KR102568079B1

KR102568079B1 - 안과용 조성물

Info

Publication number: KR102568079B1
Application number: KR1020207018902A
Authority: KR
Inventors: 청-원 린; 케이시 콥친스키; 미첼 에이 들롱; 질 엠 스터디반트; 라메쉬 크리쉬나무티
Original assignee: 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
Priority date: 2016-08-31
Filing date: 2017-08-30
Publication date: 2023-08-17
Also published as: US20220304995A1; KR102568082B1; US20220409607A1; WO2018045091A1; US11389441B2; AU2020220146A1; US11707460B2; JP7083005B2; CA3035566A1; MX2022011896A; US20180055833A1; BR112019003945A2; JP2023016959A; JP2019526629A; US20220331308A1; KR20190052014A; JP2021165285A; JP2020172524A; US11590123B2; AU2020220146B2

Abstract

본 개시는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1.0% 중량/부피의 완충제; 및 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.

Description

안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITIONS}

도입

활성 약학 성분에 대해 충분한 용해도를 제공하면서 활성 약학 성분의 안정성을 유지하고 투여시의 불편함을 감소시키는 안과용 조성물이 필요하다. 일반적으로 안과용 조성물은 투여시의 불편함 감소 및 투약의 용이성 둘다를 위해 생리학적 pH에서 또는 그 근처에서 투여된다. 그러나, 모든 활성 약학 성분이 생리학적 pH에서 충분히 가용성인 것은 아니다. 따라서, 활성 약학 성분의 충분한 용해도를 허용하면서 투여시 불편함을 최소화하는 조성물이 필요하다.

한 양상에서, 본 개시는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1.0% 중량/부피의 완충제; 및 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 개시는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 및 만니톨을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 개시는 약 0.02% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 4.7% 중량/부피의 만니톨; 약 0.05% 중량/부피의 붕산; 및 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 개시는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 만니톨; 및 라타노프로스트를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.

다른 양상에서, 본 개시는 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 안질환의 치료가 필요한 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 안질환의 치료 방법을 제공한다.

1. 정의

달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 정의를 포함하는 본 문서가 우선이다. 바람직한 방법 및 물질이 이하에 개시되지만, 본원에 개시된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법 및 실시예는 제한의 의도가 아니며 예시이다.

본원에서 사용될 때 용어 "포함한다," "구비한다," "갖는," "가진다," "가능하다," "함유한다," 및 이의 변형은 추가의 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는, 제한이 없는 변화하는 구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수형은 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수 의미를 포함한다. 본 개시는 또한 명시적으로 기재되든 기재되지 않든 본원에 제시된 실시양태 또는 요소를 "포함하는," 이로 "이루어지는" 및 "실질적으로 이루어지는" 다른 실시양태를 고려한다.

접속사 "또는"은 이 접속사에 의해 연결되는 하나 이상의 열거된 요소들의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다. 예컨대, "A 또는 B를 포함하는 장치"란 구는 B가 존재하지 않는 A를 포함하는 장치, A가 존재하지 않는 B를 포함하는 장치, 또는 A 및 B가 둘다 존재하는 장치를 가리킬 수 있다. "A, B,... 및 N 중 적어도 하나" 또는 "A, B,...N, 또는 이의 조합 중 적어도 하나"란 구는 최광의로 A, B,... 및 N을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 요소, 즉, 열거되지 않은 추가의 요소를 조합으로 포함할 수도 있는 하나 이상의 다른 요소와의 조합인 또는 단독인 임의의 하나의 요소를 포함하는 요소 A, B,... 또는 N 중 하나 이상의 임의의 조합을 의미하는 것으로 정의된다.

양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하며 문맥이 가리키는 의미를 가진다(예컨대, 적어도 특정 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 두 종말점의 절대값에 의해 정해지는 범위를 나타내는 것으로 간주되어야 한다. 예컨대, "약 2 내지 약 4"의 표현은 또한 "2 내지 4"의 범위를 나타낸다. 용어 "약"은 지시된 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 가리킬 수 있다. 예컨대, "약 10%"는 9% 내지 11% 범위를 지시할 수 있고, "약 1"은 0.9∼1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 문맥으로부터 명백할 수 있는데, 예컨대 "약 1"은 또한 반올림으로 0.5∼1.4를 가리킬 수 있다.

본원의 수치 범위의 설명에서, 사이에 들어가는 각각의 중간 숫자도 동일한 정확도로 명백히 고려된다. 예컨대, 6∼9의 범위에서는, 6 및 9 외에 숫자 7 및 8이 고려되고, 6.0∼7.0의 범위에서는, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명백히 고려된다.

2. 조성물

일 양상에서, 본 개시내용은 네타수딜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1.0% 중량/부피의 완충제; 및 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.

a. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트

다른 양상에서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1.0% 중량/부피의 완충제; 및 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 및 만니톨을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, 약 0.02% 내지 약 0.03% 중량/부피의 (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 4.7% 중량/부피의 만니톨; 약 0.05% 중량/부피의 붕산; 및 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 만니톨; 및 라타노프로스트를 포함하는 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물; 붕산; 및 만니톨을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, 약 0.02% 내지 약 0.03% 중량/부피의, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물; 약 4.7% 중량/부피의 만니톨; 약 0.05% 중량/부피의 붕산; 및 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함하고, pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

다른 양상에서, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물; 붕산; 만니톨; 및 라타노프로스트를 포함하는 안과용 조성물이 본원에서 제공된다.

본원에 제공되는 조성물의 일부 실시양태에서, pH는 약 3.5 내지 약 5.5이다.

본원에 제공되는 조성물의 일부 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 5.2이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 보존제는 염화벤잘코늄을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유화제를 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 유화제는 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유, 또는 이의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 등장화제는 만니톨을 포함한다.

일부 실시양태에서, 완충제는 붕산 또는 이의 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 물을 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조절제를 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트는 디메실레이트 염이다.

일부 실시양태에서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 제2 안과용 활성 화합물을 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 제2 안과용 활성 화합물은 프로스타글란딘 유사체이다.

일부 실시양태에서, 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트 또는 트라보프로스트이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.02% w/v 내지 약 0.03% w/v의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.7% 중량/부피의 만니톨을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.05% 중량/부피의 붕산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 0.005% 중량/부피의 라타노프로스트 또는 트라보프로스트를 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 디메실레이트 염이다.

일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 디히드로클로라이드 염이다.

일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염이다.

일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염이다.

4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.01% w/v 내지 약 0.06% w/v의 양으로 안과용 조성물 중에 존재할 수 있다. 적합하게는, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 특정 염 형태에 따라 약 0.02% w/v 내지 약 0.03% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 예컨대, 0.0285% w/v의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트는 0.02% w/v의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 유리 염기를 제공하고; 0.0233% w/v의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 diHCl은 0.02% w/v의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 유리 염기를 제공한다. (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트는 네타수딜 메실레이트로도 알려져 있다.

한 실시양태에서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트는 입체이성제 중 거울상이성체 농후 이성체일 수 있다. 예컨대, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 거울상이성체 과량의 (S)- 또는 (R)-거울상이성체를 가질 수 있다. 본원에서 사용될 때, 거울상이성체는, 그 분자 구조가 서로 거울상 관계를 갖는 한 쌍의 화학적 화합물의 어느 한쪽을 의미한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 제제는 선택된 입체중심에 상응하는 선택된 입체화학, 예컨대, R 또는 S를 갖는 화합물의 이성체가 농후하다. 예컨대, 화합물은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 선택된 입체중심의 선택된 입체화학을 갖는 화합물에 상응하는 순도를 가진다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비교적 무독성인 산으로 제조되는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 염을 포함한다. 염을 염기와 접촉시키고 종래의 방식으로 모 화합물(parent compound)을 분리함으로써 중성 형태의 화합물이 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태(parent form)는 분자량 및 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물성에 있어 여러가지 염 형태와 상이하지만, 그 외에 염은 본 개시의 목적에서 화합물의 모 형태와 동등하다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts" J. Pharm. Sci. 66권, 1-19 페이지]에 검토되어 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 모노염 형태로 존재한다. 실시양태들에서, 화합물은 디염 형태로 존재한다.

적합한 무기 음이온의 예는, 이하의 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산에서 유도되는 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 음이온의 예는 이하의 유기산: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 에탄술폰산, 메탄술폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 및 발레르산에서 유도되는 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 중합체 산인 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스에서 유도되는 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

b. 완충제

안과용 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 조성물의 pH 이동을 최소화하고 조성물의 안정화를 돕는 작용을 할 수 있다. 적합한 완충제는 아세트산, 시트르산, 탄산, 인산, 붕산, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 트로메타민, 및 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 완충제는 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1% 중량/부피 또는 약 0.1% w/v 내지 약 0.9% w/v, 또는 약 0.3% w/v 내지 약 0.8% w/v, 또는 약 0.4% w/v 내지 약 0.6% w/v의 양으로 안과용 조성물 중에 존재할 수 있다. 적합하게는, 완충제는 적어도 0.01% w/v, 적어도 0.05% w/v, 적어도 0.1% w/v, 적어도 0.3% w/v, 또는 적어도 0.5% w/v로 존재할 수 있다. 적합하게는, 완충제는 1.0% w/v 이하, 0.8% w/v 이하, 또는 0.6% w/v 이하의 양으로 존재할 수 있다. 실시양태들에서, 완충제는 약 0.03% w/v, 약 0.04% w/v, 약 0.05% w/v, 약 0.06% w/v, 또는 약 0.07% w/v의 양으로 안과용 조성물 중에 존재할 수 있다. 완충제는 적합하게는 붕산일 수 있다.

c. 등장화제

본 조성물의 장성(tonicity) 또는 삼투성은 업계에 공지된 종래 물질을 이용함으로써 통상에 비하여 저장성, 등장성 또는 고장성으로 조절될 수 있다. 등장화제는 일반적으로 비이온성 화합물이다. 등장화제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, 등장화제는 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피 또는 약 1% w/v 내지 약 10% w/v, 또는 약 2.5% w/v 내지 약 7.5% w/v, 또는 약 4% w/v 내지 약 6% w/v의 양으로 안과용 조성물 중에 존재할 수 있다. 적합하게는, 등장화제는 적어도 0.01% w/v, 적어도 0.05% w/v, 적어도 1% w/v, 적어도 2.5% w/v, 적어도 4% w/v, 또는 적어도 5% w/v로 존재할 수 있다. 적합하게는, 등장화제는 10% w/v 이하, 7.5% w/v 이하, 6% w/v 이하, 또는 5% w/v 이하의 양으로 존재할 수 있다. 실시양태들에서, 등장화제는 안과용 조성물 중에 약 4.5% w/v, 약 4.6% w/v, 약 4.7% w/v, 약 4.8% w/v, 또는 약 4.9 w/v%의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 적합하게는 만니톨일 수 있다.

d. 다른 성분들

실시양태들에서, 조성물은 또한 조성물의 pH를 약 3.5 내지 약 5.5로 조절하기에 충분한 양으로 pH 조절제를 함유할 수 있다. 적합하게는, 안과용 조성물은 약 4.5 내지 약 5.2 또는 약 4.5 내지 약 5.1의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 조성물은 약 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 또는 이들 값 중 임의의 두 값에 의하여 한정되는 범위의 pH를 가진다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

실시양태들에서, 조성물은 또한 유화제를 함유할 수 있다. 적합한 유화제는 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유 및 이의 조합 및 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유화제는 안과용 조성물 중에 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1% 중량/부피 또는 약 0.1% w/v 내지 약 0.9% w/v, 또는 약 0.3% w/v 내지 약 0.8% w/v, 또는 약 0.4% w/v 내지 약 0.6% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 적합하게는, 유화제는 적어도 0.01% w/v, 적어도 0.05% w/v, 적어도 0.1% w/v, 적어도 0.3% w/v, 또는 적어도 0.5% w/v로 존재할 수 있다. 적합하게는, 유화제는 1.0% w/v 이하, 0.8% w/v 이하, 또는 0.6% w/v 이하의 양으로 존재할 수 있다. 실시양태들에서, 유화제는 안과용 조성물 중에 약 0.2% w/v, 약 0.25% w/v, 약 0.3% w/v, 약 0.5% w/v, 또는 약 0.75% w/v의 양으로 존재할 수 있다.

안과용 조성물은 일반적으로 단회 제형 또는 다회 제형으로 포장된다. 세균 오염을 방지 또는 억제하기 위하여 보존제가 존재할 수 있다. 적합한 보존제는 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데트산 2나트륨, 붕산, 소르브산, 또는 당업자에게 공지된 다른 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 존재하는 경우, 보존제는 안과용 조성물 중에 약 0.001% w/v 내지 약 1.0% w/v, 또는 약 0.01% w/v 내지 약 1.0% w/v, 또는 약 0.1% w/v 내지 약 1.0% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 적합하게는, 보존제는 적어도 0.001% w/v, 적어도 0.005% w/v, 적어도 0.01% w/v, 적어도 0.05% w/v, 적어도 0.1% w/v, 또는 적어도 0.5% w/v로 존재할 수 있다. 적합하게는, 보존제는 1.0% w/v 이하, 0.9% w/v 이하, 0.5% w/v 이하, 또는 0.1% w/v 이하의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보존제는 안과용 조성물 중에 약 0.005% w/v, 약 0.010% w/v, 약 0.015% w/v, 약 0.020% w/v, 약 0.025% w/v, 또는 약 0.030% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 보존제는 적합하게는 염화벤잘코늄일 수 있다.

실시양태들에서, 조성물은 제2의 활성 약학 성분을 포함할 수 있다. 제2의 활성 약학 성분은 라타노프로스트 또는 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘일 수 있다. 존재하는 경우, 제2의 활성 약학 성분은 약 0.001% w/v 내지 약 1.0% w/v, 또는 약 0.01% w/v 내지 약 1.0% w/v, 또는 약 0.1% w/v 내지 약 1.0% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 적합하게는, 제2의 활성 약학 성분은 적어도 0.001% w/v, 적어도 0.005% w/v 적어도 0.01% w/v, 적어도 0.05% w/v, 적어도 0.1% w/v, 또는 적어도 0.5% w/v, 적어도 5% w/v로 존재할 수 있다. 적합하게는, 제2의 활성 약학 성분은 1.0% w/v 이하, 0.9% w/v 이하, 0.5% w/v 이하, 또는 0.1% w/v 이하의 양으로 존재할 수 있다.

계면활성제, 편안함 증강제, 가용화제, 산화방지제 및 안정화제와 같은, 안과용 조성물 중에 통상 사용되는 다른 성분들도 존재할 수 있다

일반적으로, 완충제 및 등장화제는 보존제와 함께 또는 보존제 없이 혼합된다. 이어서 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트가 혼합물에 첨가되고 교반된다. 이어서 조성물을 100%로 하기 위하여 물이 첨가된다. 이어서 pH 조절제를 첨가함으로써 pH를 조절한다.

3. 제제 및 사용 방법

본 개시의 안과용 제제는 용액, 현탁액, 유액 및 젤을 포함하는, 눈에의 국소 전달에 적합한 여러가지 제형으로 조제될 수 있다.

본 개시는 또한 녹내장 및 다른 안질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용될 때, "치료한다" 또는 "치료하는"은, 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치유, 경감, 제거, 변경, 치료, 완화 및/또는 개선하도록 대상에게 투약하는 것, 예컨대, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 치료는 질병 또는 질병의 증상을 경감, 제거, 변경, 치료, 완화, 개선 및/또는 영향을 주기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 치료는 질병의 증상의 악화 또는 심화를 억제할 수 있다.

본 방법은 일반적으로 본 개시에 따른 조성물의 치료 유효량을 환자의 장애가 있는 눈(들)에 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 투약 빈도 및 양은 여러가지 임상적 요인에 기초하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 본 방법은 일반적으로 1일 1회 또는 2회 한 방울 또는 두 방울을 눈에 국소 투여하는 것을 포함한다.

따라서, 한 양상에서는, 본원에서 제공된 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 안질환의 치료가 필요한 대상에서 안질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 안질환은 녹내장이다.

일부 실시양태에서는, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 0.01% 중량/부피 내지 약 1.0% 중량/부피의 완충제; 및 약 0.01% 중량/부피 내지 약 10% 중량/부피의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서는, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 및 만니톨을 포함하고 pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서는, 약 0.02% 내지 약 0.03% 중량/부피의 (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 약 4.7% 중량/부피의 만니톨; 약 0.05% 중량/부피의 붕산; 및 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함하고 pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서는, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 만니톨; 및 라타노프로스트를 포함하는 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서는, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 붕산; 및 만니톨의 혼합물을 포함하고 pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서는, 약 0.02% 내지 약 0.03% 중량/부피의 (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물; 약 4.7% 중량/부피의 만니톨; 약 0.05% 중량/부피의 붕산; 및 약 0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄을 포함하고 pH가 약 4.5 내지 약 5.2인 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 (R)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물; 붕산; 만니톨; 및 라타노프로스트의 혼합물을 포함하는 안과용 조성물을 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료가 필요한 대상에서 녹내장을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

4. 실시예

본 개시는 이하의 비제한적인 실시예에 의하여 예시되는 다수의 양상을 갖는다. 여러 실시예에서, 이하의 물질 및 특성화 기술이 사용되었다.

실시예 1. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 제제

표 1은 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 제제의 조성을 나타낸 것이다. 제제 N, O, 및 P는 표지된 150-밀리미터(mL) 플라스틱 저장 용기에서 0.015% 염화벤잘코늄과 함께 또는 0.015% 염화벤잘코늄 없이 붕산, d-만니톨을 첨가함으로써 제조하였다. 이어서, 5% 염화벤잘코늄 저장 용액과 함께 또는 이것 없이, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트를 첨가하고, 다시 10분 동안 용액을 교반함으로써 용해시켰다. 이어서, 100 밀리리터(mL)의 정제수를 첨가하여 용액을 거의 100%로 하고, pH를 약 5.0으로 조절하였다. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 유리 염기(CAS 번호: # 1254032-66-0)가 0.02% w/v로 존재하도록, 충분한 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트(CAS 번호 # 1422144-42-0)(0.0285% w/v)를 첨가하였다.

실시예 2. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 및 라타노프로스트의 고정-용량 조합의 제제

표 2는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 및 라타노프로스트의 고정-용량 조합의 제제를 나타낸 것이다. 제제 R 및 S는 표지된 150-밀리미터(mL) 플라스틱 저장 용기에서 붕산 및 d-만니톨을 첨가함으로써 제조하였다. 이어서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 및 염화벤잘코늄/라타노프로스트 저장 용액(100X)을 첨가하고, 다시 10분 동안 용액을 교반함으로써 용해시켰다. 이어서, 100 밀리리터(mL)의 정제수를 첨가하여 용액을 거의 100%로 하고, pH를 약 5.0으로 조절하였다. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 유리 염기(CAS 번호: # 1254032-66-0)가 0.02% w/v로 존재하도록, 충분한 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 디메실레이트(CAS 번호: # 1422144-42-0)(0.0285% w/v)를 첨가하였다.

실시예 3. 보존제를 포함하지 않는, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 및 라타노프로스트의 고정-용량 조합

추가의 제제를 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 표 3은 보존제를 포함하지 않는, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 및 라타노프로스트의 고정-용량 조합의 제제를 나타낸 것이다.

실시예 4. 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 제제

표 4는 디메실레이트 및 diHCl 염으로서의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 제제의 조성을 나타낸 것이다. 제제 N4 및 O4는 표지된 150-밀리미터(mL) 플라스틱 저장 용기에서 0.015% 염화벤잘코늄과 함께 또는 0.015% 염화벤잘코늄 없이 붕산, d-만니톨을 첨가함으로써 제조하였다. 이어서, 5% 염화벤잘코늄 저장 용액과 함께 또는 이것 없이, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 메실레이트 2염(CAS 번호: # 1422144-42-0), 또는 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 염화물(CAS 번호: # 1253952-02-1)을 첨가하고 다시 10분 동안 용액을 교반함으로써 용해시켰다. 이어서, 100 밀리리터(mL)의 정제수를 첨가하여 용액을 거의 100%로 하고, pH를 약 5.0으로 조절하였다.

제제 P4를 본원에 개시된 공정에 따라 제조하였다.

이하의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시이며 본 개시의 범위에 대한 제한으로서 해석되어서는 안되고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 그 등가에 의해서만 정의된다.

Claims

하기 A), B), C), D), E) 또는 F) 중 어느 하나로 이루어진 안과용 제제:
A) 0.0285% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디메실레이트 염,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄,
물, 및
5의 pH;
B) 0.057% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디메실레이트 염,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄,
물, 및
5의 pH;
C) 0.0285% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디메실레이트 염,
0.005% 중량/부피의 라타노프로스트,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄,
물, 및
5의 pH;
D) 0.0285% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디메실레이트 염,
0.005% 중량/부피의 라타노프로스트,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.02% 중량/부피의 염화벤잘코늄,
물, 및
5의 pH;
E) 0.0233% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디히드로클로라이드 염,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.015% 중량/부피의 염화벤잘코늄,
물, 및
4.8의 pH; 또는
F) 0.0143% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디메실레이트 염,
0.0116% 중량/부피의 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트의 디히드로클로라이드 염,
0.05% 중량/부피의 붕산,
4.7% 중량/부피의 만니톨,
0.008% 중량/부피의 염화벤잘코늄
물, 및
4.9의 pH.
제1항에 있어서, 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트는 (S)-4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트인 안과용 제제.
제1항에 있어서, 만니톨은 D-만니톨인 안과용 제제.
제1항에 있어서, 국소용 안과용 제제인 안과용 제제.
제1항에 있어서, 단회 제형으로 포장되는 것인 안과용 제제.
제1항에 있어서, 다회 제형으로 포장되는 것인 안과용 제제.
제1항에 있어서, 플라스틱 저장 용기에 들어 있는 것인 안과용 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환의 치료에 사용하기 위한 안과용 제제.
제8항에 있어서, 안질환의 치료가 필요한 환자의 임의의 눈에 국소적으로 투여되는 것인 안과용 제제.
제8항에 있어서, 안질환은 녹내장인 안과용 제제.
제9항에 있어서, 안질환은 녹내장인 안과용 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 안과용 제제.
제12항에 있어서, 안질환은 녹내장인 안과용 제제.
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