KR102614709B1 - 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 - Google Patents
아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템(TTS)에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
Description
본 발명은 체순환으로의 아세나핀의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템(transdermal therapeutic system, TTS), 그 제조방법, 치료방법 및 그 용도에 관한 것이다.
활성제 아세나핀(asenapine)(3aRS,12bRS)-rel-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라하이드로-2-메틸-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤)은 디벤조-옥세피노 피롤 패밀리에 속하는 비전형 항정신병제(atypical antipsychotic)이며, 그 테트라사이클릭 구조는 올란자핀(Olanzapine), 쿠에티아핀(Quetiapine) 또는 클로자핀(Clozapine)(트리사이클릭 구조), 리스페리돈(Risperidone), 지프라시돈(Ziprasidone) 또는 아리피프라졸(Aripiprazole)(바이사이클릭 구조)와 같은 다른 항정신병제의 구조와 관련이 없다. 아세나핀은 도파민 D2 및 세로토닌 5-HT2A 수용체의 길항제이며, 후자에 대하여 높은 친화도를 가지며, 조현병(schizophrenia) 및 양극성 장애와 관련된 급성 조증(acute mania)의 치료를 위하여 Schering-Plough / Organon에 의해 개발되었다.
현재, 아세나핀은 상표명 Sycrest(Swissmedic) 및 Saphris(Schering-Plough)로 5 ㎎ 또는 10 ㎎의 투여강도로 1일 2회(BID) 투여되는, 설하 정제 형태로 상업적으로 이용가능하다.
설하 투여 경로는, 설하 투여시 35%이며, 섭취된 경우 2% 미만인, 생체이용률을 증가시키기 위하여 경구 투여의 초회 통과 대사를 방지한다. 그러나, 설하 투여는 쓰거나 불쾌한 맛 및 국부 마취 효과에 의해 유발되는 혀/경구 점막 마비(numbness), 구역 및 두통과 관련된다. 또한, 설하 투여 직후 10분 동안 먹고, 마시고, 흡연하는 것이 허용되지 않는다. 이러한 불편함은 환자 순응도 감소, 및 용량 감소, 용량 생략, 불규칙적인 약물 흡수 또는 의도된 아세나핀 흡수의 절대 금단과 같은 부적절한 투여로 이어질 수 있다. 또한, 설하 투여는 시설에서의 생활이 익숙해진 정신병 환자에서 모니터링하기가 어렵고, 어린이, 노인 및 삼키는데 어려움을 겪는 다른 환자들, 또는 스스로 약물 치료를 받을 수 없는 환자들에 있어서는 적합하지 않을 수 있다.
설하 투여의 단점은 아세나핀의 경피 투여에 의해 방지될 수 있다. 이와 관련하여, 아세나핀의 수동 수송(passive transport)이 바람직할 것이다. 피부를 통한 경피흡수 치료 시스템(TTS)으로부터의 활성제의 수동 수송은 경피 시스템 및 피부의 외부 표면에서의 활성제의 농도와 혈류에서의 농도 사이의 농도 경사에 기초하는 추진력(driving force)을 이용한다. 그러한 수동 수송은, 이온토포레시스(iontophoresis) 또는 마이크로포레이션(microporation)과 같은 능동 수송을 이용하는 TTS와 비교하여 TTS의 복잡성 및 투여의 편의성 측면에서 유리하다.
아세나핀의 경피 전달이 연구되어 왔으나, 아세나핀의 수동 경피 전달은, 예를 들어 활성 성분의 이용률 측면에서 어려움이 있는 것으로 보인다. 또한, 아세나핀의 경피 전달은 피부 자극 문제를 동반할 수 있다. 현재까지, 이용가능한 상업적인 아세나핀 TTS는 없다.
따라서, 아세나핀의 경피 투여를 위한 경피흡수 치료 시스템에 대한 당해 기술분야의 요구가 존재한다.
본 발명의 목적은 현재 아세나핀 투여의 전술한 문제점을 극복한 TTS를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량을 달성하기에 충분한 투과율을 제공하는 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 적어도 20시간, 바람직하게 적어도 1일 동안의, 환자의 피부에 대한 투여 기간 동안, 적어도 20시간, 바람직하게 적어도 1일 동안, 치료학적 유효량의 아세나핀을 제공하는 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시형태의 다른 목적은, 아세나핀의 치료학적 유효량이 1일의 환자의 피부에 대한 투여 기간 동안 경피흡수 치료 시스템에 의해 제공되어, 24시간 연속적인 치료(around the clock treatment)에서, TTS의 1일 1회 교환을 가능하게 하는, 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 아세나핀 혈장 농도의 변동이 특히 정상 상태(steady state)에서 설하 투여에 비하여 감소된, 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아세나핀의 생체이용률이 향상된 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분 이용률(active ingredient utilization)이 높은 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 중대한 피부 자극 문제를 야기하지 않는 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 크기 및 두께를 고려하여 편리한 적용의 요구에 부합하고, 및/또는 제조가 용이하고 비용효율적인 아세나핀의 경피 투여용 TTS, 특히 매트릭스형 TTS를 제공하는 것이다.
이러한 목적들 및 다른 목적들은 본 발명에 의해 달성되며, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성(self-adhesive) 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층(backing layer);
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게 92 내지 98 중량%의 범위이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 폴리머는 폴리실록산이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 92 내지 98 중량%의 폴리실록산;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함한다. 바람직하게, 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제, 및/또는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 치료 방법, 특히 조현병 및/또는 양극성 장애를 치료하는 방법에 이용된다.
따라서, 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법에 이용되며, 여기에서 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격(dosing interval) 동안 환자의 피부에 적용된다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하는 것을 포함하는 치료 방법, 특히 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 특히 연장된 기간 동안의 투여 중에, 예를 들면, 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 기간 동안, 일반적으로 정신병(psychosis) 치료 방법에 이용되며, 특히 조현병, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치매 관련 정신병(dementia related psychosis), 불안(agitation) 및 조증 장애(manic disorder)로부터 선택되는 일 이상의 상태의 치료 방법에 이용된다. 그러한 투여 모드는 바람직하게 24시간 연속적인 치료, 즉, 약 24시간의 투여 간격에서 TTS의 1일 1회 교환을 필요로 한다.
따라서, 다른 특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기에서 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다.
본 발명의 다른 특정한 실시형태에 따르면, 본 발명은 특히 연장된 기간 동안의 투여 중에, 예를 들면, 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 기간 동안, 일반적으로 정신병 치료 방법, 특히 조현병, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주요 우울 장애, 치매 관련 정신병, 불안 및 조증 장애로부터 선택되는 일 이상의 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 그러한 투여 모드는 바람직하게 24시간 연속적인 치료, 즉, 약 24시간의 투여 간격에서 TTS의 1일 1회 교환을 필요로 한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계:
1) 적어도 하기 구성성분:
1. 아세나핀 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및
3. 선택적으로 적어도 하나의 첨가제
를 결합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너(release liner) 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계를 포함한다.
전술한 및 후술되는 본 발명의 경피흡수 치료 시스템에 관한 바람직한 실시형태는 또한 상기 정의된 본 발명의 방법의 맥락에서 관련이 있다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 폴리실록산; 및
3. 안정화제; 및
4. 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함하며.
매트릭스 층의 면적 중량(area weight)은 70 내지 100 g/㎡의 범위이다.
바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
1. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 92 내지 98 중량%의 폴리실록산;
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및/또는
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함한다.
바람직한 특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 폴리실록산; 및
3. 토코페롤; 및
4. 폴리비닐피롤리돈;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함하며;
매트릭스 층의 면적 중량은 70 내지 100 g/㎡의 범위이다.
바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
1. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 92 내지 98 중량%의 폴리실록산;
3. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의토코페롤; 및/또는
4. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 포함하며;
매트릭스 층의 면적 중량은 70 내지 100 g/㎡의 범위이다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머(silicone polymer);
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
적어도 실리콘 폴리머에 주어지는 양은 적어도 하나의 실리콘 폴리머의 총량, 즉 일 이상의 실리콘 폴리머의 총량을 나타내는 것임을 이해하여야 한다. 예를 들면, 2종의 실리콘 폴리머가 아세나핀-함유 층에 존재하는 경우, 85 내지 98 중량%의 양은 상기 2종의 실리콘 폴리머의 총량을 나타낸다.
이 제2 측면의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
전술한 바와 같이, 적어도 하나의 실리콘 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층에 함유된 실리콘 폴리머(들)의 총량이다. 면적 중량, 안정화제, 결정화 억제제, 아세나핀 및 실리콘 폴리머에 대한 선호도는 하기에 더 주어진다. 예를 들면, 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 50 내지 120 g/㎡, 더욱 바람직하게 70 내지 100 g/㎡의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 안정화제는 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 또는 그 조합이고, 결정화 억제제는 폴리비닐피롤리돈인 것이 바람직하다. 또한, 아세나핀은 유리 염기 형태인 것이 바람직하다. 또한, 실리콘 폴리머는 바람직하게 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산(silanol endblocked polydimethylsiloxane)과 실리케이트 수지(silicate resin)와의 중축합(polycondensation)에 의해 얻어진다. 더욱 바람직하게, 실리케이트 수지에 대한 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산의 비율은 70:30 내지 50:50, 바람직하게56:44 내지 54:46의 범위이며, 예를 들면, 약 55:45이다. 특히 바람직하게, 적어도 하나의 실리콘 폴리머의 잔류 기능기는 트리메틸실록시 기로 캡핑된다. 이는 실리콘 폴리머의 아민 상용성(amine compatibility)을 제공한다.
상기 정의된 본 발명의 제2 측면 및 그의 바람직한 실시형태의 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 인간 환자의 치료 방법, 바람직하게 양극성 장애 및/또는 조현병, 특히 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드(acute manic or mixed episodes of bipolar disorder)의 치료 방법에 이용되는 상기 정의된 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이다. 바람직하게, 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다.
본 발명은, 또한 본 발명의 제2 측면에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계:
1) 적어도 구성성분
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머;
3. 선택적으로 안정화제; 및
4. 선택적으로 결정화 억제제
를 결합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제2 측면에 따른 경피흡수 치료 시스템의 상기 정의된 선호도는 본 발명의 상기 방법에도 적용된다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
적어도 폴리이소부틸렌에 주어지는 양은 적어도 하나의 폴리이소부틸렌의 총량, 즉 일 이상의 폴리이소부틸렌의 총량을 나타내는 것임을 이해하여야 한다. 예를 들면, 본 발명에 따르면 바람직한, 2종의 폴리이소부틸렌이 아세나핀-함유 층에 존재하는 경우, 85 내지 98 중량%의 양은 2종의 폴리이소부틸렌의 총량을 나타낸다.
이 제3 측면의 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것으로, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%의 친수성 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
상기한 바와 같이, 적어도 하나의 폴리이소부틸렌의 양은 아세나핀-함유 층에 함유된 폴리이소부틸렌(들)의 총량이다. 면적 중량, 친수성 폴리머, 아세나핀 및 폴리이소부틸렌에 대한 선호도는 하기에 더 주어진다. 예를 들면, 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 40 내지 250 g/㎡의 범위인 것이 바람직하다. 친수성 폴리머는, TTS가 물을 흡수하여 피부 투과 특성에 유리할 수 있도록 한다. 바람직하게, 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈이다. 또한, 아세나핀은 유리 염기 형태이다. 아세나핀의 양은 바람직하게 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 4 내지 12 중량%, 바람직하게 6 내지 10 중량%의 범위이다. 또한, 적어도 하나의 폴리이소부틸렌은 99:1 내지 50:50, 바람직하게 90:10 내지 60:40, 더욱 바람직하게 85:15 내지 70:30의 비율인 저분자량 폴리이소부틸렌 및 고분자량 폴리이소부틸렌의 조합인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게, 저분자량 폴리이소부틸렌은 38,000 내지 42,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 34,000 내지 40,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지며, 고분자량 폴리이소부틸렌은 1,100,000 내지 1,120,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 1,540,000 내지 1,560,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 적어도 하나의 폴리이소부틸렌의 양은 바람직하게 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%이다.
상기 정의된 본 발명의 제3 측면 및 그의 바람직한 실시형태의 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 인간 환자의 치료 방법, 바람직하게 양극성 장애 및/또는 조현병, 특히 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용되는 상기 정의된 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이다. 바람직한 일 형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다. 이와 관련해서, 경피흡수 치료 시스템의 아세나핀-함유 층은 바람직하게 40 내지 125 g/㎡, 더욱 바람직하게 60 내지 100 g/㎡의 면적 중량을 갖는다. 다른 바람직한 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템은 적어도 72시간, 바람직하게 약 84시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다. 이와 관련해서, 경피흡수 치료 시스템의 아세나핀-함유 층은 바람직하게 125 내지 250 g/㎡를 초과하는, 더욱 바람직하게 150 내지 250 g/㎡의 면적 중량을 갖는다. TTS의 면적 중량에 따라, 상기한 선호도를 갖는 상이한 투여 간격에 이용되기에 적합할 수 있음이 본 발명의 발명자들에 의해 놀랍게도 발견되었다.
본 발명은 또한 본 발명의 제3 측면에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 단계:
1) 적어도 구성성분
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 선택적으로 친수성 폴리머
를 결합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 측면에 따른 경피흡수 치료 시스템의 상기 정의된 선호도는 상기 본 발명의 방법에도 적용된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "경피흡수 치료 시스템"(TTS)은 활성제(아세나핀)가 경피 전달을 통하여 체순환으로 투여되는 시스템을 나타내며, 환자의 피부에 적용되고, 자가 접착성 층 구조에 치료학적 유효량의 아세나핀 및 선택적으로, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조의 상부에 추가적인 접착제 오버레이(adhesive overlay)를 포함하는 개별적인 투여 단위 전체(entire individual dosing unit)를 나타낸다. 자가 접착성 층 구조는 릴리스 라이너(분리될 수 있는 보호층) 상에 위치할 수 있으므로, TTS는 릴리스 라이너를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "TTS"는 특히 이온토포레시스 또는 마이크로포레이션을 포함하는 방법에서와 같은 능동 수송을 제외한, 수동 경피 전달을 제공하는 시스템을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조" 또는 "치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조"은 투여 중에 아세나핀에 방출 면적을 제공하는 활성제-함유 구조를 나타낸다. 접착제 오버레이는 TTS의 전체 크기에 추가되지만, 방출 면적에는 추가되지 않는다. 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조는 백킹 층, 적어도 하나의 아세나핀-함유 층, 및 선택적으로 적어도 하나의 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료학적 유효량"은, TTS에 의해 환자에 투여되는 경우, 소정의 연장된 시간(예를 들면, 1, 3.5 및 5일)에 걸쳐 1일 2회 5 ㎎ 설하 아세나핀의 정상 상태 투여에서 얻어지는 혈액 수준과 비교하여 유사한 범위(즉, AUC로 측정된 약 10 % 내지 약 1000 %)의 아세나핀 혈액 수준을 제공하기에 충분한 TTS의 활성제의 양을 나타낸다. TTS는 보통 피부 및 체순환에 실제 제공되는 것보다 시스템 내에 더 많은 활성제를 함유한다. 이러한 과량의 활성제는 일반적으로 TTS로부터 체순환으로의 수동 수송을 위한 충분한 추진력을 제공하는데 필요하다. 그러나, 본 발명에 따르면, TTS가 높은 활성 성분 이용률을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성인", "활성제" 등과 용어 "아세나핀"은 임의의 약학적으로 허용되는 화학적 및 형태론적 형태 및 물리적 상태의 아세나핀을 나타낸다. 이러한 형태는 일반적으로 유리 염기 형태의 아세나핀, 양성자화 또는 부분적으로 양성자화된 아세나핀, 아세나핀 염 및 특히 산 부가 염, 예를 들어 아세나핀 하이드로클로라이드 또는 아세나핀 말레에이트(asenapine maleate)와 같이 무기산 또는 유기산의 부가에 의해 형성되는 산 부가 염, 수화물, 착체 등, 및 미분화 결정질 및/또는 비정질일 수 있는 입자 형태의 아세나핀, 및 전술한 형태의 임의의 혼합물을 포함한다. 용매와 같은 매체에 함유되는 경우, 아세나핀은 용해되거나, 분산되거나, 또는 부분적으로 용해되고 부분적으로 분산될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "유리 염기 형태의 아세나핀"은 임의의 약학적으로 허용되는 화학적 및 형태론적 형태 및 물리적 상태의 아세나핀을 나타낸다. 바람직하게, 상기 용어는 아세나핀 염 형태의 아세나핀을 포함하지 않는다. 특히, 상기 용어는 양성화 형태 또는 아세나핀 염 형태의 아세나핀을 포함하지 않는다.
다르게 표시되지 않으면, 특히 자가 접착성 층 구조의 아세나핀의 양은 TTS의 제조 중에 TTS에 포함되는 아세나핀의 양에 관한 것이며, 유리 염기 형태의 아세나핀에 기초하여 계산된다. 예를 들어, a) 0.1 mmol(28.6 ㎎과 동등) 아세나핀 염기 또는 b) 0.1 mmol(40.2 ㎎과 동등) 아세나핀 말레에이트가 제조 중 TTS에 포함되는 경우, 자가 접착성 층 구조 내의 아세나핀의 양은, 본 발명의 의미 내에서, 두 경우 모두, 0.1 mmol 또는 28.6 ㎎이다.
TTS의 제조 중에 TTS에 포함되는 아세나핀 출발 물질은 입자 형태일 수 있다. 아세나핀은 바람직하게 입자 형태로 자가 접착성 층 구조 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "입자"는 그 크기가 물질과 비교하여 무시할 수 있을 정도인 개별적인 입자를 포함하는 고체 미립자 물질을 나타낸다. 특히, 입자는 비정질 및 결정질 물질을 포함하는 가소성/변형될 수 있는 고체를 포함하는 고체이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "분산"은 출발 물질(예를 들면, 아세나핀)이 완전히 용해되지 않는 단계 또는 단계의 조합을 나타낸다. 본 발명의 의미에서 분산은 출발 물질의 용해도(예를 들면, 코팅 조성물에서 아세나핀의 용해도)에 따라 출발 물질(예를 들면, 아세나핀 입자)의 일부의 용해를 포함한다.
수동적 활성제 전달을 이용하는 두 가지 주요 형태의 TTS, 즉 매트릭스형 TTS 및 저장소(reservoir)형 TTS가 있다. 매트릭스형 TTS 활성제는 매트릭스에 포함되는 반면, 저장소형 TTS 활성제는 액체 또는 반액체 저장소에 포함된다.
본 발명의 의미 내에서, "매트릭스형 TTS"는 활성제 및 선택적으로 잔류하는 성분과 함계 매트릭스 층을 형성하는 폴리머 담체, 즉 매트릭스 내에 활성제가 균질하게 용해 및/또는 분산된 시스템 또는 구조를 나타낸다. 이러한 시스템에서, 매트릭스 층은 TTS로부터 활성제의 방출을 제어한다. 따라서, 일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은, 바람직하게 아세나핀이 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 분포된 아세나핀-함유 매트릭스 층일 수 있다. 또한, 아세나핀-함유 매트릭스 층은 TTS로부터 활성제의 방출을 제어하기 위하여, 선택적으로 속도 조절 멤브레인(rate-controlling membrane)을 포함할 수 있다. 또한, 특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 매트릭스 층은 함께 라미네이팅될 수 있거나, 또는 활성제 방출을 제어하는 속도 조절 멤브레인에 의해 분리될 수 있는 2개의 매트릭스 층을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 아세나핀-함유 매트릭스 층은 선택적으로 속도 조절 멤브레인을 포함하는, 단일층 및 다층 시스템을 모두 포함한다. 바람직하게, 아세나핀-함유 매트릭스 층은 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 용해 및/또는 분산된 활성제를 포함하는 단일층이다. 매트릭스형 TTS에서 활성제의 방출은 활성제를 포함하는 매트릭스 자체에 의해 주로 제어된다. 매트릭스형 TTS는 저장소형 TTS에 비하여 보통 속도 조절 멤브레인이 필요하지 않고, 멤브레인 파열에 의해 용량 덤핑(dose dumping)이 발생할 수 없다는 점에서 유리하다. 요약하면, 매트릭스형 경피흡수 치료 시스템(TTS)은 전형적으로 제조가 덜 복잡하고, 환자에 의한 이용이 쉽고 편리하다.
활성제-함유 저장소를 갖는 TTS는 용어 "저장소형 TTS"로 나타내어진다. 이러한 시스템에서, 활성제의 방출은 종종 속도 조절 멤브레인에 의해 제어된다. 따라서, 일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 바람직하게 아세나핀을 포함하는 액체 또는 반액체 저장소 및 폴리머 층을 포함하며, 저장소 및 폴리머 층은 선택적으로 속도 조절 멤브레인에 의해 분리될 수 있다. 저장소에서, 아세나핀은 바람직하게 에탄올 또는 물과 같은 용매에서, 또는 실리콘 오일에서 용해된다. 폴리머 층은 바람직하게 피부 접촉 층으로 작용하며, 접착 특성을 갖는다. 저장소형 TTS는 본 발명의 의미 내에서 매트릭형인 것으로 이해되어서는 안된다. 특히, 본 발명의 의미 내에서, 당해 기술분야에서 매트릭스형 TTS와 저장소형 TTS 간의 혼합물로 생각되는 마이크로 저장소-시스템(microreservoir-systems)(외부 매트릭스 상에 내부 활성제 함유 상을 갖는 2상 시스템)은 본 발명의 의미 내에서 매트릭스형인 것으로 간주된다. 매트릭스형 TTS는 특히, 활성제가 감압 접착제 매트릭스 내에 균질하게 용해 및/또는 분산된 시스템을 나타내는 "접착제 내 약물(drug-in-adhesive)"형 TTS의 형태일 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "아세나핀-함유 층"은 활성제 및 폴리머를 함유하는 임의의 단일층 또는 다층 시스템을 나타낸다. 상기 용어는 아세나핀-함유 매트릭스 층 및 아세나핀-함유 저장소 층을 포함한다. 아세나핀-함유 층이 아세나핀-함유 매트릭스 층인 경우, 상기 층은 바람직하게 매트릭형 TTS 내에 존재하고, 아세나핀은 폴리머 매트릭스 내에 균질하게 용해 및/또는 분산된다. 폴리머가 감압 접착제인 경우, 매트릭스 층은 TTS의 피부 접촉 층, 즉, 접착 층을 나타낼 수도 있다. 대안으로, 추가적인 피부 접촉 층은 접착 층으로 존재할 수 있으며, 상기 추가적인 피부 접촉 층은 전형적으로 활성제를 함유하지 않는다. 피부 접촉 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층 상에 존재하거나, 또는 속도 조절 멤브레인에 의해 아세나핀-함유 매트릭스 층으로부터 분리될 수 있다. 바람직하게, 아세나핀-함유 매트릭스 층은 충분한 접착 특성을 가져, 피부 접촉 층을 나타내며, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하지 않는다. 아세나핀-함유 층이 아세나핀-함유 저장소 층인 경우, 상기 층은 전형적으로 저장소형 TTS 내에 존재하며, 상기 층은 저장소 내에 아세나핀 및 폴리머 층을 포함한다. 선택적으로, 속도 조절 멤브레인은 폴리머 층으로부터 저장소를 분리한다. 폴리머 층은 전형적으로 TTS의 피부 접촉 층으로 작용한다. 폴리머 층은 전형적으로 활성제를 함유하지 않는다. 대안으로, 추가적인 피부 접촉 층이 접착 층으로 존재할 수 있다. 피부 접촉 층은 전형적으로 활성제를 함유하지 않는다. 저장소형 TTS의 접착 특성은 주변 접착제를 갖는 구조를 포함하는 아세나핀-함유 저장소 층에 의해 얻어질 수 있으며, 저장소 및 선택적인 속도 조절 멤브레인은 저장소 및 멤브레인보다 더 큰 면적 및 직경을 갖는 접착 층 상에 적용되어, 돌출된 접착 층이 접착 특성을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 아세나핀-함유 층은 바람직하게 아세나핀-함유 매트릭스 층이며, 최종적으로 바람직하게 고체화된 층이다. 바람직하게, 아세나핀-함유 매트릭스 층은 본 명세서에 기재된 바와 같이 용매-함유 코팅 조성물을 코팅 및 건조한 후에 얻어진다. 아세나핀-함유 매트릭스 층은 또한 원하는 면적 중량을 제공하기 위하여 동일한 조성물의 2 이상의 그러한 고체화된 층(예를 들면, 건조된 층)을 라미네이팅함으로써 제조될 수 있다. 매트릭스 층은 자가 접착성일 수 있으며(감압 접착제 매트릭스 형태로), 또는 TTS는 충분한 점착성을 제공하기 위하여 감압 접착제의 추가적인 피부 접촉 층을 포함할 수 있다. 바람직하게, 매트릭스 층은 감압 접착제 매트릭스이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "감압 접착제"는 특히 손가락 압력에 의해 접착하고, 영구적으로 점착성이며, 강한 유지력을 나타내고, 잔류물을 남기지 않고 매끄러운 표면으로부터 제거가능해야 하는 물질을 나타낸다. 유용한 감압 접착제의 예는, 상업적으로 이용가능한 Dow Coming에 의해 제조되는 표준 BIO-PSA 시리즈(7-4400,7-4500 및 7-4600 시리즈), 아민 상용성(말단 캡핑된(endcapping)) BIO-PSA 시리즈(7-4100, 7-4200 및 7-4300 시리즈), Soft Skin Adhesives 시리즈(7-9800) 및 BIO-PSA Hot Melt Adhesives를 포함하는 폴리실록산을 포함한다. 바람직한 폴리실록산을 포함하는 감압 접착제는 BIO-PSA 7-4201 및 BIO-PSA 7-4301을 포함하는 헵탄-용매화 감압 접착제이다. 또한, 폴리이소부틸렌도 감압 접착제로 작용한다. 본 발명에 따른 적합한 폴리이소부틸렌은상표명 Oppanol®로 이용가능하다. 고분자량 폴리이소부틸렌(B100/B80) 및 저분자량 폴리이소부틸렌(B10, B11, B12, B13)의 조합도 이용될 수 있다. 피부에 접촉되는 경우, 감압 접착 층은 "자가 접착성"으로, 즉 피부에 접착성을 제공하여 전형적으로 피부에의 고정을 위한 다른 도움이 필요하지 않다. "자가 접착성" 층 구조는 감압 접착제 매트릭스 형태 또는 추가적인 층, 즉 감압 접착성 피부 접촉 층의 형태로 제공될 수 있는 피부 접촉을 위한 감압 접착 층을 포함한다. 접착제 오버레이는 접착성을 향상시키기 위하여 여전히 채용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "피부 접촉 층"은 투여 중에 환자의 피부에 직접 접촉하는 TTS에 포함되는 층을 나타낸다. TTS가 피부 접촉 층을 포함하는 경우, 다른 층들은 피부에 접촉하지 않으며, 반드시 자가 접착 특성을 가지지는 않는다. 방출 면적은 아세나핀-함유 층의 면적에 의해 제공된다. 피부 접촉 층은 접착성을 증진시키기 위하여 이용될 수 있다. 추가적인 피부 접촉 층 및 아세나핀-함유 층의 크기는 일반적으로 동일한 공간을 차지하며(coextensive), 방출 면적에 상응한다. 전형적으로, 추가적인 피부 접촉 층이 존재하는 경우, 피부 접촉 층은 활성제를 함유하지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "면적 중량"은 g/㎡로 주어지는, 특정 층, 예를 들면, 매트릭스 층의 건조 중량을 나타낸다. 면적 중량 값은 제조 변동성으로 인하여 ± 10 %, 바람직하게 ± 7.5 %의 허용 오차를 받는다.
다르게 표시되지 않으면, "%"는 중량%를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "폴리머"는 일 이상의 모노머를 중합함으로써 얻어지는 소위 반복 단위로 이루어진 임의의 물질을 나타내며, 하나의 형태의 모노머로 이루어진 호모폴리머 및 2 이상의 형태의 모노머로 이루어진 코폴리머를 포함한다. 폴리머는, 코폴리머, 예를 들면 교호 코폴리머, 통계 코폴리머, 블록 코폴리머 또는 그래프트 폴리머의 경우 임의의 모노머 배열을 갖는, 선형 폴리머, 스타폴리머, 콤(comb) 폴리머, 브러쉬 폴리머와 같은 임의의 구조일 수 있다. 최소 분자량은 폴리머 형태에 따라 달라지며, 통상의 기술자에게 알려져 있다. 폴리머는 예를 들면, 2,000 달톤을 초과하는, 바람직하게 5,000 달톤을 초과하는, 더욱 바람직하게 10,000 달톤을 초과하는 분자량을 가질 수 있다. 상응하게, 2,000 달톤 미만, 바람직하게 5,000 달톤 미만 또는 더욱 바람직하게 10,000 달톤 미만의 분자량을 갖는 화합물은 일반적으로 올리고머로 나타내어진다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "접착제 오버레이"는 활성제를 함유하지 않고, 활성제-함유 구조보다 면적이 크며, 피부에 접착하는 추가적인 면적을 제공하지만 활성 방출 면적을 제공하지 않는 자가 접착성 층 구조를 나타낸다. 이로써, TTS의 전체적인 접착 특성이 향상된다. 접착제 오버레이는 백킹 층 및 접착 층을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "백킹 층"은 예를 들면, 아세나핀-함유 층을 지지하거나, 또는 접착제 오버레이의 백킹을 형성하는 층을 나타낸다. TTS의 적어도 하나의 백킹 층은 바람직하게 폐색성(occlusive)이며, 즉, 저장 및 투여 기간 중에 층에 함유된 활성제에 대하여 실질적으로 불투과성이므로, 규제 조건에 따른 활성제 손실 또는 교차 오염을 방지한다.
본 발명에 따른 TTS는 시험관내 피부 투과 시험에서 측정된 특정 파라미터에 의해 특성화될 수 있다.
시험관내 투과 시험은 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)에서, 인간 또는 동물 피부, 바람직하게 800 ㎛ 두께의 절제된 부분층(dermatomed split-thickness) 인간 피부 및 손상되지 않은 표피로, 최대 40 부피%의 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 디프로필렌글리콜, PEG 400이 첨가되거나 첨가되지 않은 수용체 매질로서 포스페이트 버퍼 pH 5.5 또는 7.4(0.1 % 생리식염수 아자이드(saline azide)를 가짐, 32℃)에 의해 수행되어, 수용체 매질은 예를 들면, 60 부피% 포스페이트 버퍼 pH 5.5, 30 부피% 디프로필렌글리콜 및 10 부피% 아세토니트릴을 함유한다.
다르게 표시되지 않은 경우, 시험관내 투과 시험은 800 ㎛ 두께의 절제된 부분층 인간 피부 및 손상되지 않은 표피로, 및 수용체 매질로 포스페이트 버퍼 pH 5.5(0.1 % 생리식염수 아자이드와 함께, 32℃)에 의해 수행된다. 수용체 매질로 투과된 활성제의 양은 샘플 부피를 취하여 UV 광도 검출기(photometric detector)에 의해 검증된 HPLC 방법을 이용하여 규칙적인 간격으로 결정된다. 수용체 매질은 샘플 부피를 취할 때 완전히 또는 부분적으로 새로운 매질로 교체되며, 측정된 활성제 투과량은 지금까지 투과된 총량이 아니라, 2개의 최종 샘플링 포인트 사이에서 투과된 양에 관련된다.
따라서, 본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "투과량"은 ㎍/㎠로 주어지며, 특정한 경과시간의 샘플 간격에서 투과된 활성제의 양에 관련된다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 활성제의 "투과량"은 예를 들면, 8시간째로부터 12시간째의 샘플 간격에 대하여 주어질 수 있으며, 12시간째에서의 측정에 상응한다.
투과량은 특정 시점에서 투과된 활성제의 누적량에 상응하는, "누적 투과량"으로도 주어질 수 있다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간에서의 활성제의 "누적 투과량"은 0시간째로부터 2시간째까지, 2시간째로부터 4시간째까지 4시간째로부터 내지 8시간째까지, 및 8시간째부터 내지 12시간째까지에서 투과된 양의 합계에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, 특정 경과시간에서의 특정 샘플 간격에 있어서 파라미터 "피부 투과율"은 ㎍/㎠-hr(㎍/(㎠*h)에 상응함)로 주어지며, 전술한 시험관내 투과 시험에 의해 ㎍/㎠로 측정되고, 상기 샘플 간격의시간으로 나누어진, 상기 샘플 간격에서의 투과량으로부터 계산된다. 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간째의 "피부 투과율"은 8시간째로부터 12시간째까지의 샘플 간격에서의 투과량을 4시간으로 나눔으로써 계산된다.
"누적 피부 투과율"은 개별적인 누적 투과량을 경과시간으로 나눔으로써 계산될 수 있으며, 예를 들면, 수용체 매질로 투과된 활성제 양이 예를 들면, 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간째에서 측정되었던 전술한 시험관내 투과 시험에서, 12시간째의 "누적 피부 투과율"은 12시간째의 누적 투과량(상기 참조)을 12시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 상기 파라미터 "투과량" 및 "피부 투과율"(또한, "누적 투과량" 및 "누적 피부 투과율")은 3개의 시험관내 투과 시험 실험으로부터 계산된 평균값을 나타낸다.
본 발명에 따른 TTS는 생체내 임상 연구에서 측정된 특정 파라미터에 의해서도 특성화될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 방출 속도"는 이에 의해 활성제가 인간 피부를 통하여 체순환으로 방출되며, 임상 연구에서 동일한 투여 기간에 걸쳐 얻어진 AUC에 기초하는, ㎍/hr, ㎎/hr, ㎍/day 또는 ㎎/day로 나타내어지는, 투여 기간(예를 들면, 1일)에 걸친 평균 방출 속도를 나타낸다. 평균 방출 속도는 TTS의 용량 또는 강도를 확인하기 위하여 이용되는 파라미터이다. 예를 들면, 정맥내 또는 경구 투여와 달리,(전술한 바와 같이) TTS는 일반적으로 실제 피부 및 체순환에 제공되는 것보다 시스템에 더 많은 활성제를 함유하므로, TTS에 함유되는 활성제의 양은 용량에 대한 파라미터로 의미를 갖지 않는다. 이는, TTS에 있어서, 일반적으로, 용량 또는 강도가시간 경과에 따라 대상에 전달되는 활성제의 양을 좀더 정확하게 설명하는 평균 방출 속도에 의해 특성화되는 이유이다.
계속적인 약물 치료에 있어서, 약물 투여 빈도는 바람직하게 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지하도록 충분히 높게 유지된다. 다르게 말하면, 투여 간격으로도 호칭되는, 2개의 제형 투여 사이의 간격은 이에 따라 조정될 필요가 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "투여 간격"은 2개의 연속적인 TTS 투여 사이의 시간, 즉, TTS가 환자의 피부에 적용되는 2개의 연속 시점 사이의 간격을 나타낸다. 일단 적용되면, TTS는 일반적으로 전체 투여 간격 동안 환자의 피부에 유지되고, 새로운 TTS가 피부에 적용되는 투여 간격의 끝에서만 제거된다. 예를 들면, 투여 간격이 24시간 또는 1일인 경우, TTS는 24시간 또는 1일 동안 환자의 피부에 적용 및 유지된다. 24시간 또는 1일 후에, TTS는 피부로부터 제거되며, 새로운 TTS가 적용된다. 따라서, 24시간 또는 1일의 투여 간격은 24시간 연속적인 치료에서 1일 1회 TTS 교환 모드를 가능하게 한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "연장된 시간"은 적어도 20시간 또는 적어도 24시간, 바람직하게 20 내지 48시간, 더욱 바람직하게 20 내지 30시간, 가장 바람직하게 약 24시간을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "실온"은 실험이 수행되는 실험실 내부에서의 조절되지 않은 온도를 나타내며, 일반적으로 15 내지 35℃, 바람직하게 18 내지 25℃이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "환자"는 치료의 필요성을 시사하는 특정 증상 또는 증상들의 임상적 징후를 나타낸 대상, 상태에 대하여 예방적으로(preventatively or prophylactically) 치료받은 대상, 또는 치료할 상태로 진단된 대상을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "약동학 파라미터"는 예를 들면, 건강한 인간 대상에게, 활성제 TTS, 예를 들면, 아세나핀 TTS의 단회 용량(single-dose), 다중 용량(multi-dose) 또는 정상 상태 투여에 의해, 임상 연구에서 얻어지는 혈장 곡선(blood plasma curve)을 설명하는 파라미터, 예를 들면, Cmax, Ct 및 AUCt1-t2를 나타낸다. 개별적인 대상의 약동학 파라미터는 산술 및 기하학적 수단, 예를 들면 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF, 및 표준 편차 및 표준 오차, 최소값, 최대값, 및 값들의 목록에 순위가 매겨진 경우 중간값(중앙값)과 같은 추가적인 통계 자료를 이용하여 요약된다. 본 발명의 맥락에서, 약동학 파라미터, 예를 들면, Cmax, Ct 및 AUCt1-t2는 산술 또는 기하 평균값을 나타내고, 바람직하게 기하 평균값을 나타낸다. 임상 연구에서 특정 TTS에 대하여 얻어지는 절대 평균값은 연구마다 어느 정도 변화한다는 것을 배제할 수 없다. 연구 간에 절대 평균값의 비교를 가능하게 하기 위하여, 레퍼런스 포뮬레이션, 예를 들면, 본 발명에 기초한 미래의 임의의 제품이 내부 표준으로 사용될 수 있다. 보정 계수(correction factor)를 얻어 연구마다의 차이점을 고려하기 위하여, 조기 및 후기 연구에서 개별적인 레퍼런스 제품의 방출 영역 당 AUC의 비교가 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 임상 연구는 International Conference for Harmonization of Clinical Trials(ICH) 및 모든 적용가능한 Good Clinical Practices(GCP) 및 규정을 완전히 준수하여 수행된 연구를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "건강한 인간 대상"은 55 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중 및 18 내지 29 범위의 체질량지수(BMI), 및 혈압과 같은 정상적인 생리학적 파라미터를 갖는 남성 또는 여성 대상을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 대상은 ICH의 권고에 기초하고, 그에 따른 포함 및 배제 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "대상 집단"은 적어도 10명의 건강한 인간 대상을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기하 평균"은 원래의 스케일로 역변환된 로그 변환 데이터의 평균을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "산술 평균"은 총 관찰의 수로 나누어진 관찰의 모든 값의 합계를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선하 면적(area under the plasma concentration-time curve)에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환에 전체로서 흡수된 활성제의 양에 비례하며, 따라서 생체이용률에 대한 척도이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCt1-t2"는 (ng/㎖) hr로 주어지며, 시간 t1에서 t2까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적에 관련되고, 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal method)에 의해 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Cmax"는 (ng/㎖)로 주어지며, 관찰된 활성제의 최대 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Ct"는 (ng/㎖)로 주어지며, 시간 t에서 관찰된 활성제의 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "tmax"는 hr로 주어지며, Cmax 값에 도달한 시점을 나타낸다. 다르게 말하면, tmax는 관찰된 최대 혈장 농도의 시점이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "평균 혈장 농도"는 (ng/㎖)로 주어지며, 각각의 시점에서 활성제, 예를 들면, 아세나핀의 개별적인 혈장 농도의 평균이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "코팅 조성물"은 용매에 아세나핀-함유 층, 바람직하게 아세나핀-함유 매트릭스 층의 모든 구성성분을 포함하는 조성물을 나타내며, 이는 백킹 층 또는 릴리스 라이너 상에 코팅되어, 건조 시에 활성제-함유 층을 형성한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "용해하다"는 투명하며, 육안으로 가시적인 임의의 입자를 함유하지 않는 용액을 얻는 과정을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "용매"는 임의의 액체 물질을 나타내며, 바람직하게 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 헥산, 헵탄, 특히 n-헵탄, 톨루엔 및 그 혼합물과 같은 휘발성 유기 액체이다.
본 발명의 의미 내에서, 다르게 특정되지 않으면, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 10 %인 양을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 5 %인 양을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 2 %인 양을 나타낸다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 3a는 실시예 3aa 및 3ba에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타내고, 도 3b는 실시예 3ab 및 3bb에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 4는 실시예 4a, 4b 및 4c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 5는 실시예 5a, 5b 및 5c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 6은 실시예 6a, 6b 및 6c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 7은 실시예 7a 및 7b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 8은 실시예 8a 및 8b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 9는 실시예 9a 및 9b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 10은 미니피크에서 실시예 10에 따라 제조된 실리콘 오일을 포함하는 저장소 시스템에 의해 제공된 아세나핀 혈장 농도를 나타낸다.
도 11은 실시예 11a 및 11b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 12는 실시예 12a 및 12b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 13a 및 도 13b는 실시예 13a-f에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율 및 물질 이용률을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 3a는 실시예 3aa 및 3ba에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타내고, 도 3b는 실시예 3ab 및 3bb에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 4는 실시예 4a, 4b 및 4c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 5는 실시예 5a, 5b 및 5c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 6은 실시예 6a, 6b 및 6c에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 7은 실시예 7a 및 7b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 8은 실시예 8a 및 8b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 9는 실시예 9a 및 9b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 10은 미니피크에서 실시예 10에 따라 제조된 실리콘 오일을 포함하는 저장소 시스템에 의해 제공된 아세나핀 혈장 농도를 나타낸다.
도 11은 실시예 11a 및 11b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 12는 실시예 12a 및 12b에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율을 나타낸다.
도 13a 및 도 13b는 실시예 13a-f에 따라 제조된 TTS의 아세나핀 피부 투과율 및 물질 이용률을 나타낸다.
TTS 구조
본 발명은 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템에 관한 것이다. 이와 관련하여 본 발명의 몇몇 측면이 상기에 설명되었다.
바람직하게, 본 발명에 따른 자가 접착성 층 구조는 A) 백킹 층, 및 B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층: 1. 유리 염기 형태의 아세나핀 및 2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및 C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템은 치료학적 유효량의 아세나핀을 함유하는 자가 접착성 층 구조를 포함하며, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다.
일 실시형태에서, 백킹 층은 실질적으로 아세나핀-불투과성이다. 그러한 백킹 층은 폐색성 백킹 층(occlusive backing layer)으로도 나타내어진다.
본 발명에 따른 TTS는 매트릭스형 TTS 또는 저장소형 TTS일 수 있으며, 바람직하게 매트릭스형 TTS이다.
본 발명에 따른 매트릭스형 TTS에서, 아세나핀은 아세나핀-함유 매트릭스 층에 포함된다. 따라서, 아세나핀-함유 층은 바람직하게 상기에 상세하게 정의된 아세나핀-함유 매트릭스 층이다. 그러한 매트릭스형 TTS에서 자가 접착성 층 구조는 추가적인 피부 접촉 층과 같은 일 이상의 추가적인 층을 포함할 수 있다. 바람직하게, 피부 접촉 층은 활성제를 함유하지 않는다. 피부 접촉 층 및 아세나핀-함유 매트릭스 층은 동일한 폴리머 또는 상이한 폴리머를 포함할 수 있다. 아세나핀-함유 매트릭스 층 및 추가적인 층(들)의 어느 하나는 서로 직접적으로 접촉하거나, 또는 속도 조절 멤브레인과 같은 멤브레인에 의해 분리될 수 있다. 아세나핀-함유 매트릭스 층이 실질적으로 동일한 조성물인 2개의 아세나핀-함유 매트릭스 층을 라미네이팅함으로써 제조되는 경우, 수득되는 2중층은 하나의 매트릭스 층으로 간주된다.
본 발명에 따른 저장소형 TTS에서, 아세나핀은 액체 또는 반액체 저장소에 포함된다. 따라서, 아세나핀-함유 층은 아세나핀 및 폴리머 층을 포함하는 저장소를 포함하는 아세나핀-함유 저장소 층일 수도 있으며, 저장소 및 폴리머 층은 선택적으로 속도 조절 멤브레인에 의해 서로 분리될 수 있다. 그러한 저장소형 TTS에서 자가 접착성 층 구조는 추가적인 피부 접촉 층과 같은 일 이상의 추가적인 층을 포함할 수 있다. 바람직하게, 피부 접촉 층은 활성제를 함유하지 않는다. 아세나핀-함유 저장소 층 및 추가적인 층(들)의 어느 하나는 서로 직접적으로 접촉하거나, 또는 속도 조절 멤브레인과 같은 멤브레인에 의해 분리될 수 있다.
특정한 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 자가 접착성 층 구조는 추가적인 피부 접촉 층을 포함한다. 추가적인 피부 접촉 층은 자가 접착성이며, 투여 중에 자가 접착성 층 구조와 환자의 피부 사이에 접착성을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 자가 접착성 층 구조는 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는다. 투여 중 자가 접착성 층 구조와 환자의 피부 사이의 충분한 접착성은 다른 수단, 예를 들면, 아세나핀-함유 층, 바람직하게 아세나핀-함유 매트릭스 층에 의해 제공된다. 대안으로, 또는 부가적으로, 접착제 오버레이가 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, TTS는 접착제 오버레이를 더 포함할 수 있다. 이 접착제 오버레이는 특히 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조보다 더 크고, 전체 경피흡수 치료 시스템의 접착 특성을 향상시키기 위하여 부착된다. 상기 접착제 오버레이는 백킹 층도 포함한다. 상기 접착제 오버레이의 면적은 TTS의 전체 크기에 추가되지만, 방출 면적에는 추가되지 않는다. 접착제 오버레이는 아크릴 폴리머, 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머, 폴리실록산, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가 접착성 폴리머 또는 자가 접착성 폴리머 혼합물을 포함하며, 이는 활성제-함유 자가 접착성 층 구조에 포함된 임의의 폴리머 또는 폴리머 혼합물과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 자가 접착성 층 구조는, 환자의 피부 표면에 적용되기 직전에 제거되는 분리할 수 있는 보호층(릴리스 라이너) 상에 일반적으로 위치한다. 따라서, TTS는 릴리스 라이너를 더 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 보호된 TTS는 일반적으로 블리스터 팩(blister pack ) 또는 심-쉴드 파우치(seam-sealed pouch)에 보관된다. 이러한 포장은 어린이에게 안전하고, 및/또는 고령 친화적일 수 있다.
아세나핀-함유 층
상기에 더욱 상세하게 개요를 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 TTS는 아세나핀-함유 층을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함한다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은,
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층은 매트릭스 층이다. 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 저장소 층이다. 아세나핀-함유 층이 아세나핀-함유 매트릭스 층인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층은 유리 염기 형태의 아세나핀을 혼입시킴으로써 얻어진다. 그 결과, 본 발명에 따른 TTS의 아세나핀-함유 층은 전형적으로 유리 염기 형태의 아세나핀을 포함한다. 또한, 아세나핀은 양성자화 형태로 부분적으로 존재할 수 있다. 그러나, 아세나핀-함유 층의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%의 아세나핀이 유리 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%의 아세나핀이 유리 염기 형태로 존재한다. 바람직하게, 아세나핀-함유 층은 아세나핀 말레에이트를 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 아세나핀 염을 함유하지 않는다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게 2 내지 7 중량%의 범위이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 3 내지 21 ㎎, 바람직하게 3.5 내지 14 ㎎의 범위이다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층의 폴리머는 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 아세나핀-함유 층의 폴리머는 폴리실록산이다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 폴리머는 감압 접착제 폴리머이다. 이 경우, 아세나핀-함유 층은 바람직하게 접착 특성을 갖는 매트릭스 층이어서, 추가적인 피부 접촉 층이 필요하지 않다. 매트릭스 층 조성물은 제2 폴리머를 포함할 수 있으며, 또는 2 이상의 추가적인 폴리머를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 80 내지 96 중량%, 바람직하게 90 내지 96 중량%의, 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함한다. 폴리머의 혼합물도 아세나핀-함유 층에 존재할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머에 더하여, 추가적인 폴리머, 예를 들면, 추가적인 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌, 아크릴 폴리머 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머, 또는 그 혼합물이 존재할 수 있다. 아세나핀-함유 층이 적어도 55 중량%, 바람직하게 적어도 70 중량%의 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌, 및 선택적으로, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 아크릴 폴리머 및스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머를 포함하는 다른 폴리머로부터 선택될 수 있는 적어도 하나의 추가적인 폴리머를 포함하는 것이 바람직하다. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%의 폴리실록산을 포함하는 아세나핀-함유 층이 특히 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 80 내지 96 중량%, 바람직하게 90 내지 96 중량%의 폴리실록산을 포함한다.
이론에 얽매이지 않고, 우수한 시험관내 피부 투과, 24시간 투여 간격에 대한 적합성 및 높은 활성 성분 이용률과 같은 본 발명에 따른 TTS의 유리한 특성이 그 중에서도, 아세나핀이 유리 염기 형태로 존재한다는 사실, 및 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양으로 존재하는 아세나핀-함유 층 중의 폴리머의 선택에 의해 얻어지는 것으로 믿어진다. 특히, 아세나핀-하유 층 중의 아세나핀의 총량의 적어도 90 mol%가 유리 염기 형태이고, 아세나핀-함유 층이 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 초과하는, 바람직하게 적어도 55 중량%, 더욱 바람직하게 적어도 70 중량%의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 더 포함하는 경우 유리하다는 것이 밝혀졌다. 폴리실록산이 24시간 투여 간격에 적합한 TTS를 제공하는데 특히 유리하다.
투과 증진제가 아세나핀-함유 층에 반드시 존재할 필요가 없으며, 그럼에도 불구하고 우수한 시험관내 피부 투과가 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 투과 증진제를 포함하지 않는다. 바람직한 일 형태에서, 아세나핀-함유 층은 이소프로필 팔미테이트를 포함하지 않는다. 바람직한 일 형태에서, 아세나핀-함유 층은 올레산(oleic acids), 올레 알코올(oleic alcohol), 및 트리글리세리드로부터 선택되는 투과 증진제를 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 소듐 아세테이트 또는 소듐 디아세테이트를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 디카르복실산 알칼리염을 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 말레산 알칼리염을 포함하지 않는다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 방출 면적은 5 내지 60 ㎠, 바람직하게 10 내지 40 ㎠의 범위이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 방출 면적은 10 내지 50 ㎠, 예를 들면, 10 내지 25 ㎠, 또는 25 내지 50 ㎠이다. 특히 바람직한 특정 실시형태에서, 방출 면적 범위는 20 내지 40 ㎠이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 50 내지 120 g/㎡, 바람직하게 70 내지 100 g/㎡의 범위이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 면적 중량은 75 내지 85 g/㎡의 범위이다.
다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은,
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머를 포함한다.
바람직하게, 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층이며, 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함한다.
아세나핀-함유 층의 면적 중량은 바람직하게 70 내지 100 g/㎡의 범위이다. 바람직하게, 안정화제는 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 또는 그 조합이며, 결정화 억제제는 폴리비닐피롤리돈이다. 또한, 아세나핀이 유리 염기 형태인 것이 바람직하다. 또한, 실리콘 폴리머는 바람직하게 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지의 중축합에 의해 얻어진다. 더욱 바람직하게, 실리케이트 수지에 대한 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산의 비율은 70:30 내지 50:50의 범위, 바람직하게 56:44 내지 54:46의 범위, 예를 들면, 약 55:45이다. 특히 바람직하게, 적어도 하나의 실리콘 폴리머의 잔류 기능기는 트리메틸실록시 기로 캡핑된다. 이는, 실리콘 폴리머의 아민 상용성을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은,
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌을 포함한다.
바람직하게, 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층이며, 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%의 친수성 폴리머를 포함한다.
상기한 바와 같이, 적어도 하나의 폴리이소부틸렌의 양은 아세나핀-함유 층에 함유된 폴리이소부틸렌(들)의 총량이다. 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 바람직하게 40 내지 250 g/㎡의 범위이며, 특히 바람직하게 40 내지 125 g/㎡이며, 20 내지 30시간, 바람직하게 24시간의 투여 간격이 의도된다. 바람직하게, 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈이다. 또한, 아세나핀은 유리 염기 형태인 것이 바람직하다. 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게 4 내지 12 중량%, 바람직하게 6 내지 10 중량%의 범위이다. 또한, 적어도 하나의 폴리이소부틸렌이 99:1 내지 50:50, 바람직하게 90:10 내지 60:40, 더욱 바람직하게 85:15 내지 70:30 비율의 저분자량 폴리이소부틸렌 및 고분자량 폴리이소부틸렌의 조합이다. 특히 바람직하게, 저분자량 폴리이소부틸렌은 38,000 내지 42,000 g/mol의 점도 평균 분자량, 및/또는 34,000 내지 40,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지며, 고분자량 폴리이소부틸렌은 1,100,000 내지 1,120,000 g/mol의 점도 평균 분자량, 및/또는 1,540,000 내지 1,560,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 적어도 하나의 폴리이소부틸렌, 특히 상기 저분자량 및 고분자량 폴리이소부틸렌의 조합은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게 70 내지 90 중량%이다.
아세나핀
본 발명에 따르면, 자가 접착성 층 구조는 특히 치료학적 유효량의, 아세나핀을 포함한다. 바람직하게, 치료학적 유효량의 아세나핀은 자가 접착성 층 구조의 아세나핀-함유 층에 제공되며, 유리 염기 형태로 존재한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층은 유리 염기 형태의 아세나핀을 혼입함으로써 얻어진다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 아세나핀-함유 층의 아세나핀의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층의 아세나핀의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, TTS 중 아세나핀 총량의 적어도 50 mol%, 바람직하게 적어도 75 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다. 특히 바람직한 실시형태에서, TTS 중 아세나핀 총량의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재한다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 아세나핀 말레에이트(asenapine maleate)를 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 아세나핀 염을 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 TTS는 아세나핀 말레에이트를 포함하지 않는다.
아세나핀-함유 층의 아세나핀은, 바람직하게 아세나핀 유리 염기로 구성된, 아세나핀 입자 형태로 존재할 수 있다. 입자는 바람직하게 아세나핀-함유 층 내에 균질하게 분포된다.
상기 개요를 설명한 바와 같이, 본 발명의 TTS는 높은 활성 성분 이용률을 가능하게 한다. 전형적으로, 치료학적 유효량의 아세나핀이 24시간의 투여 간격에 걸쳐 TTS로부터 방출된다. 높은 활성 성분 이용률으로 인하여, 상당히 적은 양의 아세나핀-함유 층 중의 아세나핀으로 충분하다.
특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게 2 내지 7 중량%의 범위이다.
특정 실시형태에서, 경피흡수 치료 시스템에 함유된 아세나핀의 양은 3 내지 21 ㎎, 바람직하게 3.5 내지 14 ㎎의 범위이다.
특정 실시형태에서, 아세나핀은 정량 HPLC에 의해 측정된 적어도 95%, 바람직하게 적어도 98%, 더욱 바람직하게 적어도 99%의 순도를 갖는다. 정량 HPLC는 UV 검출기를 갖는 역상 HPLC에 의해 수행될 수 있다. 특히, HPLC가 등용매로(isocratically) 수행되는 경우, 하기 조건이 이용될 수 있다:
컬럼: 옥타데실 상 acc. Ph. Eur. 2.2.29(USP phase L1)
Kromasil C18 125 mm x 4.0 mm; 5 ㎛ 또는 등가물
이동상: KH2PO4/메탄올/TEA(45:55:0.1; v:v:v); pH 2.5 ± 0.05(TEA = 트리에틸아민)
경사: 등용매
플럭스: 1.0 ㎖
주입 부피: 30 ㎕
컬럼 온도: 40℃
파장: 225 ㎚, 270 ㎚ 및 3-D-field; 평가는 270 ㎚에서 수행됨
런 타임(Run time): 10 min
또한, HPLC가 경사를 갖고 수행되는 경우, 하기 조건이 이용될 수 있다:
컬럼: 옥타데실 상 acc. Ph. Eur. 2.2.29(USP phase L1)
Kinetex C18 EVO 100 mm x 4.6 mm; 2.1 ㎛ 또는 등가물
이동상: A: 0.02 mol KH2PO4 버퍼/메탄올/TEA(70:30:0.1; v:v:v), pH 2.5로 조정됨
B: 0.02 mol KH2PO4 버퍼/메탄올/TEA(30:70:0.1; v:v:v); pH 2.5로 조정됨(TEA = 트리에틸아민)
플럭스: 1.0 ㎖
주입 부피: 30 ㎕
컬럼 온도: 40℃
파장: 225 ㎚, 270 ㎚ 및 3-D-field; 평가는 225 ㎚에서 수행됨
런 타임: 32 min
경사 프로파일: 0.00 min: A: 100 % B: 0 %
12.00 min: A: 40 % B: 60 %
18.00 min: A: 0 % B: 100 %
27.00 min: A: 0 % B: 100 %
27.01 min: A: 100 % B: 0 %
32.00 min: A: 100 % B: 0 %
폴리머
상기 개요를 설명한 바와 같이, 본 발명의 특정 실시형태에 따른 TTS는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하는 아세나핀-함유 층을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함한다. 아세나핀-함유 층에 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌의 이용은, 활성 성분 이용률 및 TTS의 투과 특성 측면에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따라 수득된 TTS는 24시간의 투여 간격에 특히 적합하다.
특정 실시형태에서, 폴리머, 즉, 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌은 감압 접착제 폴리머이어서, 우수한 접착 특성이 얻어진다. 이는, 본 발명에 따르면 바람직한 아세나핀-함유 층이 아세나핀-함유 매트릭스 층인 경우 특히 적절하다. 바람직하게, 아세나핀-함유 매트릭스 층이 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함하고, 상기 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌이 감압 접착제 폴리머인 경우, 추가적인 피부 접촉 층이 필요하지 않다. 이 경우, TTS는 바람직하게 유일한 층이 백킹 층 상에 존재하는, 아세나핀-함유 층을 갖는 단일층 구조에 기초한다. 감압 접착제 폴리머는 매트릭스 층의 충분한 응집성(cohesion) 및 접착성을 가능하게 한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로부터 선택된 폴리머는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 적어도 55 %, 바람직하게 적어도 70 %, 더욱 바람직하게 적어도 80 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게, 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%의 범위이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 80 내지 98 중량%, 바람직하게 90 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게 92 내지 98 중량%의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되 폴리머를 포함한다. 상기 정의된 양으로 아세나핀-함유 층에 존재하는 폴리머가 폴리실록산으로부터 선택되는 경우, 폴리실록산의 조합도 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 바람직하게, 하나의 형태의 폴리실록산만이 아세나핀-함유 층에 존재한다. 상기 정의된 양으로 아세나핀-함유 층에 존재하는 폴리머가 폴리이소부틸렌으로부터 선택되는 경우, 폴리이소부틸렌의 조합도 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 일 실시형태에서, 하나의 형태의 폴리이소부틸렌만이 아세나핀-함유 층에 존재한다. 다른 실시형태에서, 두 가지 상이한 형태의 폴리이소부틸렌이 아세나핀-함유 층에 존재한다.
또한, 적어도 하나의 추가적인 폴리머가 아세나핀-함유 층에 존재할 수 있다. 적어도 하나의 추가적인 폴리머는 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머 및 아크릴 폴리머로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 추가적인 폴리머는 아크릴 폴리머이다.
일 실시형태에서, 50 중량%를 넘는 양으로 아세나핀-함유 층에 존재하는 폴리머가 폴리실록산 또는 폴리실록산의 조합이다. 바람직한 실시형태에서, 폴리실록산 또는 폴리실록산의 조합은 적어도 55 %, 더욱 바람직하게 적어도 70 %, 가장 바람직하게 적어도 80 중량%의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 폴리실록산 또는 폴리실록산의 조합은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량% 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게, 아세나핀-함유 층은 50 중량%를 넘는 양의 1종의 폴리실록산만 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 폴리실록산은 적어도 55 중량%, 더욱 바람직하게 적어도 70 중량%, 가장 바람직하게 적어도 80 중량% 범위의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 폴리실록산은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량% 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 80 내지 98 중량%, 바람직하게 90 내지 98 중량%, 더욱 바람직하게 92 내지 98 중량%의 폴리실록산을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리실록산을 제외한 추가적인 폴리머는 존재하지 않는 것이 바람직하다. 다른 실시형태에서, 특히 폴리실록산의 양이 예를 들면, 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 80 중량%의 범위인 경우, 폴리이소부틸렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머 및 아크릴 폴리머로부터 선택되는 추가적인 폴리머가 아세나핀-함유 층에 존재할 수 있다. 그 때, 아세나핀-함유 층에서 모든 폴리머의 총량은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 80 내지 98 중량%인 것이 바람직하다.
다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층의 50 중량%를 넘는 양의 폴리머는 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 조합이다. 바람직한 실시형태에서, 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 조합은 적어도 55 중량%, 더욱 바람직하게 적어도 70 중량%, 가장 바람직하게 적어도 80 중량%의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 조합은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량%, 특히 바람직하게 70 내지 90 중량%의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 폴리이소부틸렌을 제외한 추가적인 폴리머는 존재하지 않는 것이 바람직하다. 다른 실시형태에서, 특히 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 조합의 양이 예를 들면, 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 80 중량%의 범위인 경우, 폴리실록산, 스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머 및 아크릴 폴리머으로부터 선택되는 추가적인 폴리머가 존재할 수 있다. 그 때, 아세나핀-함유 층에서 모든 폴리머의 총량은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 80 내지 98 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 폴리머는 예를 들면, 상표명 BIO-PSAs(폴리실록산), OppanolTM(폴리이소부틸렌), JSR-SIS(스티렌-이소프렌-스티렌 코폴리머) 또는 Duro-TakTM(아크릴 폴리머)로 상업적으로 이용가능하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리실록산"은 폴리실록산에 기초한 폴리머를 나타내며, 실리콘계 폴리머, 실리콘 폴리머, 또는 실리콘으로도 나타내어질 수 있다. 감압 폴리실록산, 즉, 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 실리콘계 감압 접착제, 또는 실리콘 감압 접착제로도 나타내어질 수 있다. 본 발명에 있어서, 감압 접착제 폴리실록산이 바람직하다. 이러한 감압 접착제는 젖은 피부를 포함하는 다양한 피부 형태에 대한 적합한 점착성 및 빠른 결합, 적합한 접착 및 응집 특성, 피부에 오래 지속되는 접착력, 높은 정도의 유연성, 습기에 대한 투과성, 및 많은 활성제 및 필름-기재에 대한 상용성을 가능하게 한다. 충분한 아민 저항성을 제공할 수 있으므로 아민 존재 하에 증강된 안정성을 제공할 수 있다. 그러한 감압 접착제는, 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지의 축합 반응에 의해, 아민 안정성을 위하여, 잔류 실라놀 기가 트리메틸실록시 기로 추가적으로 캡핑되는 폴리실록산이 제조되는, 폴리머 중 수지(resin-in-polymer) 컨셉에 기초한다. 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산 함량은 점탄성 거동의 점성 성분에 기여하고, 접착제의 젖음 특성 및 퍼짐성 특성에 영향을 미친다. 수지는 점착 부여제 및 보강제로서 작용하며, 탄성 성분에 참여한다. 디메티콘올(dimethiconol)과 수지 사이의 정확한 균형은 적절한 접착 특성을 가능하게 한다.
상기 관점에서, 본 발명의 실리콘 폴리머("폴리실록산"으로도 나탄내어짐)은 일반적으로 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지의 중축합에 의해 얻어진다. 아민-상용성 실리콘 폴리머는 폴리머의 실라놀 함량을 감소시키기 위하여 실리콘 폴리머를 트리메틸실릴(예를 들면, 헥사메틸디실라잔)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 그 결과, 잔류 실라놀 기는 적어도 부분적으로, 바람직하게대부분 또는 완전히, 트리메틸실록시 기로 캡핑된다.
상기한 바와 같이, 실리콘 폴리머의 점착성은 바람직하게 70:30 내지 50:50, 바람직하게 65:35 내지 55:45 범위인 수지 대 폴리머 비율, 즉, 실리케이트 수지에 대한 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산의 비율에 의해 조정될 수 있다. 점착성은 수지에 대한 폴리머 양의 증가에 따라 증가할 것이다. 높은 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 가지며, 중간 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 가지며, 낮은 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 65:35의 수지 대 폴리머 비율을 갖는다. 높은 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 5 × 106 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도(complex viscosity)를 가지며, 중간 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 5 × 107 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 가지며, 낮은 점착성의 실리콘 폴리머는 바람직하게 5 × 108 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 갖는다. 높은 점착성의 아민-상용성 실리콘 폴리머는 바람직하게 5 × 106 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 가지며, 중간 점착성의 아민-상용성 실리콘 폴리머는 5 × 108 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 가지며, 낮은 점착성의 아민-상용성 실리콘 폴리머는 바람직하게 5 × 109 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 갖는다.
상업적으로 이용가능한 폴리실록산에 기초하는 유용한 감압 접착제의 예는, Dow Corning에 의해 제조되는 표준 BIO-PSA 시리즈(7-4400,7-4500 및 7-4600 시리즈), 아민 상용성(말단 캡핑된) BIO-PSA 시리즈(7-4100, 7-4200 및 7-4300 시리즈) 및 Soft Skin Adhesives 시리즈(7-9800)를 포함한다. 폴리실록산에 기초하는 바람직한 감압 접착제는 BIO- PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4501을 포함하는 헵탄-용매화 감압 접착제이다. 예를 들면, BIO-PSA 7-4201은 25℃에서의 용액 점도 및 450 mPa s의 헵탄에서의 약 70% 고체 함량 및 1 × 108 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도에 의해 특성화된다. BIO-PSA 7-4301은 25℃에서의 용액 점도 및 500 mPa s의 헵탄에서의 약 70% 고체 함량 및 5 × 106 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도를 갖는다.
실리콘 폴리머는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 또는 다른 휘발성 실리콘 유체와 같은 용매에서 제공 및 이용된다. 본 발명에 있어서, n-헵탄이 바람직하다. 용매 중 실리콘 폴리머의 고체 함량은 일반적으로 60 내지 80%, 바람직하게 70 내지 80%, 또는 60 내지 70%이다. 통상의 기술자는 고체 함량이 적합한 양의 용매 첨가에 의해 조정될 수 있음을 알고 있다.
예를 들면, Dow Corning으로부터 이용가능한 실리콘 폴리머는 하기 반응식에 따라 얻어질 수 있다:
그러한 실리콘 폴리머는 표준 실리콘 접착제로도 나타내어지며, 예를 들면, 용매 n-헵탄에 제공되는 상표명 BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501, 또는 BIO-PSA 7-4601로(코드 "01"로 표시됨), 또는 용매 에틸 아세테이트에 제공되는 상표명 BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502, 및 BIO 7-4602로(코드 "02"로 표시됨) Dow Corning으로부터 이용가능하다. 용매 중의 전형적인 고체 함량은 60 내지 75 %의 범위이다. 코드 "44"는 낮은 점착성에 이르는 65:35의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "45"는 중간 점착성에 이르는 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "46"은 높은 점착성에 이르는 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 나타낸다.
예를 들면, Dow Corning으로부터 이용가능한 아민-상용성 실리콘 폴리머는 하기 반응식에 따라 얻어질 수 있다:
그러한 아민-상용성 실리콘 폴리머는 예를 들면, 용매 n-헵탄에 제공되는 상표명 BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201, 또는 BIO-PSA 7-4301로(코드 "01"로 표시됨), 또는 용매 에틸 아세테이트에 제공되는 상표명 BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202, 및 BIO 7-4302로(코드 "02"로 표시됨) Dow Corning으로부터 이용가능하다. 용매 중의 전형적인 고체 함량은 60 내지 75 %의 범위이다. 코드 "41"은 낮은 점착성에 이르는 60:35의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "42"는 중간 점착성에 이르는 60:40의 수지 대 폴리머 비율을 나타내며, 코드 "43"은 높은 점착성에 이르는 55:45의 수지 대 폴리머 비율을 나타낸다.
본 발명에 따른 폴리실록산에 기초하는 바람직한 감압 접착제는, 바람직하게 50 rpm에서 spindle number 5가 구비된 Brookfield RVT 점도계를 이용하여 측정된, 약 150 mPa s를 넘는, 또는 약 200 mPa s 내지 약 700 mPa s의, n-헵탄에서의 60 % 고체 함량 및 25℃에서의 용액 점도에 의해 특성화된다. 이는 또한, 약 1 × 109 Poise 미만, 또는 약 l × 105 내지 약 9 × 108 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도에 의해서도 특성화될 수 있다.
폴리실록산의 접착 강도는 원하는 피부 접촉에 충분할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 감압 접착제의 접착 특성을 향상시키기 위하여 가소제 또는 점착 부여제가 포뮬레이션에 혼입된다. 폴리테르펜(polyterpenes), 로진 유도체(rosin derivatives), 또는 실리콘 오일과 같은 점착 부여제 소량을 첨가함으로써 점착성을 향상시키는 것이 개별적인 경우 유리할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 점착 부여제는 실리콘 오일(예를 들면, 360 Medical Fluid, Dow Coming Corporation, Midland, Mich.으로부터 이용가능함)이다.
감압 접착제는 n-헵탄, 에틸 아세테이트 또는 다른 휘발성 실리콘 유체와 같은 용매에서 제공 및 이용된다. 본 발명에 있어서, n-헵탄이 바람직하다. 용매 중 폴리실록산의 고체 함량은 일반적으로 60 내지 85 %, 바람직하게 70 내지 80 %이다. 용매 중 폴리이소부틸렌의 고체 함량은 일반적으로 30 내지 50 %, 바람직하게 35 내지 40 %이다. 통상의 기술자는 적합한 양의 용매를 첨가함으로써 고체 함량이 조정될 수 있음을 알고 있다.
본 발명에 따른 바람직한 폴리실록산에 기초하는 감압 접착제는 약 150 mPa s을 초과하는, 또는 약 200 mPa s 내지 약 700 mPa s의, n-헵탄에서의 60 % 고체 함량 및 25℃에서의 용액 점도에 의해 특성화된다. 이는 또한, 약 1 × 109 Poise 미만, 또는 약 l × 105 내지 약 9 × 108 Poise의 0.01 rad/s 및 30℃에서의 복합 점도에 의해서도 특성화될 수 있다.
폴리실록산에 기초하는 적합한 감압 접착제는 Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives로부터 얻어질 수 있다. BIO-PSA 7 4301이 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 폴리이소부틸렌은 상표명 Oppanol®로 이용가능하다. 고분자량 폴리이소부틸렌(B100/B80) 및 저분자량 폴리이소부틸렌(B10, B11, B12, B13)의 조합이 이용될 수 있다. 고분자량 폴리이소부틸렌에 대한 저분자량 폴리이소부틸렌의 적합한 비율은 100:1 내지 1:100, 바람직하게 95:5 내지 40:60, 더욱 바람직하게 90:10 내지 80:20의 범위이다. 특히, 적어도 하나의 폴리이소부틸렌이 99:1 내지 50:50, 바람직하게 90:10 내지 60:40 비율의 저분자량 폴리이소부틸렌 및 고분자량 폴리이소부틸렌의 조합인 것이 바람직하다. 전형적으로, 저분자량 폴리이소부틸렌은 10,000 내지 70,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 10,000 내지 70,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지며, 고분자량 폴리이소부틸렌은 1,000,000 내지 1,200,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 1,400,000 내지 1,600,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 특히 바람직하게, 저분자량 폴리이소부틸렌은 38,000 내지 42,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 34,000 내지 40,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지며, 고분자량 폴리이소부틸렌은 1,100,000 내지 1,120,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 1,540,000 내지 1,560,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 폴리이소부틸렌 조합에 대한 바람직한 예는 85/15 또는 90/10 비율의 B10/B100이다. Oppanol® B100은 1,110,000의 점도 평균 분자량 Mv, 및 1,550,000의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다. Oppanol® B10은 40,000의 점도 평균 분자량 Mv, 및 36,000의 중량 평균 분자량 Mw을 갖는다. 특정 실시형태에서, 폴리부텐이 폴리이소부틸렌에 첨가될 수 있다.
추가적인 폴리머 및 첨가제가 응집성 및/또는 접착성을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
특정 폴리머는 특히 콜드 플로우(cold flow)을 감소시키므로 추가적인 폴리머로 특히 적합하다. 그러한 폴리머 조성물은 매우 높은 점도에도 불구하고, 매우 느리게 유동하는 능력을 종종 나타내기 때문에, 폴리머 매트릭스는 콜드 플로우를 보일 수 있다. 따라서, 저장 중에, 매트릭스가 백킹 층의 에지를 통하여 어느 정도 흐를 수 있다. 이는 저장 안정성의 문제이며, 특정 폴리머의 첨가에 의해 방지될 수 있다. 염기성 아크릴레이트 폴리머(예를 들면, Eudragit® E100)가 예를 들면, 콜드 플로우를 감소시키기 위하여 이용될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 매트릭스 층 조성물은 염기성 폴리머, 특히 예를 들면, Eudragit® E100과 같은 아민-기능성 아크릴레이트를 추가적으로 포함한다. Eudragit® E100은 2:1:1 비율을 갖는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기초하는 양이온성 코폴리머이다. 모노머는 코폴리머 사슬을 따라 무작위로 분포된다. SEC 방법에 근거하여, Eudragit® E100의 중량 평균 몰 질량(weight average molar mass, Mw)은 약 47,000 g/mol이다.
추가적인 첨가제
본 발명에 따른 TTS, 및 특히 아세나핀-함유 층은 적어도 하나의 첨가제 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제 또는 부형제는 바람직하게, 결정화 억제제, 가용화제, 친수성 폴리머, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터, 특히 결정화 억제제, 스킨케어를 위한 물질, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로부터 선택된다. 또한, 상기 첨가제 또는 부형제는 바람직하게, 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터, 특히 결정화 억제제, 스킨케어를 위한 물질, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로부터 선택된다. 그러한 첨가제는 첨가제마다 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 20 중량%, 또는 0.001 중량% 내지 15 중량%, 예를 들면, 1 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 모든 첨가제의 총량은 아세나핀-함유 층의 0.001 % 내지 25 %이다. 이하, 특정 첨가제의 양에 대하여 범위가 주어지는 경우, 그러한 범위는 개별적인 첨가제 당 양을 나타낸다.
특히 바람직한 첨가제는 결정화 억제제 및 안정화제로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, TTS는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제 및/또는 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함한다. 이 첨가제는 아세나핀-함유 층에 실리콘 폴리머를 포함하는 TTS와 관련하여 특히 바람직하다.
아세나핀-함유 층에 폴리이소부틸렌을 포함하는 TTS와 관련하여, TTS가 1 내지 20 중량%, 바람직하게 5 내지 15 중량%의 친수성 폴리머를 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 폴리머는 TTS가 물을 흡수하는 것을 가능하게 하여, 방출 특성을 향상시킬 수 있다.
약학적 포뮬레이션에서, 포뮬레이션 구성성분은 그들의 생리화학적 및 생리학적 특성에 따라, 및 그들의 기능에 따라 분류되는 것임을 주목하여야 한다. 이는, 특히 하나의 카테고리에 속하는 물질 또는 화합물이 포뮬레이션 구성성분의 다른 카테고리로 속하는 것이 배제되지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들면, 특정 폴리머는 결정화 억제제일 수 있으며, 또한 점착 부여제일 수 있다. 일부 물질은 예를 들면, 전형적인 연화제일 수 있으며, 동시에 투과 증진제로 작용할 수 있다. 통상의 기술자는 그의 일반 지식에 근거하여 특정 물질 또는 화합물이 어떤 카테고리에 속하는지 결정할 수 있다. 하기에서, 부형제 및 첨가제에 대한 상세사항이 주어지지만, 배제적인 것으로 이해하여서는 안된다. 본 명세서에 명시적으로 열거되지 않은 다른 물질도 본 발명에 따라 이용될 수 있으며, 포뮬레이션 구성성분의 하나의 카테고리에 대하여 명시적으로 열거된 물질 및/또는 화합물은 본 발명의 관점에서 다른 포뮬레이션 구성성분으로 이용되는 것이 배제되지 않는다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 결정화 억제제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 결정화 억제제는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 결정화 억제제의 적합한 예는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 코폴리머 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 결정화 억제제는 바람직하게 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈이다. 결정화 억제제는 활성제의 용해도를 증가시키거나, 활성제의 결정화를 억제시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 안정화제를 더 포함하며, 안정화제는 바람직하게 토코페롤 및 그의 에스테르 유도체 및 아스코르브산 및 그의 에스테르 유도체로부터 선택된다. 아세나핀-함유 층이 안정화제를 포함하는 경우, 안정화제는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 2.0 중량%, 바람직하게 0.01 내지 1.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 바람직한 안정화제는 소듐 메타비설파이트, 아스코르빌 팔미테이트와 같은 지방산의 아스코르빌 에스테르, 아스코르브산, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔((butylated hydroxytoluene)), 토코페롤, 토코페릴 아세테이트 및 토코페릴 리놀리에이트(tocopheryl linoleate)를 포함한다. 바람직한 안정화제는 지방산의 아스코르빌 에스테르, 아스코르브산, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트 및 토코페릴 리놀리에이트를 포함한다. 토코페롤이 특히 바람직하다. 또한, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 조합이 특히 바람직하다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 연화제/가소제를 더 포함한다. 연화제/가소제의 예는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 가지형, 포화 또는 불포화 알코올, 트리글리세리드 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 가용화제를 더 포함한다. 바람직한 가용화제는, 예를 들면, 글리세릴 모노리놀리에이트, 중쇄 글리세리드 및 중쇄 트리글리세리드와 같은 중쇄 및/또는 장쇄 지방산의 글리세롤-, 폴리글리세롤-, 프로필렌 글리콜- 및 폴리옥시에틸렌-에스테르, 피마자유와 에틸렌 옥사이드를 반응시킴으로써 제조되는 비이온성 가용화제, 및 지방산 또는 지방 알코올을 더 포함할 수 있는 임의의 그 혼합물; 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트와 같은 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스, 및 그 유도체; 다양한 사이클로덱스트린 및 그 유도체; 폴록사머(poloxamers)로 알려진 폴리옥시에틸렌의 2개의 친수성 사슬이 옆에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬을 갖는 비이온성 트리 블록 코폴리머; PVAc-PVCap-PEG로 약칭되고 Soluplus®로 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그라프트 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 400의, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80)의 또는 프로필렌 글리콜의, 정제 등급의 천연 유래 피마자유; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 및 후술되는 임의의 가용성 폴리비닐피롤리돈, 또한, Kollidon® CL, Kollidon® CL-M 및 Kollidon® CL-SF와 같이 크로스포비돈(crospovidones)으로도 알려져 있는 불용성/가교결합 폴리비닐피롤리돈, 및 Kollidon® VA64와 같이 코포비돈(copovidones)으로도 알려져 있는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
그러나, 후술되는 투과 증진제도 가용화제로 작용할 수 있다. 또한, 결정화 억제제도 가용화제로 작용할 수 있다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 바람직하게, 물을 흡수할 수 있도록 하는 친수성 폴리머를 더 포함한다. 전술한 가용화제의 일부는 친수성 폴리머로도 이용될 수 있다. 바람직한 친수성 폴리머는 글리세롤-, 폴리글리세롤-, 프로필렌 글리콜- 및폴리옥시에틸렌-에스테르, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트와 같은 셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스, 및 그 유도체; 폴록사머(poloxamers)로 알려진 폴리옥시에틸렌의 2개의 친수성 사슬이 옆에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬을 갖는 비이온성 트리 블록 코폴리머; PVAc-PVCap-PEG로 약칭되고 Soluplus®로 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그라프트 코폴리머; 폴리에틸렌 글리콜 400의, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80)의 또는 프로필렌 글리콜의, 정제 등급의 천연 유래 피마자유; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 및 후술되는 임의의 가용성 폴리비닐피롤리돈, 또한, Kollidon® CL, Kollidon® CL-M 및 Kollidon® CL-SF와 같이 크로스포비돈(crospovidones)으로도 알려져 있는 불용성/가교결합 폴리비닐피롤리돈, 및 Kollidon® VA64와 같이 코포비돈(copovidones)으로도 알려져 있는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐 아세테이트 코폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈이다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 pH 조절제를 더 포함한다. 적합한 pH 조절제는 아민 유도체, 무기 알칼리 유도체, 및 염기성 또는 산성 기능기를 갖는 폴리머를 포함하는 약산(mild acids) 및 약염기(mild bases)를 포함한다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 보존제를 더 포함한다. 적합한 보존제는 파라벤, 포름알데히드 방출제(formaldehyde releasers), 이소티아졸리논(isothiazolinones), 페녹시에탄올, 및 벤조산, 소르브산, 레불린산 및 아니스산과 같은 유기산을 포함한다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 피부 케어를 위한 물질을 더 포함한다. 그러한 물질은 피부 반응 스코어(dermal response score)에 의해 감지가능한 피부 자극을 방지 또는 감소시키기 위하여 이용될 수 있다. 적합한 스킨케어를 위한 물질은 콜레스테롤, 덱스판텐올, 알파 비사볼롤(alpha-bisabolol), 및 항히스타민제와 같은 스테롤 화합물을 포함한다. 스킨케어를 위한 물질은 바람직하게 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 이용된다.
아세나핀-함유 층이 자가-접착 특성을 가질 것이 요구되고, 충분한 자가-접착 특성을 제공하지 않는 일 이상의 폴리머가 선택되는 경우, 점착 부여제가 첨가된다. 바람직한 점착 부여제는 장쇄, 불포화, 짝수 개의 지방산 및 식물 유래의, 장쇄, 불포화, 짝수 개의 지방 알코올에 기초한 액체 왁스 에스테르인 미글리올(Miglyol), 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 특히, 점착 부여제는 폴리비닐피롤리돈(물을 흡수하는 능력으로 인하여, 매트릭스 층의 접착 특성을 유지할 수 있으므로, 넓은 의미에서 접착 부여제로 간주될 수 있음), 트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, 수지, 수지 에스테르, 테르펜 및 그 유도체, 에틸렌 비닐 아세테이트 접착제, 디메틸폴리실록산 및 폴리부텐으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈 및 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 점착 부여제는 폴리비닐피롤리돈, 트리글리세리드, 디프로필렌 글리콜, 수지, 수지 에스테르, 테르펜 및 그 유도체, 에틸렌 비닐 아세테이트 접착제, 디메틸폴리실록산 및 폴리부텐으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈 및 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 점착 부여제는 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
용어 "가용성 폴리비닐피롤리돈"은 포비돈으로도 알려져 있는 폴리비닐피롤리돈을 나타내며, 이는 적어도 에탄올에서, 바람직하게 물, 디에틸렌 글리콜, 메탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 2-피롤리돈, macrogol 400, 1,2 프로필렌 글리콜, 1,4 부탄디올, 글리세롤, 트리에탄올아민, 프로피온산 및 아세트산에서 10% 넘게 용해된다. 상업적으로 이용가능한 폴리비닐피롤리돈의 예는 BASF로부터 공급되는 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F, 또는 povidone K90F을 포함한다. Kollidon®의 상이한 등급은 폴리비닐피롤리돈 등급의 평균 분자량을 반영하는 K-값으로 정의된다. Kollidon® 12 PF는 12의 명목 K값(nominal K-Vaue)에 상응하는 10.2 내지 13.8의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 17 PF는 17의 명목 K-값에 상응하는 15.3 내지 18.4의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 25는 25의 명목 K-값에 상응하는 22.5 내지 27.0의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 30은 30의 명목 K-값에 상응하는 27.0 내지 32.4의 K-값 범위에 의해 특성화된다. Kollidon® 90 F는 90의 명목 K-값에 상응하는 81.0 내지 97.2의 K-값 범위에 의해 특성화된다. 바람직한 Kollidon® 등급은 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "K-값"은 "포비돈"에 대한 유럽 약전(Ph.Eur.) 및 USP 모노그래프(monographs)에 따라 물에서의 폴리비닐피롤리돈의 상대 점도로부터 계산되는 값을 나타낸다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 투과 증진제를 더 포함한다. 투과 증진제는 활성제의 투과성을 높이는 관점에서 각질층(stratum corneum)의 장벽 특성에 영향을 미치는 물질이다. 투과 증진제의 일부 예는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알코올; 올리브 오일, 스쿠알렌 및 라놀린과 같은 오일; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방 에테르; 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르; 알란토인과 같은 우레아 및 우레아 유도체; 디메틸데실포스폭사이드, 메틸세틸설폭사이드, 디메틸라우릴아민, 도데실 피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토나이드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드, 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매; 살리실산; 아미노산; 벤질니코티네이트; 및 라우릴 설페이트 염과 같은 고분자량 지방족 계면활성제이다. 다른 제제는 올레산 및 리놀올레산, 아스코르브산, 판텐올, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀리에이트, 프로필 올레에이트, 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다.
아세나핀-함유 층이 투과 증진제를 더 포함하는 경우, 투과 증진제는 바람직하게 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스큐톨(Transcutol)), 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 및 디메틸프로필렌 우레아로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 투과 증진제로 이소프로필 팔미테이트를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 올레산, 올레 알코올, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 투과 증진제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 소듐 아세테이트 또는 소듐 디아세테이트를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 디카르복실산 알칼리염을 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 말레산 알칼리염을 포함하지 않는다.
투과 증진제가 존재하지 않는 경우에도 TTS가 충분한 활성제 투과성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 특정 실시형태에서, 아세나핀-함유 층은 투과 증진제를 포함하지 않는다.
바람직한 방식으로 응집성 및 결합 강도와 같은 특정 물리적 파라미터에 영향을 미치기 위하여, 실리카겔, 티타늄 디옥사이드 및 징크 옥사이드와 같은 충전제가 폴리머와 함께 이용될 수 있다.
방출 특성
본 발명에 따른 TTS는 미리 정의된 연장된 시간 동안 아세나핀을 체순환에 경피 투여하도록 설계된다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 적어도 24시간의 투여에 걸쳐, 0.5 내지 20 ㎎/day, 바람직하게 3 내지 10 ㎎/day, 더욱 바람직하게 3 내지 8 ㎎/day의 평균 방출 속도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는,
처음 4시간 동안 0 ㎍/(㎠*h) 내지 12 ㎍/(㎠*h)
4시간째로부터 8시간째까지 1 ㎍/(㎠*h) 내지 22 ㎍/(㎠*h),
8시간째로부터 12시간째까지 6 ㎍/(㎠*h) 내지 25 ㎍/(㎠*h),
12시간째로부터 16시간째까지 5 ㎍/(㎠*h) 내지 20 ㎍/(㎠*h),
16시간째로부터 20시간째까지 4 ㎍/(㎠*h) 내지 18 ㎍/(㎠*h),
20시간째로부터 24시간째까지 2 ㎍/(㎠*h) 내지 12 ㎍/(㎠*h)의,
절제된 인간 피부(dermatomed human skin)를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 아세나핀의 피부 투과율을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은 24시간에 걸쳐 120 ㎍/㎠ 내지 380 ㎍/㎠의, 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 아세나핀의 누적 투과량을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템은,
처음 4시간 동안 0 ㎍/㎠ 내지 50 ㎍/㎠,
4시간째로부터 8시간째까지 20 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠,
8시간째로부터 12시간째까지 40 ㎍/㎠ 내지 220 ㎍/㎠,
12시간째로부터 16시간째까지 60 ㎍/㎠ 내지 290 ㎍/㎠,
16시간째로부터 20시간째까지 80 ㎍/㎠ 내지 340 ㎍/㎠,
20시간째로부터 24시간째까지 100 ㎍/㎠ 내지 380 ㎍/㎠의,
절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 아세나핀의 투과량을 제공한다.
치료 방법 / 의약 용도
본 발명의 특정 측면에 따르면, 본 발명에 따른 TTS는 치료 방법, 특히 인간 환자의 치료 방법에 이용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 일반적으로 정신병 치료 방법, 특히 인간 환자의, 조현병, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주요 우울 장애, 치매 관련 정신병, 불안 및 조증 장애로부터 선택되는 일 이상의 상태의 치료 방법에 이용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 인간 환자의 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법, 특히 인간 환자의 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용된다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 성인 또는 10 내지 17세의 소아 환자의 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 인간 환자, 특히 성인의 양극성 장애의 치료 방법에서 리튬 또는 발프로에이트에 대한 보조적 치료로서 이용된다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 인간 환자, 특히 성인의 양극성 장애의 치료 방법에서 유지 단일요법 치료(maintenance monotherapy treatment)로서 이용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 치료 방법, 바람직하게 일반적으로 정신병 치료 방법, 특히 인간 환자의 조현병, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주요 우울 장애, 치매 관련 정신병, 불안 및 조증 장애로부터 선택되는 일 이상의 상태의 치료 방법, 특히 바람직하게 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법에 이용되며, TTS는 적어도 20시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다. 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 치료 방법에 이용되며, TTS는 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용된다. 따라서, TTS는 바람직하게 치료 방법, 바람직하게 조현병 및/또는 양극성 장애의 치료 방법에 이용되며, 24시간 연속적인 치료가 1일 1회 TTS 교환 모드로 수행된다(24시간의 투여 간격). 전술한 실시형태와 관하여, 용어 "투여 간격"은 본 발명의 제1 TTS를 투여하는 시간과 TTS를 본 발명의 제2 TTS로 교체하는 시간 사이의 시간으로 이해된다. 따라서, TTS의 투여시간은 바람직하게 투여 간격의 시간에 상응하고, 바람직하게 20 내지 30시간, 특히 바람직하게 약 24시간이다. 전술한 용도 및 치료 방법에 관하여, 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게 정의된 투여 간격 동안, 상부 외측 팔, 상부 흉부, 상부 등 또는 흉부 측면으로부터 선택되는 대상의 적어도 하나의 신체 표면에 적용된다.
5 ㎎ 또는 10 ㎎ 1일 2회의 투여 강도로(BID) 투여된 경우, 본 발명의 TTS는 설하 아세나핀 정제에 의해 얻어지는 혈장 농도와 유사한 24시간에 걸친 아세나핀의 혈장 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명에 따른 TTS는 수동 경피 전달에 의해 5 내지 100 (ng/㎖)*h의 AUC0-24를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, TTS는 수동 경피 전달에 의해 10 내지 90 (ng/㎖)*h의 AUC0-24를 제공한다.
제조 방법
본 발명은 또한 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층, 바람직하게 아세나핀-함유 매트릭스 층의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법은,
1) 적어도 구성성분:
1. 아세나핀 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및
3. 선택적으로 적어도 하나의 첨가제
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 매트릭스 층을 형성하는 단계를 포함한다.
이 제조 방법에 있어서, 바람직하게 단계 1)에서, 아세나핀은 바람직하게 코팅 조성물을 수득하기 위하여 용해된다.
전술한 방법에서, 용매는 바람직하게 알코올성 용매, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그 혼합물로부터, 및 비알코올성 용매, 특히 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 석유 에테르(petrolem ether), 톨루엔, 및 그 혼합물로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 비알코올성 용매로부터 선택되며, 가장 바람직하게 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄이다.
특정 실시형태에서, 상기 방법에서 폴리머는 폴리실록산이며, 이는 용액으로서, 바람직하게 60 내지 80 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 또는 에틸 아세테이트에서의 용액으로서 제공된다.
단계 3)에서, 건조는 바람직하게 50 내지 90℃, 더욱 바람직하게 60 내지 90℃의 온도에서 수행된다.
상기 방법은 상기 요약된 본 발명의 측면 및 실시형태에 따라, 특히 아세나핀, 폴리머 및 첨가제에 관하여 제공되는 선호도에 대하여 변경될 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예
본 발명은 이제 첨부된 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 설명될 것이다. 그러나, 이하의 설명은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 제한으로서 어떠한 식으로는 받아들여져서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 조성물의 성분의 양 또는 면적 중량과 관련하여 실시예에 제공되는 수치는 제조 변동성으로 인하여 약간 달라질 수 있다.
실시예 1
코팅 조성물
실시예 1의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션이 하기 표 1.1에 요약된다.
[표 1.1]
- 코팅 조성물의 제조
비커에 아세나핀 염기를 주입하였다. 용매(에틸 아세테이트)를 첨가한 후, 실리콘 감압 접착제(DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301)를 첨가하였다. 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 300 rpm에서 교반하였다(적어도 60분).
- 실시예의 코팅 조성물의 코팅
수득된 아세나핀-함유 코팅 조성물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(일 측면에 플루오로폴리머가 코팅됨, 75 ㎛ 두께, 릴리스 라이너로 기능할 수 있음)에 코팅하고, 대략 실온에서 15분 동안 및 약 60℃에서 약 25분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 77.8 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)와 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조(모든 실시예에 관련됨)
아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조로부터 개별적인 시스템(TTS)을 찍어내었다. 특정 실시형태에서, 상기 설명된 TTS는 활성제를 함유하지 않는 감압 접착제 매트릭스 층을 포함하는, 넓은 표면적의, 바람직하게 둥근 모서리를 갖는 추가적인 자가-접착 층을 구비할 수 있다. 이는, TTS가 그의 물리적 특성만에 기반하여서는 피부에 충분히 접착하지 않는 경우, 및/또는 낭비를 피하기 위하여 아세나핀-함유 매트릭스 층이 뚜렷한 모서리를 갖는 경우(정사각형 또는 직사각형 모양), 유리하다. TTS를 찍어내고, 일차 포장 재료의 파우치 내에 밀봉하였다.
- 피부 투과율의 측정
실시예 1에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층(split thickness) 인간 피부(예를 들면, 여성 복부, 1954년생)을 이용하였다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷(Diecuts)을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 하기 표 1.2 및 도 1에 나타낸다.
[표 1.2]
실시예 2
- 코팅 조성물
실시예 2의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션이 하기 표 2.1에 요약된다.
[표 2.1]
- 코팅 조성물의 제조
코팅 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였으며, α-토코페롤을 용매의 첨가 전에 첨가하였다. 그러나, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 250 rpm 내지 약 1000 rpm에서 교반하였다(적어도 60분).
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서 실시예 1 참조. 코팅을 대략 실온에서 약 10분 동안, 약 60℃에서 약 15분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 75.1 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 2에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(여성 복부, 1981년생)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 하기 표 2.2 및 도 2에 나타낸다.
[표 2.2]
실시예 3aa-bb
- 코팅 조성물
실시예 3aa-bb의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 3.1a 및 3.1b에 요약한다.
[표 3.1a]
[표 3.1b]
- 코팅 조성물의 제조
실시예 3aa 및 3ab에 있어서 코팅 조성물은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조되었다. 실시예 3ba 및 3bb에 있어서 코팅 조성물은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조되었다. 그러나, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 400 rpm 내지 약 1000 rpm에서 교반하였다(적어도 60분).
- 코팅 조성물의 코팅
실시예 3aa 및 3ab에 있어서, 코팅 과정에 대해서는 실시예 2 참조. 실시예 3ba 및 3bb에 있어서, 코팅 과정에 대해서는 실시예 1 참조. 코팅을 대략 실온에서 약 10분 동안, 및 약 60℃에서 약 20분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 75.1 g/㎡(3aa 및 3ab) 및 110.45 g/㎡(3ba 및3bb)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 실시예 3aa 및 3ba에 있어서 피부 투과율의 측정
실시예 3aa 및 3ba에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된시험관내 설험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(남성 복부, 1955년생)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷(Diecuts)을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였다. 결과를 표 3.2 및 도 3a에 나타낸다.
- 실시예 3ab 및 3bb에 있어서 피부 투과율의 측정
실시예 3ab 및 3bb에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(여성 복부, 1978년생)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷(Diecuts)을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 3.2 및 도 3b에 나타낸다.
[표 3.2]
실시예 4a-c
- 코팅 조성물
실시예 4a-c의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 4.1a, 4.1b 및 4.1c에 요약한다
[표 4.1a]
[표 4.1b]
[표 4.1c]
- 코팅 조성물의 제조
실시예 4a-c의 코팅 조성물에 있어서, 비커에 아세나핀 염기를 주입하였다. 디메틸프로필렌 우레아(개별적으로 디이소프로필아디페이트) 및 실리콘 감압 접착제(DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 약 200 rpm 내지 약 500 rpm에서 교반하였다. 이어서, 실시예 4a 및 4b에 있어서, 용매 석유 에테르, bp 80-110℃를 첨가하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 60분 동안 약 500 rpm에서 교반하였다. 실시예 4c에 있어서, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 약 60분 동안 약 500 rpm 내지 약 1500 rpm에서 교반하면서 용매 석유 에테르, bp 80-110℃를 첨가하였다.
- 코팅 조성물의 코팅
실시예 4a-c에 있어서, 코팅 과정에 대해서는 실시예 1 참조. 코팅을 대략 실온에서 약 10분 동안, 및 약 90℃에서 약 15분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 96.2 g/㎡(4a), 98.8 g/㎡(4b), 및 99.4 g/㎡(4c)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 4a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 4.2 및 도 4에 나타낸다.
[표 4.2]
실시예 5a-c
- 코팅 조성물
실시예 5a-c의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션이 하기 표 5.1a, 5.1b, 및 5.1c에 요약된다.
[표 5.1a]
[표 5.1b]
[표 5.1c]
- 코팅 조성물의 제조
실시예 5a 및 5c의 코팅 조성물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 혼합물을 약 20분에 걸쳐 약 200 내지 약 500 rpm에서 교반하면서, 존재하는 경우, Kollidon 90 F(폴리비닐피롤리돈)를 실리콘 감압 접착제 첨가 전에 첨가하였다. 실리콘 감압 접착제의 첨가 후에, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지, 추가적으로 약 60분 동안 약 200 rpm 내지 약 1000 rpm에서 교반하였다(실시예 5c에 있어서, 추가적으로 약 180분 동안 약 1000 rpm 내지 약 1500 rpm). 실시예 5b에 있어서, 비커에 용매 석유 에테르, bp 80-110℃를 주입하였다. 이소부틸렌 감압 접착제를 약 200 rpm에서 교반하면서 첨가한 후, Kollidon 90 F(폴리비닐피롤리돈) 및 아세나핀 염기를 첨가하였다. 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 160분 동안 약 200 rpm 내지 약 1500 rpm에서 교반하였다.
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서 실시예 4 참조. 실시예 5b 및 5c의 코팅을 대략 실온에서 약 10분 동안, 및 약 90℃에서 약 20분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 110.5 g/㎡(5a), 85.7 g/㎡(5b), 및 113.5 g/㎡(5c)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다. 실시예 5b에 있어서, 100 ㎛ 두께의 실리콘화(siliconized) 폴리에틸렌 테레프탈레이트 릴리스 라이너가 이용되었다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 5a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 5.2 및 도 5에 나타낸다.
[표 5.2]
실시예 6a-c
- 코팅 조성물
실시예 6a-c의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 6.1a, 6.1b, 및 6.1c에 요약한다.
[표 6.1a]
[표 6.1b]
[표 6.1c]
- 코팅 조성물의 제조
비커에 아세나핀 염기를 주입하였다. 아크릴 감압 접착제를 첨가한 후, 실리콘 감압 접착제를 첨가하였다. 이어서, 약 200 rpm 내지 약 500 rpm(실시예 6b에 있어서 약 1000 rpm)에서 교반하면서 용매를 첨가하였다. 이어서, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 150분 동안 약 1500 rpm에서 교반하였다. 실시예 6c에 있어서, 약 200 rpm 내지 약 1500 rpm에서 교반하면서 용매를 첨가하였다. 이어서, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 120분 동안 약 1500 rpm에서 교반하였다.
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서는 실시예 5c 참조. 코팅 두께는 각각 93.7 g/㎡(6a), 130.2 g/㎡(6b), 및 105.3 g/㎡(6c)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 6a-c에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 6.2 및 도 6에 나타낸다.
[표 6.2]
실시예 7a, 7b
- 코팅 조성물
실시예 7a 및 7b의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 7.1a 및 7.1b에 요약한다.
[표 7.1a]
[표 7.1b]
- 코팅 조성물의 제조
실시예 7a에 있어서, 코팅 조성물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 트랜스큐톨(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 용매 첨가 전에 첨가하였다. Kollidon 90 K(폴리비닐피롤리돈)를 실리콘 감압 접착제 첨가 전에 첨가하였다. 혼합물을 약 180분 동안 약 200 rpm에서 교반한 후, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 약 50분 동안 약 1000 rpm에서 교반하였다. 실시예 7b에 있어서, 비커에 이소부틸렌 감압 접착제를 주입한 후, 아크릴 감압 접착제를 첨가하였다. 트랜스큐톨을 약 200 rpm에서 교반하면서 첨가한 후, 약 100 rpm에서 교반하면서 용매를 첨가하였다. 이어서, 아세나핀 염기를 첨가하고, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 40분 동안 약 1000 rpm에서 교반하였다.
- 코팅 조성물의 코팅
실시예 7a에 있어서, 코팅 과정에 대해서는 실시예 4 참조. 실시예 7b에 있어서, 코팅 과정에 대해서는 실시예 5b 참조. 코팅 두께는 각각 105.5 g/㎡(7a) 및 98.4 g/㎡(7b)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 7a 및 7b에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.16 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 7.2 및 도 7에 나타낸다.
[표 7.2]
실시예 8a, 8b
- 코팅 조성물
실시예 8a 및 8b의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 8.1a 및 8.1b에 요약한다.
[표 8.1a]
[표 8.1b]
- 코팅 조성물의 제조
코팅 조성물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다. 그러나, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 90분 동안 약 500 rpm에서 교반하였다.
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서는 실시예 5c 참조. 상이한 중량을 갖는 2개의 아세나핀-함유 매트릭스 층이 제조되었다. 두께는 95.2 g/㎡의 제1 매트릭스 층의 면적 중량 및 39.05 g/㎡의 제2 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 제1 및 제2 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조가 제조되었다.
제1 층 구조를 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다. 제2 층 구조를 EVA(19%, VA) membrane 9712(실시예 8b에 있어서, 각각 EVA(9%, VA) membrane 9702)과 라미네이팅하였다. 제1 층 구조의 릴리스 라이너를 제거하고, 이 접착제 면을 제2 층 구조의 EVA 면에 라미네이팅하였다. 이에 의해, 백킹 층 및 릴리스 라이너를 가지며, 134.25 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 갖는 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 얻었다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 8a 및 8b에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질에서의 아세나핀 투과량(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)) 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 8.2 및 도 8에 나타낸다.
[표 8.2]
실시예 9a, 9b
- 코팅 조성물
실시예 9a 및 9b의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 9.1a 및 9.1b에 요약한다.
[표 9.1a]
[표 9.1b]
- 코팅 조성물의 제조
코팅 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 240분 동안 약 400 rpm에서 교반하였다.
- 실시예 9a의 코팅 조성물의 코팅
코팅 조성물에 대해서는 실시예 8 참조. 그러나, 제2 매트릭스 층을 대략 실온에서 약 10분 동안, 및 약 90℃에서 약 10분 동안 건조시켰다. 두께는 94.15 g/㎡의 제1 매트릭스 층의 면적 중량 및 37.9 g/㎡의 제2 매트릭스에 대한 면적 중량을 제공하였다. 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)(2 % VA) membrane Co Trans 9726이 이용되었다. 이에 의하여, 백킹 층 및 릴리스 라이너를 가지며 132.05 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 갖는 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조가 얻어졌다.
- 실시예 9b의 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서는 실시예 9a를 참조하며, 제1 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조는 DOW CORNING® BIO-PSA Q7-4301(릴리스 라이너로서, 일 측면에 플루오로폴리머가 코팅됨, 75 ㎛ 두께)을 포함하고, 제2 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조는 Duro-TakTM 387-2287(릴리스 라이너로서, 실리콘화 PET, 100 ㎛ 두께)를 포함한다. 아크릴레이트 층의 코팅 두께는 100.9 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였고 피부 접촉층이며, EVA 멤브레인은 이용되지 않았다. 실리콘 층의 코팅 두께는 90.3 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 이에 의하여, 백킹 층 및 릴리스 라이너를 가지며, 191.2 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 갖는 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조가 얻어졌다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 9a 및 9b에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된시험관내 실험에 의해 결정하였다. 부분층 괴팅겐 미니피그 피부(암컷)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.16 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량이 측정되었다. 결과를 표 9.2 및 도 9에 나타낸다.
[표 9.2]
실시예 10
- 저장소 조성물
실시예 10의 아세나핀-함유 저장소 조성물의 포뮬레이션이 하기 표 10.1에 요약된다.
[표 10.1]
- 저장소 조성물의 제조
비커에 아세나핀 염기를 주입하였다. 트랜스큐톨(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)을 첨가한 후, 실리콘 오일 Q7-9120 350 CST를 첨가하였다. 혼합물을 대략 실온에서 약 10분 동안 약 400 rpm에서 제1 교반하였다. 이어서, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 10분 동안 약 80 ℃에서 약 400 rpm으로 교반하였다. .
- 저장소형 TTS의 제조
백킹 층, 종이 스트립, 접착 층을 갖는 폼, 접착 층을 갖는 멤브레인, 및 릴리스 라이너를 포함하는 저장소형 TTS를 형성하였다. 폼은 화학적으로 비활성이며, 활성제를 위한 저장소 공간을 형성한다. 멤브레인은 0.028 내지 0.5 %의 기공 크기를 갖는 PP 및/또는 PE(Celgard 24000)로 만들어진다. 이 멤브레인은 속도 조절 멤브레인이 아니다. 따라서, 액체 저장소 조성물은 속도 조절 멤브레인을 이용하지 않고 직접 적용된다.
- 괴팅겐 미니피크를 이용하는 생체내 연구
실시예 10에 따라 제조된 저장소형 TTS의 생체내 방출 및 상응하는 피부 투과율을 괴팅겐 미니피그(암컷, 약 6 개월, 단순 무작위 샘플 방법에 의해 무작위 추출됨)를 이용하는 생체내 실험에 의해 결정하였다. 10 ㎠의 면적을 갖는 저장소형 TTS가 이용되었으며, 한 마리의 괴팅겐 미니피그가 하나의 TTS 포뮬레이션에 대하여 이용되었다. 3개의 약물 함유 저장소형 TTS 및 1개의 플라시보 저장소형 TTS(각각 10 ㎠)가 미니피그마다 이용되었다. 미니피그당 총 4개의 패치(3개의 활성제 및 1개의 플라시보)의 착용시간은 84시간이었다.
연구 중에, 미니피그는 22 ± 3℃의 온도 및 40 ± 15 %의 상대 습도에서, 오전 6시에서 오후 6시까지 빛이 비춰지고, 동물마다 1일 2회 약 140-200 g의 칼로리 감소 육종 식품(calorie reduced breeding food) ssniff이 주어졌고, 물은 자유롭게 섭취하도록 놓아졌다.
상기 저장소형 TTS(3*verum 및 1 placebo, 각각 10 ㎠)의 단일 용량 적용(single dose application) 후에, 0 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 32 h, 48 h, 56 h, 72 h, 84 h 및 96 h에 3 ㎖ 혈액 샘플을 취하였고, 혈장을 얻기 위하여 혈액 샘플을 2000 x g에서 원심분리하였다. 아세나핀 혈장 농도를 MS/MS 검출을 구비한 LC 방법에 의해 결정하였다. AUC 값은 혈장 농도로부터 계산되었다. TTS를 제거한 후, 피부 상태를 거시적으로 결정하였으며, 하기 스코어 식에 근거하여 드레이즈 스코어(Draize score)를 얻었다. 표피 및 피부에 대한 병리조직학적 검사에서, 더 깊은 조직층의 자극을 나타내는 형태학적 또는 병리학적 변형이 나타나지 않았다. 조직학적 결과도 병변이나 각질층의 제거를 보이지 않았다. 아세나핀의 잔류량은 정량 HPLC(상기 참조)에 의해 제거된 저장소형 TTS에서 결정되었고, 피부에 전달된 아세나핀의 양은 저장소형 TTS에 포함된 아세나핀의 초기량에 대한 차이로서 계산되었다. 결과를 표 10.2 및 도 10에 나타낸다.
[표 10.2]
* 3개의 10 ㎠ 패치 중 하나는 8시간 후 누출되었다.
실시예 11a-b
-코팅 조성물
실시예 11a 및 실시예 11b의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 11.1a 및 11.1b에 요약한다.
[표 11.1a]
[표 11.1b]
- 코팅 조성물의 제조
코팅 조성물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 비커에서 제조되었으며, 실시예 11a에서는, α-토코페롤을 용매 및 실리콘 접착제 첨가 전에 아세나핀에 첨가하였으며, 실시예 11b에서는, 아세나핀을 α-토코페롤에 첨가한 후, 용매를 첨가하고, 이어서 실리콘 접착제를 첨가하였다. 각각의 경우, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 250 rpm 내지 약 1,000 rpm에서 교반하였다(적어도 60분).
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서 실시예 1 참조. 그러나, 실시예 11a의 경우, 코팅을 대략 실온에서 약 10분 동안, 및 약 60℃에서 약 15분 동안 건조하였고, 실시예 11b의 경우, 코팅을 약 60℃에서 약 10분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 실시예 11a의 경우 91.1 g/㎡의, 실시예 11b의 경우 82.0 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 각각의 경우, 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 11a 및 11b에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(여성 복부, 1986년생)이 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 11.2 및 도 11에 나타낸다.
[표 11.2]
실시예 12a-b
- 코팅 조성물
실시예 12a 및 실시예 12b의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 12.1a 및 12.1b에 요약한다.
[표 12.1a]
[표 12.1b]
- 코팅 조성물의 제조
코팅 조성물을 비커에 제조하였다. 실시예 12a에서, 아세나핀을 α-토코페롤에 첨가한 후, 용매를 첨가하였고, 이어서, 폴리비닐피롤리돈, 및 이어서 실리콘 접착제를 첨가하였으며, 실시예 12b에서, 실리콘 접착제를 α-토코페롤에 첨가한 후, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하고, 이어서 아세나핀, 및 이어서 용매를 첨가하였다. 각각의 경우, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 약 200 rpm 내지 약 2000 rpm에서 교반하였다(적어도 60분).
- 코팅 조성물의 코팅
코팅 과정에 대해서 실시예 1 참조. 그러나, 코팅을 실시예 12a의 경우, 약 80℃에서 약 10분 동안 건조하였고, 실시예 12b의 경우, 실온에서 약 10분 동안 및 약 80℃에서 약 10분 동안 건조하였다. 코팅 두께는 실시예 12a의 경우 81.0 g/㎡, 실시예 12b의 경우 78.9 g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 각각의 경우, 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(베이지색 래커가 칠해짐, 23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 12a 및 12b에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율을 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 10.0 ㎖ 프란츠 확산 셀로 수행된 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(여성 다리, 1965년생)가 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.15 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내였다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 12.2 및 도 12.2에 나타낸다.
[표 12.2]
실시예 13a-f
코팅 조성물
실시예 13a-f의 아세나핀-함유 코팅 조성물의 포뮬레이션을 하기 표 13.1에 요약한다. 포뮬레이션은 표 13.1에 나타내어진 바와 같이 중량%에 기초한다.
[표 13.1]
- 코팅 조성물의 제조
실시예 13a-f에 있어서, 비커에 먼저 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® 90 F)을 주입하고, 약 100 - 200 rpm에서 교반하면서 에탄올을 첨가하였다. 어어서, 폴리이소부틸렌 접착제를 약 400 rpm에서 교반하면서 첨가하였다. 또한, 아세나핀 염기를 약 400 rpm에서 교반하면서 첨가하고, 마지막으로 균질한 혼합물이 얻어질 때가지 약 400 - 500 rpm에서 교반하면서 n-헵탄을 첨가하였다.
- 코팅 조성물의 코팅, 실시예 13a-f
수득된 아세나핀-함유 코팅 조성물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(실리콘화, 75 ㎛ 두께, 릴리스 라이너로 기능할 수 있음) 상에 코팅하고, 실온에서 약 10 내지 20분 동안, 및 80℃에서 20 내지 25분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 52.8 g/㎡(실시예 13a), 129.6 g/㎡(실시예 13b), 188.4 g/㎡(실시예 13c), 51.6 g/㎡(실시예 13d), 128.2 g/㎡(실시예 13e), 및 185.9 g/㎡(실시예 13f)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 백킹 층(23 ㎛ 두께)과 라미네이팅하여, 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 제공하였다.
- TTS의 제조
실시예 1 참조.
- 피부 투과율의 측정
실시예 13a 내지 13f에 따라 제조된 TTS의 투과량 및 상응하는 피부 투과율 OECD 가이드라인(2004. 04.13에 채택됨)에 따라 7.0 ㎖ 프란츠 확산 셀에 의한 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 성형 수술로부터의 부분층 인간 피부(여성 복부, 1969년생)가 이용되었다. 800 ㎛ 두께로 피부를 준비하기 위하여 피부 채취기를 이용하였고, 모든 TTS에 있어서 손상되지 않은 표피였다. 1.151 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 TTS로부터 찍어내었다. 32 ± 1℃의 온도에서, 프란츠 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1 % 생리식염수 아자이드를 갖는 포스페이트 버퍼 용액 pH 5.5)에서의 아세나핀 투과량을 측정하였고, 상응하는 피부 투과율을 산출하였다. 결과를 표 13.2, 13.3 및 도 13a에 나타낸다.
[표 13.2]
[표 13.3]
- 아세나핀의 이용률(Utilization)
72 h에서의 아세나핀의 이용률은 72 h에서의 누적 투과량 및 초기 아세나핀 함량에 근거하여 계산되었다. 결과를 표 13.4 및 도 13b에 나타낸다.
[표 13.4]
본 발명은 특히 하기 추가적인 항목에 관련된다:
1. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
2. 상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층인 항 1에 따른 경피흡수 치료 시스템.
3. 상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 저장소 층인 항 1에 따른 경피흡수 치료 시스템.
4. 상기 아세나핀-함유 층은 유리 염기 형태의 아세나핀을 혼입함으로써 얻어지는 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
5. 상기 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재하는 항 1 내지 4 중 어는 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
6. 상기 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게 2 내지 7 중량%의 범위인 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
7. 상기 경피흡수 치료 시스템에 함유된 아세나핀의 양이 3 내지 21 ㎎, 바람직하게 3.5 내지 14 ㎎의 범위인 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
8. 상기 아세나핀은 정량 HPLC에 의해 결정된 적어도 95 %, 바람직하게 적어도 98 %, 더욱 바람직하게 적어도 99 %의 순도를 갖는 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
9. 상기 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%의 범위인 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
10. 상기 폴리머는 감압 접착제 폴리머인 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
11. 상기 폴리머는 폴리실록산인 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
12. 상기 폴리머는 폴리이소부틸렌인 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
13. 상기 아세나핀-함유 층은 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로부터, 특히 결정화 억제제, 스킨케어를 위한 물질, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로부터 선택되는 적어도 하나의 첨가제 또는 부형제를 더 포함하는 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
14. 상기 아세나핀-함유 층은 결정화 억제제를 더 포함하며, 상기 결정화 억제제는 바람직하게 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게 가용성 폴리비닐피롤리돈인 항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
15. 상기 아세나핀-함유 층은 안정화제를 더 포함하며, 상기 안정화제는 바람직하게, 토코페롤 및 그의 에스테르 유도체, 및 아스코르브산 및 그의 에스테르 유도체로부터 선택되는 항 1 내지 14 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
16. 상기 아세나핀-함유 층은 투과 증진제를 더 포함하며, 상기 투과 증진제는 바람직하게, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스큐톨), 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우릴 락테이트, 및 디메틸프로필렌 우레아로부터 선택되는 항 1 내지 15 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
17. 상기 아세나핀-함유 층은 이소프로필 팔미테이트를 포함하지 않는 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
18. 상기 아세나핀-함유 층은 올레산, 올레 알코올, 및 트리글리세리드로부터 선택되는 투과 증진제를 포함하지 않는 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
19. 상기 아세나핀-함유 층은 투과 증진제를 포함하지 않는 항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
20. 상기 아세나핀-함유 층은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초하는 코폴리머를 더 포함하는 항 1 내지 19 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
21. 방출 면적은 5 내지 60 ㎠, 바람직하게 10 내지 40 ㎠의 범위인 항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
22. 상기 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 50 내지 120 g/㎡, 바람직하게 70 내지 100 g/㎡의 범위인 항 1 내지 21 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
23. 상기 경피흡수 치료 시스템은 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 하기의 아세나핀 피부 투과율을 제공하는 항 1 내지 22 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템:
처음 4시간 동안 0 ㎍/(㎠*h) 내지 12 ㎍/(㎠*h),
4시간째로부터 8시간째까지 1 ㎍/(㎠*h) 내지 22 ㎍/(㎠*h),
8시간째로부터 12시간째까지 6 ㎍/(㎠*h) 내지 25 ㎍/(㎠*h),
12시간째로부터 16시간째까지 5 ㎍/(㎠*h) 내지 20 ㎍/(㎠*h),
16시간째로부터 20시간째까지 4 ㎍/(㎠*h) 내지 18 ㎍/(㎠*h),
20시간째로부터 24시간째까지 2 ㎍/(㎠*h) 내지 12 ㎍/(㎠*h).
24. 상기 경피흡수 치료 시스템은 24시간에 걸쳐 120 ㎍/㎠ 내지 380 ㎍/㎠의 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 아세나핀의 누적 투과량을 제공하는 항 1 내지 23 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
25. 상기 경피흡수 치료 시스템은 절제된 인간 피부를 갖는 프란츠 확산 셀에서 측정된 하기의 아세나핀 피부 투과율을 제공하는 항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템:
처음 4시간 동안 0 ㎍/㎠ 내지 50 ㎍/㎠,
4시간째로부터 8시간째까지 20 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠,
8시간째로부터 12시간째까지 40 ㎍/㎠ 내지 220 ㎍/㎠,
12시간째로부터 16시간째까지 60 ㎍/㎠ 내지 290 ㎍/㎠,
16시간째로부터 20시간째까지 80 ㎍/㎠ 내지 340 ㎍/㎠,
20시간째로부터 24시간째까지 100 ㎍/㎠ 내지 380 ㎍/㎠.
26. 상기 경피흡수 치료 시스템은 적어도 24시간의 투여에 걸쳐 0.5 내지 20 ㎎/day, 바람직하게 3 내지 10 ㎎/day, 더욱 바람직하게 3 내지 8 ㎎/day의 평균 방출 속도를 제공하는 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
27. 상기 경피흡수 치료 시스템은 수동 경피 전달에 의해 5 내지 100 (ng/㎖)*h의 AUC0-24를 제공하는 항 1 내지 26 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
28. 상기 경피흡수 치료 시스템은 수동 경피 전달에 의해 10 내지 90 (ng/㎖)*h의 AUC0-24를 제공하는 항 1 내지 27 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
29. 상기 경피흡수 치료 시스템은 릴리스 라이너를 더 포함하는 항 1 내지 28 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
30. 상기 경피흡수 치료 시스템은 접착제 오버레이를 더 포함하는 항 1 내지 29 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
31. 상기 백킹 층은 실질적으로 아세나핀-불투과성인 항 1 내지 30 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
32. 상기 경피흡수 치료 시스템은 추가적인 피부 접촉 층을 포함하는 항 1 내지 31 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
33. 상기 경피흡수 치료 시스템은 추가적인 피부 접촉 층을 포함하지 않는 항 1 내지 32 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
34. 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 항 1 내지 33 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
35. 양극성 장애 및/또는 조현병, 바람직하게 양극성 장애, 특히 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용되는 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
36. 상기 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 항 34 또는 35에 따라 이용되는 경피흡수 치료 시스템.
37. 환자의 피부에 항 1 내지 33 중 어느 한 항에 정의된 경피흡수 치료 시스템을 적용하는 것에 의한 인간 환자의 치료 방법.
38. 환자의 피부에 항 1 내지 33 중 어느 한 항에 정의된 경피흡수 치료 시스템을 적용하는 것에 의한 양극성 장애 및/또는 조현병, 바람직하게 양극성 장애, 특히 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법.
39. 상기 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 항 37 또는 38에 따른 치료 방법.
40. 하기 단계:
1) 적어도 구성성분:
1. 아세나핀 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및
3. 선택적으로 적어도 하나의 첨가제
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 상기 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 상기 코팅 조성물을 건조시켜, 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계를 포함하는 항 1 내지 33 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
41. 상기 폴리머는 용액으로 제공되며, 상기 용매는 알코올성 용매, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그 혼합물로부터, 및 비알코올성 용매, 특히 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 톨루엔, 및 그 혼합물로부터 선택되며, 더욱 바람직하게 비알코올성 용매로부터 선택되며, 가장 바람직하게 에틸 아세테이트 또는 n-헵탄인 항 40에 따른 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
42. 상기 폴리머는 폴리실록산이며, 바람직하게 60 내지 80 중량%의 고체 함량을 갖는, n-헵탄 또는 에틸 아세테이트 중의 용액으로서 제공되는 항 40 또는 41에 따른 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
43. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량%의 폴리실록산; 및
3. 안정화제; 및
4. 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
44. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하며, 매트릭스 층의 면적 중량은 70 내지 100 g/㎡의 범위인 경피흡수 치료 시스템.
45. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하며, 상기 매트릭스 층의 면적 중량은 70 내지 100 g/㎡의 범위인 경피흡수 치료 시스템.
46. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
47. 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층인 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 항 46에 따른 경피흡수 치료 시스템.
48. 상기 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 50 내지 120 g/㎡, 바람직하게 70 내지 100 g/㎡의 범위인 항 47에 따른 경피흡수 치료 시스템.
49. 상기 안정화제는 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 또는 그 조합이며, 및/또는 상기 결정화 억제제는 폴리비닐피롤리돈인 항 48에 따른 경피흡수 치료 시스템.
50. 상기 아세나핀은 유리 염기 형태인 항 46 내지 49 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
51. 상기 실리콘 폴리머는 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산과 실리케이트 수지의 중축합에 의해 얻어지는 항 46 내지 50 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
52. 상기 실리케이트 수지에 대한 상기 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산의 비율은 70:30 내지 50:50, 바람직하게 56:44 내지 54:46의 범위, 예를 들면, 약 55:45인 항 51에 따른 경피흡수 치료 시스템.
53. 상기 적어도 하나의 실리콘 폴리머의 잔류 기능기는 트리메틸실록시 기로 캡핑되는 항 51 또는 52에 따른 경피흡수 치료 시스템.
54. 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 항 46 내지 53 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
55. 양극성 장애 및/또는 조현병, 바람직하게 양극성 장애, 특히 급성 조증 장애 또는 양극성 장애의 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용되는 항 46 내지 53 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
56. 상기 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 항 54 또는 55에 따라 이용되는 경피흡수 치료 시스템.
57. 하기 단계:
1) 적어도 구성성분:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머; 및
3. 선택적으로 안정화제; 및
4. 선택적으로 결정화 억제제
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 상기 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 상기 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계
를 포함하는, 항 46 내지 53 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
58. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
59. 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층인 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%의 친수성 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 항 58에 따른 경피흡수 치료 시스템.
60. 상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층인 아세나핀-함유 층:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 4 내지 12 중량%의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량%의 친수성 폴리머;
및
C) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 항 58 또는 59에 따른 경피흡수 치료 시스템.
61. 상기 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 40 내지 250 g/㎡의 범위인 항 58 내지 60 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
62. 상기 친수성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈인 항 59 내지 61 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
63. 상기 아세나핀은 유리 염기 형태인 항 58 내지 62 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
64. 상기 적어도 하나의 폴리이소부틸렌은 99:1 내지 50:50, 바람직하게 90:10 내지 60:40의 비율의 저분자량 폴리이소부틸렌 및 고분자량 폴리이소부틸렌의 조합인 항 58 내지 63 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
65. 상기 저분자량 폴리이소부틸렌은 38,000 내지 42,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 34,000 내지 40,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 가지며, 상기 고분자량 폴리이소부틸렌은 1,100,000 내지 1,120,000 g/mol의 점도 평균 분자량 및/또는 1,540,000 내지 1,560,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 항 64에 따른 경피흡수 치료 시스템.
66. 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 항 58 내지 65 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
67. 양극성 장애 및/또는 조현병, 바람직하게 양극성 장애, 특히 양극성 장애의 급성 조증 장애 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용되는 항 58 내지 65 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
68. 상기 경피흡수 치료 시스템은 40 내지 125 g/㎡, 바람직하게 60 내지 100 g/㎡의 면적 중량을 가지며, 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 항 66 또는 67에 따라 이용되는 경피흡수 치료 시스템.
69. 상기 경피흡수 치료 시스템은 125 초과 250 g/㎡ 이하의, 바람직하게 150 내지 250 g/㎡의 면적 중량을 가지며, 적어도 72시간, 바람직하게 약 84시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 항 66 또는 67에 따라 이용되는 경피흡수 치료 시스템.
70. 하기 단계:
1) 적어도 구성성분
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 15 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 70 내지 98 중량%의 적어도 하나의 폴리이소부틸렌; 및
3. 선택적으로 친수성 폴리머
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 상기 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 상기 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계
를 포함하는, 항 58 내지 65 중 어느 한 항에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
본 발명은 특히 하기 실시형태에 더욱 관련된다:
1. 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서, 상기 자가 접착성 층 구조는,
a) 백킹 층;
b) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 층:
(i) 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
(ⅱ) 50 중량%를 초과하는 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머;
및
c) 선택적으로 추가적인 피부 접촉 층
을 포함하는 경피흡수 치료 시스템.
2. 상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층인 실시형태 1에 따른 경피흡수 치료 시스템.
3. 상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 저장소 층인 실시형태 1에 따른 경피흡수 치료 시스템.
4. 상기 아세나핀-함유 층은 유리 염기 형태의 아세나핀을 혼입함으로써 얻어지는 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
5. 상기 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 적어도 90 mol%, 바람직하게 적어도 95 mol%, 더욱 바람직하게 적어도 99 mol%가 유리 염기 형태로 존재하는 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
6. 상기 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%, 바람직하게 2 내지 7 중량%의 범위인 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
7. 상기 경피흡수 치료 시스템에 함유된 아세나핀의 양은 3 내지 21 ㎎, 바람직하게 3.5 내지 14 ㎎의 범위인 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
8. 상기 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%, 바람직하게 70 내지 98 중량% 또는 80 내지 98 중량%의 범위인 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
9. 상기 폴리머는 감압 접착제 폴리머인 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
10. 상기 폴리머는 폴리실록산인 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
11. 상기 폴리머는 폴리이소부틸렌인 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
12. 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
13. 양극성 장애 및/또는 조현병, 바람직하게 양극성 장애, 특히 양극성 장애의 급성 조증 또는 혼합형 에피소드의 치료 방법에 이용되는 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
14. 상기 경피흡수 치료 시스템이 20 내지 30시간, 바람직하게 약 24시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는 실시형태 12 또는 13에 따른 경피흡수 치료 시스템.
15. 하기 단계:
1) 적어도 구성성분
(i) 아세나핀 유리 염기 형태의 아세나핀;
(ⅱ) 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및
(ⅲ) 선택적으로 적어도 하나의 첨가제
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 상기 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 상기 코팅 조성물을 건조시켜 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계
를 포함하는, 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
16. 상기 아세나핀-함유 층은 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 경피흡수 치료 시스템.
17. 상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제, 및 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함하는 실시형태 16에 따른 경피흡수 치료 시스템.
18. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
(i) 유리 염기 형태의 아세나핀;
(ⅱ) 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 적어도 50중량%의 폴리실록산;
(ⅲ) 토코페롤; 및
(iv) 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 실시형태 2에 따른 경피흡수 치료 시스템.
19. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
(i) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
(ⅱ) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산;
(ⅲ) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
(iv) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하며, 상기 매트릭스 층의 면적 중량 70 내지 100 g/㎡의 범위인 실시형태 18에 따른 경피흡수 치료 시스템.
20. 치료를 필요로 하는 환자의 조현병의 치료 방법으로서, 상기 방법은 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 포함하는 경피흡수 치료 시스템을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 자가 접착성 층 구조는,
a) 백킹 층; 및
b) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
(i) 치료학적 유효량의 아세나핀 유리 염기; 및
(ⅱ) 적어도 50 중량%의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머
를 포함하는 방법.
21. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 실시형태 20에 따른 방법.
22. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
(i) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
(ⅱ) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 폴리실록산;
(ⅲ) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
(iv) 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 실시형태 20 또는 21에 따른 방법.
23. 상기 경피흡수 치료 시스템은 1일 1회 투여되는 실시형태 20 내지 22 중 어느 하나에 따른 방법.
24. 상기 경피흡수 치료 시스템은 약 5 내지 약 100 (ng/㎖)*h의 아세나핀 AUC0-24를 제공하는 실시형태 20 내지 23 중 어느 하나에 따른 방법.
25. 상기 경피흡수 치료 시스템은 약 10 내지 약 90 (ng/㎖)*h의 아세나핀 AUC0-24를 제공하는 실시형태 24에 따른 방법.
26. 치료를 필요로 하는 환자의 양극성 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 아세나핀-함유 자가 접착성 층 구조를 포함하는 경피흡수 치료 시스템을 투여하는 것을 포함하고, 상기 자가 접착성 층 구조는,
a) 백킹 층; 및
b) 하기를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층:
(i) 치료학적 유효량의 아세나핀 유리 염기; 및
(ⅱ) 적어도 50 중량%의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머
를 포함하는 방법.
27. 상기 양극성 장애는 급성 조증 양극성 장애인 실시형태 26에 따른 방법.
28. 상기 양극성 장애는 양극성 장애의 혼합형 에피소드인 실시형태 26에 따른 방법.
29. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은 결정화 억제제, 가용화제, 충전제, 스킨케어를 위한 물질, pH 조절제, 보존제, 점착 부여제, 연화제, 안정화제, 및 투과 증진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 더 포함하는 실시형태 26 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법.
30. 상기 아세나핀-함유 매트릭스 층은,
(i) 2 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
(ⅱ) 85 내지 98 중량%의 폴리실록산;
(ⅲ) 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
(iv) 0.5 내지 10중량%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 실시형태 26 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법.
31. 상기 경피흡수 치료 시스템은 1일 1회 투여되는 실시형태 26 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법.
32. 상기 경피흡수 치료 시스템은 약 5 내지 약 100 (ng/㎖)*h의 아세나핀 AUC0-24를 제공하는 실시형태 26 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법.
33. 상기 경피흡수 치료 시스템은 약 10 내지 약 90 (ng/㎖)*h의 아세나핀 AUC0-24를 제공하는 실시형태 32에 따른 방법.
Claims (21)
- 치료학적 유효량의 아세나핀(asenapine)을 포함하는 자가 접착성 층 구조(self-adhesive layer structure)를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템(Transdermal therapeutic system)으로서,
상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층; 및
B) 하기:
1. 유리 염기 형태의 아세나핀; 및
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머,
를 포함하는 아세나핀-함유 층을 포함하며,
상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제, 및 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제를 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항에 있어서,
상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 아세나핀-함유 층 중 아세나핀의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%이며, 상기 경피흡수 치료 시스템에 함유된 아세나핀의 양은 3 내지 21 ㎎의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 폴리머의 양은 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 55 내지 98 중량%의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 폴리머는 폴리실록산인
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층이며, 하기:
1. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 92 내지 98 중량%의 폴리실록산;
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 결정화 억제제를 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 아세나핀-함유 층은 아세나핀-함유 매트릭스 층이며, 하기:
1. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 7 중량%의 유리 염기 형태의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 92 내지 98 중량%의 폴리실록산;
3. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 토코페롤; 및
4. 아세나핀-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 포함하고,
상기 매트릭스 층의 면적 중량은 70 내지 100 g/㎡의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 치료학적 유효량의 아세나핀을 포함하는 자가 접착성 층 구조를 포함하는 아세나핀의 경피 투여용 경피흡수 치료 시스템으로서,
상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머;
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제
를 포함하는 아세나핀-함유 층을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제8항에 있어서,
상기 자가 접착성 층 구조는,
A) 백킹 층;
B) 하기:
1. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 1 내지 7 중량%의 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 85 내지 98 중량%의 적어도 하나의 실리콘 폴리머; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제; 및
4. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제
를 포함하는 아세나핀-함유 매트릭스 층인 아세나핀-함유 층을 포함하는
경피흡수 치료 시스템.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 아세나핀-함유 층의 면적 중량은 50 내지 120 g/㎡의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 실리콘 폴리머는 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산(silanol endblocked polydimethylsiloxane)과 실리케이트 수지(silicate resin)의 중축합에 의해 얻어지며, 상기 실리케이트 수지에 대한 상기 실라놀 말단블로킹된 폴리디메틸실록산의 비율은 70:30 내지 50:50의 범위인
경피흡수 치료 시스템.
- 인간 환자의 치료 방법에 이용되는 제1항 또는 제8항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
- 양극성 장애(bipolar disorder)의 치료 방법에 이용되는 제1항 또는 제8항에 따른 경피흡수 치료 시스템.
- 제12항에 있어서,
상기 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는
경피흡수 치료 시스템.
- 1) 적어도 구성성분:
1. 아세나핀;
2. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 50 중량%를 넘는 양의 폴리실록산 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및
3. 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%의 안정화제, 및 아세나핀-함유 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 결정화 억제제
를 결합하여, 코팅 조성물을 수득하는 단계;
2) 상기 코팅 조성물을 백킹 층 또는 릴리스 라이너 또는 임의의 중간 라이너 상에 코팅하는 단계; 및
3) 코팅된 상기 코팅 조성물을 건조시켜, 아세나핀-함유 층을 형성하는 단계를 포함하는
제1항 또는 제8항에 따른 경피흡수 치료 시스템에 이용되는 아세나핀-함유 층의 제조 방법.
- 제13항에 있어서,
상기 경피흡수 치료 시스템은 20 내지 30시간의 투여 간격 동안 환자의 피부에 적용되는
경피흡수 치료 시스템.
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