DE69714274T3

DE69714274T3 - Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente

Info

Publication number: DE69714274T3
Application number: DE69714274T
Authority: DE
Inventors: Eiichi Ikoma-shi SHIRASAWA; Masaaki Ikoma-shi KAGEYAMA; Nobuaki Yokohama-shi MORI; Kazuhisa Yokohama-shi SAKATA; Takashi Yokohama-shi Nakano; Yasushi Yokohama-shi Matsumura; Yoshitomi Yokohama-shi Morizawa
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; AGC Inc
Priority date: 1996-09-17
Filing date: 1997-09-12
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2017-09-13
Also published as: DE69714274D1; EP0930296A4; EP0930296B2; EP0930296B1; WO1998012175A1; ATE221048T1; DE69714274T2; EP0930296A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Fluor-enthaltende Prostaglandinderivate mit einem Fluoratom in 15-Stellung und deren Salze und Medikamente, die diese als Wirkstoff enthalten, insbesondere vorbeugende oder therapeutische Medikamente gegen Augenkrankheiten.
Die natürlich vorkommenden Prostaglandine (PGs) sind eine Klasse von biologisch aktiven Substanzen, die im Körper synthetisiert werden und als lokale Hormone mit verschiedenen biologischen Aktivitäten die Zellfunktionen in verschiedenen Geweben des Körpers steuern. Die PGFs, eine Gruppe von natürlich vorkommenden PGs, die eine oxytozische Wirkung, Sterilisierungswirkung und eine Menstruations-Synchronisierungswirkung haben, werden bei Tieren als wehenanregendes Mittel und Menstruations-Synchronisierer eingesetzt. Dafür ist nicht nur hier, sondern auch im Ausland intensive Forschung für die Entwicklung von PGF-Derivaten, die effizienter sind als diese Medikamente, aber keine Nebenwirkungen haben, betrieben worden.
Da Prostaglandine normalerweise verschiedene biologische Aktivitäten aufweisen, um Derivate zu erhalten, die gezielt eine gewünschte Wirkung zeigen, ist es notwendig, die Unterschiede in der Rezeptorselektivität durch feine Strukturänderung taktisch zu nutzen. Die betreffenden Erfinder fixierten sich auf die ω-Kette des PG und gingen davon aus, daß Stellung, Art und Zahl der Substituenten an der Arylendgruppe oder dem heteroaromatischen Ring die Selektivität erheblich beeinflussen. Weiterhin nahmen sie an, daß die Fettlöslichkeit einer Verbindung enorm zu deren Absorbierbarkeit im Körper und pharmakologischen Wirkungen beiträgt und daß im Falle eines Carbonsäurederivates, die Hydrolysegeschwindigkeit ihrer Ester in vivo die Haltbarkeit beeinträchtigt.
Auf der anderen Seite verringern die PGFs bekanntermaßen den Intraokulardruck, wenn sie lokal auf das Auge gegeben werden und finden Anwendung als therapeutische Medikamente gegen Augenhypertension oder grünen Star (Glaukoma) (USP 4,599,353). Sie reizen jedoch das Auge und haben endzündliche Nebenwirkungen, wie Blutstauung und Schädigung der Hornhaut. Dafür ist nicht nur hier sondern auch im Ausland intensive Forschung für die Entwicklung von PGF-Derivaten, die keine derartigen Nebenwirkungen aufweisen, betrieben worden. PGF-Derivate mit cyclischer Struktur in der ω-Kette sind ebenfalls bekannt. Shielnshantz et al. berichten, daß spezielle PGA-, PGB-, PGD-, PGE- und PGF-Derivate, die durch Einführung cyclischer Strukturen modifiziert wurden, auf das Auge weniger reizend und kongestiv wirken (JP-A-8-109132). Jedoch ist die durch sie verursachte Reizbarkeit auf das Auge nicht schwach genug.
Ebenso ist von Ophthalzusammensetzungen für örtliche therapeutische Medikamente gegen grünen Star und Augenhypertension, die gleichzeitig ein Chloprostenol- oder Fluprostenol-Analogon enthalten, berichtet worden (JP-A-7-165703). Über eine in dieser Literatur offenbarte, typische Verbindung 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2α-isopropylester (Latanoprost) wird berichtet, daß sie starke Wirkung hinsichtlich der Verringerung des Intraokulardruckes zeigt und die Konjunktiva kaum schädigt. Jedoch gibt es noch immer eine Menge Raum zur Verbesserung.
Bezglov et al. beschreiben 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α, das aus dem natürlich vorkommenden PGF_2α durch die Einführung von Fluor in der 15-Stellung gewonnen wird und das Skelett in seinem Ursprung bewahrt. Es wird über 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α berichtet, daß bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen aufweist, wie beispielsweise, die 100-fach größere Kontraktionswirkung und die 1.000-fache Entspannungswirkung auf glatte Muskel im Atmungssystem, verglichen mit denen des natürlich vorkommenden PGF_2α und der Wirkung auf den glatten Muskel in Verdauungs- und Kreislaufsystemen, verglichen mit der des natürlich vorkommenden PGF_2α (Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Biol., 6, 831 (1989)). Weiterhin beschrieben Bezuglov et al. In Bioorg Khim. 7(3), 448–454 (1981) die Synthese von Tritium-markierten 15-Fluor-15-deoxyprostaglandinen A₂, B₂ und F_2α (ebenso wie 15-Fluor- 15-deoxyprostaglandin F_2α-methylester) und Tritium-markiertem Prostaglandin-F_2α durch die Umsetzung von heterologen, katalytischen Isotopenaustausch mit gasförmigem Tritium in einer Lösung. Es wurden jedoch keine Aufzeichnungen über irgendwelche pharmakologischen Wirkungen der Verbindung auf irgendeine Augenkrankheit, insbesondere auf Glaukom, erstellt.
Es sind keine Prostaglandin F Derivate, die in 15-Stellung ein Fluoratom aufweisen, bekannt, außer 15-Fluor-15-deoxy-PGF_2α und 15-Fluor-15-deoxy-PGF_2α-methylester. Besonders über 15,15-Difluor-15-deoxy F_2α-Derivate mit synthetischen Seitenketten per se oder deren Synthese wurde keine Aufzeichnung gemacht. In der oben erwähnten Literatur wurde 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α durch eine sehr unpraktische Methode, die die Fluorierung der 15-Stellung des natürlich vorkommenden PGA₂ und die anschließende Umwandlung in 15-Fluor-15-deoxy PGE₂, gefolgt von der Umwandlung in 15-Fluor-15-deoxy PGF_2a mittels Reduktion der Carbonylgruppe in 9-Stellung (Dokl. Akad. Nauk SSSR, 250, 468 (1980)), umfaßt, synthetisiert. Die betreffenden Erfinder bedienten sich eines neuen Ansatzes, um 15-Fluor-15-deoxy PGF_2αDerivate mit synthetischen Seitenketten zu synthetisieren und studierten deren pharmakologische Wirkungen auf Augenkrankheiten, ebenso wie des 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α.
Da Prostaglandine im allgemeinen verschiedene biologische Wirkungen haben, um Derivate zu erhalten, die selektiv die gewünschte Wirkung zeigen, ist es notwendig, die Unterschiede der Rezeptorselektivität taktisch zu nutzen, die durch feine Strukturänderung hervorgerufen wurden. Die betreffenden Erfinder fixierten sich auf die ω-Kette von PG und unterstellten, daß die Stellung, Art und Zahl der Substituenten der terminalen Arylgruppe oder des heteroaromatischen Rings die Selektivität merklich beeinflussen. Ferner spekulierten sie, daß die Fettlöslichkeit einer Verbindung die Absorbierbarkeit im Auge stark beeinträchtigt und nach der Verabreichung in das Auge eine Verringerung des intraokularen Drucks bewirkt und das mit einem Carbonsäurederivat die Hydrolysegeschwindigkeit seiner Ester die Haltbarkeit im Organismus beeinflußt.
Offenbarung der Erfindung
Die betreffenden Erfinder haben die biologischen Wirkungen von 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α und seiner Derivate gemessen, um deren Eignung als Medikamente herauszubekommen. Die betreffenden Erfinder haben ebenso die biologischen Wirkungen der Derivate von 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α gemessen, die eine Aryloxygruppe in der ω-Kette aufwiesen und durch Modifizierung der Carboxylgruppe oder der Hydroxylgruppe des Prostaglandins hergestellt wurden, um dessen Eignung als Medikamente festzustellen. Als Ergebnis fanden die betreffenden Erfinder heraus, daß 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α und dessen Derivate nicht nur im Hinblick auf die Verringerung des intraokularen Drucks mit dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F vergleichbar sind, sondern auch besser im Hinblick auf Irritation des Auges und Beeinflussung okularen Gewebes, wie der Hornhaut, der Iris und der Bindehaut und hervorragend haltbar sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α, Derivate, Medikamente, die diese Derivate als Wirkstoff enthalten und die medizinische Verwendung von 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α und dessen Derivate gegen Augenkrankheiten und liefert das folgende.
Ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat der folgenden Formel (1) (außer 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α und 15-Fluor-15-deoxy PGF_2α-methylester) oder ein Salz hiervon und ein Medikament, das dieses als Wirkstoff enthält.
Das Fluor-enthaltende Prostaglandinderivat weist die folgende Formel (1) auf:
enthält,
worin A eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe, eine Ethinylengruppe, -OCH₂- oder -SCH₂- ist,
R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8-Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxyalkylgruppe,
jedes der R² und R³, die von einander unabhängig sind, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist oder, wie nachstehend beschrieben, eine Einzelbindung bildet,
X -CH₂-, -O- oder -S- ist,
Z -OR⁴, -NHCOR⁵, -NHSO₂R⁶ oder -SR⁷ oder bildet zusammen mit R² oder R³ eine Einzelbindung ist,
jedes von R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die von einander unabhängig sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe der eine Aralkylgruppe ist und
eine Doppellinie, die aus durchgezogenen und unterbrochenen Linien besteht, eine Einzelbindung, eine cis-Doppelbindung oder eine trans-Doppelbindung ist.
Von den Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivaten der obigen Formel (1), werden die, worin zumindest eines von R¹ und R² eine Acylgruppe ist oder Z -OR⁴ (vorausgesetzt, daß R⁴ ein anderes als ein Wasserstoffatom ist), -NHCOR⁵, -NHSO₂R⁶ oder -SR⁷ ist, im Hinblick auf die biologischen Wirkungen bei Augenkrankheiten und physischen Eigenschaften bevorzugt.
Der Begriff "nieder für eine organische Gruppe entspricht in der folgenden Beschreibung einer Kohlenstoffzahl 1 bis 6. Eine bevorzugte "niedere" organische Gruppe ist eine organische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine "Alkylgruppe" kann linear oder verzweigt sein, und, sofern nicht anders angegeben, wird eine niedere Alkylgruppe bevorzugt. Spezielle Beispiele beinhalten eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe. Eine "Alkenylgruppe" ist, sofern nicht anders angegeben, vorzugsweise eine niedere Alkenylgruppe und mehr bevorzugt eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine ungesättigte Gruppe. Spezielle Beispiele beinhal ten eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Isopropenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 3-Pentenylgruppe und eine 4-Hexenylgruppe.
Eine "Alkinylgruppe" ist, soweit nicht anders angegeben, vorzugsweise eine niedere Alkinylgruppe, mehr bevorzugt eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine ungesättigte Gruppe. Spezielle Beispiele beinhalten eine 1-Propinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe, eine 3-Pentinylgruppe und eine 4-Hexinylgruppe. Obwohl eine große Auswahl an gewöhnlichen Alkoxygruppen verwendet werden kann, ist eine niedere Alkoxygruppe als "Alkoxygruppe" bevorzugt und mehr bevorzugt ist eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlensstoffatomen. Spezielle Beispiele beinhalten eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe und eine Butoxygruppe.
Ein "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Eine "Arylgruppe" bedeutet eine einwertige aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann (wie eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylaminogruppe), bevorzugt eine Phenylgruppe oder deren Derivate. Als Beispiele können genannt werden: eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Halogenphenylgruppe (wie eine Chlorphenylgruppe, eine Fluorphenylgruppe oder eine Bromphenylgruppe), eine Dihalogenphenylgruppe (eine Dichlorphenylgruppe, eine Difluorphenylgruppe oder eine Dibromphenylgruppe), eine Trihalogenphenylgruppe (wie eine Trichlorphenylgruppe, eine Trifluorphenylgruppe oder eine Ttribromphenylgruppe) oder eine Alkoxyphenylgruppe (wie eine Methoxyphenylgruppe oder eine Ethoxyphenylgruppe). Eine "Aralkylgruppe" bedeutet eine Aryl-substituierte Alkylgruppe, in der die Aryl-gruppe als der Substituent eine Arylgruppe wie oben beschrieben sein kann, und die Kohlenstoffzahl der Alkylgruppe vorzugsweise zwischen 1 und 4 liegt. Spezielle Beispiele beinhalten eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Tritylgruppe und eine Phenethylgruppe.
Eine "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine unsubstituierte oder substituierte 3- bis 8-gliedrige Cycloalkylgruppe und, wenn substituiert, kann sie eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe als Substiuenten aufweisen. Beispiele sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Methylcyclohexylgruppe, eine Dimethylcyclopentylgruppe, eine Dimethylcyclohexylgruppe, eine Chlorcyclohexylgruppe oder eine Dichlorcyclohexylgruppe.
Eine "Halogenalkylgruppe" bedeutet eine niedere Halogenalkylgruppe mit zumindest einem Halogenatom. Eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluorethylgruppe, eine Pentafluorethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe oder eine Brommethylgruppe können genannt werden.
Eine "Acylgruppe" bedeutet eine einwertige oder mehrwertige Gruppe, die durch die Entfernung von Hydroxylgruppe(n) von allen Carboxylgruppe(n) aus einer Carbonsäure gewonnen wird. Als die Carbonsäure kann eine gesättigte oder ungesättiugte aliphatische Carbonsäure, eine carbocyclische Carbonsäure oder eine heterocyclische Carbonsäure genannt werden. Als die carbocyclische Carbonsäure kann eine gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäure oder eine aromatische Carbonsäure genannt werden.
Von den Fluor-enthaltenden Prostaglandin Derivaten der Formel (1) (im folgenden beschrieben als die Fluor-enthaltenden Prostaglandin Derivate (1)), sind vom Standpunkt der biologischen Wirkung und den physikalischen Eigenschaften, die folgenden Verbindungen bevorzugt.
Als A ist eine Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe bevorzugt, und besonders bevorzugt ist eine Vinylengruppe. Die Vinylengruppe beinhaltet cis- oder trans-Vinylengruppen. Eine trans-Vinylengruppe ist besonders bevorzugt.
Als X ist -CH₂- besonders bevorzugt.
Die aus durchgezogenen und unterbrochenen Linien bestehende Doppellinie ist vorzugsweise eine cis-Doppelbindung.
R¹ ist vorzugsweise eine organische Gruppe, die der ω-Kettenkomponente der natürlich auftretenden PGF_2α entspricht (wenn der Rest nicht vom natürlich auftretenden Typ ist) oder eine organische Gruppe, die der α-Kettenkomponente der verschiedenen synthetischen PGs F_2α entspricht. Solche organischen Gruppen beinhalten beispielsweise eine C_3-8-Alkylgruppe, eine C_3-8-Alkenylgruppe, eine C_3- ₈-Alkinylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aryloxygruppe mit einer Arylgruppe wie einer Phenylgruppe und Gruppen mit verschiedenen Substituenten.
Die Alkylgruppe kann eine cyclische organische Gruppe, wie eine Cycloalkylgruppe als einen Substituenten aufweisen und die Alkenylgruppe und die Alkinylgruppe können eine cyclische organische Gruppe als einen Substituenten aufweisen, wie eine Arylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe. Beispielsweise kann R¹ eine Cycloalkylgruppen-substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppen-substituierte Alkenylgruppe oder eine Arylgruppen-substituierte Alkenylguppe sein. Weiterhin kann es eine organische Gruppe mit einem Sauerstoffatom oder Schwefelatom sein, das eingeführt wurde, um ein Kohlenstoffatom einer linearen organischen Gruppe, wie einer Alkylgruppe oder einer organischen Gruppe mit einer cylischen organischen Gruppe, wie einer Cycloalkylengruppe oder einer Arylengruppe, die zwischen zwei Kohlenstoffatome einer linearen organischen Gruppe eingeführt wurde, zu ersetzen. Weiterhin können eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aryloxygruppe und eine organische Gruppe, die solch eine Gruppe als Substituenten hat, eine lineare organische Gruppe, wie eine Alkylgruppe, als einen Substituenten an der Ringkomponente aufweisen.
Substituenten in R¹ beinhalten, zusätzlich zu den oben genannten Substituenten, ein Halogenatom, einen ein Sauerstoffatom enthaltenden Substituenten, einen ein Schwefelatom enthaltenden Substituenten, einen ein Stickstoffatom enthaltenden Substituenten und andere.
Wenn R¹ eine lineare substituierte oder unsubstituierte Gruppe ist, sind eine lineare C_5-6-Alkylgruppe, eine lineare C_5-6-Alkenylgruppe und eine lineare C_5-6-Alkinylgruppe und Gruppen, die mit einer oder zwei Methylgruppen substituiert sind, besonders bevorzugt. Spezielle lineare Gruppen als R¹ beinhalten die folgenden Gruppen. Von denen sind bevorzugt eine n-Pentylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 1-Methyl-3-pentinylgruppe, eine 1-Methyl-3-hexinylgruppe und eine 1,1-Dimethyl-3-hexinylgruppe.
Eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine n-Decylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpentylgruppe, eine 1-Methylhexylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3-Pentenylgruppe, eine 1-Methyl-3-pentenylgruppe, eine 1-Methyl-3-hexenylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-3-pentenylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-3-hexenylgruppe, eine 2-Methyl-3-pentenylgruppe, eine 2-Methyl-3-hexenylgruppe, eine 3-Pentinylgruppe, eine 1-Methyl-3-pentinylgruppe, eine 1-Methyl-3-hexinylgruppe, eine 2-Methyl-3-pentynylgruppe, eine 2-Methyl-3-hexinylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-3-pentinylgruppe und eine 1,1-Dimethyl-3-hexinylgruppe.
Die substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe als R¹ ist vorzugsweise eine C_3-8-Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, die durch zumindest eine niedere Alkylgruppe substituiert ist, besonders bevorzugt ist eine unsubstituierte Cyclopentylgruppe, eine unsubstituierte Cyclohexylgruppe, eine C_1-4-Alkylgruppen-substituierte Cyclopentylguppe oder eine C_1-4-Alkylgruppen-substituierte Cyclohexyl-gruppe.
Die substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe als R¹ ist vorzugsweise eine Aralkylgruppe, die beispielsweise einen Benzenring, einen Furanring, einen Thiophenring oder einen Naphthalenring enthält und ist durch beispielsweise ein Halogenatom, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe substituiert. Die Kohlenstoffzahl der Alkylkomponente (z.B. der Alkylengruppe) der Aralkylgruppe liegt vorzugsweise zwischen 1 und 4. Eine besonders bevorzugte Aralkylgruppe ist eine C_1-2-Alkylgruppe, substituiert mit einer Phenylgruppe oder eine C_1-2-Alkylgruppe, substituiert mit einer Phenylgruppe, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen oder Halogenatomen substituiert ist. Ausdrücklich bevorzugt sind eine Phenylmethylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 3- Methylphenylmethylgruppe, eine 2-(3-Methylphenyl)ethylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylmethylgruppe, eine 2-(3-Trifluormethylphenyl)ethylgruppe, eine 3-Chlorphenylmethylgruppe, eine 2-(3-Chlorphenyl)ethylgruppe, eine 2-(3,5-Dichlorphenyl)ethylgruppe und eine 2-(3,4-Dichlorphenyl)ethylgruppe.
Die substituierte oder unsubstituierte Aryloxyalkylgruppe als R¹ ist vorzugsweise eine Aryloxyalkylgruppe, die beispielsweise einen Benzenring, einen Furanring, einen Thiophenring oder einen Naphthalenring enthält und weist als einen Substituenten beispielsweise ein Halogenatom, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe an der Arylgruppenkomponente auf. Die Arylgruppenkomponente ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Halogenalkylgruppen substituiert ist. Die Kohlenstoffzahl der Alkylkomponente, die mit einer Aryloxygruppe substituiert ist, liegt vorzugsweise zwischen 1 und 3. Speziell bevorzugte Aryloxyalkylgruppen sind eine Phenoxymethylgruppe, eine 3-Chlorphenoxymethylgruppe, eine 3-Fluorphenoxymethylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenoxymethylgruppe, eine 3,5-Dichlorphenoxymethylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenoxymethylgruppe, eine 3,5-Difluorphenoxymethylgruppe, eine 3,4-Difluorphenoxymethylgruppe, eine 3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxymethylgruppe und eine 3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxymethylgruppe.
Als R¹ ist, zusätzlich zu den oben beschriebenen, eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch die oben erwähnte Cycloalkylgruppe substituiert ist, als ein Typ einer substituierten Alkylgruppe bevorzugt. Als eine solche Cycloalkylgruppe, ist eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bevorzugt und als eine solche Alkylgruppe ist eine C_1-2-Alkylgruppe bevorzugt. Spezielle Beispiele enthalten eine Cyclopentylmethylgruppe, eine 2-Cyclopentylethylgruppe und eine Cyclohexylmethylgruppe.
Die oben erwähnten substituierten oder unsubstituierten Aryloxyalkylgruppen und die substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppen sind als R¹ mehr bevorzugt. Von denen sind eine substituierte Phenoxymethylgruppe, wie eine 3,5-Dichlorphenoxymethylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenoxymethylgruppe oder eine 3-Chlorphenoxymethylgruppe, eine Phenylmethylgruppe und eine substituierte Phenylmethylgruppe, wie eine 3-Methylphenylmethylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylmethylgruppe, eine 3,5-Dichlorphenylmethylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylmethylgruppe bevorzugt. Besonders bevorzugt sind eine Halogenatom-substituierte Phenoxymethylgruppe, wie eine 3,5-Dichlorphenoxymethylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenoxymethylgruppe oder eine 3-Chlorphenoxymethylgruppe und eine Phenoxymethylgruppe.
Jedes von R² und R³, die voneinander unabhängig sind, ist ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe oder bildet, wie später beschrieben wird, eine Einzelbindung. Bevorzugt sind beide, R² und R³, Wasserstoffatome oder entweder R² oder R³ ist eine Acylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom. Ist nur einer von ihnen eine Acylgruppe, ist bevorzugt R² eine Acylgruppe. Verbindungen in denen zumindest eines von R² und R³ eine Acylgruppe ist, sind zweckmäßig für Prodrugs, weil sie im Organismus zu biologisch aktiven Verbindungen hydrolysieren können. Als die Acylgruppe, ist eine C_2-20-Acylgruppe, besonders eine aliphatische Kohlenwasserstoff-C_2-20-Acylgruppe bevorzugt. Insbesondere Fluor-enthaltende Prostaglandinderivate, in denen entweder R² oder R³ eine aliphatische lineare Kohlenwasserstoff Acylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von zumindest 4 ist, sind als Prodrugs mit verbesserter Löslichkeit zweckmäßig.
Z ist -OR⁴, -NHCOR⁵, -NHSO₂R⁶, -SR⁷ oder stellt zusammen mit R² oder R³ eine Einzelbindung dar, was die Cyclisierung einer Verbindung, in der Z OH ist und entweder R2 oder R3 ein Wasserstoffatom darstellen (eine Verbindung mit einer Carboxylgruppe am Ende der α-Kette und einer Hydroxylgruppe entweder in 9-Stellung oder in 11-Stellung) durch Veresterung der Carboxylgruppe und der Hydroxylgruppe bedeutet, um zwischen dem Ende der α-Kette und der 9- oder 11-Stellung eine Esterbindung zu bilden. Solche cyclischen Verbindungen mit einer Esterbindung können im Organismus zu biologisch aktiven Verbindungen hydrolysieren und sind daher als Prodrugs zweckmäßig.
Als R⁴–R⁷, in den Gruppen durch -ΟR⁴, -NHCOR⁵, -NHSΟ₂R⁶ und -SR⁷ dargestellt, können ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruuppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Aralkylgruppe genannt werden. Die Alkylgruppe, die Alkenylgruppe, die Alkinylgruppe und die Alkylkompo nente der Aralkylgruppe können linear oder verzweigt sein und können verschiedene Substituenten, wie Halogenatome aufweisen. Die Cycloalkylgruppe, die Arylgruppe und die Aralkylgruppe können eine Alkylgruppe oder andere Substituenten am Ring aufweisen. Als solche Substituenten können die oben für R¹ beschriebenen Substituenten genannt werden.
Die Alkylgruppe, die Alkenylgruppe und die Alkinylgruppe als R⁴–R⁷, haben bevorzugt eine Kohlenstoffzahl von höchstens 20, besonders höchstens 8. Spezielle Beispiele dieser linearen Kohlenwasserstoffgruppen beinhalten eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, einn Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine n-Decylgruppe, eine 1-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpentylgruppe, eine 1-Methylhexylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe und 2-Methylhexylgruppe. Als die Alkenylgruppe können eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Pentenylgruppe, 1-Methyl-3-pentenylgruppe, 1-Methyl-3-hexenylgruppe, 1,1-Dimethyl-3-pentenylgruppe und eine 1,1-Dimethyl-3-hexenylgruppe genannt werden. Als die Alkenylgruppe können eine Propargylgruppe, eine 3-Pentinylgruppe, eine 1-Methyl-3-pentinylgruppe, eine 1-Methyl-3-hexinylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-3-pentinylgruppe und eine 1,1-Dimethyl-3-hexinylgruppe genannt werden.
Als die substituierte Alkylgruppe als R⁴–R⁷ können eine Halogenatom-substituierte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppen-substituierte Alkylgruppe genannt werden. Die Kohlenstoffzahl der Halogenatom-substituierten Alkylgruppe ist vorzugsweise höchsten 6, und die Kohlenstoffzahl der Alkylkomponente der Cycloalkylgruppen-substituierten Alkylgruppe liegt vorzugsweise zwischen 1 und 2. Als die Halogenatom-substituierte Alkylgruppe kann beispielsweise eine Trifluormethylgruppe oder eine Pentafluorethylgruppe genannt werden. Als die Cycloalkylgruppen-substituierte Alkylgruppe kann beispielsweise eine Cyclobutylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe oder eine Cyclohexylmethylgruppe genannt werden.
Die Kohlenstoffzahl der Cycloalkylgruppe für R⁴–R⁷ ist vorzugsweise höchstens 10. Spezielle Beispiele beinhalten eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine 2,2-Dimethylcyclopropylgruppe, eine 3-Cyclopentenylgruppe, eine 3-Cyclohexinylgruppe und eine Cyclooctanylgruppe.
Als die Arylgruppe für R⁴–R⁷ ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bevorzugt. Als der Substituent ist eine Alkylgruppe (vorzugsweise mit einer Kohlenstoffzahl von höchstens 4), eine Halogenmethylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Nitrogruppe bevorzugt. Spezielle Beispiele beinhalten eine Phenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 4-(t-Butyl)phenylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe, eine 4-Trifluormethylphenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Acetylphenylgruppe, eine 4-Benzoylphenylgruppe, eine 4-Acetylaminophenylgruppe, eine 4-Benzoylaminophenylgruppe, eine 3-Nitrophenylgruppe und eine 4-Nitrophenylgruppe.
Als die Aralkylgruppe für R⁴–R⁷ sind eine Aralkylgruppe, die aus einer Alkylkomponente mit einer Kohlenstoffzahl von höchsten 4 besteht (vorzugsweise einer Kohlenstoffzahl von 1 oder 2) und eine Phenylgruppe bevorzugt. Die Phenylgruppe kann mit einer Alkylgruppe (vorzugsweise mit einer Kohlenstoffzahl von höchstens 4), einer Halogenmethylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkoxygruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe, einer Nitrogruppe oder ähnlichem, substituiert sein. Die Alkylkomponente der Aralkylgruppe kann verzweigt sein.
Spezielle Beispiele beinhalten eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine (3-Methylphenyl)methylgruppe, eine (3-Chlorphenyl)methylgruppe, eine (3-Fluormethylphenyl)methylgruppe, eine (3-Bromphenyl)methylgruppe, eine {(3-Trifluormethyl)phenyl}methylgruppe, eine 1-(3-Methylphenyl)ethylgruppe, eine 1-(3-Chlorphenyl)ethylgruppe, eine 1-{(3-Trifluormethyl)phenyl}ethylgruppe, eine 1-(3-Fluorphenyl)ethylgruppe, eine 1-(3-Bromphenyl)ethylgruppe, eine 2-(3-Methylphenyl)ethylgruppe, eine 2-(3-Chlorphenyl)ethylgruppe, eine 2-{(3-Trifluormethyl)phenyl}ethylgruppe, eine 2-(3-Fluorphenyl)ethylgruppe, eine 2-(3-Bromphenyl)ethylgruppe, eine 1-Methyl-2-(3-methylphenyl)ethylgruppe, eine 1-Methyl-2-(3-chlorphenyl)ethylgruppe, eine 1-Methyl-2-{(3-Trifluormethyl)phenyl}ethylgruppe, eine 1-Methyl-2-(3-Fluorphenyl)ethylgruppe und eine 1-Methyl-2-(3-Bromophenyl)ethylgruppe.
Jedes von R⁴–R⁷ ist vorzugsweise eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann. Als der Substituent ist ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von höchstens 4, die an den Ring gebunden ist, bevorzugt. R⁴–R⁷ sind besonders bevorzugt Alkylgruppen, und als R⁶ ist besonders ein Halogenalkyl bevorzugt.
Z ist vorzugsweise eine Gruppe, die durch -OR4 dargestellt wird. R⁴ in Z ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C_1-20-Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe. Verbindungen, in denen R⁴ eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, sind für Prodrugs geeignet, weil sie im Organismus zu biologisch aktiven Verbindungen hydrolysieren können. Durch die richitgte Auswahl der Kohlenwasserstoffgruppen, ist es möglich, die Fettlöslichkeit von Verbindungen zu verbessern. Als Z sind insbesondere eine Hydroxylgruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe und eine Benzyloxygruppe bevorzugt.
Ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat der vorliegenden Erfindung mit einer saure Gruppe, wie einer Carboxygruppe, beispielsweise die, in denen Z eine Hydroxylgruppe ist, können die Form eines Salzes mit einer Base annehmen. Ebenso kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, wenn sie eine basische Gruppe aufweist, wie eine Aminogruppe, die Form eines Salzes mit einer Säure annehmen. Salze mit Basen enthalten Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Kalziumsalze und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze, wie unsubstituierte Ammoniumsalze und Alkyl-substituierte Ammoniumsalze. Salze mit Säuren beinhalten anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Sulfate und Phosphate und organische Säuresalze, wie Acetate, Oxalate, Citrate, Succinate und p-Toluensulfonate.
Die Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivate der vorliegenden Erfindung können durch die Bildung des Prostaglandinkernes durch eine allgemeine Methode zur Synthese von Prostaglandin F_2α und der anschließenden Fluorierung der Hydroxylgruppe in 15-Stellung im Fluoratom synthetisiert werden. Für die Synthese von Pro staglandin F_2α können bekannte Verfahren angewendet werden. Beispielsweise kann der Prostaglandin F_2α Kern durch die Umwandlung eines Corey-Lactons als Ausgangsmaterial in ein ω-Ketten-enthaltendes Corey-Lacton durch die Einführung der ω-Kette, Reduzierung des Lactons zu einem Lactol, Einführung der α-Ketteneinheit durch die Wittig-Reaktion, Umwandlung der Carboxylkomponente in ein Ester, ein Acylamid, ein Sulfonamid oder ein Thioester und gegebenenfalls Entschützung oder Acylierung der Hydroxylgruppe als zu fluorierendes Vorstufenprostaglandin synthetisiert werden.
Anschließend wird die Hydroxylgruppe in 15-Stellung des Vorstufenprostaglandins fluoriert. Da die Fluorierung der Hydroxylgruppe ein stereochemisch umgekehrtes Fluorierungsprodukt als das Hauptprodukt hervorbringt, wird ein Fluorierungsprodukt mit natürlich vorkommender Konfiguration effizient aus einer Vorstufe mit einer Hydroxylgruppe der gegenteiligen Konfiguration hergestellt. Die Fluorierung solch einer Hydroxylgruppe, um ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat der Formel (1) zu erhalten, wird durch verschiedene bekannte Fluorierungsmethoden durchgeführt, beispielsweise eine Methode, bei der verschiedene nukleophile, fluorierte Mittel in inerten Lösungsmitteln verwendet werden.
Besitzt das Vorstufenprostaglandin eine funktionelle Gruppe, die während der Flourierung leicht zu fluorieren ist, wird die funktionelle Gruppe vorher vorzugsweise mit einer Schutzgruppe geschützt. Beispielsweise wird ein Wasserstoffatom als R² oder R³ während der Fluorierung vorzugsweise in 15-Stellung durch eine Schutzgruppe geschützt und anschließend wird die Schutzgruppe entfernt, um ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Die Schutzgruppen beinhalten beispielsweise eine Triorganosilylgruppe, eine Acylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe und eine cyclische Ethergruppe. Ebenso kann eine gewöhnliche Schutzgruppe für 1,3-Diole, wie ein cyclisches Acetal, ein cyclisches Ketal, ein cyclischer Orthoester, ein cyclischer Silylether, ein cyclisches Carbonat und ein cyclisches Boronat verwendet werden. Eine Acylgruppe zum Schutz einer Hydroxylgruppe in 9- oder 11-Stellung kann gleich oder unterschiedlich der Arylgruppe als R² oder R³ sein. Eine Verbindung mit einer Acylgruppe, die sich von der als Schutzgruppe verwendeten Acylgruppe unterscheidet, kann durch das Entfernen der Schutzgruppe und das Einführen der unterschiedlichen Acylgruppe erhalten werden.
Die Triorganosilylgruppe ist eine Gruppe mit drei organischen Gruppen, wie Alkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen oder Alkoxylgruppen, die an ein Siliziumatom gebunden ist.
Besonders bevorzugt ist eine Triorganosilylgruppe mit drei Gruppen von zumindest einer Art, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederen Alkylgruppen und Arylgruppen. Speziell bevorzugt sind beispielsweise eine t-Butyldimethylsilylgruppe, eine t-Butyldiphenylsilylgruppe, eine Triethylsilylgruppe, eine Triphenylsilylgruppe oder eine Triisopropylsilylgruppe.
Als die Acylgruppe sind eine Acetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine p-Phenylbenzoylgruppe bevorzugt und als die cyclische Ethergruppe ist eine Tetrahydropyranylgruppe oder eine Tetrahydrofuranylgruppe bevorzugt. Als die Alkylgruppe oder die Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann, können beispielsweise eine Alkoxyalkylgruppe, wie eine Methoxymethylgruppe, eine 1-Ethoxyethylgruppe oder eine 2-Methoxyethoxymethylgruppe, ebenso wie eine Benzylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe oder eine Tritylgruppe genannt werden.
Als das cyclische Acetal oder cyclische Ketal sind Methylenacetal, Ethylidenacetal oder Isopropylidenacetal bevorzugt. Als der cyclische Orthoester ist Methoxymethylenacetal oder Dimethoxymethylenacetal bevorzugt. Als der cyclische Silylether ist ein 1,3-(1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanyliden)-Derivat bevorzugt und als das cyclische Boronat, ist Phenylboronat bevorzugt.
Die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe wie oben genannt, kann durch herkömmliche Methoden in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann sie ohne weiteres durch die in Veröffentlichungen, wie z.B. "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses und Reactions of Organic Compounds (I), (II) und (V)", veröffentlicht durch Maruzen und "Protective Groups in Organic Synthesis" geschrieben von T. W. Greene, veröffentlicht von J. Wiley & Sons, offenbarten Methoden, umgewandelt werden.
Die Fluorierung von Vorstufenprostaglandin mit einer Hydroxylgruppe in 15-Stellung zu einem Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivat verwendet ein Fluorierungsmittel. Die Fluorierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und kann in Gegenwart einer Base stattfinden. Die Reaktionstemperatur der Fluorierung liegt für gewöhnlich zwischen –150 und +100°C, vorzugsweise zwischen –80 und +40°C.
Das für die Fluorierung eines Vorstufenprostaglandins zu einem Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivat verwendete Fluorierungsmittel ist nicht besonders beschränkt und bekannte oder ähnliche nukleophile Fluorierungsmittel können verwendet werden. Zum Beispiel können die in Veröffentlichungen, wie "Fusso no Kagaku (Fluorine Chemistry)" geschrieben von Tomaya Kitazume, Takashi Ishihara und Takeo Taguchi und veröffentlicht von Kodansha Scientific, offenbarten nukleophilen Fluorierungsmittel, verwendet werden. Speziell Dialkylaminoschwefeltrifluoridderivate, Tetrafluorphenylphophoran, Fluoralkylaminmittel, wie Diethylaminchlortrifluorethen-Addukte und Diethylaminhexafluorpropen-Addukte, Fluorwasserstoffamin-Komplexe, wie HF-pyridin und HF-triethylamin, Siliziumtetrafluorid, Schwefeltetrafluorid, Metallfluoride, wie Kaliumfluorid, Caesiumfluorid und Silberfluorid und Ammoniumsalze und Phosphoniumsalze, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Tetraethylammoniumfluorid und Tetrabutylfluorphosphoran können beispielsweise genannt werden.
Im Hinblick auf Ausbeute und Selektivität sind insbesondere Dialkylaminoschwefeltrifluorid-Derivate als die nucleophilen Fluorierungsmittel bevorzugt und besonders Morpholinoschwefeltrifluorid, Piperidinoschwefeltrifluorid, Diethylaminoschwefeltrifluorid, Dimethylaminoschwefeltrifluorid und ähnliche sind bevorzugt.
Die Hydroxylgruppe des Vorstufenprostaglandins kann durch die Verwendung dieser nukleophilen Fluorierungsmittel direkt fluoriert werden oder nach der Umwandlung der Hydroxylgruppe in ihr Derivat, wie Sulfonat oder Silylether, um ihre Reaktivität zu verbessern oder die Nebenwirkungen zu vermindern. Als das Sulfonat sind Methansulfonat, p-Toluenesulfonat, Benzensulfonat oder Trifluormethansulfonat und als der Silylether, ist Trimethylsilylether bevorzugt.
Die Menge eines Fluorierungsmittels liegt für gewöhnlich zwischen 0,5 und 20 Gewichtsteilen, vorzugsweise zwischen 1 und 5 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil eines Vorstufenprostaglandins als das Substrat.
Als inertes Lösungsmittel sind ein Halogen-enthaltendes Lösungsmittel, ein etherisches Lösungsmittel, ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, ein polares Lösungsmittel oder ein Gemisch hiervon bevorzugt. Ein inertes Lösungsmittel wird für gewöhnlich in Mengen von 5 bis 1.000 Gewichtsteilen, vorzugsweise von 10 bis 100 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil eines Prostaglandins verwendet.
Bevorzugte Halogen-enthaltende Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzen und Dichlorpentafluorpropane. Bevorzugte etherische Lösungsmittel sind Diethylether, Tetrahydrofuran [THF], 1,4-Dioxan, Dimethoxyethan, Diglyme und t-Butylmethylether. Bevorzugte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sind Hexan, Toluen, Benzen, Pentan, Xylen und Petrolether. Bevorzugte polare Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid [HMPA], 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon [DMPU], 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon [DMI] und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin [TMEDA] (in den eckigen Klammern die Abkürzungen).
Als die zur Fluorierung verwendete Base sind Amine, wie tertiäre Amine und aromatische Amine und Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen bevorzugt. Insbesondere können Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Dimethylaminopyndin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat genannt werden.
Die Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivate (1) der vorliegenden Erfindung können ebenso durch die Behandlung eines Fluor-enthaltenden Lactols der folgenden Formel (2) mit einem Phosphoran (3) der folgenden Formel (3) hergestellt werden. Spe ziell ausgedrückt, können die Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivate (1) der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die Behandlung eines Fluor-enthaltenden Lactols der Formel (2) (im Folgenden bezeichnet als ein Fluor-enthaltendes Lactol (2)), das durch Fluorierung eines Alkohols der folgenden Formel (5) (im Folgenden bezeichnet als ein Alkohol (5)) erhalten wurde, zu einem Fluor-enthaltenden Lacton der folgenden Formel (4) (im folgenden bezeichnet als ein Fluor-enthaltendes Lacton (4)), gefolgt von der Reduktion des Fluor-enthaltenden Lactons (4) zu dem Fluorenthaltendem Lactol (2) mit einem Phosphoran der Formel (3) (im folgenden bezeichnet als ein Phosphoran (3)), das aus einem Phosphoniumsalz der folgenden Formel (6) (im folgenden bezeichnet als ein Phosphoniumsalz (6)) gewonnen wurde, hergestellt werden. Dieses Verfahren wird im folgenden beschrieben. In den folgenden Formeln (3) und (6) ist R¹⁰ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe und Y ist ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
Der Alkohol (5) ist grundsätzlich eine bekannte Verbindung und wird durch bekannte Methoden hergestellt. Der Alkohol (5) wird praktischerweise durch die oben genannte Fluorierungsmethode fluoriert. Für die Konfiguration der zu fluorierenden Hydroxylgruppe, den Schutz der nicht zu fluorierenden Hydroxylgruppe und die Fluorierungsbedingungen, wie die zu verwendenden Fluorier- und Lösungsmittel, Reaktionstemperatur sowie die zu verwendende Base, wird dieselbe wie oben beschrieben angewendet.
Das durch die oben genannte Flourierung erhaltene Fluor-enthaltende Lacton (4) wird zu dem Fluor-enthaltenden Lactol (2) reduziert. Für gewöhnlich wird für die Reduktion ein Reduktionsmitel in einem inerten Lösungsmittel verwendet. Beispielsweise können die in den Veröffentlichungen, wie "Shinjikken Kagaku Koza 15 Oxidation und reduction (II)", veröffentlicht von Maruzen und "Jikken Kagaku Koza 26 Organic Syntheses VIII, asymmetric synthesis, reduction, sugar und labeled compounds, fourth edition", veröffentlicht von Maruzen, offenbarten Methoden angewandt werden.
Das Reduktionsmittel wird bei einer Reduktion normalerweise in einer Menge von 0,01 bis 50 Äquivalente, vorzugsweise von 5 bis 20 Äquivalenten pro Äquivalent des Fluor-enthaltenden Lactons (4) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen –150 und +100°C, insbesondere zwischen –80 und 0°C.
Als Reduktionsmittel können Diisobutylaluminiumhydrid [DIBAH], Dialkylaluminiumalkoxide, Lithiumaluminiumhydrid, Tributylzinnhydrid, Triphenylzinnhydrid, Triethylsilan, Trichlorsilan, Dimethylphenylsilan, Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumtri(s-butyl)borhydrid, Kaliumtri(s-butyl)borhydrid, Lithiumtriethylborhydrid, Lithiumtrisiamylborhydrid, Kaliumtrisiamylborhydrid, Zinkborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumtrialkoxyaluminiumhydride, Natrum-bis(2-methoxyethoxy)aluminuimhydrid, Diboran, Disiamylboran, Thexylboran und 9-Borbicyclo[3.3.1]nonan genannt werden. Diisobutylaluminiumhydrid [DIBAH] und Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride sind bevorzugt.
Das für die Reduktion verwendete inerte Lösungsmittel ist bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein polares Lösungsmittel oder ein Gemisch hiervon. Spezielle Beispiele etherischer Lösungsmittel, Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und polarer Lösungsmittel sind die oben speziell für die Fluorierung beschriebenen etherischen Lösungsmittel, Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und polaren Lösungsmittel. Alles in allem sind besonders Diethylether, THF, t-Butylmethylether, Toluen und Benzen bevorzugt. Die Konfiguration um die Hydroxylgruppe des Fluor-enthaltenden Lactols (2), die durch die Reduktion hergestellt wurde, ist besonders eingeschränkt.
Wie oben beschrieben wird ein Phosphoran (3) in Gegenwart einer Base aus einem entsprechenden Phosphoniumsalz (6) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Das resultierende Phospharan (3) wird gewöhnlich nicht isoliert und wird mit einem Fluor-enthaltenden Lactol (2) direkt für die Wittig-Reaktion verwendet. Zur Herstellung eines Phosphorans (3) aus einem entsprechendem Phosphoniumsalz (6) können beispielsweise die in den Veröffentlichungen, wie "Shinjikken Kagaku Koza 14 Synthesis und reactions of organic compounds (I)" veröffentlicht von Maruzen und "Jikken Koza 19 Organic Synthesis I, hydrocarbons und halogen com pounds, fourth edition" veröffentlicht von Maruzen offenbarten Methoden und die Methode von Schaaf et al. (J. Med. Chem. 22, 1340 (1979)) angewendet werden.
Üblicherweise ist Z in dem Phosphoran (3) oder dem Phosphoniumsalz (6) eine Hydroxylgruppe (nämlich OR⁴, worin R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet), trotzdem kann Z jedes der oben beschrieben sein. In diesem Fall ergibt die Umsetzung des Phospharan (3) mit dem Fluor-enthaltenden Lactol (2) ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat (1), worin Z eine Hydroxylgruppe ist. Um ein Fluor-enthaltendes Prostagiandinderivat (1), in dem Z keine Hydroxylgruppe ist, zu erhalten, wird Z eines Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivats einer Hydroxylgruppe vorzugsweise in eine andere Gruppe umgewandelt. Ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat (1), in dem Z keine Hydroxylgruppe ist, kann ebenso aus einem Phosphoran hergestellt werden oder einer Vorstufe mit einer anderen als der Hydroxylgruppe als Z.
Die Umwandlung eines Phosphoniumsalzes (6), worin Z -NHCOR⁵ oder -NHSO₂R⁶ ist, in ein Phosphoran (3) wird manchmal von dem Austausch des Wasserstoffatoms, das an das Stickstoffatom in -NHCOR⁵ oder -NNSO₂R⁶ gebunden ist, durch ein Metallion begleitet. Folglich besitzt in diesem Fall das Produkt der Wittig-Reaktion des resultierenden Phosphorans mit einem Fluor-enthaltenden Lactol (2) ebenso ein Metallion an der entsprechenden Stelle. Das Metallion ist auf das Metallion in der Base (speziell ein Alkalimetallion oder ein Erdalkalimetallion), die zur Umwandlung des Phosphoniumsalzes (6) in ein Phosphoran (3) verwendet wurde, zurückzuführen. Das Metallion kann, wenn notwendig, durch ein Wasserstoffatom mittels Hydrolyse oder anderen Verfahren ersetzt werden.
Ein Phosphoran (3) wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1 und 10 Äquivalenten pro Äquivalent des Fluor-enthaltenden Lactols (2) verwendet. Die Umsetzung des Fluor-enthaltenden Lactols (2) mit einem Phosphoran (3) ist als sogenannte Wittig-Reaktion klassifiziert. Normale Bedingungen für die Wittig-Reaktion sind übertragbar auf die Umsetzung eines Fluorenthaltenden Lactols (2) mit einem erfindungsgemäßen Phosphoran (3). Insbesondere wird die Umsetzung bevorzugt unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen –150 und +200°C, vorzugsweise zwischen –80 und +100°C.
Eine Base wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten pro Äquivalent des Fluor-enthaltenden Lactols (2) verwendet. Im Hinblick auf den Säuregrad des Wasserstoffatoms, das in α-Stellung an das Kohlenstoffatom gebunden ist, basierend auf dem Phosphoratom des Phosphoniumsalzes (6) als Vorstufe des Phosphorans (3) und der Stabilität des resultierenden Phosphorans (3), sollte eine entsprechend geeignete Base verwendet werden. Eine solche Base kann beispielsweise aus den folgenden Basen ausgewählt werden.
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonate, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Diazabicyclononen, Diazabicycloundecen, Kalium-t-butoxid, Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumdiethylamid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium-3-aminopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumdimsyl, n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium, Lithiumnaphthalenid, Lithiumbiphenylid und Tritylnatrium.
Von diesen Basen sind Kaliumcarbonat, Kalium-t-butoxid, Lithiumamid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdicyclohexylamid, Lithiumisopropylcyclohexylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, Lithiumhexamethyldisilazid, Natriumdiethylamid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium-3-aminopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid und Natriumdimsyl bevorzugt. Kalium-t-butoxid, Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid und Natriumdimsyl sind besonders bevorzugt.
Als das inerte Lösungsmittel ist ein etherisches Lösungsmittel, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein polares Lösungsmittel, ein wässeriges Lösungsmittel, ein alkoholisches Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemsich hiervon bevozugt. Ein inertes Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 5 bis 1.000 Gewichtsteilen, vorzugsweise 10 bis 100 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des Fluor-enthaltenden Lactols (2) verwendet. Als spezielle Beispiele für das etherische Lösungsmittel, das Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und das polare Lösungsmittel sind die oben für die Fluorierung beschriebenen etherischen Lösungsmittel, Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und polaren Lösungsmittel bevorzugt. Als das wässerige Lösungsmittel sind Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser mit einem alkoholischen Lösungsmittel bevorzugt. Als das alkoholische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, t-Butanol und t-Amylalkohol bevorzugt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Diethylether, THF, 1,2-Dimethoxyethan, t-Butylmethylether, Toluen und Benzen.
Wenn notwendig, kann das Z des resultierenden Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivates (1) in eine andere Art von Z umgewandelt werden. Beispielsweise kann ein Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat, worin Z eine Hydroxylgruppe ist, durch eine herkömmliche Methode in ein Ester, ein Salz einer Carbonsäure, ein Acylamid, Sulfonamid oder ein Thioester umgewandelt werden.
Zur Veresterung von Z können normale Methoden, wie die in Veröffentlichungen, wie "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses und reactions of organic compounds (II)" veröffentlicht von Maruzen, offenbarten Methoden angewendet werden.
Genannt werden können Veresterung durch Kondensation mit einem Alkohol oder einem Phenol, Veresterung mit einem O-Alkylierungsmittel, Veresterung durch die Verwendung eines Alkens oder eines Alkins, Veresterung mit einem Dialkylsulfat oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff.
Zur Umwandlung in ein Acylamid oder ein Sulfonamid können die Methode von Tithereley et al. (J. Chem. Soc. 85, 1673 (1904)), die Methode von Lynch et al. (Can. J. Chem. 50, 2143 (1972)), die Methode von Davidson et al. (J. Am. Chem. Soc. 80, 376 (1958)) und ähnliche verwendet werden. Alternativ kann auch die Umwandlung einer Carbonsäure in ein Säurehalogenid oder einen reaktiven Ester, gefolgt von der Kondensation mit einem Amid oder einem Sulfonamid oder die Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Amin, um ein Amid herzustellen, gefolgt von der Acylierung oder Sulfonylierung angewendet werden.
Für die Umwandlung des Z in ein Thioester können die in Veröffentlichungen, wie "Shinjikken Kagaku Koza 14 Syntheses und reactions of organic compounds (III)" veröffentlicht von Maruzen und "Protective Groups in Organic Syntheses" geschrieben von T. W. Greene und veröffentlicht von Wiley & Sons, beschriebenen Methoden angewendet werden. Beispielsweise kann ein Verfahren, in dem eine Carbonsäure in ein Säurehalogenid oder einen reaktiven Ester umgewandelt und anschließend mit einem Thiol umgesetzt wird, angewendet werden.
Spezielle Beispiele einer Verbindung der Formel (1) werden nachstehend genannt, jedoch ist die Verbindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,119,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-methylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-ethylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-isopropylester,
15-Deoxy-15-fluor-13,14-dihydroprostaglandin F_2α-methylester,
15-Deoxy-15-fluor-13,14-dihydroprostaglandin F_2α-ethylester,
15-Deoxy-15-fluor-13,14-dihydroprostaglundin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-methylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-ethylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
15-Deoxy-15-fluor-9-pivaloylprostaglandin F_2α-methylester,
15-Deoxy-15-fluor-9-pivaloylprostaglandin F_2α-ethylester,
15-Deoxy-15-fluor-9-pivaloylprostaglandin F_2α-isopropylester, 16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprastaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglundin F_2α-isopropylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-floor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl)-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-methylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-ethylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-9-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-isopropylester,
15-Deoxy-15-fluor-11-pivaloylprostaglandin F_2α-methylester,
15-Deoxy-15-fluor-11-pivaloylprostaglandin F_2α-ethylester,
15-Deoxy-15-fluor-11-pivaloylprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluoro-11-pivaloyl-17,18,19,2-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-1l-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl)-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-ethylester,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-methylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-ethylester,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-11-pivaloyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-isopropylester,
15-Deoxy-15-fluorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
15-Deoxy-15-fluorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3-Chlorophenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lactone,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglundin F_2α-1,9-lacton,
16-[3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin1,11-lacton,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,9-lacton,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-1,9-lacton, 17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-1,11-lacton,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,5-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,4-Difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-7,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3-Fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluoro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,4-Bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α,
15-Deoxy-15-fluor-13,14-dihydroprostaglandin F_2α,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
17-Phenyl-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α,
16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3,4-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-3-oxa-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α,
N-Methansulfonyl-16-(3,5-dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3,4-dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3-chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3,5-difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3,4-difluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3-fluorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-[3,4-bis(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-(3-methylphenyl)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-[3-(trifluormethyl)phenyl]-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid,
N-Methansulfonyl-16-phenyl-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-carboxamid und
N-Methansulfonyl-17-phenyl-15-deoxy-15-fluor-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α-carboxamid.
Das Fluor-enthaltende Prostaglandinderivat der Formel (1) weist in seiner Struktur asymmetrische Kohlenstoffatome auf und besitzt somit verschiedene Stereoisomere und optische Isomere. Die Fluor-enthaltenden Prostaglandinderivate der vorliegenden Erfindung beinhalten alle diese Stereoisomere, optischen Isomere und deren Gemische.
In Anbetracht biologischer Wirkungen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit natürlich vorkommendem PGF_2α zur Verringerung des intraokularen Drucks und Verbesserung der Reizung des Auges und Wirkungen auf okulares Gewebe, wie die Hornhaut, die Iris und die Bindehaut, vergleichbar. Weiterhin sind sie durch metabolische Verfahren, wie Hydrolyse und Oxidation wahrscheinlich nicht zersetzbar und im Körper stabil. Ebenso durchdringen sie leicht die Hornhaut und werden vom Auge leicht absorbiert. Aufgrund dessen sind sie für Medikamente sehr geeignet. Daher ist das Medikament der vorliegenden Erfindung als ein therapeutisches Mittel, insbesondere gegen Glaukom oder okulare Hypertension, wirksam.
Das Medikament gegen Augenkrankheiten der vorliegenden Erfindung ist ein Pharmazeutikum, das eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthält und üblicherweise in das Auge gegeben wird, beispielsweise in Tropfen. Als Dosierungsformen können äußere Anwendung, wie Augentropfen und Augensalben und Injektionen genannt werden, und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von verbreiteten Techniken formuliert werden. Beispielsweise werden im Fall von Augentropfen isotonische Lösungen, wie Natriumchlorid und konzentriertes Glycerin, Puffer, wie Natriumphosphat und Natriumacetat, grenzflächenaktive Stoffe, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat (im Folgenden als das Polysorbat 80 bezeichnet), Polyoxyl-40-stearat und Polyoxyethylenhydrogeniertes Kastoröl, Stabilisatoren, wie Natriumcitrat und Natriumedetat und Antiseptika, wie Benzalkoniumchlorid und Paraben zur Herstellung des Medikaments der vorliegenden Erfindung verwendet. Der pH sollte in einer für okulare Medikamente geeigneten Spanne, vorzugsweise zwischen 4 und 8, liegen.
Obwohl die Dosis im Fall einer ophtalmischen Lösung vom Zustand, dem Alter des Patienten und der Darreichungsform abhängt, wird sie dem Auge in Konzentrationen von 0,001 bis 5% (w/v), vorzugsweise 0,01 bis 0,5% (w/v) ein- oder mehrmals am Tag zugeführt.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf Beispiele im weiteren Detail beschrieben. Jedoch ist die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt. In den Beispielen 1 bis 18 wurden Fluor enthaltende Prostaglandinderivate der vorliegenden Erfindung und ihre Zwischenprodukte hergestellt. In den Beispielen 7 bis 10 und 16 bis 20 wurden Fluor enthaltende Prostaglandinderivate der Formel (1) hergestellt. Beispiel 21 zeigt Formulierungen des Medikaments der vorliegenden Erfindung. In Beispiel 22 wurden Fluor-enthaltende Prostaglandinderivate der Formel (1) als Medikamente gegen Augenkrankheiten bewertet. Im Folgenden bedeutet THF Tetrahydrofuran.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl 7-[(1R,2S,3R,5S)-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)methyl-5-hydroxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat
Zu (1S,5R,6S,7R)-2-Oxa-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-6-(t-butyldimethylsilyloxy)bicyclo[3.3.0]octan-3-on (3,71 g) in Toluen (30 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (1 M, 12 ml) bei –78°C zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat nach Zugabe von gesättigtem, wässerigem Natriumchlorid extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung, ergab ein rohes Lactol.
4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (17,7 g), die in THF (130 ml) suspendiert wurden, wurden zusammen mit 8,98 g Kalium-t-butoxid bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das rohe Lactol in THF (20 ml) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und die wässerige Schicht wurde mit t-Butylmethylether nach dem Ansäuern extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung ergab 8,11 g einer rohen Carbonsäure.
Zu einer Lösung von 8,11 g der Carbonsäure in Dimethylsulfoxid (100 ml) wurden 15 ml Diisopropylethylamin und 10 ml Iodmethan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Hexan Ethylacetat (1:1) extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 30/1–5/1) ergab 7,31 g der Titelverbindung (Ausbeute 43%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,03 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,5–2,5 (m, 18H), 3,5–3,6 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,7–3,9 (m, 2H), 4,1–4,2 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,3–5,4 (m, 2H).
Beispiel 2
Herstellung von Methyl-7-[(1R,2S,3R,5S)-[2-hydroxymethyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat
2,01 g Silylether, das in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurden in 8 ml Pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 8 ml Essigsäureanhydrid und 5 mg Dimethylaminopyridin zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat wurde es mit Hexan Ethylacetat (1:1) extrahiert und das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung ergab 2,41 g eines Acetats. Das Acetat wurde in 15 ml THF gelöst und zusammen mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M THF-Lösung, 9,54 ml) bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5/1–1/1) nach Konzentration, ergab 1,54 g der Titelverbindung (Ausbeute 91%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5–2,4 (m, 18H), 2,04 (s, 3H), 3,5–3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,8–4,2 (m, 3H), 4,55–4,71 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,37 (m, 2H).
Beispiel 3
Herstellung von Methyl-7-[(1R,2R,3R,5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat
Zu 1,52 g des in Beispiel 2 hergestellten Alkohols wurden 30 ml Benzen, 0,68 ml Pyridin, 0,088 ml Trifluoressigsäure, 9 ml Dimethylsulfoxid und 3,37 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt.
Unlösliche Materialien im resultierenden Gemisch wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet und verdampft, um 2 g rohes Aldehyd zu erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von 16-(3-Methylphenyl)-15-deoxy-15-oxo-9-acetyl-11-(2-tetrahydropyranyl)-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Zu Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 85 ml), das in 1,2-Dimethoxyethan (85 ml) suspendiert wurde, wurde unter Abkühlung mit Eis Dimethyl-2-oxo-3-(3-methylphenyl)propylphosphonat (548 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (36 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde der in Beispiel 3 hergestellte Aldehyd (2 g) in 1,2-Dimethoxyethan (36 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, in gesättigtes, wässeriges Natriumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde getrocknet und verdampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3/1) ergab 0,96 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,3–2,8 (m, 24H), 3,2–4,1 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,19–5,36 (m, 2H), 6,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,0–7,2 (m, 4H).
Beispiel 5
Herstellung von (15RS)-16-(3-Methylphenyl)-9-acetyl-11-(2-tetrahydropyranyl)-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α- methylester
Zu dem in Beispiel 4 hergestellten Enon (815 mg) in Methanol (30 ml) wurden 868 mg Ceriumtrichloridheptahydrat zugegeben. Nach dem Abkühlen auf –78°C wurden zu dem resultierenden Gemisch 88 mg Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt, in gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat gereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3/1) ergab 0,80 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,6 (m, 25H), 2,70–2,88 (m, 2H), 3,34–4,04 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,26–5,38 (m, 2H), 5,49–5,78 (m, 2H), 7,0–7,2 (m, 4H).
Beispiel 6
Herstellung von (15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-(3-methylphenyl)-9-acetyl-11-(2-tetrahydropyranyl)-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Zu dem in Beispiel 5 hergestellten Alkohol (103 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurden 132 mg Morpholinoschwefeltrifluorid bei –78°C zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde das resultierende Gemisch in gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 5/1) ergab 89 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,6 (m, 24H), 2,8–3,1 (m, 2H), 3,3–4,0 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,9–5,4 (m, 4H), 5,56–5,78 (m, 2H), 7,0–7,2 (m, 4H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –171,4 (m), –170,4 (m).
Beispiel 7
Herstellung von (15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-(3-methylphenyl)-9-acetyl-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Das in Beispiel 6 hergestellte Fluorid (72 mg) wurde in 2 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 3 mg p-Toluensulfonsäuremonohydrat zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat gelöscht, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung unter reduziertem Druck ergab 65 mg der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,5–2,5 (m, 19H), 2,83–3,12 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,9–5,8 (m, 6H), 6,9–7,2 (m, 4H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –171,6 (m), –170,9 (m).
Beispiel 8
Herstellung von (15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Zu dem in Beispiel 7 in Methanol (1,7 ml) hergestellten Acetat (65 mg) wurde Natriummethoxid (28%ige Methanollösung, 0,074 ml) unter Abkühlung mit Eis zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat wurde es mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und verdampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 2/1) ergab 49 mg der Titelverbindung
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,5 (m, 17H), 2,84–3,07 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,50–5,68 (m, 2H), 6,97–7,30 (m, 4H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –171,0 (m), –170,6 (m).
Beispiel 9
Herstellung von (15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-[3-(trifluormethyl)phenyl]-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-7-[(1R,2R,3R,5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat, das in Beispiel 3 hergestellt wurde, und Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethyl)phenylpropylphosphonat in der selben Weise wie in den Beispielen 4, 5, 6, 7 und 8 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,5 (m, 14H), 2,9–3,2 (m, 2Η), 3,66 (s, 3Η), 3,93 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 5,08 (m, 1Η), 5,3–5,5 (m, 2Η), 5,55–5,70 (m, 2H), 7,35–7,60 (m, 4H),
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –172,1 (m), –171,7 (m), –63,1 (s).
Beispiel 10
Herstellung von 16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester
Das oben nachgewiesene Methylester des PGF_2α wurde erhalten, indem Methyl-7-[(1 R,2R,3R,5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat und Dimethyl-[3-(3,5-dichlorphenoxy)-2-oxo-propyl]phosphonat in der selben Weise, wie in den Beispielen 4, 5, 6, 7 und 8 behandelt wurden und das 15-Isomer unter Verwendung einer Säule separiert wurde. Hydrolyse des Methylesters mit 1 N NaOH und anschließende Isopropylierung der resultierenden Carbonsäure mit 2-Iodpropan in Aceton, in Gegenwart von Diazabicycloundecen, ergaben die Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6Η), 1,57–1,75 (m, 3H), 1,84 (d, J = 13,7 Hz, 1Η), 2,07–2,46 (m, 8H), 4,00–4,06 (m, 3Η), 4,10–4,22 (m, 1Η), 4,79–5,04 (m, 1H), 5,13–5,28 (m, 1Η), 5,37–5,42 (m, 2Η), 5,70 (ddd, J = 6,3; 12,2; 15,6 Hz, 1H), 5,84 (ddd, J = 2,9; 8,8; 15,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 2Η), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –180,4 (m).
Beispiel 11
Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-benzoyloxy-6-[(1E)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-oxo-1-butenyl]- bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Zu Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 8,02 g), das in THF (1.000 ml) suspendiert wurde, wurde unter Abkühlen mit Eis Dimethyl-2-oxo-3-(3,5-dichlorphenoxy)-propylphosphonat (70,0 g) in THF (750 ml) zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde (1S,5R,6R,7R)-6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on (52,4 g) in THF (750 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Essigsäure auf pH 5–6 eingestellt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem, wässerigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 2/1–3/2) ergab 53,4 der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,31 (ddd, J = 2,0; 4,9; 15,6 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 6,5; 15,6 Hz, 1H), 2,87–2,98 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,11 (dt, J = 2,0; 6,5 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 7,8; 16,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
Beispiel 12
Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-benzoyloxy-6-[(1E,3S)-3-hydroxy-4-(3,5-dichlorphenoxy)-1-butenyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
53,3 g des in Beispiel 11 hergestellten Enons wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (250 ml) und Methanol (500 ml) gelöst und 16,85 g Ceriumtrichloridheptahydrat wurden zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf –78°C abgekühlt und zusammen mit 3,41 g Natriumborhydrid 2,5 Stunden gerührt. Nach der pH-Einstellung auf etwa 3 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde es einmal konzentriert, anschließend mit Ethylacetat verdünnt und gesättigtem, wässerigem Natriumchlorid und 3% wässeriger Zitronensäure gewaschen. Es wurde getrocknet und eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3/2) ergab 26,2 g der Titelverbindung
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,27 (ddd, J = 2,0; 5,9; 15,1 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 6,8; 15,1 Hz, 1H), 2,7–2,9 (m, 3H), 3,76 (dd, J = 7,3; 9,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 3,4; 9,3 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 2,0; 6,3 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 5,9; 12,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 5,4; 15,6 Hz, 1H), 5,80 (ddd, J = 0,97; 7,8; 15,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,99 (m, 2H).
Beispiel 13
Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-benzoyloxy-6-[(1E,3R)-3-fluor-4-(3,5-dichlorphenoxy)-1-butenyl)-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
Zu 19,2 g des in Beispiel 12 hergestellten Alkohols in Methylenchlorid (500 ml) wurden 25,0 g Morpholinoschwefeltrifluorid bei –78°C zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde das resultierende Gemisch in gesättigtes, wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3/1) ergab 12,5 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,3–3,0 (m, 5H), 4,00 (m, 2H), 5,08–5,31 (m, 3H), 5,73–5,88 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,96 (m, 2H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –182,8 (m).
Beispiel 14
Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-hydroxy-6-[(1E,3R)-3-fluor-4-(3,5-dichlorphenoxy)-1-butenyl)-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
12,5 g des in Beispiel 13 hergestellten Flourids wurden in 120 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 3,04 g Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2H Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von etwa 7 eingestellt und nach der Zugabe von Wasser mit Ethylacetat extrahiert. Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 3/2–1/3) ergab 9,7 g der Titelverbindung
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,00 (dd, 2,7; 6,6 Hz, 1H), 2,43–2,82 (m, 6H), 4,03–4,12 (m, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,13–5,29 (m, 1H), 5,70–5,84 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,98 (m, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –182,4 (m).
Beispiel 15
Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-3,7-dihydroxy-6-[(1E,3R)-3-fluor-4-(3,5-dichlorphenoxy)-1-butenyl]-bicyclo[3.3.0]octan
Zu (1S,5R,6R,7R)-2-oxa-7-hydroxy-6-[(1E,3R)-3-fluor-4-(3,5-dichlorphenoxy)-1-butenyl]bicyclo[3.3.0]octan-3-on (9,6 g), das in Beispiel 14 hergestellt wurde, in THF (250 ml) wurde bei = 78°C Diisobutylaluminiumhydrid in Toluen (1 M, 97 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde eine Stunde gerührt und nach der Zugabe von Wasser (150 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung nach dem Trocknen ergab 9,4 g eines rohen Präparates der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,99–2,83 (m, 8H), 3,92–4,10 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 5,14–5,27 (m, 1H), 5,56– 5,86 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 6,99 (m, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –181,1 (m)
Beispiel 16
Herstellung von 16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester
44,0 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, die in THF (500 ml) suspendiert wurden, wurden zusammen mit 22,3 g Kalium-t-butoxid bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. 9,40 g des rohen Lactols, das in Beispiel 15 hergestellt wurde, in THF (100 ml) wurden zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht, und das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether gewaschen. Nach dem Ansäuern wurde die wässerige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen nach dem Trocknen erbrachte 5,90 g einer rohen Carbonsäure. Eine Lösung von 5,90 g der resultierenden Carbonsäure in Aceton (50 ml) wurden zusammen mit 11,7 g Diazabicycloundecen und 14,2 g 2-Iodpropan 3,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von wässerigem Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde mit gesättigtem, wässerigem Natriumchlorid, 3%iger wässeriger Zitronensäure und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 2/3) erbrachte 4,1 g der Titelverbindung.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,57–1,75 (m, 3H), 1,84 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,07–2,46 (m, 8H), 4,00–4,06 (m, 3H), 4,10–4,22 (m, 1H), 4,99–5,04 (m, 1H), 5,13–5,28 (m, 1H), 5,37–5,42 (m, 2H), 5,70 (ddd, J = 6,3; 12,2; 15,6 Hz, 1H), 5,84 (ddd, J = 2,9; 8,8; 15,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –180,4 (m).
Beispiel 17
(15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-[3-methylphenyl]-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2αmethylester
Die Titelverbindung wurde aus (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on und Dimethyl-2-oxo-3-(3-methylphenyl)propylphosphonat in in der gleichen Weise wie in den Beispielen 11 bis 16 (außer das zur Veresterung Iodmethan an Stelle von 2-Iodpropan verwendet wurde) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,5 (m, 17H), 2,84–3,07 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,50–5,68 (m, 2H), 6,97–7,30 (m, 4H),
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –171,0 (m), –170,6 (m).
Beispiel 18
(15RS)-15-Deoxy-15-fluor-16-[3-(trifluormethyl)phenyl]-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Die Titel wurde aus (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on und Dimethyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]propylphosphonat in der gleichen Weise, wie in den Beispielen 11 bis 17 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,4–2,5 (m, 14H), 2,9–3,2 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,3–5,5 (m, 2H), 5,55–5,70 (m, 2H), 7,35–7,60 (m, 4H),
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –172,1 (m), –171,7 (m), –63,1 (s)
Beispiel 19
(15RS)-16-(3-Chlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-7[(1R,2R,3R,5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat, das wie in Beispiel 3 hergestellt worden ist, und Dimethyl-[3-(3-chlorphenoxy)-2-oxopropyl]phosphonat in der gleichen Weise wie in den Beispielen 4 bis 8, hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,22 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 1,5–2,5 (m, 12H), 3,9–4,2 (m, 4H), 5,00 (m, 1H), 5,1–5,3 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,65–5,90 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –180,5 (m), –180,9 (m),
Beispiel 20
16-Phenoxy-15-deoxy-15-fluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-methylester
Die Titelverbindung wurde aus Methyl-7[(1R,2R,3R,5S)-[2-formyl-5-acetoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)]cyclopentyl]hexa-5-enoat, das in Beispiel 3 hergestellt wurde, und Dimethyl-(3-phenoxy-2-oxopropylphosphonat in der gleichen Weise, wie in den Beispielen 11 bis 16 hergestellt, vorausgesetzt, daß das Enon, das in der selben Weise wie in Beispiel 11 hergestellt wurde, zu einem Allylalkohol reduziert und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu einem Alkohol, der für die Reaktion in Beispiel 12 und nachfolgende Reaktionen verwendet wurde, hydriert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40–1,47 (m, 2H), 1,60–1,73 (m, 4H), 1,85–2,09 (m, 4H), 2,11–2,23 (m, 3H), 2,31–2,36 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,95 (br s, 1H), 4,01–4,12 (m, 2H), 4,17 (br s, 1H), 4,79–4,93 (m, 1H), 5,35–5,47 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): –188,1 (m).
Beispiel 21 (Formulierungsbeispiel)

Typische Formulierungen einer ophthalmischen Lösung und einer ophthalmischen Salbe, die 16-(3,5-Dichlorphenoxy)-15-deoxy-15-fluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F_2α-isopropylester (im Folgenden bezeichnet als Verbindung A) enthalten, sind unten aufgeführt. 1) Ophthalmische Lösung Formulierung 1 (Pharmazeutikum 1) 10 ml

Verbindung A	1 mg
konzentriertes Glycerin	250 mg
Polysorbat 80	200 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	20 mg
sterilisiertes reines Wasser	geeignete Menge
1 N-Chlorwasserstoffsäure oder 1 N-Natriumhydroxid	geeignete Menge
pH	6,0

Formulierung 2 (Pharmazeutikum 2) 10 ml

Verbindung A	5 mg
konzentriertes Glycerin	250 mg
Polysorbat 80	200 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	20 mg
sterilisiertes reines Wasser	geeignete Menge
1 N-Chlorwasserstoffsäure oder 1 N-Natriumhydroxid	geeignete Menge
pH	6,0

Formulierung 3 (Pharmazeutikum 3) 10 ml

Verbindung A	10 mg
konzentriertes Glycerin	250 mg
Polysorbat 80	200 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	20 mg

sterilisiertes reines Wasser	geeignete Menge
1 N-Chlorwasserstoffsäure oder 1 N-Natriumhydroxid	geeignete Menge
pH	6,0

Formulierung 4 (Pharmazeutikum 4) 10 ml

Verbindung A	50 mg
konzentriertes Glycerin	250 mg
Polysorbat 80	500 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	20 mg
sterilisiertes reines Wasser	geeignete Menge
1 N-Chlorwasserstoffsäure oder 1 N-Natriumhydroxid	geeignete Menge
pH	6,0

2) Ophthalmische Salbe Formulierung 1 (Pharmazeutikum 5) 100 g

Verbindung A	0,1 g
flüssiges Paraffin	20 g
weißes weiches Paraffin	77,9 g
gereinigtes Lanolin	2 g

Die Formulierung der ophthalmischen Lösung, die Latanoprost, das als Vergleichsverbindung in den pharmakologischen Tests verwendet wurde, enthält, wird unten aufgezeigt. Formulierung 1 (Vergleichspharmazeutikum) 10 ml

Latanoprost	10 mg
konzentriertes Glycerin	250 mg
Polysorbat 80	200 mg
Natriumdihydrogenphosphatdihydrat	20 mg
sterilisiertes reines Wasser	geeignete Menge
1 N-Chlorwasserstoffsäure oder 1 N-Natriumhydroxid	geeignete Menge
pH	6,0

Beispiel 22 (pharmakologische Tests)
Die Wirkung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf intraokularen Druck und Augenirritationen, die dadurch verursacht werden, wurden untersucht, um deren Eignung als Medikamente gegen okulare Krankheiten festzustellen.
1) Wirkungen auf intraokularen Druck
Die Wirkung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf den intraokularen Druck wurde in Übereinstimmung mit einer in einer Studie über die Wirkung von Tromethaminsalz und Isopropylester des PGF_2α auf intraokularen Druck an Krabben fressenden Makaken (Bsp. Eye Res., 61, 677–683 (1995) untersucht.
(Verfahren)
Im Test wurden männliche Krabben fressende Makaken, mit einem Gewicht von 5 bis 7,5 kg (5–10 Jahre alt) verwendet. Die intraokularen Drücke wurden vor und 2, 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung unter Ketamin-Anästhesie (5–10 mg/kg, intramuskuläre Verabreichung) unter Verwendung eines Luftstoß-Applanationstonometers gemessen.
(Ergebnisse)
Tabelle 1 zeigt die resultierenden Veränderungen des intraokularen Drucks (durchschnittlich von 8 Patienten) nach der Verabreichung von 20 μl 0,01%iger (w/v) ophthalmischer Lösung (Pharmazeutikum 1) und 0,1%iger (w/v) ophthalmischer Lösung (Pharmazeutikum 3), die die Verbindung A enthält, im Verhältnis zum anfänglichen intraokularen Druck (der intraokulare Druck vor der Verabreichung). Die Ergebnisse der Verabreichung von 0,1%iger (w/v) ophthalmischer Lösung, die Latanoprost (Vergleichspharmazeutikum 1), das als ein therapeutisches Mittel gegen Glaukom bekannt ist, enthält, sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
Table 1
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, begann der intraokulare Druck bereits 2 Stunden nach Verabreichung der Verbindung A zu sinken und sank sogar 6 Stunden nach der Verabreichung noch spürbar. Verbindung A senkte den intraokularen Druck 6 Stunden nach der Verabreichung etwa 1,5 Mal mehr als Latanoprost. Dies beweist, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung den intraokularen Druck lang anhaltend senkt.
2) Test auf Augenirritation
Die durch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung hervorgerufene Augenirritation wurde in Übereinstimmung mit der Methode von Fukui et al. („Gendai-no-rinsho", 4277–89 (1970)) untersucht.
(Methode)
Im Test wurden männliche japanische weiße Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg verwendet. Eine Testverbindung wurde in Abständen von 30 Minuten zehn Mal in den Bindehautsack eines rechten Auges gegeben. Die Zustände der Vorderseite und der vorderen Augenkammer des Auges wurden vor und 1, 2 und 4 Stunden nach der letzten Verabreichung beobachtet und die Schädigung der Hornhaut wurde 4 Stunden nach der letzten Verabreichung beobachtet. In den Bindehautsack des linken Auges wurde nur die Base, die von der Testverbindung frei ist, gegeben.

A) Zustand des vorderen Auges: Die Maßzahlen wurden auf der Basis folgender Skala der Schädigung des Auges entsprechend der verbesserten Draize-Methode bestimmt.

[Skala der Schädigung des Auges]
Die Hornhaut

a) Opazität kein Nebel (normal); 0 zerstreuter Nebel in weiten Bereichen (Details der Iris sind klar sichtbar); 1 leicht erkennbare lichtdurchlässige Bereiche (Details der Iris sind nicht klar sichtbar); 2 Lichtdruchlässige Bereiche, Details der Iris sind nicht sichtbar und der Umfang der Pupille ist kaum erkennbar; 3 Unklar, die Iris ist nicht sichtbar; 4
b) Die Größe des Bereichs der Hornhaut fällt in den obigen Nichts; 0 Mehr als 0 und nicht mehr als 1/4; 1 Mehr als 1/4 und weniger als 1/2; 2 Mehr als 1/2 und weniger als 3/4; 3 Mehr als 3/4 und alles; 4

Die Iris

Normal; 0
Mehr Falten, Stauung, Schwellung, Blutstauung um die Hornhaut als normal (eines oder Kombinationen von ihnen), die Iris reagiert noch auf Licht (positiv für langsame Reaktion); 1
Reagiert nicht auf Licht, und Blutungen und offensichtliche Zerstörung (eines oder alle); 2

Die Bindehaut

Rötung der Augenlidbindehaut keine Blutstauung, 0 leicht rötliche Schleimhaut und leichte aber erkennbare Gefäßerweiterung am Rand des Augenlides; 0,5 klare abnormale Blutstauung, erkennbar rote Schleimhaut und außergewöhnliche Schwellung; 1 äußerst außergewöhnlich rote Okularschleimhaut und leicht unklare periphere Gefäße; 2 intensivere Zustände als 2 und ausgedehnte rindfleischartige Rötung; 3
b) Ödem der Augenlidbindehaut nicht geschwollen; 0 leichtes Anzeichen eine Ödems; 0,5 mehr geschwollen als normal; 1 offensichtlich zusammen mit der äußeren Hülle des Augenlides geschwollen; 2 geschwollen mit Durchhängen von etwa der Hälfte des Augenlids; 3 geschwollen mit Durchhängen von etwa der Hälfte bis zum gesamten Augenlid; 4
c) Rötung der supraokularen Bindehaut Kein Blutstau; 0 Leichte Gefäßerweiterung um die Hornhaut; 0,5 Außergewöhnlichere Gefäßerweiterung; 1 Außergewöhnliche Gefäßerweiterung zum Rand des Augenlides hin oder außergewöhnliche Rötung; 2
d) Zustand der Nickhaut kein Blutstau; 0 erkennbare Gefäßerweiterung und Tendenz zu einem Ödem; 0,5 Gefäßerweiterung mehr erkennbar und Rötung am Rand des Augenlides; 1 extreme Gefäßerweiterung und außergewöhnliche Rötung der ganzen Nickhaut; 2
e) Absonderungen keine Absonderungen; 0 eine bestimmte Menge mehr als normal (einzig eine kleine Menge Absonderung wurde am mittleren Winkel des Auges eines normalen Tieres gefunden); 1 einige Absonderungen mit einem nassen Augenlid und angerenzendem Belag; 2 einige Absonderungen mit einem nassen Augenlid und ein großer Bereich von nassem Belag um das Auge; 3
B) Zustand der vorderen Augenkammer: Nach der Beobachtung der Augenvorderseite wurde die Innenseite der vorderen Augenkammer auf erythematöse Reaktion unter einer Spaltlampe geprüft.
C) Zerstörung der Hornhaut: Nach der Beobachtung des Zustandes der Augenvorderseite und der vorderen Augenkammer 4 Stunden nach der letzten Verabreichung, wurde die Hornhaut mit Fluoreszein gefärbt, und der auf der Hornhaut verbleibende Farbstoff wurde unter einer Spaltlampe beobachtet.

(Ergebnisse)
Tabelle 2 zeigt die Maßzahlen für den Zustand der Augenvorderseite (der Durchschnitt von drei Patienten), wenn eine 0,01%ige (w/v) ophthalmische Lösung (Pharmazeutikum 3) einer Verbindung A in 50 μl als ein Beispiel der Ergebnisse des Experimentes verabreicht wurde. Ferner zeigt Tabelle 3 die Ergebnisse der Verabreichung einer 0,1%igen (w/v) ophthalmischen Lösung von Latanoprost (Vergleichspharmazeutikum 1), das als therapeutisches Mittel gegen Glaukom bekannt ist. Ferner wurde die Summe der Maßzahlen zu einen Gesamtergebnis zusammengerechnet, um die Zerstörung der Augenvorderseite umfassend einzuschätzen.
Tabelle 2
Table 3
Wie in Tabelle 2 gezeigt, hat Verbindung A die Vorderseite des Auges ein wenig gereizt, als sie auf das Auge gegeben wurde, obwohl eine geringe Blutstauung der Bindehaut beobachtet wurde. Ferner scheint, wie in Tabelle 2 und Tabelle 3 gezeigt, Verbindung A die Vorderseite des Auges weniger zu reizen als Latanoprost bzw. mißt 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden nach der Verabreichung insgesamt etwa 115, 1/2 und 1/3 von Latanoprost, und mißt somit immer weniger als Latanoprost. Wenn auf der anderen Seite nur die Base aufgetragen wurde, waren alle Maßzahlen der Zustände der Augenvorderseite 0.
In keinem Fall wurden erythematöse Reaktionen in der vorderen Augenkammer oder Zerstörung der Hornhaut beobachtet, was eindeutig ein Zeichen dafür ist, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung das Auge weniger reizt.
Die Prostaglandinderivate der vorliegenden Erfindung mit einem Fluoratom in 15-Stellung, speziell die mit einem veresterten Carbonsäureanteil oder Hydroxylanteil, sind als Wirkstoff für ein Medikament geeignet. Medikamente, die die Verbindungen als Wirkstoff enthalten, sind als präventive oder therapeutische Mittel gegen Augenkrankheiten geeignet. Die Medikamente sind hervorragende Medikamente mit hoher pharmakologischer Wirkung und wenig Nebenwirkungen.

Claims

Fluor-enthaltendes Prostaglandinderivat mit der folgenden Formel (1) (außer 15-Fluoro-15-deoxy PGF_2α und 15-Fluoro-15-deoxy-PGF_2α-methylester) oder einem Salz davon:
wobei A eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe, eine Ethinylengruppe, -OCH₂- oder -SCH₂- ist, R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8 Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8 Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8 Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C_3-8 Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxyalkylgruppe ist, jedes von R² und R³, die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist oder eine Einfachbindung, wie nachstehend beschrieben, bildet, X -CH₂-, -O- oder -S- ist, Z -OR⁴, -NHCOR⁵-, -NHSO₂R⁶ oder -SR⁷ ist oder eine Einfachbindung zusammen mit R² oder R³ bildet, jedes von R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die unabhängig voneinander sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, und eine Doppellinie, bestehend aus durchgezogenen und unterbrochenen Linien, eine Einfachbindung, eine cis-Doppelbindung oder eine trans-Doppelbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Vinylengruppe oder eine Ethylengruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X -CH₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei sowohl R² als auch R³ Wasserstoffatome sind.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei Z -OR⁴ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei R¹ eine Aryloxyalkylgruppe ist, die einen Substituenten aufweisen kann.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei R¹eine 3,5-Dichlorophenoxymethylgruppe, eine 3,4-Dichlorophenoxymethylgruppe, eine 3-Chlorophenoxymethylgruppe oder eine Phenoxymethylgruppe ist.
Medikament, welches die Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 als einen aktiven Bestandteil enthält.