TW202114665A - 一種吡咯并六員雜環化合物在製備治療ｆｇｆｒ２基因變異的腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種吡咯并六員雜環化合物在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途。具體的，本公開涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物的用途，尤其是在製備治療肝內膽管癌的藥物中的用途。

Description

一種吡咯并六員雜環化合物在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途
本公開涉及藥物化學領域，具體地，本公開涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途。
成纖維細胞生長因子(FGFs)藉由作用於其受體(成纖維細胞生長因子受體，FGFRs)，在許多生理過程中發揮重要作用，如胚胎形成、創傷修復、血管生成等。近年來，越來越多的證據表明FGFRs是某些癌症的驅動基因，並且以“細胞自治”的方式維持腫瘤細胞的惡性特徵，藉由誘導促有絲***和生存信號、促進腫瘤細胞侵襲轉移、促進上皮間質轉化、促進血管生成及參與腫瘤復發耐藥作用作為癌基因參與腫瘤發生發展進程的多重步驟。這些研究結果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌症治療新靶點。FGFR屬受體酪胺酸激酶家族(RTKs)，含有四種受體亞型(FGFR-1，2，3和4)。
FGFR2與許多醫學病症相關，包括異常的骨發育(例如顱縫早閉綜合症)和癌症。顱縫早閉綜合症，例如Apert綜合症、Antley-Bixler綜合 症、Pfeiffer綜合症、Crouzon綜合症、傑克遜-韋斯綜合症等。癌症，例如膽管癌、乳腺癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胃癌、宮頸癌、肺癌、***癌、膀胱癌等。
膽管癌是一種起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，根據其解剖部位可分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。膽管癌中肝門部膽管癌占50%、肝外膽管癌占40%、肝內膽管癌不到10%。膽管癌是第二大常見的肝部腫瘤，僅次於肝癌，約占肝部癌症的30%。由於發病隱匿、診斷困難，膽管癌被發現時已經錯過了最佳的治療時期，被稱為“隱形殺手”。
肝內膽管癌因為是發生在肝臟部位，如果沒有病理，大多將其歸類在原發性肝癌中。事實上肝內膽管癌無論在病因、發病機制、病理學和生物學行為、臨床表現和治療上均與原發性肝細胞肝癌不同，而與肝外膽管癌相近。流行病學的相關研究顯示，肝內膽管癌的發病率和死亡率在過去30年內呈逐年增加的趨勢，而肝外膽管癌則維持在穩定水平或有輕微下降。
膽管癌的病因目前尚不清楚，與膽管結石和膽管感染、肝吸蟲、肥膩肉類飲食有關，近年呈逐步上升趨勢。具有早期診斷困難、惡性程度高、治療方法有限、預後差等特點，患者5年生存率低於5%。
早期病例以手術切除為主，術後配合放療及化療，以鞏固和提高手術治療效果。膽管癌屬對放療不敏感的腫瘤。輔助性放療只能提高患者生存率，對不可切除和局部轉移的膽管癌經有效膽道引流後，放療可改善患者症狀與延長壽命。膽管癌對化療不敏感，但可能緩解症狀、延長生存期。
CN101007815A公開了式(I)化合物，並公開了該化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN101007815A公開了式(I)化合物可用於治療胰腺 癌。CN106535896A公開了式(I)化合物可用於治療纖維化疾病，例如肺纖維化、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。
Figure 109126351-A0101-12-0003-4
本公開涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途。
本公開所述的FGFR2基因變異的腫瘤選自膽管癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、***癌、膀胱癌。
本公開涉及式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療膽管癌的藥物中的用途。在某些實施方案中所述的膽管癌發生了FGFR2基因變異。
本公開所述的可藥用鹽較佳為蘋果酸鹽。
本公開所述的膽管癌選自肝內膽管癌、肝門部膽管癌或者肝外膽管癌。在某些實施方案中，本公開所述的膽管癌為肝內膽管癌。
在某些實施方案中，本公開所述的膽管癌為一線治療失敗的膽管癌。在某些實施方案中，本公開所述的膽管癌為一線治療失敗的肝內膽管癌。在某些實施方案中，本公開所述的膽管癌為一線治療失敗的伴有FGFR2基因變異的肝內膽管癌。
在某些實施方案中，本公開所述FGFR2基因變異選自FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型。
在某些實施方案中，本公開所述FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型選自FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1。
在某些實施方案中，肝內膽管癌選自FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型，較佳FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1。
可選的實施方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-1000mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
可選的實施方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽為包含0.1-1000mg式(I)化合物或其可藥用鹽的單位劑量形式，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
可選的實施方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-100mg，具體可選0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、 80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
可選的實施方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽為包含0.1-100mg，具體可選0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg式(I)化合物或其可藥用鹽的單位劑量形式，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
本公開可選的實施方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽按體重給藥，所述的劑量選自0.1-10.0mg/kg。
在上述按照體重給藥的方案中，該式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、 1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
在可選的實施方案中，式(I)化合物或其可藥用鹽的劑量選自1-25mg，具體可選15mg、20mg、25mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
在可選的實施方案中，式(I)化合物或其可藥用鹽為包含1-25mg，具體可選15mg、20mg、25mg式(I)化合物或其可藥用鹽的單位劑量形式，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
在某些實施方案中，式(I)化合物或其可藥用鹽聯合其他抗腫瘤劑使用。
在某些實施方案中，本公開所述其他抗腫瘤劑為腫瘤免疫治療劑，該腫瘤免疫治療劑包含選自PD-1抗體或其抗原結合片段、PD-L1抗體或其抗原結合片段的一種或多種。
本公開中所述聯合式(I)所示化合物或其可藥用鹽與其他抗腫瘤劑具有協同藥效作用。
本公開另一方面還涉及式(I)化合物或其可藥用鹽與PD-1抗體或其抗原結合片段聯用，或者與PD-L1抗體或其抗原結合片段聯用在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本公開所述的PD-1抗體或其抗原結合片段選自吉舒達(Keytruda)、
保疾伏(Opdivo)、AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、LZM-009、AK-103。
在一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
Figure 109126351-A0101-12-0007-5
在某些實施方案中，該PD-1抗體為人源化抗體。
在某些實施方案中，PD-1人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
重鏈可變區
Figure 109126351-A0101-12-0008-6
SEQID NO：9
輕鏈可變區
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK SEQID NO：10
在可選實施方案中，該PD-1人源化抗體轻链序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該PD-1人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
在某些實施方案中，該PD-1人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
該PD-1人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 109126351-A0101-12-0009-7
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 109126351-A0101-12-0009-8
SEQID NO：8
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為0.1~10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、 5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在另一可選實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1~600mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、 525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。
在另一可選實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段為包含1~600mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mgPD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量形式。
該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次；該式I所示化合物或其可藥用鹽給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次。
本公開所述聯合式(I)所示化合物或其可藥用鹽與抗PD-1抗體或其抗原結合片段具有協同藥效作用。
在一些實施方案中，本公開所述的PD-L1抗體或其抗原結合片段選自癌自禦(tecentriq)、抑癌寧(Imfinzi)、百穩益(Bavencio)。
在一些實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：11-13；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：14-16；具體如下：
HCDR1選自：
SYWMH SEQ ID NO：11
HCDR2選自：
RI GPNSG FTSYNEKFKN SEQ ID NO：12
HCDR3選自：
GGSSYDYFDY SEQ ID NO：13
LCDR1選自：
RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：14
LCDR2選自：
AASNLES SEQ ID NO：15
LCDR3選自：
QQSFEDPLT SEQ ID NO：16。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列：SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區CDR序列，和胺基酸序列：SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區CDR序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段可選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體，較佳人源化抗體。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：17具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：18具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區序列為SEQ ID NO：17，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO：18。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，更佳包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
在某些實施方式中，所述PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：19具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91 %、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：21具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈序列。
在某些實施方式中，所述的PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：19，輕鏈序列為SEQ ID NO：21。
Figure 109126351-A0101-12-0014-9
SEQ ID NO：17
Figure 109126351-A0101-12-0014-10
SEQ ID NO：18
註：序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列。
重鏈序列
Figure 109126351-A0101-12-0014-11
Figure 109126351-A0101-12-0015-12
SEQ ID NO：19
重鏈序列編碼基因序列
Figure 109126351-A0101-12-0015-13
Figure 109126351-A0101-12-0016-14
SEQ ID NO：20
輕鏈序列
Figure 109126351-A0101-12-0016-15
SEQ ID NO：21
輕鏈序列編碼基因序列：
Figure 109126351-A0101-12-0016-16
Figure 109126351-A0101-12-0017-17
SEQ ID NO：22
本公開中藥物給藥途徑可以為經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
在可選實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體或其抗原結合片段配製成可注射的形式。特別較佳的PD-1抗體或其抗原結合片段的可注射形式是注射液或凍乾粉針，例如PD-1抗體的可注射形式，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。
在可選實施方案中，本公開中所述的PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自1-50mg/kg，較佳自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、 14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、42mg/kg、45mg/kg、47mg/kg、50mg/kg，更佳1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg。
在另一些可選實施方案中，該PD-L1抗體或抗原結合片段劑量選自50-3000mg，較佳自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg。
在另一些可選實施方案中，該PD-L1抗體或抗原結合片段為包含50-3000mg，較佳自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450 mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mgPD-L1抗體或抗原結合片段的單位劑量形式。
本公開中PD-L1抗體或其抗原結合片段的藥給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次、五週一次、六週一次。
在某些實施方式中，PD-L1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為每3週為一個給藥週期，每週期第1天給藥，較佳每3週為一個給藥週期(第一週期28天給藥1次)，劑量為每個週期1200mg。
本公開中所述聯合式(I)所示化合物或其可藥用鹽與PD-L1抗體或其抗原結合片段具有協同藥效作用。
本公開所述的方案中，該聯合視需要的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
本公開還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用式(I)化合物或其可藥用鹽、PD-L1抗體。該PD-L1抗體的給藥頻次為每3週為一個給藥週期，每週期第1天給藥，較佳每3週為一個給藥週期(第一週期28天給藥1次)。
本公開所述的FGFR2基因變異包含FGFR2基因融合/突變/擴增/重排等類型，表示FGFR2基因變異包含FGFR2基因融合、突變、擴增、重排以及其他變異類型中的一種或幾種。本公開所述的基因變異指的是基因異常，缺失、易位、移位、倒位、***及重複等基因異常情況均被本公開基因變異一詞包含。
本公開將式(I)化合物或其可藥用鹽與PD-1抗體聯合給藥，或者將式(I)所示化合物或其可藥用鹽與PD-L1抗體聯合給藥，從而增強了抗腫瘤活性，改善了腫瘤疾病的治療效果。
本公開中所述的“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的式(I)化合物，和其他抗腫瘤劑，其中所給藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或不分先後順序給予式(I)化合物，和其他抗腫瘤劑。例如，這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予式(I)化合物，和PD-L1抗體或者PD-L1抗體。
“有效量”包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：例如，待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
一線治療失敗指的是既往經過一線系統化療，治療失敗，且既往系統治療
Figure 109126351-A0101-12-0020-54
2線；肝內膽管癌患者術前行新輔助化療或R0根治性切除術後行輔助化療，如果在化療期間或停止化療後6個月內發生疾病進展，計為一線治療失敗。
實施例1：式(I)化合物在HuPrime®膽管癌CC6204異種移植雌性BALB/c nude小鼠動物模型中的藥物療效作用
HuPrime®膽管癌皮下異種移植BALB/c nude雌性小鼠模型CC6204為FGFR2-BICC1基因融合的PDX模型。
方法：雌性BALB/c nude小鼠皮下接種HuPrime®膽管癌CC6204瘤塊，建立CC6204異種移植腫瘤模型。試驗分為Vehicle對照組(BGJ398溶媒+CSW1溶媒)，BGJ398 15mg/kg+CSW1溶媒，CSW1 10mg/kg+BGJ398溶媒；和CSW1 20mg/kg+BGJ398溶媒組。每組6隻，BGJ398和CSW1灌胃給藥，每天給藥一次。根據相對腫瘤抑制率(TGI)進行療效評價，根據動物體重變化和死亡情況進行安全性評價。
表1. HuPrime®膽管癌CC6204動物模型中的給藥途徑、劑量及方案
Figure 109126351-A0101-12-0021-18
實驗動物：9-10週(給藥起始時的小鼠週齡)、18.5-23.7g(給藥起始時的小鼠體重)的BALB/c nude雌性小鼠
供試品和對照品信息：
Figure 109126351-A0101-12-0022-20
實驗方法
腫瘤接種
從HuPrime®膽管癌異種移植模型CC6204荷瘤小鼠收取腫瘤組織，切成直徑為2-3mm的瘤塊接種於BALB/c nude小鼠右前肩胛處皮下。
动物造模和随机分组
48隻雌性小鼠右側皮下接種HuPrime®膽管癌CC6204異種移植。待腫瘤平均體積約135mm3時，根據腫瘤大小隨機分入4個實驗組(見表2)，每組6隻，每籠3隻。腫瘤轉接後第26天，分組當天定義為第0天。根據實驗設計(表2)，給藥開始於第0天，給藥4週。
供試品和對照品的配製
表2. 供試品和對照品溶液的配製
Figure 109126351-A0101-12-0022-21
Figure 109126351-A0101-12-0023-22
實驗觀察和數據收集
實驗過程中動物實驗的實驗方案均藉由CrownBio IACUC委員會審核並批准藉由。實驗過程中，動物實驗操作均根據AAALAC的要求。腫瘤細胞接種後，常規監測包括腫瘤生長及治療對動物正常行為的影響，具體內容有實驗動物的活動性，攝食和飲水情況，體重增加或降低情況，眼睛、被毛及其它異常情況。開始給藥後，每週測量兩次小鼠的體重和腫瘤的大小。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積(mm3)=1/2×(a×b2)(其中a表示長徑，b表示短徑)。
實驗過程中動物體重下降的處理
當單隻動物的體重下降超過15%時(BWL
Figure 109126351-A0101-12-0023-55
15%)，給予這隻動物停藥期，直到其體重下降恢復至10%以內(BWL
Figure 109126351-A0101-12-0023-56
10%)，並開始恢復給藥。
當小鼠體重下降>20%時，將對其實施安樂死。
療效評價標準
相對腫瘤增殖率，T/C%，即在某一時間點，治療組和對照組相對腫瘤體積或瘤重的百分比值。計算公式如下：
T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV：治療組平均RTV；CRTV：溶媒對照組平均RTV；RTV=Vt/V0，V0為分組時該動物的瘤體積，Vt為治療後該動物的瘤體積)；
或T/C%=TTW/CTW×100%(TTW：治療組實驗終結時平均瘤重；CTW：溶媒對照組實驗終結時平均瘤重)。
相對腫瘤抑制率，TGI(%)，計算公式如下：TGI=(1-(mean(T)-mean(T0))/(mean(C)-mean(C0)))* 100%。(T和C分別為治療組和對照組在某一特定時間點的相對腫瘤體積(RTV)或瘤重(TW))。
實驗結果和討論
實驗第27天，對照組小鼠平均腫瘤體積為1936.19mm3。陽性藥BGJ398 15mg/kg+CSW1溶媒治療組(第2組)，測試藥CSW1 10mg/kg+BGJ398溶媒治療組(第3組)，以及測試藥CSW1 20mg/kg+BGJ398溶媒治療組(第4組)的平均腫瘤體積分別為1046.52mm3，962.33mm3和549.11mm3。與對照組Vehicle組相比較，統計學上均具有顯著性差異(p<0.05)，相對腫瘤抑制率TGI(%)分別為49.43%，54.06%和77.08%。
與陽性藥BGJ398 15mg/kg+CSW1溶媒治療組相比較，測試藥物CSW1 10mg/kg+BGJ398溶媒治療組在統計學上沒有顯著性差異(p>0.05)。而測試藥物CSW1在高劑量20mg/kg治療條件下，具有統計學上顯著差異(p=0.030)。
瘤重分析結果與相對瘤體積分析結果基本吻合。各治療組和對照組腫瘤生長情況見表3、表4、表5。
表3. HuPrime®膽管癌CC6204動物模型中各組小鼠腫瘤體積隨治療時間的變化
Figure 109126351-A0101-12-0025-23
表4. HuPrime®膽管癌CC6204動物模型中各組藥效分析表
Figure 109126351-A0101-12-0026-24
表5. HuPrime®膽管癌CC6204動物模型中各組瘤重分析表
Figure 109126351-A0101-12-0027-25
實施例2：蘋果酸法米替尼治療一線治療失敗的伴有FGFR2基因異常的肝內膽管癌的單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床試驗
主要研究目的：藉由評估客觀緩解率(ORR)，評價蘋果酸法米替尼治療一線治療失敗的伴有FGFR2基因異常的肝內膽管癌患者的療效。
研究藥物：蘋果酸法米替尼，膠囊劑，規格：25mg、20mg、15mg；江蘇恆瑞醫藥股份有限公司生產。
給藥方式：蘋果酸法米替尼膠囊：每日1次，連續服藥，3週為一個週期。
入組標準：
1.研究入組肝內膽管癌患者：組織病理學確診的肝內膽管癌(無法根治)，既往經過一線系統化療，治療失敗，且既往系統治療
Figure 109126351-A0101-12-0028-57
2線；肝內膽管癌患者術前行新輔助化療或R0根治性切除術後行輔助化療，如果在化療期間或停止化療後6個月內發生疾病進展，計為一線治療失敗；
2.能夠在篩選期進行活檢，以獲取腫瘤組織進行包括但不僅限於FGFR2的基因檢測；若經研究者判斷無法接受活檢者，可提供簽署知情同意前12月內獲得的腫瘤組織存檔樣本(福爾馬林固定、石蠟包埋的[FFPE]組織塊或未染色的FFPE玻片)進行FGFR2檢測；特殊情況下，若無法提供活檢及存檔腫瘤組織樣本，外周血ctDNA檢測伴有FGFR2基因融合/重排者可以納入研究；若提供的腫瘤組織樣本和外周血ctDNA均無法檢測FGFR2，則無法納入研究；
3.經研究指定的中心實驗室檢測證實(腫瘤組織或外周血ctDNA)伴有FGFR2基因融合/重排；
4.至少有一個未經局部治療的可測量病灶(根據RECIST v1.1要求該可測量病灶螺旋CT掃描長徑
Figure 109126351-A0101-12-0028-59
10mm或腫大淋巴結短徑
Figure 109126351-A0101-12-0028-58
15mm)；
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD.)
<120> 一種吡咯并六員雜環化合物在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途
<160> 22
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Figure 109126351-A0101-12-0029-53
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Figure 109126351-A0101-12-0029-26
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Figure 109126351-A0101-12-0029-27
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Figure 109126351-A0101-12-0029-28
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Figure 109126351-A0101-12-0029-29
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Figure 109126351-A0101-12-0029-30
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(443)
<223> 重鏈序列
<400> 7
Figure 109126351-A0101-12-0030-32
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(214)
<223> 輕鏈序列
<400> 8
Figure 109126351-A0101-12-0031-33
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(116)
<223> 重鏈可變區
<400> 9
Figure 109126351-A0101-12-0031-34
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<223> 輕鏈可變區
<400> 10
Figure 109126351-A0101-12-0032-35
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
Figure 109126351-A0101-12-0032-36
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
Figure 109126351-A0101-12-0032-37
<210> 13
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
Figure 109126351-A0101-12-0032-38
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
Figure 109126351-A0101-12-0032-39
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
Figure 109126351-A0101-12-0033-40
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
Figure 109126351-A0101-12-0033-41
<210> 17
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
Figure 109126351-A0101-12-0033-42
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
Figure 109126351-A0101-12-0033-43
<210> 19
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
Figure 109126351-A0101-12-0033-44
Figure 109126351-A0101-12-0034-45
<210> 20
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
Figure 109126351-A0101-12-0034-46
Figure 109126351-A0101-12-0035-47
<210> 21
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
Figure 109126351-A0101-12-0035-48
<210> 22
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
Figure 109126351-A0101-12-0035-49
Figure 109126351-A0101-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療FGFR2基因變異的腫瘤的藥物中的用途，
    Figure 109126351-A0101-13-0001-50
  2. 如請求項1所述的用途，其中該FGFR2基因變異的腫瘤選自膽管癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、***癌、膀胱癌。
  3. 如請求項2所述的用途，其中該膽管癌選自肝內膽管癌、肝門部膽管癌或者肝外膽管癌，較佳肝內膽管癌。
  4. 如請求項1所述的用途，其中該FGFR2基因變異選自FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型。
  5. 如請求項4所述的用途，其中該FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型選自FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1。
  6. 如請求項3所述的用途，其中該肝內膽管癌選自FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型，較佳FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1。
  7. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽在製備治療膽管癌的藥物中的用途，
    Figure 109126351-A0101-13-0001-51
  8. 如請求項1或7所述的用途，其中該可藥用鹽為蘋果酸鹽。
  9. 如請求項7所述的用途，其中該膽管癌選自肝內膽管癌、肝門部膽管癌或者肝外膽管癌，較佳肝內膽管癌。
  10. 如請求項7所述的用途，其中該膽管癌發生FGFR2基因變異。
  11. 如請求項10所述的用途，其中該FGFR2基因變異選自FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型。
  12. 如請求項11所述的用途，其中該FGFR2基因融合/突變/擴增/重排類型選自FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1。
  13. 如請求項1或7所述的用途，其中該式(I)化合物或其可藥用鹽聯合其他抗腫瘤劑使用。
  14. 如請求項13所述的用途，其中該其他抗腫瘤劑較佳腫瘤免疫治療劑，該腫瘤免疫治療劑包含選自PD-1抗體或其抗原結合片段、PD-L1抗體或其抗原結合片段的一種或多種。
  15. 如請求項14所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段選自吉舒達(Keytruda)、保疾伏(Opdivo)、AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、LZM-009、AK-103。
  16. 如請求項14所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，
    各CDR序列如下表所示：
    Figure 109126351-A0101-13-0003-52
  17. 如請求項14所述的用途，其中該PD-1抗體為人源化抗體，其輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更較佳為G44R的胺基酸變化。
  18. 如請求項14所述的用途，其中該PD-1抗體為人源化抗體，其輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  19. 如請求項14所述的用途，其中該PD-L1抗體或其抗原結合片段選自tecentrip、Imfinzi、Bavencio。
  20. 如請求項14所述的用途，其中該PD-L1抗體或其抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：11-13；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：14-16；具體如下：
    HCDR1選自：
    SYWMH SEQ ID NO：11
    HCDR2選自：
    RI GPNSG FTSYNEKFKN SEQ ID NO：12
    HCDR3選自：
    GGSSYDYFDY SEQ ID NO：13
    LCDR1選自：
    RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：14
    LCDR2選自：
    AASNLES SEQ ID NO：15
    LCDR3選自：
    QQSFEDPLT SEQ ID NO：16。
  21. 如請求項14所述的用途，其中該PD-L1抗體或其抗原結合片段重鏈可變區序列為SEQ ID NO：17，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO：18。
  22. 如請求項14所述的用途，其中該PD-L1抗體或其抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：19，輕鏈序列為SEQ ID NO：21。
  23. 如請求項1或7所述的用途，其中該式(I)化合物或其可藥用鹽為包含0.1-1000mg式(I)化合物或其可藥用鹽的單位劑量形式，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，較佳一日一次。
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