CN112494429B - 一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用。每100毫升富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：富马酸卢帕他定100mg～150mg；油相40g～60g；表面活性剂10g～30g；助表面活性剂5g～15g；pH调节剂适量；水定容至100mL。本发明提供的纳米乳液不含环糊精类化合物，安全性更高，粒径分布均匀，外观澄清透明，流动性和稳定性良好，可以通过增加富马酸卢帕他定的溶解度，增大生物利用度。

Description

一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用。
背景技术
富马酸卢帕他定，化学名为8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶富马酸盐。富马酸卢帕他定是西班牙Uriach制药公司研制的新型、强效抗过敏药，为选择性组胺H1受体反相激动剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂。在动物试验中，本品显示出很强的组胺H1受体拮抗作用和PAF受体阻断作用；对肥大细胞脱颗粒、中性粒细胞和嗜酸细胞移动以及细胞因子释放均具有抑制作用。本品于2003年3月15日首次在西班牙上市。本品与氯雷他定、西替利嗪等相比，具有更好的疗效和更小的副作用，未发现心脏毒性，可能会成为治疗过敏性鼻炎的一线药物。
富马酸卢帕他定在不同pH介质中溶解度(CN103108635)如下：
介质pH值 溶解度(g/L)
1.4 19.60
2.0 7.70
2.4 5.59
3.1 4.86
4.1 4.05
5.5 4.06
6.0 0.96
6.4 0.17
7.0 0.035
11.0 ＜0.005
由上表可知，富马酸卢帕他定在酸性条件下溶解性较好，在中性条件下溶解度较低，日本富马酸卢帕他定片的IF文件中公布其在水中极难溶，溶解性差。而富马酸卢帕他定在酸性溶液中不稳定，会形成富马酸和卢帕他定的加成物(化合物I)，如下式：
Figure BDA0002870126750000021
为了解决富马酸卢帕他定溶解度低和稳定性问题，本领域技术人员进行了大量的研究。
CN101669926A公开了一种富马酸卢帕他定的鼻腔给药的液体制剂，CN101669901A公开了一种眼部给药的液体制剂，这两个专利中加入了磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精以增加主药的溶解度。但上述两个制剂中均含有环糊精类化合物，长期服用含有环糊精类化合物的药物，会导致儿童牙齿的损伤。
因此，如何寻找一种合适的剂型从而提高富马酸卢帕他定的溶解度和稳定性仍然是本技术领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供一种富马酸卢帕他定纳米乳液及其制备方法与应用，可以通过增加富马酸卢帕他定的溶解度，增大生物利用度，富马酸卢帕他定纳米乳液性质稳定，不含环糊精，对患者尤其是儿童患者来说安全性更高。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种富马酸卢帕他定纳米乳液，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure BDA0002870126750000031
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量。
辅料的用量尤其是油相、表面活性剂、助表面活性剂的用量直接影响富马酸卢帕他定纳米乳液的微观结构和特有的理化性质，用量不当时形成的纳米乳不稳定，甚至不能形成纳米乳。当表面活性剂与助表面活性剂的质量比不同时，构成的纳米乳性质和特点也会呈现较大差异，这不仅影响纳米乳的粒径，还影响载药质量和药效的发挥。本发明经过大量试验研究发现，只有在上述组分含量范围内，形成的纳米乳液粒径小，外观澄清透明，流动性良好。
本发明提供的富马酸卢帕他定纳米乳液性质稳定，服用方便，属于O/W型纳米乳液，平均粒径在14nm左右，多分散指数(PDI)为0.155，粒径分布均匀。纳米乳液可以增加富马酸卢帕他定的溶解度，作为药物载体能减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，从而增大生物利用度。所述富马酸卢帕他定纳米乳液不含环糊精，对患者尤其是儿童患者来说安全性更高。
优选的是，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure BDA0002870126750000032
Figure BDA0002870126750000041
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量。
上述任一方案优选的是，所述油相包括豆油、十四酸异丙酯、油酸乙酯、二甲基硅油、液体石蜡中的至少一种。
上述任一方案优选的是，所述表面活性剂包括吐温80、吐温60、聚氧乙烯辛基苯酚醚-10、司盘60、司盘80中的至少一种。
上述任一方案优选的是，所述助表面活性剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、聚乙二醇400中的至少一种。
上述任一方案优选的是，所述pH调节剂选自醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种。
上述任一方案优选的是，所述水包括超纯水、去离子水、蒸馏水中的至少一种。
第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
称取配方量的助表面活性剂和富马酸卢帕他定，混合均匀，得到第一混合物；
称取配方量的表面活性剂和油相，混合均匀，得到第二混合物；
将所述第一混合物加入到所述第二混合物中，混合均匀，边搅拌边滴加水，直至形成稳定澄清乳液；
向所述稳定澄清乳液中加入pH调节剂，调节pH至5～6，加水定容，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
本发明提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法通过分次混合，可以最大程度地提高载药量，方法简单、可靠，重复性好，制备过程不需特殊设备，富马酸卢帕他定纳米乳液可自发形成，适用于工业化生产。
第三方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的富马酸卢帕他定纳米乳液在制备抗过敏药品中的应用。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
第一方面，本发明实施例提供了一种富马酸卢帕他定纳米乳液，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure BDA0002870126750000051
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量。
本发明发现当pH小于5时，富马酸卢帕他定不稳定，富马酸卢帕他定纳米乳液中杂质含量较高，当pH大于6时，富马酸卢帕他定纳米乳液不稳定，主药容易析出，出现浑浊，载药量降低。只有将pH限制在5～6范围内，富马酸卢帕他定纳米乳液最稳定且杂质含量最低。
本发明提供的富马酸卢帕他定纳米乳液性质稳定，服用方便，属于O/W型纳米乳液，平均粒径在14nm左右，多分散指数(PDI)为0.155，粒径分布均匀，所述富马酸卢帕他定纳米乳液粒径小，载药量大，稳定性高。纳米乳液可以增加富马酸卢帕他定的溶解度，作为药物载体能减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，从而增大生物利用度。所述富马酸卢帕他定纳米乳液不含环糊精类化合物，对患者尤其是儿童患者来说具有更高的安全性。
进一步地，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure BDA0002870126750000061
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量。
进一步地，所述油相包括豆油、十四酸异丙酯、油酸乙酯、二甲基硅油、液体石蜡中的至少一种。油相的选择对药物的增溶和纳米乳单相区的存在至关重要，油的碳氢链越短，有机相穿入界面膜越深，纳米乳就越稳定，但碳氢链较长的油相有助于增加药物的溶解，因此，要结合富马酸卢帕他定溶解情况综合考虑来克服这对矛盾。选择本实施例中所述油相可以增加富马酸卢帕他定的溶解度，且形成的纳米乳较稳定。优选地，所述油相为油酸乙酯，选取油酸乙酯作为油相可以提高富马酸卢帕他定纳米乳液的口感且油酸乙酯安全性更高。
进一步地，所述表面活性剂包括吐温80、吐温60、聚氧乙烯辛基苯酚醚-10、司盘60、司盘80中的至少一种。表面活性剂的种类及用量直接影响着纳米乳能否形成及毒性的大小。本实施例中所述表面活性剂可以降低油水界面张力，形成牢固的乳化膜，对富马酸卢帕他定有增溶作用。优选地，所述表面活性剂为吐温80和司盘80的混合物，其中吐温80与司盘80的质量比为2～4，例如吐温80与司盘80的质量比可以为2、3或4等。
进一步地，所述助表面活性剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、聚乙二醇400中的至少一种，优选地，所述助表面活性剂为丙二醇，丙二醇能够显著改善富马酸卢帕他定的溶解度，提高载药量，通过自身的剪切作用减小纳米乳的粒径，且当Km(表面活性剂与助表面活性剂的质量比)＝2∶1时，纳米乳区域最大。
进一步地，所述pH调节剂选自醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种。
进一步地，所述水包括超纯水、去离子水、蒸馏水中的至少一种。
第二方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法，包括如下步骤：
称取配方量的助表面活性剂和富马酸卢帕他定，混合均匀，得到第一混合物；
称取配方量的表面活性剂和油相，混合均匀，得到第二混合物；
将所述第一混合物加入到所述第二混合物中，混合均匀，边搅拌边滴加水，直至形成稳定澄清乳液；
向所述稳定澄清乳液中加入pH调节剂，调节pH至5～6，加水定容，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
本发明提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法通过分次混合，可以最大程度地提高载药量，方法简单、可靠，重复性好，制备过程不需特殊设备，富马酸卢帕他定纳米乳液可自发形成，适用于工业化生产。
第三方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的富马酸卢帕他定纳米乳液在制备抗过敏药品中的应用。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
下述实施例和对比例中所述丙二醇为1,2-丙二醇。
以100毫升富马酸卢帕他定纳米乳液计，实施例1～3和对比例1～2富马酸卢帕他定纳米乳液组分含量如表1所示。
表1实施例1～3和对比例1～2富马酸卢帕他定纳米乳液组分含量
Figure BDA0002870126750000081
实施例1
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液组分如表1所示。
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法为：
(1)称取10g丙二醇和128mg富马酸卢帕他定，混合并搅拌均匀，得到第一混合物；
(2)称取15g吐温80、5g司盘80和50g油酸乙酯，混合并搅拌均匀，得到第二混合物；
(3)将第一混合物加入到第二混合物中，混合并搅拌均匀，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成稳定澄清透明乳液；
(4)向上述稳定澄清透明乳液中加入0.397g枸橼酸和0.568g磷酸氢二钠，调节pH为5.2，加蒸馏水定容至100mL，过滤，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
实施例2
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液组分如表1所示。
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法为：
(1)称取10g丙二醇和128mg富马酸卢帕他定，混合并搅拌均匀，得到第一混合物；
(2)称取20g吐温80、5g司盘80和45g油酸乙酯，混合并搅拌均匀，得到第二混合物；
(3)将第一混合物加入到第二混合物中，混合并搅拌均匀，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成稳定澄清透明乳液；
(4)向上述稳定澄清透明乳液中加入0.320g枸橼酸和0.568g磷酸氢二钠，调节pH为5.5，加蒸馏水定容至100mL，过滤，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
实施例3
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液组分如表1所示。
本实施例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法为：
(1)称取7g丙二醇和128mg富马酸卢帕他定，混合并搅拌均匀，得到第一混合物；
(2)称取10g吐温80、5g司盘80和55g油酸乙酯，混合并搅拌均匀，得到第二混合物；
(3)将第一混合物加入到第二混合物中，混合并搅拌均匀，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成稳定澄清透明乳液；
(4)向上述稳定澄清透明乳液中加入0.246g枸橼酸和0.568g磷酸氢二钠，调节pH为6.0，加蒸馏水定容至100mL，过滤，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
对比例1
本对比例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液组分如表1所示。
本对比例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法为：
(1)称取10g丙二醇和128mg富马酸卢帕他定，混合并搅拌均匀，得到第一混合物；
(2)称取15g吐温80、5g司盘80和30g油酸乙酯，混合并搅拌均匀，得到第二混合物；
(3)将第一混合物加入到第二混合物中，混合并搅拌均匀，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成稳定澄清透明乳液；
(4)向上述稳定澄清透明乳液中加入0.397g枸橼酸和0.568g磷酸氢二钠，调节pH为5.2，加蒸馏水定容至100mL，过滤，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
对比例2
本对比例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液组分如表1所示。
本对比例提供的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法为：
(1)称取30g丙二醇和128mg富马酸卢帕他定，混合并搅拌均匀，得到第一混合物；
(2)称取15g吐温80、5g司盘80和20g油酸乙酯，混合并搅拌均匀，得到第二混合物；
(3)将第一混合物加入到第二混合物中，混合并搅拌均匀，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成稳定澄清透明乳液；
(4)向上述稳定澄清透明乳液中加入0.397g枸橼酸和0.568g磷酸氢二钠，调节pH为5.2，加蒸馏水定容至100mL，过滤，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
实施例4
(1)离心稳定性考察
本实施例对实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液的离心稳定性进行了考察。在室温条件下，取实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液于离心管中，分别在离心机上以4000转/分和14000转/分离心30min，观察乳液是否分层，测试结果见表2。
表2实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液离心结果
Figure BDA0002870126750000101
Figure BDA0002870126750000111
从表2可知，实施例1～3所制备的纳米乳液即使在高转速下也未发生分层现象，其离心稳定性很好，对比例1～2在高转速下均发生了分层。本发明发现改变油相和助表面活性剂的含量后，虽然能得到澄清稳定的纳米乳液，但该纳米乳液稳定性较差。
(2)温度稳定性考察
将实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液装入透明的无色玻璃瓶中，密封，放置于室温(25℃)和40℃两种温度条件下留样考察各40天，每隔5天取样观察其性状，结果见表3～表4。
表3 25℃下留样观察结果
Figure BDA0002870126750000112
表4 40℃下留样观察结果
Figure BDA0002870126750000113
Figure BDA0002870126750000121
由表3和表4可知：本发明实施例的纳米乳经过温度稳定性试验，均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定的破乳现象，可见是一种稳定的药物剂型。反而，采用对比例的组方所得纳米乳会出现不稳定的破乳现象，溶液出现浑浊，体系不稳定。
实施例5
本实施例对实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液的长期稳定性进行了考察。将制备好的富马酸卢帕他定纳米乳液密封于棕色玻璃瓶内，置于室温(25℃)、相对湿度(60±5)％条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及主药的含量，结果见表5，主药含量的测定方法为高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，具体操作步骤如下：
溶剂为甲醇-水(体积比为50:50)。
乙酸铵缓冲盐溶液配制：取乙酸铵1.54g，溶于1000mL水中，用稀醋酸溶液调节pH至6.0±0.05。
供试品溶液配制：精密量取实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液5mL，置50mL量瓶中，加溶剂适量振摇使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液配制：精密称取富马酸卢帕他定对照品适量(约相当于卢帕他定10mg)，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙酸铵缓冲盐溶液-甲醇(体积比为25：75)为流动相，流速为每分钟1.0mL，柱温为40℃，检测波长为264nm，进样体积20μl。
***适用性要求：对照品溶液色谱图中，理论板数按卢帕他定峰计算不低于3000。
供试品主药含量测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C26H26ClN3的含量。
质量标准：本品含卢帕他定(C26H26ClN3)应为标示量的95.0％～105.0％。
实施例1～3和对比例1～2制得的富马酸卢帕他定纳米乳液的标示量为1mg/mL。
主药含量：标示量的百分比。
表5实施例1～3和对比例1～2制备的富马酸卢帕他定纳米乳液长期稳定性考察结果
Figure BDA0002870126750000131
Figure BDA0002870126750000141
表5结果显示，本发明实施例的纳米乳经过长期稳定性试验，均保持澄清透明，是一种稳定的药物剂型，主药含量均无明显变化，稳定性较好。
实施例6
本实施例对实施例1～3制备的富马酸卢帕他定纳米乳液的安全性进行了考察。将120只大鼠分为A、B和C三组，每组40只，每天对A组大鼠给予实施例1制得的富马酸卢帕他定纳米乳液，对B组大鼠给予实施例2制得的富马酸卢帕他定纳米乳液，对C组大鼠给予实施例3制得的富马酸卢帕他定纳米乳液，给药量均为临床用量，连续灌胃给药30天。在试验期内，各试验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，表明实施例1～3制备的富马酸卢帕他定纳米乳液的安全性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种富马酸卢帕他定纳米乳液，其特征在于，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure FDA0003639420800000011
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量；所述油相为油酸乙酯，所述表面活性剂为吐温80和司盘80，所述吐温80与司盘80的质量比为2～4，所述助表面活性剂为丙二醇。
2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定纳米乳液，其特征在于，每100毫升所述富马酸卢帕他定纳米乳液包括如下组分：
Figure FDA0003639420800000012
其中，所述适量的pH调节剂为将所述富马酸卢帕他定纳米乳液pH范围调节至5～6的量。
3.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定纳米乳液，其特征在于，所述pH调节剂选自醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钾-氢氧化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定纳米乳液，其特征在于，所述水包括超纯水、去离子水、蒸馏水中的至少一种。
5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的富马酸卢帕他定纳米乳液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
称取配方量的助表面活性剂和富马酸卢帕他定，混合均匀，得到第一混合物；
称取配方量的表面活性剂和油相，混合均匀，得到第二混合物；
将所述第一混合物加入到所述第二混合物中，混合均匀，边搅拌边滴加水，直至形成稳定澄清乳液；
向所述稳定澄清乳液中加入pH调节剂，调节pH至5～6，加水定容，得到富马酸卢帕他定纳米乳液。
6.一种根据权利要求1-4中任一项所述的富马酸卢帕他定纳米乳液在制备抗过敏药品中的应用。
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