛围下，在0℃，向在二氯甲烷中的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.201mmol，50mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.401mmol，0.066mL)中加入4-乙酰氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.201mmol，46.8mg)和O-(7-偶氮苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(0.221mmol，84mg)。在室温下搅拌该反应混合物5天。真空浓缩该反应混合物，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷)，得到2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基乙酸酯(53mg)。
1HNMR:δ1,35(s,12H)2.45(s,3H)3.99(s,3H)4.10(s,3H),6.90(s,1H),6,92(m,1H),7.25-7.38(m,3H),7.50(d,J=9Hz,1H),8.48(d,J=9Hz,1H),8,68(宽单峰,1H)。
59b.4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的合成
按照实施例4步骤4c所描述的方法，2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基乙酸酯(36mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇(+几滴氨))，得到2-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-4-基乙酸酯。在室温下，将该产物与7N氨/甲醇一起搅拌1小时，真空浓缩，在乙腈中溶解，过滤。真空浓缩滤液，得到4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(15mg)
UPLC:方法0_60:Rt=2,07min,(M+H)+=608。
实施例60
(S)-4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
向在1,4-二噁烷(75mL)和水(75mL)中的(反式)-4-(氨甲基)环己烷甲酸(10g，44.5mmol)中逐滴加入氯甲酸苄基酯(6.99mL，49.0mmol)。通过加入饱和碳酸钠水溶液，使pH值保持在7和8之间。搅拌两个小时之后，真空浓缩该反应混合物，直到一半体积为止，加入1M氢氧化钠(含水)，直到pH=9为止，并将该混合物用二***提取。加入2M盐酸，直到pH=1为止，用乙酸乙酯提取该混合物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(反式)-4-((苄氧羰基氨基)甲基)环己烷甲酸(12.03g)
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(5g，21.38mmol)、(反式)-4-((苄氧羰基氨基)甲基)环己烷甲酸(6.23g，21.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐(4.51g，23.52mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(1.455g，10.69mmol)和三乙基胺(4.76mL，34.2mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷，使用的梯度为0.5至5%的甲醇)，得到((反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(8.79g)。
向在乙腈(无水)(90mL)中的((反式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(8.79g，18.98mmol)中加入三氯氧磷(5.31mL，56.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(一滴)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。然后浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷中，并用过量的7M氨/甲醇淬灭。再次浓缩该混合物，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷，使用的梯度为0至5%的甲醇)，得到((反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(6.58g)。
向((反式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(6.58g，16.50mmol)和碳酸钾(3.42g，24.74mmol)的1,4-二噁烷(200mL)悬浮液中加入(用氮气吹扫之后)三甲基环三硼氧烷(13.84mL，49.5mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(1.217g，1.650mmol)。将该反应在100℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯，使用的梯度为0至10%的甲醇)，得到((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(3.52g)。
向在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的((反式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(3.52g，9.05mmol)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.611g，9.05mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应，随后用二氯甲烷提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，二氯甲烷，使用的梯度为0至5%的甲醇)，得到((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(3.01g)。
将((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(1.5g，3.28mmol)溶于33%氢溴酸/乙酸(15mL，3.28mmol)中，并将得到的混合物在室温下搅拌。八小时之后，真空浓缩该反应混合物，并在真空烘箱中(40℃)干燥三天，得到((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲胺氢溴酸盐(1.77g)。
使用实施例4步骤4c所描述的方法，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%甲醇)，由((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲胺氢溴酸盐(30mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(34mg)得到(S)-4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯(13mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.33min,(M+H)+=480。
实施例61
1-甲基-N-(4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照实施例4步骤4c所描述的方法，1-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(29mg)(如下制备：首先1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸转变成它的酰氯，而后与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺反应)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到1-甲基-N-(4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(12mg)
UPLC:方法0_60:Rt=2.00min,(M+H)+=562。
实施例62
N-(2-羟基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.714mmol，280mg)和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.714mmol，178mg)的二噁烷(5mL)悬浮液中加入2M碳酸钾水溶液(3.57mmol，1.78mL)。将该混合物脱气，并使其处于氮气氛中。然后加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.050mmol，40.4mg)，并将该反应混合物加热至89℃。三小时之后，用乙腈(9ml)稀释该反应混合物，在decalite上过滤。真空浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇，5/1)，得到2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯胺(115mg)。
在0-5℃，在氮气氛围下，向在二氯甲烷(1.4mL)中的2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯胺(0.152mmol，66mg)中加入三溴化硼(0.758mmol，73μl)。然后，在室温下搅拌该反应混合物三小时。然后加入额外的三溴化硼(0.758mmol，73μl)。30分钟之后，用甲醇淬灭该反应混合物，并在夜间搅拌。过滤除去形成的固体，并将滤液真空浓缩。加入水，并将该混合物与甲苯共同蒸发两次。将粗品溶于甲醇中；加入硅胶，真空浓缩，并将残余物装载在硅胶柱上纯化(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇，5/1)，得到不纯的2-氨基-5-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)酚(116mg，含量大约20%)，其不用进一步纯化就使用。
在氮气氛围下，在0℃，将4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基氯(实施例2g所描述)(0.048mmol，10.64mg)加入到2-氨基-5-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)酚(116mg不纯的物质)和N,N-二异丙基乙胺(0.145mmol，24μl)的二氯甲烷溶液中。将该混合物在室温下搅拌一个小时。用柱色谱纯化(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇5/1)，而后用HPLC纯化(柱∶X-bridge；洗脱液：乙腈/甲醇/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适的馏分，用碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到N-(2-羟基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(7mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.92min,(M+H)+=608。
实施例63
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-甲基氨基甲酸苄基酯(0.656mmol，300mg)中加入氢化钠(60w/w%，在矿物油中，0.656mmol，26.2mg)。搅拌五分钟之后，加入碘甲烷(0.659mmol，41μl)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物逐滴加入到冰水中，加入乙酸乙酯，并分离各层。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；梯度：庚烷至乙酸乙酯)，得到产物(141mg)，其是目标((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基(甲基)氨基甲酸苄基酯和起始原料的混合物。
在室温下，将该不纯的((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基(甲基)氨基甲酸苄基酯(0.299mmol，141mg)在37%盐酸(20.94mmol，1.745mL)中搅拌18小时，并在40℃搅拌一个小时。真空浓缩该反应混合物。将残余物溶于水中，并用二***洗涤两次。将水层用2N氢氧化钠水溶液碱化，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到不纯的1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N-甲基甲胺(91mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，不纯的1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N-甲基甲胺(20mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(26mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇(包含0.1%氢氧化铵))，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.6mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.26min,(M+H)+=567。
实施例64
N-(4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N-甲基甲胺(0.148mmol，50mg)和37%甲醛水溶液(0.445mmol，33.4μL)的搅拌混合物中加入氰基硼氢化钠(0.163mmol，10.25mg)。搅拌30分钟之后，加入乙酸，将该反应混合物的pH值调节至中性。继续搅拌一个小时，在此期间，通过加入乙酸来保持中性pH值。真空浓缩该反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷和2N氢氧化钠(含水)溶液，并将有机层分离。用二氯甲烷洗涤水层两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N,N-二甲基甲胺(57mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，使用1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N,N-二甲基甲胺(26mg)和4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(32mg)，用制备HPLC纯化粗品(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到N-(4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(12mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.24min,(M+H)+=581。
实施例65
(S)-4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
按照实施例4步骤4c所描述的方法，使用1-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-N,N-二甲基甲胺(26mg)和(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(27mg)，用制备HPLC纯化粗品(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到(S)-4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯(9mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.20min,(M+H)+=508。
实施例66
6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
向在甲醇(5mL)中的6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.415mmol)中加入4N氢氧化钠(含水)(8mL，32.0mmol)。搅拌两个小时之后，反应仍未结束，加入6ml4NNaOH。一旦反应完毕，蒸发除去甲醇，并将水层用乙酸乙酯洗涤。随后将水层酸化，并用乙酸乙酯提取两次。将后面的有机层合并，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸(64mg)褐色固体。
向在二氯甲烷(10mL)中的6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸(64mg，0.333mmol)中加入2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(166mg，0.666mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)1,1,3,3-四甲基脲（uronium）六氟磷酸盐(190mg，0.500mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.174mL，0.999mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇99/1)，而后用柱色谱纯化(硅胶；庚烷/乙酸乙酯2/1)，得到6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(54mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(28mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(26mg)反应，用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(7.5mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.61min,(M+H)+=609。
实施例67
5-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺
在氮气氛围下，在室温下，向5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.986g，4.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(0.647g，4.68mmol)。30分钟之后，加入碘甲烷(0.321mL，5.15mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物涂布在氢化基质(hydromatrix)上，用柱色谱纯化(硅胶；庚烷/乙酸乙酯4/1)，得到5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.89g)。
在氮气氛围下，向在四氢呋喃(干燥)(20mL)中的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.073g，8.32mmol)中加入2M氯化乙基镁/四氢呋喃(4.16mL，8.32mmol)，并将该混合物回流加热一小时。向该加热的反应混合物中加入5-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(0.89g，3.96mmol)(在四氢呋喃(10mL)中)，并将得到的混合物加热过夜。然后将该反应冷却至室温，并将溶剂蒸发。将残余物吸收在乙酸乙酯中，用0.5N盐酸洗涤4次。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯1/1)，得到5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(1.47g)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，5-氯-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(34mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(30mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇(包含0.1%氢氧化铵))，得到5-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(27mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.98min,(M+H)+=627。
实施例68
N-(4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃，向在二氯甲烷(5mL)中的((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲胺(0.464mmol，150mg)中加入三乙胺(0.466mmol，65μl)和乙酰氯(0.510mmol，36.4μl)。在室温下搅拌一个小时之后，加入水。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到N-(((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基)乙酰胺(96mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(24mg)和N-(((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基)乙酰胺(20mg)反应，用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到N-(4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(15mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.79min,(M+H)+=595。
实施例69
(S)-4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
按照实施例4步骤4c所描述的方法，(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基-氨基甲酸戊-2-基酯(20mg)和N-(((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基)乙酰胺(20mg)反应，用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到(S)-4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯(16mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=0.81min,(M+H)+=522。
实施例70
(S)-4-(3-((反式)-4-(甲氧基羰甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯
在0℃，向在二氯甲烷(5mL)中的((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲胺(0.464mmol，150mg)中加入三乙胺(0.464mmol，64.7μl)和氯甲酸甲酯(0.505mmol，39μl)。在室温下搅拌一个小时之后，加入水。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸甲酯(97mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，(S)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯(19mg)和((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)甲基氨基甲酸甲酯(20mg)反应，用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到(S)-4-(3-((反式)-4-(甲氧基羰甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯(16mg)。
UPLC:方法40_80:Rt=1.08min,(M+H)+=538。
实施例71
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向在二氯甲烷(200mL)中的2-氨甲基-3-氯吡嗪盐酸盐(含量76%，69.4mmol，16.43g)、顺式-4-羟基环己烷甲酸(69.4mmol，10g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mmol，19.95g)、4-二甲基氨基吡啶(6.94mmol，0.847g)中加入N,N-二异丙基乙胺(173mmol，30.3mL，22.41g)，直到pH值变成8为止，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将其真空浓缩，加入乙酸乙酯和水，并将有机层分离。用乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0%至7%甲醇)。将包含产物的所有馏分合并，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(400mL)中，用2M氢氧化钠(含水)洗涤(三次，100mL)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到(顺式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺(15.47g)
在0℃，向在吡啶(125mL)中的(顺式)-N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺(57.4mmol，15.47g)和4-二甲基氨基吡啶(5.74mmol，0.701g)中逐滴加入醋酸酐(60.2mmol，5.69mL)，并将该混合物在室温下搅拌一个小时。然后用4N盐酸将该反应淬灭至pH4，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物吸收在甲苯中，并再次真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，并用1M盐酸(100ml)洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到(顺式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基乙酸酯(16.5g)
向在乙腈(150mL)中的(顺式)-4-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)环己基乙酸酯(52.9mmol，16.5g)中逐滴加入三氯氧磷(159mmol，14.80mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.65mmol，0.206mL)。加入之后，在70℃下搅拌该反应混合物一个小时。将该反应混合物冷却至室温，并逐滴加入到25%氢氧化铵(125ml)和碎冰(350ml)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并过滤分离灰白色固体，用水冲洗。将固体溶于二氯甲烷(200mL)中，用水(50mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到(顺式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(10.9g)。使用二氯甲烷/甲醇(10/1，275mL)提取滤液两次，获得第二批物质。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到额外数量的(顺式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(3.2g)。
在氮气氛围下，向在干燥二噁烷(275mL)中的(顺式)-4-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(48.0mmol，14.09g)中加入干燥碳酸钾(71.9mmol，9.94g)、三甲基环三硼氧烷(144mmol，20.03mL，50wt%溶液，在四氢呋喃中)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(4.80mmol，3.88g)，并将该反应混合物在95℃下搅拌一个小时。将该反应混合物冷却至室温，在decalite上过滤，用二噁烷冲洗过滤器，并将滤液真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至6%的甲醇)，得到(顺式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(12.8g)。
向在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的(顺式)-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(46.8mmol，12.8g)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(46.8mmol，8.33g)。在室温下搅拌一个小时之后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至3%的甲醇)，得到(顺式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(15.34g)。
向(顺式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯(43.6mmol，15.34g)的乙腈(40mL)溶液中加入氢氧化钾(218mmol，12.22g)(在水(40mL)中)，并将该混合物在100℃搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，用2N盐酸酸化，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到(顺式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己醇(9.37g)。
向在丙酮(60mL)中的(顺式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己醇(16.12mmol，5g)和4-甲基吗啉N-氧化物(32.2mmol，3.78g)加入四-N-丙基过钌(VII)酸铵(0.806mmol，0.283g)，并将该反应混合物在室温下搅拌一个晚上。然后将该反应混合物在decalite上过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤器，并将滤液真空浓缩。随后向残余物中加入丙酮(40mL)、4-甲基吗啉N-氧化物(32.2mmol，3.78g)和四-N-丙基过钌(VII)酸铵(0.806mmol，0.283g)，并将该反应混合物在室温下搅拌两个小时。然后将该反应混合物在decalite上过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤器，并将滤液真空浓缩。对残余物进行柱色谱(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至4%的甲醇)，得到不纯的物质(3.53g)，一个晚上之后，其变成固体。将该固体与二***(8ml)一起研磨，收集固体，真空干燥，得到4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己酮(2.7g)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(111mg)和4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己酮(75mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至4%的甲醇)，得到不纯的物质。另外用柱色谱纯化(硅胶；梯度：庚烷/乙酸乙酯3/7至乙酸乙酯，而后二氯甲烷，使用的梯度为0至10%的甲醇)，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(12mg)。
UPLC：方法0_60:Rt=2.73min,(M+H)+=538。
实施例72
N-(4-(3-((反式)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下，在氮气氛围下，向在干燥二甲亚砜(0.5mL)中的三甲基碘化亚砜(0.243mmol，53.6mg)中加入叔丁醇钾(0.243mmol，27.3mg)。搅拌30分钟之后，加入固体4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己酮(0.162mmol，50mg)。一个小时之后，加入水(5mL)，并将该混合物用二氯甲烷提取五次。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。进行柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇10/1)，得到1-溴-8-甲基-3-((反式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(47mg)。
将1-溴-8-甲基-3-((反式)-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(22mg)溶于33%甲胺/乙醇(32.1mmol，4mL)中。在室温下经过16小时之后，将该反应混合物真空浓缩，得到粗品(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-((甲基氨基)甲基)环己醇(26mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(33mg)和(反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-((甲基氨基)甲基)环己醇(22mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到不纯的物质。向该样品中加入乙腈(5ml)，并过滤除去固体。真空浓缩滤液，用几毫升庚烷冲洗，真空干燥，得到N-(4-(3-((反式)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(23mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.17min,(M+H)+=583。
实施例73
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(含量77%，1.634g，6.99mmol)和1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1.000g，6.99mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中，并在氩气氛中将该反应混合物冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(3.05mL，17.48mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐(1.474g，7.69mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并***(0.476g，3.50mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发溶剂来对反应后处理，获得暗褐色油。对该粗品进行柱色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇96/4)，得到不纯的物质，将其用柱色谱进一步纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇99/1)，得到N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(1.24g)。
在氮气氛围下，向N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(700mg，2.61mmol)和碳酸钾(540mg，3.91mmol)的1,4-二噁烷(10mL)搅拌悬浮液中加入三甲基环三硼氧烷(981mg，7.82mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(214mg，0.261mmol)。将该反应在100℃下加热一个小时。然后用硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯冲洗硅藻土三次。随后，真空浓缩合并的滤液，并将粗品用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇96/5)，得到1-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(440mg)。
将1-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(330mg，1.329mmol)溶于Eaton's试剂(2mL)中，并将该反应混合物在60℃下搅拌18小时。然后将该反应混合物倒入冰浴中，用7N氨/甲醇(20ml)碱化。将得到的混合物用氯仿/异丙醇(9/1)提取五次。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物(280mg)用甲苯汽提两次，并用二氯甲烷汽提两次。通过用氯仿/异丙醇(9/1)提取水层两次，获得额外的产物(53mg)，干燥，浓缩(如先前所描述)。获得总计333mg粗品1-甲基-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-2-酮，其不用进一步纯化就可在下一个反应中使用。
将1-甲基-4-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-2-酮(293mg，1.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(227mg，1.27mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后，将水加入到该反应混合物中，用氯仿/异丙醇(9/1)提取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，获得棕色油。用柱色谱纯化残余物(硅胶；二氯甲烷/甲醇/庚烷=9/1/4)，得到4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(200mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(28mg)和4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(20mg)反应，用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))。收集合适馏分，用碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(15mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.45min,(M+H)+=539。
实施例74
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将1-甲基-哌嗪-2-酮盐酸盐(0.844mmol，127mg)(在二氯甲烷中)放在Si-碳酸酯(Silicycle，1g)柱上，用二氯甲烷洗脱，得到游离碱1-甲基-哌嗪-2-酮。随后，向在2-丙醇(1mL)中的该化合物中加入4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己酮(0.649mmol，200mg)和异丙醇铝(1.469mmol，300mg)，并将该混合物在60℃下搅拌一个小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.298mmol，275mg)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。然后用二氯甲烷和水稀释该反应混合物，用相分离过滤器分离二氯甲烷层，并真空浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶；梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇92/8)，得到4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(50mg)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(54mg)和4-((反式)-4-(1-溴-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(20mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至5%的甲醇)，得到不纯的物质。另外用制备HPLC纯化(柱：LunaC18(2)；梯度：乙腈/水(含有恒量0.003M三氟乙酸))，得到4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(11mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=2.19min,(M+H)+=636。
实施例75
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
向在甲醇(100mL)中的5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1g，5.20mmol)中加入硫酸(0.014mL，0.260mmol)。将得到的溶液加热至回流，并在此温度下搅拌过夜。然后加入额外的硫酸(0.277mL，5.20mmol)，并在回流下加热五天。停止加热，并将该反应混合物浓缩至较小的体积。将得到的悬浮液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(910mg)。
在氮气氛围下，在室温下，向5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(910mg，4.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)搅拌溶液中慢慢地加入氢化钠(60w/w%，在矿物油中，177mg，4.41mmol)。30分钟之后，加入碘甲烷(0.302mL，4.85mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后在水中猝灭该反应，并用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物(梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯1/1)，得到5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(878mg)。
在氮气氛围下，向在四氢呋喃(20mL)中的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.09g，8.37mmol)中加入2.0M氯化乙基镁/四氢呋喃(4.19mL，8.37mmol)，并将该混合物回流加热一小时。向该加热的反应中加入5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(878mg，3.99mmol)(在四氢呋喃(10mL)中)，并将得到的混合物加热过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯中，并用水洗涤。用乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物涂布在氢化基质(hydromatrix)上，用快速色谱纯化(梯度：庚烷至庚烷/乙酸乙酯1/1)，得到5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.05g)。
按照实施例4步骤4c所描述的方法，5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(22mg)和1-溴-8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(20mg)反应，用柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷，使用的梯度为0至20%的甲醇)，得到5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(19mg)。
UPLC:方法0_60:Rt=1.08min,(M+H)+=623。
实施例76
使用先前所描述的方法，可以制备下列化合物：
。
实施例77
LckIMAP试验
使用的酶是N端His6标记的重组全长人Lck(源自于Millipore)。磷酰化底物是衍生自p34cdc2的荧光素标记的肽(5FAM-KVEKIGEGTYGVV-NH2)，源自于MolecularDevices。将酶、底物和ATP在激酶反应缓冲液(10mMTris-HCl，10mMMgCl2，0.01%Tween-20，0.05%NaN3，pH7.2，1mMDTT(二硫苏糖醇))中稀释。在384孔板中，该试验的激酶反应步骤的最终体积是20μl。在该反应中，酶的最终数量是0.1U/ml。在室温下，在暗处，预先用化合物(在1%DMSO(二甲亚砜)中稀释)培养酶60分钟。随后，加入肽底物(最后浓度100nM)和ATP(最后浓度6μM)，并将该混合物在室温下、在暗处培养120分钟。加入IMAP渐进性结合缓冲剂(75%1x缓冲剂A，25%1x缓冲剂B，含有1:600渐进性的结合试剂；MolecularDevices)，而后在室温下、在暗处培养60分钟。最后，在EnvisionMultilabel读数器(PerkinElmer)上读出FP信号。
在酶的KM,ATP条件下进行所有生物化学试验，使用非饱和的条件，意味着在培养期间保证信号增强与时间成线性关系。对于所有生物化学试验，在每个板上使用参考标准。用参考标准检验新购买的酶批料(系列稀释)，以便保证在随着时间的推移而进行的所有试验(使用不同的酶批料)中获得可比较的化合物pIC50。
使用√10稀释因数的十点系列稀释用于化合物的剂量反应试验。对于LckIMAP试验，起始浓度是10-6M。按照双板上的两个实验绘出剂量反应曲线(N=1；n=2)。基于最大(Max)和最小(Min)控制值，将所有数据归一化为百分比效果。在每个384孔试验板上，16个孔用作最小值孔(含有ATP的孔，效果0%)，16个孔用作最大值孔(没有ATP的孔，效果100%)。16个孔用于测定从包含所有组分(标记的肽底物除外)的激酶反应中获得的背景信号。绘出百分比效果对log化合物的稀释浓度的图，得到S形剂量响应曲线。使用ActivityBase计算pIC50值。
表1给出了所得到的数值。

Claims (11)

1.按照式I的8-甲基-1-苯基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物或其可药用盐，其中
式I
R1是一或两个独立地选自下列的基团：氢，羟基，C1-6烷氧基，卤素；
R2是H或C1-6烷基；
R3是(R31)(R32)CH-O；或杂芳基，其是任选被一个或多个来自R34、R35、R36、卤素、羟基的基团取代的吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、噻吩并吡咯；
R31是任选被一个羟基取代的C1-5烷基；
R32是C1-5烷基；
R34是C1-6烷基；
R35是C1-6烷氧基；
R36是氢或C1-6烷基；
R4是
或
或
R4是独立地被一个选自R8、羟基的取代基取代的C1-4烷基；
其中
m是1或2；
n是1或2；
r是1或2；
Y是CR5或N；
X是O，CHR6，C(R66)(R67)，NR7，C=O；
Z是O或
Z与R9形成被R91取代的5元杂环基；
R5是H或C1-6烷基；
R6是R61，R62，R63，R65，H，羟基；
R7是R71，R72，R73，R74，H；
R8是咪唑；
R9是H或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
R61是氨基C1-4烷基，(C1-6烷基)氨基C1-4烷基，(二)(C1-6烷基)氨基C1-4烷基，(C1-4烷基羰基)氨基C1-4烷基，(C1-4烷氧羰基)氨基C1-4烷基；
R62是C1-4烷基羰基氧基，C3-6环烷基氨基羰基氧基；
R63是氨基，(C1-6烷基)氨基，(二)(C1-6烷基)氨基，(C1-6烷氧基C2-6烷基)氨基，(C1-6烷基)(C1-6烷氧基C2-6烷基)氨基，(C1-6烷基羰基)(C1-6烷氧基C2-6烷基)氨基，R63的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R65是N-连接的杂环基，其是任选被一个氧代基团或一个或多个氟或一个R651基团取代的哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉；
R66是(C1-6烷基)氨基C1-4烷基；
R67是羟基；
R71是C1-6烷基；
R72是C1-4烷基，其被一个R725基团取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是杂环基，其是任选被一个R741取代的四氢吡喃或哌啶；
R91是任选被多个氟原子取代的C1-6烷基；
R651是C1-4烷基，C1-4烷基羰基；
R725是(二)(C1-6烷基)氨基羰基；
R732是C1-4烷基，氨基C1-4烷基，(二)(C1-6烷基)氨基C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-4烷基；
R733是C1-6烷氧基；
R735是氨基；
R741是C1-4烷基羰基。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R1是一或两个独立地选自下列的基团：氢，羟基，C1-3烷氧基或卤素。
3.按照权利要求2的化合物，其中
R3是(R31)(R32)CH-O；
R31是任选被一个OH取代的C1-5烷基；
R32是C1-5烷基。
4.按照权利要求2的化合物，其中
R3是任选被一个或多个选自R34、R35、R36、氟、氯和OH的基团取代的吲哚、吲唑、吡咯并吡啶、噻吩并吡咯；
R34是C1-6烷基；
R35是C1-6烷氧基；
R36是氢或C1-6烷基。
5.按照权利要求4的化合物，其中
R3是
或或
其中
A是NR36，且其中每个C任选被一个选自R34、R35和氟的基团取代；
R34是C1-6烷基；
R35是C1-6烷氧基；
R36是氢或C1-6烷基。
6.按照权利要求5的化合物，其中
R4是
其中
当R62存在时，其是C1-4烷基羰基氧基，C3-6环烷基氨基羰基氧基；
当R72存在时，其是被一个R725取代的C1-4烷基；
当R725存在时，其是(二)(C1-6烷基)氨基羰基。
7.按照权利要求6的化合物，其中
R4是
;其中
m是1或2；
n是1或2；
Y是CR5；
X是O，CHR6或NR7；
R5是H；
R6是R61，R63或R65；
R7是R71，R72，R73，R74或H；
R61是氨基C1-3烷基，(C1-3烷基)氨基C1-3烷基，(二)(C1-3烷基)氨基C1-3烷基，(C1-3烷基羰基)氨基C1-3烷基，或(C1-3烷氧羰基)氨基C1-3烷基；
R63是氨基，(C1-3烷基)氨基，(二)(C1-3烷基)氨基，(C1-3烷氧基C2-3烷基)氨基，(C1-3烷基)(C1-3烷氧基C2-3烷基)氨基，(C1-3烷基羰基)(C1-3烷氧基C2-3烷基)氨基，R63的所有烷基都任选被一个或多个氟取代；
R65是氮杂环丁烷，哌嗪或吗啉，其任选被一个氧代基团或一个或多个氟或一个R651基团取代；
R71是C1-3烷基；
R72是C1-4烷基，其被一个R725取代；
R73是R732羰基，R733羰基或R735羰基；
R74是任选被一个R741取代的四氢吡喃或哌啶；
R651是C1-3烷基，C1-3烷基羰基；
R725是(二)(C1-3烷基)氨基羰基；
R732是C1-4烷基，氨基C1-4烷基，(二)(C1-6烷基)氨基C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-6烷氧基C1-4烷基；
R733是C1-6烷氧基；
R735是氨基；
R741是C1-4烷基羰基。
8.按照权利要求5的化合物，其中
R4是
其中
m是1或2；
r是1或2；
Z是O，或
Z与R9形成被R91取代的5元杂环基；
R9是H或任选被一个或多个氟取代的C1-6烷基；
R91是任选被多个氟取代的C1-6烷基。
9.按照权利要求8的化合物，其中
R4是
其中
m是1或2；
r是1或2；
Z是O；
R9是H或C1-3烷基。
10.按照权利要求1的化合物，选自
N-[2-甲氧基-4-[8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((R)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基乙酸酯，
N-(4-(3-((反式)-4-羟基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(羟甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-氨基甲酰基哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸甲酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((顺式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((顺式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((顺式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((1r,3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)环戊基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐，
N-(4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(R)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-氨基环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(2,2-二氟乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基(甲基)氨基甲酸异丙基酯，
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸4-羟基丁-2-基酯，
4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-氟-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸仲丁基酯，
N-(4-(3-(1'-乙酰基-1,4'-联哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(3-((S)-1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(反式)-4-(1-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环己基环戊基氨基甲酸酯，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(R)-N-(4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺，
N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-羟基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
1-甲基-N-(4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(2-羟基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-((甲基氨基)甲基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
6-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氯-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(乙酰胺基甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-((反式)-4-(甲氧基羰甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-氧代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸异丙基酯，
4-氟-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸5-羟基戊-2-基酯，
(S)-4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
N-(4-(3-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-((反式)-4-(氨甲基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((顺式)-4-吗啉代环己基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-((反式)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-(N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(8-甲基-3-吗啉代咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(3-((反式)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
N-(4-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(S)-4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸戊-2-基酯，
(S)-2-甲氧基-4-(8-甲基-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基氨基甲酸戊-2-基酯，和
N-(4-(3-((反式)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)环己基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
11.按照权利要求1至10的任一项的式I化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗Lck介导的疾病或Lck介导的病症。
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