KR102496508B1 - 디하이드로피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

디하이드로피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 디하이드로피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 비제한적으로 A형 간염, B형 간염, C형 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함하는 바이러스 질병의 예방 또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

디하이드로피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법 및 용도
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 디하이드로피리미딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 비제한적으로 A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함하는 바이러스 질병의 예방 또는 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
바이러스는 핵산 분자(DNA 또는 RNA)와 단백질로 구성되거나, 또는 단백질(예컨대 프리온)로만 구성된다. 바이러스는 다양한 감염성 질병을 유발할 수 있다. 바이러스에 의해 유발되는 보편적인 질병으로는, A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
현재, 임상에서 항바이러스 약물은 바이러스의 부착 및 탈외피(uncoating), 바이러스 유전자 복제 및 성숙 또는 방출을 저해함으로써, 또는 숙주의 면역계에 영향을 줌으로써 효과를 발휘한다. 이러한 항바이러스 약물은 주로, 역전사효소 저해제, 캡시드 단백질 어셈블리 저해제 등을 포함한다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 흔한 간친화성(hepatophilic) DNA 바이러스 병원체이다. 바이러스는 급성 간염, 만성 간염, 간섬유증, 간경화, 간암 등을 초래할 수 있다.
B형 간염 치료용 약물은 인터페론 및 뉴클레오사이드 유사체(예컨대 라미부딘(lamivudine) 및 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil))를 포함한다. 이들 중에서, 인터페론은 세포 표면 수용체와 상호작용하여, 세포가 항바이러스 단백질을 생성할 수 있게 함으로써, 간염 B 바이러스의 복제를 저해한다. 인터페론의 단점은 상대적으로 낮은 유효 반응률, 및 장기간 주사 투여의 필요성이다. 뉴클레오사이드 유사체는 주로, 바이러스 중합효소(역전사효소)의 복제를 저해함으로써 효과를 발휘한다. 뉴클레오사이드 유사체의 단점은, 약물이 장기 지속성 적용을 필요로 하고, 이러한 적용은 종종 바이러스 돌연변이를 초래하고 약물 내성을 야기한다는 점이다.
추가로, B형 바이러스 간염은 비-뉴클레오사이드 유사체를 이용하여 치료될 수 있다. Deres 등에 의해 발견된 헤테로아릴 디하이드로피리미딘 화합물(Bay41-4109)은 바이러스 캡시드 단백질 어셈블리를 저해함으로써 HBV 바이러스 복제를 방지할 수 있다(Science, 2003, 299, 893-896). 구체적인 작용 기전은 하기와 같다: 디하이드로피리미딘 화합물은 코어 단백질의 불완전한(defective) 어셈블리를 유도하여, 불안정한 캡시드 단백질의 형성 및 코어 단백질의 분해의 가속화를 초래한다(Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 2273-2279). Zlotnick 등에 의해 발견된 헤테로아릴 디하이드로피리미딘 화합물 HAP1(Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 8138-8143) 및 SUNSHINE LAKE PHARMA CO., LTD에 의해 보고된 헤테로아릴 디하이드로피리미딘 화합물(GLS4)(Antimicrob. Agents Chemother., 2013, 57, 5344-5354; WO2015078391, US2016206616 및 WO2015144093) 또한, 항-HBV 활성을 가진다.
상기 화합물들이 어느 정도의 바이러스 억제를 나타내긴 하지만, 이들 화합물의 항바이러스 활성은 여전히 만족스럽지 못하다. 더욱이, 일부 화합물은 유의한 독성 효과를 나타내기도 한다(예, GLS4는 유의한 hERG 심장독성을 나타냄).
심도 있는 연구를 통해, 디하이드로피리미딘 화합물이 발견되었다. 본 발명의 디하이드로피리미딘은 놀랍게도, HBV의 DNA 복제를 저해하는 데 있어서, 개시된 디하이드로피리미딘 HBV 캡시드 단백질 어셈블리 조정제보다 효과적이다(예를 들어, 세포 수준에서, 본 발명의 바람직한 화합물의 항바이러스 활성은 WO2015144093의 바람직한 화합물(실시예 9의 화합물)의 항바이러스 활성의 약 10배임). 본 발명의 화합물은 개시된 디하이드로피리미딘 화합물(예를 들어 GLS4, 및 WO2015144093에서 바람직한 화합물(실시예 9의 화합물)의 hERG 저해 활성)에 의해 나타나는 심장독성을 갖지 않는다. 더욱이, 개시된 디하이드로피리미딘 화합물(예컨대 WO201403748에서 실시예 5의 화합물)과 비교하여, 본 발명의 화합물은 CYP450 이소(isoform) 3A4의 유도에 있어서 유의하게 감소된 효과를 가진다. 또한, 본 발명의 화합물은 래트, 비글 개 및 시노몰구스 마카크(cynomolgus macaque)에서의 약물동력학적 시험에서 더 양호한 약물동력학적 특성(예컨대 더 양호한 양의 노출, 혈액-약물 농도 및 생체이용률)을 나타내었다. 한편, 본 발명의 바람직한 화합물은 우수한 간 표적화 특성을 가졌고, 간에서 약물 노출의 양은 혈장에서의 약물 노출의 양의 약 10배에 도달할 수 있으며, 이는, 상기 화합물이 간에서 농화되는 능력을 가지며, 이로써 간 질병에 대한 효능의 향상을 촉진함을 가리킨다.
본 발명의 일 양태는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 상기 화합물은 식 I 또는 식 Ia의 구조를 가지며:
Figure 112019027720721-pct00001
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
L은 부재하거나, 또는 -O-, -S- 및 -NR-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H(1H, 2H, 3H 포함), C1-6 알킬(예를 들어 C1-6 듀테로알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 하기 구조를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템이며:
Figure 112019027720721-pct00002
;
Q는 -(CRaRa')g-, -NRa-, -O-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -W-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-W-R, -W-C1-6 알킬렌-W'-R, -W-C2-6 알케닐, -C2-6 알케닐렌-W-R, -W-C2-6 알케닐렌-W'-R 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 및 알케닐렌은 그 사이에 하나 이상의 W가 선택적으로 더 개재되며; 대안적으로, 각각의 Ra와 Ra', R4와 R5 및/또는 R4'와 R5'는 각각의 경우 독립적으로, =CH-W-R 기를 형성하되; 단, R3이 4-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템이 아닐 때, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 동시에 H가 아니고, -COOH, -C1-6 알킬렌-OH 및 -C1-6 알킬렌-C(=O)OH로 구성된 군으로부터 선택되지 않고; R3이 4-원 질소-함유 헤테로사이클일 때, R4, R5 및 R6은 동시에 H가 아니며;
R6은 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템의 상기 구조에서 * 및/또는 **로 표시된 고리 탄소 원자(들)에 부착되며;
W 및 W'는 각 경우에, 각각 독립적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
g는 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이되, 단, t는 상응하는 기에서 치환 가능한 위치의 수보다 크지 않고, t가 1보다 클 때, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체, 액체 또는 경피 제제의 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바이러스 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 바이러스 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
바이러스 질병으로는, A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며:
Figure 112019027720721-pct00003
여기서,
Hal은 F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되며;
할로겐화 시약은 Cl2, Br2, I2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로 구성된 군으로부터 선택되며;
나머지 기들은 상기 정의된 바와 같으며;
단계 1은 알칼리 금속염의 존재 하에 양성자성 용매 내에서 수행되며;
단계 2는 비양성자성 용매 내에서 수행되고;
단계 3은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 내에서 수행되며;
R2가 본 발명의 화합물에서 C1-6 알킬일 때, 상기 화합물은 또한, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있으며:
Figure 112019027720721-pct00004
여기서,
R2'는 H 또는 C1-5 알킬이며;
Hal은 F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되며;
할로겐화 시약은 Cl2, Br2, I2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로 구성된 군으로부터 선택되며;
나머지 기들은 상기 정의된 바와 같으며;
단계 I은 루이스산의 존재 하에 비극성 용매 내에서 수행되며;
단계 II는 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 내에서 수행되며;
단계 III은 비양성자성 용매 내에서 수행되고;
단계 IV는 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 내에서 수행된다.
도 1: CYP450 이소폼 3A4의 유도에 미치는 화합물 10-227, 대조군 화합물 3 및 리팜피신(rifampicin)의 효과이다.
정의
문맥에서 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 이용되는 기술은 당업계에서 보편적으로 이해되는 기술을 지칭하며, 당업자가 이해할 만한 이들 기술에 대한 변화, 또는 동등한 기술의 치환을 포함한다. 하기 용어가 당업자에 의해 이해될 수 있는 것으로 여겨지기는 하지만, 하기 정의는 본 발명을 더 양호하게 나타내려는 것이다.
용어 "함유하다", "수반하다(include)", "포함하다(comprise)", "가지다" 또는 "에 관한 것이다", 뿐만 아니라 본원에 사용되는 다른 변화형들은 포함적이거나 제한을 두지 않으며, 추가의, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 포화된 2가 하이드로카르빌을 지칭하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 2가 하이드로카르빌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카르빌, 예컨대 비닐렌, 프로페닐렌 또는 아릴리덴을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌기를 함유할 때, 상기 화합물은 순수한 E(엔트게건(entgegen)) 형태, 순수한 Z(추자먼(zusammen)) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화된 지방족 탄화수소로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1-12, 예를 들어 1-6개의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 갖는 선형 또는 분지형 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의(예를 들어 1 내지 3개의) 적합한 치환기, 예컨대 할로겐으로 선택적으로 치환된다(이 경우, 이러한 기는 "할로알킬"로서 지칭될 수 있음)(예를 들어 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등). 용어 "C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 불포화된, 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어 비사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어 모노사이클릭, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐, 또는 비사이클릭, 예컨대 스피로, 융합된 또는 가교된 사이클릭 시스템(예컨대 비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸 또는 비사이클로[5.2.0]노닐, 또는 데카하이드로나프탈렌 등))를 지칭하며, 이는 선택적으로 하나 이상의(예를 들어 1 내지 3개의) 적합한 치환기로 치환된다. 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 불포화된, 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어 비사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)를 지칭하며, 이는 하나 이상의(예를 들어 1 내지 3개의) 적합한 치환기로 선택적으로 치환되며, 예를 들어 메틸 치환된 사이클로프로필이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 접합된(conjugated) π 전자계를 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C6-14 아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 아릴은 하나 이상의(예컨대 1 내지 3개의) 적합한 치환기(예를 들어 할로겐, -OH, -CN, -NO2, C1-6 알킬 등)로 선택적으로 치환된다.
용어 "아랄킬"은 바람직하게는 아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 통상, 아릴기는 6-14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아랄킬기로는, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)를 함유하는 1가 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 더욱이, 소정의 경우, 헤테로아릴은 벤조-융합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 및 이의 벤조 유도체; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 이의 벤조 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 코어 분자 모이어티에 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. C1-6 알킬티오의 전형적인 예로는, 메틸티오, 에틸티오, tert-부틸티오 및 헥실티오 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질소-함유 헤테로사이클릭 시스템"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 포화된 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 기를 지칭하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 고리 구성원을 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 특히, 3- 내지 14-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템은 고리 내에 3-14개의 탄소 원자 및 헤테로원자(여기서, 적어도 하나가 질소임)를 갖는 기로서, 비제한적으로 3-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템(예컨대 아지리디닐), 4-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템(예컨대 아제티디닐), 5-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템(예컨대 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤리돈, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐), 6-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템(예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐), 7-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템 등이 있다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 상의 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 수소가 선택된 기로 대체되되, 단, 기존의 상황 하에 상기 지정된 원자의 노말 원자가(normal valency)가 초과되지 않고, 치환이 안정한 화합물을 초래함을 의미한다. 선택된 치환기의 수는, 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 기재되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않을 수 있거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소가 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로 기재된 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소가 각각, 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하나 이상의"는, 합리적인 한 하나, 또는 1개 초과(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 10)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명시되지 않는 한, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 존재할 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리를 가로질러 나타나 있고 부착 위치가 명시되지 않을 때, 이러한 치환기는, 치환 가능한, 해당 고리 내의 고리-형성 원자들 중 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다.
본 발명은 또한, 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연상에서 지배적인 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 점을 제외하고는, 본 발명의 화합물과 동일하다. 혼입에 적합한 동위원소의 예로는, 수소의 동위원소, 예컨대 듀테륨(D, 2H), 트리튬(T, 3H); 탄소, 예컨대 11C, 13C, 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 불소, 예컨대 18F; 요오드, 예컨대 123I 및 125I; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 산소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O; 인, 예컨대 32P; 및 황, 예컨대 35S 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 소정의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어 검정법)에 유용하다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 것들이며, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6 , 또는 DMSO-d6 이다.
용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 유도할 수 있다. 소정의 개별 분자는 기하이성질체(cis/trans)로서 존재할 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 신속한 평형상태에서 2개 이상의 구조적으로 상이한 형태들의 혼합물로서 존재할 수 있다(일반적으로 호변이성질체로 지칭됨). 호변이성질체의 전형적인 예로는, 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-엔아민 호변이성질체 등이 있다. 예를 들어, 디하이드로피리미딘기는 용액 내에서 평형상태에서 하기 호변이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure 112022088955003-pct00005
Figure 112022088955003-pct00006
. 이러한 모든 이성질체들 및 임의의 비율(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)의 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure 112022088955003-pct00007
), 실선 쐐기(
Figure 112022088955003-pct00008
), 점선 쐐기(
Figure 112022088955003-pct00009
) 또는 물결선(
Figure 112022088955003-pct00010
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선의 사용은, 해당 탄소 원자에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 가리키는 것으로 의미된다. 알케닐기에 대한 결합을 도시하기 위해 물결선의 사용은, 해당 화학 결합에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어 특정 cis-trans 이성질체, 임의의 비율에서 cis 이성질체와 trans 이성질체의 혼합물, 또는 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 가리키는 것으로 의미된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위해 실선 또는 점선 쐐기의 사용은, 제시된 입체이성질체가 존재함을 가리킨다. 실선 및 점선 쐐기가 라세미 화합물 내에 존재하는 경우, 이들 쐐기는 절대 입체화학보다는 상대 입체화학을 정의하는 데 사용된다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이러한 입체이성질체는 cis 및 trans 이성질체, 광학이성질체 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 형태이성질체, 아트로프이성질체(atropisomer) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 1개 초과의 유형의 이성(isomerism)을 나타낼 수 있고, 이들의 혼합물로 구성된다(예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍).
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체, 또는 임의의 비율에서 1개 초과의 다형체들의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 유도체가 없이, 또는 적절하다면 약제학적으로 허용 가능한 유도체 형태로 치료에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 유도체로는, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한, 상기 언급된 바와 같은 화합물의 다양한 유도체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 산(적합한 무기산 및 유기산 포함)으로부터 형성된다. 구체적인 예로는, 아스파테이트, 벤조에이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오마이드/요오마이드, 말레에이트, 말로네이트 메틸술페이트, 나프틸레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트(orotate), 옥살레이트, 팔미테이트 등이 있다.
적합한 염기 부가염은 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 염기(적합한 무기 염기 및 유기 염기 포함)로부터 형성된다. 구체적인 예로는, 알루미늄, 아르기닌, 콜린, 디에틸아민, 라이신, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 칼륨 등이 있다.
적합한 염에 대한 리뷰는, "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)를 참조한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 본 출원에서 다양한 식의 화합물로부터 유래되는 것들을 지칭하며, 이러한 에스테르는 생리학적으로-가수분해 가능한 에스테르(이는 생리학적 조건 하에 가수분해되어, 본 발명의 화합물을 유리산(free acid) 또는 알코올 형태로 방출시킬 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물 자체 역시, 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어 수화물)로서 존재할 수 있으며, 여기서, 본 발명의 화합물은 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 예를 들어 상기 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물은 화학양론적 비율 또는 비-화학양론적 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사산물, 즉, 본 발명의 화합물의 투여 시 생체내에서 형성되는 성분 또한, 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈-아미드화, 에스테르화, 효소성 분해(enzymolysis) 등으로 인한 것일 수 있다. 이에, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 초래하기에 충분한 시간 동안 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에 본 발명의 화합물의 전구약물이 존재하며, 이러한 전구약물은 그 자체가 약물학적 활성을 가질 수 있거나 또는 가질 수 없지만 신체 내에 또는 신체 상으로 투여 시, 예를 들어 가수분해적 절단에 의해 요망되는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 소정의 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요망되는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 용도에 대한 추가 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche ed., American Pharmaceutical Association)에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 예를 들어, "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티(pro-moiety)"로서 공지된 소정의 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 추가로, 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상에서 민감한 또는 반응성인 기를 보호하여, 이로써 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태를 초래하는 것이 필수적이며 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 종래의 보호기, 예를 들어 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재된 보호기들에 의해 달성될 수 있으며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 보다 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 지칭한다.
화합물 및 이의 제조 방법
구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 상기 화합물은 식 I 또는 식 Ia의 구조를 가지며:
Figure 112019027720721-pct00011
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 C6-14 아릴 및 5- 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이는 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
L은 부재하거나, 또는 -O-, -S- 및 -NR-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H(1H, 2H, 3H 포함), C1-6 알킬(예를 들어 C1-6 듀테로알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 하기 구조를 갖는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템이며:
Figure 112019027720721-pct00012
;
Q는 -(CRaRa')g-, -NRa-, -O-, -S-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -W-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-W-R, -W-C1-6 알킬렌-W'-R, -W-C2-6 알케닐, -C2-6 알케닐렌-W-R, -W-C2-6 알케닐렌-W'-R 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 및 알케닐렌은 그 사이에 하나 이상의 W가 선택적으로 더 개재되며; 대안적으로, 각각의 Ra와 Ra', R4와 R5 및/또는 R4'와 R5'는 각각의 경우 독립적으로, =CH-W-R 기를 형성하되; 단, R3이 4-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템이 아닐 때, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 동시에 H가 아니고, -COOH, -C1-6 알킬렌-OH 및 -C1-6 알킬렌-C(=O)OH로 구성된 군으로부터 선택되지 않고; R3이 4-원 질소-함유 헤테로사이클일 때, R4, R5 및 R6은 동시에 H가 아니며;
R6은 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템의 상기 구조에서 * 및/또는 **로 표시된 고리 탄소 원자(들)에 부착되며;
W 및 W'는 각 경우에, 각각 독립적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
g는 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이되, 단, t는 상응하는 기에서 치환 가능한 위치의 수보다 크지 않고, t가 1보다 클 때, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 식 II 또는 식 IIa의 구조를 가진다:
Figure 112019027720721-pct00013
.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, Ar1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되며:
Figure 112019027720721-pct00014
;
여기서, Rc는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
바람직하게는, Rc는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
Ar1은 보다 바람직하게는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure 112019027720721-pct00015
;
Ar1은 특히 바람직하게는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112019027720721-pct00016
.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, Ar2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되며:
Figure 112019027720721-pct00017
;
Rb는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, Rb는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
i는 0, 1 또는 2이며;
Ar2는 바람직하게는
Figure 112019027720721-pct00018
로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, L은 -O-이다.
바람직한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H(1H, 2H, 3H 포함), 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3은 하기 구조를 갖는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템이며:
Figure 112019027720721-pct00019
,
R6은 질소-함유 헤테로사이클릭 시스템의 상기 구조에서 * 및/또는 **로 표시된 고리 탄소 원자(들)에 부착된다.
바람직한 구현예에서, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -(CR7R7a)mOH, -O-C1-6 알킬, -(CR7R7a)mCOOH, -C(R7')=C(R7a')(CR7R7a)mCOOH 및 -(CR7R7a)m-W-(CR7'R7a')nCOOH로 구성된 군으로부터 선택되며, -(CR7R7a)m-W-(CR7'R7a')nCOOH는 바람직하게는 -(CR7R7a)mO(CR7'R7a')nCOOH, -(CR7R7a)mNR(CR7'R7a')nCOOH 또는 -(CR7R7a)mS(=O)j(CR7'R7a')nCOOH이며; 대안적으로, 각각의 Ra와 Ra', R4와 R5 및/또는 R4'와 R5'는 각 경우에, 독립적으로 =CH-W-R 기를 형성하며;
R7, R7', R7a, R7a'는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
j는 0, 1 또는 2이다.
보다 바람직한 구현예에서, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -COOH, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CHCOOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH, -CH2N(CH3)CH2COOH, -C(CH3)=CHCOOH 및 -CH=C(CH3)COOH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, Ra, Ra', R4, R4', R5, R5' 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -COOH, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CHCOOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH 및 -CH2N(CH3)CH2COOH로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112019027720721-pct00020
Figure 112019027720721-pct00021
보다 바람직한 구현예에서, R3은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112019027720721-pct00022
Figure 112019027720721-pct00023
소정의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure 112019027720721-pct00024
.
소정의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure 112019027720721-pct00025
.
소정의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기 구조를 가지며:
Figure 112019027720721-pct00026
상기 구조에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H(1H, 2H, 3H 포함), C1-6 알킬(예를 들어 C1-6 듀테로알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R1은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필이며;
Q는 -(CRaRa')g- 또는 -O-이며;
Ra, Ra', R4, R5 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐(예를 들어 F), -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -W-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-W-R, -W-C1-6 알킬렌-W'-R, -W-C2-6 알케닐, -C2-6 알케닐렌-W-R, -W-C2-6 알케닐렌-W'-R 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 및 알케닐렌은 그 사이에 하나 이상의 W가 선택적으로 더 개재되며;
Rb는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
Rc는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, Rc는 바람직하게는 Cl 또는 Br이며;
R6은 일반식에서 * 및/또는 **로 표시된 고리 탄소 원자(들)에 부착되며;
W 및 W'는 각 경우에, 각각 독립적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, NC(=O), N(S=O), NS(=O)2, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
g는 1 또는 2이며;
i는 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1 또는 2이되, 단, t는 1보다 크고, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
소정의 구현예에서, Rb는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
소정의 구현예에서, Rc는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, Rc는 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
소정의 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure 112019027720721-pct00027
.
다양한 구현예들의 임의의 조합에 의해 얻어지는 화합물은 본 발명에 의해 포함된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112019027720721-pct00028
,
Figure 112019027720721-pct00029
,
Figure 112019027720721-pct00030
,
Figure 112019027720721-pct00031
,
Figure 112019027720721-pct00032
,
Figure 112019027720721-pct00033
,
Figure 112019027720721-pct00034
,
Figure 112019027720721-pct00035
,
Figure 112019027720721-pct00036
,
Figure 112019027720721-pct00037
,
Figure 112019027720721-pct00038
,
Figure 112019027720721-pct00039
,
Figure 112019027720721-pct00040
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Figure 112019027720721-pct00041
,
Figure 112019027720721-pct00042
,
Figure 112019027720721-pct00043
,
Figure 112019027720721-pct00044
,
Figure 112019027720721-pct00045
,
Figure 112019027720721-pct00046
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Figure 112019027720721-pct00047
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Figure 112019027720721-pct00048
,
Figure 112019027720721-pct00049
,
Figure 112019027720721-pct00050
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Figure 112019027720721-pct00051
,
Figure 112019027720721-pct00052
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Figure 112019027720721-pct00053
,
Figure 112019027720721-pct00054
,
Figure 112019027720721-pct00055
,
Figure 112019027720721-pct00056
,
Figure 112019027720721-pct00057
,
Figure 112019027720721-pct00058
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Figure 112019027720721-pct00059
,
Figure 112019027720721-pct00060
,
Figure 112019027720721-pct00061
,
Figure 112019027720721-pct00062
,
Figure 112019027720721-pct00063
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Figure 112019027720721-pct00064
,
Figure 112019027720721-pct00065
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Figure 112019027720721-pct00066
,
Figure 112019027720721-pct00067
,
Figure 112019027720721-pct00068
,
Figure 112019027720721-pct00069
,
Figure 112019027720721-pct00070
,
Figure 112019027720721-pct00071
,
Figure 112019027720721-pct00072
,
Figure 112019027720721-pct00073
,
Figure 112019027720721-pct00074
,
Figure 112019027720721-pct00075
,
Figure 112019027720721-pct00076
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Figure 112019027720721-pct00077
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Figure 112019027720721-pct00078
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Figure 112019027720721-pct00079
,
Figure 112019027720721-pct00080
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Figure 112019027720721-pct00081
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Figure 112019027720721-pct00082
,
Figure 112019027720721-pct00083
,
Figure 112019027720721-pct00084
,
Figure 112019027720721-pct00085
,
Figure 112019027720721-pct00086
,
Figure 112019027720721-pct00087
,
Figure 112019027720721-pct00088
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Figure 112019027720721-pct00089
,
Figure 112019027720721-pct00090
,
Figure 112019027720721-pct00091
,
Figure 112019027720721-pct00092
,
Figure 112019027720721-pct00093
,
Figure 112019027720721-pct00094
,
Figure 112019027720721-pct00095
,
Figure 112019027720721-pct00096
,
Figure 112019027720721-pct00097
,
Figure 112019027720721-pct00098
,
Figure 112019027720721-pct00099
,
Figure 112019027720721-pct00100
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Figure 112019027720721-pct00101
,
Figure 112019027720721-pct00102
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Figure 112019027720721-pct00103
,
Figure 112019027720721-pct00104
,
Figure 112019027720721-pct00105
,
Figure 112019027720721-pct00106
,
Figure 112019027720721-pct00107
,
Figure 112019027720721-pct00108
,
Figure 112019027720721-pct00109
,
Figure 112019027720721-pct00110
,
Figure 112019027720721-pct00111
,
Figure 112019027720721-pct00112
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Figure 112019027720721-pct00113
,
Figure 112019027720721-pct00114
,
Figure 112019027720721-pct00115
,
Figure 112019027720721-pct00116
,
Figure 112019027720721-pct00117
,
Figure 112019027720721-pct00118
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Figure 112019027720721-pct00119
,
Figure 112019027720721-pct00120
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Figure 112019027720721-pct00121
,
Figure 112019027720721-pct00122
,
Figure 112019027720721-pct00123
,
Figure 112019027720721-pct00124
,
Figure 112019027720721-pct00125
,
Figure 112019027720721-pct00126
,
Figure 112019027720721-pct00127
,
Figure 112019027720721-pct00128
,
Figure 112019027720721-pct00129
,
Figure 112019027720721-pct00130
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Figure 112019027720721-pct00131
,
Figure 112019027720721-pct00132
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Figure 112019027720721-pct00133
,
Figure 112019027720721-pct00134
,
Figure 112019027720721-pct00135
,
Figure 112019027720721-pct00136
,
Figure 112019027720721-pct00137
,
Figure 112019027720721-pct00138
,
Figure 112019027720721-pct00139
,
Figure 112019027720721-pct00140
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Figure 112019027720721-pct00141
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Figure 112019027720721-pct00142
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Figure 112019027720721-pct00143
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Figure 112019027720721-pct00144
,
Figure 112019027720721-pct00145
,
Figure 112019027720721-pct00146
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Figure 112019027720721-pct00147
,
Figure 112019027720721-pct00148
,
Figure 112019027720721-pct00149
,
Figure 112019027720721-pct00150
,
Figure 112019027720721-pct00151
,
Figure 112019027720721-pct00152
,
Figure 112019027720721-pct00153
,
Figure 112019027720721-pct00154
,
Figure 112019027720721-pct00155
,
Figure 112019027720721-pct00156
,
Figure 112019027720721-pct00157
,
Figure 112019027720721-pct00158
,
Figure 112019027720721-pct00159
,
Figure 112019027720721-pct00160
,
Figure 112019027720721-pct00161
,
Figure 112019027720721-pct00162
,
Figure 112019027720721-pct00163
,
Figure 112019027720721-pct00164
,
Figure 112019027720721-pct00165
,
Figure 112019027720721-pct00166
,
Figure 112019027720721-pct00167
,
Figure 112019027720721-pct00168
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Figure 112019027720721-pct00169
,
Figure 112019027720721-pct00170
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Figure 112019027720721-pct00171
,
Figure 112019027720721-pct00172
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Figure 112019027720721-pct00173
,
Figure 112019027720721-pct00174
,
Figure 112019027720721-pct00175
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Figure 112019027720721-pct00176
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Figure 112019027720721-pct00177
,
Figure 112019027720721-pct00178
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Figure 112019027720721-pct00179
,
Figure 112019027720721-pct00180
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Figure 112019027720721-pct00181
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Figure 112019027720721-pct00182
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Figure 112019027720721-pct00183
,
Figure 112019027720721-pct00184
,
Figure 112019027720721-pct00185
,
Figure 112019027720721-pct00186
,
Figure 112019027720721-pct00187
,
Figure 112019027720721-pct00188
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Figure 112019027720721-pct00189
,
Figure 112019027720721-pct00190
,
Figure 112019027720721-pct00191
,
Figure 112019027720721-pct00192
,
Figure 112019027720721-pct00193
,
Figure 112019027720721-pct00194
,
Figure 112019027720721-pct00195
,
Figure 112019027720721-pct00196
,
Figure 112019027720721-pct00197
,
Figure 112019027720721-pct00198
,
Figure 112019027720721-pct00199
,
Figure 112019027720721-pct00200
,
Figure 112019027720721-pct00201
,
Figure 112019027720721-pct00202
,
Figure 112019027720721-pct00203
,
Figure 112019027720721-pct00204
,
Figure 112019027720721-pct00205
,
Figure 112019027720721-pct00206
,
Figure 112019027720721-pct00207
,
Figure 112019027720721-pct00208
,
Figure 112019027720721-pct00209
,
Figure 112019027720721-pct00210
,
Figure 112019027720721-pct00211
,
Figure 112019027720721-pct00212
,
Figure 112019027720721-pct00213
,
Figure 112019027720721-pct00214
,
Figure 112019027720721-pct00215
,
Figure 112019027720721-pct00216
,
Figure 112019027720721-pct00217
,
Figure 112019027720721-pct00218
,
Figure 112019027720721-pct00219
,
Figure 112019027720721-pct00220
,
Figure 112019027720721-pct00221
,
Figure 112019027720721-pct00222
,
Figure 112019027720721-pct00223
,
Figure 112019027720721-pct00224
,
Figure 112019027720721-pct00225
본 발명의 구현예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며:
Figure 112019027720721-pct00226
여기서,
Hal은 F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되며;
할로겐화 시약은 Cl2, Br2, I2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로 구성된 군으로부터 선택되며;
나머지 기들은 상기 정의된 바와 같으며;
단계 1은 알칼리 금속염(예를 들어 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트 등)의 존재 하에 양성자성 용매(예를 들어 2,2,2-트리플루오로에탄올, 2,2-디플루오로에탄올, 2-플루오로에탄올, 에탄올, 플루오로메탄올, 헥사플루오로이소프로판올 등) 내에서 수행되며;
단계 2는 비양성자성 용매(예를 들어 카본 테트라클로라이드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등) 내에서 수행되고;
단계 3은 유기 염기(예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 등) 또는 무기 염기(예를 들어 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등)의 존재 하에 비양성자성 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸 피롤리돈 등) 내에서 수행되며;
R2가 본 발명의 식 I 또는 식 Ia의 화합물에서 C1-6 알킬일 때, 상기 화합물은 또한, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있으며:
Figure 112019027720721-pct00227
여기서,
R2'는 H 또는 C1-5 알킬이며;
Hal은 F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되며;
할로겐화 시약은 Cl2, Br2, I2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로 구성된 군으로부터 선택되며;
나머지 기들은 상기 정의된 바와 같으며;
단계 I은 루이스산(예를 들어 트리플레이트 염(예컨대 인듐 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트 등), 트리플루오로메탄술포네이트(예컨대 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트), 보론 트리플루오라이드, 알루미늄 클로라이드 등)의 존재 하에 비극성 용매(예를 들어 o-크실렌, 톨루엔, 아니솔 등) 내에서 수행되며;
단계 II는 유기 염기(예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 등) 또는 무기 염기(예를 들어 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등)의 존재 하에 비양성자성 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸 피롤리돈 등) 내에서 수행되며;
단계 III은 비양성자성 용매(예를 들어 카본 테트라클로라이드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등) 내에서 수행되고;
단계 IV는 유기 염기(예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 등) 또는 무기 염기(예를 들어 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등)의 존재 하에 비양성자성 용매(예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, N-메틸 피롤리돈 등) 내에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, R2가 본 발명의 식 I 또는 식 Ia의 화합물에서 메틸일 때, 상기 화합물은 또한, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있으며:
Figure 112019027720721-pct00228
여기서, 각각의 기는 상기 정의된 바와 같고, 단계 I 내지 IV는 상기 기재된 바와 같이 수행된다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
본 발명은 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 바이러스 질병의 예방 또는 치료를 위한 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 바이러스 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 바이러스 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 용매화물, 대사산물, 동위원소-표지된 화합물 또는 전구약물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 캡시드 단백질 어셈블리의 저해를 통해 이의 항바이러스 효과를 달성한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은, 비제한적으로 A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스(HSV) 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하는 바이러스가 숙주를 감염시킬 때, 캡시드 단백질 어셈블리를 수반하는 임의의 바이러스 질병의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물에 의해 예방되고 치료될 수 있는 바이러스 질병으로는, A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 뿐만 아니라 연관된 증상 또는 상기 질병으로 인한 질병(예를 들어 염증, 간섬유증, 간경화 및 간암 등) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조 물질, 부형제 또는 비히클을 지칭하고, 이러한 담체는 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하고, 합리적인 위험편익비와 비례한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체로는, 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하여 오일 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 물은, 약제학적 조성물이 정맥내 투여될 때, 예시적인 담체이다. 생리식염수뿐만 아니라 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 또한, 특히 주사용액을 위한 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제로는, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말토스, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 약제학적 조성물은 요망된다면, 소량의 습윤 또는 유화 작용제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990)에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 상기 조성물은 적합한 경로를 통해, 예컨대 주사(점적을 포함하여, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사), 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 또는 안과용 제제로서 또는 흡입을 통해 경구, 협측, 비내, 경점막, 국소를 통해 투여될 수 있다. 이들 투여 경로의 경우, 투여는 적합한 투약 형태로 수행될 수 있다.
이러한 투약 형태로는, 정제, 캡슐, 마름모꼴 알약(lozenge), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌제, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭셔 및 시럽 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은, 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
투약 섭생은 최적의 요망되는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 투여가 수행될 수 있거나, 몇몇 분할된 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황에 따라 비례해서 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여량 값은 질환의 유형 및 중증도에 따라 다를 수 있고, 단일 용량 또는 다수의 용량을 포함할 수 있음을 주지한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 대해, 구체적인 투약 섭생은 개별 요구에 따라 시간이 지나면서 조정되어야 함을 이해해야 한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 빈도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 유효 투여량은 단일 또는 분할된 용량에서 약 0.0001 내지 약 50 mg/kg 체중/일(day), 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일이다. 70 kg 인간의 경우, 유효 투여량은 약 0.007 mg 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 mg 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에는 상기 언급된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준은 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 더 큰 용량이 임의의 유해한 부작용의 유발 없이 이용될 수 있으며, 단, 이러한 더 큰 용량은 우선, 하루 전체에 걸쳐 투여되기 위해 몇 개의 소량으로 나눠진다.
약제학적 조성물 내에서 본 발명의 화합물의 양 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적합하게는 0.1-500 mg, 바람직하게는 0.5-300 mg, 보다 바람직하게는 1-150 mg, 특히 바람직하게는 1-50 mg, 예를 들어 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg 등이다.
다르게 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화하거나, 진행을 저해하거나 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질병을 가진 인간 대상체(예컨대 본원에 기재된 대상체)(환자로 지칭됨), 또는 정상 대상체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예컨대 비-포유류(예를 들어 조류, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 축산 동물 및/또는 가축(예컨대 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 비제한적으로 라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비어(entecavir), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 테노포비어(tenofovir), 테노포비어 디소프록실(disoproxil) 푸마레이트 및 테노포비어 알라페나미드(alafenamide) 푸마레이트를 포함하여, B형 바이러스 간염 치료용 약물인 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 더 기재되며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려고 제공되지 않는다. 조건들의 임의의 적합한 조합이 가능하다.
다르게 주지되지 않는 한, 상업적인 무수 용매 및 HPLC 등급 용매를 추가의 정제 없이 이용하였다.
1H NMR 스펙트럼을 실온에서, 내부 표준으로서 TMS가 구비된 Bruker 장비(400 MHz) 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 ppm으로 주어지고, 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 기록된다. 1H NMR 스펙트럼의 갈라짐 중복도(splitting multiplicity)는 하기 약어를 사용하여 기록된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(브로드(broad)).
LC-MS를 Aglient 6120 Quadrupole 질량 분광계에 결합된 Aglient 1200 액체 크로마토그래프 상에서 214 nm 및 254 nm에서 검출하면서 수행하였다. 분취 액체 크로마토그래피를 SHIMADZU CBM-20A 및 Aglient 1260 분취 액체 크로마토그래프 상에서, C18 OBD 19×150 mm 5 μM 분취 컬럼, 214 nm에서 검출에서 수행하였으며, 여기서, 이동상 A는 물이며, 이동상 B는 아세토니트릴(0.5‰ 포름산이 첨가됨)이고, 용출을 하기와 같이 선형 구배를 이용하여 수행하였다:
Figure 112019027720721-pct00229
본 발명에 사용된 바와 같은 약어는 하기 의미를 가진다:
Figure 112019027720721-pct00230
실시예 1 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-88)의 합성
Figure 112019027720721-pct00231
단계 1: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1-1)의 합성
실온에서, 에틸 아세토아세테이트 (4.7 g, 36.0 mmol), 티아졸-2-카르복시미드아미드 하이드로클로라이드 (5.4 g, 36.0 mmol), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (5.8 g, 36.0 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (6.0 g, 60.0 mmol)를 2,2,2-트리플루오로에탄올 (100 mL)에 첨가하고, 가열 환류시키고, 반응을 16시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증류해 내고, 표제 화합물 (6.0 g)을 워크업 후에 얻었다. ESI-MS (m/z): 380.1 [M + H]+.
단계 2: 에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1-2)의 합성
화합물 (1-1) (5.7 g, 15.0 mmol)을 카본 테트라클로라이드 (60 mL)에 용해시키고, 50℃까지 가온시키고, N-브로모숙신이미드 (2.7 g, 15.0 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응을 30분 동안 수행하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과하여, 불용성 물질을 제거하고, 농축시켜, 조(crude) 생성물을 얻으며, 이러한 생성물을 정제하여, 표제 화합물 (6.0 g)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 458.0 [M + H]+.
단계 3: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-88)의 합성
실온에서, 화합물 (1-2) (68 mg, 0.14 mmol), 3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 이러한 생성물을 정제하여, 표제 화합물 (10-88) (27 mg)을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+.
실시예 2 에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-93)의 합성
Figure 112019027720721-pct00232
상기 반응식에 따라, 실시예 1에서와 유사한 절차를 이용하여(단계 1에서 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하는 점을 제외), 표제 화합물 (27 mg)을 제조하였다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 559.2 [M + H]+.
실시예 3 ( S )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 - 이성질체 A 및 ( S )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 - 이성질체 B의 합성
Figure 112019027720721-pct00233
단계 1: 에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3-1)의 분리
화합물 (3-1) (10 g)을 하기 분리 조건을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 분리 컬럼 CHIRALPAK IE 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: MeOH/DEA=100/0.1 (V/V), 유속: 1.0 ml/min, 파장: UV 254 nm, 온도: 35℃.
분리는 (S)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3-2) 4.7 g, ee%=99.9%, Rt=2.642 min. ESI-MS (m/z): 380.1 [M + H]+; 및
(R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3-2') 4.5 g, ee%=99.9%, Rt=4.783 min. ESI-MS (m/z): 380.1 [M + H]+를 초래하였다.
단계 2 내지 단계 3
(S)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (3-4)를 화합물 (3-2)를 출발 물질로서 사용하고 실시예 1의 단계 2 및 단계 3과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+.
단계 4: 화합물 (3-4)의 분리
화합물 (3-4) (340 mg)을 하기 분리 조건을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 분리 컬럼 CHIRALPAK IE 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: HEX:IPA=100/0.1 (V/V), 유속: 1.0 ml/min, 파장: UV 254 nm, 온도: 35℃. 이들 중에서, Rt=5.961 min인 생성물은 이성질체 A, ee%=99.3%, 122 mg이었으며, 구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+; 및
이들 중에서, Rt=7.130 min인 생성물은 이성질체 B, ee%=99.5%, 131 mg이며, 구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+.
실시예 4 ( R )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 - 이성질체 A 및 ( R )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 - 이성질체 B의 합성
Figure 112019027720721-pct00234
표적 생성물을 화합물 (3-2')를 출발 물질로서 사용하고 실시예 3의 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 이들 중에서, Rt=8.171 min인 생성물은 이성질체 A, ee%=99.1%, 137 mg이며, 구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+; 및
이들 중에서, Rt=7.088 min인 생성물은 이성질체 B, ee%=99.4%, 128 mg이고, 구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.44, 2.64 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.62 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.06-2.67 (m, 4H), 1.86 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 515.2 [M + H]+.
실시예 5 2-((1-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (10-95)의 합성
Figure 112019027720721-pct00235
단계 1: 벤질 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5-2)의 합성
3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드 (5-1) (100 mg, 0.73 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (147 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄 (2 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (12 mg, 0.48 mmol)의 용액을 얼음 배쓰(ice bath) 내에서의 냉각 하에 적가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 진행되도록 하였다. 표제 화합물 100 mg을 워크업 후 얻었다. ESI-MS (m/z): 272.2 [M + H]+.
단계 2: 벤질 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (5-3)의 합성
화합물 (5-2) (100 mg, 0.37 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (18 mg, 0.74 mmol)를 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 진행되도록 하였다. 그 후에, 반응물을 얼음 배쓰 내에 놓고, 테트라하이드로푸란 중 에틸 브로모아세테이트 (94 mg, 0.56 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 적가가 완료된 후 추가의 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 150 mg을 수득하였다. ESI-MS (m/z): 358.2 [M + H]+.
단계 3: 2-((1-((벤질옥시)카르보닐)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (5-4)의 합성
실온에서, 화합물 (5-3) (132 mg, 0.37 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드록사이드 (89 mg, 0.3 mL H2O 중 2.22 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 시스템을 물에 붓고, 표제 화합물 80 mg을 워크업 후에 얻었다. ESI-MS (m/z): 328.2 [M - H].
단계 4: 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (5-5)의 합성
실온에서, 화합물 (5-4) (80 mg, 0.24 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (10%, 10 mg)을 첨가하고, 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 40 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 196.2 [M + H]+.
단계 5: 2-((1-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (10-95)의 합성
표제 화합물 10 mg을, 3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (5-5)로 대체한 점을 제외하고는, 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 9.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07-7.82 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.30-4.09 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.10-2.81 (m, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 573.2 [M + H]+.
실시예 6 ( R )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-7)의 합성
Figure 112019027720721-pct00236
표제 화합물 4 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 471.1 [M + H]+.
실시예 7 ( R )-1-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-에톡시카르보닐-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (10-11)의 합성
Figure 112019027720721-pct00237
단계 1: 3-플루오로아제티딘-3-카르복실산의 합성
1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속 진행시켰다. 용매를 감압 하에 증류해 내고, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 33 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 120.1 [M + H]+.
단계 2: ( R )-1-((6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산 (10-11)의 합성
표제 화합물 6 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 3-플루오로아제티딘-3-카르복실산의 트리플루오로아세테이트 염으로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.09 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 15.82, 6.61 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.96 (dd, J = 14.10, 7.12 Hz, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 20.97, 9.47 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.06 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 497.0 [M + H]+.
실시예 8 (4R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-98)의 합성
Figure 112019027720721-pct00238
단계 1: tert- 부틸 3,3-디플루오로-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (8-2)의 합성
Tert-부틸 3,3-디플루오로-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (8-1) (100 mg, 0.42 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호 하에 0℃까지 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (20 mg, 0.5 mmol)를 거기에 첨가하고, 반응을 30분 동안 수행하였다. 그 후에, 요오도메탄 (120 mg, 0.84 mmol)를 거기에 첨가하고, 반응을 16시간 동안 수행하였다. 반응물을 물에 서서히 붓고, 표제 화합물의 조 생성물 100 mg을 워크업 후에 얻고, 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 252.2 [M+H]+.
단계 2: 3,3-디플루오로-4-메톡시피페리딘 트리플루오로아세테이트 염 (8-3)의 합성
화합물 (8-2) (100 mg, 0.4 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 거기에 첨가하고, 반응을 3시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 120 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 152.2 [M+H]+.
단계 3: (4R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-98)의 합성
표제 화합물 50 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (8-3)으로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.06-3.91 (m, 4H), 3.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 529.2 [M + H]+.
실시예 9 ( R )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-34)의 합성
Figure 112019027720721-pct00239
단계 1: (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-올 (9-2)의 합성
얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에, (3R,4R)-tert-부틸 3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (9-1) (60 mg, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 60 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 106.1 [M + H]+.
단계 2: ( R )-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-34)의 합성
표제 화합물 30 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (9-2)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.49-7.33 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 50.5 Hz, 1H), 4.93-4.26 (m, 4H), 4.06 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.10 (td, J = 7.1, 4.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 483.2 [M + H]+.
실시예 10 2-(((3R,4R)-1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-36)의 합성
Figure 112019027720721-pct00240
단계 1: (3R,4R)- tert- 부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (10-b)의 합성
Tert-부틸 (3R,4R)-3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (10-a) (100 mg, 0.49 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (40 mg, 오일 중 60%, 0.98 mmol)를 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 진행시켰다. 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에, 에틸 브로모아세테이트 (124 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 (3 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시킨 후, 반응물을 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내고, 표제 화합물 120 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 292.2 [M + H]+.
단계 2: 2-(((3R,4R)-1-( tert- 부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-c)의 합성
화합물 (10-b) (120 mg, 0.41 mmol)를 테트라하이드로푸란과 물의 혼합된 용액(v:v=1:1, 3 mL) 내에서 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (104 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3.5시간 동안 수행하였다. pH를 시트르산 수용액을 이용하여 pH 5까지 조정하고, 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하고, 반응물을 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 100 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 263.2 [M + H]+.
단계 3: 2-(((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-d)의 합성
실온에서, 화합물 (10-c) (100 mg, 0.38 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 60 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 164.1 [M + H]+.
단계 4: 2-(((3R,4R)-1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-36)의 합성
표제 화합물 13 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (10-d)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 9.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 9.5, 6.4, 3.0 Hz, 2H), 7.19 (tt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 4.40-3.77 (m, 9H), 3.12-2.87 (m, 2H), 1.04 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 541.2 [M + H]+.
실시예 11 (4R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-40)의 합성
Figure 112019027720721-pct00241
단계 1: 2,2-디플루오로비닐 p-메틸벤젠술포네이트 (11-2)의 합성
2,2,2-트리플루오로에틸 p-메틸벤젠술포네이트 (11-1) (2.57 g, 10.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 질소의 보호 하에 -78℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 8 mL, 20 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 물 (4.5 g, 25 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온까지 서서히 가온하였다. 반응물에 물 (60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL×2)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 소듐 클로라이드 용액 (50 mL×2)으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 여과하고, 무수 소듐 술페이트를 제거하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, 표적 화합물 2.4 g을 얻었다. ESI-MS (m/z): 235.1 [M + H]+.
단계 2: 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일 p-메틸벤젠술포네이트 (11-3)의 합성
화합물 (11-2) (2340 mg, 10.0 mmol) 및 N-메톡시메틸-N-트리메틸실릴-벤질아민 (9500 mg, 40.0 mmol)을 오일 배쓰 내에서 130℃에서 5분 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 (110 mg, 1.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 정제하여, 표적 화합물 3.0 g을 얻었다. ESI-MS (m/z): 368.1 [M + H]+.
단계 3: 1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 (11-4)의 합성
화합물 (11-3) (500 mg, 1.35 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 마그네슘 터닝스(magnesium turnings) (326 mg, 13.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물 (20 mL)을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 진한 염산을 적가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 수성상을 수합하고, 포화된 소듐 하이드록사이드를 이용하여 pH=7까지 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하여, 여과하고, 무수 소듐 술페이트를 제거하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/2), 표적 화합물 240 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 214.2 [M + H]+.
단계 4: 4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 (11-5)의 합성
화합물 (11-4) (100 mg, 0.47 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (8 mg, 10% Pd, 0.047 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고, 반응물을 감압 하에 농축시켜, 표적 화합물 50 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 124.1 [M + H]+.
단계 5: (4R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((3,3-디플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (10-40)의 합성
표제 화합물 33 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (11-5)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45-3.87 (m, 6H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.13 (td, J = 7.1, 4.7 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 501.0 [M + H]+.
실시예 12 2-((1-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-42)의 합성
Figure 112019027720721-pct00242
단계 1: 에틸 2-((1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세테이트 (12-2)의 합성
1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-올 (12-1) (100 mg, 0.47 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (40 mg, 오일 중 60%, 0.94 mmol)를 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 진행시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (119 mg, 0.71 mmol)를 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응을 실온에서 수행하였다. 반응물에 포화된 암모늄 클로라이드 (3 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시키고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 123 mg을 얻고, 상기 화합물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 300.1 [M + H]+.
단계 2: 2-((1-벤질-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (12-3)의 합성
화합물 (12-2) (123 mg, 0.41 mmol)를 테트라하이드로푸란과 물의 혼합된 용액 (v:v=1:1, 3 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (104 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3.5시간 동안 수행하였다. 반응물을 시스트산 수용액을 이용하여 pH 5까지 조정하고, 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물을 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 50 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 272.1 [M + H]+.
단계 3: 2-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (12-4)의 합성
화합물 (12-3) (50 mg, 0.18 mmol)을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 (5 mg, 10% Pd, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여, 탄소 상 팔라듐을 제거하고, 감압 하에 농축시켜, 표적 화합물 30 mg 얻었다. ESI-MS (m/z): 182.1 [M + H]+.
단계 4: 2-((1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산의 합성
표제 화합물 25 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (12-4)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 16.3, 2.3 Hz, 4H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.43 (s, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 559.2 [M + H]+.
실시예 13 (E)-3-(4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아크릴산 (10-182)의 합성
Figure 112019027720721-pct00243
단계 1: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (13-2)의 합성
모르폴린-3-일 메탄올 하이드로클로라이드 (1.0 g, 6.5 mmol), 트리에틸아민 (1.64 g, 16 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 50 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호 하에 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 후속해서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.1 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 진행시켰다. 반응물을 물에 서서히 붓고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내고, 표적 화합물 1.32 g을 정제 후에 얻었다. ESI-MS (m/z): 162.0 [M+H]+.
단계 2: tert- 부틸 3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (13-3)의 합성
화합물 (13-2) (500 mg, 2.3 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 50 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 (1.3 g, 3.0 mmol)을 실온에서 거기에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 수성 소듐 비카르보네이트에 서서히 붓고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하여, 여과하고, 무수 소듐 술페이트를 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 520 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 160.0 [M+H]+.
단계 3: (E)- tert- 부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (13-4)의 합성
트리에틸 포스포노아세테이트 (600 mg, 3.3 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 50 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호 하에 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (320 mg, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 10분 동안 수행하고, 그 후에 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 화합물 (13-3) (520 mg, 3.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 진행시켰다. 반응물을 물에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 620 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 186.0 [M+H]+.
단계 4: (E)-3-(4-( tert- 부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)아크릴산 (13-5)의 합성
실온에서, 화합물 (13-4) (620 mg, 2.2 mmol), 무수 에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 50 mL 플라스크에 첨가하고, 교반한 후, 소듐 하이드록사이드 (260 mg, 6.6 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 그 후에, 반응물에 물(20 mL)을 첨가함으로써 반응을 ??칭(quench)시키고, 회전 증발시켜 에탄올을 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 이용하여 추출하였다. 수성상을 1 N 수성 염산을 이용하여 pH 2-3까지 조정하고, 그 후에 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 460 mg을 얻고, 상기 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 158.0 [M+H]+.
단계 5: (E)-3-(모르폴린-3-일)아크릴산 (13-6)의 합성
디옥산 중 4 N 염산의 용액 (5 mL)을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중 화합물 (13-5) (460 mg, 1.8 mmol)의 용액 (5 mL)을 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 300 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 158.0 [M+H]+.
단계 6: (E)-3-(4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)아크릴산 (10-182)의 합성
표제 화합물 47 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (13-6)으로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 9.69 (d, J = 28.7 Hz, 1H), 8.11-7.91 (m, 2H), 7.53-7.27 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 35.0, 15.8, 8.8 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 28.6, 15.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 38.9, 12.6 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535.1 [M + H]+.
실시예 14 ( E )-3-(4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-180)의 합성
Figure 112019027720721-pct00244
상기 반응식에 따라, 실시예 13과 유사한 절차를 이용하고, 모르폴린-2-일 메탄올 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물 (22 mg)을 제조하였다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 9.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.92 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3.12 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.42-2.67 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535.1 [M + H]+.
실시예 15 2-((4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메톡시)아세트산 (10-162)
Figure 112019027720721-pct00245
단계 1: tert- 부틸 3-((2-( tert- 부톡시)-2-옥소에톡시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (15-2)의 합성
Tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.99 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (6 mL)을 50 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 소듐 하이드라이드 (47.3 mg, 1.2 mmol)를 실온에서 거기에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (192 mg, 0.99 mmol)를 첨가한 다음, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 10 mL 물에 서서히 붓고, 1 N 수성 염산을 이용하여 pH 2-3까지 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하여, 여과하고, 무수 소듐 술페이트를 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 300 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 232.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(모르폴린-3-일메톡시)아세트산 트리플루오로아세테이트 염 (15-3)의 합성
화합물 (15-2) (300 mg, 0.9 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)을 25 mL 플라스크에 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 그 후에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 거기에 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 250 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 176.0 [M+H]+.
단계 3: 2-((4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-일)메톡시)아세트산 (10-162)의 합성
표제 화합물 73 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (15-3)으로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 9.79 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.18 (qd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 20.0, 17.6 Hz, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 3.87-3.63 (m, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.66 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.05 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553.1 [M + H]+.
실시예 16 2-((1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)메톡시)아세트산 (10-136)의 합성
Figure 112019027720721-pct00246
단계 1: 1- tert- 부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트(16-2)의 합성
실온에서, 1-tert-부틸 3-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (16-1) (1.0 g, 3.86 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 용해를 완료한 후, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 데스-마틴 시약 (3.27 g, 7.71 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다량의 백색 고체가 반응 용액 내에서 석출되고, 상기 고체를 여과하고, 여과물을 물 (50 mL) 및 포화된 수성 소듐 카르보네이트 (50 mL)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 1.0 g을 얻었다. ESI-MS (m/z): 202.1 [M + H-56]+.
단계 2: 1- tert- 부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (16-3)의 합성
화합물 (16-2) (1.0 g, 3.89 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 용해 후, 반응물을 교반하면서 -70℃까지 냉각시키고, DAST (1.9 g, 11.67 mmol)를 서서히 적가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 적가 후 4.5시간 동안 진행시켰다. LC-MS에 의해 모니터링하면서 출발 물질을 완전히 반응시킨 후, 반응 용액을 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (20 mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고, 정제하여, 표제 화합물 550 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 224.1 [M + H-56]+.
단계 3: tert- 부틸 3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (16-4)의 합성
실온에서, 화합물 (16-3) (500 mg, 1.79 mmol)을 메탄올 (8 mL)에 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 (272 mg, 7.16 mmol)를 나누어서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 밤새 수행하고, 출발 물질의 불완전 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하고, 소듐 보로하이드라이드 (136 mg, 3.58 mmol)를 보충한 다음, 출발 물질이 완전히 반응할 때까지 반응을 밤새 계속 진행시켰다. 물 (20 mL)을 첨가함으로써 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 500 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 196.1 [M + H-56]+.
단계 4: tert- 부틸 5-((2-( tert- 부톡시)-2-옥소에톡시)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (16-5)의 합성
실온에서, 화합물 (16-4) (150 mg, 0.60 mmol)을 테트라하이드로푸란 (4 mL)에 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (48 mg, 1.2 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에, 테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 브로모아세테이트 (140 mg, 0.72 mmol)의 용액 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행하고, 출발 물질의 불완전 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하고, tert-부틸 브로모아세테이트 (35 mg, 0.18 mmol) 를 보충하고, 출발 물질이 완전히 반응할 때까지 반응을 밤새 계속 진행시켰다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (5 mL)을 첨가함으로써 반응 용액을 ??칭하고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 건조하고, 정제하여, 표제 화합물 120 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 254.1 [M + H-112]+.
단계 5: 2-((5,5-디플루오로피페리딘-3-일)메톡시)아세트산 (16-6)의 합성
실온에서, 화합물 (16-5) (60 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하고, 출발 물질의 불완전 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하고, 그 후에, 출발 물질이 완전히 반응할 때까지 반응을 밤새 계속 진행시켰다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 60 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 210.1 [M + H]+.
단계 6: 2-((1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)메톡시)아세트산 (10-136)의 합성
표제 화합물 19 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (16-5)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (dd, J = 9.67, 3.06 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.55, 2.63, 1.35 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.93 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.74 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 16.64 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 8.64 Hz, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.94 (d, J = 53.06 Hz, 4H), 2.65 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 26.84, 13.90 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 1.13 (td, J = 7.10, 3.76 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 587.2 [M + H]+.
실시예 17 ( E )-3-(1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아크릴산 (10-116)의 합성
Figure 112019027720721-pct00247
단계 1: tert- 부틸 3,3-디플루오로-5-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (17-2)의 합성
실온에서, tert-부틸 3,3-디플루오로-5-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (17-1) (50 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고, 완전히 용해된 후, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 데스-마틴 시약 (102 mg, 0.24 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 첨가 후, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 다량의 백색 고체가 반응 용액 내에서 석출되고, 상기 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물 50 mg을 얻었다.
단계 2: ( E )- tert- 부틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (17-3)의 합성
실온에서, 화합물 (17-2) (50 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고, 용해가 완료된 후, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (70 mg, 0.2 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 첨가 후 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 정제하여, 표제 화합물 30 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 264.1 [M + H-56]+.
단계 3: ( E )-3-[1-( tert- 부톡시카르보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아크릴산 (17-4)의 합성
실온에서, 화합물 (17-3) (30 mg, 0.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시키고, 용해가 완료된 후 리튬 하이드록사이드 (19 mg, 0.47 mmol)를 교반하면서 첨가하고, 첨가 후 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH=3-4까지 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
단계 4: ( E )-3-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아크릴산 트리플루오로아세테이트 염 (17-5)의 합성
실온에서, 화합물 (17-4) (30 mg, 0.1 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 첨가하고, 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 수행하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 30 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 192.1 [M + H]+.
단계 5: ( E )-3-(1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아크릴산 (10-116)의 합성
표제 화합물 10 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (17-5)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dt, J = 8.53, 2.80 Hz, 1H), 7.02-6.86 (m, 2H), 6.25 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 23.97, 15.72 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 5.70, 5.05 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 62.19 Hz, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.14 (td, J = 7.06, 5.31 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 569.2 [M + H]+.
실시예 18 2-((1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산 (10-56)의 합성
Figure 112019027720721-pct00248
단계 1: tert- 부틸 2-((2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (18-2)의 합성
Tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (18-1) (80 mg, 0.34 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (27 mg 오일 중 60%, 0.68 mmol)를 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 진행시켰다. 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에, 에틸 브로모아세테이트 (85 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 수행하였다. 반응물에 포화된 암모늄 클로라이드 (3 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시키고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 표제 화합물 100 mg을 워크업 후 얻고, 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 2-((1-( tert- 부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산 (18-3)의 합성
화합물 (18-2) (100 mg, 0.31 mmol)를 테트라하이드로푸란과 물의 혼합된 용액 (v:v=1:1, 3 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (45 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3.5시간 동안 수행하였다. 반응물을 시스트산 수용액을 이용하여 pH 5까지 조정하고, 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 표제 화합물 80 mg을 워크업 후 얻었다.
단계 3: 2-((4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산 (18-4)의 합성
실온에서, 화합물 (18-3) (80 mg, 0.27 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 60 mg을 얻었다.
단계 4: 2-((1-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)아세트산 (10-56)의 합성
표제 화합물 25 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (18-4)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 27.4, 3.2 Hz, 2H), 7.51-7.27 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.01-3.84 (m, 3H), 3.66-3.44 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.33-2.07 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 573.2 [M + H]+.
실시예 19 2-((4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)메톡시)아세트산 (10-160)의 합성
Figure 112019027720721-pct00249
단계 1: tert- 부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (19-2)의 합성
모르폴린-2-일 메탄올 하이드로클로라이드 (19-1) (500 mg, 3.3 mmol), 트리에틸아민 (0.82 g, 8 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 50 mL 3-목 플라스크에 첨가하고, 질소의 보호 하에 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 그 후에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 반응물을 물에 서서히 붓고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다(30 mL×3). 유기상을 수합하고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내고, 표제 화합물 0.6 g을 정제 후에 얻었다. ESI-MS (m/z): 162.0 [M+H]+.
단계 2 내지 단계 4
표제 화합물 70 mg을 실시예 15의 단계 1 내지 단계 3과 유사한 절차를 이용하여 화합물 (19-2)로부터 제조하였다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 9.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.01-3.80 (m, 6H), 3.68 (s, 1H), 3.63-3.43 (m, 3H), 2.78 (ddd, J = 56.5, 46.6, 11.4 Hz, 2H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 31.9, 10.6 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553.1 [M + H]+.
실시예 20 N- ((4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)메틸)-N-메틸글리신 (10-168)의 합성
Figure 112019027720721-pct00250
단계 1: tert- 부틸 2-(((2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (20-2)의 합성
Tert-부틸 2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (20-1) (117 mg, 0.5 mmol) 및 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.6 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 빙초산 (0.2 mL)을 얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에 첨가하고, 그 후에 소듐 시아노보로하이드라이드 (76 mg, 1.2 mmol)를 나누어서 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 진행시켰다. 반응물에 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하여, 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 농축시켜, 표제 화합물 98 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 303.2 [M + H]+.
단계 2: N -((4-( tert- 부톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메틸)- N -메틸글리신 (20-3)의 합성
화합물 (20-2) (98 mg, 0.3 mmol)를 메탄올과 물의 혼합된 용매 (v:v=1:1, 4 mL)에 용해시키고, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (84mg, 2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. pH를 1 N 염산 용액으로 pH 2까지 조정하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물 80 mg을 얻고, 상기 표제 화합물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 289.2 [M + H]+.
단계 3: N -메틸- N -((모르폴린-2-일메틸)글리신 (20-4)의 합성
실온에서, 화합물 (20-3) (80 mg, 0.28 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내어, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 94 mg을 얻었다. ESI-MS (m/z): 189.2 [M + H]+.
단계 4: N -((4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-에톡시카르보닐-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)메틸)- N -메틸글리신 (10-168)의 합성
표제 화합물 9 mg을 실시예 1의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다(3,3-디플루오로피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 화합물 (20-4)로 대체하였음).
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (d, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.99-3.82 (m, 5H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.92-2.56 (m, 4H), 2.34 (d, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 566.1 [M + H]+.
실시예 21 2-((1-((( S )-5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (10-224)의 합성
Figure 112019027720721-pct00251
단계 1: ( E )-에틸 2-아세틸-3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노에이트의 합성
실온에서, 에틸 아세토아세테이트 (3.12 g, 24.0 mmol), 4-플루오로페닐에틴 (2.88 g, 24.0 mmol) 및 인듐 트리플레이트 (216 mg, 0.384 mmol)를 o-크실렌 (15 mL)에 첨가하고, 반응물을 120℃까지 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시키고, LC-MS가 반응 완료를 검출하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물 6.0 g을 얻었다. ESI-MS (m/z): 251.1 [M + H]+.
단계 2: 에틸 4-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
티아졸-2-카르복시미드아미드 하이드로클로라이드 (3.03 g, 18.5 mmol), 소듐 비카르보네이트(3.15 g, 37.5 mmol)를 N-메틸 피롤리돈(40 mL)에 첨가하고, 반응물을 120℃까지 가온시키고, 화합물 (21-1) (3.12 g, 12.5 mmol)을 적가하고, 1시간 동안 인큐베이션한 후, LC-MS가 반응 완료를 검출하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고, 물 및 포화된 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하였다. 무수 소듐 술페이트를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류해 내어, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (2.11 g)로서 얻었다. 상기 생성물 350 mg을 하기 분리 조건을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 분리 컬럼: CHIRALPAK IC 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: 헥산/IPA/DEA=90/10/0.1 (V/V), 유속: 1.0 ml/min, 파장: UV 254 nm, 온도: 35℃.
하기 생성물을 분리에 의해 얻었다: (S)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (21-2) 172 mg, ee%=99.3%, Rt=3.555 min. ESI-MS (m/z): 360.1 [M + H]+; 및
(R)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (21-2') 171 mg, ee%=98.1%, Rt=4.873 min. ESI-MS (m/z): 360.1 [M + H]+.
단계 3 내지 단계 4: 2-((1-((( S )-5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (10-224)
실시예 1의 단계 2 및 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 (21-2)를 브롬화 반응 처리한 후 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (실시예 5에서 화합물 5-5)과 반응시킴으로써 표제 화합물 15 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.89-3.53 (m, 6H), 3.04-2.60 (m, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.80 (s, 3H), 0.92 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553.2 [M + H]+.
실시예 22 2-((1-((( R )-5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)아세트산 (10-225)의 합성
Figure 112019027720721-pct00252
표제 화합물 15 mg을, 실시예 21의 단계 3 내지 단계 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 21에서 화합물 (21-2')로부터 제조하였다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.94-3.54 (m, 6H), 3.14-2.70 (m, 4H), 2.45 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.80 (s, 4H), 0.92 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 553.2 [M + H]+.
실시예 23 2-((1-((( S )-5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-211)의 합성
Figure 112019027720721-pct00253
실시예 1의 단계 2 및 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 21에서 화합물 (21-2)를 브롬화 반응 처리한 후 2-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (실시예 12에서 화합물 (12-4))과 반응시킴으로써 표제 화합물 2 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 3H), 3.30-3.17 (m, 3H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.27-1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 539.2 [M + H]+.
실시예 24 2-((1-((( R )-5-(에톡시카르보닐)-6-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (10-212)의 합성
Figure 112019027720721-pct00254
실시예 1의 단계 2 및 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 21에서 화합물 (21-2')를 브롬화 반응 처리한 후 2-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)옥시)아세트산 (실시예 12에서 화합물 (12-4))과 반응시킴으로써 표제 화합물 4 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.33-3.17 (m, 3H), 3.13-2.90 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.68-1.45 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 539.2 [M + H]+.
실시예 25 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-226)의 합성
Figure 112019027720721-pct00255
단계 1: ( S )- tert- 부틸 2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (25-2)의 합성
얼음 배쓰 내에서의 냉각 하에, (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (25-1) (1.0 g, 4.6 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 시약 (2.9 g, 6.9 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 다량의 고체가 반응 용액 내에서 석출되고, 상기 고체를 여과하고, 여과 케이크(cake)를 폐기하고, 여과물에 소듐 티오술페이트의 포화된 용액을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 층들을 침강시키고 분리하였다. 유기층을 소듐 비카르보네이트의 포화된 용액 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하여, 감압 하에 농축시킨 다음, 조 생성물 980 mg을 얻었다. 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: ( R,E )- tert- 부틸 2-(3-( tert- 부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (25-3)의 합성
실온에서, NaH (60%, 182 mg, 4.55 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란 (7 mL)에 분산시키고, 5분 동안 교반하고, 그 후에, 건조 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.21 g, 4.78 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 용액을 건조 테트라하이드로푸란 중 화합물 (25-2) (980 mg, 4.55 mmol)의 용액 (5 mL)에 첨가하고, 실온에서 적가 후 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류해 내고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일 (520 mg)을 얻고, 상기 오일을 실온에서 침강시켜, 고체 석출을 허용하고, HPLC 검출은 Z/E<1/35, ee (거울상이성질체 과량) 값이 94%임을 가리켰다. ESI-MS (m/z): 214.1 [M +1- 100]+.
단계 3: ( R,E )-3-(모르폴린-2-일)아크릴산 트리플루오로아세테이트 염 (25-4)의 합성
실온에서, 화합물 (25-3) (520 mg, 1.66 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 수행하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, 여과물을 농축시켜, 표제 화합물의 조 생성물 423 mg을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 158.1 [M + H]+.
단계 4: ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-226)의 합성
실온에서, (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.87 mmol), 화합물 (25-4) (423 mg, 1.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (451 mg, 3.49 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 상기 조 생성물을 분취 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 200 mg을 얻었다. Z/E<1/35, ee 값은 95.5%이다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.48, 2.64 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.80, 4.08 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 15.80, 1.76 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.98-3.92(m, 5H), 3.68 (td, J = 10.92, 1.72 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.12 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 2.40(td, J = 11.16, 2.68 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 10.64 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.08 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 535.2 [M + H]+.
실시예 26 ( E )-3-(( R )-1-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아크릴산 (10-230)의 합성
Figure 112019027720721-pct00256
실시예 17의 화합물 (608 mg)을 하기 분리 조건을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다: 분리 컬럼: CHIRALPAK IG 0.46 cm I.D. × 15 cm L, 이동상: 헥산/EtOH/HOAc=75/25/0.1 (V/V/V), 유속: 1.0 ml/min, 파장: UV 254 nm, 온도: 35℃. 표제 화합물 277 mg, ee%=99.5%, Rt=15.656 min을 분리에 의해 얻었으며, 구조 특징화 데이터는 하기와 같았다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (brs, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.12 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.48 Hz, 2.68 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 15.85 Hz, 6.64 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 15.85 Hz, 1.16 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 16.53 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 16.53 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.90 (brd, J = 11.08 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.29 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ESI-MS (m/z): 569.2 [M + H]+.
실시예 27 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-227)의 합성
Figure 112019027720721-pct00257
실온에서, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.90 mmol) 및 실시예 25의 화합물 (25-4) (488 mg, 1.80 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (696 mg, 5.40 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 상기 조 생성물을 분취 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 205 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 27.6, 3.1 Hz, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.8, 4.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 15.8, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.68 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 521.1 [M + H]+.
실시예 28 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-229)의 합성
Figure 112019027720721-pct00258
실온에서, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.82 mmol) 및 실시예 25의 화합물 (25-4) (443 mg, 1.63 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (635 mg, 4.92 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응 용액을 농축시켜, 상기 조 생성물을 분취 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 200 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 15.8, 4.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (dd, J = 15.8, 1.7 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.68 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 10.6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 567.1 [M + H]+.
실시예 29 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-브로모-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-236)의 합성
Figure 112019027720721-pct00259
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-3-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 25 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (m, J = 7.9, 5.5 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 15.8, 4.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.02 (m, J = 16.8, 9.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.68 (td, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 567.0 [M + H]+.
실시예 30 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-237)의 합성
Figure 112019027720721-pct00260
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3,4-디플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 25 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 15.7, 4.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.27 (d, J = 70.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 539.2 [M + H]+.
실시예 31 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-238)의 합성
Figure 112019027720721-pct00261
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-3,4-디플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.19 (s, 1H),6.13-6.09 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.05-2.75 (m, 2H), 2.71-2.55 (m,1H), 2.30-2.15 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 584.0 [M + H]+.
실시예 32 ( E )-3-(( R )-4-((( S )-6-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-239)의 합성
Figure 112019027720721-pct00262
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (S)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 22 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (m, J = 7.2, 3.3 Hz, 2H), 6.82 (m, J = 15.8, 4.2 Hz, 1H), 6.16-5.96 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.20-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.14-2.64 (m, 2H), 2.55 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.60-2.41 (m, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H), 2.29-2.20 (m, J = 10.6 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 519.2 [M + H]+.
실시예 33 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-240)의 합성
Figure 112019027720721-pct00263
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 36 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, J = 16.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.11 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 31.8, 9.3 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.35 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 521.2 [M + H]+.
실시예 34 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-241)의 합성
Figure 112019027720721-pct00264
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 400 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 15.7, 4.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.60 (td, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H). ESI-MS (m/z): 537.2 [M + H]+.
실시예 35 ( E )-3-(( R )-4-((( S )-6-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-242)의 합성
Figure 112019027720721-pct00265
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (S)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 80 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.20 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 501.2 [M + H]+.
실시예 36 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-243)의 합성
Figure 112019027720721-pct00266
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-메틸-4-플루오로페닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 400 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.06 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 1H). ESI-MS (m/z): 535.1 [M + H]+.
실시예 37 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-244)의 합성
Figure 112019027720721-pct00267
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 80 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 11.3, 10.6, 3.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.3, 9.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 589.1 [M + H]+.
실시예 38 ( E )-3-(( R )-4-((( S )-6-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)아크릴산 (10-245)의 합성
Figure 112019027720721-pct00268
실시예 27에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트를 (S)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물 70 mg을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 15.7, 3.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.7, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H).ESI-MS (m/z): 537.2 [M + H]+.
실시예 39 ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)부트-2-에노산 (10-246)의 합성
Figure 112019027720721-pct00269
단계 1: (S)-4-( tert- 부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (39-2)의 합성
실온에서, (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (39-1) (5 g, 23.01 mmol)을 아세톤 (250 mL)에 용해시키고, 소듐 비카르보네이트의 포화된 용액 (75 mL)을 첨가하였다. 반응물을 얼음 배쓰 내에서 0℃까지 냉각시키고, 소듐 브로마이드 (474 mg, 4.6 mmol) 및 테트라메틸피페리디닐옥시 (65 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 후속해서 트리클로로이소시아누르산 (10.7 g, 46.03 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 수행하였다. 반응물에 이소프로판올 (15 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 흡입에 의해 여과하고, 필터 케이크를 폐기하였다. 여과물을 농축시키고, 소듐 카르보네이트의 포화된 용액 (75 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL×2)를 이용하여 추출하고, 유기상을 폐기하였다. 수성상을 6 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하여, 건조제를 여과해 내고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 3 g을 얻고, 상기 표제 화합물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 176.1 [M+1-56]+.
단계 2: ( S )- tert- 부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (39-3)의 합성
실온에서, 화합물 (39-2) (2 g, 8.65 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (3.95 g, 10.38 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 수행하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.57 g, 19.89 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.01 g, 10.38 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 수행하였다. 반응물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (20 mL×3)을 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 상기 유기상을 0.05 N 염산 (20 mL), 소듐 비카르보네이트의 포화된 용액, 물 및 소듐 클로라이드의 포화된 용액을 이용하여 연속하여 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 건조제를 여과해 내고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 얻었으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 219.1 [M+1-56]+.
단계 3: ( S )- tert- 부틸 2-아세틸모르폴린-4-카르복실레이트 (39-4)의 합성
실온에서, 화합물 (39-3) (2 g, 7.29 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (40 mL)에 용해시키고, 질소의 보호 하에 -20℃까지 냉각시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드 (3M, 7.29 mL, 21.87 mmol)를 적가하고, 반응을 -20℃에서 4시간 동안 수행하였다. 반응물에 포화된 암모늄 클로라이드 (20 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 조합하고, 0.05 N 염산 (20 mL), 소듐 비카르보네이트의 포화된 용액, 물 및 소듐 클로라이드의 포화된 용액으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조하고, 건조제를 여과해 내고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 얻었으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI-MS (m/z): 174.1 [M+1-56]+.
단계 4: ( R,E )- tert -부틸 2-(4-( tert- 부톡시)-4-옥소부트-2-엔-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (39-5)의 합성
실시예 25의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (S)-tert-부틸 2-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트를 화합물 (39-4)로 대체함으로써 표제 화합물 (1.1 g)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 172.1 [M+1-100-56]+.
단계 5: ( R,E )-3-(모르폴린-2-일)부트-2-에노산 트리플루오로아세테이트 염 (39-6)의 합성
실시예 25의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R,E)-tert-부틸 2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 화합물 (39-5)로 대체함으로써 표제 화합물 (491 mg)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 172.1 [M + H]+.
단계 6: ( E )-3-(( R )-4-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-2-일)부트-2-에노산 (10-246)의 합성
실시예 273에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하고, (R,E)-3-(모르폴린-2-일)아크릴산 트리플루오로아세테이트 염을 화합물 (39-6)으로 대체함으로써 표제 화합물 (180 mg)을 얻었다.
구조를 하기와 같이 특징지었다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 535.1 [M + H]+.
추가의 화합물을 상기 실시예와 유사한 방법에 의해 합성할 수 있다.
하기 약물학적 시험에서, 본 발명의 화합물과 본 출원의 "배경기술" 부문에서 언급된 화합물 GLS4 (대조군 화합물 1), WO2015144093의 실시예 9의 화합물 (대조군 화합물 2) 및 WO2014037480의 실시예 5의 화합물 (대조군 화합물 3) 사이의 비교를 수행하여, 본 발명의 실시예의 이점을 적절하게 예시하였다.
대조군 화합물 1의 구조는
Figure 112019027720721-pct00270
이며, 대조군 화합물 2의 구조는
Figure 112019027720721-pct00271
이고, 대조군 화합물 3의 구조는
Figure 112019027720721-pct00272
이다.
실험예 1: 생물학적 활성 검정법
B형 간염 바이러스(HBV)에 미치는 본 발명의 화합물의 저해 효과를 시험하였다. 본 발명의 화합물의 바이러스(HBV)의 핵산(DNA) 복제 수준에 미치는 세포독성 및 효과를 바이러스-세포 수준에서 시험하였다.
시험 방법
대수생장기에 있는 HepG2.2.15 세포를 40개 세포/μL의 농도로 96-웰 플레이트에 평판배양하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터 내에서 3일 동안 인큐베이션하고; 배양 배지를 새 배양 배지(200 μL/웰)로 대체한 후, 화합물을 첨가하였다. 각각의 실시예 화합물의 스탁 용액의 농도는 200 μM이다. 200 μM를 최고 농도로서 이용하여, 용액을 DMSO를 이용하여 다양한 농도로서 희석시키고, 1 μL의 시험 화합물을 상응하는 배야 배지 웰에 첨가하였으며, 화합물의 최종 시험 농도는 0.06, 0.24, 0.98, 3.9, 15.6, 62.5, 250, 1000 nM(반수 유효 농도(EC50)의 계산에 사용됨)이었다. 시험 결과를 표 1-1 및 표 1-2에 나타낸다.
표 1-1
Figure 112019027720721-pct00273
표 1-1에 제시된 바와 같이, 시험 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV)에 강력한 저해 활성을 가진다.
표 1-2
Figure 112019027720721-pct00274
표 1-2에 제시된 바와 같이, 본 발명의 단일 형태(configuration)를 갖는 화합물의 항-HBV 활성은 대조군 화합물 2의 항-HBV 활성의 약 10배이고, 이는, 본 발명의 화합물이 B형 간염 바이러스(HBV)에 대해 더 강한 저해 활성을 가짐을 가리킨다.
본 발명의 나머지 화합물은 상기와 유사한 저해 활성을 가진다.
실험예 2: 세포독성 검출
시험 화합물을 DMSO를 이용하여 30 mM까지 희석시키고, 30 mM를 최고 농도로 이용하여, 상기 화합물을 다양한 농도까지 3배 단계 희석시켰다. 다양한 농도에서 0.2 μL의 화합물을 384-웰 플레이트에 첨가하고, 50 μL 당 2000개 세포의 농도를 갖는 HepG2.2.15 세포를 각각의 웰에 첨가하였으며, 시험 화합물의 최고 농도는 150 μM이었다. 1 μL의 DMSO을 대조군에 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 4일 동안 인큐베이션하고; 4일 후 50 μL의 CellTiter-Glo을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 검출을 위해 판독하고, 반수 세포독성 농도(CC50)를 계산하였다. 시험 결과는 표 2에 제시된 바와 같다.
표 2
Figure 112019027720721-pct00275
시험된 본 발명의 화합물은 상대적으로 낮은 세포독성 및 상대적으로 높은 안전성을 가진다. 본 발명의 나머지 화합물은 유사한 안전성 특징을 가진다.
실험예 3: hERG 저해 효과 검정법
심장 근육 세포에서, hERG(인간 에테르-아-고-고 관련 유전자; human ether-a-go-go-related gene) 코딩된 칼륨 채널은 지연성 정류형 칼륨 전류(IKr)를 매개한다. IKr 저해는 약물에 의해 유발되는 QT 간격 연장의 가장 중요한 기전이다. hERG 시험에서, 평가 기준은 하기와 같다: 화합물의 IC50이 10 μM보다 크다면, 상기 화합물은 hERG에 대해 임의의 저해 효과를 갖지 않는 것으로 결정된다.
Predictor™ hERG 형광 극성화 검정법을 이용하여, hERG 칼륨 이온 채널에 미치는 화합물의 효과를 검출하였다. 시험 결과는 하기와 같이 표 3에 제시된 바와 같다:
표 3
Figure 112019027720721-pct00276
상기 데이터에 따르면, 대조군 화합물 1 및 대조군 화합물 2는 상이한 정도의 심장독성을 갖고 있고(심장 근육 세포에서 hERG 칼륨 이온 채널에 유의한 저해 효과를 가짐), 따라서, 부정맥을 유도할 잠재적인 위험을 갖고 있으며; 한편, 시험된 본 발명의 화합물은 hERG 칼륨 이온 채널에 저해 효과를 갖지 않고, 따라서 유의한 심장독성을 갖지 않으며, 이로써 더 높은 안전성을 달성한다. 본 발명의 나머지 화합물은 유사한 안전성을 가진다.
실험예 4: 래트에서 약물동력학(PK)에 대한 생체내 연구
시험 화합물을 수컷 SD 래트에게 각각 정맥내(iv) 및 위관 영양(po)에 의해 투여하였으며, iv 및 po 투여의 용량은 각각 1 mg/kg 및 2 mg/kg이었고, iv 투여를 위한 용매 시스템은 5% DMSO: 5% 솔루톨(solutol): 90% 생리식염수이었고, po 투여를 위한 용매 시스템은 0.5% MC이었다. PK 연구를 위해 iv 투여 및 po 투여 후, 다수의 시점에서 혈액을 수합하였다. 혈장 시료 및 간 조직 시료를 단백질 침전 처리하고, 후속해서 LC-MS/MS 분석하였다. 질량 분광계는 API 5500이었고, 액체 크로마토그래프는 Waters ACQUITY I CLASS 시스템이었으며; 크로마토그래프 컬럼은 Agela ASB C18 컬럼(2.1 mm × 50 mm, 1.9 μm)이었고; 이동상 A는 물+0.1% 포름산이고, 상 B는 아세토니트릴이었으며; 유속은 0.4 mL/min이고, 컬럼 온도는 40℃이었다. 이온원은 양이온 모드에서 ESI 공급원이었고, 스캐닝 방식은 다중 반응 모니터링(MRM; multiple reaction monitoring)이다. 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:
표 4
Figure 112019027720721-pct00277
표 4의 데이터에 따르면, 대조군 화합물 2와 비교하여, 1.00 mg/kg에서 정맥내 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 25의 10-226)은 생체내에서 더 양호한 약물 노출(AUCINF) 및 더 높은 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 따라서, 더 양호한 약물동력학적 매개변수를 가진다.
표 5 혈장에서 약물동력학적 매개변수
Figure 112019027720721-pct00278
표 5의 데이터에 따르면, 대조군 화합물 2와 비교하여, 2.00 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 25의 10-226)은 생체내에서 더 양호한 약물 노출(AUCINF) 및 더 높은 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 따라서, 더 양호한 흡수 특성을 가진다.
표 6 간에서 약물동력학적 매개변수
Figure 112019027720721-pct00279
표 6의 데이터에 따르면, 대조군 화합물 2와 비교하여, 2.00 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 25의 10-226)은 생체내에서 간에서 더 양호한 약물 노출(AUCINF) 및 더 높은 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 이는 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 25의 10-226)이 더 양호한 흡수 특성을 가짐을 가리킨다. 또한, 2.00 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 25의 10-226)의 생체이용률(F)은 47.6%이고, 이는 대조군 화합물 2의 생체이용률(F)(20.9%)보다 유의하게 높다.
표 7
Figure 112019027720721-pct00280
표 7에 제시된 바와 같이, 생체내에서 간에서 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 26의 10-230)의 노출량은 혈장에서의 노출량의 약 10배이고, 생체내에서 간에서 혈액-약물 농도는 혈장에서의 혈액-약물 농도의 약 10배이며; 한편, 생체내에서 간에서 대조군 화합물 2의 노출량은 혈장에서의 노출량의 약 1.5배이고, 생체내에서 간에서 혈액-약물 농도는 혈장에서의 혈액-약물 농도의 약 1.5배이다. 상기의 사항은, 본 발명의 화합물이 생체내에서 간에서 우수한 약물 노출(AUCINF) 및 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 따라서, 간 목표화 특성을 가짐을 가리킨다.
실험예 5: 비글견에서 약물동력학(PK)에 대한 생체내 연구
시험 화합물을 수컷 비글견에게 각각 정맥내(iv) 및 위관 영양(po)에 의해 투여하였으며, iv 및 po 투여의 용량은 각각 0.5 mg/kg 및 2.5 mg/kg이었고, iv 투여를 위한 용매 시스템은 5% DMSO: 5% 솔루톨: 90% 생리식염수이었고, po 투여를 위한 용매 시스템은 0.5% MC이었다. PK 연구를 위해 iv 투여 및 po 투여 후, 다수의 시점에서 혈액을 수합하였다. 혈장 시료를 단백질 침전 처리하고, 후속해서 LC-MS/MS 분석하였다. 질량 분광계는 API 5500이었고, 액체 크로마토그래프는 Waters ACQUITY I CLASS 시스템이었으며; 크로마토그래프 컬럼은 Agela ASB C18 컬럼(2.1 mm × 50 mm, 1.9 μm)이었고; 이동상 A는 물+0.1% 포름산이고, 상 B는 아세토니트릴이었으며; 유속은 0.4 mL/min이고, 컬럼 온도는 40℃이었다. 이온원은 양이온 모드에서 ESI 공급원이었고, 스캐닝 방식은 다중 반응 모니터링(MRM)이다. 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:
표 8
Figure 112019027720721-pct00281
표 8의 데이터에 따르면, 대조군 화합물 3과 비교하여, 0.50 mg/kg에서 정맥내 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)은 생체내에서 더 양호한 약물 노출(AUCINF) 및 더 높은 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 따라서, 더 양호한 약물동력학적 매개변수를 가진다.
표 9
Figure 112019027720721-pct00282
표 9에 제시된 바와 같이, 2.50 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)의 혈장에서의 노출량은 대조군 화합물 3의 노출량의 약 14배이고, 혈액-약물 농도는 대조군 화합물 3의 혈액-약물 농도의 약 6배이며, 이는 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)이 더 양호한 흡수 특성을 가짐을 가리킨다. 또한, 2.50 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)의 생체이용률(F)은 75.9%이고, 이는 대조군 화합물 3의 생체이용률(F)(41.7%)보다 유의하게 높다.
실험예 6: 시노몰구스 마카크에서 약물동력학(PK)에 대한 생체내 연구
시험 화합물을 수컷 시노몰구스 마카크에게 각각 정맥내(iv) 및 위관 영양(po)에 의해 투여하였으며, iv 및 po 투여의 용량은 각각 0.5 mg/kg 및 2.5 mg/kg이었고, iv 투여를 위한 용매 시스템은 5% DMSO: 5% 솔루톨: 90% 생리식염수이었고, po 투여를 위한 용매 시스템은 0.5% MC이었다. PK 연구를 위해 iv 투여 및 po 투여 후, 다수의 시점에서 혈액을 수합하였다. 혈장 시료를 단백질 침전 처리하고, 후속해서 LC-MS/MS 분석하였다. 질량 분광계는 API 5500이었고, 액체 크로마토그래프는 Waters ACQUITY I CLASS 시스템이었으며; 크로마토그래프 컬럼은 Agela ASB C18 컬럼(2.1 mm × 50 mm, 1.9 μm)이었고; 이동상 A는 물+0.1% 포름산이고, 상 B는 아세토니트릴이었으며; 유속은 0.4 mL/min이고, 컬럼 온도는 40℃이었다. 이온원은 양이온 모드에서 ESI 공급원이었고, 스캐닝 방식은 다중 반응 모니터링(MRM)이다. 시험 결과는 하기 표에 제시되어 있다:
표 10
Figure 112019027720721-pct00283
표 10의 데이터에 따르면, 시노몰구스 마카크에서 PK에 대한 연구에서, 대조군 화합물 3과 비교하여, 0.50 mg/kg에서 정맥내 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)은 생체내에서 혈액에서 더 양호한 약물 노출(AUCINF) 및 더 높은 혈액-약물 농도(Cmax)를 가지고, 따라서, 더 양호한 약물동력학적 매개변수를 가진다.
표 11
Figure 112019027720721-pct00284
표 11에 제시된 바와 같이, 시노몰구스 마카크에서 PK에 대한 연구에서, 2.50 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)의 혈장에서의 노출량은 대조군 화합물 3의 노출량의 약 21배이고, 혈액-약물 농도는 대조군 화합물 3의 혈액-약물 농도의 약 33배이며, 이는 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)이 더 양호한 흡수 특성을 가짐을 가리킨다. 또한, 2.50 mg/kg에서 위관 영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)의 생체이용률(F)은 37.2%이고, 이는 대조군 화합물 3의 생체이용률(F)(6.77%)보다 유의하게 높다.
실험예 7: CYP450 효소 유도에 대한 연구
세포 회수
HepG2 C3A / pCYP3A4-Luc의 시험 튜브, C8 세포를 액체 질소 탱크 밖으로 꺼내고, 상기 세포를 37℃에서 멸균 수조에서 회수한 다음; 얼음이 완전히 녹을 때까지 시험 튜브를 부드럽게 흔들었다. 회수된 세포를 15 mL 멸균 원심분리 튜브로 옮기고, 37℃에서 5-10 mL 예열된 기저 세포 배양 배지를 첨가하고; 상기 세포를 2분 동안 자연스럽게 침강시킨 다음, 8분 동안 원심분리하였다(1000 rpm). 상층액을 폐기하고, 세포를 10 mL 예열된 세포 배양 배지로 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 10 cm 세포-배양 접시로 옮기고, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서에서 인큐베이션하였다. 24시간 후에, 원래의 세포 배양 배지를 선택성 세포 배양 배지로 대체하였다.
세포 증식
세포를 배양 접시의 80%-90% 내에서 성장시킨 후, 분해시키고, 그 후에, 15 mL 멸균 원심분리 튜브로 옮겼다. 원심분리를 1000 rpm에서 8분 동안 수행하고, 세포를 수합하였다. 상층액을 폐기하고, 세포를 3 mL 예열된 완전 배지를 이용하여 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 1:3 또는 1:5의 비율에 의해 계대배양하였다.
CYP3A4 유도 시험
세포 플레이트를 첫날에 준비하였다. 5 μL 1×마트리겔(Matrigel)을 384-웰 백혈구 플레이트에 첨가하고, 원심분리를 600 rpm에서 1분 동안 수행하였다. 배양 접시를 꺼내고, 배양 배지를 폐기한 다음, 세포를 1 mL PBS로 세척하고, 그 후에 상기 PBS를 흡입해 내고, 2 mL의 0.25% 판크레아틴을 첨가하고, 세포를 인큐베이터 내에서 2-3분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 완전히 트립신처리한 후, 종결을 위해 5 mL의 세포 배양 배지를 첨가하고, 그 후에, 상기 세포를 원심분리 튜브로 옮겼다. 원심분리를 1000 rpm에서 8분 동안 수행하였다. 상층액을 폐기하고, 세포를 재현탁시키고, 계수한 다음, 현탁액을 4 X 105개 세포/mL까지 희석시켰다. 세포 현탁액을 384-웰 백혈구 플레이트에 25 μL/웰로 평판배양하였다. 세포 플레이트를 300 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 제2일에, 300 nL 100X 화합물을 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트로 옮겼다. 세포 플레이트를 300 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 제5일에, 세포 플레이트 및 Bright-Glo 루시퍼라제 시약을 꺼내고, 실온까지 평형화시켰다. Bright-Glo 루시퍼라제 시약을 세포 플레이트(30 μL/웰)에 첨가하였다. 세포 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호를 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
데이터 처리
시험된 화합물의 농도 곡선을, 소프트웨어 Prism 5를 사용하여 그리고, EC50 값을 계산하였다.
표 12
Figure 112019027720721-pct00285
표 12에 제시된 바와 같이, 대조군 화합물 3 및 리팜피신과 비교하여, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)은 CYP450 이소폼 3A4에 대해 더 약한 유도 효과를 가지고, 따라서, 더 양호한 안전성을 가진다.
도 1에 제시된 바와 같이, 10 μM의 농도에서, 대조군 화합물 3 및 리팜피신과 비교하여, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)은 CYP450 이소폼 3A4에 대해 더 약한 유도 효과를 가지고, 이는 리팜피신의 유도 효과의 약 29%이며; 한편, 동일한 농도에서 CYP450 이소폼 3A4에 대한 대조군 화합물 3의 유도 효과는 리팜피신의 유도 효과와 유사하다. 상기 데이터는, 본 발명의 화합물(예를 들어 실시예 27의 10-227)이 더 양호한 안전성을 가짐을 가리킨다.
본원에 기재된 것들 외에도, 상기 상세한 설명에 따라, 당업자는 본 발명의 다양한 변형을 알게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하고자 한다. 본원에서 인용된 각각의 참조 문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 임의의 다른 개시내용 포함)은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (20)

  1. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물로서,
    상기 화합물은 하기 구조를 가지며:
    Figure 112022088955003-pct00501

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Q는 -(CRaRa')g- 또는 -O-이며;
    Ra, Ra', R4, R5 및 R6은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -COOH, -CN, -NO2, -N(R)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -W-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-W-R, -W-C1-6 알킬렌-W'-R, -W-C2-6 알케닐, -C2-6 알케닐렌-W-R, -W-C2-6 알케닐렌-W'-R 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서, 알킬렌 및 알케닐렌은 그 사이에 하나 이상의 W가 선택적으로 더 개재되며;
    Rb는 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Rc는 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R6은 일반식에서 * 및/또는 **로 표시된 고리 탄소 원자(들)에 부착되며;
    W 및 W'는 각 경우에, 각각 독립적으로 O, C(=O), C(=O)O, NR, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R은 각 경우에, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    g는 1 또는 2이며;
    i는 0, 1 또는 2이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1 또는 2이되, 단, t는 1보다 크고, 각각의 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 듀테로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 1H, 2H, 3H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Ra, Ra', R4, R5, 및 R6이 각 경우에, 각각 독립적으로 H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -COOH, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CHCOOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH, -CH2N(CH3)CH2COOH, -C(CH3)=CHCOOH 및 -CH=C(CH3)COOH로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ra, Ra', R4, R5, 및 R6이 각 경우에, 각각 독립적으로 H, F, -OH, -CH2OH, -OCH3, -COOH, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -CH=CHCOOH, -OCH2COOH, -SCH2COOH, -N(CH3)CH2COOH, -CH2OCH2COOH, -CH2SCH2COOH 및 -CH2N(CH3)CH2COOH로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Rb가 각 경우에, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Rc가 각 경우에, 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물:
    Figure 112022088955003-pct00502
    .
  8. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물:
    Figure 112022088955003-pct00503

    Figure 112022088955003-pct00504
  9. 예방적 또는 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물을 포함하는, 바이러스 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 고체, 액체, 또는 경피 제제 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 경구, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내, 또는 경피 투여용인, 약제학적 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 바이러스 질병이 A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 동위원소-표지된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 질병의 예방 또는 치료용인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 동위원소-표지된 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 바이러스 질병이 A형 바이러스 간염, B형 바이러스 간염, C형 바이러스 간염, 인플루엔자, 헤르페스 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 동위원소-표지된 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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