KR102586423B1 - 루파타딘-함유 패치 - Google Patents

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데이코쿠 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

제2세대 항히스타민제로서 루파타딘을 함유하고, 우수한 플라스터 물성 및 도포된 피부에 양호한 접착성을 가지며, 유효 성분으로서 루파타딘의 경피 흡수가 양호한 외용 패치가 제공된다. 상기 루파타딘을 함유하는 외용 패치는 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용한다. 구체적으로, 상기 루파타딘을 함유하는 외용 패치는 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용하고 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산, 연화제로서 지방산 에스테르, 및/또는 계면활성제를 추가로 함유한다.

Description

루파타딘-함유 패치
본 발명은 루파타딘-함유 외용 패치에 관한 것이다.
화학명이 8-클로로-11-[1-[(5-메틸-3-피리디닐)메틸]-피페리딘-4-일리덴]-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘인 루파타딘(일반명)은 혈소판-활성화 인자(PAF) 길항작용 및 항히스타민 효과를 갖는 N-알킬피리딘 유도체이다(특허문헌 1).
상기 화합물은 항알레르기 효과 및 항염증 효과를 갖는다. 이의 효능은 건초열을 포함하는 알레르기성 비염 및 두드러기 및 피부 질환(습진, 피부염, 및 가려운 피부)에 관련된 가려움증의 개선이다. 제2세대 항히스타민제로서, 루파타딘의 약학적으로 허용가능한 염인 루파타딘 푸마레이트를 유효 성분으로서 함유하는 정제가 50개국 이상에서 승인 및 판매된다.
일본에서, 루파타딘 푸마레이트(루파타딘)를 함유하는 정제는 승인되지 않았고, 승인을 위한 임상 개발이 조사되었다.
알레르기성 질환의 치료에 사용되는 많은 제2세대 항히스타민제는 적어도 진정 효과를 가지기 때문에, 투여 중에 졸음과 같은 부작용이 발생하는 문제가 있다.
이런 이유로, "제2세대 항히스타민제를 투여받는 환자에게 자동차 운전과 같은 위험을 수반한 기계의 작동을 경고"하는 예방책이 부여된다.
루파타딘은 제2세대 항히스타민제로 분류되고, 진정작용이 적으며, 졸음과 같은 부작용이 현저히 개선된다. 그러나, 경구 투여로 복용시, 위장 점막으로부터 흡수된 후 간에 의해 첫번째 통과효과(first pass effect)를 받기 때문에 생체이용률이 감소될 우려가 있다. 이와 관련하여, 패치가 사용될 때, 피부로부터 흡수된 약물이 혈류에 의해 전신으로 순환되기 때문에, 간에 의한 첫번째 통과효과가 회피되고 생체이용률이 개선될 수 있다. 또한, 패치의 경우, 경구 투여와 비교하여 약물을 장기간에 걸쳐 안정적으로 투여할 수 있다. 이러한 이유로, 몸에 덜 흡수되면서 루파타딘의 의약 효과를 나타낼 수 있고 약물을 장기간 동안 안정적으로 투여할 수 있는 패치를 개발하는 것이 바람직하다.
이런 외용 패치의 제공은 루파타딘을 함유하는 약물(제제)의 선택사항을 증가시키고, 환자의 컴플라이언스의 관점에서 매우 유용하다. 그러나, 루파타딘을 사용한 외용 패치의 형성은 지금까지 조사되지 않았다.
일본 특허 제2730612호
본 발명의 목적은 지금까지 조사되지 않은 루파타딘을 함유하는 외용 패치를 제공하는 것이다.
본 발명자는 이러한 문제점을 해결하기 위해 다양하게 연구하였다. 본 발명자는 루파타딘-함유 패치의 개발을 위해 접착성 기제를 조사하였으며, 그 결과, 루파타딘-함유 패치의 경우, 다양한 접착성 기제 중에서 아크릴계 접착성 기제가 가장 바람직함을 새로 발견하였다. 따라서, 본 발명이 완성되었다.
구체적으로, 본 발명의 기본 측면은:
(1) 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 루파타딘을 함유하는 외용 패치이다.
본 발명의 특정 측면은:
(2) 가용화제, 연화제, 및 계면활성제 중 어느 하나를 추가로 함유하는, 상술된 (1)에 따른 외용 패치이다.
본 발명의 보다 구체적인 측면은:
(3) 루파타딘이 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%의 양으로 함유되는, 상술된 (1) 또는 (2)에 따른 외용 패치;
(4) 상기 가용화제가 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%의 양으로 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치;
(5) 상기 연화제가 플라스터의 중량을 기준으로 5~25 중량%의 양으로 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치;
(6) 상기 계면활성제가 플라스터의 중량을 기준으로 3~10 중량%의 양으로 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치;
(7) 상기 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산이 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치;
(8) 상기 유기산이 아세트산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 레불린산, 및 헥산산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 상술된 (7)에 서술된 외용 패치;
(9) 상기 연화제로서 지방산 에스테르가 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치;
(10) 상기 지방산 에스테르가 올레일 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디이소옥틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 디노닐 프탈레이트, 디메틸사이클로헥실 프탈레이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸헥실 세바케이트, 디노닐 세바케이트, 디이소옥틸 세바케이트, 폴리프로필렌 세바케이트, 디메톡시-사이클로헥실 세바케이트, 디부틸 아디페이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디노닐 아디페이트, 폴리프로필렌 아디페이트, 디메틸사이클로헥실 아디페이트, 및 디부톡시에틸 아디페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산 에스테르의 1종 또는 2종 이상인, 상술된 (9)에 따른 외용 패치; 및
(11) 상기 계면활성제로서 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합이 첨가되는, 상술된 (2)에 따른 외용 패치이다.
본 발명의 가장 바람직한 측면은:
(12) 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용하고 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 어느 하나의 유기산, 연화제로서 지방산 에스테르, 및 계면활성제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 루파타딘을 함유하는 외용 패치; 및 특히,
(13) 상기 유기산으로서 락트산 및 레불린산 중 어느 하나가 첨가되고, 상기 연화제로서 올레일 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 첨가되는, (12)에 따른 외용 패치이다.
본 발명은 플라스터 물성이 우수하여 도포된 피부에 양호한 접착성을 가지고, 유효 성분으로서 루파타딘의 경피 흡수가 양호한 외용 패치를 제공한다.
경피 흡수 제제인 루파타딘을 함유하는 외용 패치가 개발되지 않은 현재 상황에서, 본 발명은 특히 다른 접착성 기제보다 아크릴계 접착제를 접착성 기제로서 사용하기 때문에 보다 우수한 경피 흡수를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 현저한 임상 효과를 가진다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 기본 측면은 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 루파타딘을 함유하는 외용 패치이다.
통상적으로, 본 발명의 외용 패치에 유효 성분으로 함유되는 루파타딘은 루파타딘의 유리 염기 형태이며, 경구 투여 제형을 갖는 정제에는 이의 푸마레이트 염이 함유된다. 그러나, 본 발명의 외용 패치는 바람직하게는 루파타딘의 유리 염기를 함유한다.
그 안에 함유되는 루파타딘의 양은 경피 흡수에 의해 바람직한 유익한 효과를 발휘하기에 충분한 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 이의 함유량은 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%, 및 바람직하게는 5~17 중량%일 수 있다.
본 발명은 이러한 유효 성분으로서 루파타딘이 플라스터 성분으로서 접착성 기제에 함유된 외용 패치이다. 본 발명자들의 조사 결과, 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용하는 것이 바람직한 것으로 드러났다.
상기 외용 패치의 접착제 성분으로서, 고무계 접착성 기제 예컨대 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(이하 SIS로 약칭함), 이소프렌, 폴리이소부틸렌(이하, PIB로 약칭함), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(이하, SBS로 약칭함), 및 스티렌-부타디엔 고무(이하, SBR로 약칭함), 및 실리콘계 접착성 기제 예컨대 폴리오가노실록산이 알려져 있다. 본 발명의 유효 성분이 루파타딘인 경우, 피부 투과성 및 접착성 측면에서 아크릴계 접착제가 가장 바람직한 것으로 밝혀졌다.
이러한 아크릴계 접착제는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트 등으로 표시되는 적어도 하나의 (메타)아크릴산 유도체를 함유하는 공중합체이면 특별히 제한되지 않는다.
이의 구체적인 예는 일본 의약품 첨가물 사전 2013 (일본 의약품 첨가제 협회 편집)에 서술된 접착제, 예컨대 아크릴산-아크릴산 옥틸 에스테르 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트-비닐 피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산 에스테르-비닐 아세테이트 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트-2-에틸헥실 메타크릴레이트-도데실 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 아크릴레이트-2-에틸헥실 아크릴레이트 공중합체 수지의 에멀젼, 및 아크릴계 수지 알칸올아민 용액에 함유된 아크릴계 중합체, 그리고 상업적으로 이용가능한 제품, 예컨대 DURO-TAK 아크릴계 접착제 시리즈(Henkel사제), 및 EUDRAGIT 시리즈(Evonik Rohm Gmbh사제)를 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 외용 패치는 상기 아크릴계 접착제 이외에 가용화제, 연화제, 및/또는 계면활성제를 추가로 함유하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
상기 아크릴계 접착제에서 루파타딘의 용해성은 특정 수준에서 보장된다. 그러나, 본 발명자의 조사에 따르면, 기제로부터 피부 투과성을 충분히 보장하기 위해서 용해제를 사용하여 기제 내 용해성을 보다 균일하게 만드는 것이 더 좋은 것으로 드러났다.
이러한 가용화제의 예는 특히 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산을 포함할 수있다. 8개 이상의 탄소원자를 갖는 유기산을 사용하는 경우, 플라스터 성분에서 루파타딘의 충분한 용해성을 보장하기 어렵다. 그 결과, 플라스터로부터 루파타딘의 피부 투과성이 감소될 수 있다.
2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산의 예는 아세트산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 레불린산(4-옥소펜탄산), 및 헥산산을 포함할 수 있다. 레불린산 및 락트산(DL-락트산)의 경우, 좋은 결과가 획득되었다.
이러한 가용화제의 양은 경피 흡수에 의해 바람직한 유익한 효과를 발휘하기에 충분한 양이라면 제한되지 않는다. 이의 양은 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%, 및 바람직하게는 5~15 중량%일 수 있다.
첨가되는 가용화제의 양이 3 중량% 미만인 경우, 제제 중 약물의 용해성이 감소될 수 있고, 결정의 석출과 같은 바람직하지 않은 영향이 발생할 수 있다. 첨가되는 가용화제의 양이 20 중량%를 초과하면, 제제의 물성에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 외용 패치에서, 연화제 또한 플라스터 성분으로서 첨가되는 것이 바람직하다. 이러한 연화제로서 다양한 연화제 중에서 지방산 에스테르를 사용한 경우, 특히 좋은 결과가 획득되었다.
이러한 연화제의 예는 올레일 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디이소옥틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 디노닐 프탈레이트, 디메틸사이클로헥실 프탈레이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸헥실 세바케이트, 디노닐 세바케이트, 디이소옥틸 세바케이트, 폴리프로필렌 세바케이트, 디메톡시-사이클로헥실 세바케이트, 디부틸 아디페이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디노닐 아디페이트, 폴리프로필렌 아디페이트, 디메틸사이클로헥실 아디페이트, 및 디부톡시에틸 아디페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 상기 지방산 에스테르는 1종을 사용하거나 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 외용 패치에서, 올레일 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트의 조합이 첨가되는 것이 특히 바람직하다. 상기 첨가되는 조합의 양은 경피 흡수에 의해 바람직한 유익한 효과를 발휘하기에 충분한 양이라면 제한되지 않는다. 상기 양은 플라스터의 중량을 기준으로 5~25 중량%, 및 바람직하게는 10~22 중량%일 수 있다.
상기 연화제의 양이 5 중량% 미만이면, 바람직한 투과성이 획득되지 않을 수있다. 상기 연화제의 양이 25 중량% 초과이면, 연화제가 플라스터로부터 분리되어 상기 플라스터 물성이 감소될 수 있다.
나아가, 본 발명의 외용 패치는 플라스터 성분으로서 계면활성제를 함유하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서, 상기 계면활성제는 양친매성이므로 경피 흡수를 향상시키기 위해 첨가되는 것이다. 이의 구체적인 예는 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 1종을 사용하거나 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
첨가되는 계면활성제의 양은 경피 흡수에 의해 바람직한 유익한 효과를 발휘하기에 충분한 양이라면 제한되지 않는다. 이의 양은 플라스터의 중량을 기준으로 3~10 중량%, 및 바람직하게는 4~8 중량%일 수 있다.
나아가, 유익한 효과에 영향을 미치지 않는한 일반적인 외용 패치에 사용되는 다양한 기제 성분이 본 발명의 외용 패치에 사용될 수 있다.
이러한 기제 성분은 특별히 제한되지 않으며, 이의 예는 수용성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 및 폴리아크릴산; 셀룰로오스 유도체 예컨대 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스; 규소 화합물 예컨대 규산 무수물 및 경질 규산 무수물; 및 무기 필러 예컨대 산화 아연, 산화 알루미늄, 이산화 티탄, 실리카, 산화 마그네슘, 산화철, 및 스테아르산을 포함할 수 있다.
필요에 따라, 방부제, 청량제, 살균제, 착향제, 착색제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 패치의 지지체는 특별히 제한되지 않는다. 상기 지지체로서, 탄성 또는 비탄성 지지체가 사용될 수 있다.
구체적으로, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에스테르, 나일론, 및 폴리우레탄과 같은 합성 수지로 형성된 필름 또는 시트; 이의 라미네이트, 다공성 필름, 발포체, 직물 또는 부직물; 또는 종이가 사용될 수 있다.
이형 라이너로서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 또는 종이가 사용될 수 있다. 특히, 폴리프로필렌 테레프탈레이트(PET)가 바람직하다.
상기 이형 라이너는 필요에 따라 실리콘 처리되어 이형력이 적절할 수 있다.
이하, 본 발명에서 제공하는 패치의 제조 방법 및 패치 제제의 일 예를 서술한다.
구체적으로, 상기 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산, 상기 연화제로서 지방산 에스테르, 및 계면활성제를 혼합기에 계량하고, 비점이 100℃ 미만인 유기 용매, 예를들어 에틸 아세테이트를 첨가하여 첨가제 용액을 제조한다.
이어서, 상기 첨가제 용액에 아크릴계 접착제 및 루파타딘을 첨가하고, 상기 혼합물이 균일하게 교반될 때까지 혼합하여 루파타딘-함유 접착제 용액(플라스터 용액)을 수득한다.
이후, 생성된 플라스터 용액을 이형 필름(이형 라이너) 또는 지지체 상에 펴바르고, 건조로 내 온도가 60℃ 이상 80℃ 미만으로 조정된 건조기에 의해 4~20분 동안 건조시킨다. 건조에 의해 유기 용매가 제거된 후, 상기 플라스터 층은 지지체 또는 이형 필름(이형 라이너)에 접합되어 본 발명의 패치를 수득한다.
상기 플라스터 층의 두께는 바람직하게는 30~200 ㎛, 특히 바람직하게는 80~150 ㎛, 및 가장 바람직하게는 약 100 ㎛일 수 있다.
상기 플라스터 층의 두께가 30 ㎛ 미만이면, 약물 방출이 유지되지 않고, 접착력이 감소된다. 상기 플라스터 층의 두께가 200 ㎛ 초과이면, 상기 플라스터 층에 함유되는 약물의 양이 증가되고, 생산 비용이 증가된다.
생성된 패치를 최종적으로 바람직한 크기로 절단하고, 패키징 백에 넣어 본 발명의 패치 제제를 수득한다.
상기 언급된 제조 방법은 제조 방법의 구체예이며, 이에 한정되지 않는다. 이의 다양한 변형이 이루어질 수 있다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 특별히 한정되지 않는다.
시험예 1: 각각의 성분에서 루파타딘 유리 염기의 용해도 조사
각각의 플라스터 성분에서 유효 성분으로서 루파타딘 유리 염기(때때로 "루파타딘 염기"라고도 함)의 용해도를 조사하였다.
가용화제로서 레불린산, 연화제로서 올레일 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트(IPM), 및 계면활성제로서 라우로마크로골(BL-4,2: 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르)을 선택하였다. 각각의 성분에서 루파타딘 염기의 용해도를 조사하였다.
또한, 비교를 위하여, 접착성 기제로서 아크릴계 접착제에서 루파타딘 염기의 용해도를 조사하였다.
<시험 방법>
(1) HPLC 방법
각각 5mL의 레불린산, 올레일 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트(IPM), 및 라우로마크로골(BL-4,2), 과량의 루파타딘 염기를 첨가하고 교반하였다. 상기 혼합물을 0.45-㎛ 막 필터를 통해 여과하여 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 여액 200 ㎕에, 측정 플라스크를 사용하여 메탄올을 첨가하여 상기 부피를 바람직한 부피로 조정하였다. 상기 혼합물을 HPLC로 측정하였다.
루파타딘 농도는 외부 보정 곡선법에 의해 측정하고, 용해도는 비중 변환에 의해 계산하였다.
(2) 중량 측정법
아크릴계 접착제에서 루파타딘 염기의 용해도는 중량 측정법에 의해 시험하였다.
아크릴계 접착제 1 g(고형분)에 루파타딘 염기를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고 초음파로 탈기하였다.
상기 접착제 용액을 100 ㎛의 두께로 도포하고, 건조시켰다. 현미경(KEYENCE CORPORATION에서 제조)으로 플라스터를 관찰하였다.
결정의 유무에 의해 용해도를 결정하였다.
<결과>
상기 시험 방법에 의한 루파타딘의 용해도는 하기 표 1에 서술된 바와 같다.
성분 목적 용해성(w/w%)
레불린산 가용화제 29
올레일 올리에이트 연화제 2
이소프로필 미리스테이트 연화제 2
라우로마크로골(BL-4,2) 계면활성제 4
아크릴계 접착제(OH기)*1 접착성 기제 15 이상 16 미만
*1: OH기를 갖는 아크릴계 점착제.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 루파타딘 염기는 접착성 기제로서 아크릴계 접착제에 특정 용해도를 가졌고, 가용화제와의 조합에 의해 상기 플라스터에서 보다 균일한 용해성이 확보되었다.
시험예 2: 인-비트로 헤어리스 랫트의 피부 투과성 시험
하기 방법에 의해 각각의 실시예 및 비교예의 외용 패치에 대해 헤어리스 랫트의 피부 투과성 시험을 수행하였다.
<시험 방법>
수컷 헤어리스 랫트(HWY 시리즈, 7-9주령)의 절제된 복부 피부를 Franz 확산 셀에 넣고, 원형(Φ14㎜)으로 절단된 각각의 (실시예 및 비교예의) 시험 제제를 피부에 접합시켰다. 시험에서, 수용체 측을 40%의 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유하는 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 충전하고, 37℃의 온수를 워터 재킷 내에 순환시켰다. 수용체 액체를 시간에 따라 샘플링하고, 피부를 투과한 루파타딘의 함량을 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 시험 시작 후 24시간 후 누적 투과량을 계산하였다.
<결과>
결과를 각각의 표에 기재한다.
시험예 3: 플라스터의 응집력 시험
각각의 실시예 및 비교예의 외용 패치에 대해, 하기 방법에 의해 플라스터의 응집력을 평가하였다.
<시험 방법>
제조 1시간 후, (실시예 및 비교예의) 각각의 외용 패치의 제제의 접착제 표면(플라스터 표면)을 손가락으로 누르고, 표면으로부터 손가락을 떼어냈다. 상기 접착제 층(플라스터)이 피부에 부착되었는지(플라스터가 남아있음) 육안으로 확인하였다.
상기 평가는 "존재" 또는 "부재"로 이루어졌다.
<결과>
결과를 각각의 표에 기재한다.
실시예 1 내지 6: 플라스터 성분의 조성비의 조사
하기 표 2에 서술된 처방에 의해 본 발명의 외용 패치에서 플라스터 성분의 조성비를 평가하였다.
배합물 실시예
1 2 3 4 5 6
레불린산 14.00 10.00 10.00 12.50 10.00 5.00
DL-락트산 - - - - - 5.00
올레일 올리에이트 10.00 - 10.00 10.00 5.00 10.00
이소프로필 미리스테이트 - 21.00 11.00 11.00 16.00 11.00
라우로마크로골(BL-4,2) 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
아크릴계 접착제(OH기) 54.00 52.00 52.00 46.50 52.00 52.00
루파타딘 염기 17.00 12.00 12.00 15.00 12.00 12.00
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) 2.95 2.99 2.99 2.99 2.99 3.42
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 84.9 148.7 196.5 188.8 138.4 163.8
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 없음 없음 없음 없음 적음
실시예 7 내지 10: 가용화제 및 연화제의 비율 조사
하기 표 3에 서술된 처방에 의해 본 발명의 외용 패치 내 가용화제 및 연화제의 첨가비를 평가 및 조사하였다.
가용화제로서 레불린산 및 연화제로서 올레일 올리에이트를 선택하였다. 그 비율을 평가하였다.
나아가, 이들 실시예를 좋은 결과가 획득된 실시예 3과 비교하였다.
배합물 실시예
7 8 9 10 3
레불린산 15.00 12.50 7.50 5.00 10.00
올레일 올리에이트 9.44 9.72 10.28 10.56 10.00
이소프로필 미리스테이트 10.39 10.69 11.31 11.61 11.00
라우로마크로골(BL-4,2) 4.72 4.86 5.14 5.28 5.00
아크릴계 접착제(OH기) 49.12 50.56 53.44 54.88 52.00
루파타딘 염기 11.33 11.67 12.33 12.67 12.00
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) 4.74 3.84 2.12 1.41 2.99
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 1.6 1.3 0.7 0.5 1.0
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 없음 적음 적음 없음
상기 표의 결과에서 알 수 있듯이, 연화제로서 올레일 올리에이트를 사용하고 가용화제로서 첨가되는 레불린산의 양이 다양하게 변경되는 경우에도, 유효 성분으로서 루파타딘의 피부 투과성이 양호하고, 플라스터 물성이 우수하였다.
실시예 11 내지 15: 가용화제로서 유기산의 조사 및 평가
가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산의 종류에 따라 본 발명의 외용 패치를 조사하고 평가하였다.
가용화제로서 하기 표 4에 서술된 유기산을 사용한 본 발명의 외용 패치를 평가하였다.
배합물 실시예
11 12 13 14 15
아세트산(C2) 5.50 - - - -
DL-락트산(C3) - 7.60 - - -
프로피온산(C3) - - 6.70 - -
발레르산(C5) - - - 9.00 -
헥산산(C6) - - - - 9.80
올레일 올리에이트 10.50 10.27 10.37 10.11 10.02
이소프로필 미리스테이트 11.55 11.29 11.40 11.12 11.02
라우로마크로골(BL-4,2) 5.25 5.13 5.18 5.06 5.01
아크릴계 접착제(OH기) 54.60 53.39 53.91 52.58 52.12
루파타딘 염기 12.60 12.32 12.44 12.13 12.03
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) 3.02 2.85 3.02 3.02 2.92
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 64.2 140.3 42.6 79.5 59.2
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 없음 없음 없음 적음
주: 유기산의 괄호 안의 숫자는 탄소의 개수이다.
표의 결과에서 알 수 있듯이, 가용화제로서 레불린산 이외의 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산을 사용하고 이와 조합하여 연화제로서 지방산 에스테르를 첨가하는 경우, 양호한 피부 투과성이 획득되었으며, 플라스터 물성이 우수하였다.
실시예 16: 아크릴계 접착제의 조사
아크릴계 접착제의 종류가 변경된 본 발명의 외용 패치를 조사하고 평가하였다.
아크릴계 접착제로서, 하기 표 5에 서술된 아크릴계 접착제를 사용하였다.
아크릴계 접착제(OH기): OH기-함유 아크릴계 점착제(주: 상술된 실시예 3에서 사용)
아크릴계 접착제(관능기가 없는 것): 관능기가 없는 아크릴계 점착제(비-관능)
배합물 실시예
16 3
레불린산 10.00 10.00
올레일 올리에이트 10.00 10.00
이소프로필 미리스테이트 11.00 11.00
라우로마크로골(BL-4,2) 5.00 5.00
아크릴계 접착제(OH기) - 52.00
아크릴계 접착제(비-관능기) 52.00 -
루파타딘 염기 12.00 12.00
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) 2.99 2.99
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 174.1 152.4
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 없음
상술된 결과로부터 알 수 있듯이, 접착성 기제로서 아크릴계 접착제를 사용한 경우, 양호한 피부 투과성이 획득되고, 플라스터 물성이 우수하였다.
비교예 1 내지 7: 접착제의 종류에 따른 조사
플라스터 성분으로서 아크릴계 접착제 이외의 접착제를 사용한 외용 패치를 평가하였다.
표 6의 처방에 따라 비교예 1 내지 7의 외용 패치를 제조하고 평가하였다.
비교예 1 내지 7의 패치는 다음과 같이 제조하였다.
수소화 로진 글리세롤 에스테르를 톨루엔에 첨가하고 교반하여 용해시키고, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 완전한 용해가 확인된 후, 액체 파라핀을 첨가하여 접착제 용액을 제조하였다. 생성된 접착제 용액에, 표에 서술된 첨가제 및 루파타딘을 첨가하고, 상기 혼합물이 균일하게 교반될 때까지 혼합하여 루파타딘-함유 접착제 용액을 수득하였다. 이어서, 루파타딘-함유 접착제 용액을 PET 이형 라이너 상에 펴바른 후, 용매를 건조하여 제거하여, 두께 100 ㎛의 접착제 층을 수득하였다. 상기 접착제 층에 PET 필름의 지지체를 접합하여, 각각의 비교예의 패치를 수득하였다.
배합물 비교예
1 2 3 4 5 6 7
레불린산 - - 10.00 10.00 5.00 10.00 10.00
올레일 올리에이트 - - - 3.00 8.00 15.00 -
라우로마크로골(BL-4,2) - - - - - - 5.00
SIS 19.77 20.23 18.14 17.44 18.84 13.95 16.28
수소화 로진 글리세린 에스테르 47.44 - 43.53 41.86 45.21 33.49 39.07
포화 지방족 탄화수소 수지 - 48.56 - - - - -
액체 파라핀 17.79 18.21 16.33 15.70 16.95 12.56 14.65
루파타딘 염기 15.00 13.00 12.00 12.00 6.00 15.00 15.00
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) - - 2.99 2.99 2.99 2.39 2.39
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 22.6 10.1 15.3 11.9 ND ND ND
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 없음 없음 적음 있음 있음 있음
ND: 시험되지 않음.
상술된 결과로부터, 접착성 기제로서 아크릴계 접착제 이외의 접착성 기제가 사용된 경우, 유효 성분으로서 루파타딘의 피부 투과성은 본 발명에서 사용된 아크릴계 접착제의 경우보다 상당히 낮았다.
비교예 8 내지 12: 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산 이외의 유기산의 사용의 조사
가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산 이외의 유기산(중쇄 내지 장쇄 지방산: 8~18개의 탄소원자를 가짐)이 사용된 외용 패치를 조사하고 평가하였다.
표 7의 처방에 따라 비교예의 외용 패치를 제조하고 평가하였다.
비교예 8 내지 12의 외용 패치는 하기와 같이 제조하였다.
표에 서술된 중쇄 내지 장쇄 지방산, 연화제, 및 계면활성제를 계량하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 첨가제 용액을 제조하였다.
생성된 첨가제 용액에 아크릴계 접착제 및 루파타딘을 첨가하고, 상기 혼합물이 균일하게 교반될 때까지 혼합하여 루파타딘-함유 접착제 용액을 수득하였다. 이어서, 루파타딘-함유 접착제 용액을 PET 이형 라이너 상에 펴바른 후, 용매를 건조하여 제거하여, 두께 100 ㎛의 접착제 층을 수득하였다. 상기 접착층에 PET 필름의 지지체를 접합하여, 각각의 비교예의 패치를 수득하였다.
배합물 비교예
8 9 10 11 12
카프릴산(C8) - - 12.25 - -
2-에틸 헥산산(C8) - - - 12.25 -
노난산(C9) - - - - 13.30
카프르산(C10) 15.00 - - - -
올레산(C18) - 24.50 - - -
올레일 올리에이트 9.44 8.39 9.75 9.75 9.63
이소프로필 미리스테이트 10.39 9.23 10.73 10.73 10.60
라우로마크로골(BL-4,2) 4.72 4.19 4.87 4.87 4.82
아크릴계 접착제(OH기) 49.12 43.62 50.70 50.70 50.09
루파타딘 염기 11.33 10.07 11.70 11.70 11.56
유기산 / 루파타딘 염기(몰비) 3.20 3.58 3.02 3.02 3.02
루파타딘의 누적 투과량(㎍/㎠) 15.8 7.2 20.3 20.3 11.9
응집력(손가락 상의 접착제 잔류) 없음 적음 없음 없음 적음
상술된 표의 결과로부터, 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산 이외의 유기산(중쇄 내지 장쇄 지방산: 8~18개의 탄소원자를 가짐)을 사용하는 경우, 우수한 피부 투과성을 갖는 외용 패치는 수득되지 않았다.
실시예 및 비교예의 결과를 함께 평가하였다. 아크릴계 접착제 이외의 접착제를 사용한 비교예 1 내지 7의 패치 및 가용화제로서 더 많은 탄소원자를 갖는 유기산을 사용한 비교예 8 내지 12의 패치와 비교한 경우, 본 발명의 실시예 1 내지 16의 외용 패치에서 누적 투과량이 증가되는 경향이 있었다. 이는 본 발명의 특이성이 잘 이해될 수 있음을 보여주었다.
각각 본 발명의 외용 패치인 실시예 1 내지 16의 패치 중에서, 가용화제로서 레불린산 또는 DL-락트산, 연화제로서 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르와 함께 올레일 올리에이트, 및 계면활성제로서 라우로마크로골을 사용하는 실시예 3 내지 10, 12 및 16의 각각의 패치에서, 24시간 후의 누적 투과량이 매우 높았다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 지금까지 조사되지 않은 루파타딘을 함유하는 외용 패치를 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 외용 패치는 유효 성분으로서 제2세대 항히스타민제인 루파타딘을 함유한다. 상기 외용 패치는 우수한 플라스터 물성을 가지고 유효 성분으로서 루파타딘의 경피 흡수가 양호하다. 상기 외용 패치는 큰 의학적 이점을 갖는다.

Claims (13)

  1. 루파타딘을 함유하는 외용 패치로서,
    접착성 기제로서 아크릴계 접착제가 사용되고,
    추가로 가용화제, 연화제 및 계면활성제를 포함하며,
    상기 가용화제는 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산인 것인 외용 패치.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서,
    루파타딘은 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%의 양으로 함유되는 외용 패치.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 가용화제는 플라스터의 중량을 기준으로 3~20 중량%의 양으로 첨가되는 외용 패치.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 연화제는 플라스터의 중량을 기준으로 5~25 중량%의 양으로 첨가되는 외용 패치.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 계면활성제는 플라스터의 중량을 기준으로 3~10 중량%의 양으로 첨가되는 외용 패치.
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 유기산은 아세트산, 락트산, 프로피온산, 발레르산, 레불린산, 및 헥산산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 외용 패치.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 연화제로서 지방산 에스테르가 첨가되는 외용 패치.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 지방산 에스테르는 올레일 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디이소옥틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 디노닐 프탈레이트, 디메틸사이클로헥실 프탈레이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디에틸헥실 세바케이트, 디노닐 세바케이트, 디이소옥틸 세바케이트, 폴리프로필렌 세바케이트, 디메톡시-사이클로헥실 세바케이트, 디부틸 아디페이트, 디에틸헥실 아디페이트, 디노닐 아디페이트, 폴리프로필렌 아디페이트, 디메틸사이클로헥실 아디페이트, 및 디부톡시에틸 아디페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산 에스테르의 1종 또는 2종 이상인 외용 패치.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 계면활성제로서 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합이 첨가되는 외용 패치.
  12. 루파타딘을 함유하는 외용 패치로서,
    접착성 기제로서 아크릴계 접착제가 사용되고, 상기 외용 패치는 가용화제로서 2~7개의 탄소원자를 갖는 유기산, 연화제로서 지방산 에스테르, 및 계면활성제를 추가로 포함하는 외용 패치.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 유기산으로서 락트산 및 레불린산 중 어느 하나가 첨가되고, 상기 연화제로서 올레일 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 첨가되는 외용 패치.
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