JP7139568B2 - ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用 - Google Patents
ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7139568B2 JP7139568B2 JP2019513814A JP2019513814A JP7139568B2 JP 7139568 B2 JP7139568 B2 JP 7139568B2 JP 2019513814 A JP2019513814 A JP 2019513814A JP 2019513814 A JP2019513814 A JP 2019513814A JP 7139568 B2 JP7139568 B2 JP 7139568B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- mmol
- reaction
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、抗ウイルス活性を有するジヒドロピリミジン化合物、それを含む医薬組成物、その調製方法、及びこれらに限定されないが、ウイルス性A型肝炎、ウイルス性B型肝炎、ウイルス性C型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むウイルス性疾患の予防又は治療におけるその使用に関する。
ウイルスは、核酸分子(DNA又はRNA)及びタンパク質から構成されるか、又はタンパク質(プリオン等)のみから構成される。ウイルスは、様々な感染症を引き起こすおそれがある。ウイルスによって引き起こされる一般的な疾患には、これらに限定されないが、ウイルス性A型肝炎、ウイルス性B型肝炎、ウイルス性C型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)が含まれる。
集中的な研究を通して、ジヒドロピリミジン化合物を発見した。本発明のジヒドロピリミジンは驚くべきことに、HBVのDNA複製を阻害する上で、開示されたジヒドロピリミジンHBVカプシドタンパク質アセンブリモジュレーターよりも有効である(例えば、細胞レベルで、本発明の好ましい化合物の抗ウイルス活性は、国際公開第2015144093号(実施例9の化合物)における好ましい化合物の抗ウイルス活性の約10倍である)。本発明の化合物は、開示されたジヒドロピリミジン化合物により示された心毒性を有しない(例えば、GLS4及び国際公開第2015144093号(実施例9の化合物)における好ましい化合物のhERG阻害活性)。さらに、開示されたジヒドロピリミジン化合物(例えば、国際公開第201403748号における実施例5の化合物等)と比較して、本発明の化合物は、CYP450アイソフォーム3A4の誘導に対する効果が有意に低下する。加えて、本発明の化合物は、ラット、ビーグル犬及びカニクイザルに関する薬物動態試験において、より良い薬物動態学的特性(例えば、より良い曝露量、血液-薬物濃度及びバイオアベイラビリティ等)を示した。その一方で、本発明の好ましい化合物は、優れた肝臓標的化特性を有し、肝臓中の薬物曝露量は、血漿中の薬物曝露量の約10倍に達し得、これによって、本化合物が肝臓中で濃縮される能力を有し、それによって、肝疾患に対する効率の改善を容易にすることが示される。
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、C6~14アリール及び5~14員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記C6~14アリール及び5~14員のヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
Lは、非存在であるか、又は-O-、-S-及び-NR-からなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立に、H(1H、2H、3Hを含む)、C1~6アルキル(例えば、C1~6重水素化アルキル)及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、次の構造
を有する、4、5、6、又は7員の窒素含有複素環式系であり;
Qは、-(CRaRa’)g-、-NRa-、-O-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-からなる群から選択され;
Ra、Ra’、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-W-C1~6アルキル、-C1~6アルキレン-W-R、-W-C1~6アルキレン-W’-R、-W-C2~6アルケニル、-C2~6アルケニレン-W-R、-W-C2~6アルケニレン-W’-R及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに1つ又は複数のWで中断され;或いは、Ra’と一緒になったRa、R5と一緒になったR4及び/又はR5’と一緒になったR4’は、存在毎に、独立に、=CH-W-R基を形成し;但し、R3が4員の窒素含有複素環式系ではない場合、Ra、Ra’、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、同時にHではなく、-COOH、-C1~6アルキレン-OH及び-C1~6アルキレン-C(=O)OHからなる群から選択される基ではなく;R3が4員の窒素含有複素環である場合、R4、R5及びR6は、同時にHではなく;
R6は、窒素含有複素環式系の上記構造において*及び/又は**の付いた環炭素原子(複数可)に結合し;
W及びW’は、存在毎に、それぞれ独立に、O、C(=O)、C(=O)O、NR、NC(=O)、N(S=O)、NS(=O)2、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
Rは、存在毎に、それぞれ独立に、H、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
gは、1又は2であり;
tは、0、1、2又は3であり、但し、tは、対応する基において置換可能な位置の数を超えず、tが1を超える場合、各R6は、同じでも異なってもよい。]
を含む、本発明の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Halは、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され;
ハロゲン化試薬は、Cl2、Br2、I2、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドからなる群から選択され;
残りの基は、上記で定義した通りであり;
ステップ1は、アルカリ金属塩の存在下で、プロトン性溶媒中で行われ;
ステップ2は、非プロトン性溶媒中で行われ;
ステップ3は、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ;
式中、
R2’は、H又はC1~5アルキルであり;
Halは、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され;
ハロゲン化試薬は、Cl2、Br2、I2、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドからなる群から選択され;
残りの基は、上記で定義した通りであり;
ステップIは、ルイス酸の存在下で、非極性溶媒中で行われ;
ステップIIは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われ;
ステップIIIは、非プロトン性溶媒中で行われ;
ステップIVは、有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性溶媒中で行われる、方法を提供する。
文脈で別段定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において使用される技法は、その技法に関する変形法又は当業者にはわかるはずである同等の技法の代用を含めて、当技術分野で一般に理解される技法を意味する。次の用語は、当業者によって理解することができると考えられ、一方、次の定義は、本発明をより良く例証するために示される。
。
)、塗り潰しのくさび形(
)、点線のくさび形(
)又は波線(
)を用いて、本明細書において示すことができる。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、その炭素原子でのすべての可能な立体異性体(例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等)が含まれることを示すことを意味する。アルケニル基への結合を示す波線の使用は、その化学結合でのすべての可能な立体異性体(例えば、特定のシス-トランス異性体、任意の定量における、シス及びトランス異性体の混合物、又はラセミ混合物等)が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す塗り潰しのくさび形又は点線のくさび形の使用は、示される立体異性体が存在することを示す。ラセミ化合物中に存在する場合、塗り潰しのくさび形又は点線のくさび形は、絶対立体化学というより相対立体化学を定義するために用いられる。別段の記載がない限り、本発明の化合物は、立体異性体として存在することができ、これには、シス及びトランス異性体、光学異性体、例えば、R及びS鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、及びそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物は、1タイプを超える異性を示し、それらの混合物(例えば、ラセミ体及びジアステレオマー対等)からなり得る。
実施形態では、本発明は、化合物は、式I又は式Iaの構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグを提供する。
[式中、
Ar1及びAr2は、それぞれ独立に、C6~14アリール及び5~14員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記C6~14アリール及び5~14員のヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキルチオ及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され;
Lは、非存在であるか、又は-O-、-S-及び-NR-からなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立に、H(1H、2H、3Hを含む)、C1~6アルキル(例えば、C1~6重水素化アルキル)及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、次の構造
を有する4、5、6、又は7員の窒素含有複素環式系であり;
Qは、-(CRaRa’)g-、-NRa-、-O-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-からなる群から選択され;
Ra、Ra’、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-W-C1~6アルキル、-C1~6アルキレン-W-R、-W-C1~6アルキレン-W’-R、-W-C2~6アルケニル、-C2~6アルケニレン-W-R、-W-C2~6アルケニレン-W’-R及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに1つ又は複数のWで中断され;或いは、Ra’と一緒になったRa、R5と一緒になったR4及び/又はR5’と一緒になったR4’のそれぞれは、存在毎に、独立に、=CH-W-R基を形成し;但し、R3が、4員の窒素含有複素環式系ではない場合、Ra、Ra’、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、同時にHではなく、-COOH、-C1~6アルキレン-OH及び-C1~6アルキレン-C(=O)OHからなる群から選択される基ではなく;R3が、4員の窒素含有複素環である場合、R4、R5及びR6は、同時にHではなく;
R6は、窒素含有複素環式系の上記構造において*及び/又は**の付いた環炭素原子(複数可)に結合し;
W及びW’は、存在毎に、それぞれ独立に、O、C(=O)、C(=O)O、NR、NC(=O)、N(S=O)、NS(=O)2、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
Rは、存在毎に、それぞれ独立に、H、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
gは、1又は2であり;
tは、0、1、2又は3であり、但し、tは、対応する基において置換可能な位置の数を超えず、tが1を超える場合、各R6は、同じでも異なってもよい。]
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
からなる群から選択され;
Rcは、存在毎に、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
好ましくは、Rcは、存在毎に、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Ar1は、さらに好ましくは、
からなる群から選択され;
Ar1は、特に好ましくは、
からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、若しくはプロドラッグを提供する。
からなる群から選択され;
Rbは、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;好ましくは、Rbは、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
iは、0、1又は2であり;
Ar2は、好ましくは、
からなる群から選択される。
を有する4、5、6、又は7員の窒素含有複素環式系であり、
R6は、窒素含有複素環式系の上記構造において*及び/又は**の付いた環炭素原子(複数可)に結合する。
R7、R7’、R7a、R7a’は、存在毎に、それぞれ独立に、H、C1~4アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rは、H、メチル、エチル、プロピル及びシクロプロピルからなる群から選択され;
mは、0、1、2、3又は4であり;
nは、1、2、3又は4であり;
jは、0、1又は2である。
[式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、H(1H、2H、3Hを含む)、C1~6アルキル(例えば、C1~6重水素化アルキル)及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、R1は、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり;
Qは、-(CRaRa’)g-又は-O-であり;
Ra、Ra’、R4、R5及びR6は、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン(例えば、F)、-OH、-COOH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-W-C1~6アルキル、-C1~6アルキレン-W-R、-W-C1~6アルキレン-W’-R、-W-C2~6アルケニル、-C2~6アルケニレン-W-R、-W-C2~6アルケニレン-W’-R及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに1つ又は複数のWで中断され;
Rbは、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rcは、存在毎に、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、Rcは、好ましくは、Cl又はBrであり;
R6は、一般式中の*及び/又は**の付いた環炭素原子(複数可)に結合し;
W及びW’は、存在毎に、それぞれ独立に、O、C(=O)、C(=O)O、NR、NC(=O)、N(S=O)、NS(=O)2、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
Rは、存在毎に、それぞれ独立に、H、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
gは、1又は2であり;
iは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
tは、0、1又は2であり、但し、tが1を超える場合、各R6は、同じでも異なってもよい]
を含む、本発明の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Halは、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され;
ハロゲン化試薬は、Cl2、Br2、I2、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドからなる群から選択され;
残りの基は、上記で定義した通りであり;
ステップ1は、アルカリ金属塩(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等)の存在下で、プロトン性溶媒(例えば、2,2,2-トリフルオロエタノール、2,2-ジフルオロエタノール、2-フルオロエタノール、エタノール、フルオロメタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール等)中で行われ;
ステップ2は、非プロトン性溶媒(例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等)中で行われ;
ステップ3は、有機塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン等)又は無機塩基(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等)の存在下で、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等)中で行われ;
本発明の式I又は式Iaの化合物中のR2が、C1~6アルキルである場合、化合物はまた、次のステップ:
を含む方法によって合成することもでき、
式中、
R2’は、H又はC1~5アルキルであり;
Halは、F、Cl、Br及びIからなる群から選択され;
ハロゲン化試薬は、Cl2、Br2、I2、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド及びN-ヨードスクシンイミドからなる群から選択され;
残りの基は、上記で定義した通りであり;
ステップIは、ルイス酸(例えば、トリフレート塩(例えば、インジウムトリフレート、ビスマストリフレート等)、トリフルオロメタンスルホン酸塩(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等)、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等)の存在下で、非極性溶媒(例えば、o-キシレン、トルエン、アニソール等)中で行われ;
ステップIIは、有機塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン等)又は無機塩基(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等)の存在下で、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等)中で行われ;
ステップIIIは、非プロトン性溶媒(例えば、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等)中で行われ;
ステップIVは、有機塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン等)又は無機塩基(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等)の存在下で、非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等)中で行われる、方法を提供する。
本発明は、予防的又は治療的有効量の、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、多形、溶媒和物、代謝産物、同位体標識化合物、又はプロドラッグ及び1種又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、医薬組成物は、1種又は複数の追加の治療剤、例えば、ウイルス性疾患を予防する又は治療するための追加の治療剤をさらに含むことができる。
実施例1 エチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-((3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(10-88)の合成
室温で、アセト酢酸エチル(4.7g、36.0mmol)、チアゾール-2-カルボキシミドアミド塩酸塩(5.4g、36.0mmol)、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(5.8g、36.0mmol)及び酢酸カリウム(6.0g、60.0mmol)を、2,2,2-トリフルオロエタノール(100mL)に加え、加熱還流し、反応を16時間行った。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留し、ワークアップ後、表題化合物(6.0g)を得た。ESI-MS(m/z):380.1[M+H]+。
化合物(1-1)(5.7g、15.0mmol)を、四塩化炭素(60mL)に溶解し、50℃まで加温し、N-ブロモスクシンイミド(2.7g、15.0mmol)を、一度に加え、反応を30分間行った。反応溶液を室温まで冷却し、ろ過して、不溶物を除去し、濃縮して、粗生成物を生成し、これを精製して、表題化合物(6.0g)を得た。ESI-MS(m/z):458.0[M+H]+。
室温で、化合物(1-2)(68mg、0.14mmol)、3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩(34mg、0.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(50mg、0.4mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを精製して、表題化合物(10-88)(27mg)を得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):559.2[M+H]+。
化合物(3-1)(10g)を、次の分離条件を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。分離カラム:内径0.46cm×長さ15cmのCHIRALPAK IE、移動相:MeOH/DEA=100/0.1(V/V)、流量:1.0ml/分、波長:UV254nm、温度:35℃。
分離によって、(S)-エチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(3-2)4.7g、ee%=99.9%、Rt=2.642分ESI-MS(m/z):380.1[M+H]+;及び
(R)-エチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(3-2’)4.5g、ee%=99.9%、Rt=4.783分がもたらされた。ESI-MS(m/z):380.1[M+H]+。
(S)-エチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-((3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(3-4)を、出発材料として化合物(3-2)を用いて及び実施例1のステップ2及びステップ3中のものと類似の手順を使用して調製した。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+。
化合物(3-4)(340mg)を、次の分離条件を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。分離カラム:内径0.46cm×長さ15cmのCHIRALPAK IE、移動相:HEX:IPA=100/0.1(V/V)、流量:1.0ml/分、波長:UV254nm、温度:35℃。その中でもとりわけ、Rt=5.961分である生成物は、異性体A、ee%=99.3%、122mgであり、構造は、次の通り特徴付けられる。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+
その中でもとりわけ、Rt=7.130分である生成物は、異性体B、ee%=99.5%、131mgであり、構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+;
その中でもとりわけ、Rt=7.088分である生成物は、異性体B、ee%=99.4%、128mgであり、構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 9.54(s,1H)、7.99(d,J=3.14Hz,1H)、7.94(d,J=3.14Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.19(td,J=8.44,2.64Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.62(t,J=5.40Hz,1H)、4.00~3.92(m,4H)、3.76(s,1H)、3.06~2.67(m,4H)、1.86(d,J=3.52Hz,1H)、1.74(d,J=3.08Hz,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):515.2[M+H]+。
3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩(5-1)(100mg、0.73mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(147mg、1.46mmol)を加え、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(12mg、0.48mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、氷浴中の冷却下で滴加し、反応物を室温まで加温し、放置して1時間進行させた。ワークアップ後、表題化合物100mgを得た。ESI-MS(m/z):272.2[M+H]+。
化合物(5-2)(100mg、0.37mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(18mg、0.74mmol)を、氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して1時間進行させた。次いで、反応物を氷浴に入れ、臭化酢酸エチル(94mg、0.56mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴加し、反応物を室温まで加温し、滴加の完了後さらに5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物150mgを得た。ESI-MS(m/z):358.2[M+H]+。
室温で、化合物(5-3)(132mg、0.37mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(89mg、H2O0.3mL中の2.22mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。反応系を水中に注ぎ、ワークアップ後、表題化合物80mgを得た。ESI-MS(m/z):328.2[M-H]。
室温で、化合物(5-4)(80mg、0.24mmol)を、メタノール(2mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(10%、10mg)を加え、反応を室温で、3時間水素雰囲気下で行った。不溶物をろ過し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物40mgを得た。ESI-MS(m/z):196.2[M+H]+。
3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩が、化合物(5-5)に置き換えられることを除いて、表題化合物10mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.66(s,1H)、9.54(d,J=2.4Hz,1H)、8.07~7.82(m,2H)、7.53~7.33(m,2H)、7.18(td,J=8.5,2.7Hz,1H)、6.05(s,1H)、4.30~4.09(m,2H)、4.06~3.89(m,4H)、3.84(s,1H)、3.10~2.81(m,3H)、2.72(s,1H)、2.00(s,1H)、1.85(s,1H)、1.04(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-MS(m/z):573.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.46(s,1H)、8.06~7.99(m,1H)、7.95(d,J=3.1Hz,1H)、7.46~7.36(m,2H)、7.19(td,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.03(s,1H)、4.15(s,2H)、3.97(t,J=7.1Hz,2H)、3.85(t,J=12.6Hz,4H)、1.05(t,J=7.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロアゼチジン-3-カルボン酸(30mg、0.14mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、室温で加え、反応を放置して1時間継続させた。溶媒を減圧蒸留し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩33mgを得た。ESI-MS(m/z):120.1[M+H]+。
表題化合物6mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した。(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、3-フルオロアゼチジン-3-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩に置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.47(s,1H)、8.01(d,J=3.08Hz,1H)、7.95(d,J=3.09Hz,1H)、7.40(dd,J=15.82,6.61Hz,2H)、7.21~7.15(m,1H)、6.02(s,1H)、4.12(s,2H)、3.96(dd,J=14.10,7.12Hz,2H)、3.91~3.81(m,2H)、3.71(dd,J=20.97,9.47Hz,2H)、1.05(t,J=7.06Hz,3H)。ESI-MS(m/z):497.0[M+H]+。
Tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(8-1)(100mg、0.42mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を、25mLフラスコに加え、窒素の保護下で0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(20mg、0.5mmol)をそこに加え、反応を30分間行った。次いで、ヨードメタン(120mg、0.84mmol)をそこに加え、反応を16時間行った。反応溶液を、水にゆっくりと注ぎ、表題化合物の粗生成物100mgをワークアップ後に得て、精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):252.2[M+H]+。
化合物(8-2)(100mg、0.4mmol)及びジクロロメタン(6mL)を、25mLフラスコに加え、反応物を0℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸(2mL)をそこに加え、反応を3時間行った。溶媒を減圧蒸留して、粗生成物120mgを得た。ESI-MS(m/z):152.2[M+H]+。
表題化合物50mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(8-3)に置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.54(s,1H)、8.00(dd,J=3.1,1.7Hz,1H)、7.94(d,J=3.1Hz,1H)、7.47~7.35(m,2H)、7.18(td,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.05(s,1H)、4.06~3.91(m,4H)、3.60(d,J=5.0Hz,1H)、3.41(d,J=1.6Hz,3H)、3.12~2.93(m,1H)、2.92~2.76(m,1H)、2.67(s,1H)、1.94(s,1H)、1.77(s,1H)、1.04(t,J=7.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):529.2[M+H]+。
氷浴中の冷却下で、(3R,4R)-tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(9-1)(60mg、0.3mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、反応を室温で1.5時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩60mgを得た。ESI-MS(m/z):106.1[M+H]+。
表題化合物30mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(9-2)に置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.86(t,J=2.6Hz,1H)、7.59(s,2H)、7.49~7.33(m,1H)、7.16(ddd,J=8.3,4.3,2.6Hz,1H)、7.02(d,J=9.0Hz,1H)、6.18(d,J=2.3Hz,1H)、5.19(d,J=50.5Hz,1H)、4.93~4.26(m,4H)、4.06(qd,J=7.1,1.7Hz,2H)、3.53(s,2H)、1.10(td,J=7.1,4.5Hz,3H)。ESI-MS(m/z):483.2[M+H]+。
Tert-ブチル(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(10-a)(100mg、0.49mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(40mg、油中の60%、0.98mmol)を、氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して2時間進行させた。氷浴中の冷却下で、臭化酢酸エチル(124mg、0.74mmol)を加え、反応を室温で終夜行った。飽和塩化アンモニウム(3mL)を加え、その後、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、反応物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物120mgを得た。ESI-MS(m/z):292.2[M+H]+。
化合物(10-b)(120mg、0.41mmol)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶液(v:v=1:1、3mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(104mg、2.47mmol)を加え、反応を室温で3.5時間行った。クエン酸の水溶液を用いて、pHを5に調整し、ジクロロメタン(15mL)を加え、反応物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物100mgを得た。ESI-MS(m/z):263.2[M+H]+。
室温で、化合物(10-c)(100mg、0.38mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、反応を室温で1.5時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩60mgを得た。ESI-MS(m/z):164.1[M+H]+。
表題化合物13mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(10-d)に置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.66(s,1H)、9.47(d,J=12.6Hz,1H)、7.98(dd,J=5.1,3.2Hz,1H)、7.93(dd,J=3.2,1.9Hz,1H)、7.41(ddd,J=9.5,6.4,3.0Hz,2H)、7.19(tt,J=8.5,2.0Hz,1H)、6.04(d,J=1.4Hz,1H)、5.15(d,J=51.7Hz,1H)、4.40~3.77(m,9H)、3.12~2.87(m,2H)、1.04(td,J=7.1,2.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):541.2[M+H]+。
2,2,2-トリフルオロエチルp-メチルベンゼンスルホネート(11-1)(2.57g、10.0mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、反応溶液を、窒素の保護下で-78℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、8mL、20mmol)を、ゆっくりと滴加した。反応溶液を、-78℃で40分間撹拌し、水(4.5g、25mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を、ゆっくりと滴加した。反応溶液を、室温までゆっくりと加温した。反応物を水(60mL)と共に加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物2.4gを得た。ESI-MS(m/z):235.1[M+H]+。
化合物(11-2)(2340mg、10.0mmol)及びN-メトキシメチル-N-トリメチルシリル-ベンジルアミン(9500mg、40.0mmol)を油浴中で、130℃で5分間撹拌し、トリフルオロ酢酸(110mg、1.1mmol)を滴加した。反応物をさらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、精製して、標的化合物3.0gを得た。ESI-MS(m/z):368.1[M+H]+。
化合物(11-3)(500mg、1.35mmol)を、メタノール(5mL)に溶解し、マグネシウム屑(326mg、13.6mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。氷水(20mL)を加え、全ての固体が溶解するまで濃塩酸を滴加した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水相を収集し、飽和水酸化ナトリウムでpH=7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル=3/2)の分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物240mgを得た。ESI-MS(m/z):214.2[M+H]+。
ステップ4:4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール(11-5)の合成
化合物(11-4)(100mg、0.47mmol)を、メタノール(2mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(8mg、10%Pd、0.047mmol)を加え、反応物を、水素雰囲気下で、室温で終夜撹拌した。炭素担持パラジウムをろ過により除去し、反応物を減圧下で濃縮して、標的化合物50mgを得た。ESI-MS(m/z):124.1[M+H]+。
表題化合物33mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(11-5)に置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.36(s,1H)、7.84(d,J=3.1Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.31(s,1H)、7.14(dt,J=8.5,2.5Hz,1H)、6.94(s,1H)、6.20(d,J=6.9Hz,1H)、4.45~3.87(m,6H)、3.20(s,2H)、2.85(s,1H)、1.13(td,J=7.1,4.7Hz,3H)。ESI-MS(m/z):501.0[M+H]+。
1-ベンジル-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール(12-1)(100mg、0.47mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(40mg、油中の60%、0.94mmol)を氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して2時間進行させた。臭化酢酸エチル(119mg、0.71mmol)を、氷浴中の冷却下で加え、反応を、反応の終了まで室温で行った。反応物を飽和塩化アンモニウム(3mL)と共に加え、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物123mgを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):300.1[M+H]+。
化合物(12-2)(123mg、0.41mmol)を、テトラヒドロフランと水(v:v=1:1、3mL)の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物(104mg、2.47mmol)を加え、反応を室温で3.5時間行った。反応物をクエン酸の水溶液でpH5に調整し、ジクロロメタン(15mL)を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物50mgを得た。ESI-MS(m/z):272.1[M+H]+。
化合物(12-3)(50mg、0.18mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(5mg、10%Pd、0.018mmol)を加え、反応物を水素雰囲気下で、室温で終夜撹拌した。反応物をろ過して、炭素担持パラジウムを除去し、減圧下で濃縮して、標的化合物30mgを得た。ESI-MS(m/z):182.1[M+H]+。
表題化合物25mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(12-4)と置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.87(dd,J=3.1,1.3Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.33(t,J=7.4Hz,1H)、7.14(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.96(t,J=8.3Hz,1H)、6.19(d,J=2.3Hz,1H)、4.44(d,J=16.3Hz,1H)、4.26(dd,J=16.3,2.3Hz,4H)、4.08~4.01(m,2H)、3.43(s,4H)、1.12(t,J=7.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):559.2[M+H]+。
モルホリン-3-イルメタノール塩酸塩(1.0g、6.5mmol)、トリエチルアミン(1.64g、16mmol)及びジクロロメタン(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、0℃まで冷却し、その後、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.1g、10mmol)を加えた。加えてから、反応物を室温まで加温し、放置して3時間進行させた。反応溶液を、水にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、精製後に、標的化合物1.32gを得た。ESI-MS(m/z):162.0[M+H]+。
化合物(13-2)(500mg、2.3mmol)及びジクロロメタン(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに加え、Dess-Martin試薬(1.3g、3.0mmol)を室温でそこに加え、反応物を3時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物520mgを得た。ESI-MS(m/z):160.0[M+H]+。
ホスホノ酢酸トリエチル(600mg、3.3mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を50mLの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、0℃まで冷却し、その後、水素化ナトリウム(320mg、6.6mmol)を加えた。加えてから、反応を10分間行い、次いで、化合物(13-3)(520mg、3.3mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴加した。滴加してから、反応物を室温まで加温し、16時間放置して進行させた。反応溶液を水にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物620mgを得た。ESI-MS(m/z):186.0[M+H]+。
室温で、化合物(13-4)(620mg、2.2mmol)、無水エタノール(10mL)及び水(10mL)を50mLのフラスコに加え、撹拌し、その後、水酸化ナトリウム(260mg、6.6mmol)を加え、反応を室温で4時間行った。次いで、そこに水(20mL)を加えることにより反応物を急冷し、回転蒸発にかけて、エタノールを除去し、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した。水相を1N塩酸水溶液でpH2~3に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物460mgを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):158.0[M+H]+。
4N塩酸のジオキサン(5mL)溶液を25mLフラスコに加え、0℃まで冷却し、その後、化合物(13-5)(460mg、1.8mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を滴加し、反応を室温で2時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物の塩酸塩300mgを得た。ESI-MS(m/z):158.0[M+H]+。
表題化合物47mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した。(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(13-6)で置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.47(s,1H)、9.69(d,J=28.7Hz,1H)、8.11~7.91(m,2H)、7.53~7.27(m,2H)、7.23~7.10(m,1H)、6.66(ddd,J=35.0,15.8,8.8Hz,1H)、6.11(dd,J=28.6,15.7Hz,1H)、6.03(d,J=14.0Hz,1H)、4.02~3.85(m,4H)、3.84~3.70(m,2H)、3.70~3.57(m,1H)、3.46~3.35(m,2H)、2.84(dd,J=38.9,12.6Hz,1H)、2.48~2.41(m,1H)、1.03(t,J=7.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.40(s,1H)、9.64(d,J=2.4Hz,1H)、8.02(d,J=2.92Hz,2H)、7.95(d,J=3.12Hz,2H)、7.21~7.16(m,1H)、6.83~6.72(m,1H)、6.05(d,1H)、6.00~5.91(m,1H)、4.27~4.22(m,1H)、4.00~3.85(m,5H)、3.70~3.61(m,1H)、3.07~2.94(m,1H)、2.84~2.66(m,1H)、2.42~2.67(m,1H)、2.17~2.04(m,1H)、1.04(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
Tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(200mg、0.99mmol)及びテトラヒドロフラン(6mL)を50mLの三つ口フラスコに加え、水素化ナトリウム(47.3mg、1.2mmol)を、室温でそこに加え、30分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸tert-ブチル(192mg、0.99mmol)を加え、反応を室温で3時間行った。反応溶液を、水10mL中にゆっくりと注ぎ、1N塩酸水溶液でpH2~3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して無水硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物300mgを得た。ESI-MS(m/z):232.0[M+H]+。
化合物(15-2)(300mg、0.9mmol)及びジクロロメタン(6mL)を25mLフラスコに加え、0℃まで冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸(2mL)をそこに加え、反応を室温で3時間行った。溶媒を減圧蒸留して、粗生成物250mgを得た。ESI-MS(m/z):176.0[M+H]+。
表題化合物73mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(15-3)で置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.70(s,1H)、9.79(d,J=22.9Hz,1H)、8.01(t,J=2.8Hz,1H)、7.93(t,J=3.0Hz,1H)、7.50~7.37(m,2H)、7.18(qd,J=8.3,2.6Hz,1H)、6.04(d,J=1.4Hz,1H)、4.32(dd,J=20.0,17.6Hz,1H)、4.09~3.91(m,4H)、3.87~3.63(m,3H)、3.62~3.50(m,3H)、3.46(dd,J=11.2,8.2Hz,1H)、2.87~2.66(m,2H)、2.48~2.39(m,1H)、1.05(td,J=7.0,1.5Hz,3H)。ESI-MS(m/z):553.1[M+H]+。
室温で、1-tert-ブチル3-メチル5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(16-1)(1.0g、3.86mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、完全に溶解してから、反応物を0℃まで冷却し、撹拌しながら、Dess-Martin試薬(3.27g、7.71mmol)を加え、加えた後、反応物を室温で終夜撹拌した。多量の白色固形物が反応溶液中で沈殿し、これをろ過し、ろ液を水(50mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物1.0gを得た。ESI-MS(m/z):202.1[M+H-56]+。
化合物(16-2)(1.0g、3.89mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、撹拌しながら溶解した後、反応物を-70℃まで冷却し、DAST(1.9g、11.67mmol)を、ゆっくりと滴加し、反応物を室温まで加温し、滴加してから、4.5時間放置して進行させた。LC-MSによりモニターした出発材料を完全に反応させた後、反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で急冷し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、精製して、表題化合物550mgを得た。ESI-MS(m/z):224.1[M+H-56]+。
室温で、化合物(16-3)(500mg、1.79mmol)を、メタノール(8mL)に加え、反応物を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(272mg、7.16mmol)を、部分的にゆっくりと加えた。加えてから、反応を室温で終夜行い、出発材料の不完全な反応をLC-MSによりモニターし、水素化ホウ素ナトリウム(136mg、3.58mmol)を補充し、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。反応物を水(20mL)を加えることにより急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物500mgを得た。ESI-MS(m/z):196.1[M+H-56]+。
室温で、化合物(16-4)(150mg、0.60mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に加え、反応物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(48mg、1.2mmol)を、ゆっくりと加えた。加えてから、反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸tert-ブチル(140mg、0.72mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を加えた。反応を室温で終夜行い、出発材料の不完全な反応をLC-MSによりモニターし、ブロモ酢酸tert-ブチル(35mg、0.18mmol)を補充し、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。反応溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液(5mL)を加えることにより急冷し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、精製して、表題化合物120mgを得た。ESI-MS(m/z):254.1[M+H-112]+。
室温で、化合物(16-5)(60mg、0.16mmol)をジクロロメタン(3mL)に加え、反応物を0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。加えてから、反応を室温で1時間行い、出発材料の不完全な反応をLC-MSによりモニターし、出発材料が完全に反応するまで、反応を終夜続けた。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩60mgを得た。ESI-MS(m/z):210.1[M+H]+。
表題化合物19mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(16-5)で置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 7.93(dd,J=9.67,3.06Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.46~7.31(m,1H)、7.13(ddd,J=8.55,2.63,1.35Hz,1H)、6.96(d,J=8.50Hz,1H)、6.24(d,J=3.93Hz,1H)、4.28(d,J=16.74Hz,1H)、4.14(d,J=16.81Hz,1H)、3.94(t,J=16.64Hz,2H)、3.80(t,J=8.68Hz,1H)、3.65(t,J=8.64Hz,1H)、3.56~3.43(m,1H)、2.94(d,J=53.06Hz,4H)、2.65(s,1H)、2.45(s,1H)、2.13(dd,J=26.84,13.90Hz,1H)、1.92(d,J=9.36Hz,1H)、1.13(td,J=7.10,3.76Hz,3H)。ESI-MS(m/z):587.2[M+H]+。
室温で、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(17-1)(50mg、0.2mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、完全に溶解した後、反応物を0℃まで冷却し、撹拌しながら、Dess-Martin試薬(102mg、0.24mmol)を加え、加えてから、反応を室温で3時間行った。多量の白色固形物が反応溶液中に沈殿し、これをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物50mgを得た。
室温で、化合物(17-2)(50mg、0.2mmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、完全に溶解した後、撹拌しながら、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(70mg、0.2mmol)を加え、加えてから、反応を室温で終夜行った。反応溶液を精製して、表題化合物30mgを得た。ESI-MS(m/z):264.1[M+H-56]+。
室温で、化合物(17-3)(30mg、0.1mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)及び水(2mL)に溶解し、完全に溶解した後、撹拌しながら、水酸化リチウム(19mg、0.47mmol)を加え、加えてから、反応を室温で4時間行った。反応溶液を水で希釈し、1N塩酸でpH=3~4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物30mgを得た。
室温で、化合物(17-4)(30mg、0.1mmol)を、ジクロロメタン(1.5mL)に加え、0℃まで冷却し、その後、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。加えてから、反応を室温で1.5時間行った。反応溶液中の溶媒を減圧蒸留して、表題化合物30mgを得た。ESI-MS(m/z):192.1[M+H]+。
表題化合物10mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(17-5)と置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 7.90(s,1H)、7.36(s,1H)、7.14(dt,J=8.53,2.80Hz,1H)、7.02~6.86(m,2H)、6.25(d,J=8.50Hz,1H)、5.90(dd,J=23.97,15.72Hz,1H)、4.20(d,J=15.93Hz,1H)、4.04(q,J=5.70,5.05Hz,3H)、3.11(d,J=62.19Hz,3H)、2.71(s,2H)、2.36(s,2H)、1.14(td,J=7.06,5.31Hz,3H)。ESI-MS(m/z):569.2[M+H]+。
Tert-ブチル4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(18-1)(80mg、0.34mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水素化ナトリウム(27mg、油中の60%、0.68mmol)を氷浴中の冷却下で加え、反応物を室温まで加温し、放置して2時間進行させた。氷浴中の冷却下で、臭化酢酸エチル(85mg、0.51mmol)を加え、反応を室温で4時間行った。反応物を飽和塩化アンモニウム(3mL)と共に加え、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。表題化合物100mgをワークアップ後に得て、精製せずに次の反応に直接用いた。
化合物(18-2)(100mg、0.31mmol)を、テトラヒドロフランと水(v:v=1:1、3mL)の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物(45mg、1.86mmol)を加え、室温で3.5時間反応を行った。反応物を、クエン酸の水溶液を用いて、pH5に調整し、ジクロロメタン(15mL)と共に加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、表題化合物80mgを、ワークアップ後、得た。
室温で、化合物(18-3)(80mg、0.27mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、反応を室温で1.5時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩60mgを得た。
表題化合物25mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(18-4)と置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.52(s,1H)、9.54(s,1H)、7.96(dd,J=27.4,3.2Hz,2H)、7.51~7.27(m,2H)、7.19(td,J=8.5,2.8Hz,1H)、6.01(d,J=12.5Hz,1H)、4.21(d,J=2.7Hz,1H)、4.01~3.84(m,3H)、3.66~3.44(m,3H)、3.34~3.26(m,4H)、3.14~2.96(m,1H)、2.33~2.07(m,1H)、1.08~0.98(m,3H)。ESI-MS(m/z):573.2[M+H]+。
モルホリン-2-イルメタノール塩酸塩(19-1)(500mg、3.3mmol)、トリエチルアミン(0.82g、8mmol)及びジクロロメタン(10mL)を50mLの三つ口フラスコに加え、窒素の保護下で撹拌し、0℃まで冷却し、次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1g、5mmol)を加えた。加えてから、反応を室温で3時間行った。反応溶液を水にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムをろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留し、精製後に、表題化合物0.6gを得た。ESI-MS(m/z):162.0[M+H]+。
実施例15のステップ1~ステップ3における手順と類似のものを用いて、表題化合物70mgを、化合物(19-2)から調製した。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.60(s,1H)、9.66(d,J=2.7Hz,1H)、8.07~7.90(m,2H)、7.49~7.35(m,2H)、7.18(td,J=8.5,2.5Hz,1H)、6.05(s,1H)、4.04(s,1H)、4.01~3.80(m,6H)、3.68(s,1H)、3.63~3.43(m,3H)、2.78(ddd,J=56.5,46.6,11.4Hz,2H)、2.41~2.25(m,1H)、2.15(dt,J=31.9,10.6Hz,1H)、1.05(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-MS(m/z):553.1[M+H]+。
Tert-ブチル2-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート(20-1)(117mg、0.5mmol)及びサルコシンメチルエステル塩酸塩(84mg、0.6mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、氷酢酸(0.2mL)を、氷浴中の冷却下で加え、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(76mg、1.2mmol)を分割して加え、反応物を室温まで加温し、放置して2時間進行させた。反応物を酢酸エチル(20mL)と共に加え、10分間撹拌し、ろ過して、不溶物を除去し、ろ液を濃縮して、表題化合物98mgを得た。ESI-MS(m/z):303.2[M+H]+。
化合物(20-2)(98mg、0.3mmol)を、メタノールと水(v:v=1:1、4mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物(84mg、2mmol)を加え、反応物を終夜撹拌した。1N塩酸溶液を用いて、pHを2に調整し、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物80mgを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):289.2[M+H]+。
室温で、化合物(20-3)(80mg、0.28mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応を室温で3時間行った。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩94mgを得た。ESI-MS(m/z):189.2[M+H]+。
表題化合物9mgを、実施例1のステップ3に記載されているものと類似の方法により調製した(3,3-ジフルオロピペリジン-4-オール塩酸塩を、化合物(20-4)と置き換えた)。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.66(d,1H)、8.03~8.01(m,1H)、7.95~7.94(m,1H)、7.44~7.39(m,2H)、7.22~7.17(m,1H)、6.05(d,1H)、3.99~3.82(m,5H)、3.70~3.68(m,1H)、3.63~3.54(m,1H)、3.25(d,1H)、3.16(d,1H)、2.92~2.56(m,4H)、2.34(d,3H)、2.35~2.24(m,1H)、2.14~1.98(m,1H)、1.04(t,J=7.1Hz,3H)。ESI-MS(m/z):566.1[M+H]+。
室温で、アセト酢酸エチル(3.12g、24.0mmol)、4-フルオロフェニルエチン(2.88g、24.0mmol)及びインジウムトリフレート(216mg、0.384mmol)を、o-キシレン(15mL)に加え、反応物を120℃まで加熱し、この温度で2時間保持し、LC-MSによって反応の終了を検出した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物6.0gを得た。ESI-MS(m/z):251.1[M+H]+。
チアゾール-2-カルボキシミドアミド塩酸塩(3.03g、18.5mmol)、炭酸水素ナトリウム(3.15g、37.5mmol)を、N-メチルピロリドン(40mL)を加え、反応物を120℃まで加温し、化合物(21-1)(3.12g、12.5mmol)で滴加し、1時間インキュベートし、LC-MSにより反応の終了を検出した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(60mL)と共に加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。無水硫酸ナトリウムを、ろ過により除去し、溶媒を減圧蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物(2.11g)として表題化合物を得た。上記生成物350mgを、次の分離条件、すなわち、分離カラム:内径0.46cm×長さ15cmのCHIRALPAK IC、移動相:ヘキサン/IPA/DEA=90/10/0.1(V/V)、流量:1.0ml/分、波長:UV254nm、温度:35℃を用いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。
次の生成物を、分離により得た。(S)-エチル4-(4-フルオロフェニル)-4,6-ジメチル-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(21-2)172mg、ee%=99.3%、Rt=3.555分。ESI-MS(m/z):360.1[M+H]+;及び
(R)-エチル4-(4-フルオロフェニル)-4,6-ジメチル-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(21-2’)171mg、ee%=98.1%、Rt=4.873分。ESI-MS(m/z):360.1[M+H]+。
実施例1のステップ2及びステップ3に記載のものと類似の手順を使用し、臭素化反応にかけた後、化合物(21-2)を、2-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ)酢酸(実施例5における化合物5-5)と反応させることにより、表題化合物15mgを得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.35(s,1H)、8.01(d,J=3.2Hz,1H)、7.92(d,J=3.2Hz,1H)、7.41(dd,J=8.8,5.5Hz,2H)、7.11(t,J=8.8Hz,2H)、4.18~4.06(m,2H)、3.89~3.53(m,6H)、3.04~2.60(m,4H)、2.44(s,1H)、1.97(s,1H)、1.80(s,3H)、0.92(td,J=7.1,1.4Hz,3H)。ESI-MS(m/z):553.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.35(s,1H)、8.01(d,J=3.2Hz,1H)、7.92(d,J=3.2Hz,1H)、7.41(dd,J=8.8,5.5Hz,2H)、7.11(t,J=8.8Hz,2H)、4.21~4.11(m,2H)、3.94~3.54(m,6H)、3.14~2.70(m,4H)、2.45(s,1H)、1.97(s,1H)、1.80(s,4H)、0.92(td,J=7.1,1.4Hz,3H)。ESI-MS(m/z):553.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(s,1H)、7.50~7.35(m,3H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、4.22~4.12(m,1H)、3.94~3.84(m,3H)、3.30~3.17(m,3H)、3.08~2.93(m,2H)、2.27~1.99(m,1H)、1.91(s,3H)、1.68~1.48(m,1H)、0.97(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-MS(m/z):539.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.85(s,1H)、7.51~7.35(m,3H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、4.23~4.09(m,1H)、3.94~3.82(m,3H)、3.33~3.17(m,3H)、3.13~2.90(m,2H)、2.27~1.98(m,1H)、1.91(s,3H)、1.68~1.45(m,1H)、0.97(t,J=7.0Hz,3H)。ESI-MS(m/z):539.2[M+H]+。
氷浴中の冷却下で、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(25-1)(1.0g、4.6mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(2.9g、6.9mmol)を少しずつ加え、反応物を15℃で4時間撹拌した。多量の固形物が反応溶液中で沈殿し、これをろ過し、ろ過ケーキを捨て、ろ液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液と共に加え、30分間撹拌し、これらの層を沈降させ分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物980mgを得た。粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。
室温で、NaH(60%、182mg、4.55mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(7mL)に分散させ、5分間撹拌し、次いで、ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル(1.21g、4.78mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(3mL)溶液を、ゆっくりと滴加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応溶液を化合物(25-2)(980mg、4.55mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)溶液に加え、滴加してから、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油(520mg)を得て、これにより、室温で沈降して、固体を沈殿させ、HPLC検出によって、Z/E<1/35、ee(鏡像体過剰率)値が、94%であることが示された。ESI-MS(m/z):214.1[M+1-100]+。
室温で、化合物(25-3)(520mg、1.66mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応を室温で3時間行った。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物の粗生成物423mgを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):158.1[M+H]+。
室温で、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾル-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(400mg、0.87mmol)、化合物(25-4)(423mg、1.66mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(451mg、3.49mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に加え、反応を室温で終夜行った。反応溶液を濃縮して、粗生成物を生成し、これを分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物200mgを得た。Z/E<1/35、ee値は、95.5%である。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.50(s,1H)、9.63(s,1H)、8.02(d,J=3.12Hz,1H)、7.95(d,J=3.16Hz,1H)、7.44~7.40(m,2H)、7.18(td,J=8.48,2.64Hz,1H)、6.73(dd,J=15.80,4.08Hz,1H)、6.05(s,1H)、5.93(dd,J=15.80,1.76Hz,1H)、4.24~4.21(m,1H)、3.98~3.92(m,5H)、3.68(td,J=10.92,1.72Hz,1H)、2.95(d,J=11.12Hz,1H)、2.83(d,J=10.92Hz,1H)、2.40(td,J=11.16,2.68Hz,1H)、2.07(t,J=10.64Hz,1H)、1.04(t,J=7.08Hz,3H)。ESI-MS(m/z):535.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.32(brs,1H)、9.55(s,1H)、8.00(d,J=3.12Hz,1H)、7.94(d,J=3.12Hz,1H)、7.45~7.41(m,2H)、7.19(td,J=8.48Hz,2.68Hz,1H)、6.76(dd,J=15.85Hz,6.64Hz,1H)、6.06(s,1H)、5.82(dd,J=15.85Hz,1.16Hz,1H)、4.08(d,J=16.53Hz,1H)、4.01(d,J=16.53Hz,1H)、3.98~3.92(m,2H)、3.26~3.13(m,1H)、2.90(brd,J=11.08Hz,1H)、2.79~2.69(m,2H)、2.29(t,J=10.80Hz,2H)、1.94~1.77(m,1H)、1.04(t,J=7.12Hz,3H)。ESI-MS(m/z):569.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.44(s,1H)、9.68(s,1H)、7.98(dd,J=27.6,3.1Hz,2H)、7.48~7.36(m,2H)、7.18(td,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.73(dd,J=15.8,4.1Hz,1H)、6.04(s,1H)、5.93(dd,J=15.8,1.6Hz,1H)、4.23(d,J=9.3Hz,1H)、4.01~3.90(m,3H)、3.68(t,J=10.2Hz,1H)、3.52(s,3H)、2.94(d,J=11.0Hz,1H)、2.82(d,J=11.1Hz,1H)、2.41(dd,J=11.0,8.6Hz,1H)、2.08(t,J=10.7Hz,1H)。ESI-MS(m/z):521.1[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 12.49(s,1H)、9.68(s,1H)、8.01(d,J=3.1Hz,1H)、7.95(d,J=3.1Hz,1H)、7.57(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)、7.38(dd,J=8.7,6.2Hz,1H)、7.22(td,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.73(dd,J=15.8,4.1Hz,1H)、6.02(s,1H)、5.93(dd,J=15.8,1.7Hz,1H)、4.27~4.19(m,1H)、4.01~3.89(m,3H)、3.68(t,J=10.2Hz,1H)、3.52(s,3H)、2.94(d,J=11.0Hz,1H)、2.83(d,J=11.3Hz,1H)、2.41(dd,J=11.1,8.4Hz,1H)、2.08(t,J=10.6Hz,1H)。ESI-MS(m/z):567.1[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.70(s,1H)、8.02(d,J=3.2Hz,1H)、7.95(d,J=3.2Hz,1H)、7.39(m,J=7.9,5.5Hz,1H)、7.31~7.17(m,2H)、6.74(dd,J=15.8,4.1Hz,1H)、6.09(s,1H)、5.93(d,J=15.9Hz,1H)、4.27~4.19(m,1H)、4.02(m,J=16.8,9.4Hz,1H)、3.95(d,J=7.7Hz,2H)、3.68(td,J=11.4,2.5Hz,1H)、3.51(s,3H)、2.99~2.92(m,1H)、2.83(d,J=11.4Hz,1H)、2.42(td,J=11.4,3.3Hz,1H)、2.09(t,J=10.6Hz,1H)、1.41(s,1H)。ESI-MS(m/z):567.0[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.79(d,J=3.1Hz,1H)、7.45(d,J=3.1Hz,1H)、7.12~6.94(m,2H)、6.78(dd,J=15.7,4.0Hz,1H)、6.11(s,1H)、6.06(d,J=15.6Hz,1H)、4.53(s,1H)、4.31(d,J=15.8Hz,1H)、4.13(d,J=15.3Hz,1H)、4.01(s,2H)、3.54(s,3H)、3.27(d,J=70.2Hz,2H)、2.76(s,1H)。ESI-MS(m/z):539.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.66(s,1H)、7.85(d,J=3.1Hz,1H)、7.47(d,J=3.1Hz,1H)、7.12~7.01(m,2H)、6.92~6.87(m,1H)、6.19(s,1H),6.13~6.09(m,1H)、4.50~4.35(m,1H)、4.20~4.05(m,3H)、4.00~3.80(m,2H)、3.62(s,3H)、3.05~2.75(m,2H)、2.71~2.55(m,1H)、2.30~2.15(m,1H)。ESI-MS(m/z):584.0[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.93(dd,J=3.2,1.5Hz,1H)、7.72(t,J=2.7Hz,1H)、7.02(m,J=7.2,3.3Hz,2H)、6.82(m,J=15.8,4.2Hz,1H)、6.16~5.96(m,1H)、5.91(s,1H)、4.37(d,J=9.8Hz,1H)、4.20~3.75(m,4H)、3.60(s,3H)、3.14~2.64(m,2H)、2.55(d,J=2.4Hz,3H)、2.60~2.41(m,J=11.7,5.8Hz,1H)、2.29~2.20(m,J=10.6Hz,1H)。ESI-MS(m/z):519.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.84(d,J=3.1Hz,1H)、7.48(s,1H)、7.22~7.16(m,J=16.5Hz,2H)、7.06(s,1H)、6.89(d,J=15.7Hz,1H)、6.25(s,1H)、6.11(d,J=15.7Hz,1H)、4.50(s,1H)、4.22(d,J=15.6Hz,1H)、4.03(dd,J=31.8,9.3Hz,3H)、3.60(s,3H)、3.04(s,2H)、2.70(s,1H)、2.35(s,1H)。ESI-MS(m/z):521.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.64(s,1H)、7.86(d,J=3.1Hz,1H)、7.47(d,J=3.1Hz,1H)、7.42(d,J=2.1Hz,1H)、7.28(d,J=6.5Hz,1H)、7.19(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、6.93(dd,J=15.7,4.1Hz,1H)、6.22(s,1H)、6.12(dd,J=15.7,1.8Hz,1H)、4.40(d,J=9.9Hz,1H)、4.12~4.01(m,2H)、3.96~3.85(m,2H)、3.62(s,3H)、2.89~2.75(m,2H)、2.60(td,J=10.9,2.8Hz,1H)、2.23(t,J=10.7Hz,1H)。ESI-MS(m/z):537.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.59(s,1H)、7.82(d,J=3.1Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.13(t,J=7.1Hz,1H)、6.90(t,J=4.1Hz,2H)、6.80(t,J=3.6Hz,1H)、6.12(dd,J=15.7,1.2Hz,1H)、5.96(s,1H)、4.40(s,1H)、4.05(d,J=11.3Hz,2H)、3.93(d,J=16.0Hz,2H)、3.61(s,3H)、2.81(s,2H)、2.63(s,3H)、2.57(s,1H)、2.20(s,1H)。ESI-MS(m/z):501.2[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H)、7.29~7.25(m,1H)、7.13(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)、7.01(s,1H)、6.93~6.88(m,2H)、6.19(s,1H)、6.10(d,J=15.7Hz,1H)、4.38(s,1H)、4.06(d,J=12.5Hz,2H)、3.90~3.86(m,2H)、3.60(s,3H)、2.81(s,2H)、2.60(s,1H)、2.45(s,3H)、2.20(s,1H)。ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.70(s,1H)、7.86(s,1H)、7.27(s,1H)、7.17(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)、6.96(ddd,J=11.3,10.6,3.4Hz,2H)、6.24(s,1H)、6.18(d,J=15.4Hz,1H)、4.38(d,J=10.4Hz,1H)、4.19~4.10(m,1H)、4.02(d,J=11.1Hz,1H)、3.83(dd,J=13.3,9.8Hz,2H)、3.63(s,3H)、2.95(d,J=10.8Hz,1H)、2.66(d,J=11.6Hz,1H)、2.51~2.33(m,2H)。ESI-MS(m/z):589.1[M+H]+。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.68(s,1H)、7.83(d,J=3.1Hz,1H)、7.69~7.55(m,1H)、7.46(d,J=2.9Hz,1H)、7.40(d,J=7.5Hz,1H)、7.20(s,1H)、7.08(t,J=7.5Hz,1H)、6.96(dd,J=15.7,3.9Hz,1H)、6.15(dd,J=15.7,1.5Hz,1H)、6.08(s,1H)、4.40(d,J=5.0Hz,1H)、4.16(d,J=17.6Hz,1H)、4.00(d,J=11.4Hz,1H)、3.93~3.80(m,2H)、3.62(s,3H)、2.93(d,J=9.2Hz,1H)、2.65(d,J=9.7Hz,1H)、2.46(t,J=11.1Hz,1H)、2.36(d,J=9.6Hz,1H).ESI-MS(m/z):537.2[M+H]+。
室温で、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(39-1)(5g、23.01mmol)をアセトン(250mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(75mL)を加えた。反応物を氷浴中で0℃まで冷却し、臭化ナトリウム(474mg、4.6mmol)及びテトラメチルピペリジニルオキシ(65mg、0.46mmol)を加え、その後、トリクロロイソシアヌル酸(10.7g、46.03mmol)をゆっくりと加え、反応を室温で終夜行った。反応物をイソプロパノール(15mL)と共に加え、30分間撹拌し、吸引によりろ過し、ろ過ケーキを捨てた。ろ液を濃縮し、炭酸ナトリウムの飽和溶液(75mL)と共に加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を捨てた。水相を6N塩酸で中和し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物3gを得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):176.1[M+1-56]+。
室温で、化合物(39-2)(2g、8.65mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(3.95g、10.38mmol)を加え、反応を室温で30分間行った。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.57g、19.89mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.01g、10.38mmol)を加え、反応を終夜行った。反応物を水(20mL)と共に加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、これを0.05N塩酸(20mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物(2g)を得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):219.1[M+1-56]+。
室温で、化合物(39-3)(2g、7.29mmol)を無水テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、窒素の保護下で-20℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム(3M、7.29mL、21.87mmol)を滴加し、反応を-20℃で4時間行った。反応物を飽和塩化アンモニウム(20mL)と共に加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、0.05N塩酸(20mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物(1.5g)を得て、これを精製せずに次の反応に直接用いた。ESI-MS(m/z):174.1[M+1-56]+。
表題化合物(1.1g)を、実施例25のステップ2に記載のものと類似の手順を使用し、(S)-tert-ブチル2-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレートを、化合物(39-4)と置き換えることにより、得た。ESI-MS(m/z):172.1[M+1-100-56]+。
表題化合物(491mg)を、実施例25のステップ3に記載のものと類似の手順を使用し、(R,E)-tert-ブチル2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)モルホリン-4-カルボキシレートを、化合物(39-5)と置き換えることにより、得た。ESI-MS(m/z):172.1[M+H]+。
表題化合物(180mg)を、実施例27に記載されているものと類似の手順を使用し、(R,E)-3-(モルホリン-2-イル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩を、化合物(39-6)と置き換えることにより、得た。
構造は、以下の通りに特徴付けられた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=3.1Hz,1H)、7.51(d,J=3.0Hz,1H)、7.33(dd,J=8.6,2.0Hz,1H)、7.14(dd,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.95(td,J=8.3,2.6Hz,1H)、6.18(s,1H)、6.04(s,1H)、4.37~4.22(m,2H)、4.10~4.07(m,2H)、3.62(s,3H)、3.27(s,1H)、2.83(s,1H)、2.43(s,1H)、2.08(s,3H)。ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
本発明の化合物の、B型肝炎ウイルス(HBV)に対する阻害効果を試験した。細胞毒性及びウイルス(HBV)の核酸(DNA)複製レベルに対する本発明の化合物の効果を、ウイルス-細胞レベルで試験した。
対数増殖期におけるHepG2.2.15細胞を、96ウェルプレート中で、1μL当たり40細胞の細胞濃度で播種した。これらの細胞を、CO25%インキュベーター中で、37℃で3日間インキュベートし;化合物を加える前に、培養培地を新しい培地(200μL/ウェル)と置き換えた。各実施例化合物の原液の濃度は、200μMである。最高濃度を200μMとして、DMSOを用いて様々な濃度として溶液を希釈し、試験化合物1μLを、対応する培養培地ウェルに加え、化合物の最終試験濃度は、0.06、0.24、0.98、3.9、15.6、62.5、250、1000nM(半減有効濃度(EC50)を算出するために用いられる)になった。試験結果を表1-1及び表1-2に示す。
表1-1に示す通り、試験化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)に対する強力な阻害活性を有する。
表1-2に示す通り、本発明の単一の立体配置を有する化合物の抗HBV活性は、対照化合物2の抗HBV活性の約10倍であり、本発明の化合物が、B型肝炎ウイルス(HBV)に対するより強力な阻害活性を有することが示される。
本発明の残りの化合物は、上記に類似の阻害活性を有する。
試験化合物を、最高濃度として30mMで、DMSOを用いて30mMまで希釈し、化合物を、様々な濃度に3倍連続希釈をかけた。様々な濃度の化合物0.2μLを、384ウェルレートに加え、50μL当たり2000細胞の濃度であるHepG2.2.15細胞を、各ウェルに加え、試験化合物の最高濃度は、150μMであった。DMSO1μLを、対照のために、対応するウェルに加えた。プレートを、CO25%インキュベーター中で、37℃で4日間インキュベートし;CellTiter-Glo 50μLを、4日後各ウェルに加えた。プレートを、検出のために読み取り、半減細胞毒性濃度(CC50)を算出した。試験結果は、表2に示す通りである。
本発明の被験化合物は、細胞毒性が相対的に低く、安全性が相対的に高い。本発明の残りの化合物は、類似の安全特性を有する。
心筋細胞中では、カリウムチャネルをコードするhERG(ヒトEther-a-go-go関連遺伝子)は、整流性のカリウム電流(IKr)の遅延を媒介する。IKr阻害は、薬物によって引き起こされるQT間隔延長の最も重要な機序である。hERG試験において、評価基準は、次の通りである。すなわち、化合物のIC50が10μMを超える場合、その化合物はhERGに対していかなる阻害効果をも有さないと決定される。
Predictor(商標)hERG蛍光分極化アッセイを使用して、hERGカリウムイオンチャネルに対する化合物の効果を検出した。試験結果は、次のように表3に示す通りである。
上記データにより、対照化合物1及び対照化合物2は、(心筋細胞におけるhERGカリウムイオンチャネルに対する有意な阻害効果を有する)異なる程度で心毒性を有し、したがって、不整脈を誘発する潜在的なリスクを有する一方、本発明の被験化合物は、hERGカリウムイオンチャネルに対する阻害効果を有さず、したがって、有意な心毒性を有さず、それによって、より高い安全性を達成する。本発明の残りの化合物は、類似の安全性を有する。
試験化合物を、雄SDラットに、それぞれ、静脈内投与(iv)及び強制経口投与(po)し、iv及びpo投与の投与量は、それぞれ1mg/kg及び2mg/kgであり、iv投与用の溶媒系は、5%DMSO:5%ソルトール(solutol):90%生理食塩水であり、po投与用の溶媒系は、0.5%MCであった。血液を、PK試験のためのiv投与及びpo投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプル及び肝組織サンプルを、タンパク質沈澱にかけ、その後、LC-MS/MS分析にかけた。質量分析計はAPI 5500であり、液体クロマトグラフはWaters ACQUITY I CLASS系であり;クロマトグラフのカラムはAgela ASB C18カラム(2.1mm×50mm、1.9μm)であり;移動相Aは、水+0.1%ギ酸であり、相Bは、アセトニトリルであり;流量は、0.4mL/分であり、カラム温度は、40℃であった。イオン源は、陽イオンモードにおけるESI源であり、走査方式は多重反応モニタリング(MRM)である。試験結果を、次の表に示す。
表4中のデータによれば、対照化合物2と比較して、1.00mg/kgで静脈内投与した本発明の化合物(例えば、実施例25の10-226)は、in vivoで血液中で、薬物曝露(AUCINF)がより良く、血液-薬物濃度(Cmax)がより高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
表5中のデータによれば、対照化合物2と比較して、2.00mg/kgで強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例25の10-226)は、in vivoで血液中で薬物曝露(AUCINF)がより良く、血液-薬物濃度(Cmax)がより高く、したがって、より良い吸収特性を有する。
表6中のデータによれば、対照化合物2と比較して、2.00mg/kgで強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例25の10-226)は、in vivoで肝臓中で薬物曝露(AUCINF)がより良く、血液-薬物濃度(Cmax)がより高く、これによって、本発明の化合物(例えば、実施例25の10-226)がより良い吸収特性を有することがさらに示される。さらに、2.00mg/kgで強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例25の10-226)のバイオアベイラビリティ(F)は、47.6%であり、これは、対照化合物2のバイオアベイラビリティ(20.9%)よりも有意に高い。
表7に示す通り、in vivoにおける肝臓中の本発明の化合物(例えば、実施例26の10-230)の曝露量は、血漿中の曝露量の約10倍であり、in vivoにおける肝臓中の血液-薬物濃度は、血漿中の血液-薬物濃度の約10倍であり;in vivoにおける肝臓中の対照化合物2の曝露量は、血漿中の曝露量の約1.5倍であり、in vivoにおける肝臓中の血液-薬物濃度は、血漿中の血液-薬物濃度の約0.5倍である。上記によって、本発明の化合物は、in vivoにおける肝臓中の優れた薬物曝露(AUCINF)及び血液-薬物濃度(Cmax)を有し、したがって、肝臓標的化特性を有することが示される。
試験化合物を、雄ビーグル犬に、それぞれ、静脈内投与(iv)及び強制経口投与(po)し、iv及びpo投与の投与量は、それぞれ、0.5mg/kg及び2.5mg/kgであり、iv投与用の溶媒系は、5%DMSO:5%ソルトール:90%生理食塩水であり、po投与用の溶媒系は、0.5%MCであった。血液を、PK試験のためのiv投与及びpo投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプルをタンパク質沈澱にかけ、その後、LC-MS/MS分析にかけた。質量分析計はAPI 5500であり、液体クロマトグラフはWaters ACQUITY I CLASS系であり;クロマトグラフのカラムはAgela ASB C18カラム(2.1mm×50mm、1.9μm)であり;移動相Aは水+0.1%ギ酸であり、相Bはアセトニトリルであり;流量は0.4mL/分であり、カラム温度は40℃であった。イオン源は陽イオンモードにおけるESI源であり、走査方式は多重反応モニタリング(MRM)である。試験結果を、次の表に示す。
表8中のデータによれば、対照化合物3と比較して、0.50mg/kgで静脈内投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)は、in vivoで血液中で薬物曝露(AUCINF)がより良く、血液-薬物濃度(Cmax)より高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
表9に示す通り、2.50mg/kgにおいて強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)の血漿中の曝露の量は、対照化合物3のものの約14倍であり、血液-薬物濃度は、対照化合物3のものの約6倍であり、これによって、本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)が、より良い吸収特性を有することがさらに示される。加えて、2.50mg/kgにおいて強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)のバイオアベイラビリティ(F)は、75.9%であり、これは、対照化合物3のもの(41.7%)より有意に良い。
試験化合物を、雄カニクイザルに、それぞれ、静脈内投与(iv)及び強制経口投与(po)し、iv及びpo投与の投与量は、それぞれ0.5mg/kg及び2.5mg/kgであり、iv投与用の溶媒系は、5%DMSO:5%solutol:90%生理食塩水であり、po投与用の溶媒系は、0.5%MCであった。血液を、PK試験のためのiv投与及びpo投与後、複数の時点で収集した。血漿サンプルをタンパク質沈澱にかけ、その後、LC-MS/MS分析にかけた。質量分析計はAPI 5500であり、液体クロマトグラフはWaters ACQUITY I CLASS系であり;クロマトグラフのカラムはAgela ASB C18カラム(2.1mm×50mm、1.9μm)であり;移動相Aは水+0.1%ギ酸であり、相Bはアセトニトリルであり;流量は、0.4mL/分であり、カラム温度は40℃であった。イオン源は陽イオンモードにおけるESI源であり、走査方式は多重反応モニタリング(MRM)である。試験結果を、次の表に示す。
カニクイザルにおけるPKに関する試験における、表10中のデータによれば、対照化合物3と比較して、0.50mg/kgで静脈内投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)は、in vivoで血液中で、薬物曝露(AUCINF)がより良く、血液-薬物濃度(Cmax)がより高く、したがって、より良い薬物動態パラメーターを有する。
表11に示す通り、カニクイザルにおけるPKに関する試験において、2.50mg/kgにおいて強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)の血漿中の曝露量は、対照化合物3の曝露量の約21倍であり、血液-薬物濃度は、対照化合物3の血液-薬物濃度の約33倍であり、これによって、本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)は、より良い吸収特性を有することがさらに示される。さらに、2.50mg/kgにおいて強制経口投与した本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)のバイオアベイラビリティ(F)は、37.2%であり、これは、対照化合物3のもの(6.77%)よりも有意に良い。
細胞の回収
HepG2 C3A/pCYP3A4-Lucの試験管、C8細胞を液体窒素槽から出し、これらの細胞を37℃の無菌の水浴で回収し;試験管を、氷が完全に融解するまで、弱く振り混ぜた。回収した細胞を、15mLの無菌の遠心管に移し、37℃における5~10mLの予熱した基底細胞培養培地を加え;これらの細胞を、2分間自然に定着させ、8分間遠心した(1000rpm)。上澄みを捨て、これらの細胞を、10mLの予熱した細胞培養培地で再懸濁した。細胞懸濁液を、10cm細胞-培養皿に移し、37℃で、CO25%インキュベーター中でインキュベートした。最初の細胞培養培地を、24時間後に選択的な細胞培養培地と置き換えた。
培養皿の80%~90%に成長させた後、これらの細胞を消化させ、次いで、15mLの無菌の遠心管に移した。遠心を1000rpmで8分間行い、これらの細胞を収集した。上澄みを捨て、これらの細胞を3mLの予熱した完全培地で再懸濁した。細胞懸濁液は、1:3又は1:5の比まで継代培養した。
CYP3A4誘導試験
細胞プレートを、初日に準備した。5μL 1×マトリゲル(Matrigel)を、384ウェルの白色細胞プレートに加え、遠心を600rpmで1分間行った。培養皿を取り出し、培養培地を捨て、これらの細胞を1mL PBSで洗浄し、次いで、これを吸引し、0.25%パンクレアチン2mLを加え、これらの細胞をインキュベーター中で2~3分間インキュベートした。細胞培養培地5mLを細胞のトリプシン処理が完了後、終了するために加え、次いで、遠心管に移した。遠心を1000rpmで8分間行った。上澄みを捨て、これらの細胞を再懸濁し、カウントし、懸濁液を、mL当たり4×105細胞に希釈した。細胞懸濁液をウェル当たり25μLで384ウェルの白色細胞プレートに蒔いた。細胞プレートを300rpmで1分間遠心し、CO25%インキュベーター中で、37℃で24時間インキュベートした。2日目に、300nL 100×化合物を、化合物プレートから細胞プレートに移した。細胞プレートを300rpmで1分間遠心し、CO25%インキュベーター中で、37℃で72時間インキュベートした。5日目に、細胞プレート及びBright-Gloルシフェラーゼ試薬を取り出し、室温に平衡化した。Bright-Gloルシフェラーゼ試薬を、細胞プレート(ウェル当たり30μL)に加えた。細胞プレートを、1000rpmで1分間遠心し、室温で2分間インキュベートした。蛍光シグナルを、プレートリーダーで測定した。
被験化合物の濃度曲線を、Prism 5ソフトウェアを用いることによりプロットし、EC50値を算出した。
表12に示す通り、対照化合物3及びリファンピシンと比較して、本発明の化合物(例えば、実施例27の10-227)は、CYP450アイソフォーム3A4に対する誘起効果がより弱く、したがって、安全性がより良い。
Claims (13)
- 次の構造:
[式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、H(1H、2H、3Hを含む)、C1~6アルキル(例えば、C1~6重水素化アルキル)及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Qは、-(CRaRa’)g-又は-O-であり;
Ra、Ra’、R4、R5及びR6は、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、-OH、-COOH、-CN、-NO2、-N(R)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-W-C1~6アルキル、-C1~6アルキレン-W-R、-W-C1~6アルキレン-W’-R、-W-C2~6アルケニル、-C2~6アルケニレン-W-R、-W-C2~6アルケニレン-W’-R及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキレン及びアルケニレンは任意選択で、さらに1つ又は複数のWで中断され;
Rbは、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rcは、存在毎に、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、一般式中の*及び/又は**の付いた環炭素原子(複数可)に結合し;
W及びW’は、存在毎に、それぞれ独立に、O、C(=O)、C(=O)O、NR、S、S=O及びS(=O)2からなる群から選択され;
Rは、存在毎に、それぞれ独立に、H、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
gは、1又は2であり;
iは、0、1又は2であり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
tは、0、1又は2であり、但し、tが、1を超える場合、各R6は、同じでも異なってもよい]
を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。 - Rbが、存在毎に、それぞれ独立に、H、ハロゲン、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;
Rcが、存在毎に、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。 - R1及びR2が、それぞれ独立に、H(1H、2H、3Hを含む)、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。 - Ra、Ra’、R4、R5及びR6が、存在毎に、それぞれ独立に、H、F、-OH、-CH2OH、-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-CH=CHCOOH、-OCH2COOH、-SCH2COOH、-N(CH3)CH2COOH、-CH2OCH2COOH、-CH2SCH2COOH、-CH2N(CH3)CH2COOH、-C(CH3)=CHCOOH及び-CH=C(CH3)COOHからなる群から選択される、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。 - Ra、Ra’、R4、R5及びR6が、存在毎に、それぞれ独立に、H、F、-OH、-CH2OH、-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-CH=CHCOOH、-OCH2COOH、-SCH2COOH、-N(CH3)CH2COOH、-CH2OCH2COOH、-CH2SCH2COOH及び-CH2N(CH3)CH2COOHからなる群から選択される、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物。 - 予防的又は治療的有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物、及び1種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 固体、液体、又は経皮製剤の形態である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物、及び1種又は複数の薬学的に許容される担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を調製する方法。
- ウイルス性疾患を予防する又は治療するための医薬品の製造における、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは同位体標識化合物、又は請求項8又は9に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬品が、経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は経皮投与用のものである、請求項11に記載の使用。
- ウイルス性疾患が、ウイルス性A型肝炎、ウイルス性B型肝炎、ウイルス性C型肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群(AIDS)からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611015150.5 | 2016-11-18 | ||
CN201611015150 | 2016-11-18 | ||
CN201710328659 | 2017-05-11 | ||
CN201710328659.3 | 2017-05-11 | ||
PCT/CN2017/110123 WO2018090862A1 (zh) | 2016-11-18 | 2017-11-09 | 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019535644A JP2019535644A (ja) | 2019-12-12 |
JP7139568B2 true JP7139568B2 (ja) | 2022-09-21 |
Family
ID=62145967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019513814A Active JP7139568B2 (ja) | 2016-11-18 | 2017-11-09 | ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10696669B2 (ja) |
EP (1) | EP3508483B1 (ja) |
JP (1) | JP7139568B2 (ja) |
KR (1) | KR102496508B1 (ja) |
CN (1) | CN109790145B (ja) |
AU (1) | AU2017359773B2 (ja) |
BR (1) | BR112019005205A2 (ja) |
CA (1) | CA3037218A1 (ja) |
ES (1) | ES2901401T3 (ja) |
IL (1) | IL266345A (ja) |
MX (1) | MX2019005119A (ja) |
MY (1) | MY194471A (ja) |
PH (1) | PH12019550039A1 (ja) |
PL (1) | PL3508483T3 (ja) |
SG (1) | SG10202010180YA (ja) |
WO (1) | WO2018090862A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021523880A (ja) * | 2018-05-16 | 2021-09-09 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジヒドロピリミジン化合物の固体形態及びその調製方法及びその使用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220249647A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-08-11 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators |
CN112575389B (zh) * | 2019-09-30 | 2023-09-19 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种dna编码化合物库的液相色谱纯化方法 |
CN114853761A (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-05 | 刘沛 | 一种含有二氢嘧啶的双功能衍生物及其用途 |
WO2022166923A1 (zh) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 和博医药有限公司 | 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用 |
CN113512035B (zh) * | 2021-04-26 | 2023-11-24 | 山东大学 | 二氢嘧啶-泊马度胺缀合物及其制备方法与应用 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068641A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen |
WO2010069147A1 (zh) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 张中能 | 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用 |
JP2012530726A (ja) | 2009-06-25 | 2012-12-06 | 中国人民解放▲軍▼▲軍▼事医学科学院毒物▲薬▼物研究所 | ジヒドロピリミジン化合物及び合成方法、医薬組成物及びその使用 |
CN103664899A (zh) | 2012-09-11 | 2014-03-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN103664925A (zh) | 2012-09-07 | 2014-03-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
JP2015511614A (ja) | 2012-03-31 | 2015-04-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染の治療および予防のための新規4−メチル−ジヒドロピリミジン |
CN104650069A (zh) | 2013-11-19 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN104650068A (zh) | 2013-11-19 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN104650070A (zh) | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
JP2015526448A (ja) | 2012-08-24 | 2015-09-10 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
JP2016518432A (ja) | 2013-05-17 | 2016-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための6−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 |
JP2016522271A (ja) | 2013-03-20 | 2016-07-28 | インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション | 細胞中のhbvコアのための診断染色剤である蛍光hap |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101225084A (zh) | 2007-01-16 | 2008-07-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
WO2014003748A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Nuance Communications, Inc. | Meta-data inputs to front end processing for automatic speech recognition |
CA2881322A1 (en) | 2012-09-10 | 2014-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
BR112015025052A2 (pt) | 2013-04-03 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b |
AU2014356984B2 (en) | 2013-11-27 | 2018-01-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
JP6306750B2 (ja) | 2014-03-07 | 2018-04-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な6−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン |
SG11201605896WA (en) | 2014-03-28 | 2016-08-30 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
CN108329308B (zh) * | 2018-05-16 | 2022-11-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法 |
-
2017
- 2017-11-09 EP EP17870982.0A patent/EP3508483B1/en active Active
- 2017-11-09 MX MX2019005119A patent/MX2019005119A/es unknown
- 2017-11-09 AU AU2017359773A patent/AU2017359773B2/en active Active
- 2017-11-09 CN CN201780057446.XA patent/CN109790145B/zh active Active
- 2017-11-09 MY MYPI2019001442A patent/MY194471A/en unknown
- 2017-11-09 CA CA3037218A patent/CA3037218A1/en active Pending
- 2017-11-09 SG SG10202010180YA patent/SG10202010180YA/en unknown
- 2017-11-09 BR BR112019005205A patent/BR112019005205A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-11-09 ES ES17870982T patent/ES2901401T3/es active Active
- 2017-11-09 JP JP2019513814A patent/JP7139568B2/ja active Active
- 2017-11-09 US US16/334,237 patent/US10696669B2/en active Active
- 2017-11-09 WO PCT/CN2017/110123 patent/WO2018090862A1/zh active Application Filing
- 2017-11-09 KR KR1020197007824A patent/KR102496508B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-09 PL PL17870982T patent/PL3508483T3/pl unknown
-
2019
- 2019-03-18 PH PH12019550039A patent/PH12019550039A1/en unknown
- 2019-04-30 IL IL266345A patent/IL266345A/en unknown
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068641A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen |
WO2010069147A1 (zh) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 张中能 | 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用 |
JP2012530726A (ja) | 2009-06-25 | 2012-12-06 | 中国人民解放▲軍▼▲軍▼事医学科学院毒物▲薬▼物研究所 | ジヒドロピリミジン化合物及び合成方法、医薬組成物及びその使用 |
JP2015511614A (ja) | 2012-03-31 | 2015-04-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染の治療および予防のための新規4−メチル−ジヒドロピリミジン |
JP2015526448A (ja) | 2012-08-24 | 2015-09-10 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
CN103664925A (zh) | 2012-09-07 | 2014-03-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN103664899A (zh) | 2012-09-11 | 2014-03-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
JP2016522271A (ja) | 2013-03-20 | 2016-07-28 | インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション | 細胞中のhbvコアのための診断染色剤である蛍光hap |
JP2016518432A (ja) | 2013-05-17 | 2016-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための6−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 |
CN104650069A (zh) | 2013-11-19 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 4-甲基二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN104650068A (zh) | 2013-11-19 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN104650070A (zh) | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Qiu, Zongxing et al,Design and Synthesis of Orally Bioavailable 4-Methyl Heteroaryldihydropyrimidine Based Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Inhibitors,Journal of Medicinal Chemistry ,2016年,59(16),7651-7666 |
REGISTRY(STN)[online],2014.10.14[検索日 2021.06.24] CAS登録番号 1628785-24-9 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021523880A (ja) * | 2018-05-16 | 2021-09-09 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジヒドロピリミジン化合物の固体形態及びその調製方法及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3508483T3 (pl) | 2022-02-07 |
WO2018090862A1 (zh) | 2018-05-24 |
ES2901401T3 (es) | 2022-03-22 |
KR102496508B1 (ko) | 2023-02-03 |
KR20190077312A (ko) | 2019-07-03 |
AU2017359773A1 (en) | 2019-04-11 |
JP2019535644A (ja) | 2019-12-12 |
BR112019005205A2 (pt) | 2019-06-11 |
AU2017359773B2 (en) | 2021-05-20 |
MY194471A (en) | 2022-11-30 |
IL266345A (en) | 2019-06-30 |
US20190225603A1 (en) | 2019-07-25 |
MX2019005119A (es) | 2019-06-20 |
SG10202010180YA (en) | 2020-11-27 |
PH12019550039A1 (en) | 2019-11-25 |
CN109790145A (zh) | 2019-05-21 |
EP3508483A4 (en) | 2020-04-15 |
EP3508483A1 (en) | 2019-07-10 |
CA3037218A1 (en) | 2018-05-24 |
EP3508483B1 (en) | 2021-10-06 |
CN109790145B (zh) | 2020-09-22 |
US10696669B2 (en) | 2020-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7139568B2 (ja) | ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用 | |
KR102148678B1 (ko) | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 | |
CN110511219B (zh) | 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其用途 | |
JP2017512789A (ja) | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 | |
KR20150054795A (ko) | B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 | |
EP3441389B1 (en) | Pyrazole-oxazolidinone compound for anti-hepatitis b virus | |
KR20200032098A (ko) | 디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도 | |
WO2017200857A1 (en) | Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders | |
EP3294745B1 (en) | Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection | |
WO2018082503A1 (zh) | 杂环化合物及其制备方法和用途 | |
US11166954B2 (en) | Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof | |
EP1469864A1 (en) | Compounds useful as a-3 adenosine receptor agonists | |
EA039977B1 (ru) | Дигидропиримидиновые соединения и способ их получения и применения | |
OA19422A (en) | Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof. | |
WO2022052923A1 (zh) | 二氢嘧啶类化合物、其应用 | |
TW202409011A (zh) | 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑 | |
KR20240021923A (ko) | Parp7 억제제 및 이의 용도 | |
AU2003202076A1 (en) | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190913 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200930 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220412 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220809 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220819 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7139568 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |