KR102446673B1 - 암 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 항-pd-1 항체 및 vegfr 억제제의 조합의 용도 - Google Patents

암 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 항-pd-1 항체 및 vegfr 억제제의 조합의 용도 Download PDF

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Abstract

암 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 항-PD-1 항체 및 VEGFR 억제제의 조합의 용도가 개시된다.

Description

암 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 항-PD-1 항체 및 VEGFR 억제제의 조합의 용도
본 발명은 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 항-PD-1 항체 및 VEGFR 억제제의 조합(combination)의 용도에 관한 것이다.
PD-1 항체는 림프구 표면상의 PD-1을 특이적으로 인식하고 이에 결합하며, 이는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로의 차단을 초래하여, 결과적으로 종양에 대하여 T 세포의 면역 세포독성을 활성화하고, 생체 내(in vivo)에서 종양 세포를 제거하도록 신체의 면역계를 조절한다. WO201508584는 신규한 항-PD-1 항체를 개시하고 있으며, 이것은 현재 임상 시험 중에 있고, 소정의 항-종양 효과를 보여주었다.
아파티닙(apatinib)은 세계에서 진행성 위암에 대한 최초의 경구용 혈관신생억제제(antiangiogenic drug)로서, 이는 VEGFR-2에 대해 매우 선택적이고, 강력한 혈관신생억제 효과를 갖는다. 2차(second line) 치료요법을 받은 후 전이성 위/위식도 접합부 암 환자의 아파티닙의 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 III상 임상 시험 결과, 위약과 비교하여 아파티닙 단독은 평균 전체 생존기간(median overall survival)을 1.8개월, 중간 무진행 생존기간(median progression-free survival)을 0.8개월 연장할 수 있으며, 유해 사례(adverse event)를 통제 가능하였다(Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. J Clin Oncol, 2016 Feb 16). 아파티닙의 구조식은 화학식 (I)에 나타낸 바와 같다.
Figure 112019034798780-pct00001
CN101676267A는 메실레이트, 하이드로클로라이드 등과 같은 일련의 아파티닙의 염을 개시하고 있다. CN101675930A에 개시된 전임상 동물 실험 또한 옥살리플라틴, 5-Fu, 도세탁셀 및 독소루비신과 같은 세포독성 약물과 조합된 아파티닙이 치료 효과를 유의미하게 개선할 수 있음을 보여준다.
현재, 어떠한 PD-1 항체와 VEGFR 억제제의 조합도 판매 승인된 바 없지만, (타회사의) 여러 PD-1 항체와 (수니티닙, 소라페닙 등과 같은) VEGFR 억제제가 II/III상 임상 시험 단계에 있으며, 이의 적응증(indication)은 악성 간암(PD-1 항체와 조합된 소라페닙) 및 전이성 신장 세포 암종(PD-1 항체와 조합된 수니티닙)이다. 예비 결과는 약물의 이 두 가지 조합은 효과적이며, 단일 약물보다 우수한 것으로 나타났다.
WO2015119930은 액시티닙(axitinib)과 조합된 PD-1 항체의 용도를 개시하고 있고, WO2015088847은 파조파닙과 조합된 PD-1 항체의 용도를 개시하고 있다. 그러나 소라페닙, 수니티닙, 액시티닙 및 파조파닙을 포함하는 이들 VEGFR 억제제의 작용 메커니즘은 아파티닙의 작용 메커니즘과 상이하다. 아파티닙은 VEGFR-2에 대해 가장 강력한 억제 효과를 갖지만, 다른 키나제에 대해서는 거의 또는 전혀 억제 효과가 없고, 즉 아파티닙은 VEGFR-2에 대해 매우 선택적이다. 따라서, 아파티닙에 의해 치료되는 질병은 또한 전술된 약물과는 상이하며, 아파티닙이 PD-1과 상승 작용을 하여 그 효능을 개선할 수 있는지는 더 연구할 필요가 있다. 또한, 단독으로 투여된 PD-1의 현재의 임상 연구에 따르면(Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors. (2017): e15572-e15572), PD-1 항체 단독으로 치료 시, 모세혈관종(capillary hemangioma)의 발생률은 79.3%에 달했고, 갑상선기능 저하증(hypothyroidism)의 발생률은 29.3%, 소양증(pruritus)의 발생률은 19.0%, 그리고 설사(diarrhea) 발생률은 10.3%였다. 이러한 유해 효과(adverse effect)의 높은 발생률은 의심할 여지 없이 암 환자의 정신 건강과 삶의 질에 부담을 주므로, 약물 투여 중 유해 효과를 감소시키는 것은 매우 중요하다.
본 발명은 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 항-PD-1 항체 및 VEGFR 억제제의 조합의 용도를 제공한다.
바람직하게는, VEGFR 억제제는 VEGFR-2 억제제이다.
본 발명의 바람직한 VEGFR 억제제는 CN101676267A에 개시된 시험 방법에 따르면, VEGFR 키나제에 대해 100 nM 미만의 IC50을 가지며, EGFR, HER2, FGFR에 대해서는 억제 효과가 없는(IC50 > 10000 nM) VEGFR 억제제이다. 특히 바람직한 VEGFR 억제제는 VEGFR-2 키나제에 대해 50 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만, 더욱 바람직하게는 10 nM 미만, 그리고 가장 바람직하게는 5 nM 미만의 IC50을 갖는 VEGFR-2 억제제이고, VEGFR-1 또는 VEGFR-3에 대한 이의 억제 효과는 빈약하며(poor), 예를 들어 그것의 IC50은 20 nM 초과, 바람직하게는 50 nM을 초과한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, VEGFR-2 억제제는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
PD-1 항체는 공지되어 있고, 바람직하게는 PD-1 항체의 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6로 표시되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
PD-1 항체의 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 표시되는 HCDR1, HCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
여기에서, 상기 기술된 CDR 서열을 하기 표에 나타낸다:
Figure 112019034798780-pct00002
바람직하게는, PD-1 항체는 인간화 항체이다.
바람직한 인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 이 변이체는 바람직하게는 경쇄 가변 영역에 0 내지 10개의 아미노산 치환을 가지며; 더욱 바람직하게는, A43S의 아미노산 변화(change)를 갖는다.
인간화 항체 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 이 변이체는 바람직하게는 중쇄 가변 영역에 0 내지 10개의 아미노산 치환을 가지며; 더욱 바람직하게는, G44R의 아미노산 변화를 갖는다.
특히 바람직하게는, 인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열이고, 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열이다.
전술한 인간화 항체 중쇄 및 경쇄의 서열은 다음과 같다:
중쇄
Figure 112019034798780-pct00003
서열번호 7
경쇄
Figure 112019034798780-pct00004
서열번호 8
본 발명의 바람직한 구현예에서, VEGFR 억제제는 또한 MP-0250, DE-120, ALN-VSP, 애플리버셉트(Aflibercept), 아네코르타베(Anecortave), BI-695502, 베바시주맙(Bevacizumab), PF-06439535, 카르복시아미도트리아졸(Carboxyamidotriazole), 바누시주맙(Vanucizumab), RG-7716, 베바시주맙 유사체, 나비시시주맙(navicixizumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 라니비주맙 유사체, 콘베르셉트(Conbercept), IBI-302, BI-836880, ARQ-736, RPI-4610, LMG-324, PTC-299, ABT-165, AG-13958, 브로루시주맙(Brolucizumab), PAN-90806, 바탈라닙(Vatalanib), ODM-203, 알티라티닙(Altiratinib), TG-100572, OPT-302, TG-100801, CEP-7055, TAS-115, 일로라세르팁(Ilorasertib), 포레티닙(Foretinib), JNJ-26483327, 메타티닙(Metatinib), R-1530, 타페티닙(Tafetinib), 보롤라닙(Vorolanib), 도나페닙(Donafenib), 수부티닙(Subutinib), 레고라페닙(Regorafenib), VGX-100, ENMD-2076, 안로티닙(Anlotinib), 닌게티닙(Ningetinib), 테세바티닙(Tesevatinib), 타니비루맙(Tanibirumab), 루시타닙(Lucitanib), 세디라닙(Cediranib), 키아우라닙(Chiauranib), IMC-3C5, 글레사티닙(Glesatinib), KRN-633, 이크루쿠맙(Icrucumab), PF-337210, RAF265, 푸퀴티닙(Puquitinib,), SU-014813, 티보자닙(Tivozanib), 프루퀸티닙(Fruquintinib), 시트라바티닙(Sitravatinib), 페갑타닙(Pegaptanib), 파조파닙(Pazopanib), 반데타닙(Vandetanib), 액시티닙(Axitinib), 설파티닙(Sulfatinib), 라무시루맙(Ramucirumab), 플리티뎁신(Plitidepsin), 오란티닙(Orantinib), 알라시주맙 페골(Alacizumab pegol), 텔라티닙(Telatinib), 포나티닙(Ponatinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 렌바티닙(Lenvatinib), 브리바닙 알라니네이트(Brivanib Alaninate), 리니파닙(Linifanib)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 용도에서, 암은 바람직하게는 PD-L1을 발현하는 암이고; 더욱 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 간암, 흑색종, 비소세포 폐암이고; 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종 및 신장암, 장암이며, 장암은 결장암, 결장직장암 등을 포함한다. 아파티닙은 바람직하게는 투여될 때 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여되며, 약학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로, 투여될 때, PD-1 항체는 0.5 내지 30 mg/kg, 바람직하게는 2 내지 10 mg/kg, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 mg/kg, 가장 바람직하게는 3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있고; 1 내지 3주마다 1회, 바람직하게는 2주마다 1회 투여될 수 있다. 성인의 경우, 고정 용량(fixed dose), 예를 들어 매회 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 내지 600 mg이 또한 사용될 수 있다. VEGFR 억제제의 용량은 3 내지 200 mg/kg일 수 있다. 성인의 경우, 고정 용량, 예를 들어 100 내지 1000 mg, 250 내지 1000 mg, 바람직하게는 400 내지 850 mg, 100 내지 500 mg이 또한 사용될 수 있고, 1일 1회 투여될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "조합(combination)"은 두 가지 약물이 순차적으로 또는 동시에 투여되는 다양한 상황을 포함하는 투여 방식이다. 본원에서 소위 "동시에(simultaneously)"는 동일한 투여 사이클 중 PD-1 항체와 VEGFR 억제제의 투여, 예를 들어, 2일 이내 또는 1일 이내의 두 가지 약물의 투여를 지칭한다. 소위 "순차적(sequentially)" 투여는 각각 상이한 투여 사이클의 PD-1 항체와 VEGFR 억제제의 투여를 포함한다. 이러한 투여 방식 모두는 본 발명에 기술된 조합 투여에 속한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체는 주사에 의해, 예를 들어 피하 또는 정맥 내로 투여되고, PD-1 항체는 주사 전에 주사 가능한 형태로 제형화된다. PD-1 항체의 특히 바람직한 주사 가능한 형태는 PD-1 항체, 완충제, 안정화제를 포함하고, 선택적으로 계면활성제를 포함하는 주사제 또는 동결 건조 분말이다. 완충제는 아세트산염, 시트르산염, 석신산염 및 인산염 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 안정화제는 당 또는 아미노산, 바람직하게는 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스 및 말토오스와 같은 이당류로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80이고, 폴리소르베이트 20이 가장 바람직하다. PD-1 항체의 가장 바람직한 주사 가능한 형태는 PD-1 항체, 아세트산염 완충제, 트레할로오스 및 폴리소르베이트 20을 포함한다.
본 발명은 종양 치료를 위한 의약으로서, 상기 기술된 바와 같은 VEGFR과 조합된, 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체를 제공한다.
본 발명은 약물의 유해 효과를 감소시키기 위한 의약으로서, 상기 기술된 바와 같은 VEGFR과 조합된, 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체를 제공한다. 바람직하게는, 약물의 유해 효과는 항-PD-1 항체 또는 VEGFR 억제제에 의해 유발되는 효과로부터 선택된다.
본 발명은 단독으로 투여된 항-PD-1 항체의 용량 및/또는 단독으로 투여된 VEGFR 억제제의 용량을 감소시키기 위한 의약으로서, 상기 기술된 바와 같은 VEGFR과 조합된, 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체를 제공한다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 및 상기 기술된 바와 같은 VEGFR 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양/암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 VEGFR 억제제와 조합하여 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단독으로 투여되는 항-PD-1 항체 또는 VEGFR 억제제의 용량을 감소시키는 방법을 제공한다.
바람직하게는, PD-1과 조합하여 투여 시, VEGFR 억제제는 단독으로 투여되는 용량의 10% 내지 100%, 바람직하게는 10% 내지 75%, 더욱 바람직하게는 75%, 50%, 25%, 12.5%의 용량으로 투여된다.
바람직하게는, VEGFR 억제제와 조합하여 투여 시, 항-PD-1 항체는 단독으로 투여되는 용량의 10% 내지 100%, 바람직하게는 10% 내지 50%의 용량으로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체가 VEGFR 억제제와 조합하여 투여될 때, 항-PD-1 항체 및/또는 면역자(immune)에 의해 매개되는 약물의 유해 효과는 감소될 수 있으며; 바람직하게는, 유해 효과는 혈관 관련 유해 효과, 샘 기능저하, 피부 유해 효과, 호흡계 유해 효과, 간 관련 유해 효과, 내분비 관련 유해 효과, 소화계 유해 효과, 신장 관련 유해 효과 및 피로, 발열로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직한 혈관 관련 유해 효과는 혈관종, 혈관염, 림프관종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 샘 기능저하는 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 췌장 기능저하, 전립선 기능저하로 이루어진 군으로부터 선택되고; 피부 유해 효과는 소양증, 두드러기, 발진, 독성 표피 괴사로 이루어진 군으로부터 선택되고; 호흡계 유해 효과는 폐렴, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 간 관련 유해 효과는 간염 및 간 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되고; 내분비 관련 유해 효과는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 저혈당증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 신장 관련 유해 효과는 신장염 및 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 소화계 유해 효과는 설사, 오심, 구토, 장염, 변비로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더욱 바람직하게는, 약물의 유해 효과는 혈관종, 갑상선기능저하증, 부갑상선기능저하증, 소양증, 폐렴, 간염, 간 기능장애, 제1형 당뇨병, 신장염, 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 VEGFR 억제제 및 PD-1 항체를 포함하는 약학적 키트 또는 약학적 패키지를 제공한다.
도 1은 종양 보유 마우스에서의 MC38(PD-L1) 이종이식편(xenograft)의 상대적인 부피에 대한 항체 및 화합물의 투여 효과를 도시한 것이다.
도 2는 MC38(PD-L1) 이종이식편을 가지는 종양 보유 마우스의 체중에 대한 항체 및 화합물의 투여 효과를 도시한 것이다(여기서, *는 블랭크 대조군에 대한 p<0.05를 나타냄).
도 3은 종양 보유 마우스에서 MC38(PD-L1) 이종이식편 - 종양의 중량에 대한 항체 및 화합물의 투여 효과를 도시한 것이다.
본 발명은 실시예와 함께 아래에 더 설명되며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1: PD-L1 유전자와 함께 전달된 마우스 결장암 세포 MC-38(PD-L1) 이종이식편을 보유하는 인간 PD-1 형질전환 C57 마우스에 대한, 단독 또는 조합 투여된 PD-1 항체 및 아파티닙 메실레이트의 효과
1. 연구 목적
인간 PD-1 형질전환 마우스를 시험 동물로 사용하였고, 인간 PD-1 형질전환 C57 마우스에 대한 아파티닙과 조합된 PD-1 항체의 효과를 평가하였으며, 여기에서 상기 형질전환 마우스는 PD-L1 유전자와 함께 전달된 마우스 결장암 세포 MC-38(PD-L1) 이종이식편을 보유한다.
2. 시험 항체 및 화합물
WO2015085847에 개시된 방법에 따라 PD-1 항체를 제조하였으며, 여기서 항체의 상응하는 코드는 H005-1이고, 중쇄 및 경쇄의 서열은 본 발명에서 서열번호 7 및 서열번호 8로 표시된다. 로트 번호: P1512, 200 mg/바이알, 사용 전 20 mg/ml로 제형화됨.
CN101676267A에 개시된 방법에 따라 아파티닙 메실레이트를 제조하였다, 로트 번호: 668160401; 분자량: 493.58; 순도: 99.60%.
3. 실험 동물
상이한 체중을 가지며, 50%는 수컷이고 50%는 암컷인 인간 PD-1 형질전환 C57 마우스, SPF를 영국의 이시스이노베이션 리미티드(IsisInnovation Limited)로부터 구입하였다.
4. 약물 제조
PD-1 항체(3 mg/kg): PD-1 항체 스톡 용액(20 mg/ml)을 PBS로 0.3 mg/ml의 농도로 조정하였고, 복강 내 주사 부피는 0.2 ml/마우스였다.
아파티닙(200 mpk): 400 mg 아파티닙을 20 ml의 0.5% NaCMC에 용해시키고, 20 mg/ml로 조정하고, 위관 영양(gavage)으로 마우스당 0.2 ml로 투여하였다.
용매 비히클은 HIgG(3 mpk)였으며, 이를 0.5% CMC에 용해시키고, 0.3 mg/ml로 조정하고, 복강 내 주사 부피는 0.2 ml/마우스였다.
5. 시험 방법
5.1 C57 마우스를 5일 초과 동안 실험실 환경에 적응시켰다.
5.2 종양 세포 이식
하루 전에 인간 PD-1 형질전환 C57 마우스에 피부 표본을 준비하고, 6월 12일에 오른쪽 옆구리에 MC38(PD-L1) 세포(5x106개/마우스)를 피하 접종하고, 종양을 8일 동안 성장시켰다. 종양이 142.17±13.30 mm3에 이르렀을 때, 동물들을 각 군이 8마리의 마우스로 이루어진 4개 군(d0)으로 무작위로 배정하였다(각 군에는 네 마리의 수컷 마우스와 네 마리의 암컷 마우스가 있음).
5.3 용량 및 투여 방법
PD-1 항체를 복강 내로 Q2D*7(2일마다 1회, 총 7회)로 주사하고, 아파티닙은 경구 위관 영양으로 QD*14(1일 1회, 14일)로 투여하였다. 특정 약물 투여 계획(regimen)을 표 1에 나타낸다.
5.4 이종이식편의 부피 및 마우스의 체중 결정
종양 부피 및 체중을 주 2회 측정하고, 데이터를 기록하였다.
5.5 통계
엑셀 2003 통계 소프트웨어를 사용하였다: 평균은 avg로, SD 값은 STDEV로, SEM 값은 STDEV/SQRT로 계산하였고, 그룹 간 차이를 나타내는 P 값은 TTEST로 계산하였다.
종양 부피(V) 계산을 위한 식은 다음과 같다: V = 1/2 x L장 (long) x L단(short) 2
상대 부피(RTV) = VT / V0
종양 억제율(%) = (CRTV-TRTV)/CRTV(%)
여기에서, V0 및 VT는 각각 실험 시작 시와 실험 종료 시의 종양 부피이다. CRTV 및 TRTV는 각각 실험 종료 시의 블랭크 대조군 및 실험군의 상대적인 종양 부피이다.
6. 시험 결과
이 실험의 결과는 PD-1 항체가 복강 내로 Q2D*7로 주사되었음을 보여준다. 화합물 아파티닙은 경구 위관 영양으로 QD*14로 투여되었다. 21일째에 PD-1 항체(3 mpk)의 종양 억제율은 20.40%였고, 아파티닙(200 mpk) 단독 투여군의 종양 억제율은 35.67%이었고; PD-1 항체(3 mpk) + 아파티닙(200 mpk)의 조합의 종양 억제율은 63.07%였고(HIgG 대조군의 종양 억제율과 유의미하게 상이함), HIgG 대조군과 비교하여 다른 투여군들(작용제 단독 투여) 사이에는 유의미한 차이가 없었다. 실험 결과로부터 PD-1 항체(3 mpk) + 아파티닙(200 mpk)의 조합군의 효능은 단독 투여된 PD-1 항체의 효능 및 단독 투여된 아파티닙의 효능보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 각 군의 마우스의 체중은 보통이었으며, 이는 약물이 명백한 유해 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 구체적인 데이터를 표 1 및 도 1 내지 도 3에 나타내었다.
실시예 2: 진행된 악성 종양의 치료에 있어서 아파티닙 메실레이트와 조합된 항-PD-1 항체의 임상 연구
선정 기준: (1) 진행된 악성 종양; (2) 1차, 2차 이상을 이용한 화학요법의 실패; (3) 측정 가능한 병변; (4) ECOG 스코어 0 내지 1.
시험 약물: 상업적으로 이용 가능한 아파티닙 메실레이트 정제; 실시예 1의 PD-1 항체.
투여 방법: 2017년 9월 20일까지 총 31명의 대상자를 선별하였고, 30명의 대상자가 등록하였다(14명의 대상자는 치료에서 제외되었고, 16명의 대상자는 여전히 투여군에 있었다).
대상자 번호 001 내지 005에 대한 투여 방법은 2주 1회, PD-1 항체 3 mg/kg의 정맥 내 주입; 1일 1회, 아파티닙 500 mg 경구 투여였고; 대상자 번호 006 내지 010에 대한 투여 방법은 2주 1회, PD-1 항체, 200 mg의 정맥 내 주입; 1일 1회, 아파티닙 125 mg 경구 투여였다; 대상자 번호 011 내지 031에 대한 투여 방법은 2주 1회, PD-1 항체, 200 mg의 정맥 내 주입; 1일 1회, 아파티닙 250 mg 경구 투여였다.
임상 결과; 효과면에서, 6주차에는 효능 평가를 위한 24개의 평가 가능한 데이터가 있었고, DCR은 83.3%(20/24)였다; 12주차에는 효능 평가를 위한 19개의 평가 가능한 데이터가 있었고, DCR은 63.2%(12/19)였다; 18주차에는 효능 평가를 위한 10개의 평가 가능한 데이터가 있었고, DCR은 70%(7/10)였다; 24주차에는 효능 평가를 위한 5개의 평가 가능한 데이터가 있었고, DCR은 80%(4/5)였다; 현재 24주 효과의 PR 및 6개월을 초과하는 PFS를 나타내는 2명의 간세포암종 대상자가 있었다. 24개의 평가 가능한 데이터 중에서, PR로 최적 효능을 보여주는 4건의 사례, SD 15건의 사례 및 PD 5건의 사례가 있었다. ORR은 겨우 16.7%였지만, DCR은 79%에 달했고, 질병 제어율은 높았으며, 일부 대상자는 6개월을 초과하여 PFS를 나타내었다. 구체적인 결과를 표 2, 표 3 및 표 4에 나타내었다. 또한, 고형 종양(예컨대, 위암, 위식도 접합부 선암종, 간암 등)의 치료에서 아파티닙 단독의 용량은 대개 최대 850 mg/일이다(아파티닙에 대한 설명서 참조). 그러나 본 발명의 구현예에서, 아파티닙 및 PD-1 항체의 조합은 아파티닙의 용량을 125 mg/일까지 감소시킬 수 있으며, 단독으로 투여된 아파티닙과 비교할 때 개선된 효과 및 우수한 안전성을 제공한다. 안전성 면에서, 9월 20일까지, 11건의 사례의 중증 유해 사건(serious adverse event, SAE)이 8명의 대상자에서 보고되었고, SAE의 발생률은 26.7%(8/30)였다. 7건의 SAE가 대상자 번호 001 내지 005에서 관찰되어(초기 시험을 위한 아파티닙의 용량이 높았음, 500 mg), 중증 유해 사건의 대부분을 차지하였다. 그러나 용량을 조정하여 변형된 투여 계획으로, 양호한 항종양 효과가 유지될 수 있고, 또한 고용량의 아파티닙으로 인한 유해 효과가 유의미하게 감소될 수 있음을 발견하였다. 또한, 이 임상 연구에서, 놀랍게도 아파티닙 및 PD-1 항체의 조합은 PD-1 항체 단독과 비교할 때 악성 종양의 치료에서 혈관종 관련 유해 효과를 거의 나타내지 않았음을 발견하였다. 혈관종은 조합요법에 대한 과민증으로 인해, PD-1 항체를 단독으로 투여했던 한 명의 대상자에서만 관찰되었다.
실시예 3: 진행된 비소세포 폐암의 치료에 있어서 아파티닙 메실레이트와 조합된 항-PD-1 항체의 II상 임상 연구
선정 기준: (1) 진행된 비소세포 폐암; (2) 1차 또는 2차 이상을 이용한 화학요법의 실패; (3) 측정 가능한 병변; (4) ECOG 스코어 0 내지 1.
시험 약물: 상업적으로 이용 가능한 아파티닙 메실레이트 정제; 실시예 1의 PD-1 항체.
투여 방법: PD-1 항체, 2주 1회, 정맥 내 주입, 매회 200 mg; 아파티닙 메실레이트, 경구, 1일 1회, 매회 250 mg 또는 375 mg 또는 500mg.
임상 결과: 7월 28일까지 총 15명의 대상자를 선별하였고, 12명을 등록하였다. 총 12명의 대상자가 적어도 1 사이클의 투여 관찰을 완료하였고, 10명의 환자(10/12)는 안정적인 상태의 질병을 앓고 있으며, 1명의 환자는 부분적 관해를 겪었다. 세부 사항은 표 5 참조. 또한, 아파티닙 메실레이트 및 PD-1 항체의 조합 중, 놀랍게도 아파티닙 메실레이트 및 PD-1 항체의 조합이 단독으로 투여된 PD-1 항체와 비교할 때 효능을 증진시키고, 유해 효과를 감소시킴을 발견하였다. 본 연구에서, 공통적인 유해 효과는 대개 등급 I 내지 등급 II였고, PD-1 항체 관련 또는 면역 관련 유해 효과(예컨대, 모세혈관종)의 발생률은 겨우 8%(1건의 사례)였으며, 갑상선기능저하증의 발생률은 겨우 8%(1건의 사례)였고, 위장관 유해 효과(예컨대, 설사) 및 피부 유해 효과(예컨대, 소양증)은 관찰되지 않았다; 2017년에 공개된 ASCO 보고서에서, I상 임상 시험(Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors. (2017): e15572-e15572)에서 고형 종양의 치료를 위하여 단독으로 투여된 PD-1 항체는 79.3%에 달하는 모세혈관종의 발생률을 나타냈으며, 갑상선기능저하증의 발생률은 29.3%였고, 소양증의 발생률은 19.0%였으며, 설사 발생률은 10.3%였다. 따라서, 아파티닙 메실레이트 및 PD-1 항체의 조합은 (화학요법 실패를 겪은) 비소세포 폐암의 종양 증식을 완화하거나 제어할 수 있을 뿐만 아니라, PD-1 항체 관련 또는 면역 매개 유해 효과를 감소시키고, 환자의 삶의 질을 개선할 수도 있다.
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<110> SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO.,LTD. JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD. <120> USE OF COMBINATION OF ANTI-PD-1 ANTIBODY AND VEGFR INHIBITOR IN PREPARATION OF DRUG FOR TREATING CANCERS <130> P19-026-INP-GC <150> CN 201610884688.3 <151> 2016-10-10 <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM HCDR1 <400> 1 Ser Tyr Met Met Ser 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM HCDR2 <400> 2 Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM HCDR3 <400> 3 Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM LCDR1 <400> 4 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM LCDR2 <400> 5 Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM LCDR3 <400> 6 Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr 1 5 <210> 7 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM Heavy chain <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 8 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PD-1 FORM Light chain <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (22)

  1. 암의 치료를 위한, 항-PD-1 항체를 포함하는 약학 조성물로서,
    VEGFR 억제제와 조합하여 사용되고,
    항-PD-1 항체의 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 표시되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 표시되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하며,
    VEGFR 억제제는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    항-PD-1 항체는 인간화 항체인 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 변이체는 A43S의 아미노산 변화(change)를 갖는 것인 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    인간화 항체 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 변이체는 G44R의 아미노산 치환을 갖는 것인 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열이고, 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열인 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    암은 PD-L1을 발현하는 암인 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    암은 유방암, 폐암, 간암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종, 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    암은 비소세포 폐암, 흑색종, 간암 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 항-PD-1 항체와 조합하여 제1항에 정의된 VEGFR 억제제가 환자에게 투여되는, 항-PD-1 항체 또는 VEGFR 억제제로 인한 유해 효과(adverse effect)를 감소시키기 위하여 사용되는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 항-PD-1 항체와 조합하여 제1항에 정의된 VEGFR 억제제가 환자에게 투여되는, 단독으로 투여된 항-PD-1 항체 또는 VEGFR 억제제 중 어느 하나의 용량을 감소시키기 위하여 사용되는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    아파티닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    항-PD-1 항체는 매회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    VEGFR 억제제는 250 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    VEGFR 억제제는 400 mg 내지 850 mg의 용량으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  15. 암의 치료를 위한, VEGFR 억제제를 포함하는 약학 조성물로서,
    항-PD-1 항체와 조합하여 사용되고,
    항-PD-1 항체의 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 표시되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 표시되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하며,
    VEGFR 억제제는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    항-PD-1 항체는 인간화 항체인 것인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 변이체는 A43S의 아미노산 변화(change)를 갖는 것인 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    인간화 항체 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열 또는 이의 변이체이고; 변이체는 G44R의 아미노산 치환을 갖는 것인 약학 조성물.
  19. 제16항에 있어서,
    인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8로 표시되는 서열이고, 중쇄 서열은 서열번호 7로 표시되는 서열인 것인 약학 조성물.
  20. 제15항에 있어서,
    아파티닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 메실레이트 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
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