KR20200072512A - 디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도 - Google Patents

디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도 Download PDF

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KR20200072512A
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Abstract

디하이드로피리미딘 화합물 및 약제로서의 용도, 특히 B 형 간염의 치료 및 예방에 사용되는 약제로서의 적용이 본원에 제공된다. 구체적으로, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다. 또한, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약제로서의 용도, 특히 B 형 간염의 치료 및 예방용 약제로서의 용도가 본원에 제공된다.
Figure pct00259

상기 식에서, 상기 화학식의 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

디하이드로피리미딘 화합물 및 약제에서의 이의 용도
본 발명은, 특히 HBV 질환을 치료 및 예방용 약제로서의 디하이드로피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 디하이드로피리미딘 화합물 및 다른 항바이러스제의 조성물, 및 B 형 간염 바이러스(HBV) 감염 질환의 치료 및 예방에서의 적용에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원은, 각각 2017년 10월 18일, 2018년 1월 30일 및 2018년 9월 10일에 중국 특허청에 출원된 중국 특허 출원 제 201710978074.6 호, 제 201810088129.0 호 및 제 201811049241.X 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
B 형 간염 바이러스는 헤파드나비르데(hepadnaviridae) 계열에 속한다. 급성 및/또는 지속성 또는 진행성 만성 질환을 유발할 수 있다. 병리학적 형태에서 많은 다른 임상 증상은 HBV, 특히 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종으로 인해 발생할 수 있다. 또한, D 형 간염 바이러스에 의한 공동 감염은 질환의 진행에 부정적인 영향을 줄 수 있다.
만성 간염 치료에 사용되는 것으로 승인된 종래의 약제는 인터페론 및 라미부딘이다. 그러나, 인터페론은 단지 중간 정도의 활성을 갖지만 부정적인 부작용이 있다. 라미부딘은 우수한 활성을 갖지만, 치료 동안 내성이 빠르게 발달하고 치료가 중단된 후에 재발 효과가 종종 나타난다. 라미부딘(3-TC)의 IC50 값은 300 nM이다(Science, 2003, 299, 893-896).
데레스(Deres) 등은 Bay41-4109 및 Bay39-5493을 포함한 헤테로아릴-치환된 디하이드로피리미딘(HAP) 화합물을 보고하였고, 이들 화합물은 바이러스 코어 입자(뉴클레오캡시드)의 적절한 형성을 방지함으로써 HBV 복제를 차단하는 역할을 한다. Bay41-4109는 임상 연구에서 약물 대사 특성이 우수하다(Science, 299 (2003), 893-896). 이들 화합물의 기작에 대한 연구는, 코어 단백질의 113-143 개 아미노산 잔기와의 반응을 통해 헤테로아릴-치환된 디하이드로피리미딘 화합물이 뉴클레오캡시드를 형성할 수 있는 이량체들 사이의 각도를 변화시켜서 불안정하게 팽창된 뉴클레오캡시드를 형성하고, 이는 코어 단백질의 분해를 가속화시킨다(문헌[Biochem. Pharmacol, 2003, 66, 2273-2279).
효과적인 항바이러스 효과를 갖는 신규 화합물, 특히 B 형 간염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약물이 여전히 요망되고 있다.
본 발명은 신규 디하이드로피리미딘 화합물, 및 HBV 감염의 치료 및 예방용 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 신규 디하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이고, 상기 화합물은 우수한 약동학적 특성, 우수한 가용성, 우수한 안정성, 간 효소에 대한 무 유도 효과 및 적은 독성 등을 가지며, 이는 HBV 감염을 효과적으로 억제한다. 이는 항-HBV 바이러스 분야에서의 우수한 적용 전망을 갖는다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, 중수소 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-6 알킬렌이고;
각각의 R3는 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6-알킬-OC(=O)-C1-6 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-6 알콕시-C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 W는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -(CR7R8)j-이고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, C1-6 알킬, NH2C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-6 알킬렌, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성하고;
R4는 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-6 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-6 알킬렌의 C1-6 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 및 C1-8 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-8 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 또는 C6-10 아릴이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 및 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 f, m, k, h 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서, 각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IV) 또는 화학식 (IVa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 중수소화된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 각각의 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-3 알킬렌, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-3 알킬렌, 하이드록시 C1-4 알킬, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시메틸 또는 C1-4 할로알킬이고, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 중수소화된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 각각의 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-3 알킬렌, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, n-부틸-OC(=O)-, t-부틸-OC(=O)-, 카복시, 카복시-C1-3 알킬렌, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시메틸 또는 C1-4 할로알킬이고, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-6 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-4 알킬렌 또는 R10-(CR8R8)j-이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-6 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-4 알킬렌의 C1-4 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 R7, R8, Rw, Rx, R18 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-3 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 각각의 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 나프틸은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고; 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고; 상기 HOOC-C1-3 알킬렌의 C1-3 알킬렌은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 R7, R8, Rw, Rx, R18 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 및 C1-6 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, R7, R8, Ry, k 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 및 C1-4 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 및 C1-4 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, R7, R8, Ry, k 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 메틸-S(=O)2-, 에틸-S(=O)2-, n-프로필-S(=O)2-, i-프로필-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 메틸-S(=O)2-, 에틸-S(=O)2-, n-프로필-S(=O)2-, i-프로필-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물은 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
상기 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄이다.
또 다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
상기 용도의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 용도의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방, 관리 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, 세포를 HBV에 대한 유효량의 상기 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HBV 감염을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 치료제와 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항-HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항-HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 질환은 간경변 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 본 발명은, 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이다.
다른 실시양태에서, 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 질환은 간경변 또는 간세포 발암이다.
다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조, 분리 또는 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
상기는 본원에 개시된 특정 양태를 단지 요약한 것이고, 성질상 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 보다 전체적으로 기재된다.
정의 및 일반 용어
이제 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 청구 범위에 의해 정의된 본원에 개시된 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은, 본 명세서에 기술된 방법 및 재료에 제한되지 않는다. 참고로 인용된 문헌, 특허 및 유사한 물질 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원과 상이하거나 이에 상반되는 경우, 본 출원이 제어한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다음의 정의가 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본원에 개시된 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed. 1994]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있고, 이들의 전체 내용이 본원에 참고로 인용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은, 하기에 일반적으로 예시되거나 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의적으로 치환되는 기는, 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기는, 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(이때, q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 기 또는 범위에서 개시된다. 본 발명은, 이러한 기 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예컨대, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 구체적으로 의도된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20 개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 상기 알킬 라디칼은 임의적으로 및 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-10 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-8 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-4 개의 탄소 원자을 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 일부 비제한적 예는, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸프로필 또는 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 1-메틸프로필 또는 sec-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2, 3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2, 3CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3,3)3, n-헵틸 및 n-옥틸, 등을 추가로 포함한다.
용어 "알킬렌"은 2 개 또는 다중 수소 원자의 제거에 의해 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2 가 또는 다가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 기재되지 않는 한, 알킬렌 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-2 개의 탄소 원자를 함유한다. 그리고, 알킬렌 기는, 비제한적으로 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-), 등으로 예시된다.
용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록시알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 또는 알콕시를 지칭한다. 여기서, 하이드록시알킬 및 하이드록시알킬렌은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 하이드록시알킬 기의 일부 비제한적 예는 하이드록시메틸(-CH2OH), 하이드록시에틸(-CH2CH2OH, -CHOHCH3), 하이드록시프로필(-CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CHOHCH2CH3), 하이드록시메톡시(-OCH2OH), 등을 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알콕시를 지칭한다. 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다. 이런 기의 일부 비제한적 예는 디플루오로에틸(-CH2CHF2, -CF2CH3, -CHFCH2F), 트리플루오로에틸(-CH2CF3, -CF2CH2F, -CFHCHF2), 트리플루오로메틸(-CF3), 트리플루오로메톡시(-OCF3), 플루오로비닐(-CH=CHF, -CF=CH2), 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄소-탄소 결합은 sp2 이중 결합이고, 이때 상기 알케닐 라디칼은 독립적으로 및 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 알케닐 기의 예는 비닐(-CH=CH2), 프로페닐알릴(-CH=CH2CH3), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 알킬 기를 지칭한다. 달리 기재되지 않는 한, 알콕시 기는 1-12 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-8 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1-3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
알콕시 기의 일부 비제한적 예는, 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시(-OCH2CH(CH3)CH2CH3), 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 sp 삼중 결합이며, 2 내지 12 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1 가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 상기 알키닐 라디칼은 독립적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체적 예는, 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH), 프로피닐(-C≡C-CH3), 부티닐(-CH2CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -CH(CH3)C≡CH) 및 펜티닐(-CH2CH2CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CCH3, -CH2C≡CCH2CH3, -C≡CCH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)C≡CH, -CH(CH3)CH2C≡CH, -C(CH3)2C≡CH, -CH(CH3)C≡CCH3 및 -C≡CCH(CH3)2) 등을 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템으로서 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "X-원" 또는 "X 원"(여기서, X는 정수임)은 전형적으로, 고리-형성 원자의 수가 X인 잔기에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6 원 헤테로사이클릴의 예이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 고리 구성원이 질소, 황 및 산소로부터 선택되며 3 내지 12 개의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화, 비방향족, 단환식, 이환식 또는 삼환식 1가 또는 다가 고리 시스템을 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 기로 임의적으로 대체될 수 있다. 여기서, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있다. 여기서, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-7 원 단환식 헤테로사이클릴을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-6 원 단환식 헤테로사이클릴을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 7-12 원 이환식 헤테로사이클릴을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 8-10 원 이환식 헤테로사이클릴을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4 원 헤테로사이클릴일 수 있고, 이는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택되며 4 개의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화, 비방향족, 단환식 1가 또는 다가 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4 원 헤테로사이클릴일 수 있고, 이는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택되며 4 개의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화, 비방향족, 단환식 1가 또는 다가 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 원 헤테로사이클릴일 수 있고, 이는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택되며 5 개의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화, 비방향족, 단환식 1가 또는 다가 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6 원 헤테로사이클릴일 수 있고, 이는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 및 산소로부터 선택되며 6 개의 고리 원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화, 비방향족, 단환식 1가 또는 다가 고리를 지칭한다.
헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 피롤리딜, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아자파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥소아제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 디하이드로인돌릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로티에닐, 피라졸리딜, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵틸, 아자비사이클로[2.2.2]헥실, 3H-인돌릴, 퀴놀릴 및 N-피리딜을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 또한 1,1-디옥소티오모폴리닐을 포함하고, 탄소 원자가 옥소(=O)로 대체된 이의 일부 예는 피리미디닐-디온, 1,2,4-티아디아졸릴-5(4H)-온을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 탄소 원자가 =S로 대체된 이의 일부 예는 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-티온, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-티온 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 헤테로사이클릴-치환된 알킬을 지칭한다. 이러한 기의 예는 피롤리딘-2-일메틸, 모폴린-4-일메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 산소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된 헤테로사이클릴-치환된 알콕시를 지칭한다. 이러한 기의 예에는 피롤리딘-2-일메톡시, 피페리드-2-일에톡시 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된 헤테로사이클릴-치환된 알킬아미노를 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클릴, 알킬 및 알킬아미노는 본원에 기재된 본 발명으로 정의된다. 이러한 기의 예에는 2-모폴린-에틸아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로원자"는 임의의 산화된 형태의 질소, 황 또는 인; 1 급, 2 급, 3 급 또는 4 급 암모늄 염; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 비롯한, 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할로겐 원자"는 F(불소), Cl(염소), Br(브롬) 또는 I(요오드)를 지칭한다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "아릴"은, 총 6 내지 14 개의 고리 구성원, 또는 6 내지 12 개의 고리 구성원, 또는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 탄소 환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 시스템의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 부착 단일점 또는 다중점을 갖는다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함할 수 있다. 아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 방향족 고리 구성원이 헤테로원자로부터 선택되고, 상기 시스템의 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하고 분자의 나머지에 부착 단일점 또는 다중점을 갖는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-7-원 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-6-원 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 7-12-원 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8-10-원 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 9-10-원 이환식 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 임의적으로 치환되거나 비치환되며, 여기서 치환기는 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(여기서 q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
헤테로아릴 기의 일부 비제한적인 예는 하기 일환식 고리, 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-티온, 1,2,4-티아디아졸릴-5(4H)-온, 1,2,4-옥사디아졸릴-5(4H)-온, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-티온, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예를 들어, 5-테트라졸일), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라닐, 피라졸릴(예컨대, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아진일, 디아졸릴, 티아디아졸릴 트리아지닐 및 비제한적으로 하기 비사이클: 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예를 들어, 2-인돌릴), 퓨리닐, 퀴놀리닐(예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐(예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐), 등을 포함한다.
용어 "M-M1 원"은, M 내지 M1 개의 고리 원자로 구성되는 것을 지칭하며, 상기 고리 원자는 탄소 원자 및/또는 헤테로원자, 예컨대 O, N, S, P 등을 포함한다. 예컨대, "6-10 원 헤테로아릴"은 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 원자로 구성된 헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬 기 및 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬 기의 일부 비제한적인 예는 (피리드-2-일)에틸, (티아졸-2-일)메틸, (이미다졸-2-일)에틸, (피리미딘-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "설포닐"은, 단독으로 사용되거나 "알킬설포닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되는 경우, 2가 기 -SO2-를 지칭한다. 용어 "알킬설포닐"은 알킬-치환된 설포닐(예: -SO2CH3)을 지칭한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 아릴-치환된 알킬을 지칭하고, 여기서 상기 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아르알킬 또는 아릴알킬 라디칼은 "저급 아르알킬" 라디칼을 지칭하고, 즉 아릴이 C1-6 알킬에 부착된다. 다른 실시양태에서, 아르알킬 또는 아릴알킬 라디칼은 C1-3 알킬에 부착된 페닐을 지칭한다. 구체적인 예는 페닐메틸(즉, 벤질), 디페닐메틸, 페닐에틸 등을 포함한다. 그리고, 아릴알킬의 아릴은 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)k-O-(여기서, q, k, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다)로부터 선택된 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 나타내며, 여기서 아미노 기는 각각 1 또는 2 개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 1 또는 2 개의 C1-C12 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 다른 실시양태에서, "알킬아미노" 라디칼은 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 C1-C3 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 일부 비제한적인 예는 모노 또는 디알킬아미노를 포함한다. 일부 예에는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 및 N-에틸-N-프로프-2-일-아미노 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬알킬" 및 "사이클로알킬알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 일부 비제한적인 예는 사이클로헥실메틸렌, 사이클로프로필에틸렌 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬" 및 "알콕시알킬렌"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알콕시 및 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 기의 일부 비제한적인 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸,에톡시메틸 등을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 치환기로부터 (화학식 b에 도시된 바와 같은) 고리 시스템 내의 하나의 고리의 중심으로 그려진 결합은, 상기 고리 상의 임의의 치환가능한 또는 합리적인 위치에서의 치환기의 치환(예컨대 화학식 b, c, d, e, f, g 및 h로 도시된 거울상 이정질체에서의 임의의 모든 치환 경우를 포함함)을 나타낸다.
Figure pct00005
또한, 달리 언급되지 않는 한, "각각 … 독립적으로"라는 문구는 "(의) 각각은 … 독립적으로"라는 문구와 상호교환가능하게 사용된다. 동일한 심볼에 의해 표시된 특정 옵션은 다른 라디칼에서 서로 각각 독립적이거나; 또는 동일한 심볼에 의해 표시된 특정 옵션은 동일 라디칼에서 서로 각각 독립적인 것으로 넓게 이해되어야 한다. 화학식 p에서와 같이, R9의 특정 옵션은 다수의 R9 사이에서 서로 각각 영향을 주지 않는다.
Figure pct00006
본원에 기재된 바와 같이, 시스템은 분자의 잔부에 부착된 2 개의 부착점을 가질 수 있고, 예컨대 화학식 q는, 이것이 E 또는 E’을 통해 분자의 잔부와 연결될 수 있고, 즉 이러한 두 연결 방식은 합리적인 분자 구조의 경우에서 각각 서로 상호교환가능함을 나타낸다.
Figure pct00007
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질(예를 들어, 거울상 이성질, 부분 입체 이성질 및 기하 이성질(형태(conformational) 이성질)) 구조 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함한다. 따라서, 단일 입체 화학 이성질체뿐만 아니라 본 발명의 거울상 이성질, 부분 입체 이성질 또는 기하 이성질 혼합물은 본원에 개시된 범위 내에 있다.
용어 "전구 약물"은 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은, 예를 들어 혈액에서 전구 약물 형태의 가수 분해 또는 혈액 또는 조직에서 모 형태로의 효소적 변환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구 약물은 예를 들어 에스테르일 수 있다. 전구 약물로서 사용된 일부 일반적인 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C1-24) 에스테르, 아실옥시 메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이 위치에서 전구 약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구 약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구 약물에 대한 상세한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], [J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 [S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]에 제공되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 전체적으로 참고로 인용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
"대사산물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사산물은 관련 기술 분야에 공지된 일상적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수 분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물을 포유 동물과 충분한 시간 동안 접촉시켜 생성된 대사산물을 비롯한, 본원에 개시된 화합물의 대사산물을 포함한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체, 및 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타 내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전의 부호를 나타내기 위해 사용되며, 여기서 (-) 또는 l은 화합물이 좌회전성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d가 접두사로 사용된 화합물은 우회전성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한, 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2 개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 저에너지 장벽을 통해 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 양성자 호변 이성질체(친양성자성(prototropic) 호변 이성질체로도 알려져 있음)의 일부 비제한적 예는, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는, 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 버지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19]에서 약학 적으로 허용가능한 염을 상세하게 설명하며, 이는 본원에 참고로 인용된다. 약학적으로 허용가능하고 비독성 염의 일부 비제한적인 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 및 말론산에 의해 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔 설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트가 포함된다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는, 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC, Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ, Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시-카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설포닐) 에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)-에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 모두 HBV 감염을 효과적으로 억제할 수 있다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, 중수소 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬렌 또는 (5-6 원 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬렌이고;
각각의 R3은 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6-알킬-OC(=O)-C1-6 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-6 알콕시-C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 W는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -(CR7R8)j-;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, C1-6 알킬, NH2C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-6 알킬렌, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성하고;
R4는 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 , 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-6 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-6 알킬렌의 C1-6 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 및 C1-8 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-8 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 또는 C6-10 아릴이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 및 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 f, m, k, h 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00009
상기 식에서,
각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 R1 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IV) 또는 화학식 (IVa)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00011
상기 식에서,
각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2, R3, R4, R9, X1 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 중수소화된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 각각의 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-3 알킬렌, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-3 알킬렌, 하이드록시 C1-4 알킬, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시메틸 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 메틸, 중수소화된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
R3은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 각각의 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌, HOOC-C1-3 알킬렌, C1-4알콕시-C1-3 알킬렌- 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, n-부틸-OC(=O)-, t-부틸-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-3 알킬렌, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시메틸 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-10 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-4 알킬렌 또는 R10-(CR8R8)j-이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-6 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-4 알킬렌의 C1-4 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 R7, R8, Rw, Rx, R18 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, R4는 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-3 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 각각의 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 나프틸은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고; 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고; HOOC-C1-3 알킬렌의 C1-3 알킬렌은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
R10은 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
각각의 R7, R8, Rw, Rx, R18 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, 하이드록시 C2-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 및 C1-6 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, R7, R8, Ry, k 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 및 C1-4 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 및 C1-4 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, R7, R8, Ry, k 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 메틸-S(=O)2-, 에틸-S(=O)2-, n-프로필-S(=O)2-, i-프로필-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 메틸-S(=O)2-, 에틸-S(=O)2-, n-프로필-S(=O)2-, i-프로필-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, n-프로필-OC(=O)-, i-프로필-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R7, R8, h, n 및 q는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 구조들 중 하나의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 본원에 제공되나, 이들 화합물로 한정되지는 않는다:
Figure pct00012
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Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
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Figure pct00020
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Figure pct00022
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Figure pct00024
Figure pct00025
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Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 약학 조성물은 다른 항-HBV 약물을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
상기 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 다른 항-HBV 약물은 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄이다.
다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
상기 용도의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 용도의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
또 다른 양태에서, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 바이러스 질환은 B 형 간염 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환이다.
상기 방법의 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 상기 B 형 간염 감염에 의해 유발된 질환은 간경변증 또는 간세포 발암이다.
또 다른 양태에서, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 약학적으로 허용가능한 유효량의 치료 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 환자의 HBV 질환의 예방 또는 치료 및 이의 중증도의 경감용 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자는 포유 동물이고, 다른 실시양태에서, 상기 환자는 인간이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 용도는 세포를 다른 항-HBV 치료제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 세포를 HBV에 대한 치료 유효량의 상기 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HBV 감염을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은, 세포를 다른 항-HBV 치료제와 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 HBV 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 다른 항-HBV 치료제 또는 약학 조성물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HBV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 다른 항-HBV 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조, 분리 또는 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한, HBV 감염을 효과적으로 억제하기 위한 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 적용에 관한 것이다. HBV 감염을 효과적으로 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 개시된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 환자의 HBV 질환의 경함, 예방, 관리 또는 치료용 약제의 제조에서 사용될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 전구 약물은 본 발명의 범위 내에 있다.
특정 실시양태에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는, 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 그로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 함을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없으며, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 화합물의 염을 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 말산, 2-하이드록시프로피온산, 시트르산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산 등; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 및 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 및 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산; 방향족산, 예컨대 벤조산 및 신남산; 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등; 또는 이들의 조합으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1 급, 2 급 또는 3 급), 알칼리 금속 수산화물, 암모늄, N+(R14)4 염 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 일부 비제한적인 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기 염; 1 급, 2 급 또는 3 급 아민, N+(R14)4 염(여기서, R14는 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4-알킬 등이다)과 같은 암모니아; 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 환식 아민, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유도된 무기 염을 포함하고, 적절한 경우, 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4 급 암모늄 및 아민 양이온을 추가로 포함한다.
약학 조성물, 제형, 화합물 및 약학 조성물의 투여 및 용도
다른 양태에 따르면, 본원에 개시된 약학 조성물의 특성은, 약학 조성물이 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 본 발명에서 열거된 화합물, 또는 실시예의 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 애주번트를 포함하는 것이다. 본원에 개시된 조성물의 화합물은 B 형 간염 바이러스를 효과적으로 억제할 수 있고, 환자에서 바이러스에 의해 유발된 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 감염의 치료에 적합할 수 있다. HBV에 의해 유발된 만성 바이러스성 질환은 발병률(morbidity)을 악화시킬 수 있으며, 만성 HBV 감염은 많은 경우에서 간경화 및/또는 간세포 발암을 유발할 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 언급될 수 있는 적응 영역은, 예를 들어 B 형 간염 바이러스에 의한 감염과 같은 감염성 간염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료이다. 본 발명의 화합물은 특히 만성 B 형 간염 감염의 치료 및 급성 및 만성 B 형 간염 바이러스 감염의 치료에 적합하다.
본 발명은, 비독성 불활성의 약학적으로 적합한 담체 이외에, 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학 조성물을 포함하거나, 또는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 활성 성분, 또는 이의 약학 조성물로 이루어진 약학 제제를 포함한다.
상기 언급된 약학 제제는 또한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 이외의 다른 활성 약학 성분을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 치료를 위해, 또는 적절한 경우 이의 약학적으로 허용가능한 유도체로서 유리(free) 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 전구 약물, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요한 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로, 달리 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 중 어느 하나를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 애주번트을 추가로 포함하고, 본원에서 사용되는 이러한 애주번트는, 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 고체 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제 또는 다른 액체 부형제, 분산제, 변성제(corrigent) 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 활택제, 윤활제, 등을 포함한다. 모두 본원에 참고로 인용된 문헌[Troy et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 [Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에는, 약학적으로 허용가능한 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시하고 있다. 본원에 개시된 화합물과 상용가능하지 않은 임의의 통상적인 보조제가, 예를 들어 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 다른 방식으로 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하는 것을 제외하고는, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
약학적으로 허용가능한 애주번트로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적인 예는 이온 교환제; 알류미늄; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질; 인산염과 같은 완충 물질; 글리신; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물; 물; 프로타민 설페이트, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화 나트륨 및 아연 염과 같은 염 또는 전해질; 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리아크릴 레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 양모 지방; 유당, 포도당 및 자당과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말형 트래가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충 용액 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 비독성 상용성 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화 방지제를 포함한다.
본원에 개시된 화합물의 약학 조성물은 다음 경로 중 어느 하나로 투여될 수 있다: 경구, 분무에 의한 흡입, 국소, 직장, 비강, 국소, 질, 비경구, 예컨대 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 흉골 내 또는 두개 내 주사 또는 주입, 또는 외식 저장조(explanted reservoir)의 도움으로 투여될 수 있다. 경구, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 주사에 의한 투여 경로가 바람직하다.
화합물 및 이의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여 형태는 액체 형태 또는 고체 형태일 수 있다. 액체 형태에는 진성(true) 용액, 콜로이드, 미립자, 현탁액이 포함된다. 다른 투여 형태는 정제, 캡슐, 점적 환제, 에어로졸, 환제, 분말, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제, 좌제, 동결 건조된 분말 주사제, 클라스레이트제, 임플란트, 패치, 리니먼트 등을 포함한다.
경구 정제 및 캡슐은 부형제, 예를 들어 시럽, 아라비아 검, 소르비톨, 트래라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨, 글리신과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카와 같은 윤활제; 감자 전분과 같은 붕해제; 또는 나트륨 라우릴설페이트와 같은 허용가능한 보습제를 포함할 수 있다. 정제는 약학에서 공지 된 방법을 사용하여 코팅될 수 있다.
경구 용액은 물 및 오일의 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭시르로 제조 될 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 매질이 첨가되는 건조된 제품으로 제조될 수 있다. 이 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 셀룰로오스 메틸 에테르, 글루코오스 시럽, 겔, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화된 식용 그리스; 레시틴, 소르비탄 모노레에이트, 아라비아 검과 같은 유화제; 또는 비수성 담체(식용유를 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드 오일, 글리세린과 같은 그리스, 에틸렌 글리콜 또는 에탄올; 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산과 같은 소독제를 포함할 수 있다. 원하는 경우, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
좌제는 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 액체 투여 형태는 일반적으로 화합물 및 멸균된 애주번트로부터 제조된다. 물이 바람직한 애주번트이다. 선택된 애주번트 및 약물 농도의 차이에 따라, 화합물은 애주번트에 용해되거나 상청액으로 제조될 수 있다. 주사용 용액으로 제조될 때, 화합물은, 먼저 물에 용해된 후, 밀봉된 병 또는 앰풀에 포장되기 전에 여과 및 멸균된다.
피부에 국소적으로 적용하기 위해, 본원에 개시된 화합물은 적합한 형태의 연고, 로션 또는 크림으로 제조될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 하나 이상의 애주번트(들)에 현탁되거나 용해된다. 연고 제제에 사용되는 애주번트는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 유화된 왁스 및 물을 포함하나 이에 한정되지는 않고; 로션 및 크림에 사용되는 애주번트에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데실렌 방향족 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 인간 의약 또는 수의학에서 유리한 것으로 입증되었으며, 본원에 개시된 활성 화합물의 총 투여량은 24 시간마다 약 0.5 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg 체중이다. 적절한 경우, 약물은 원하는 효과를 달성하기 위해 단일 용량으로 여러 번 투여된다. 단일 용량의 활성 화합물의 양은 바람직하게는 약 1 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg 체중이다. 그럼에도 불구하고, 용량은 치료 대상의 종류 및 체중, 질환의 성질 및 심각성, 제제의 유형 및 약물 투여 방법, 및 투여 기간 또는 시간 간격에 따라 달라질 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 항-HBV 약물을 추가로 포함한다. 다른 항-HBV 약물은 HBV 폴리머라제 억제제, 면역 조절제 또는 인터페론이다.
HBV 제제는 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모루킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인테펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 벨도나, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄, 등이다.
다른 양태에서, 환자에게 약학적으로 허용가능한 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HBV 질환을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 상기 HBV 질환은, 급성 간염, 만성 간염, 간경변 및 간세포 암종을 포함하여 B 형 간염 바이러스 감염 또는 B 형 간염 감염에 의해 유발되는 간 질환이다. 급성 B 형 간염 바이러스 감염의 증상은, 무증상이거나 급성 간염 증상으로 나타날 수 있다. 만성 바이러스 감염 환자는 간경변 및 간암으로 진행될 수 있는 활성 질환을 앓고 있다.
그러한 HBV 약물은, 다중 투여 요법의 일부로서 본원에 개시된 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약물은, 단일 조성물로 본원에 개시된 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2 개의 활성제는 서로 동시에, 순차적으로 또는 일정 기간 내에 투여될 수 있고, 이는 제제의 원하는 활성을 생성할 것이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 애주번트 물질과 조합될 수 있는 화합물 및 조성물(상기 기재된 하나의 조성물을 포함하는 그러한 조성물 중의) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 통상적으로, 본 명세서에 개시된 조성물의 양은, 유일한 활성제로서 조성물로 일반적으로 투여되는 양을 넘지 않을 것이다. 다른 실시양태에서, 현재 개시된 조성물의 양은, 유일한 치료 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 % 내지 100 %의 범위 일 것이다. 조성물을 포함하는 이들 조성물에서, 본원에 개시된 조성물 및 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다. 이들 화합물은 HBV에 대해 예상치 못한 항바이러스 활성을 가지므로, 바이러스에 의해 유발된 다양한 질환, 특히 급성 및 만성 지속성 HBV 바이러스 감염에 의해 유발된 질환의 치료에 적합하다. 모든 사람이 알고 있듯이, HBV에 의해 유발되는 만성 바이러스성 질환은 상이한 중증도의 다양한 증상을 유발할 수 있고, 만성 HBV 감염은 간경변 및/또는 간세포 암종을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료되는 적응증(indication)의 일부 예는, 감염성 간염, 예를 들어 HBV 감염을 유발할 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염을 포함한다. 보다 바람직하게는, 만성 B 형 간염 감염 및 급성 B 형 간염 바이러스 감염을 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스성 질환, 특히 B 형 간염의 치료 및 예방용 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
일반적인 합성 절차
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 치환기는 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다. 하기의 비제한적 방식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당업자는, 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 적용될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 대안적인 방법이 본원에 개시된 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형, 예를 들어, 간섭 기를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 이용함으로써 및/또는 반응 조건을 일상적으로 변정함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본원에 개시된 다른 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 인식될 것이다.
이하에 기재된 실시예에서, 달리 지시되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니, 아코 케미칼 컴퍼니 및 알파 케미칼 컴퍼니와 같은 상업용 공급업체로부터 구입했으며, 별도의 표시가 없는 한 추가 정제없이 사용했다. 통상의 용매는 산토우 시롱 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광화 리에이전트 케미컬 팩토리 컴퍼니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미컬 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 텐진 위위 파인 케미컬 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텅롱 리에이전트 케미컬 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.), 및 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)와 같은 상업용 공급업체로부터 구입했다.
실리카 겔 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔(200 내지 300 메쉬)는 칭다오 오션 케미컬 팩토리에서 구입했다. 1H NMR 스펙트럼은, 참조 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)과 함께 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3OD 또는 아세톤-d 6 용액(ppm으로 기록됨)을 사용하여 얻었다. 다중 피크가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용되었다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (확장됨), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선), 및 br.s (확장된 단일선). 커플링 상수 J는 주어진 경우 Hertz (Hz)로 보고되었다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는, G1312A 이원(binary) 펌프가 장착된 애질런트 6320 시리즈 LC-MS 분광계에서도 측정되었고, G1316A TCC(컬럼의 온도 제어, 30℃로 유지), G1329A 오토샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 분석에 사용되었다. LC-MS 분광계에서 ESI 소스를 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는, G1312A 이원 펌프가 장착된 애질런트 6120 시리즈 LC-MS 분광계에서도 측정되었고, G1316A TCC(컬럼의 온도 제어, 30℃로 유지), G1329A 오토샘플러 및 G1315B DAD 검출기가 분석에 사용되었다. LC-MS 분광계에서 ESI 소스를 사용하였다.
두 LC-MS 분광계 모두 애질런트 조르백스(Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm 컬럼이 장착되었다. 주입 부피는 샘플 농도에 의해 결정되었다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장에 의해 기록되었다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산(상 A) 및 초순수 중 0.1 % 포름산(상 B)이었다. 구배 용리 조건은 표 1에 나타내었다. 구배 용리 조건은 표 1에 나타내었다.
표 1: 구배 용리 조건
Figure pct00044
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출을 갖는 애질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 평가되었다(조르백스 SB-C18, 2.1 × 30 mm, 4 마이크론, 10 분, 0.6 mL/분 유속, (H2O 중 0.1 % 포름산) 중 5 내지 95%. 컬럼을 40℃에서 작동시켰다.
하기 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
MTBE tert-부틸 메틸 에테르
MeOH 메탄올
MeOH-d 4 중수소화된 메탄올
DCM, CH2Cl2 디클로로메탄
CHCl3 클로로포름, 트리클로로메탄
CDC13 클로로포름-d
CbzCl 카보벤족시 클로라이드
CBZ, Cbz 카보벤족시
Ph3P 트리페닐포스핀
LiOH.H2O 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트
LiHDMS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
tBuXPhos 2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
X-PHOS, X-Phos 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
잔트포스 디메틸비스디페닐포스핀옥산텐
CCl4 테트라클로로메탄
Pd/C 활성탄 상 팔라듐
Boc tert-부톡시카보닐
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카보네이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
CH3I 요오도메탄
SOCl2 티오닐 클로라이드
NaH 나트륨 하이드라이드
PE 페트롤륨 에테르
EA, EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알코올
HCl 염산
K2CO3 칼륨 카보네이트
NaHCO3 나트륨 바이카보네이트
NaOH 나트륨 하이드록사이드
NaCl 나트륨 클로라이드
Na2SO4 나트륨 설페이트
Et3N, TEA 트리에틸아민
NBS N-브로모석신이미드
D2O 중수
H2O 물
mL, ml 밀리리터
RT rt 실온
Rt 체류 시간
1 atm 101.325kPa
h 시간
H2 수소
HCl/EA, HCl/EtOAc 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DIPEA 에틸디이소프로필아민
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DMF N,N- 디메틸포름아미드
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸설폭사이드
CuCN 시안화 구리
CH3OH 메탄올
N2 질소
NH4Cl 암모늄 클로라이드
Ac2O 아세트산 무수물
t1/2 반감기
AUC 곡선 아래 면적
Vss 겉보기 분포 부피
CL 클리어런스(clearance)
F, 절대 생체이용률 생체이용률
Dose 투여량
Tmax 피크까지의 시간
Cmax 최대 농도
hr*ng/mL 혈액 농도*시간
합성 방법
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성 단계를 열거하며, 이때 각각의 R1, R2, R4, R9, X1, m 및 f는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00045
화합물 (2a)은 반응식 1에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 화합물 (1a) (화합물 (1a)는 WO2015074546 의 반응식 1 및 이의 구체적 실시예에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있음) 및 적합한 용매 (예: 에탄올, 등)를 반응시켜 화합물 (2a)를 수득할 수 있다.
실시예
본원의 실시예에 따라 제조된 화합물의 구조는 표 2에 열거되어 있다.
표 2: 실시예 번호 및 이들의 구조
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 1: (2 S ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: (2 S ,4 R )-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00061
1,4-다이옥산 (17 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (5.5 g, 30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 H2O (17 mL) 중 나트륨 카보네이트 (3.5 g, 33 mmol)의 용액을 분획 첨가하고, 그 후, CbzCl (4.8 mL, 34 mmol)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 1,4-다이옥산을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (6.7 g, 79%)로서 수득하였다.
단계 2: (2 S ,4 S )-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00062
디클로로메탄 (67 mL) 중 (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (6.7 g, 24 mmol) 및 DIPEA (13 mL, 74.6 mmol) 의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 메틸설포닐 클로라이드 (3.7 mL, 21 mmol)를 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 수득된 혼합물로부터 분리된 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다.
상기 농축물을 DMF (18 mL)에 용해시키고, 나트륨 아지드 (7.8 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다.
상기 제 2 농축물을 THF (20 mL)에 용해시키고, 그 용액에 THF (40 mL) 중 Ph3P (13 g, 49.6 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 H2O (0.9 g, 48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 염산 (1 M)으로 pH 4로 조정하고, 정치시켜 층들을 분리시켰다. 수 상을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3Х100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (4.5 g, 67 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 279.2 [M+H]+.
단계 3: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 S ,5 S )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00063
메탄올 (16 mL) 중 (2S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (3 g, 9.5 mmol) 및 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (2.6 g, 9.3 mmol)의 용액에 아세트산 (0.16 mL, 2.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3 g, 47.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (4.78 g, 78%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 577.3 [M+H] +.
단계 4: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 S ,5 S )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00064
DCM (26 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 2-((((3S,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (4.78 g, 8.29 mmol) 및 DIPEA (4.3 mL, 25 mmol)의 용액에 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (3.34 g, 16.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을, 원료 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 염산 (1 M, 50 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM (3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (4.3 g, 90%)으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 764.3 [M+Na] +.
단계 5: (2 S ,4 S )-1-벤질 2-메틸 4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00065
DCM (6 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 2-((((3S,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4- 디카복실레이트 (4.3 g, 5.8 mmol)의 용액에 TFA (18 mL)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다.
상기 농축물을 DCM (40 mL)에 용해시키고, DIPEA (5.1 mL, 29 mmol)를 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 가열시키고, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (Boc)2O (2.6 g, 29 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 염산 (1 M, 50 mL)으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM (3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.64 g, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 525.25 [M+Na] +.
단계 6: ( R ) -tert- 부틸 2-((3S,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00066
메탄올 (40 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (2.6 g, 5.2 mmol)의 용액에 Pd/C (1.1 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 충전시켰다. 원료 물질이 소비될 때까지 혼합물을 1 atm H2 하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.9 g, 99%)로서 수득하였다.
단계 7: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00067
이소프로필 요오다이드 (1.8 g, 11 mmol) 중 (R)-tert-부틸 2-((3S,5S)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.9 g, 5.2 mmol), K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) 및 DMF (9 mL)의 용액을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염산 (1 M, 20 mL)으로 조정하고, 정치시켜 층들을 분리시켰다. 유기 층을 버렸다. 수 상을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (1.35 g, 40 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 411.4[M+H]+.
단계 8: (2 S ,4 S )-메틸 1-이소프로필-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-) 피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00068
(R)-tert-부틸 2-((3S,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.35 g, 3.29 mmol)를 이소프로판올 중 수소 클로라이드 (5 mL, 4 mol/L)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.1 g, 3.3 mmol)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 311.5 [M+H]+.
단계 9: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 S ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00069
25 mL 단일 플라스크에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (1.56 g, 3.5mmol)( WO2015144093의 참고 반응식 7 및 실시예에 의해 제조됨), (2S,4S)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-)피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1.1g, 3.18mmol), K2CO3 (2.3 g, 16.4 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.35 g, 63 %)로서 수득하였다.
단계 10: (2 S ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
25 mL 단일 플라스크에 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)- 6-(((S)-2-((3S,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (450 mg, 0.67 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (56 mg, 1.33 mmol), 메탄올 (4 mL) 및 물 (1.3 mL)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (100 mg, 23 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 660.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.13 - 3.67 (m, 9H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.5 Hz,1H), 3.33-3.09 (m, 2H), 2.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.35 -2.18 (m, 2H), 1.46 - 1.25 (m, 6H).
실시예 2: (2 S ,4 R )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: (2 S ,4 S )-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00070
(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 (6.36 g, 38.1 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 그 용액에 빙욕 하에 티오닐 클로라이드 (3.76 mL, 45.7 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.8 g, 98%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 146.2 [M+H]+.
단계 2: (2 S ,4 S )-메틸 4-하이드록시-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00071
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 (2S,4S)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (5.3 g, 29 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (12 g, 86.8 mmol)의 혼합물에 2-요오도프로판 (3.5 mL, 35 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL Х 4)으로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 물 (100 mL Х 3) 및 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (4.1 g, 75 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 188.2 [M+H]+.
단계 3: (2 S ,4 R )-메틸 4-아미노-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00072
디클로로메탄 (40 mL) 중 (2S,4S)-메틸 4-하이드록시-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실레이트 (4 g, 21.4 mmol) 및 트리에틸아민 (6.0 mL, 42.8 mmol)의 용액에 메틸설포닐 클로라이드 (2.8 g, 23.5 mmol)를 빙욕 하에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL Х 3)로 추출하였다. 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.
상기 농축물에 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 및 나트륨 아지드 (1.8 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
상기 잔류물을 메탄올 (15 mL)에 첨가하고, 이어서 Pd/C (526 mg, 0.5 mmol, 중량% is 10 %)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 충전시키고, 이어서 혼합물을 실온에서 1 atm H2 에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.71 g, 18 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 187.2 [M+H]+.
단계 4: ( R )-디- tert- 부틸 2-((((3 R ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노) 메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00073
메탄올 (10 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-아미노-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실레이트 (0.71 g, 3.8 mmol) 및 (S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.2 g, 3.8 mmol)의 용액에 아세트산 2 방울을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.5 g, 8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 용매 대부분을 진공 증류에 의해 제거하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mLХ3)로 추출하고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl (60 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 물질 (0.94 g, 51 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 485.4 [M+H]+.
단계 5: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 R ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일) ((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00074
디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-디-tert-부틸 2-((((3R,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (0.95 g, 2.0 mmol) 및 DIPEA (0.76 g, 5.9 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.79 g, 3.9 mmol)를 천천히 빙욕 하에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온시키고, 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC로 반응을 모니터링하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.85 g, 67%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 650.3 [M+H]+.
단계 6: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 R ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00075
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 2-((((3R,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (0.85 g, 1.3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다.
상기 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 g, 7 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 40℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하고, 이어서 (Boc)2O (0.9 g, 4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체 (298 mg, 50 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 411.2 [M+H]+.
단계 7: (2 S ,4 R )-메틸 1-이소프로필-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00076
디클로로메탄 (6 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((3R,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (298 mg, 0.72 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (6 mL, 77.5 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg, 0.70 mmol, 97 %)로서 수득하였다.
단계 8: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 R ,5 S )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00077
(2S,4R)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (266 mg, 0.6268 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (260 mg, 1.88 mmol)를 에탄올 (6 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (278 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (306 mg, 72 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.1 [M+H]+.
단계 9: (2 S ,4 R )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
(R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3R,5S)-1-이소프로필-5-(메톡시 카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2 -일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (270 mg, 0.40 mmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 이어서 나트륨 하이드록사이드 (110 mg, 2.75 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 8/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (168 mg, 63 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 660.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz,1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.06 (d, J = 17.2 Hz,1H), 3.99 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H),3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48- 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.33 (d, 3H).
실시예 3: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00078
물질로서 (2R, 4R)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (8 g, 44.0 mmol), 1,4-다이옥산 (80 mL), 물 (80 mL), 나트륨 바이카보네이트 (7.4 g, 88 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (8.0 mL, 53 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 1에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (12.1 g, 98%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 280.2 [M+H]+.
단계 2: (2 R ,4 S )-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00079
물질로서 (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (12 g, 42.96 mmol), 트리에틸아민 (9.1 mL, 65 mmol), 디클로로메탄 (120 mL), 메틸설포닐 클로라이드 (6.1 g, 52 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (80 mL), 나트륨 아지드 (4.4 g, 67 mmol), 테트라하이드로푸란 (120 mL), 트리페닐포스핀 (31.4 g, 119 mmol) 및 물 (2.5 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 2에 따라 표제 화합물을 담황색 오일 (8.2 g, 75%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 279.3[M+H]+.
단계 3: ( R )-디- tert- 부틸 2-((((3 S ,5 R )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00080
물질로서 (2S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (3.7 g, 12 mmol), (2R,4S)-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트, 메탄올 (40 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.2 g, 18 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 표제 화합물을 담황색 오일 (5.2 g, 77%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 577.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 S ,5 R )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00081
물질로서 (R)-디-tert-부틸 2-((((3S,5R)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (5.2 g, 9.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3 mL, 17.8 mmol), 디클로로메탄 (50 mL) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.8 g, 13 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 4에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (5.2 g, 78%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 764.3[M+Na]+.
단계 5: (2 R ,4 S )-1-벤질 2-메틸 4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00082
물질로서 (S)-디-tert-부틸 2-((((3S,5R)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (4.3 g, 5.8 mmol), 트리플루오로아세트산 (20 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 g, 27 mmol), (Boc)2O (2.5 mL, 11 mmol) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 5에 따라 표제 화합물을 담황색 오일 (2.1 g, 77%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 525.2 [M+Na]+.
단계 6) ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00083
물질로서 (2R,4S)-1-벤질 2-메틸 4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-2(3H)-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (2.8 g, 5.6 mmol), 메탄올 (60 mL), Pd/C (0.59 g, 0.55 mmol, 중량%는 10 %임)를 사용하여 실시예 1의 단계 6에 따라 표제 화합물을 제조하였다(1.8 g, 88%). MS (ESI, 양이온) m/z: 369.5 [M+H]+.
단계 7) ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00084
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.7 g, 4.6 mmol), 칼륨 카보네이트 (1.6 g, 12 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 이소프로판 요오다이드 (1 mL, 9.9 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 7에 따라 표제 화합물을 연황색 고체 (610 mg, 32%)로서 제조하였다. MS: (ESI, 양이온) m/z: 411.3 [M+H]+.
단계 8: (2 R ,4 S )-메틸 1-이소프로필-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00085
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (520 mg, 1.27 mmol), 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 8에 따라 표제 화합물을 갈색 오일 (523 mg, 97 %)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 311.2 [M+H]+.
단계 9: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 S ,5 R )-1-이소프로필-5-(메톡시 카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00086
물질로서 (2R,4S)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (100 mg, 0.23 mmol), 칼륨 카보네이트 (97 mg, 0.70 mmol), 에탄올 (10 mL) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (105 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 9에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (61 mg, 38 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.1 [M+H]+.
단계 10) (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
물질로서 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3S,5R)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (158 mg, 0.23 mmol), 나트륨 하이드록사이드 (94 mg, 2.35 mmol), 메탄올 (6 mL) 및 물 (2 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 10에 따라 표제 화합물을 황색 오일 (113 mg, 73 %)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 660.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.90 -3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz,1H), 3.02 (s, 1H), 2.79 (dd, J = 28.0, 9.6 Hz,2H), 2.50 (s, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 6H).
실시예 4: (2 R ,4 R )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: (2 R ,4 S )-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00087
물질로서 (2R, 4S)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (3.3 g, 18 mmol), H2O (17 mL), 1,4-다이옥산 (17 mL), 나트륨 카보네이트 (2.1 g, 20 mmol) 및 CbzCl (2.9 mL, 20 mmol)을 사용하여 실시예 1의 단계 1에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (2.8 g, 55%)로서 제조하였다.
단계 2: (2 R ,4 R )-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00088
물질로서 (2R,4S)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (2.8 g, 10 mmol), DIPEA (5.2 mL, 30 mmol), 디클로로메탄 (28 mL), 메틸설포닐 클로라이드 (1.6 mL, 21 mmol), DMF (18 mL), 나트륨 아지드 (1.3 g, 20mmol), Ph3P (5.3 g, 20 mmol) 및 THF (10 mL)를 사용하여 실시예 1의 단계 2에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (1.66 g, 59%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 279.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 R ,5 R )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00089
물질로서 (2S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.9 g, 6.0 mmol), (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.6 g, 5.7 mmol), 아세트산 (0.16 mL, 2.8 mmol), 메탄올 (16 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.1 g, 18 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 3에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (2.6 g, 78%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 577.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-디- tert- 부틸 2-((((3 R ,5 R )-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00090
물질로서 p-니트로벤질 클로로포르메이트 (1.8 g, 8.9 mmol), (S)-디-tert-부틸 2-((((3R,5R)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (2.6 g, 4.5 mmol), DIPEA (1.7 mL, 9.7 mmol) 및 DCM (26 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 4에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (3.0 g, 90%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 764.3 [M+Na]+.
단계 5: (2 R ,4 R )-1-벤질 2-메틸 4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure pct00091
물질로서 (S)-디-tert-부틸 2-((((3R,5R)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (3 g, 4.0 mmol), DCM (6 mL), TFA (18 mL), DIPEA (35 mL, 201 mmol) 및 (Boc)2O (1.8 g, 8.2 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 5에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (1.82 g, 90%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 525.2 [M+Na]+.
단계 6: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 R ,5 R )-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00092
물질로서 (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.8 g, 3.6 mmol), Pd/C (0.76 g, 0.71 mmol) 및 메탄올 (40 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 6에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (1.3 g, 99%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 7: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 R ,5 R )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00093
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3R,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (800 mg, 2.2 mmol), K2CO3 (600 mg, 4.3 mmol), DMF (8 mL), 이소프로판 요오다이드 (738 mg, 4.3 mmol)를 사용하여 실시예 1의 단계 7에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (329 mg, 36.91%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 411.6 [M+H]+.
단계 8: (2 R ,4 R )-메틸 1-이소프로필-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00094
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3R,5R)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (329 mg, 0.80 mmol), 이소프로판올 중 수소 클로라이드 용액 (4 mol/L, 5 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 8에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (307 mg, 100%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 311.2[M+H]+.
단계 9: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 R ,5 R )-1-이소프로필-5-(메톡시 카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00095
물질로서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.36g, 0.8mmol), (2R,4R)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (307 mg, 0.80 mmol), K2CO3 (552 mg, 4 mmol) 및 에탄올 (5 mL)을 사용하여 실시예 1의 단계 9에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (340 mg, 63%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.2 [M+H]+.
단계 10: (2 R ,4 R )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
물질로서 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3R,5R)- 1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (340 mg, 0.50 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (42 mg, 1.00 mmol), 메탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)를 사용하여 실시예 1의 단계 10에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (100 mg, 30%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.44 ( m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 6H).
실시예 5: (2 R ,4 R )-4-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: 1-벤질 4 -tert- 부틸 2-((((3 R ,5 R )-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일) 아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00096
디클로로메탄 (15 mL) 중 (2R,4R)-메틸 4-아미노-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 4.29 mmol) 및 1-벤질 4-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.65 g, 4.74 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.88 g, 8.60 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.08 g, 49%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 519.3 [M+H]+.
단계 2: (2 R ,4 R )-1-이소프로필-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00097
나트륨 하이드라이드 (386 mg, 9.65 mmol, 중량%는 60%임), 및 테트라하이드로푸란 (20 mL)를 순서대로 N2 하에 건조 플라스크에 첨가하였다. 균일하게 혼합 후, 1-벤질 4-tert-부틸 2-((((3R,5R)-1-이소프로필-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 빙욕 하에 물 (30 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 염산 (1 M)으로써 약 pH 3으로 조정하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 HCl/EtOAc (5 mL, 20 mmol, 4.0 mol/L)를 첨가하고, 생성된 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.64g, 90%)로서 수득하였다.
단계 3: (2 R ,4 R )-4-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
(2R,4R)-1-이소프로필-4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 (0.17 g, 0.46 mmol), 에탄올 (5 mL), 칼륨 카보네이트 (374 mg, 1.35 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4- 디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (200 mg, 0.45 mmol)를 순서대로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg, 36.97 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 660.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz,1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz,1H), 6.18 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 6H).
실시예 6: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H ) -카복실레이트
Figure pct00098
메탄올 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 0.81 mmol)의 용액에 포름알데하이드 수용액 (37%, 0.61 mL, 8.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (107 mg, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (101 mg, 32%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 383.2 [M+H]+.
단계 2: (2 R ,4 S )-메틸 1-메틸-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00099
디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (268 mg, 0.70 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 84.23%)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS: (ESI, 양이온) m/z: 283.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00100
(2R,4S)-메틸 1-메틸-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.59 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (245 mg, 1.77 mmol)를 첨가하고, 5 분 동안 교반 후, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (262 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 TLC로 모니터링하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (280 mg, 73%)로서 수득하였다. MS: (ESI, 양이온) m/z: 646.2 [M+H]+.
단계 4: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산
(R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol)를 메탄올 (6 mL)에 용해시키고, 이어서 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(65 mg, 1.55 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 TLC로 모니터링하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (180 mg, 92 %)로서 수득하였다. MS: (ESI, 양이온) m/z: 632.8 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13-8.00 (m, 2H),7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 5H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.90 -3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H).
실시예 7: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-(2-2-메톡시에틸)피롤리딘-2-카복실산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00101
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.54 mmol), 메톡시에탄알 (62 mg, 0.82 mmol), 메탄올 (10 mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (72 mg, 1.09 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 1에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (181 mg, 78%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 427.7 [M+H]+.
단계 2: (2 R ,4 S )-메틸 1-(2-메톡시에틸)-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00102
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-이소프로필-1-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)를 사용하여 실시예 6의 단계 2에 따라 표제 화합물을 회갈색 오일 (100 mg, 97 %)로서 제조하였다.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00103
물질로서 (2R,4S)-메틸 1-(2-메톡시에틸)-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.36 mmol), 에탄올 (10 mL), 칼륨 카보네이트 (151 mg, 1.09 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (161 mg, 0.36 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 3에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (210 mg, 83.75%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 690.1 [M+H]+.
단계 4: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2-카복실산
물질로서 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (300 mg, 0.43 mmol), 메탄올 (6 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (92 mg, 2.19 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 4에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (230 mg, 78 %)로서 제조하였다. MS: (ESI, 양이온) m/z: 676.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.81 (m, 5H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.03- 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 8: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소프로필피롤리딘-2-카복실산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-1-이소부틸-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00104
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.5429 mmol), 메탄올 (10 mL), 이소부티르알데하이드 (59 mg, 0.814 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (72 mg, 1.09 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 1에 따라 표제 화합물을 무색 오일 (168 mg, 73 %)로서 제조하였다. MS: (ESI, 양이온) m/z: 425.7 [M+H]+.
단계 2: (2 R ,4 S )-메틸 1-이소부틸-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00105
물질로서 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-1-이소부틸-5-(메톡시카보닐) 피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (180 mg, 0.42 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL, 129 mmol)을 사용하여 실시예 6의 단계 2에 따라 표제 화합물을 회갈색 오일 (200 mg, 86 %)로서 제조하였다.
단계 3: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-((3 S ,5 R )-1-이소부틸-5-(메톡시 카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00106
물질로서 (2R,4S)-메틸 1-이소부틸-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (121 mg, 0.22 mmol), 에탄올 (10 mL), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (61 mg, 0.44 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 3에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 78 %)로서 수득하였다. MS MS (ESI, 양이온) m/z: 688.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.1 Hz,1H), 6.05 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 2.08 - 1.91 ( m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 6H).
단계 4: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-이소부틸피롤리딘-2-카복실산
물질로서 (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)-1-이소부틸피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (300 mg, 0.44 mmol), 메탄올 (6 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (87 mg, 2.18 mmol)를 사용하여 실시예 6의 단계 4에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (160 mg, 54 %)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 674.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11-8.08 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.61 -3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz,3H).
실시예 9: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카복실산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-((3 S ,5 R )-5-(메톡시카보닐)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00107
디클로로메탄 (8 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.357 mmol) 및 트리에틸아민 (278 mg, 2.71981 mmol)의 용액에 메틸설포닐 클로라이드 (238 mg, 2.036 mmol)를 빙욕 하에 첨가하고, 혼합물을 이 온도로 유지하고, 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 추가로 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL Х 3)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 66%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 469.7 [M+Na]+.
단계 2: (2 R ,4 S )-4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00108
(R)-tert-부틸 2-((3S,5R)-5-(메톡시카보닐)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.4 g, 0.89 mmol), 메탄올 (5 mL), 물 (5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.37 g, 8.9 mmol)를 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (60 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 농축 염산으로써 pH 5-6으로 조정하고, 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.38 g, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 433.1 [M+H]+.
단계 3: (2 R ,4 S )-1-(메틸설포닐)-4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00109
(2R,4S)-4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카복실산 (0.38 g, 0.88 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)를 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.39 g, 100%)을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 333.1 [M+H]+.
단계 4: (2 R ,4 S )-4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-2-카복실산
(2R,4S)-1-(메틸설포닐)-4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트 (0.39 g, 0.87 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로 피리미딘-5-카복실레이트 (0.39 g, 0.87 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.25 g, 1.8 mmol) 및 무수 에탄올 (10 mL)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (242 mg, 40%) 로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z:696.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz,1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,1H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 5H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.6, 6.6, 2.6 Hz,1H).
실시예 10: 2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-5-카복실산
단계 1: ( S )-메틸 2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-5-카복실레이트
Figure pct00110
25 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol), 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트 (290 mg, 1.31 mmol), 잔트포스 (72 mg, 0.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (68 mg, 0.07 mmol), 세슘 카보네이트 (810 mg, 2.49 mmol) 및 다이옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2 시간 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 포화 염수 (10 mL Х 3)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황토색 고체 (359 mg, 76%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 383.0[M+H]+.
단계 2: ( S )-2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸 -5-카복실산
Figure pct00111
50 mL 1 구 플라스크에 ( S )-메틸 2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-5-카복실레이트 (333 mg, 0.87 mmol), THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 LiOH.H2O (183 mg, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 염산 (6 M)으로써 pH 7로 빙욕 하에 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석시키고, 포화 칼륨 카보네이트 수용액으로써 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 정치시켜 층으로 분리시켰다. 유기 층을 버렸다. 수 층을 에틸 아세테이트 (10 mL Х 2)로 세척하고, 수 층에 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 염산 (6 M)으로써 pH 4-5로 조정하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈황색 고체 (232 mg, 72%) 로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 369.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00112
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-2-(7-(tert-부톡시카보닐) -3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-5-카복실산 (230 mg, 0.62 mmol), 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 HCl 에틸 아세테이트 용액 (5 mL, 20 mmol, 4 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 분 동안 정치시키고, 상청액을 버렸다. 고체를 에틸 아세테이트 (5 mL Х 2)로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (190 mg, 99%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 269.1 [M+H]+
단계 4: 2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-5-카복실산
Figure pct00113
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (315 mg, 0.56 mmol), (S)-2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-5-카복실산 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.62 mmol), 칼륨 카보네이트 (174 mg, 1.25 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (59 mg, 15%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 632.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.01- 2.94 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 11: (2 R )-2-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
단계 1: ( R )-2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로피온산
Figure pct00114
(R)-페닐알라닌 (4.2 g, 25 mmol), 물 (30 mL), 1,4-다이옥산 (30 mL) 및 나트륨 바이카보네이트 (5.1 g, 61 mmol)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 10 분 동안 교반 후, (Boc)2O (10.1 g, 45.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, HCl (1 M)로써 pH 6-7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.0g, 91%). MS (ESI, 양이온) m/z: 288.2 [M+Na]+.
단계 2: ( R )-벤질 2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로피오네이트
Figure pct00115
(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로피온산 (6.0 g, 23 mmol), 벤질 브로마이드 (4.0 mL, 37 mmol), 칼륨 카보네이트 (6.3 g, 45 mmol) 및 아세토니트릴 (90 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (90 mL)를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고(60 mLХ2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (5.72g, 70%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 378.2 [M+Na]+.
단계 3: ( R )-벤질 2-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드
Figure pct00116
250 mL 1 구 플라스크에 (R)-벤질 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로피오네이트 (4.0 g, 11 mmol) 및 HCl 에틸 아세테이트 용액 (4 mol/L, 50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켰다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.1 g, 64%)로서 수득하였다.
단계 4: 디- tert- 부틸 2-(((( R )-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)메틸) 피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00117
100 mL 1 구 플라스크에 디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (2.1g, 6.7 mmol), (R)-벤질 2-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 (2.1 g, 7.2 mmol), 디클로로메탄 (40 mL) 및 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.88 g, 13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/10)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.2 g, 59%). MS (ESI, 양이온) m/z: 554.3 [M+H]+.
단계 5: 디- tert- 부틸 2-(((( R )-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)((4-니트로페녹시) 카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00118
100 mL 1 구 플라스크에 디-tert-부틸 2-((((R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (2.2 g, 4.0 mmol), 디클로로메탄 (40 mL) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 혼합하고, p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.88 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.9 g, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 741.2 [M+Na]+.
단계 6: tert- 부틸 2-(( R )-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00119
50 mL 1 구 플라스크에 디-tert-부틸 2-((((R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.3 g, 1.8 mmol), 디클로로메탄 (4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (20 mL) 및 DIPEA (1.6mL, 9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 (Boc)2O (0.84 mL, 4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.36 g, 42%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 480.2 [M+H]+;
단계 7: (2 R )-2-(7 - ( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
Figure pct00120
50 mL 1 구 플라스크에 tert-부틸 2-((R)-1-(벤질옥시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.36 g, 0.75 mmol), 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 Pd/C (10%, 0.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 H2 하에 교반하고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.27 g, 92%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 390.1 [M+H]+.
단계 8: (2 R )-2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드
Figure pct00121
25 mL 1 구 플라스크에 (2R)-2-(7- ( tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-3-페닐프로피온산 (0.27 g, 0.69 mmol) 및 EtOAc (6 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 희석시키고, 이어서 진공에서 농축시키고, 상기 공정을 2회 반복하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (0.2 g, 91%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 290.1 [M+H]+.
단계 9: (2 R )-2-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
50 mL 플라스크에 (2R)-2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.61 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.39 g, 0.61 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.24 g, 1.7 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 농축시키고, 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 혼합물을 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 버렸다. 수 층을 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3)로 세척하고, 유기 층을 버렸다. 수 상을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석시키고, 염산으로써 pH 5로 조정하고, 수 층을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (0.27 g, 67%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 653.1 [M+1]+；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d , J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 3H) , 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=14.8, 4.8Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 12: 3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
단계 1: (2 R )-디- tert- 부틸 2-(((3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00122
100 mL 1 구 플라스크에 (S)-디-tert-부틸 2-포르밀피페라진-1,4-디카복실레이트 (2.0 g, 6.4mmol), 벤질 3-아미노-3-페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 (1.8 g, 7.0 mmol), 디클로로메탄 (40 mL) 및 트리에틸아민 (1.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.8 g, 10 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.4 g, 40%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 554.8 [M+H]+.
단계 2: (2 S )-디- tert- 부틸 2-(((3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)((4-니트로페닐옥시) 카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00123
100 mL 1 구 플라스크에 (2R)-디-tert-부틸 2-(((3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.2 g, 2.17 mmol), 디클로로메탄 (15 mL), p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.66 g, 3.3 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.4 g, 90%)로서 수득하였다.
단계 3: (8 aR ) -tert- 부틸 2-(3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00124
100 mL 1 구 플라스크에 (2S)-디-tert-부틸 2-(((3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)((4-니트로페닐옥시)카보닐)아미노)메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.0 g, 1.4 mmol), 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (10 mL)로 희석시키고, 다시 농축시키고, 상기 공정을 2회 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 DIPEA (2.0 mL)로 희석시키고, 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 (Boc)2O (1.4 mL, 5.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석시키고, 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.6 g, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 480.7 [M+H]+.
단계 4: 3-(( R )-7-(7 -tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
Figure pct00125
50 mL 1 구 플라스크에 (8aR)-tert-부틸 2-(3-(벤질옥시)-3-옥소-1-페닐프로필)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.33 g, 0.69 mmol), 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 Pd/C (0.3 g, 중량%=10%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.27 g, 100%). MS (ESI, 양이온) m/z: 334.5. [M+H-56]+.
단계 5: 3-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00126
50 mL 플라스크에 3-((R)-7-(7-tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-3-페닐프로피온산 (0.33 g, 0.85 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.3 g, 87%)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-페닐프로피온산
50 mL 플라스크에 3-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.74 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.43 g, 0.92 mmol), 칼륨 카보네이트 (0.25 g, 1.84 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 농축 염산으로써 pH 5로 조정하고, 수 상을 버리고, 유기 상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 20%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 653.1 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 10.1, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 11.0 Hz, 1H).
실시예 13: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
단계 1: 메틸 4-브로모페닐프로피오네이트
Figure pct00127
100 mL 1 구 플라스크에 3-(4-브로모페닐)프로피온산 (0.50 g, 2.2 mmol), 아세토니트릴 (20 mL), 칼륨 카보네이트 (0.60 g, 4.3 mmol) 및 요오도메탄 (0.16 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.43 g, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00128
100 mL 2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (228 mg, 0.95 mmol), 메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트 (230 mg, 0.95 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (87 mg, 0.095 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (80 mg, 0.19 mmol), 세슘 카보네이트 (0.62 g, 1.89 mmol) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (171 mg, 45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 426.1[M+Na]+.
단계 3: ( R )-3-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
Figure pct00129
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (161.5 mg, 0.40 mmol), 메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (83 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 정치시켜 층을 분리시키고, 수 층을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.12 g, 77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 412.1[M+Na]+.
단계 4: ( S )-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산 하이드로클로라이드
Figure pct00130
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-3-(4-(7-(tert-부틸옥시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 (0.12 g, 0.31 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 HCl 용액 (4 M, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.10 g, 100%)로서 수득하였다. MS: (ESI, 양이온)m/z: 290.1[M+H]+.
단계 5: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
Figure pct00131
25 mL 2 구 플라스크에 (S)-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 하이드로클로라이드 (0.09 g, 0.28 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.12 g, 0.28 mmol), 칼륨 카보네이트 (76 mg, 0.55 mmol) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척하고, 합친 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 6으로 조정하고, 혼합물을 정치시켜 층을 분리시키고, 수 상을 EA (10 mL)로 추출하고, 수 상을 버리고, 합친 유기 층을 포화 수성 NaCl (10 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM (V/V) = 1/25)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (85 mg, 47.1%)로서 수득하였다. MS(ESI,양이온) m/z: 653.0[M+H]+；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 14: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
단계 1: 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트
Figure pct00132
0℃에서, 메탄올 (22 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세트산 (4 g, 18.6 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.62 mL)를 천천히 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA (30 mL)로 희석시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 포화 수성 NaCl (30 mL)로 차례로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (3.23 g, 75.80%)로서 수득하였다.
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00133
50 mL 2 구 플라스크에 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (1 g, 4.37 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.05 g, 4.35 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0.32 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (200 mg, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3 (2.82 g, 8.65 mmol)를 첨가하고, 시스템을 탈기시키고, N2로 3회 충전시키고, 이어서 1,4-다이옥산 (80 mL)을 첨가하고, 시스템을 탈기시키고, N2로 추가 3회 충전시켰다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc (75 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시키고, 혼합물을 진탕시키고, 정치시켜 층을 분리시키고, 수 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1.2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 23.53%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 334.30 [M+H -56]+.
단계 3: ( S )-메틸 2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세테이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00134
DCM (3.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (400 mg, 1.03 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (413 mg, 99.94%)로서 수득하였다.
단계 4: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00135
(S)-메틸 2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아세테이트 트리플루오로아세테이트 (413 mg, 1.03 mmol)를 에탄올 (8 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (500 mg, 1.12 mmol) 및 K2CO3 (566 mg, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물에 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진탕시키고, 이어서 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하고, 수 층을 EA (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (347 mg, 51.75%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
(R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(((S)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (347 mg, 0.53 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시키고, 이어서 MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 LiOH.H2O (140 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 묽은 염산으로써 pH 5-6로 조정하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA (30 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (130 mg, 38.28%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 639.1[M+H]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.25 (중첩, 3H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.86 (d, J=7.6Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H).
실시예 15: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸프로피온산
단계 1: 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트
Figure pct00136
무수 DMF (12.5 mL) 중 메틸 2-(4-브로모)아세테이트 (1.00 g, 4.37 mmol)의 용액에 NaH (700 mg, 17.5 mmol, 60%)를 N2 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, CH3I (1.62 mL)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 이어서 실온에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 완료 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.12 g, 99.8%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00137
50 mL 2 구 플라스크에 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트 (689 mg, 2.68 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (630 mg, 2.61mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0.19 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (550 mg, 1.26 mmol), Cs2CO3 (173 mg, 0.53 mmol) 및 1,4-다이옥산 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (25 mL)로 세척하였다. 여액에 EtOAc (75 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 층으로 분리시켰다. 수 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1.2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 17.88%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.1[M+Na]+.
단계 3: ( R )-2-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)-2-메틸프로피온산
Figure pct00138
(R)-tert-부틸 2-(4-(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.48 mmol)를 THF (6 mL)에 용해시키고, 이어서 MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 LiOH.H2O (85 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수 상을 묽은 염산으로써 pH 5-6로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL) 이어서 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (155 mg, 80.19%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 426.3 [M+Na] +.
단계 4: ( S )-2-메틸-2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산-트리플루오로아세테이트
Figure pct00139
DCM (8 mL) 중 (R)-2-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-2(3H)-일)페닐)-2-메틸프로피온산 (155 mg, 0.38 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (160 mg, 99.79%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H ) -일)페닐)-2-메틸프로피온산
(S)-2-메틸-2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (160 mg, 0.38 mmol)를 에탄올 (8 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (205 mg, 0.46 mmol) 및 K2CO3 (210 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 EA (30 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석시키고, 이어서 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하였다. 유기 층을 수집하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc (V/V) = 1/4)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (30 mg, 11.73%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H).
실시예 16: 3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로판산
단계 1: 3-(4-브로모페닐)-3-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)프로피온산
THF (5 mL) 중 3-아미노-3-(4-브로모페닐)프로피온산 (200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 NaOH (32 mg, 0.8 mmol) 및 Boc2O (0.30 mL, 1.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석시키고, 이어서 묽은 염산 (1 M)을 교반하면서 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다. 유기 층을 수집하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (282 mg, 99.99%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 365.9 [M+Na] +.
단계 2: 메틸 3-(4-브로모페닐)-3-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트
Figure pct00140
3-(4-브로모페닐)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피온산 (200 mg, 0.58 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, HATU (230 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (75 mg, 0.58 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 MeOH (10 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 제거하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (208 mg, 99.94%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 302.1 [M+H-56]+.
단계 3: (8 aR )-벤질 2-(4-(1-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00141
(R)-벤질 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-7(1H)-카복실레이트 (326 mg, 1.18 mmol), 메틸 3-(4-브로모페닐)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트 (433 mg, 1.21 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0.08 mmol), tBu-잔트포스 (50 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3 (780 mg, 2.39 mmol) 및 1,4-다이옥산 (35 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 4회 충전시키고, 90℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (500 mg, 74.85%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 575.2 [M+Na]+.
단계 4: 3-(4-(( R )-7-((벤질옥시)카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)-3-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)프로피온산
Figure pct00142
(8aR)-벤질 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (495 mg, 0.90 mmol)를 THF (8 mL)에 용해시키고, 이어서 H2O (8 mL) 중 LiOH.H2O (260 mg, 10.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 물 (60 mL)에 용해시키고, EA (30 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수 상을 묽은 염산으로써 pH 5-6로 조정하고, 이어서 EA (3 Х 40 mL)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 포움 고체 (364 mg, 0.70 mmol, 75.45%)로서 수득하였다.
단계 5: 3-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
Figure pct00143
3-(4-((R)-7-((벤질옥시)카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로피온산 (273.4 mg, 0.51 mmol)를 MeOH (8 mL)에 용해시키고, 이어서 Pd/C (180 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (15 mL)로 세정하고, 이어서 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 47.55%)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로판산
3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산 (130 mg, 0.32 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (270 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (175 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시키고, 이어서 묽은 염산으로써 pH 5-6로 조정하고, 유기 층을 수집하고, 수 상을 EA (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 합쳤다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (83 mg, 33.62%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 768.4 [M+H]+；MS (ESI, 양이온) m/z: 768.4 [M+H]+；1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
실시예 17: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
단계 1: 메틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트
Figure pct00144
50 mL 2 구 플라스크에 LDA (1.3 mL, 2.6 mmol, 2 mol/L)를 N2 하에 -78℃에서 첨가하고, 약 10 분 후, 무수 THF (1 mL) 중 메틸 이소부티레이트 (220 mg, 2.15 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 약 1 시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 무수 THF (2 mL) 중 p-브로모벤질 브로마이드 (646 mg, 2.58 mmol)를 시린지로 시스템 주변에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 약 15 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 Et2O (15 mL)로 추출하고, 유기 상을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체 (463 mg, 79.3%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00145
50 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (346 mg, 1.43 mmol), 메틸 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트 (389 mg, 1.43 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (79 mg, 0.09mmol), 잔트포스 (83 mg, 0.14 mmol), 세슘 카보네이트 (935 mg, 2.87 mmol) 및 1,4-다이옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 N2 하에 가온시키고, 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 여과시켰다. 여액에 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 (10 mL)로 세척하고, 유기 상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 80.77%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 376.2 [M-56+H]+; 454.3 [M+Na]+; 863.4 [2M+H]+.
단계 3: ( R )-3-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)-2,2-디메틸프로피온산
Figure pct00146
50 mL 1 구 플라스크에 ( R )-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.16mmol), MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 NaOH (83 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 염산 (6 M)으로 pH 5-6으로 산성화시키고, 이어서 농축시켜 THF 및 MeOH 대부분을 제거하고, 백색 고체를 침전시키고, 혼합물을 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 H2O (15 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공에서 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (462 mg, 95.50%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 362.1 [M-56+H]+; 440.1 [M+Na]+.
단계 4: ( S )-2,2-디메틸-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산 하이드로클로라이드
Figure pct00147
1 구 플라스크에 (R)-3-(4-(7-(tert-부톡시카보닐) -3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산 (496 mg, 1.19 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 HCl (10 mL, 40 mmol, 4 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 1,4-다이옥산 (5 mL)으로 세척하고, 실온에서 진공에서 2 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (345 mg, 82.08%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 318.2 [M+H]+.
단계 5: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
1 구 플라스크에 (S)-2,2-디메틸-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 하이드로클로라이드 (345 mg, 0.98 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (434 mg, 0.98 mmol), 칼륨 카보네이트 (272 mg, 1.95 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하고, 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여액을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 염산 (6 M)으로 pH 5로 조정하고, 수 상을 EtOAc (15 mL)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (479 mg, 72.11%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 681.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 6H).
실시예 18: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸프로피온산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-포르밀페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00148
2 구 플라스크에 4-브로모벤즈알데하이드 (1.00 g, 5.40 mmol), (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.43 g, 5.93 mmol), Pd2(dba)3 (255 mg, 0.27 mmol), 잔트포스 (332 mg, 0.56 mmol) 및 Cs2CO3 (3.27 g, 9.73 mmol)를 첨가하고, 이어서 1,4-다이옥산 (60 mL)을 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA (100 mL)로 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, 포화 NaCl 수용액 (100 mL Х 2)을 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.62 g, 86.80%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 290.2 [M-56+H]+.
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00149
(R)-tert-부틸 2-(4-포르밀페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.58 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)프로피오네이트 (230 mg, 0.63 mmol)를 분획 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 실온으로 옮기고, 12 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 40.21%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 374.3 [M-56+H]+.
단계 3: (8 aR ) -tert- 부틸 2-(4-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00150
MeOH (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 12 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 99.50%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 454.2 [M+Na]+.
단계 4: 3-(4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸프로피온산
Figure pct00151
(8aR)-tert-부틸 2-(4-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (321 mg, 0.74 mmol)를 THF (8 mL)에 용해 시키고, 이어서 H2O (8 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (247 mg, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 묽은 염산으로써 pH 5-6로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL Х 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg, 99.94%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-메틸-3-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00152
DCM (10 mL) 중 3-(4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-2-메틸프로피온산 (300 mg, 0.74 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (225 mg, 99.74%)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸프로피온산
2-메틸-3-(4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (225 mg, 0.7416 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (362 mg, 0.81 mmol) 및 K2CO3 (410 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, EA (30 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하고, 수 층을 EA (30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (240 mg, 48.51%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H),4.11(d, 17.4Hz, 1H),4.07 - 4.03(m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 19: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)부탄산
단계 1: 메틸 3-(4-브로모페닐)부트-2-에노에이트
Figure pct00153
NaH (240 mg, 10 mmol, 60%)를 50 mL 2 구 플라스크에 첨가하고, 0℃에서, 무수 THF (20 mL)를 N2 하에 첨가하고, 이어서 에틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (1.62 mL, 10 mmol)를 천천히 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 추가 교반하고, 이어서 THF (5 mL) 중 p-브로모아세토페논 (1.59 g, 7.99 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (764 mg, 37.50%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 255.0 [M+H]+.
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00154
메틸 3-(4-브로모페닐)부트-2-에노에이트 (260 mg, 1.02 mmol)를 1,4-다이옥산 (12 mL)에 용해시키고, (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-7(1H)-카복실레이트 (270 mg, 1.12 mmol), Pd2(dba)3 (111 mg, 0.12 mmol), 잔트포스 (30 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (598 mg, 1.83mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (20 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL) 포화 수성 NaCl (20 mL Х 2)로 차례로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (185 mg, 43.69%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 360.1 [M-56+H] +.
단계 3: (8 aR ) -tert- 부틸 2-(4-(4-메톡시-4-옥소부트-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00155
MeOH (5 mL) 및 THF (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(4-(4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (185 mg, 0.45 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 40 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 H2 하에 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (185 mg, 99.52%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 440.1[M+Na] +.
단계 4: 3-(4-(( R )-7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)부탄산
Figure pct00156
(8aR)-tert-부틸 2-(4-(4-메톡시-4-옥소부트-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (185 mg, 0.44 mmol)를 THF (4 mL)에 용해시키고, MeOH (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 NaOH (141 mg, 3.54 mmol)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA (20 mL)로 추출하고, 수 층을 EA (10 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (178 mg, 99.55%).
단계 5: 3-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)부탄산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00157
3-(4-((R)-7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)부탄산 (178 mg, 0.44 mmol)을 DCM (8 mL)에 용해시키고, TFA (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (133 mg, 99.37%)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)부탄산
3-(4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)부탄산 트리플루오로아세테이트 (133 mg, 0.44 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 이어서 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (192 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3 (242 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 EA (30 mL) 및 물 (30 mL)을 차례로 첨가하고, 생성된 혼합물을 묽은 염산 (1 M)으로써 pH 5-6으로 조정하고, 유기 상을 수집하고, 수 상을 EA (30 mL)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (130 mg, 44.45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.1[M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 -7.44 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 20: 3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)프로피온산
단계 1: 메틸 3-(2-브로모티아졸-4-일)아크릴레이트
Figure pct00158
2-브로모티아졸-4-카발데하이드 (500 mg, 2.60 mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (968 mg, 2.87 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (530 mg, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: ( S ) -tert- 부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00159
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.83 mmol), 메틸 3-(2-브로모티아졸-4-일)아크릴레이트 (226 mg, 0.91 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (77 mg, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (99 mg, 0.16 mmol), 세슘 카보네이트 (540 mg, 1.66 mmol)를 1,4-다이옥산 (20 mL)에 N2 하에 용해시키고, 혼합물을 90℃로 6 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 68%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 409.1 [M+H]+.
단계 3: ( S ) -tert- 부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00160
(S)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol) 및 Pd/C (52 mg, 0.05 mmol, 중량% is 10 %)를 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 H2 하에 교반하고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 mg, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 411.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-3-(2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 티아졸-4-일)프로피온산
Figure pct00161
(S)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이어서 H2O (1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (31 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로 pH 3-4로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 397.2 [M+H]+.
단계 5: ( S )-3-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00162
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-3-(2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)프로피온산 (150 mg, 0.38 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (116 mg, 99%)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)프로피온산
(S)-3-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트 (150 mg, 0.51 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (209 mg, 1.51 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (247 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 8/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 45%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 660.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (td, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 21: 2-(4-((( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)페닐)아세트산
단계 1: ( R )-2-(4-((7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 메틸)페닐)아세트산
Figure pct00163
건조 플라스크에 DMF (10 mL), 이어서 NaH (174 mg, 4.35 mmol, 중량%는 60%임)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (300 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하고, 이어서 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (428 mg, 1.87 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 유지시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물 교반을 중단시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 염산 (1 M)으로 pH 5-6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 수 상을 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (390 mg, 80.55%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 412.4 [M+ Na]+.
단계 2: ( S )-2-(4-((3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)페닐)아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00164
(R)-2-(4-((7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)메틸)페닐)아세트산 (290 mg, 0.74 mmol), 디클로로메탄 (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 다시 농축시켜 표제 화합물을 진갈색 고체 (300 mg, 99.86%)로서 수득하였다.
단계 3: 2-(4-((( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)메틸)페닐)아세트산
(S)-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일) 페닐)프로판산 하이드로클로라이드를 (S)-2-(4-((3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a] 피라진-2(3H)-일)메틸)페닐)아세트산 트리플루오로아세테이트 (406 mg, 0.85 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 5에 따라 표제 화합물을 담황색 고체 (226 mg, 46.5%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 653.2[M+ H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 22: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (232 mg, 0.46 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 5에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (214 mg, 65.3%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 711.3[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.43 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 23: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (300 mg, 0.59 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 5에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (278 mg, 71.45%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.2[M+ H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.43 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 24: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2,4-디클로로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (2, 301 mg, 0.587 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 5에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (290 mg, 73.7%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 669.1 [M+ H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 25: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로필) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시 카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로판산 (653 mg, 1 mmol), 아세토니트릴 (20 mL) 및 무수 칼륨 카보네이트 (0.277 g, 2 mmol)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 균일하게 교반한 후, 요오도메탄 (0.16 g, 1.1 mol)을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (V/V) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.48 g, 72%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 26: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로 페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-아세테이트 (503 mg, 1 mmol)로 대체하여 실시예 14에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (321 mg, 46.1%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z:697.1 [M+ H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 18.4, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 27: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2,4-디클로로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2,4-디클로로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (2, 461 mg, 1 mmol)로 대체하여 실시예 14에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (306 mg, 46.7%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z:655.1 [M+ H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 3H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 28: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (250 mg, 0.50 mmol)로 대체하여 실시예 17에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (130 mg, 37.2%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 739.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.88 (중첩, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 29: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2,2-디메틸프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 6-(브로모메틸)-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (235 mg, 0.51 mmol)로 대체하여 실시예 17에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 36.52%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 695.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.84 (중첩, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 30: 3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로 페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (281 mg, 0.56 mmol)로 대체하여 실시예 20에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (210 mg, 58%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 718.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 31: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-아세틸페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-아세틸페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00165
2 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (2.02 g, 8.37 mmol), p-브로모아세토페논 (1.82 g, 9.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (456 mg, 0.50 mmol), 잔트포스 (480 mg, 0.83 mmol), 세슘 카보네이트 (5.40 g, 16.6 mmol) 및 다이옥산 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 갈적색 물질(1.41 g, 46.9%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 304.1 [M+H-56]+.
단계 2: ( S )-2-(4-아세틸페닐)헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-3(2 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00166
1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-아세틸페닐)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (160 mg, 0.45 mmol), EtOAc (3 mL) 및 EtOAc/HCl (6 mL, 24 mmol, 4 mol/L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체 (117 mg, 88.9%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 260.2 [M+H]+.
단계 3: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-아세틸페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일) 메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
50 mL 플라스크에 (S)-2-(4-아세틸페닐)헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (117 mg, 0.40 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6- (브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (176 mg, 0.40 mmol), K2CO3(110 mg, 0.79 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과에 의해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH(V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (33 mg, 13.39%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 623.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 32: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-아세틸-2플루오로페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
p-브로모아세토페논을 4-브로모-3-플루오로아세토페논 (270 mg, 1.24 mmol)으로 대체하여 실시예 31에 따라 표제 화합물을 갈황색 고체 (552 mg, 86.05%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 641.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.04 (t, J = 17.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 9.7 Hz, 1H).
실시예 33: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페닐)-2-메틸프로피온산
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트를 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (866 mg, 3.51 mmol)로 대체하여 실시예 15의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (600 mg, 43.04%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 685.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.85 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).
실시예 34: 3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-3-플루오로페닐)프로피온산
4-브로모벤즈알데하이드를 4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드 (400 mg, 1.97 mmol)로 대체하여 실시예 18에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (530 mg, 75.8%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 671.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 35: 3-(6-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)프로피온산
2-브로모티아졸-4-카발데하이드를 6-브로모피리딘-3-카발데하이드 (500 mg, 2.69 mmol)로 대체하여 실시예 20의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (692 mg, 74.8%)로서 제조하였다. MS (ESI. 양성) m/z: 655.20[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (dt, J = 22.4, 12.0 Hz, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 36: 3-(5-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)피리딘-3-일)프로피온산
2-브로모티아졸-4-카발데하이드를 5-브로모피리딘-3-카발데하이드 (300 mg, 1.61 mmol)로 대체하여 실시예 20의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (177 mg, 34.8%)로서 제조하였다. MS (ESI. 양성) m/z: 655.20[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 37: 3-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
단계 1: ( E )-메틸 3-(3-브로모페닐)아크릴레이트
Figure pct00167
3-브로모벤즈알데하이드 (1.01 g, 5.46 mmol) 및 DCM (15 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (3.61 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.18 g, 89.7%)로서 수득하였다. ESI: (ESI, 양이온) m/z: 241.10 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-(3-브로모페닐)프로피오네이트
Figure pct00168
(E)-메틸 3-(3-브로모페닐)아크릴레이트 (1.18 g, 4.89 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 10% Pd/C (120 mg)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 액체 (1.2 g, 100%)로서 수득하였다. ESI: (ESI, 양이온) m/z: 243.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트를 메틸 3-(3-브로모페닐)프로피오네이트 (700 mg, 2.88 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (478 mg, 81.4%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 653.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).
실시예 38: 2-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸프로피온산
메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트를 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (4.5 g, 20 mmol)로 대체하여 실시예 15의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (420 mg, 64%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 667.4 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (M, 2H), 1.58 (s, 6H).
실시예 39: 2-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
2-(4-브로모페닐)아세트산을 2-(3-브로모페닐)아세트산 (2 g, 9.30 mmol)로 대체하여 실시예 14의 단계 1에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (280 mg, 57%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 639.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 40: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)-2-메틸프로피온산
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-하이드록시페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00169
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.00 g, 4.14 mmol), 4-브로모페놀 (717 mg, 4.14 mmol), 팔라듐 아세테이트 (93 mg, 0.41 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (352 mg, 0.83 mmol), 세슘 카보네이트 (2.70 g, 8.29 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 N2 하에 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (507 mg, 36.7%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 334.3 [M+H]+.
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일)oxy)페닐)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00170
25 mL 1 구 플라스크에 (R)-tert-부틸 2-(4-하이드록시페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (365 mg, 1.10 mmol), DMF (5 mL), 세슘 카보네이트 (1.07 g, 3.28 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트 (427 mg, 2.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여액을 포화 수성 NaCl (20 ml Х 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈황색 액체 (490 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 448.3 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 페녹시)-2-메틸프로피온산
Figure pct00171
(R)-tert-부틸 2-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로프-2-일) 옥시)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (490 mg, 1.10 mmol), THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 NaOH (447 mg, 11.2 mmol)를 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 염산 (6 M)으로써 pH 6으로 조정하고, 이어서 EA (100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (412 mg, 89.69%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 364.1 [M-56+H]+.
단계 4: ( S )-2-메틸-2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)프로피온산 하이드로클로라이드
Figure pct00172
1 구 플라스크에 (R)-2-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 (412 mg, 0.98 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 HCl (5 mL, 20 mmol, 4 mol/L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 1,4-다이옥산 (5 mL)으로 세척하고, 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (294 mg, 84.13%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 320.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)-2-메틸프로피온산
50 mL 1 구 플라스크에 (S)-2-메틸-2-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페녹시)프로피온산 하이드로클로라이드 (294 mg, 0.83 mmol), (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (368 mg, 0.83 mmol), 칼륨 카보네이트 (237 mg, 1.70 mmol) 및 에탄올 (15 mL)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 흡입 여과에 의해 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 염산 (6 M)으로써 pH 5로 조정하였다. 수 상을 EtAOc (15 mL)로 1 회 추출하고, 유기 상을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH(V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (469 mg, 83.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 683.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.27 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).
실시예 41: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)아세트산
에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트를 에틸 브로모아세테이트 (230 mg, 1.4 mmol)로 대체하여 실시예 40의 단계 2에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (172 mg, 39.1%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 655.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 42: 2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)프로피온산
에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트를 메틸 2-브로모프로피오네이트 (0.35 mL, 3.0 mmol)로 대체하여 실시예 40의 단계 2에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (560 mg, 45.6%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 669.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 25.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.22 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.15 - 2.83 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 43: 2-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)아세트산
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페녹시)아세테이트
Figure pct00173
3-브로모페놀 (1.00 g, 5.78 mmol), DMF (5 mL) 및 K2CO3 (1.99 g, 14.4 mmol)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 교반 후, 에틸 2-브로모아세테이트 (0.77 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 EA (60 mL)를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체 (1.43 g, 95.5%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 259.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페녹시)아세트산
3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸프로피오네이트를 2-(3-브로모페녹시)아세테이트 (800 mg, 3.09 mmol)로 대체하여 실시예 17의 단계 2에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (650 mg, 51.61%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 655.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 5H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H).
실시예 44: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(3-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
건조 1 구 플라스크에 3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 (900 mg, 1.38 mmol), DCM (10 mL), 1-메톡시-2-메틸프로판-2-아민 (185 mg, 1.79 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 균일하게 교반하고, HATU (827 mg, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 DCM (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 유기 상을 묽은 염산 (0.5 M) 및 포화 수성 NaCl로 차례로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (803 mg, 78.93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 738.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 45: 3-(4-((8 aS )-7-((-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(1-메틸- 1 H -이미다졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
(R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 메틸 6-(브로모메틸)-4-(2- 클로로-4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.44 g, 1 mmol)로 대체하여 실시예 13의 단계 5에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (0.28 g, 43%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 650.1 [M+H]+.
실시예 46: 2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)아세트산
Figure pct00174
2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세트산 (0.9 g, 4 mmol), THF (9 mL) 및 H2O (9 mL)를 차례로 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 교반한 후, 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.9 mmol) 및 (Boc)2O (1.3 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.1g, 90%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 352.00[M+Na]+.
단계 2: 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)아세테이트
Figure pct00175
2-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산 (1.1 g, 3.3 mmol) 및 DMF (15 mL)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 완전 용해 후, K2CO3 (921 mg, 6.67 mmol,) 및 요오도메탄 (0.23 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 EA (100 mL)를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.7 g, 60%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 288.2 [M+H-56]+.
단계 3: (8a R )-벤질 2-(4-(1-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00176
(R)-벤질 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트(439 mg, 1.60 mmol), 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)아세테이트 (0.5 g, 1.45 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol), tBu잔트포스 (95 mg, 0.22 mmol, 중량%는 97%임), Cs2CO3 (947 mg, 2.9 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 EA (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 1/2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.52 g, 66%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 561.2[M+Na]+.
단계 4: 메틸 2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(( S )-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-2(3 H )-일)페닐)아세테이트
Figure pct00177
(8aR)-벤질 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시-2-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.26 g, 0.48 mmol), Pd/C(10%, 0.1 g) 및 메탄올 (10 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.19 g, 96%)을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 349.3[M+H-56]+.
단계 5: (4 R )-메틸 6-(((8a S )-2-(4-(1-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시-2-옥소에틸) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00178
메틸 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-((S)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아세테이트 (75 mg, 0.19 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (90 mg, 0.20mmol), K2CO3 (51 mg, 0.37 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 N2 하에 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA (100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (90 mg, 63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 768.2[M+H]+.
단계 6: 2-(( tert- 부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
(4R)-메틸 6-(((8aS)-2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (90 mg, 0.12 mmol), 메탄올 (4 mL) 및 THF (2 mL)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 교반하고, 물 (1 mL) 중 NaOH (37 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 교반하면서 염산 (2 M)으로써 pH 6-7로 조정하고, 이어서 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (70 mg, 79.22%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 754.1[M+H]+; 1H NMR (400 MHz,MeOH-d 4) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 47: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아크릴산
단계 1: ( R , E ) -tert- 부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00179
(R)-tert-부틸 3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.80 g, 7.46 mmol), 메틸 4-브로모신나메이트 (2.0 g, 8.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (84 mg, 0.37 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (320 mg, 0.75 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.65 g, 11.2 mmol)를 1,4-다이옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.95 g, 65.1%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 424.3 [M+Na]+.
단계 2: ( R , E )-3-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아크릴산
Figure pct00180
(R,E)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (700 mg, 1.74 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 테트라하이드로푸란 (6 mL)에 용해시키고, 물 (2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (146 mg, 3.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물에 물 (50 mL) 및 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 염산 (1 M)으로써 pH 4-5로 조정하고, 이어서 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (650 mg, 96 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 410.1[M+Na]+.
단계 3: ( S , E )-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아크릴산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00181
디클로로메탄 (5 mL) 중 (R,E)-3-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아크릴산 (650 mg, 1.68 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 다시 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (670 mg, 99%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아크릴산
(S,E)-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아크릴산 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.66 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (517 mg, 3.74 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (550 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다.혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH(V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (500 mg, 60%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 651.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 48: ( R )-메틸 6-((( S )-2-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시 카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐프로피온산 (0.50 g, 0.77 mmol), NH4Cl (0.12 g, 2.31 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.6 g, 1.2 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.16g, 1.2mmol), DIPEA (0.25mL,1.5mmol)를 차례로 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (20mL) 및 에틸 아세테이트 (50mL)를 첨가하고, 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.26g, 52%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 652.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 3H), 7.04 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 49: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(3-(메틸설포닐아미노) 프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
단계 1: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00182
(R)-3-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로피온산 (3.50 g, 9.0 mmol), DMF (28 mL), HATU (4.1 g, 11 mmol) 및 DIPEA (3.1 mL, 18 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반하고, 디벤질아민 (2.1 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 7 시간 동안 교반하고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 물 (50 mL Х 2)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 3/1)로 정제하여 백색 고체 (3.5 g, 68%)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 513.4 [M+H-56]+.
단계 2: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-(디벤질아미노)프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ] 피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00183
(R)-tert-부틸 2-(4-(3-(디벤질아미노)-3-옥소프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (2.0 g, 3.5 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (40 mL)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중 염수(8 mL, 8.8 mmol, 1 mol/L)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 55℃로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 반응을 MeOH (10 mL)를 천천히 첨가시켜 켄칭시키고, 이어서, 혼합물을 환류시켜 투명하게 하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 수용액 (20 mL, 중량%는 1%임) 및 포화 수성 NaCl로 1회 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.2 g, 62%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 555.4 [M+H]+.
단계 3: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-아미노프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00184
(R)-tert-부틸 2-(4-(3-(디벤질아미노)프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (1.2 g, 2.2 mmol), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 Pd/C (0.4 g, 10%)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 1 atm의 H2 압력 하에 교반하고, 혼합물을 55℃로 가온시키고, 48 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 중단시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.3 g, 40%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 375.2 [M+H]+.
단계 4: ( R ) -tert- 부틸 2-(4-(3-(메틸설포닐아미노)프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00185
(R)-tert-부틸 2-(4-(3-아미노프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (0.25 g, 0.67 mmol), DCM (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 완전 용해 시까지 교반하고, 이어서 메틸설포닐 클로라이드 (0.06 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.30 g, 99%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 453.2 [M+H]+.
단계 5: ( S )- N -(3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로필)메탄 설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00186
(R)-tert-부틸 2-(4-(3-(메틸설포닐아미노)프로필)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (250 mg, 0.55 mmol), DCM (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: ( R )-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-((( S )-2-(4-(3-(메틸설포닐아미노)프로필) 페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-일)메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
(S)-N-(3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)프로필)메탄설폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 0.54 mmol), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.24 g, 0.54 mmol), 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 및 DIPEA (0.3 mL, 2 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 30/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (340 mg, 88%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 716.2 [M+H]+；1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H).
실시예 50A 및 실시예 50B
Figure pct00187
상기 식에서,
Figure pct00188
및
Figure pct00189
를 갖는 화합물 50-1 내지 화합물 50-8 중 하나의 구조는 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물, 예컨대 화합물 50-8(이는 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물을 나타냄)을 나타낸다.
단계 1: 화합물 50-1
화합물 50-0 (7.6 g, 18.9 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), 메탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (0.98 g, 24.5 mmol)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 EA (300 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 염산 (2 M)을 첨가하여 pH 4-5로 조정하고, 혼합물을 층으로 분리하고, 수 층을 EA (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(4.3g, 58.6%). MS (ESI, 양이온) m/z: 388.4 [M+H]+.
단계 2: 화합물 50-2
단일 플라스크에 화합물 50-1 (2.70 g, 6.95 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), DMF (30 mL), 디벤질아민 (1.65g, 8.36mmol), HATU (4.0 g, 11 mmol) 및 DIPEA (1.35 g, 10.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 교반하고, 반응을 중단시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl (20 mL Х 2)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 6/1)로 정제하여 담황색 오일 (2.5 g, 63%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 590.3 [M+Na]+.
단계 3: 화합물 50-3
화합물 50-2 (2.5 g, 4.4 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물) 및 THF (15 mL)를 실온에서 단일 플라스크에 첨가하고, 완전 용해 후, 테트라하이드로푸란 중 보란 (26 mL, 26 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (20 mL)로 켄칭시키고, 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 농축시키고, 이어서 물 (20 mL) 및 EA (90 mL)를 첨가하고, 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 3/1)로 정제하여 무색 오일 (2.3g, 99%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 526.5 [M+H]+.
단계 4: 화합물 50-4
화합물 50-3 (2.3 g, 4.38 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 (350 mg, 8.75 mmol, 60%)를 0℃에서 첨가하고, 10 분 동안 교반 후, 요오도메탄 (1.4 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.3 g, 97%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 540.5 [M+H]+.
단계 5: 화합물 50-5
단일 플라스크에 화합물 50-4 (2.3 g, 4.26 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), 메탄올 (10 mL) 및 Pd/C (1.0 g, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 1 atm의 H2 하에 교반하고, 여과시키고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.4 g, 91%). MS (ESI, 양이온) m/z: 360.3 [M+H]+.
단계 6: 화합물 50-6
단일 플라스크에 나트륨 하이드라이드 (270 mg, 6.67 mmol, 60%) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 첨가하고, 5 분 교반 후, 화합물 50-5 (600 mg, 1.67 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EA (50 mL)로 희석시키고, 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체 (0.47 g, 100%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 308.1 [M+Na]+.
단계 7: 화합물 50-7
화합물 50-6 (1.0 g, 3.5 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), 메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트 (1.3 g, 5.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (100 mg, 0.445 mmol), t-BuXPhos (300 mg, 0.63 mmol), 세슘 카보네이트 (2.0 g, 6.1 mmol) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.0 g, 64%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 470.2 [M+Na]+.
단계 8: 화합물 50-8
화합물 50-7 (0.43 g, 0.10 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물) 및 1,4-다이옥산 중 HCl (20 mL, 4 mol/L)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.37g, 100%)로서 수득하였다.
단계 9: 화합물 50A (즉, 실시예 50A) 및 화합물 50B (즉, 실시예 50B)
화합물 50-8 (144 mg, 0.26 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4- 디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.1 g, 0.26 mmol), 칼륨 요오다이드 (100 mg, 0.60 mmol), DMF (4 mL) 및 DIPEA (0.5 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하고.생성된 혼합물을 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1)로 정제하여 화합물 50A를 황색 고체 (80 mg, 43%)로서 및 화합물 50B를 황색 고체 (80 mg, 43%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 711.1[M+H]+.
실시예 51A
Figure pct00190
화합물 50A (170 mg, 0.24 mmol), 메탄올 (5 mL), 물 (5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (50 mg, 1.2 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 물 (10 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 이어서 유기 층을 버리고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 염산으로써 pH 4로 조정하였다. 수 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (70 mg, 42%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 697.5 [M+H]+.
실시예 51B
Figure pct00191
화합물 50B (170 mg, 0.24 mmol), 메탄올 (5 mL), 물 (5 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (50 mg, 1.2 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 물 (10 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 이어서 유기 층을 버리고, EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축 염산으로써 pH 4로 조정하였다. 수 상을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (70 mg, 42%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 697.5 [M+H]+.
실시예 52: ( E )-3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)-티아졸-4-일)아크릴산
단계 1: ( S , E )-3-(2-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)- 티아졸-4-일)-아크릴산
Figure pct00192
(S,E)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)티아졸-2-일)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (500 mg, 1.22 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이어서 H2O (5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (250 mg, 6.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA (100 mL) 및 물 (50mL)로 희석시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산 (1 M)으로써 pH 3-4로 조정하고, 혼합물을 정치시켜 층으로 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (480 mg, 99%)로서 수득하였다.
단계 2: ( S , E )-3-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)아크릴산 하이드로클로라이드
Figure pct00193
(S,E)-3-(2-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)- 티아졸-4-일)-아크릴산 (480 mg, 1.2 mmol)을 1,4-다이옥산 중 HCl (10 mL, 4 mol/L)에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 99%)로서 수득하였다.
단계 3: ( E )-3-(2-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)티아졸-4-일)아크릴산
(S,E)-3-(2-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)티아졸-4-일)-아크릴산 하이드로클로라이드 (400 mg, 1.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (500 mg, 3.6 mmol)를 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (700 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 농축 염산으로써 pH 4-5로 조정하고, 혼합물을 정치시켜 층으로 분리시켰다. 유기 상을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (500 mg, 63%)로서 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z: 658.5 [M+H]+；1H NMR (600 MHz, MeOH-d 4) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.0 Hz, 1H).
실시예 53: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸아크릴산
단계 1: ( R , E )-3-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸아크릴산
Figure pct00194
(R,E)-tert-부틸 2-(4-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로 이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (400 mg, 0.93 mmol)를 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 이어서 H2O (1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (111 mg, 2.77 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 53℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 EA (60 mL)로 희석시키고, 이어서 염산 (1 M)으로써 pH 4-5로 조정하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.36 g, 96%)로서 수득하였다. MS(ESI,양이온)m/z: 424.2[M+Na]+.
단계 2: ( S , E )-2-메틸-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아크릴산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00195
디클로로메탄 (2 mL) 중 (R,E)-3-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-2-메틸아크릴산 (180 mg, 0.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.19 g, 100%)을 수득하였다.
단계 3: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸아크릴산
(S,E)-2-메틸-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아크릴산 트리플루오로아세테이트 (0.19 g, 0.45 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (195 mg, 0.44 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (0.14 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고, 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 염산 (1 M)으로써 pH 5-6로 조정하고, 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (153 mg, 51.34%)로서 수득하였다. MS(ESI,양이온)m/z: 665.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 54: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-부텐산
단계 1: ( R , E )-3-(4-(7-( tert- 부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일) 페닐)-2-부텐산
Figure pct00196
(R,E)-tert-부틸 2-(4-(4-메톡시-4-옥소부트-2-엔-2-일)페닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (400 mg, 0.96 mmol)를 테트라하이드로푸란 (4 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 이어서 H2O (1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드 (121 mg, 2.88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 53℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 EA (100 mL)로 희석시키고, 이어서 염산 (1 M)으로써 pH 4-5로 조정하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (0.37g, 96%)로서 수득하였다.MS(ESI,양이온)m/z: 424.2[M+Na]+
단계 2: ( S , E )-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-부텐산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00197
디클로로메탄 (2 mL) 중 (R,E)-3-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-2-부텐산 (180 mg, 0.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 오일 (0.19 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 3: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-부텐산
(S,E)-3-(4-(3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)-2-부텐산 트리플루오로아세테이트 (0.19 g, 0.45 mmol) 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (195 mg, 0.44 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (0.14 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 EA (100 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 염산 (1 M)으로써 pH 5-6로 조정하고, 정치시켜 층을 분리시키고, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH (V/V) = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (115 mg, 39%)로서 수득하였다. MS(ESI,양이온)m/z: 665.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 55: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-메틸아크릴산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-아세테이트 (0.5 g, 1 mmol)로 대체하여 실시예 53에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (0.17 g, 24%)로서 제조하였다. MS(ESI,양이온)m/z: 723.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 56: ( E )-3-(4-(( S )-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)-2-부텐산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로 페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.5 g, 1 mmol)로 대체하여 실시예 54에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (0.19 g, 26%)로서 제조하였다. MS(ESI,양이온)m/z: 723.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 57: 3-(4-((8 S ,8 a R)-7-((( R )-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-8-(메톡시메틸)-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)프로피온산
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4- 디하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6- (브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.5 g, 1 mmol)로 대체하여 실시예 50에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (0.12 g)로서 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d 6) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.1, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H).
실시예 58A and 실시예 58B
Figure pct00198
상기 식에서,
Figure pct00199
및
Figure pct00200
를 갖는 화합물 58-0 내지 화합물 58-5 중 하나의 구조는 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물, 예컨대 화합물 58-5(이는 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물을 나타냄)을 나타낸다.
단계 1: 화합물 58-1
화합물 58-0 (3.18 g, 6.05 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), TBSCl (1.82 g, 12.1 mmol) 및 이미다졸 (1.24 g, 18.2 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, DCM (200 mL)로 희석시키고, 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl (100 mL)로 차례로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (3.48 g, 89.9%)로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 58-2
화합물 58-1 (3.48 g, 5.44 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), Pd/C (1.74 g, 10 질량%) 및 메탄올 (50 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12 시간 동안 H2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (2.37 g, 5.16 mmol)로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 58-3
화합물 58-2 (2.37 g, 5.16 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물) 및 THF (25 mL)를 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해시킨 후, 나트륨 하이드라이드 (1.65 g, 41.3 mmol, 중량%는 60 %임)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 메탄올 (20 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 유기 층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.94 g, 47%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 408.3 [M+Na]+.
단계 4: 화합물 58-4
메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트 (0.77 g, 3.2 mmol), 화합물 58-3 (0.94 g, 2.4 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물), t-BuXPhos (0.21 g, 0.49 mmol), 세슘 카보네이트 (1.6 g, 4.9 mmol), 팔라듐 아세테이트 (54 mg, 0.24 mmol) 및 1,4-다이옥산 (10 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 8 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 3/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.17 g, 88%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 570.3 [M+Na]+；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 7H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
단계 5: 화합물 58-5
화합물 58-4 (0.99 g, 1.8 mmol, 2개의 트랜스 이성질체의 혼합물)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.81 g, 100%)로서 수득하였다.
단계 6: 화합물 58A (즉, 실시예 58A）및 화합물 58B (즉, 실시예 58B)
(R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.18 g, 0.41 mmol), DMF (10 mL), DIPEA (0.56 mL), 칼륨 요오다이드 (68 mg, 0.41 mmol) 및 화합물 58-5 (153 mg, 0.27 mmol)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4 시간 동안 교반하고, 물 (30 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) = 1/2)로 정제하여 화합물 58A 및 58B (55 mg, 29%)를 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 697.3 [M+H]+.
실시예 59A
Figure pct00201
화합물 58A (80 mg, 0.11 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (48 mg, 1.144 mmol), THF (1 mL) 및 물 (1 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시키고, 염산 (1 M)으로 pH 3-4로 조정하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (50 mg, 60%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 683.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CH3OH-d 4) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H).
실시예 59B
Figure pct00202
화합물 58B (100 mg, 0.14 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (60 mg, 1.43 mmol), THF (1 mL) 및 물 (1 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시키고, 염산 (1 M)으로 pH 3-4로 조정하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/MeOH(V/V) = 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (80 mg, 80%)로서 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 683.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CH3OH-d 4) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H).
실시예 60A (즉 화합물 60A) 및 실시예 60B (즉 화합물 60B)
Figure pct00203
메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트를 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오네이트 (0.51 g, 2 mmol)로 대체하여 실시예 50A 및 화합물 50B의 단계 7에 따라 표제 화합물 60A를 황색 고체 (0.2 g, 27%)로서 및 화합물 60B를 황색 고체 (0.17g, 23%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 725.1 [M+H]+.
실시예 61A
Figure pct00204
화합물 60A (0.2 g, 0.28 mmol), 메탄올 (3 mL), THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (70 mg, 1.68 mmol)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 이어서 EA (100 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축 염산으로써 pH 4-5로 조정하고, 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/CH3OH(V/V) = 25/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (80 mg, 40%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 711.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CH3OH-d 4) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 1,61(s, 6H).
실시예 61B
Figure pct00205
화합물 60A를 60B (0.17 g, 0.23 mmol)로 대체하여 실시예 61A에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (62 mg, 38%)로서 제조하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 711.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CH3OH-d 4) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).
실시예 62: 2-(4-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
단계 1: 1,4-디- tert- 부틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카복실레이트
Figure pct00206
1,4-디(tert-부톡시카보닐)피페라진-2-카복실산 (14 g, 42.37 mmol), 칼륨 카보네이트 (11.7 g, 84.7 mmol), 아세톤 (200 mL), 요오도메탄 (5.3 mL, 85 mmol)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물에 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 층으로 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.55 g, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 367.2 [M+Na]+.
단계 2: 1,4-디- tert -부틸 2-메틸 2-메틸피페라진-1,2,4-트리카복실레이트
Figure pct00207
1,4-디-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카복실레이트 (10 g, 29.04 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 (100 mL)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 N2 하에 냉각시키고, 이어서 LiHDMS (35 mL, 35 mmol, 1 mol/L)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 유지시키고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄 (3.7 mL, 59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 추가로 교반하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 빙욕에서 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL Х 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA(V/V) =10/1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (8.2 g, 79%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 381.2 [M+Na]+.
단계 3: 1,4-디( tert -부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-2-카복실산
Figure pct00208
1,4-디-tert-부틸 2-메틸 2-메틸피페라진-1,2,4-트리카복실레이트 (8 g, 22.32 mmol), 테트라하이드로푸란 (60 mL), 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (9.35 g, 223.2 mmol) 용액을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, PE (200 mL Х 2)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 수 상을 염산 (1M)으로써 pH 3-4로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM (200 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.8 g, 88%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 367.2 [M+Na]+.
단계 4: 디- tert -부틸 2-(디벤질카바모일)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00209
1,4-디(tert-부톡시카보닐)-2-메틸피페라진-2-카복실산 (5 g, 14.52 mmol), HATU (7.0 g, 17 mmol), DCM (50 mL), DIPEA (4.81 mL, 29.0 mmol) 및 디벤질아민 (3.35 mL, 17.4 mmol)을 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.3 g, 30%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 546.5 [M+Na]+.
단계 5: 디- tert- 부틸 2-((디벤질아미노)메틸)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00210
디-tert-부틸 2-(디벤질카바모일)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.1 g, 2.1 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 N2 하에 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 균일하게 교반 후, 보란-테트라하이드로푸란 착체 (21 mL, 21 mmol, 1.0 mol/L)를 빙욕 하에 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃로 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (40 mL)을 천천히 적가하여 빙욕 하에 켄칭시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (950 mg, 89%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 510.6 [M+H]+.
단계 6: 디- tert -부틸 2-(아미노메틸)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트
Figure pct00211
디-tert-부틸 2-((디벤질아미노)메틸)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트 (1.0 g, 2.0 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 Pd/C (0.5 g, 0.5 mmol, 10 질량%)를 차례로 수소화 반응기에 첨가하고, 혼합물을 3 MPa H2 하에 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (600 mg, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 330.3 [M+H]+.
단계 7: tert -부틸 8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00212
디-tert-부틸 2-(아미노메틸)-2-메틸피페라진-1,4-디카복실레이트 (500 mg, 1.52 mmol), THF(5 mL) 및 나트륨 하이드라이드 (300 mg, 7.5 mmol, 질량%는 60%임)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (230 mg, 59%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 278.2 [M+Na]+.
단계 8: tert -부틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5- a ]피라진-7(1 H )-카복실레이트
Figure pct00213
tert-부틸 (8a)-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.78 mmol), 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (215 mg, 0.93 mmol), 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (34 mg, 0.08 mmol) 및 세슘 카보네이트 (383 mg, 1.18 mmol)를 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA (v/v) = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 63 %)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 426.2 [M+Na]+.
단계 9: 2-(4-(7-( tert -부톡시카보닐)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
Figure pct00214
tert-부틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸) 페닐)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(1H)-카복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol), THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (41 mg, 0.98 mmol)를 건조 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EA (60 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 이어서 염산 (1 M)으로써 pH 4-5로 조정하였다. 유기 층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 mg, 93%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 412.2 [M+Na]+.
단계 10: 2-(4-(8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00215
2-(4-(7-(tert-부톡시카보닐)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아세트산 (180 mg, 0.46 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (186 mg, 100%)로서 수득하였다.
단계 11: 2-(4-(7-((( R )-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(메톡시카보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6- 디하이드로피리미딘-4-일)메틸)-8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조[1,5- a ]피라진-2(3 H )-일)페닐)아세트산
2-(4-(8a-메틸-3-옥소헥사하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-2(3H)-일)페닐)아세트산 트리플루오로아세테이트 (210 mg, 0.52 mmol), 칼륨 카보네이트 (215 mg, 1.56 mmol), 에탄올 (5 mL), 및 (R)-메틸 6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(티아졸-2-일)-1,4-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (230 mg, 0.52 mmol)를 차례로 건조 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH(V/V) = 15/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (120 mg, 35.44%)로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온): m/z 653.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 - 9.58 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H).
생물학적 시험
시험 1: 항 HBV의 EC 50 의 시험 방법
HBV 세포주 및 배양 조건
HepG2.2.15(SELLS, PNAS, 1987 및 SELLS, JV, 1988) 염색체는 통합된 완전한 HBV 게놈을 가지며 바이러스 RNA와 바이러스 단백질을 안정적으로 발현한다. HepG2.2.15 세포는 성숙한 HBV 입자, HBsAg 및 HBeAg를 배지로 분비할 수 있다. HepG2.2.15 세포를 10 % 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 U/mL 스트렙토마이신, 1 % 비-필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨 및 300 μg/mL G418을 함유하는 DMEM에서 배양하였다.
HepG2.2.15 세포로부터 분비된 바이러스 입자 DNA는 qPCR에 의해 정량될 수 있고, 바이러스 복제에 대한 화합물의 효과가 검출될 수 있다.
시험관 내 항 HBV 활성 시험
웰당 8000 HepG 2.2.15 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 플레이트를 세포가 완전한 웰로 성장할 때까지 3 일 동안 37℃ 및 5 % CO2에서 배양하였다. 구 액체 배지를 제거하고 0 일에 새로운 배지(200 μL)로 교체할 수 있다.
항바이러스 실험에서의 화합물의 제형화 및 세포의 처리: 화합물을 DMSO에 30mM의 농도로 용해시킨 후, 화합물 용액을 DMSO로 800μM의 농도로 희석한 다음, 4 배에서 8 번 희석시켰고, 최고 농도는 800 μM이다. 계대 희석된 화합물을 웰당 1 μL로 상기 플레이트에 첨가하였고, 실험에서의 최고 최종 농도는 4 μM(200 배 희석)이다. TDF(테노포비르 디피록실 푸마레이트, 셀렉, Cat S1400)는 양성 대조군으로서 4 μM의 최고 농도를 갖는다. DMSO 1 μL를 최종 농도 0.5 %로 양성 대조군 웰에 첨가하고, TDF를 1 μM의 최종 농도로 양성 대조군 웰에 첨가하였다.
qPCR에 의한 바이러스 게놈 DNA의 검출
프라이머: HBV-For-202, CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA; HBV-Rev-315, GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC. 바이러스의 카피는 HBV 게놈을 함유하는 플라스미드 및 SYBR 프리믹스 Ex Taq II - 타카라 DRR081S 키트 및 1 μL 세포 배양 상청액을 주형으로 사용하여 플롯팅한 표준 곡선을 사용하여 계산할 수 있다. 바이러스 복제에 대한 화합물의 EC50 값을, 농도-바이러스 카피 수를 관리하기 위해 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하였다. 결과를 표 3으로 나타냈다.
표 3: HBV 복제에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 값
Figure pct00216
Figure pct00217
결론: 실험 데이터는, 본 발명의 화합물이 보다 우수한 억제 활성을 가지며 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공한다는 것을 나타낸다.
시험 2: 세포 독성 및 선택성 지수
세포 독성 및 선택성 지수를 시험하는 방법
계대 희석된 화합물을 웰당 50 μL HepG2.2.15 세포(웰 당 3000 세포)로 384 웰 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 150 μM(200 배 희석)이다. 플레이트를 CO2를 갖는 인큐베이터에서 4 일 동안 37℃에서 배양하고, 화합물의 세포 독성을 셀타이터 글로(CellTiter Glo) 시약을 사용하여 검출하였다.
화합물의 세포 독성은 식 세포 독성 (%) = 100- (검출 값/DMSO 대조군 웰의 평균값 × 100)을 사용하여 계산되었으며, CC50 값을, 농도-세포 독성 (%)를 관리하기 위해 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하였다. 50 초과의 CC50 값은 세포독성이 낮음을 보여 준다. 결과를 표 4로 나타냈다.
표 4: 본 발명의 화합물의 CC50 값
Figure pct00218
결론: 세포 독성 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 세포 독성이 낮다는 것을 나타낸다.
비글 개, 마우스, 래트에 대한 본 발명의 화합물의 약동학적 활성
(1) 비글 개에 대한 PK 시험
비글 개(후난 슬랙 징 다(Hunan slack Jing Da) 래보래토리 애니멀 컴퍼니 리미티드에서 구입, 체중: 10-12 kg, 수컷, 10-12 월령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리) 생체 내에서의 화합물의 PK 시험 방법:
비글 개는, 시험 화합물과 함께 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 위내 투여되거나, 시험 화합물과 함께 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 용량으로 정맥 내 투여되었다.
혈액 샘플을 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자(triple-quadrupole) 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적(noncompartmental) 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물이 비글 개의 생체 내에서 더 우수한 약동학 특성을 가지며, 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
(2) 마우스에 대한 PK 시험
마우스(후난 슬랙 징 다 래보래토리 애니멀 컴퍼니 리미티드에서 구입, 체중: 20-25 g, 수컷, 45-60 일령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리) 생체 내에서의 화합물의 PK 시험 방법:
ICR 마우스는, 시험 화합물과 함께 10 mg/kg의 용량으로 위내 투여되거나 또는 시험 화합물과 함께 2 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥에서 정맥 내 투여되었다. 혈액 샘플을 안와 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물이 마우스의 생체 내에서 더 우수한 약동학 특성을 가지며 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
(3) SD 래트에 대한 PK 시험
SD 래트(후난 슬랙 징 다 래보래토리 애니멀 컴퍼니 리미티드에서 구입, 체중: 200-250 g, 수컷, 2-3 월령, 경구 그룹당 3 마리, 정맥 내 주사 그룹당 3 마리)의 생체 내 화합물의 PK 시험 방법:
래트는, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 시험 화합물과 함께 위 내로 투여되거나 1 mg/kg의 용량으로 시험 화합물과 함께 정맥 내로 투여되었다.
혈액 샘플을 정맥으로부터, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2,5, 7 및 24 시간에 채취하고, EDTA-K2를 갖는 항 응고 튜브에 수집하였다. 액체-액체 추출에 의해 혈장 샘플로부터 시험 화합물을 추출하였다. 그 후, 다중 반응 모니터링(MRM)을 사용하여 3 중-4 극자 탠덤 질량 분석기에서 정량 분석을 수행했다. WinNonLin 6.3 소프트웨어에 의한 비구획적 방법을 사용하여 약동학적 파라미터를 계산하였다. 화합물의 일부의 결과는 표 4에 기재되어 있다.
표 4: 래트의 화합물 일부의 PK 데이터
Figure pct00219
"N/A"는 "분석되지 않음"을 의미한다.
결론: PK 실험의 데이터는, 본 발명의 화합물의 곡선 AUClast 하의 면적은 보다 크고, 노출은 보다 우수함을 나타내고, 이는 본 발명의 화합물이 SD 래트에서 잘 흡수됨을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 SD 래트의 생체 내에서 더 우수한 약동학적 특성을 가지며, 항 HBV의 양태에서 개발 및 적용에 대한 전망을 제공함을 나타낸다.
시험 4: 상이한 종의 간 마이크로좀에서 본 발명의 화합물의 안정성 시험
상이한 종의 간 마이크로좀에서의 화합물의 안정성 시험 방법:
96 웰 플레이트에 30 μl의 블랭크 용액 및 30 μL의 간 마이크로좀 혼합 용액을 첨가하고, 각 웰에 시험 화합물을 함유하는 15 μL의 완충 용액을 첨가하고, 샘플을 2 카피 제조하였다. 플레이트를 37℃에서 10 분 동안 예비 배양하고, 15 μL의 NADPH 용액(8 mM)을 적시에 첨가하고, 시험 화합물의 최종 농도는 1 μM이고, 간 마이크로좀의 농도는 0.5 mg/mL이고, NADPH의 최종 농도는 2mM이다. 플레이트를 각각 0, 15, 30, 60 분 동안 인큐베이션하였고, 인큐베이션이 완료된 후, 150 μl의 아세토니트릴 함유 내부 표지를 혼합 시스템에 첨가하였다. 아세토니트릴로 희석된 샘플을 4000 rpm에서 5 분 동안 원심 분리하고, 상청액 150 μL를 샘플링하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
결론: 상이한 종의 간 마이크로좀에서 본 발명의 화합물은 보다 우수한 안정성을 갖는다.
시험 5: 용해도 시험 방법
화합물의 용해도 시험 방법
달리 지시되지 않는 한, 미세 분말로 분쇄 된 시험 샘플을 칭량하거나 액체 샘플을 측정하고 25℃ ± 2℃에서 특정 양의 용매에 첨가하고, 혼합물을 5 분마다 30 초 동안 격렬하게 흔들었다, 용해도는 30 분 내에 관찰되었으며, 눈에 보이는 용질 입자 또는 액체 방울이 없는 경우 완전히 용해되었다. 문헌[Chinese pharmacopoeia standards (Ch.P. 2015IV)]에 따름.
매우 가용성인 것은 1 g (mL)의 용질이 1 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
자유롭게 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 1 내지 10 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 10 내지 30 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
약간(sparingly) 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 30 내지 100 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
덜 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 100 내지 1000 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
매우 약간 가용성인 것은, 1 g (mL)의 용질이 1000 내지 10000 mL 미만의 용매에 완전히 용해될 수 있다는 것이다.
거의 가용성이 없거나 가용성이 없는 것은, 1g (mL)의 용질이 10000 000 mL의 용매에 완전히 용해될 수 없다는 것이다
결론: 안정성 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 더 우수한 용해도를 가짐을 나타낸다.
시험 6: hERG 시험 방법
심장에 대한 화합물의 시험 방법
384 웰 플레이트에, 화합물, 양성 대조군, 음성 대조군, hERG 채널을 함유하는 막-결합 단편, hERG 채널에 대한 친화력이 높은 트레이서를 차례로 첨가하고, 플레이트를 25℃ 및 250 rpm에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰의 형광 편광 값은 다중 모드 판독기에 의해 측정될 수 있고, hERG 채널에서의 상대 억제율 및 50 % 억제 농도(IC50)가 계산되었다.
결론: hERG 시험 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 심장에 대한 독성이 낮다는 것을 나타낸다.
시험 7: 간 약물 효소 유도 효과 시험
세포의 인큐베이션
모든 인큐베이션은 5 % CO2 및 95 % 습도의 인큐베이터에서 37℃에서 수행된다.
냉동 보존된 인간 간세포(볼티모어, MD, USA)의 소생(resuscitation) 후, 세포 수 및 세포 생존율을 트리판 블루 염색에 의해 세포 계수기에서 측정하였다. 계수 후, 간세포를 예열된 플레이트 컬쳐 배지로 ml 당 700,000 개의 살아있는 세포로 희석시켰다. 희석된 간세포 현탁액을 웰 당 0.2 mL로 미리-놓인(pre-laying) 콜라겐을 갖는 48 웰 플레이트에 시딩하고, 이를 적어도 4 시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하고, 세포가 부착된 상태로 종자 배양액을 2 % 베이스 마트리겔을 함유하는 인큐베이션 배지로 교체하였다.
DMSO 스톡 용액을 1000 배로 희석하여 얻은 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 양성 유도제(오메프라졸, 페노바르비탈, 리팜피신)인 샘플(농도 0.1 μM 이상)을 포함한 인큐베이션 배지를 사용하여 투여액을 매일 새로 제조하였다. 투여액은 하기 표에 열거되었다.
Figure pct00220
인큐베이션 시스템이 확립된 후, 샌드위치 컬쳐 배지의 상부 컬쳐 배지를 버리고, 200 μL의 것을 37℃로 예열하고, 새로 제조된 투여액(샘플, 양성 대조군, 음성 대조군 및 베이스 대조군 포함)을 각각의 세포 인큐베이션 웰에 첨가하고, 세포 인큐베이션 플레이트를 인큐베이터에 넣고 24 시간 동안 추가로 배양하였다. 24 시간 인큐베이션 후, 투여액을 새로 제조된 투여액으로 교체하고 24 시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 전체 인큐베이션 시간은 48 시간이다. 각각의 화합물 농도 및 대조군 농도는 3 카피를 갖는다.세포 및 투여액의 48 시간 배양 후, 플레이트의 나머지 약물 용액을 버리고, 세포 웰을 37℃로 예열된 0.5 mL의 HBSS 용액으로 2 회 세척하고, 각 웰에 37℃로 예열된 100 μL의 효소 표지된 기질 액체를 첨가하고, 플레이트를 30 분 동안 인큐베이션하였다. 30 분 동안 배양한 후, 75 ㎕의 상청액 샘플을 각 웰로부터 샘플링하고 150 ㎕의 정지 완충액을 함유하는 96 깊은 웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 10 분 동안 진탕시키고 4℃ 및 3220 g에서 20 분 동안 원심분리하고, 상청액을 취하여 0.1 % 포름산 수용액으로 1:4의 비율로 희석하였다. 희석된 샘플 플레이트를 10 분 동안 진탕시키고, 대사산물 생성량을 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)에 의해 측정하였다.
효소 활성의 검출 후, 나머지 상청액을 버리고, 세포를 0.5 mL의 예열된 HBSS로 세척하였다. 각 웰에 280-㎕의 β-머캅토에탄올의 1 % RLT 용해 용액을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고 10 분 동안 진탕시킨 후, 플레이트를 냉장고(-80℃)로 옮겼다.
세포 독성 시험
간세포로부터 락테이트 탈수소 효소 (LDH)의 방출을 통해 샘플의 잠재적 독성을 평가 하였다. 24 시간 및 48 시간 동안 세포와 함께 인큐베이션된 100 ㎕ 투여액을 각각 샘플링하고, 내부의 락테이트 탈수소 효소의 농도를 상업용 LDH 키트를 사용하여 검출하였다. 세포 용해 용액은 양성 대조군이었고, 인큐베이션 배지는 블랭크 대조군이었다.
RNA 분석 시험
냉동 샘플 플레이트는 실온에 있었고, 모든 샘플은 새로운 48 웰 세포 인큐베이션 플레이트로 제거되었다. RNA는 자동 핵산 추출 워크 스테이션에 의해 추출되었다. 총 샘플의 10 % 초과의 샘플을 샘플 플레이트의 상이한 위치로부터 무작위로 추출하고, 260 nM 및 280 nM에서의 OD 값을 ND2000 마이크로 분광 광도계를 사용하여 측정하였고, 총 RNA 정제율은 두 개의 비를 계산하여 결정되었다. 역전사에 의해 cDNA를 얻을 수 있다. 선택적 유전자는 CFX connectTM 실시간 qPCR에 의해 실시간 정량적으로 분석되었다. 반응 조건은 다음과 같이 설정하였다: 50℃ 2 분; 95℃ 10 분. 다음 두 단계를 40 사이클로 반복하였다: 95℃ 15 초, 60℃ 1 분. 내인성 대조군 18S rRNA는 내부 표지였다.
샘플 분석 시험
대사산물(아세트아미노펜, 하이드록시부프로피온 및 1'-하이드록시피다졸람)의 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC/MS/MS)에 의해 검출되며, 대사산물은, 단백질에 의해 침전된 간세포에서 3 개의 CYP 효소 기질로 이루어진다. 분석 방법은 부록에 자세히 설명되어 있다. 분석 방법은 표 6에 기재되어 있다.
표 6: 유도 시험 LCMS 분석 방법
Figure pct00221
유전자 발현 데이터 계산
상이한 처리 그룹들 사이의 유전자 발현의 차이는 이 프로젝트에서 ΔCt 상대 정량화를 사용하여 비교되었고, 18S rRNA는 각각의 샘플의 유전자 발현을 보정하기 위한 내부 기준 유전자로서 사용되었다. 표적 유전자의 Ct 값에서 ΔCt와 동일한 기준 유전자의 Ct 값을 뺀 것은 ΔCt이고, 즉 Ct타겟 유전자 - Ct18S = ΔCt이다. 처리 그룹의 ΔCt 값에서 블랭크 대조군의 ΔCt 값을 뺀 것은 ΔΔCt이고, 즉 ΔCt처리 그룹 - ΔCt블랭크 대조군 = ΔΔCt이다. 처리 그룹과 블랭크 대조군 간의 배수 변화를 2-ΔΔCt 방법에 의한 통계 분석에 의해 비교하였다.
효소 활성 데이터의 계산
CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 효소 대사산물 생산량은 실험의 데이터로 표시되었다. 효소 활성의 변화는 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 상응하는 시토크롬 효소의 유도 배수(induction multiple)의 비교로 나타내었다. 유도 배수의 계산 방법 및 대조 화합물에 대한 유도 비의 계산 방법은 다음과 같이 나타내었다:
유도 배수 = 시험 화합물로 처리된 샘플의 효소 활성/대조군으로 처리된 샘플의 효소 활성
대조 화합물에 대한 유도 비 = (시험 화합물로 처리된 샘플의 유도 배수 - 1)/(대조 화합물로 처리된 샘플의 유도 배수 - 1) × 100 %
간 약물 효소 유도 효과 시험 결과는 표 7에 기재되어 있다.
표 7: 간 약물 효소 유도 효과 시험의 데이터
Figure pct00222
결론: 간 약물 효소 유도 효과 시험의 실험 데이터는 본 발명의 화합물이 간 약물 효소에 대한 유도 효과가 없음을 나타낸다.
시험 8: 화합물의 항 HBV 효능에 대한 인간 혈청의 효과
실험 원리
HepG2.2.15 염색체는 통합된 완전한 HBV 게놈을 가지며, 바이러스 RNA 및 바이러스 단백질을 안정적으로 발현한다. HepG2.2.15 세포는 성숙한 HBV 입자, HBsAg 및 HBeAg를 배지로 분비할 수 있다. HepG2.2.15 세포로부터 분비된 바이러스 DNA는 qPCR에 의해 정량될 수 있고, 시험 화합물을 사용한 처리 과정 동안 상이한 농도를 갖는 인간 혈청이 첨가되었고, 화합물의 항 HBV 효능에 대한 인간 혈청의 효과가 검출되었다.
시험 방법
화합물에 의한 HepG2.2.15의 처리
단계 1: 웰 당 15000 HepG2.2.15 세포를 96 웰 세포 인큐베이션 플레이트에 웰 당 200 μL 세포 인큐베이션 배지로 포장되었다.
단계 2: 세포가 전체 웰로 성장할 때까지 플레이트를 5 % CO2를 갖는 세포 인큐베이터에서 37℃에서 3 일 동안 인큐베이션하였다.
단계 3: 구 액체 배지를 제거하고, 0 일에 다른 농도(0 % HS, 5 % HS, 10 % HS, 20 % HS, 40 % HS 및 50 % HS)의 2 % FBS 및 인간 혈청(HS)을 포함하는 새로운 배지(200 μL)로 교체할 수 있다.
단계 4: 항바이러스 실험에서의 화합물의 제형화 및 세포의 처리: 화합물을 DMSO에 30 mM의 농도로 용해시킨 후, 화합물 용액을 DMSO로 800 μM의 농도로 희석 한 다음, 4 배로 8 회 희석을 수행하고, 최고 농도는 800 μM이다. 계대 희석된 화합물을 웰당 1 μL로 단계 3으로부터 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 4 μM(200 배 희석)이다.
단계 5: 2 % FBS의 조건 하에서 실험을 수행하였고, TDF(테노포비르 디피록실 푸마레이트, 셀렉, Cat S1400)는 양성 대조군으로서 4 μM의 최고 농도를 가졌다. 음성 대조군 웰에 1 μL의 DMSO를 0.5 %의 실험 최종 농도로 첨가하였다.
단계 6: 96 웰 세포 배양 플레이트를 37℃에서 CO2와 함께 인큐베이터에서 11 일 동안 인큐베이션하고, 액체를 격일로 (2, 4, 6, 8, 10 일에) 교체하고, 1μL의 새로 조제 시험 화합물을 첨가하고, 방법을 단계 3 내지 5에 나타내었다.
단계 7: 바이러스 DNA의 검출을 위해 11 일에 각 웰로부터 150 μL의 상청액을 샘플링 하였다.
단계 8: 세포 독성 실험에서 화합물의 제제화 및 세포의 처리: 계대 희석된 화합물을 브라보 액체 처리 시스템으로 제제화하고, 3 배로 11 회 희석을 수행하였으며, 최고 농도는 30 mM이다. 계대 희석 화합물 0.25μL를 Echo550을 사용하여 384 웰 세포 독성 플레이트(그라이너(Greiner) 781098)의 각 웰로 제거하였다. HepG2.2.15 세포를 제조하고 상이한 농도의 인간 혈청(50 %, 40 %, 20 %, 10 %, 5 % 및 0 %)을 갖는 인큐베이션 배지에 재현탁시켰다. 웰 당 상기 제조된 50 μL의 HepG2.2.15 세포(4000 세포)를 384 웰 세포 독성 플레이트에 첨가하였고, 실험에서 최고 최종 농도는 150 μM(200 배 희석)이다. CO2를 갖는 인큐베이터에서 37℃에서 4 일 인큐베이션 후, 세포 독성 시험을 수행하였다.
qPCR에 의한 바이러스 게놈 DNA의 검출
단계 1: 20 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS로 2 배로 희석하고, 40 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS로 4 배로 희석하고, 50 % HS의 실험 조건 하에서 상청액을 DPBS 5 배로 희석하였다. 균일하게 혼합한 후, 1 μL의 샘플을 샘플링하고 qPCR에 의해 검출하였다.
단계 2: 1 %의 상청액을 0 % HS, 5 % HS 및 10 % HS의 실험 조건 하에서 qPCR에 의해 검출되도록 직접 샘플링하였다.
단계 3: qPCR 반응 시스템을 다음 성분으로 제제화하였다.
Figure pct00223
단계 4: ABI ViiA7 qPCR 기기의 파라미터는 다음과 같이 설정되었다:
스테이지 1:
반복(Reps): 95℃, 30 초, 1 사이클
스테이지 2:
반복: 95℃, 5 초 및 60℃, 34 초, 40 사이클
용해 곡선을 추가함
화합물의 세포 독성 효과 탐지
단계 1: 프로메가셀타이터-글로(PromegaCelltiter-Glo) 시약을 실온으로 균형을 맞추었다.
단계 2: 세포 독성 실험 플레이트에서 인큐베이션 배지를 버리고, DPBS 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다.
단계 3: 10㎕의 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가하였다.
단계 4: 플레이트를 진동기에서 2 분 동안 진탕시켰다.
단계 5: 플레이트를 광으로부터 멀리 실온에서 10 분 동안 밸런싱하였다.
단계 6: 인비젼(Envision) 판독 보드에서 데이터를 판독하였다(0.1 초/웰).
결과 분석
HBV 게놈(바이러스 카피 수: 2 × 10E6, 2 × 10E5, 2 × 10E4, 2 × 10E3)을 함유하는 플라스미드를 기준으로 표준 곡선을 플롯팅하고, 바이러스 카피 수를 표준 곡선에 의해 계산하였다. EC50 값을 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하여 데이터를 처리하고, 농도-바이러스 카피 수 곡선을 플롯팅했다. 세포 독성 % = 100 - (검출 값/DMSO 대조군 웰 값의 평균 × 100). CC50 값을 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어를 사용하는 4 개의 파라메트릭 비선형 회귀 모델로 계산하여 세포 독성 % 데이터를 처리하고, 곡선을 플롯팅하였다.
결론: 실험 데이터는, 화합물의 항바이러스 효능에 대한 인간 혈청의 효과가 작고, 본 발명의 화합물이 인체에서 우수한 항바이러스 효과를 보임을 나타낸다.
비록 본 발명이 일반적인 설명 및 상세한 실시양태들을 참조하여 상기에서 상세히 설명되었지만, 당업자에게는 자명한 수정 및 변형이 본 발명에 기초하여 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 수정 및 변형은 모두 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00224

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬, 중수소 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-6 알킬렌 또는 (5-6 원 헤테로사이클릴)-C1-6 알킬렌이고;
    각각의 R3은 독립적으로 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 이때 각각의 C6-10 아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6-알킬-OC(=O)-C1-6 알킬렌, HOOC-C1-6 알킬렌, C1-6 알콕시-C1-6 알킬렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 W는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    각각의 X1은 독립적으로 -C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -(CR7R8)j-이고;
    각각의 R7, R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 아미노, C1-6 알킬, NH2C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-6 알킬렌, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 또는 카보닐을 형성하고;
    R4는 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-6 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-12 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-6 알킬렌 C1-6의 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
    R10은 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되고;
    각각의 Rw는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)- 및 C1-8 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-8 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-8 알킬, C2-8 알켄일, 하이드록시 C1-8 알킬, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-8 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 RaRbN-, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 또는 C6-10 아릴이고, 이때 상기 5-7 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-7 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 7-12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질 및 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되고;
    각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬-S(=O)2-NH-, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(=O)2-, C1-8 알킬-C(=O)-, C1-8 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-8 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-8 알킬, C1-8 알킬-OC(=O)-, C1-8 알콕시, C3-7 사이클로알킬 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-8 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 f, m, k, h 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 j는 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물:
    Figure pct00225

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R1a은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIa)의 화합물:
    Figure pct00226

    상기 식에서,
    각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 (IV) 또는 화학식 (IVa)의 화합물:
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    각각의 R1, R1b 및 R1a는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 니트로, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로 메틸, 중수소화된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌 또는 5-6 원 헤테로사이클릴-C1-3 알킬렌이고;
    R3이 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이고, 이때 각각의 페닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,5-트리아진일, 티아졸릴, 티에닐, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일은 독립적으로 비치환되거나, 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-C1-3 알킬렌-, HOOC-C1-3 알킬렌-, C1-4 알콕시-C1-3 알킬렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R7, R8 및 R9가 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, NH2C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 카복시, 카복시 C1-3 알킬렌, 하이드록시 C1-4 알킬, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시메틸 또는 C1-4 할로알킬이거나, 또는 R7 및 R8은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 카보닐을 형성하는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-6 알킨일, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-4 알킬렌 또는 R10-(CR8R8)j-이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C2-6 알킨일, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 5 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고, 상기 HOOC-C1-4 알킬렌의 C1-4 알킬렌은 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
    R10이 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환된다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 피리딜, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 페닐, 나프틸, 페닐-(CR7R8)-, HOOC-C1-3 알킬렌 또는 R10-(CR7R8)j-이고, 이때 각각의 피롤리딜, 피라졸리딜, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 에틴일, 프로파길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1,3,5-트리아진일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴 및 나프틸은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되거나 비치환되고; 상기 피리딜, 페닐, 및 페닐-(CR7R8)-의 페닐은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rx로 치환되고; 상기 HOOC-C1-3 알킬렌의 C1-3 알킬렌은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R18로 치환되고;
    R10이 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 나프틸, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rw로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rw가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)- 및 C1-6 알킬-S(=O)2-은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-6 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, C1-4 알킬-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, C1-4 알킬-C(=O)O-메틸렌 및 C1-6 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R18이 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rw가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)k-, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)- 및 C1-4 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Rx가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbN-, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)n-, 테트라졸릴-(CH2)n-, 아미노, C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 또는 C1-4 알킬-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬, 하이드록시 C1-4 알킬, 비닐, 프로페닐, 알릴, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-OC(=O)-, HOOC-메틸렌-O-메틸렌-, 메틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 에틸-OC(=O)-메틸렌-O-메틸렌, 메틸-C(=O)O-메틸렌 및 C1-4 알킬-S(=O)2-는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R18이 독립적으로 RaRbN-, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 상기 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴, 9-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 8-10 원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 벤질, 페닐 및 나프틸은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ry로 치환되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ry가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, C1-4 알킬-S(=O)2-NH-, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)2-, C1-6 알킬-C(=O)-, C1-6 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-6 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-10 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OC(=O)-, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-6 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ry가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, CN, RaRbNC(=O)-, RcRdP(=O)-, HOOC-(CR7R8)h-, 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 또는 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-이고, 이때 상기 아미노, 메틸-S(=O)2-NH-, 에틸-S(=O)2-NH-, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬-S(=O)2-, C1-4 알킬-C(=O)-, C1-4 알킬-OC(=O)-, 벤질-OC(=O)-, 페닐-OC(=O)- 및 C1-4 알킬아미노-S(=O)2-는 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, HOOC-(CR7R8)h- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 중수소, HOOC-(CR7R8)q-, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 5-6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알킬-OC(=O)-, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 및 5-6 원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, OH, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, HOOC-(CR7R8)q- 또는 C1-4 알콕시-(CR7R8)n-O-로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 구조들 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257

    Figure pct00258
    .
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 애주번트(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    다른 항-HBV 약물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 다른 항-HBV 약물이 HBV 폴리머라제 억제제, 면역조절제 또는 인터페론인, 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 다른 항-HBV 약물이 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비르, 엔테카비르, 아데포비르, 디피복실, 알파페론, 알로페론, 셀모류킨, 클레부딘, 엠트리시타빈, 팜시클로비르, 페론, 헤파텍트 CP, 인터펜, 인터페론 α-1b, 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 β-1a, 인터페론 α-2, 인터루킨-2, 미보틸레이트, 니타족사나이드, 페그인터페론 알파-2a, 리바비린, 로페론-A, 시조피란, 유포라박, 린타톨리모드, 포스파지드, 헵리사브, 인터페론 α-2b, 레바미솔, 또는 프로파게르마늄인, 약학 조성물.
  17. 환자의 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감(lessening)시키기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인, 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경병증(hepatic cirrhosis) 또는 간세포 발암(hepatocellular carcinogenesis)인, 용도.
  20. 환자의 바이러스 질환의 예방, 치료 또는 경감에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인, 화합물 또는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경변증 또는 간세포 발암인, 화합물 또는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 질환을 예방, 치료 또는 경감시키는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 바이러스 질환이 B형 간염 감염 또는 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환인, 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 B형 간염 감염에 의해 유발되는 질환이 간경변증 또는 간세포 발암인, 방법.
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