CN112439061A

CN112439061A - 法米替尼或其可药用盐联合pd-1抗体的新用途

Info

Publication number: CN112439061A
Application number: CN202010919389.5A
Authority: CN
Inventors: 金春雷; 郭卫
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2019-09-04
Filing date: 2020-09-04
Publication date: 2021-03-05

Abstract

本公开涉及法米替尼或其可药用盐联合PD‑1抗体的新用途。具体而言，提供了一种抗PD‑1抗体联合法米替尼或其可药用盐在制备治疗骨肉瘤的药物中的用途。该方案的展现较优的疾病控制率和客观响应率，体现联合用药的协同效应。

Description

法米替尼或其可药用盐联合PD-1抗体的新用途

技术领域

本公开涉及一种法米替尼或其可药用盐联合PD-1抗体的新用途。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma)是最常见的原发性恶性骨肿瘤，发病率约为3～4/100万，主要发生在儿童和青少年，中位发病年龄为20岁，男女比例约为1.5:1。美国每年新发骨肉瘤患者约800～900例，死亡约300例。中国骨肉瘤发病率和国外相当，预计每年新发患者约4000～5000例。

目前，骨肉瘤治疗广泛采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式，患者的5年生存率也因此达到50％～80％。大剂量甲氨喋呤(high-dose ethotrexate)、顺铂(cisplatin)和多柔比星(doxorubicin/adriamycin)的三药联合(MAP)或再联合异环磷酰胺(ifosfamide)的四药联合(MAPI)已成为骨肉瘤标准一线化疗方案(同样适用于新辅助和辅助化疗)。相比四十多年前，骨肉瘤还仅仅接受根治性手术治疗，然而即便是标准的损毁性截肢术，仍然难以避免局部复发和远处转移，术后的5年生存率不到20％，死亡的主要原因是肺转移。

随着人们对骨肉瘤发病机制和致癌途径研究认识的增加及靶向治疗的快速发展，众多小分子激酶抑制剂和单克隆抗体均被研究用于化疗失败的晚期骨肉瘤患者，如伊马替尼等。在骨肉瘤治疗中，抗血管生成治疗具有较强的生物学原理。既往研究表明，循环血中VEGF和VEGFR的水平与骨肉瘤的疾病程度和患者预后密切相关。体内和体外的临床前数据均表明，抑制血管生成途径可以有效减缓骨肉瘤的生长。早期的临床数据也提示了VEGFR激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼在骨肉瘤患者中的活性。

在一项甲磺酸阿帕替尼单药治疗既往标准化疗失败的晚期骨肉瘤的II期临床研究(NCT02711007)中，自2016年3月到2017年6月共入组41例进展期骨肉瘤受试者。截止2017年12月30日随访，16例(43.24％)受试者达到PR，8例(21.62％)达到SD，4个月和6个月的PFS率分别为56.76％(95％CI 39.43％～70.84％)和36.77％(95％CI 21.48％～52.16％)，而mPFS和mOS分别达到4.50个月(95％CI 3.47～6.27)和9.87个月(95％CI 7.97～18.93)。

近来，研究已发现抗血管生成治疗可通过肿瘤血管正常化来增加免疫效应细胞对肿瘤组织的浸润，以及阻断VEGF或其他造血因子本身诱导免疫抑制的作用，从而增强肿瘤免疫治疗的疗效。一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗既往标准化疗失败的晚期骨肉瘤的II期临床研究(NCT03359018)，截止最后随访，客观响应率为21.95％(9/41)，客观缓解率(ORR)为30.3％，疾病控制率(DCR)为87.9％。6个月、4个月无进展生存时间(PFS)比例分别为54.32％(95％CI:37.62％,68.33％)、70.00％(95％CI:53.24％,81.73％)。中位PFS为6.50个月(95％CI:4.23,7.50)，中位OS尚未达到。相比阿帕替尼单药，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗化疗后进展的晚期骨肉瘤患者延长了无进展生存时间(PFS)，然而不同PD-L1表达人群的ORR或PFS没有统计学显著差异(P＝0.153,P＝0.231)，且客观缓解率(ORR)为30.3％，联用并不优于阿帕替尼单用。

法米替尼，化学名称为5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮苹果酸盐，其对于c-Kit、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Flt1、Flt3、Ret、c-Src等激酶均有明显的抑制作用，属于多靶点的激酶抑制剂。在一项法米替尼二线或二线以上标准化疗失败的晚期/转移性结直肠腺癌的多中心随机双盲安慰剂对照II期试验中，法米替尼组(25mg，1天/次，42天为一个周期)较安慰剂组可改善晚期/转移性结直肠癌患者无进展生存期(PFS)1.3个月(HR为0.596，P为0.0053)。客观缓解率(ORR)为2.2％，疾病控制率(DCR)为59.8％)，中位生存期(mOS)为7.5个月，安慰剂组为7.6个月，且不良事件可控，

甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的客观缓解率低，联用不优于阿帕替尼单用，同时尚未见法米替尼或其可药用盐与PD-1抗体联用的报告，为此法米替尼或其可药用盐联合抗PD-1抗体值得进一步的研究

发明内容

本公开(The disclosure)提供了一种法米替尼或其可药用盐联合抗PD-1抗体在制备治疗骨肉瘤的药物中的用途。

PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

优选地，所述抗PD-1抗体为人源化抗体。

在一些实施方案中，所述人源化抗体包含SEQ ID NO:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。

前述的人源化抗体重、轻链可变区的序列如下所示：

重链可变区

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQID NO：9

轻链可变区

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK

SEQID NO：10

在另一些实施方案中，所述人源化抗体包含SEQ ID NO:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。

在另一实施方案中，所述的人源化抗体含有如SEQ ID NO:8所示的轻链，和如SEQID NO:7所示的重链。

所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：

重链

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQID NO：7

轻链

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQID NO：8

本公开所述联合抗PD-1抗体和法米替尼或其可药用盐具有协同药效作用。

本公开所述的用途，根据患者体重给药，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

在可选实施方案中，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为1～1000mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg，优选50～600mg，最优选200mg。

本公开所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频为一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次，优选二周一次。

在可选实施方案中，本公开所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为50～600mg/2-3周一次，优选200mg/2-3周一次。

本公开所述的用途，根据患者体重给药，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

在可选实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg，可以为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg，优选1～20mg。

本公开所述的用途中所述法米替尼或其可药用盐的给药频率为一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，每周给药三天、一天一次，每周给药四天、一天一次，每周给药五天、一天一次。

在一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量0.1～100mg，每日一次。

在另一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段给药频率为每二周一次，静脉注射。

在另一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量0.1～100mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)为0.1～10.0mg/kg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在另一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量10mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)为0.1～10.0mg/kg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量15mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)为0.1～10.0mg/kg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量20mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)为0.1～10.0mg/kg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量5mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量(按患者体重给药)为0.1～10.0mg/kg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。本公开还提供PD-1抗体联合安罗替尼或其可药用盐在制备治疗骨肉瘤的药物中的用途。

本公开所述的用途中所述安罗替尼或其可药用盐的给药频率为一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，每周给药三天、一天一次，每周给药四天、一天一次，每周给药五天、一天一次。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其可药用盐的给药频率为一天一次，连续给药两周停药一次。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量1～20mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为200mg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量10mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为200mg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量15mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为200mg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量5mg，给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为200mg，给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

另一方面，本公开中所述患者为曾接受过骨肉瘤治疗的。在一些实施方案中，患者接受的骨肉瘤治疗方案选自但不限于甲氨喋呤、多柔比星和顺铂三药联用或甲氨喋呤、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺四药联用。

在另一实施方案中，所述骨肉瘤患者为治疗失败的。

在一些实施方案中，所述骨肉瘤患者为晚期骨肉瘤患者。

在本公开实施方案中，所述的PD-1抗体以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将PD-1抗体配制成可注射的形式。特别优选的PD-1抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。最为优选的PD-1抗体的可注射形式包含PD-1抗体、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。

本公开中所述法米替尼的可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐，优选苹果酸盐或盐酸盐。

在一些实施方案中，所述法米替尼可药用盐为苹果酸法米替尼。

在一些实施方案中，所述安罗替尼可药用盐为盐酸安罗替尼。

本公开还提供了一种治疗骨肉瘤的方法，包括给予骨肉瘤患者有效治疗量的抗PD-1抗体和所述法米替尼、安罗替尼或其可药用盐。

本公开另一方面还提供了一种用于治疗骨肉瘤的药物组合，其包含有效治疗量的抗PD-1抗体和/或法米替尼或其可药用盐。

本公开另一方面还提供了一种用于治疗骨肉瘤的药物组合，其包含有效治疗量的抗PD-1抗体和/或安罗替尼或其可药用盐。

本公开所述抗PD-1抗体与法米替尼或其可药用盐的联用减少药物不良反应的药物，优选地，所述药物不良反应选自由抗PD-1抗体引起或由法米替尼或其可药用盐引起。

本公开所述抗PD-1抗体与安罗替尼或其可药用盐的联用减少药物不良反应的药物，优选地，所述的药物不良反应选自由抗PD-1抗体引起或由安罗替尼或其可药用盐引起。

本公开所述抗PD-1抗体联合法米替尼或其可药用盐作为降低抗PD-1抗体单独施用剂量和/或法米替尼或其可药用盐单独施用剂量的药物。

本公开所述抗PD-1抗体联合法安罗替尼或其可药用盐作为降低抗PD-1抗体单独施用剂量和/或安罗替尼或其可药用盐单独施用剂量的药物。

在一些实施方案中，与抗PD-1抗体联合使用时，所述法米替尼或其可药用盐，或安罗替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量是其单独施用剂量的10％～100％，优选10％～75％，更优选75％、50％、25％、12.5％。

在另一些实施方案中，与法米替尼或其可药用盐联用时，抗PD-1抗体剂量是抗PD-1抗体单独施用剂量的10％～100％，优选10％～50％。

在一些实施方案中，当PD-1抗体与法米替尼或其可药用盐，或安罗替尼或其可药用盐联合使用时，可减少由抗PD-1抗体和/或免疫介导的药物不良反应；优选的，所述的不良反应选自血管相关不良反应，所述血管相关不良反应优选血管瘤。

如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：

人与动物对同一药物的耐受性相差较大，一般来说，动物的耐受性要比人大。一般可按下列比例换算：人用药量为1，小白鼠、大白鼠为25-50，兔、豚鼠为15-20，狗、猫为5-10。此外，可以采用人与动物表面积计算法来换算，1)人体表面积计算法，一般认为如许文氏公式(中国生理学杂志，12,327,1937)、Mech-Rubner氏公式。上述方法可适用于本公开中人与不同种类动物之间药物剂量的换算。

本披露关于“联合”或“联用”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的VEGFR抑制剂如法米替尼或其可药用盐和至少一种剂量的另外的治疗剂，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予VEGFR抑制剂如法米替尼或其可药用盐和另外的治疗剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予VEGFR抑制剂如法米替尼或其可药用盐和另外的治疗剂。本申请所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本披露中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

本披露中所述“治疗失败”是指受试者在基线时伴有可测量的前例腺癌病灶，根据RECIST 1.1疗效评定标准为疾病进展(PD)、毒性不可耐受或研究者判断受试者不能继续临床获益，或根据***癌评价标准PCWG3，大于等于2个新发骨病灶被认为疾病进展(PD)。

本披露中所述“毒性不可耐受”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。

无进展生存期(PFS)：从随机开始到首次记录前例腺癌客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。

总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。

客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

缓解持续时间(DoR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的时间。

疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。

靶病灶评估

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理***(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

非靶病灶的评估

完全缓解(CR)：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有***为非病理尺寸(短径＜10mm)。

非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。

疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。

本研究显著毒性定义为在DLT观察期内发生的与研究药物相关的下述任一事件(分级标准参照NCI CTCAE 5.0)

(1)非血液学毒性：III/IV度非血液学毒性(胃肠道毒性(如恶心呕吐)及电解质紊乱须为最佳治疗后仍持续为III/IV度，但不包括：脱发；具有确定原因的发热，如肿瘤或感染；肿瘤骨转移引起的疼痛；碱性磷酸酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶或脂肪酶升高但不伴有相关显著临床症状等)；II度及以上心功能不全、肾功能损害、神经毒性；

(2)血液学毒性：IV度血液学毒性，如IV度的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等，或III度中性粒细胞减少伴≧38℃发热、III度血小板减少伴明显的临床出血倾向。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。

实施例1：

入组标准：

经组织病理学确诊的高级别骨肉瘤，并远处转移或局部晚期且研究者判定不适合手术治疗(注意：原发灶手术后出现局部病灶或肺内孤立病灶者，仍须再次获得病理诊断证实，但肺内多发性转移瘤者无需病理检查)。

既往接受过针对骨肉瘤的标准化疗(含大剂量甲氨喋呤、多柔比星、顺铂等三药或再联合异环磷酰胺)且治疗失败(即治疗过程中或治疗结束后6个月内疾病进展)

给药方案：

苹果酸法米替尼：20mg，空腹口服给药，每日一次，温水送服，给药前2小时和给药后1小时禁食；每4周(28天)为一个治疗周期；

卡瑞利珠单抗(轻链序列如SEQ ID NO:8所示，和重链序列如SEQ ID NO:7所示)：200mg，注射剂(冻干粉)，以30分钟时间静脉滴注(包括冲管时间在内整体滴注时间不短于20分钟，不长于60分钟)，每2周(14天)1次；最多不超过2年。

在5例可评价患者中，1例患者疾病稳定(SD)，4例患者疾病进展(PD)，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)＝20％。

序列表

<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司

<120> 法米替尼或其可药用盐联合PD-1抗体的新用途

<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 1

Ser Tyr Met Met Ser

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 2

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 3

Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 4

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 5

Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 6

Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr

1 5

<210> 7

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(443)

<223> 重链序列

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 8

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(214)

<223> 轻链序列

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 9

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(116)

<223> 重链可变区

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(10)

<223> 轻链可变区

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

Claims

1.一种抗PD-1抗体联合法米替尼或其可药用盐在制备治疗骨肉瘤的药物中的用途，所述的PD-1抗体优选人源化抗体。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述人源化抗体包含SEQ ID NO:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述人源化抗体包含如SEQ ID NO:8所示的轻链，和如SEQ ID NO:7所示的重链。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述患者为曾接受过骨肉瘤治疗的，所述骨肉瘤治疗方案优选甲氨喋呤、多柔比星和顺铂三药联用或甲氨喋呤、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺四药联用。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述患者为治疗失败的，进一步地，所述骨肉瘤为晚期的。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量选自0.1～100mg，优选1～20mg；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量选自0.1～10.0mg/kg。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述法米替尼或其可药用盐给药频率为每日一次，口服；所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段给药频率为每2-3周一次，静脉注射。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中法米替尼可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐，优选苹果酸盐。

10.一种用于治疗骨肉瘤的药物组合，其包含有效治疗量的抗PD-1抗体和/或法米替尼或其可药用盐。