JP2020524657A - ルパタジン含有貼付剤 - Google Patents
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Abstract
Description
当該化合物には、抗アレルギー作用及び抗炎症作用があり、その効能または効果は、花粉症を含むアレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患(湿疹、皮膚炎、皮膚掻痒症)に伴う掻痒の改善である。また、第二世代の抗ヒスタミン剤として、その薬理学的に許容される塩であるルパタジンフマル酸塩を有効成分として含有する錠剤が、世界50カ国以上の国において承認され、販売されている。
したがって、使用上の注意として「これらの第二世代の抗ヒスタミン剤を投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意させること」が付されている。
この外用貼付剤の提供は、ルパタジンを含有する薬剤(製剤)の選択肢の広がりに繋がるものであり、患者のコンプライアンスの観点からも極めて有用なものといえるが、これまでルパタジンについての外用貼付剤化の検討は何らなされていないのが現状である。
(1)粘着性基剤としてアクリル系粘着剤を用いたことを特徴とするルパタジンを含有する外用貼付剤;
である。
(2)さらに可溶化剤、軟化剤及び界面活性剤のいずれかを含有することを特徴とする上記(1)に記載の外用貼付剤;
である。
(3)ルパタジンの含有量が膏体重量を基準として、3〜20重量%である上記(1)又は(2)に記載の外用貼付剤;
(4)可溶化剤の添加量が膏体重量を基準として、3〜20重量%である上記(2)に記載の外用貼付剤;
(5)軟化剤の添加量が膏体重量を基準として、5〜25重量%である上記(2)に記載の外用貼付剤;
(6)界面活性剤の添加量が膏体重量を基準として、3〜10重量%である上記(2)に記載の外用貼付剤;
(7)前記可溶化剤が、炭素数2〜7の有機酸である上記(2)に記載の外用貼付剤;
(8)前記有機酸が、酢酸、乳酸、プロピオン酸、吉草酸、レブリン酸、及びヘキサン酸から選択されるものである上記(7)に記載の外用貼付剤;
(9)前記軟化剤が、脂肪酸エステルである上記(2)に記載の外用貼付剤;
(10)前記脂肪酸エステルが、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジイソオクチル、フタル酸ジイソブチル、フタル酸ジカプリル、フタル酸ジノニル、フタル酸ジメチルシクロヘキシル、フタル酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジノニル、セバシン酸ジイソオクチル、セバシン酸ポリプロピレン、セバシン酸ジメトキシ−シクロヘキシル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジノニル、アジピン酸ポリプロピレン、アジピン酸ジメチルシクロヘキシル、及びアジピン酸ジブトキシエチルから選択される脂肪酸エステルの1種、又は2種以上である上記(9)に記載の外用貼付剤;
(11)前記界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される1種又は2種以上の組み合わせである上記(2)に記載の外用貼付剤;
である。
(12)粘着性基剤としてアクリル系粘着剤を用い、さらに可溶化剤として炭素数2〜7の有機酸、軟化剤として脂肪酸エステル及び界面活性剤のいずれかを含有させたことを特徴とするルパタジンを含有する外用貼付剤;
であり、なかでも、
(13)有機酸が乳酸及びレブリン酸のいずれかであり、軟化剤がオレイン酸オレイル及びミリスチン酸イソプロピルである上記(12)に記載の外用貼付剤;
である。
これまで、経皮吸収製剤であるルパタジンを含有する外用貼付剤が登場していなかった現状下で、特に本発明は粘着性基剤としてアクリル系粘着剤を使用することで他の粘着性基剤と比較して優れた経皮吸収性を示すものであり、その医療上の効果は顕著なものである。
通常、本発明の外用貼付剤に有効成分として含有されるルパタジンは、ルパタジンの遊離塩基の形態であり、そのフマル酸塩は経口投与剤型を有する錠剤に配合されている。しかしながら、本発明の外用貼付剤中は、ルパタジンの遊離塩基を含有させるのが好ましい。
外用貼付剤の粘着剤成分としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以下、SISと略記する)、イソプレン、ポリイソブチレン(以下、PIBと略記する)、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体(以下、SBSと略記する)、及びスチレン−ブタジエンゴム(以下、SBRと略記する)等のゴム系粘着性基剤、ポリオルガノシロキサン等のシリコン系粘着性基剤等も知られているが、本発明の有効成分であるルパタジンの場合にあっては、アクリル系粘着剤が皮膚透過性、粘着性等の点で最も好ましいことが判明した。
具体的には、例えば、医薬品添加物辞典2013(日本医薬品添加剤協会編集)に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸2−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸2−エチルヘキシル−メタクリル酸2−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル−アクリル酸2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、及びアクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、更に市販品であるDURO−TAKアクリル系粘着剤シリーズ(Henkel社製)、オイドラギットシリーズ(Evonik Rohm社製)等が使用できる。
本発明者らの検討によれば、ルパタジンのアクリル系粘着剤に対する溶解性は、ある程度確保されてはいるものの、基剤からの皮膚透過性をより十分に確保するためには、溶解剤を用いて基剤中へのより均一な溶解性を確保するのが良いことが判明した。
そのような炭素数2〜7の有機酸としては、酢酸、乳酸、プロピオン酸、吉草酸、レブリン酸(4−オキソペンタン酸)、及びヘキサン酸等を挙げることができ、なかでもレブリン酸及び乳酸(DL-乳酸)が好結果を与えた。
可溶化剤の配合量が3重量%未満の場合、製剤への薬物の溶解性が低下し、結晶析出等好ましくない影響が出る場合があり、20重量%を超えて配合した場合、製剤の物性に影響する場合がある。
そのような軟化剤としては、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジイソオクチル、フタル酸ジイソブチル、フタル酸ジカプリル、フタル酸ジノニル、フタル酸ジメチルシクロヘキシル、フタル酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジノニル、セバシン酸ジイソオクチル、セバシン酸ポリプロピレン、セバシン酸ジメトキシ−シクロヘキシル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジノニル、アジピン酸ポリプロピレン、アジピン酸ジメチルシクロヘキシル、及びアジピン酸ジブトキシエチルから選択される脂肪酸エステルを挙げることができ、これら脂肪酸エステルの1種、または2種以上を組み合わせて用いるのが良い。
軟化剤の配合量が5重量%未満であると所望の透過性が得られない場合があり、25重量%より多く配合すると軟化剤が膏体より分離し膏体物性が低下する場合がある。
この界面活性剤は両親媒性であるため、本発明においては経皮吸収性の向上を目的として配合するものであり、具体的には、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類等を挙げることができ、これら界面活性剤の1種又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
その配合量は、経皮吸収により目的とする薬効を発揮するのに十分な量であればよく、膏体重量を基準として3〜10重量%、好ましくは4〜8重量%であれば良い。
かかる基剤成分としては特に限定されないが、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリアクリル酸等の水溶性高分子;エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体;無水ケイ酸及び軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物;ならびに酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、シリカ類、酸化マグネシウム、酸化鉄、及びステアリン酸等の無機充填剤等が挙げられる。
さらに必要に応じて防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、及び着色剤等を添加することができる。
具体的にはポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、及びポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、及び不織布、あるいは紙材を用いることができる。
剥離ライナーは、剥離力を至適にするため、必要に応じてシリコン処理をしてもよい。
具体的には、混合機を用いて、可溶化剤として炭素数2〜7の有機酸、軟化剤としての脂肪酸エステル及び界面活性剤を量り取り、沸点が100℃未満の有機溶剤、例えば酢酸エチルを加え添加剤溶液を調製する。
次に、この添加剤溶液にアクリル系粘着剤及びルパタジンを加え、均一になるまで撹拌混合してルパタジン含有粘着剤溶液(膏体溶液)を得る。
なお、膏体層の厚みとしては、30〜200μmが好ましく、特に好ましくは80〜15μmであり、最も好ましくは、100μm程度であるのが良い。
膏体層の厚みが30μm未満であると、薬物放出の持続性が乏しくなるとともに粘着力が低下し、200μmより厚くなると、膏体層中に含有される薬物の量が増え、製造コストが高くなる。
なお、上記の製造方法は具体的な一製造例であり、かかる製造例に限定させるものでなく、種々の変形が可能であることはいうまでもない。
有効成分であるルパタジン遊離塩基(以下、「ルパタジンベース」と記載する場合もある。)の各膏体成分への溶解度を検討した。
可溶化剤としてレブリン酸、軟化剤としてオレイン酸オレイル及びミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ならびに界面活性剤としてラウロマクロゴール(BL−4,2:ポリオキシエチレンラウリルエーテル)を選び、各成分に対するルパタジンベースの溶解度を検討した。
なお、比較のため、粘着性基剤であるアクリル系粘着剤に対するルパタジンベースの溶解度も検討した。
(1)HPLC法
レブリン酸、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)及びラウロマクロゴール(BL−4,2)のそれぞれ5mLに過剰のルパタジンベースを加え撹拌する。混合物を0.45μmのメンブランフィルターでろ過し、未溶解物を取り除き、濾液200μLにメスフラスコを用いてメタノールを加え、所望の容量にメスアップし、混合物をHPLCで測定した。
外部検量線法にてルパタジン濃度を測定し、比重換算によって溶解度を算出した。
アクリル系粘着剤については重量法にて、ルパタジンベースの溶解度を試験した。
アクリル系粘着剤1g(固形分)にルパタジンベースを加え撹拌後、超音波脱気を行った。
粘着剤溶液を100μmの厚みに塗工乾燥し、マイクロスコープ(KEYENCE社製)にて膏体を観察した。
結晶の有無により、溶解度を決定した。
<結果>
これらの試験法によるルパタジンの溶解度は、以下の表1に記載のとおりであった。
後記する各実施例及び比較例の外用貼付剤についてヘアレスラット皮膚透過性試験を以下の方法により行った。
<試験方法>
雄性へアレスラット(HWY系、7〜9週齢)の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形(φ14mm)に裁断した各試験製剤(実施例及び比較例)を貼付した。試験に当たっては、レセプター側にはポリエチレングリコール400を40%含有したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を満たし、ウォータージャケットには、37℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したルパタジンの含有量を液体クロマトグラフ法により測定して、試験開始24時間後の累積透過量を算出した。
<結果>
結果は各表中に記載した。
後記する各実施例及び比較例の外用貼付剤について、膏体の凝集力を以下の方法により評価した。
<試験方法>
製造後1時間経過した各外用貼付剤(実施例及び比較例)の製剤粘着面(膏体面)に指を押し当て、指を引き離した後、皮膚に粘着層(膏体)が付着するかどうか(糊残り)を目視観察した。
評価は、「有」または「無」で行った。
<結果>
結果は各表中に記載した。
下記表2に記載の処方により、本発明の外用貼付剤について、膏体成分の構成比の評価を行った。
下記表3に記載の処方により、本発明の外用貼付剤について、可溶化剤と軟化剤の配合比率の検討・評価を行った。
可溶化剤としてレブリン酸を、軟化剤としてオレイン酸オレイルを選択し、それらの比率の評価を行った。
なお、併せて前記実施例で好結果を与えた実施例3との対比も行った。
可溶化剤である炭素数2〜7の有機酸の種類による本発明の外用貼付剤の検討・評価を行った。
可溶化剤として、下記表4に記載の有機酸を用いた場合の本発明の外用貼付剤の評価を行った。
アクリル系粘着剤の種類を変更した場合における、本発明の外用貼付剤の検討・評価を行った。
アクリル系粘着剤として下記表5中に記載の以下のアクリル系粘着剤を使用した。
アクリル系粘着剤(OH基):OH基含有アクリル系感圧粘着剤(注:先の実施例3で使用)
アクリル系粘着剤(無官能基):官能基なし(無官能基)アクリル系感圧粘着剤
膏体成分である粘着剤をアクリル系以外の粘着剤とした場合の外用貼付剤の評価を行った。
下記表6の処方に基づく比較例1−7の外用貼付剤を調製し、その評価を行った。
なお、比較例1−7の貼付剤の調製は、具体的には以下のとおりである。
水素添加ロジングリセリンエステルをトルエンに加え撹拌溶解した後、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)を加え更に撹拌した。すべての溶解を確認した後、流動パラフィンを加え粘着剤溶液を調製した。このようにして得られた粘着剤溶液に表中に記載の添加剤及びルパタジンを加え、均一になるまで撹拌混合して、ルパタジン含有粘着剤溶液を得た。次いで、このルパタジン含有粘着剤溶液をPETの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ100μmの粘着剤層を形成した。次いで、PETフィルムの支持体を貼り合わせることにより、各比較例の貼付剤を得た。
可溶化剤として炭素数2〜7以外の有機酸(中〜長鎖脂肪酸:炭素数8〜18)を用いた外用貼付剤の検討・評価を行った。
下記表7に記載の処方による比較例の外用貼付剤を調製し、その評価を行った。
なお、比較例8−12の外用貼付剤の調製は、以下のとおりである。
表中に記載の中〜長鎖脂肪酸、軟化剤及び界面活性剤を量り取り、酢酸エチルを加え添加剤溶液を調製した。
このようにして得られた添加剤溶液に、アクリル系粘着剤、及びルパタジンを加え、均一になるまで撹拌混合して、ルパタジン含有粘着剤溶液を得た。次いで、このルパタジン含有粘着剤溶液をPETの剥離ライナー上に伸展した後、溶媒を乾燥により除去し、厚さ100μmの粘着剤層を形成した。次いで、PETフィルムの支持体を貼り合わせることにより、各比較例の貼付剤を得た。
また、本発明の外用貼付剤である実施例1〜16に記載の貼付剤において、可溶化剤としてレブリン酸、或いはDL−乳酸を使用し、軟化剤としてオレイン酸オレイル並びにミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステルを併用し、更に界面活性剤としてラウロマクロゴール用いた実施例3〜10、12及び16の各貼付剤は、24時間後の累積透過量が格段に高いものであった。
本発明が提供する外用貼付剤は、第二世代の抗ヒスタミン剤であるルパタジンを有効成分として配合するものであるが、膏体物性に優れ、有効成分であるルパタジンの経皮吸収性の良好な外用貼付剤であり、その医療上の効果は多大なものである。
Claims (13)
- 粘着性基剤としてアクリル系粘着剤を用いたことを特徴とするルパタジンを含有する外用貼付剤。
- さらに可溶化剤、軟化剤及び界面活性剤のいずれかを含有することを特徴とする請求項1に記載の外用貼付剤。
- ルパタジンの含有量が膏体重量を基準として、3〜20重量%である請求項1又は2に記載の外用貼付剤。
- 可溶化剤の添加量が膏体重量を基準として、3〜20重量%である請求項2に記載の外用貼付剤。
- 軟化剤の添加量が膏体重量を基準として、5〜25重量%である請求項2に記載の外用貼付剤。
- 界面活性剤の添加量が膏体重量を基準として、3〜10重量%である請求項2に記載の外用貼付剤。
- 前記可溶化剤が、炭素数2〜7の有機酸である請求項2に記載の外用貼付剤。
- 前記有機酸が、酢酸、乳酸、プロピオン酸、吉草酸、レブリン酸、及びヘキサン酸から選択されるものである請求項7に記載の外用貼付剤。
- 軟化剤が、脂肪酸エステルである請求項2に記載の外用貼付剤。
- 前記脂肪酸エステルが、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジイソオクチル、フタル酸ジイソブチル、フタル酸ジカプリル、フタル酸ジノニル、フタル酸ジメチルシクロヘキシル、フタル酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジエチルヘキシル、セバシン酸ジノニル、セバシン酸ジイソオクチル、セバシン酸ポリプロピレン、セバシン酸ジメトキシ−シクロヘキシル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジエチルヘキシル、アジピン酸ジノニル、アジピン酸ポリプロピレン、アジピン酸ジメチルシクロヘキシル、及びアジピン酸ジブトキシエチルから選択される脂肪酸エステルの1種、または2種以上である請求項9に記載の外用貼付剤。
- 界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される1種又は2種以上の組み合わせである請求項2に記載の外用貼付剤。
- 粘着性基剤としてアクリル系粘着剤を用い、さらに可溶化剤として炭素数2〜7の有機酸、軟化剤として脂肪酸エステル及び界面活性剤のいずれかを含有させたことを特徴とするルパタジンを含有する外用貼付剤。
- 有機酸が乳酸及びレブリン酸のいずれかであり、軟化剤がオレイン酸オレイル及びミリスチン酸イソプロピルである請求項12に記載の外用貼付剤。
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