KR102363174B1 - B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제 - Google Patents

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인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션
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    • Y10S514/894—

Abstract

본 개시내용은 부분적으로 B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 성질을 갖는 화합물을 제공한다. 또한, 본원은 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염의 치료 방법을 제공한다.

Description

B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제{HEPATITIS B CORE PROTEIN ALLOSTERIC MODULATORS}
연방정부 지원의 성명
본 발명은 미국 국립보건원에 의하여 부여된 AI067417 하에서의 정부 지원으로 이루어졌다. 연방정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
관련 출원
본원은 2014년 3월 13일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/952,467호 및 2014년 6월 10일자로 출원된 제62/010,025호를 우선권 주장으로 하며, 이들 출원의 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
배경
B형 간염 (HBV)은 만성 간 질환을 추가로 초래할 수 있으며, 간 경화증 및 간암 (간세포 암종)의 위험성을 증가시킬 수 있는 바이러스 간염을 야기한다. 세계적으로 약 20억명이 HBV에 감염되어 있으며, 약 360 백만명은 만성 감염되어 있으며, 매년 HBV 감염은 오십만명 남짓 사망을 야기한다 (2009; WHO, 2009). HBV는 체액에 의하여: 엄마에서 아기로, 성행위에 의하여 및 혈액 제제에 의하여 확산될 수 있다. 출생시 예방접종하지 않는다면 HBV-양성 엄마에게서 태어난 어린이도 또한 감염될 수 있다.
바이러스 입자는 바이러스 코어를 둘러싸는 표면 단백질(HBsAg)이 박혀서 감싸여 있는 지질로 이루어진다. 코어는 차례로 이완형 환상 DNA (rcDNA) 바이러스 게놈뿐 아니라, 바이러스 및 숙주 단백질을 함유하는 120개의 코어 단백질 (Cp) 이량체로 생성된 캡시드 또는 단백질 외층으로 이루어진다. 감염된 세포에서, 게놈은 숙주 세포 핵에서 공유 폐환 DNA (cccDNA)로서 발견된다. cccDNA는 바이러스 RNA에 대한 주형(template)이어서 바이러스 단백질이 된다. 세포질에서, Cp는 전장 바이러스 RNA (이른바 프리게놈 RNA 또는 pgRNA) 및 바이러스 폴리머라제 (P)의 복합체 주위에서 어셈블리된다. 어셈블리후, P는 DNA-충전된 바이러스 코어를 생성하기 위하여 캡시드의 구획 내에서 pgRNA를 rcDNA로 역전사시킨다. 편의상, 어셈블리 과정을 캡시드 어셈블리 및 pgRNA-패키징의 시점에서 나눈다. 이러한 사례에 선행하는 단계는 "상류"이며, RNA-패키징 후의 단계는 "하류"이다.
현재, 만성 HBV는 환자가 치료를 계속 진행하는 동안 바이러스를 억제하지만 수년간의 치료후조차 감염을 제거하지는 못하는 뉴클레오시(티)드 유사체 (예, 엔테카비르)로 주로 치료된다. 환자가 뉴클레오티드 유사체를 취하기 시작하면, 대부분은 이를 계속 취하여야만 하거나 또는 바이러스 반동에 대한 생명을 위협하는 면역 반응의 가능성으로 위태롭게 된다. 추가로, 뉴클레오시(티)드 요법은 항바이러스 약물 내성의 발생을 초래할 수 있으며 (Deres and Rubsamen-Waigmann, 1999; Tennant et al., 1998; Zhang et al., 2003), 드물게 일부 환자에서는 부작용이 보고되었다 (Ayoub and Keeffe, 2011).
뉴클레오시(티)드 유사체에 대하여 FDA가 유일하게 승인한 대안은 인터페론 α 또는 PEG화 인터페론 α를 사용한 치료이다. 불행하게도, 인터페론 α의 부작용 발생률 및 프로파일은 불량한 내약성을 초래할 수 있으며, 다수의 환자는 요법을 완료할 수 없었다. 게다가, 작은 하위세트의 환자만이 인터페론 요법의 과정에 대한 지속된 임상적 반응을 갖는 것으로 보이기 때문에, 작은 비율의 환자만이 인터페론 요법에 대하여 적절한 것으로 간주된다. 그 결과, 인터페론에 기초한 요법은 치료에 대하여 선택된 전체 진단받은 환자 중 작은 비율에게만 사용된다.
그래서, 현행 HBV 치료는 일시적인 처방으로부터 지켜보는 대기까지 다양할 수 있다. 뉴클레오시(티)드 유사체는 바이러스 생산을 억제하며, 증상을 치료하지만, 감염을 그대로 남긴다. 인터페론 α는 환자에서 심각한 부작용 및 적은 내약성을 가지며, 작은 소수의 환자에서만이 한정된 치료 전략으로서 성공적이다. HBV 감염에 대한 더욱 효과적인 치료를 위한 뚜렷한 지속중인 수요가 존재한다.
개요
본원은 하기 기재된 바와 같은 성질을 가질 수 있는 화합물을 제공하며, 일부 실시양태에서의 화합물은 하기 화학식 1 및 화학식 1'에 의하여 나타낼 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112016097675959-pct00001
<화학식 1'>
Figure 112016097675959-pct00002
(상기 식에서, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, RL, Y, T 및 L은 본원에서 정의됨). 또한, 본원은 환자에게 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 본 개시내용은 부분적으로는 이량체, 다량체로서 및 HBV 코어의 단백질 외층으로서 발견되는 단백질인 B형 간염 바이러스 Cp에 대한 알로스테릭 이펙터 성질을 갖는 화합물에 관한 것이다. 특정 이론에 의하여 한정하지는 않지만, 개시된 화합물은 궁극적으로는 HBV 감염의 중심이 되는 바이러스 코어 단백질의 다량체화를 표적화할 수 있으며, 여기서 코어 단백질은 외층 또는 캡시드로 다량체화하며 및/또는 개시된 화합물은 예를 들면 궁극적으로 바이러스 코어 단백질과 기타 거대분자, 예컨대 숙주 또는 바이러스 핵산, 숙주 단백질 또는 기타 바이러스 단백질의 상호작용을 표적화할 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 일부 실시양태에서 코어 단백질 알로스테릭 조절제인 CpAM으로 간주된다. 코어 단백질과의 CpAM 상호작용은 Cp 이량체의 어셈블리-활성 형태를 알로스테릭에 의하여 선호할 수 있으며, 부적절한 시점 또는 부위에서 바이러스 캡시드 어셈블리를 초래하거나 또는 비-표준 서브세트간 상호작용을 초래하며, 이들 모두는 결손 캡시드를 생성한다. CpAM은 캡시드 또는 기타 다량체 형태에 비하여 이량체로서 입수 가능한 Cp의 농도 또는 성질을 변경시켜 캡시드 어셈블리의 "상류"의 단계에 추가로 또는 대안으로 영향을 미칠 수 있다. 개시된 화합물 또는 CpAM은 일부 실시양태에서 바이러스 어셈블리의 상류의 작용, 예컨대 cccDNA 전사의 조정, RNA 안정성 및/또는 단백질-단백질 상호작용에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 합성 반응식 1을 도시한다.
도 2는 합성 반응식 2를 도시한다.
상세한 설명
본 개시내용의 특징 및 기타 세부사항은 보다 상세하게 기재될 것이다. 본 발명의 추가의 기재 이전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어는 여기에 수집한다. 이러한 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 그리고 관련 기술분야의 통상의 기술을 가진 자가 이해하는 바와 같이 읽혀야 한다. 다른 의미로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
본원에서 의도한 바와 같이, 단수형 용어는 문맥이 다른 의미로 명백하게 나타내지 않는다면 단수형뿐 아니라, 복수형 대상을 포함한다. 예를 들면 용어 "어셈블리 이펙터"는 상기 이펙터 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알킬 기는 1-6, 1-4 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서 각각 C1- 6알킬, C1- 4알킬 및 C1- 3알킬로서 지칭된다. 예시의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알케닐 기는 2-6 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서는 각각 C2- 6알케닐 및 C3- 4알케닐로서 지칭된다. 예시의 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알콕시"는 산소에 결합된 직쇄형 또는 분지형 알킬기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시의 알콕시 기는 1-6 또는 2-6개의 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서 각각 C1- 6알콕시 및 C2- 6알콕시로서 지칭된다. 예시의 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시의 알키닐 기는 2-6 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 본원에서 각각 C2- 6알키닐 및 C3- 6알키닐로서 지칭된다. 예시의 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥세닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"는 예를 들면 3-6 또는 4-6개의 탄소 원자의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 기를 지칭하며, 본원에서 각각 C3- 6시클로알킬 또는 C4- 6시클로알킬로서 지칭된다. 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6 원 고리계를 지칭한다. 가능하다면, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통하여 이웃하는 라디칼에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4-7 원 고리 구조를 지칭한다. 가능하다면, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통하여 이웃하는 라디칼에 결합될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "치료"는 바이러스 감염을 비롯한 병리학, 질환, 질병, 과정, 병태 또는 사례의 완화, 예방, 역전, 향상 또는 제어를 포함한다. 이러한 문맥에서, 용어 "치료"는 추가로 바이러스 감염의 진행을 억제, 차단, 역전, 제한 또는 제어하기 위한 약물의 용도를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 제약 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 물질의 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 화합물" 또는 "약물"은 유리 화합물, 그의 치료상 적절한 염, 용매화물, 예컨대 수화물, 상기 화합물 또는 그의 염의 특정한 결정 형태 또는 상기 화합물의 치료상 적절한 전구약물을 지칭한다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 적절할 경우 동물 또는 사람에게 투여시 부작용, 알러지 또는 기타 바람직하지 않은 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 포함한다. 사람 투여의 경우, 제제는 생물의약품 표준의 FDA 사무국이 요구하는 바와 같은 살균성, 발열원성 및 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 적합성을 갖는 임의의 및 모든 용매화물, 분산 매체, 코팅, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약상 활성 물질을 위한 상기 매체 및 제제의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 조성물은 또한 보조, 추가 또는 향상된 치료 작용을 제공하는 기타 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체로서 존재한다. 본원에 사용시 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체발생 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 의존하여 부호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 지정될 수 있으나, 통상의 기술자는 그러한 구조가 키랄 중심을 무조건적으로 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있으나, 통상의 기술자는 그러한 구조가 키랄 중심을 무조건적으로 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유하여 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 발생하는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 부호
Figure 112016097675959-pct00003
는 본원에 기재된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 형태로 존재하는 것으로 지정되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 이중 결합을 나타내는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일면 상의 치환기를 나타내며, "트랜스"는 이중 결합의 반대측 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하여 고리 주위에서의 치환기의 배열로부터 발생하는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "Z" 또는 "E" 형태로 존재하는 것을 나타내며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 다른 의미로 명시하지 않는다면, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘다를 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 용어 "시스"는 고리의 평면의 동일면 상의 치환기를 나타내며, 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 동일면 및 반대면 모두에 배치되는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지칭한다.
본 발명의 화합물의 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 함유하는 시판 중인 출발 물질로부터 또는, 라세미 혼합물의 제조 후 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 분해 방법에 의하여 합성 제조될 수 있다. 이들 분해의 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조물로의 결합, 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리 및, 보조물로부터 광학적 순수 생성물의 유리, (2) 광학적 활성 분해제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼 상의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택성 화학적 또는 효소 시약을 사용한 속도론적 분해에 의하여 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중의 화합물의 결정화에 의하여 그의 성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 중에 또는 기존의 것의 변환 중에 입체이성질체의 불균등 혼합물을 형성하는 입체선택성 합성, 화학적 또는 효소 반응은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 입체선택성 합성은 거울상이성질체- 및 부분입체이성질체 변환 모두를 포함하며, 키랄 보조물의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들면 (Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009)을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태뿐 아니라, 비용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하고자 한다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정 형태로 존재한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에 존재하는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된 것을 제외한 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로린의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정한 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출 가능성에 대하여 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성 (예, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 초래하는 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 치환하여 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의하여 생성될 수 있다.
용어 "치료상 적절한 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성이며, 질병의 치료에 적절하며, 그의 의도한 용도에 대하여 효과적인 제약 화합물의 염 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 염은 예를 들면 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 또는 화합물의 아미노 기를 적절한 산과 반응시켜 별도로 생성될 수 있다. 예를 들면 화합물을 적절한 용매, 예컨대 메탄올 및 물 중에 용해시키고, 1 당량 이상의 산, 예를 들면 염산으로 처리할 수 있다. 생성된 염을 침전시키고, 여과에 의하여 분리하고, 감압 하에서 건조시킬 수 있다. 대안으로, 용매 및 과잉의 산을 감압 하에 제거하여 염을 제공할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 카포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 말레에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 파라-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 염산염, 브로민화수소산염, 황산염, 인산염 등을 포함한다. 화합물의 아미노 기는 또한 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 등으로 4급화될 수 있다.
염기 부가 염은 예를 들면 카르복실 기를 적절한 염기, 예컨대 금속 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제약 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 생성될 수 있다. 4급 아민 염은 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등으로부터 유래될 수 있다.
용어 "치료상 적절한 전구약물"은 대상체의 조직과의 접촉에 사용하기에 적절하며, 그의 의도한 용도에 효과적인 전구약물 또는 쯔비터이온을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 예를 들면 혈액 중의 가수분해에 의하여 생체내에서 제약 화합물로 변환되는 화합물을 지칭한다. 용어 "전구약물"은 "치료상 적절한 에스테르로서 공지된 치환기를 함유하는 (이에 제한되지 않음) 화합물을 지칭한다. 용어 "치료상 적절한 에스테르"는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, "치료상 적절한 에스테르"는 하나 이상의 이용 가능한 아릴, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클 기 상에서 모 분자에 결합된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 치료상 적절한 에스테르를 함유하는 화합물은 예가 되지만, 전구약물인 것으로 간주되는 화합물의 범주를 제한하고자 하지 않는다. 전구약물 에스테르 기의 예는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸뿐 아니라, 관련 기술분야에 공지된 기타 상기 기를 포함한다. 전구약물 에스테르 기의 기타 예는 (T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series) 및 (Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 유효량" 및 "유효량"은 원하는 치료 요법에 따라 투여시 원하는 치료 효과 또는 반응을 끌어낼 제약 제제의 양을 지칭한다. US2011/0144086에는 "말라리아원충 표면 음이온 채널의 항-말라리아 억제제"로서 일부 디아벤조티아제핀 분자 (DBT)의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 항-바이러스제로서 DBT 분자에 대한 연구는 보고되지 않았다.
1. 본원에서 고려된 개시된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 일부 실시양태에서 하기 화학식 1에 의하여 나타낼 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112016097675959-pct00004
(상기 식에서,
T는 -C(O)-, -CH2-C(O)-, -N(C(O)-CH3)-, -NH-, -O- 및 -S(O)z-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 z는 0, 1 또는 2이고;
Y는 C(R11)2, S(O)y, NRY 및 O이며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이며;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RL은 H, 메틸 및 -C(O)-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
L은 결합이거나 또는, 각각 메틸 (할로겐 또는 히드록실에 의하여 임의로 치환됨), 에테닐, 히드록실, NR'R", 페닐, 헤테로사이클 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 C1-4 직쇄형 알킬렌이며, 여기서 C1-4 직쇄형 알킬렌은 -O-에 의하여 개재될 수 있으며;
R2는
H,
페닐 또는 나프틸 (여기서 페닐 또는 나프틸은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐 (각각 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), 헤테로아릴 (각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), C3- 6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있음),
각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 (여기서 5-6 원 헤테로아릴은 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, 페닐 (각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-OH, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), 헤테로아릴, 헤테로사이클, NR'R", -C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개 이상으로 및 질소 상에서 R'에 의하여 임의로 치환될 수 있음),
C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C2- 6알케닐, C3- 10시클로알킬 (할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, NR'R", -C(O)-NR'R", =CNR', C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬 및 -C(O)-C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개 이상으로 임의로 치환되며, C3- 10시클로알킬은 임의로 가교된 시클로알킬일 수 있음) 및, 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 4-6 원 헤테로시클로알킬 (여기서 4-6 원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, NR'R", -C(O)-NR'R", C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬 및 -C(O)-C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2, 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택되며;
R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 카르복시벤질, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는 R' 및 R"는 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각의 경우에서 수소, C1-6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, NR'R", -C(O)-NR'R", -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1- 6알콕시, -C(O)-OH, -C(O)-C1- 6알킬 및 -C(O)-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, 페닐, NR'R", -C(O)-NR'R", S(O)w-메틸 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, 페닐, NR'R", -C(O)-NR'R", S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1-6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있음).
예를 들면, 특정 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 CH2(CH2)-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, L은 C2-3알킬렌이거나 또는 기타 실시양태에서, L은 -CH2-CH2-, -CH2(CH2)-CH2-, -CH2-CH2(OH)-, -CH2-CH2(CH3OH)- 및 -CH2-CH2(OH)-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다. L은 결합일 수 있거나 또는 예를 들면 L은 C2- 3알킬렌-O-일 수 있다. 예를 들면 L은 -O-CH2-CH2(OH)-, -CH2-CH2(CH3OH)- 또는 -CH2-CH2(OH)-CH2-일 수 있다. 기타 실시양태에서, L은 -O-이다.
Y는 특정 실시양태에서, S(O)y (여기서 y는 0, 1 또는 2임) 또는 NRY일 수 있다. 특정 실시양태에서, y는 0 또는 2이며, 예를 들면 Y는 S일 수 있다.
특정 기타 실시양태에서, R2는 페닐이며, 예를 들면 R2는 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시에 의하여 치환된 페닐일 수 있다. 기타 실시양태에서, R2는 각각 플루오린, 클로린, C1- 6알킬 (1, 2 또는 3개의 플루오린에 의하여 임의로 치환됨), C1- 6알콕시 (1, 2 또는 3개의 플루오린에 의하여 임의로 치환됨), 히드록실, NR'R", -S(O)2-NR'R", 헤테로아릴 및 페닐 (할로겐 또는 히드록실에 의하여 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 또는 2개에 의하여 치환된 페닐이다. 예를 들면 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 5-6 원 헤테로아릴에 의하여 치환된 페닐일 수 있다:
Figure 112016097675959-pct00005
예시의 실시양태에서, R2는
Figure 112016097675959-pct00006
에 의하여 치환된 페닐이다.
기타 실시양태에서, R2는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있으며, 예를 들면 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112016097675959-pct00007
또 다른 실시양태에서, R2는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 4-6 원 헤테로시클로알킬일 수 있다. 예를 들면 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112016097675959-pct00008
(상기 식에서,
R32는 H, 할로겐, 페닐 및 C1- 6알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의하여 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; R52는 H, 할로겐, 페닐 및 C1- 6알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의하여 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; R42는 H, 할로겐, 페닐, C1- 6알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의하여 임의로 치환됨), C1-6알콕시 (1, 2 또는 3개의 할로겐에 의하여 임의로 치환됨), NH2, -OCH3, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택됨).
R42는 일부 실시양태에서 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, -CF3, -CH2CH3, Cl, F, 페닐, -NH2, -OCH3, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
기타 실시양태에서, 예를 들면 R2가 헤테로아릴인 경우, R2는 각각 플루오린, 클로린, 페닐, -NH2, NH C1- 6알킬 및 N(C1- 6알킬)2, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 또는 2개에 의하여 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R11은 CH2 또는 -CH2(CH3)-이다.
또한, 본원에서는 R2가 4-6 원 헤테로시클로알킬 또는 C4- 6시클로알킬이며, 예를 들면 R2는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸란, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로부탄의 군으로부터 선택된 화학식 1 또는 1'의 화합물이 고려된다. 한 실시양태에서, R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016097675959-pct00009
하기 화학식 1"에 의하여 나타낸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염도 또한 본원에서 고려된다:
<화학식 1">
Figure 112016097675959-pct00010
(상기 식에서,
Y는 S(O)y이고, 여기서 y는 0, 1, 2이고;
L은 결합이거나 또는, 각각 메틸 (할로겐 또는 히드록실에 의하여 임의로 치환됨), 히드록실 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 C1-4 직쇄형 알킬렌이며;
R2는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐 (각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 (각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), C3- 6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2, 3개 이상으로 임의로 치환된 페닐 및, 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 갖는 5-6 원 헤테로아릴 (여기서 5-6 원 헤테로아릴은 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, 페닐 (각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), 헤테로아릴, 헤테로사이클, NR'R", -C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2, 또는 3개 이상으로 및 질소 상에서 R'에 의하여 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되며;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되며,
R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는, R' 및 R"는 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각의 경우에서 수소, C1-6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, NR'R", -C(O)-NR'R", -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1- 6알콕시, -C(O)-OH, -C(O)-C1- 6알킬 및 -C(O)-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, 페닐, NR'R", -C(O)-NR'R", S(O)w-메틸 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, 페닐, NR'R", -C(O)-NR'R", S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1-6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있음).
일부 실시양태에서, 화학식 1, 1' 및/또는 1"의 화합물은 H 및 F로부터 선택된 R7을 가질 수 있으며; 및/또는 R6은 H 및 F로부터 선택되며; 및/또는 R5는 H 및 F로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1, 1' 및/또는 1"의 화합물은 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된 R10을 가질 수 있으며 및/또는 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및/또는 R11은 H일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2에 의하여 나타낸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112016097675959-pct00011
(상기 식에서,
Rm ' 및 Rm은 각각 H, 할로겐, C1- 6알킬 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), NR'R" 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R22는 각각의 경우에서 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3- 6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되며;
R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는, R' 및 R"는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우에서 수소, C1- 6알킬, C2- 6알키닐, C2- 6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임), C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있음).
예를 들면 화학식 2의 화합물은 H 및 F로부터 선택된 R7을 가질 수 있으며; 및/또는 R6은 H 및 F로부터 선택되며; 및/또는 R5는 H 및 F로부터 선택되며; 및/또는 R10은 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및/또는 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H일 수 있다.
예를 들면 본원에는 화학식
Figure 112016097675959-pct00012
에 의하여 나타낸 화합물이 제공되며, 여기서 R 모이어티는 상기 기재되어 있다. 예를 들면 한 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식에 의하여 나타낸 화합물이 제공된다:
Figure 112016097675959-pct00013
(상기 식에서,
R22는 예를 들면 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
Figure 112016097675959-pct00014
)
또한, 하기 화학식 3의 화합물이 제공된다:
<화학식 3>
Figure 112016097675959-pct00015
(상기 식에서, 모이어티 R3은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택됨). R3은 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복시, 알콕시, 아미노-시클로알킬, 페닐, 카르보닐-알콕시, 술포닐-알킬, 술포닐-아미노 및 술포닐-아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1개 이상으로 임의로 치환됨).
게다가, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:
<화학식 4>
Figure 112016097675959-pct00016
(상기 식에서, 모이어티 R4는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택됨). R4는 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복시, 알콕시, 아미노-시클로알킬, 페닐, 카르보닐-알콕시, 술포닐-알킬, 술포닐-아미노 및 술포닐아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1개 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 5>
Figure 112016097675959-pct00017
(상기 식에서,
Y는 C(R11)2, S(O)y, NRY 및 O이며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이며;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm ' 및 Rm은 각각
H, 할로겐, C1- 6알킬 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), C2- 6알케닐 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), NR'R" 및 히드록실 (예, Rm ' 및 Rm은 각각 특정 실시양태에서 H일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R62는 각각의 경우에서 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3- 6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되며;
R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는, R' 및 R"는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우에서 수소, C1- 6알킬, C2- 6알키닐, C2- 6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있음).
한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물은 H 및 F로부터 선택된 R7을 가질 수 있으며 및/또는 R6은 H 및 F로부터 선택되며 및/또는 R5는 H 및 F로부터 선택되며; 및/또는 R10은 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 5의 Y는 S일 수 있다.
또한, 하기 화학식 6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 6>
Figure 112016097675959-pct00018
(상기 식에서,
Y는 C(R11)2, S(O)y, NRY 및 O이며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이며;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm ' 및 Rm은 각각 H, 할로겐, C1- 6알킬 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), C2- 6알케닐 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), NR'R" 및 히드록실 (예, Rm ' 및 Rm은 각각 특정 실시양태에서 H일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 H 또는 C1- 6알킬이며;
R72는 각각의 경우에서 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3- 6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되며;
R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는, R' 및 R"는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우에서 수소, C1- 6알킬, C2- 6알키닐, C2- 6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w, -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있음).
일부 실시양태에서, 화학식 6의 화합물의 Rc는 H 또는 메틸, 예를 들면 H일 수 있으며 및/또는 R7은 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R6은 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R5는 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R10은 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 6의 Y 모이어티는 S이다.
본원에서 특정 실시양태에서 하기 화학식 7에 의하여 나타낸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 7>
Figure 112016097675959-pct00019
(상기 식에서,
Y는 C(R11)2, S(O)y, NRY 및 O이며, 여기서 y는 0, 1 또는 2이며;
RY는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rm ' 및 Rm은 각각 H, 할로겐, C1- 6알킬 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), C2- 6알케닐 (각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환됨), NR'R" 및 히드록실 (예, Rm ' 및 Rm은 각각 특정 실시양태에서 H일 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rc는 H 또는 C1- 6알킬이며;
R78은 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R79는 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 독립적으로 선택되며;
R"는 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 독립적으로 선택되거나 또는, R' 및 R"는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우에서 수소, C1- 6알킬, C2- 6알키닐, C2- 6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 각각의 경우에서 C1- 6알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C1- 6알콕시는 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w 및 S(O)w-NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; C3- 6시클로알킬은 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 각각 할로겐, 히드록실, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알콕시, -S(O)w-C1- 6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환될 수 있음).
Rc는 H 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 7의 화합물은 H로서 Rc를 가질 수 있으며; 및/또는 R7은 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R6은 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R5는 H 및 F로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 R10은 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 및/또는 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H일 수 있다.
예를 들면 본 개시내용은 또한 부분적으로 표 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다. 또한, 본원에서는 화합물: N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5-옥시드, N-((2-아미노티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5-옥시드, N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, N-((2-아미노티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, 11-옥소-N-(2-페닐부틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, N-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, 3'-(5,5-디옥시도-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산, 9-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, N-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드, N-((2-아미노티아졸-5-일)메틸)-9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(피리미딘-5-일메틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, N-(2-([1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(피리딘-4-일)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, N-(4-(N,N-디메틸술파모일)펜에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, N-([1,1'-비페닐]-3-일)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카르복스아미드, (Z)-N-((3-(메틸이미노)프로프-1-엔-2-일)옥시)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(피리미딘-5-일옥시)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 11-옥소-N-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, N-(2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)에틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 2-클로로-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 2-클로로-11-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 2-클로로-11-옥소-N-(피리미딘-5-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 3-클로로-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 3-클로로-11-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 3-클로로-11-옥소-N-(피리미딘-5-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 11-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-3-카르복스아미드, 11-메틸-6-옥소-N-(피리딘-3-일메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-3-카르복스아미드, 11-메틸-6-옥소-N-(피리미딘-5-일메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-3-카르복스아미드, 2-클로로-11-옥소-N-(티아졸-5-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 3-클로로-11-옥소-N-(티아졸-5-일메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드, 11-메틸-6-옥소-N-(티아졸-5-일메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-3-카르복스아미드 및 11-옥소-N-(2-(티아졸-5-일)프로판-2-일)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 고려된다.
제2의 측면에서, 개시된 화합물의 합성 방법이 제공된다. 그러한 방법은 도 1에 도시된 바와 같이 합성 반응식 1을 따른다. 합성 단계 A의 경우 시약 1 및 2를 포함하는 제1의 혼합물이 형성되어 합성 중간체 3을 산출한다. 합성 단계 A는 유기 용매, 예를 들면 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디옥산, 헥사메틸포스포로트리아미드 및 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 반응은 염기, 예를 들면 탄산염, 예컨대 Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, Rb2CO3, Cs2CO3, MgCO3, CaCO3, SrCO3 및 BaCO3의 존재하에서 수행될 수 있다.
시약 1에서, 모이어티 -YH는 -SH, -OH 및 -N(R12)H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R12는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 중간체 3, 4, 5에서 및 생성물 6에서, 모이어티 -Y-는 -S-, -O- 및 -N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모이어티 P1 및 P2는 카르복실 보호기, 예컨대 메톡실 또는 에톡실 기로부터 독립적으로 선택된다. 일부 경우에서, P3 및 P4 중 하나 이상은 예를 들면 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질-카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), 카르바메이트 기, p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts), 술폰아미드 (노실(Nosyl) 및 Nps)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노 보호기이다. 대안으로, 모이어티 -N(P3)(P4)는 적절한 화학적 반응에 의하여 아미노 기에서 전환될 수 있는 기일 수 있다. 예를 들면, 모이어티 -N(P3)(P4)는 환원제와의 반응에 의하여 아미노 (-NH2) 모이어티로 전환되는 -NO2 기일 수 있다.
합성 단계 B에서, 보호기 P1 및 P2는 제거되어 카르복실 모이어티를 산출한다. P1 및 P2가 알콕시 기인 경우, 이는 예를 들면 염기 또는 산의 존재하에서 가수분해에 의하여 달성될 수 있다. 기 -N(P3)(P4)는 상기 예시된 바와 같이 아미노 모이어티로 변환되어 중간체 4를 산출한다. 합성 단계 C에서, 중간체 4의 아미노 기를 다른 페닐 모이어티 상의 카르복시 기와 반응하여 중간체 5의 1,4-티아제판-5-온 모이어티를 형성한다. 이러한 아미드 결합의 형성은 활성화제의 첨가에 의하여 가속될 수 있다. 예시의 활성화제는 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 및 카르보닐 디이미다졸 (CDI); 및 트리아졸롤, 예컨대 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 및 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt)을 포함한다. 기타 활성화제는 HBTU, HATU, HCTU, TBTU 및 PyBOP를 포함한다.
합성 단계 D에서, 중간체 5를 화학식 R2NH2의 분자와 반응시켜 아미드 결합을 생성하고, 화학식 6의 생성물을 산출한다. 합성 단계 C를 사용하면, 아미드 결합의 형성은 활성화제로 가속될 수 있다. 예시의 합성 반응식은 도 2에 도시된다.
추가의 측면에서, 대상체 또는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하고 및/또는 제1의 개시된 화합물 및 임의로 및 추가로, 상이한 개시된 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 개시된 화합물 또는 2종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 B형 간염 감염의 치료 방법이 제공된다.
이러한 측면에 따른 사용의 경우, 적절한 투여량은 예를 들면 사용된 특정한 화합물, 투여 방식 및 치료되는 감염의 성질 및 경중도뿐 아니라, 치료되는 특정한 감염에 의존하여 변경되는 것으로 예상되며, 치료 의사의 권한에 포함된다. 일반적으로, 나타낸 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 1,000 ㎍ 사이의 범위내에 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물의 투여량은 체중 1 ㎏당 400 ㎍ 미만일 수 있다. 기타 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 200 ㎍ 미만일 수 있다. 기타 경우에서, 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 100 ㎍ 사이의 범위내일 수 있다. 투여량은 간편하게 1일 1회 또는 예를 들면 1일 4회까지의 분할된 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
화합물은 임의의 통상의 경로에 의하여, 특히: 장, 국소, 경구, 비강, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로, 좌제에 의하여 또는 비경구, 예를 들면 주사 액제 또는 현탁제의 형태로, 정맥내 경우 근육내, 피하 또는 복강내 주사의 형태로 투여될 수 있다. 적절한 제제 및 제약 조성물은 통상의 방식으로 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 공지된 및 시판 중인 것 및 임상 셋팅에 통상적으로 사용되는 것을 사용하여 제제화된 것을 포함할 것이다. 그래서, 화합물은 경구, 협측, 국소, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위하여 또는 흡입(inhalation) 또는 흡입(insufflation) (경구 또는 비강)에 적절한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘)); 윤활제 (예, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제 (예, 소듐 라우릴 술페이트)를 사용한 통상의 수단에 의하여 생성된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면 액제, 시럽 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나 또는 이들은 사용전 물 또는 기타 적절한 비히클을 사용한 재구성을 위하여 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 상기 액체 제제는 통상의 수단에 의하여 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 생성될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 또한 연장된 기간에 걸쳐 활성 화합물(들)의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공하도록 적절하게 제제화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 주사에 의하여, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태로, 예를 들면 앰풀로 또는 복수-투여 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 제제를 취할 수 있으며, 첨가제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안으로, 화합물은 사용전 적절한 비히클, 예를 들면 멸균 무-발열원 물을 사용한 재구성용 분말 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 예를 들면 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 보류 관장으로서 직장 투여를 위하여 제제화될 수 있다.
일부 경우에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 항바이러스제와 함께 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예시의 항바이러스제는 뉴클레오시드 유사체, 인터페론 α 및 기타 어셈블리 이펙터, 예를 들면 헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP), 예컨대 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)를 포함한다. 예를 들면 본원에서는 대상체에게 제1의 양의 개시된 화합물 및 제2의 양의 항바이러스제 또는 기타 항HBV제, 예를 들면 제2의 양의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염을 앓고 있는 환자의 치료 방법이 제공된다: 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터 (예컨대 본원에 개시된 특정한 화합물 또는 예를 들면 GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (예, 하기 도시된 바와 같음),
Figure 112016097675959-pct00020
NVR 3-778, NVR1221 (코드에 의함); 및 N890 (하기 도시된 바와 같음):
Figure 112016097675959-pct00021
;
기타 CpAMs, 예컨대 참조로 본원에 포함되는 하기 특허 출원에 개시된 것: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 및 WO2014033170; 바이러스 폴리머라제와 간섭되는 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)), 라미부딘(Lamivudine), (에피비르(Epivir)-HBV), 텔비부딘(Telbivudine) (타이제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 아데포비르(Adefovir) 디피복실 (헵세라(Hepsera)), 테노포비르(Tenofovir) (비리드(Viread)), 테노포비르 알라펜아미드 푸마레이트 (TAF), 테노파비르의 전구약물 (예, AGX-1009), L-FMAU (클레부딘(Clevudine)), LB80380 (베시포비르(Besifovir)) 및:
Figure 112016097675959-pct00022
;
바이러스 침입 억제제, 예컨대 미르클루덱스(Myrcludex) B 및 관련 리포펩티드 유도체; HBsAg 분비 억제제, 예컨대 REP 9AC' 및 관련 핵산계 양친매성 중합체, 하기 도시된 바와 같은 HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15:
Figure 112016097675959-pct00023
및 하기 도시된 바와 같은 BM601:
Figure 112016097675959-pct00024
;
뉴클레오캡시드 형성 또는 통합성의 교란물질, 예컨대 NZ-4/W28F:
Figure 112016097675959-pct00025
cccDNA 형성 억제제: 예컨대 BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (하기 도시된 바와 같음):
Figure 112016097675959-pct00026
;
HBc 지정 트랜스바디, 예컨대 (Wang Y, et al., Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int . Immunopharmacol (2014), located at //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028)에 기재된 것; 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체 (예컨대 Cp183-V124W 및 각각 본원에 참조로 포함된 WO/2013/010069, WO2014/074906에 기재된 바와 같은 관련 변이); HBx-상호작용의 억제제, 예컨대 HBV RNA를 표적화하는 RNAi, 안티센스 및 핵산계 중합체; 예를 들면 RNAi (예를 들면 ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), 안티센스 (ISIS-HBV) 또는 핵산계 중합체: (REP 2139-Ca); 면역자극제 예컨대 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon)), 인트론(Intron) A (인터페론 알파 2b), 페가시스(Pegasys) (페긴터페론 알파 2a), PEG화 IFN 2b, IFN 람다 1a 및 PEG IFN 람다 1a, 웰페론(Wellferon), 로페론, 인페르겐(Infergen), 림프톡신 베타 효능제, 예컨대 CBE11 및 BS1); 비-인터페론 면역 인핸서, 예컨대 티모신(Thymosin) 알파-1 (자닥신(Zadaxin)) 및 인터류킨(Interleukin)-7 (CYT107); TLR-7/9 효능제, 예컨대 GS-9620, CYT003, 레시퀴모드(Resiquimod); 시클로필린 억제제, 예컨대 NVP018; OCB-030; SCY-635; 알리스포리비르(Alisporivir); NIM811 및 관련 시클로스포린 유사체; 백신, 예컨대 GS-4774, TG1050, 코어(Core) 항원 백신; SMAC 모방체, 예컨대 비리나판트(birinapant) 및 기타 IAP-길항제; 후성 조정제, 예컨대 KMT 억제제 (EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39 억제제), PRMT 억제제, HDAC 억제제, SIRT 효능제, HAT 억제제, WD 길항제 (예, OICR-9429), PARP 억제제, APE 억제제, DNMT 억제제, LSD1 억제제, JMJD HDM 억제제 및 브로모도메인(Bromodomain) 길항제; 키나제 억제제, 예컨대 TKB1 길항제, PLK1 억제제, SRPK 억제제, CDK2 억제제, ATM & ATR 키나제 억제제; STING 효능제; 리바비린(Ribavirin); N-아세틸 시스테인; NOV-205 (BAM205); 니타족사니드(Nitazoxanide) (알리니아(Alinia)), 티족사니드(Tizoxanide); SB 9200 소분자 핵산 하이브리드 (SMNH); DV-601; 아르비돌(Arbidol); FXR 효능제 (예컨대 GW 4064 및 펙사라민(Fexaramin)); 항체, 치료 단백질, 유전자 요법 및 바이러스 성분에 대한 또는 상호작용하는 숙주 단백질에 대하여 지정된 생물제제.
일부 실시양태에서, 제1의 및 제2의 양은 함께 제약상 유효량을 포함한다. 제1의 양, 제2의 양 또는 둘다는 단일요법으로서 투여된 각각의 화합물의 유효량과 동일하거나 또는 그보다 많거나 또는 그보다 적을 수 있다. 치료상 유효량의 개시된 화합물 및 항바이러스제는 대상체에게 동시투여될 수 있으며, 즉 대상체에게 동시에 또는 별도로, 임의의 제시된 순서로 및 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여된다. 일부 경우에서, 예를 들면 항바이러스제의 투여 개시 전 1일 이상 또는 1주 이상 개시된 화합물의 투여를 우선 개시하는 것이 이로울 수 있다. 게다가, 추가의 약물은 상기 조합 요법과 함께 제시될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 화합물은 검출 모이어티, 예를 들면 형광단 모이어티 (상기 모이어티는 예를 들면 바이러스에 결합시 및/또는 광자 여기시 특정 광 주파수를 재발광할 수 있음)와 콘쥬게이트를 형성할 수 있다 (예, 개시된 화합물의 유리 탄소, 질소 (예, 아미노 기) 또는 산소 (예, 활성 에스테르)에 직접 또는 분자 링커를 통하여 공유 결합됨). 고려된 형광단은 알렉사플루오르(AlexaFluor)® 488 (인비트로겐(Invitrogen)) 및 보디피(BODIPY) FL (인비트로겐)뿐 아니라, 플루오레세인, 로다민, 시아닌, 인도카르보시아닌, 안트라퀴논, 형광 단백질, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 히드록시쿠마린, Cy2, Cy3 등을 포함한다. 검출 모이어티에 콘쥬게이트를 형성한 상기 개시된 화합물은 HBV 또는, HBV 감염의 생물학적 경로를 예를 들면 시험관내 또는 생체내 검출하는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 위한 신규한 화합물의 평가 방법에 사용될 수 있다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 개시내용 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초한 다수의 방법으로 생성될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 다른 의미로 나타내지 않는다면 그러한 반응에 대한 조건 표준이 되도록 선택될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 적합성을 가져야야만 하는 것으로 이해한다. 반응 조건과 적합성을 갖지 않는 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하므로, 대안의 방법을 나타낸다. 실시예에 대한 출발 물질은 시판 중이거나 또는 공지의 물질로부터 표준 방법에 의하여 용이하게 생성된다.
실시예 1: 11 -옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (6) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00027
메틸 4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-3- 니트로벤조에이트 ( 3)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00028
DMF (300 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (30 g, 150.67 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (58.76 g, 180.8 mmol) 및 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (22.6 ㎖, 165.47 mmol)을 실온에서 첨가하고, 55-60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1,500 ㎖)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 물 (500 ㎖), 헥산 (200 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 3 (48.8 g, 93%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 ( 4)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00029
MeOH (1,000 ㎖) 중의 화합물 3 (48 g, 138.32 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (20 g, 젖음)를 실온에서 수소 대기 하에서 오토클레이브 (100 psi 압력) 내에서 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (500 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 분쇄시키고, 헥산 (200 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 4 (40 g, 91%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
3-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )벤조산 ( 5)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00030
THF:H2O (5:1, 400 ㎖) 중의 화합물 4 (40 g, 126.18 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (26 g, 619.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 5 (34.6 g, 95%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H).
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 ( 6)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00031
THF (600 ㎖) 중의 화합물 5 (31 g, 107.26 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (86.88 g, 536.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 톨루엔 (2×200 ㎖)을 사용하여 추가로 건조시켜 화합물 6 (26 g, 90%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.22 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H).
실시예 2: 2 - 클로로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카 르복실산 (14) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00032
5- 클로로 -2-((4-메톡시벤질) 티오 )벤조니트릴 ( 9)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00033
DMF (10 ㎖) 중의 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 7 (1 g, 6.41 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (2.30 g, 7.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 이에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (1.08 g, 7.05 mmol)을 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3-5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 9 (1 g, 54%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
5- 클로로 -2- 머캅토벤조니트릴 ( 10)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00034
트리플루오로 아세트산 (10 ㎖) 중의 화합물 9 (1 g, 3.47 mmol)의 교반된 용액을 불활성 대기 하에서 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 10 (590 ㎎)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H).
메틸 4-((4- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 티오 )-3- 니트로벤조에이트 ( 11)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00035
DMF (10 ㎖) 중의 화합물 10 (620 ㎎, 3.11 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (1.1 g, 3.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 10 분 동안 교반하였다. 이에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (582 ㎎, 3.42 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 11 (600 ㎎, 55%)을 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((4- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 ( 12)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00036
아세트산 (15 ㎖) 중의 화합물 11 (450 ㎎, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 철 분말 (724 ㎎, 12.9 mmol)을 실온에서 첨가하고, 90℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (15 ㎖)으로 염기화하고, CH2Cl2 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3% EtOAc/헥산 (2×5 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 12 (290 ㎎, 70%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-5- 클로로벤조산 ( 13)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00037
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 12 (450 ㎎, 1.41 mmol)의 교반된 용액에 물 (3 ㎖) 중의 수산화칼륨 (792 ㎎, 14.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 90℃로 가열하고, 9 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl을 사용하여 pH~4.0으로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 13 (350 ㎎, 76%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.64 (br s, 2H).
2- 클로로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (14)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00038
THF (2 ㎖) 중의 화합물 13 (30 ㎎, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (45 ㎎, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하고, 7 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4.0으로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 에테르 (2×3 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 14 (15 ㎎, 53%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 2H).
실시예 3: 3 - 클로로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (21) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00039
4- 클로로 -2-((4-메톡시벤질) 티오 )벤조니트릴 ( 16)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00040
DMF (25 ㎖) 중의 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴 15 (1 g, 6.41 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (2.30 g, 7.05 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 이에 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (1.08 g, 7.05 mmol)을 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 4% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 16 (900 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
4- 클로로 -2- 머캅토벤조니트릴 ( 17)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00041
트리플루오로 아세트산 (10 ㎖) 중의 화합물 16 (900 ㎎, 3.11 mmol)의 교반된 용액을 불활성 대기 하에서 실온에서 70℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 17 (527 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.13 (s, 1H).
메틸 4-((5- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 티오 )-3- 니트로벤조에이트 ( 18)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00042
DMF (15 ㎖) 중의 화합물 17 (550 ㎎, 2.76 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (988 ㎎, 3.04 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 10 분 동안 교반하였다. 이에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (515 ㎎, 3.04 mmol)를 60℃에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 15% EtOAc/헥산 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 18 (700 ㎎, 73%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((5- 클로로 -2- 시아노페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 ( 19)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00043
아세트산 (15 ㎖) 중의 화합물 18 (700 ㎎, 2.01 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 철 분말 (1.12 g, 20.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 90℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 10% NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 염기화하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 19 (500 ㎎, 78%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-4- 클로로벤조산 ( 20)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00044
MeOH (6 ㎖) 중의 화합물 19 (500 ㎎, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 물 (6 ㎖) 중의 수산화칼륨 (1.32 ㎎, 23.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 90℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH~6.0으로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 에테르 (2×7 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 20 (375 ㎎, 74%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H).
3- 클로로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (21)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00045
THF (10 ㎖) 중의 화합물 20 (375 ㎎, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (564 ㎎, 3.48 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~1.0으로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 21 (285 ㎎, 81%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.56 (br s, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H).
실시예 4: 1 - 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (28) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00046
메틸 2- 플루오로 -6-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 ( 23)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00047
DMF (100 ㎖) 중의 메틸 2,6-디플루오로벤조에이트 22 (10 g, 58.13 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (8.96 g, 58.13 mmol), 탄산세슘 (20.8 g, 63.95 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×800 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10-15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 23 (7.5 g, 42%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
메틸 2- 플루오로 -6- 머캅토벤조에이트 ( 24)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00048
트리플루오로 아세트산 (100 ㎖) 중의 화합물 23 (7.5 g, 24.5 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 불활성 대기 하에서 60-65℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 제거하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 24 (4.6 g)를 갈색 시럽으로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 정방향 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7).
메틸 2- 플루오로 -6-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (25)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00049
DMF (100 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (4.5 g, 22.61 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 화합물 24 (4.6 g, 미정제), 탄산세슘 (11 g, 33.91 mmol)를 실온에서 첨가하고, 60-65℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (600 ㎖)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 10% EtOAc/헥산 (2×20 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 25 (7 g, 85%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-6- 플루오로벤조에이트 (26)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00050
MeOH (200 ㎖) 중의 화합물 25 (7.09 g, 19.17 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (3.5 g)를 실온에서 첨가하고, 수소 하에서 80 psi에서 16 시간 동안 오토클레이브 내에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 40% MeOH/CH2Cl2 (3×500 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 화합물을 20% EtOAc/헥산 (200 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 26 (5 g, 78%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-6- 플루오로벤조산 ( 27)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00051
THF:H2O (5:1, 90 ㎖) 중의 화합물 26 (5 g, 14.92 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (3.13 g, 74.62 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하고, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (200 ㎖)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 27 (4 g, 87%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.89 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H).
1- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (28)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00052
THF (100 ㎖) 중의 화합물 27 (4 g, 13.02 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (10.56 g, 65.1 mmol)를 실온에서 첨가하고, 26 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (80 ㎖)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 28 (3.3 g, 88%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (br s, 2H), 11.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H).
실시예 5: 2 - 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (35) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00053
메틸 -5- 플루오로 -2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 ( 30)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00054
DMF (20 ㎖) 중의 메틸 2,5-디플루오로벤조에이트 29 (1 g, 5.80 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (985 ㎎, 6.39 mmol), 탄산세슘 (2.07 g, 6.39 mmol)을 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-7% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 30 (700 ㎎, 40%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
메틸 5- 플루오로 -2- 머캅토벤조에이트 ( 31)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00055
트리플루오로 아세트산 (7 ㎖) 중의 화합물 30 (700 ㎎, 2.28 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 아르곤 대기 하에서 60-65℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 제거하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 31 (380 ㎎, 89%)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
메틸 5- 플루오로 -2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (32)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00056
DMF (10 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (350 ㎎, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 화합물 31 (360 ㎎, 1.93 mmol), 탄산세슘 (1.14 g, 3.51 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60-65℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 7-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 32 (500 ㎎, 78%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 플루오로벤조에이트 (33)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00057
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 32 (500 ㎎, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (300 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 20% MeOH/CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 8-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 33 (300 ㎎, 66%)을 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-5- 플루오로벤조산 ( 34)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00058
THF:H2O (5:1, 6 ㎖) 중의 화합물 33 (300 ㎎, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (188 ㎎, 4.47 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 34 (180 ㎎, 66%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99-12.96 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 2H).
2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (35)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00059
THF (10 ㎖) 중의 화합물 34 (180 ㎎, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (284 ㎎, 1.75 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (10 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 35 (80 ㎎, 47%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H).
실시예 6: 3 - 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (42) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00060
메틸 4- 플루오로 -2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 ( 37)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00061
1,4-디옥산 (50 ㎖) 중의 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 36 (2 g, 8.58 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (1.58 g, 10.25 mmol), 탄산세슘 (4.18 g, 12.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 30 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (306 ㎎, 0.42 mmol)를 첨가하고, 120℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 7% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 37 (1.6 g, 61%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
메틸 4- 플루오로 -2- 머캅토벤조에이트 ( 38)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00062
트리플루오로 아세트산 (30 ㎖) 중의 화합물 37 (2.2 g, 7.18 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 불활성 대기 하에서 90℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 38 (1.33 g, 미정제)을 갈색 시럽으로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 정방향 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8).
메틸 4- 플루오로 -2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (39)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00063
DMF (50 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (1.29 g, 6.93 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (2.93 g, 9.01 mmol) 및 화합물 38 (1.2 g, 6.03 mmol)을 실온에서 첨가하고, 55-60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 펜탄 (2×20 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 39 (1.5 g, 68%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
2-((4- 카르복시 -2- 니트로페닐 ) 티오 )-4- 플루오로벤조산 ( 40)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00064
THF:H2O (4:1, 20 ㎖) 중의 화합물 39 (1.5 g, 4.10 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (690 ㎎, 16.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~6로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 40 (1.2 g, 86%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (br s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-4- 플루오로벤조산 ( 41)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00065
MeOH (50 ㎖) 중의 화합물 40 (1.2 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (300 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (20 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 10% EtOAc/n-펜탄 (50 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 41 (1 g, 91%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (br s, 2H).
3- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (42)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00066
THF (30 ㎖) 중의 화합물 41 (1 g, 3.25 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (1.61 g, 9.77 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 물 (20 ㎖), 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 42 (760 ㎎, 80%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H).
실시예 7: 4 - 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (50) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00067
메틸 2,3- 디플루오로벤조에이트 ( 44)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00068
MeOH (10 ㎖) 중의 2,3-디플루오로벤조산 43 (1 g, 6.28 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 진한 H2SO4 (5 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 36 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, pH를 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖)을 사용하여 ~8로 조절하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 44 (800 ㎎, 74%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
메틸 3- 플루오로 -2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 ( 45)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00069
DMF (10 ㎖) 중의 화합물 44 (800 ㎎, 4.65 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (282 ㎎, 5.11 mmol), 탄산세슘 (1.66 g, 5.11 mmol)을 실온에서 첨가하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, 에테르 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 45 (750 ㎎, 53%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.49-7.36 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H);
메틸 3- 플루오로 -2- 머캅토벤조에이트 ( 46)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00070
트리플루오로 아세트산 (7 ㎖) 중의 화합물 45 (750 ㎎, 2.45 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 불활성 대기 하에서 70℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 46 (1.1 g, 미정제)을 무색 액체로서 얻었다. 미정제물을 그 다음 단계를 위하여 정방향으로 실시하였다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8).
메틸 3- 플루오로 -2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (47)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00071
DMF (100 ㎖) 중의 화합물 46 (5.96 g, 3.20 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (5.8 g, 2.91 mmol), 탄산세슘 (10.41 g, 3.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (25 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 헥산 (2×10 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 47 (7.8 g, 73%)을 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-3- 플루오로벤조에이트 (48)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00072
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 47 (670 ㎎, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (150 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 48 (500 ㎎, 81%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-3- 플루오로벤조산 ( 49)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00073
THF:H2O (4:1, 20 ㎖) 중의 화합물 48 (500 ㎎, 1.49 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (376 ㎎, 8.95 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×25 ㎖)로 세정하였다. 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 49 (300 ㎎, 65%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.68 (br s, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H);
4- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (50)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00074
THF (15 ㎖) 중의 화합물 49 (300 ㎎, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (474 ㎎, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~2로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 50 (150 ㎎, 53%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.38 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H).
실시예 8: 7 - 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (55) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00075
메틸 2- 플루오로 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 니트로벤조에이트 (52)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00076
DMF (100 ㎖) 중의 메틸 2,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 51 (9.0 g, 41.45 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (6.97 g, 41.45 mmol), 탄산세슘 (14.82 g, 45.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (800 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 52 (11 g, 73%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
메틸 5-아미노-2- 플루오로 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 (53)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00077
MeOH (400 ㎖) 중의 화합물 52 (11 g, 30.13 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (5 g)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 30% MeOH/CH2Cl2 (3×60 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 제거하여 화합물 53 (6.5 g, 64%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.01-7.88 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
5-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-2- 플루오로벤조산 ( 54)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00078
THF:H2O (4:1, 90 ㎖) 중의 화합물 53 (6.5 g, 19.4 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (4 g, 97.01 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 54 (4.5 g, 75.6%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 2H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 2H).
7- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (55)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00079
THF (100 ㎖) 중의 화합물 54 (4.5 g, 14.65 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (11.88 g, 73.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH~4로 켄칭시키고; 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 55 (3.5 g, 83%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.61 (br s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H).
실시예 9: 7 ,9- 디플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (62) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00080
2,4,6- 트리플루오로 -3- 니트로벤조산 ( 57)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00081
2,4,6-트리플루오로벤조산 56 (15 g, 85.22 mmol)에 0℃에서 발연 질산 (20 ㎖)을 10 분 동안 적가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (500 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 57 (20 g)을 담황색 액체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 + 0.05 ㎖ CH3COOH (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.12 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H).
메틸 2,4,6- 트리플루오로 -3- 니트로벤조에이트 ( 58)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00082
MeOH (200 ㎖) 중의 화합물 57 (20 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 진한 황산 (20 ㎖)을 20 분 동안 0℃에서 적가하고, 48 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (500 ㎖)로 희석하고, EtOAc (4×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-8% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 58 (14 g, 2 단계에 대하여 70%)을 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.88 (td, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
메틸 2,6- 디플루오로 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-3- 니트로벤조에이 트 (59)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00083
DMF (300 ㎖) 중의 화합물 58 (14 g, 59.57 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (11.1 g, 66.07 mmol), 탄산세슘 (38.77 g, 119.14 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 59 (14.5 g, 64%)를 황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.98 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
메틸 3-아미노-2,6- 디플루오로 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 (60)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00084
MeOH (400 ㎖) 중의 화합물 59 (18 g, 46.99)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Pd/C (9 g, 50% 젖음)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 하에서 오토클레이브 내에서 (5 ㎏/㎠ 압력) 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (500 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 60 (15.1 g, 91%)을 무색 반고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
3-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-2,6- 디플루오로벤조산 ( 61)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00085
THF:H2O (4:1, 250 ㎖) 중의 화합물 60 (15.1 g, 39.42 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (8.3 g, 197.61 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 세정하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 ㎖), 펜탄 (100 ㎖)으로 세정하였다. 얻은 고체를 톨루엔 (150 ㎖)을 사용하여 추가로 건조시켜 화합물 61 (11 g, 79%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H).
7,9- 디플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 ( 62)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00086
THF (200 ㎖) 중의 화합물 61 (10 g, 30.76 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (14.9 g, 81.97 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (300 ㎖)로 희석하고, 2 N HCl을 사용하여 pH를 ~3으로 조절하였다. 얻은 고체를 여과하고, 물 (100 ㎖), 펜탄 (50 ㎖) 및 디에틸 에테르 (150 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 62 (2.83 g, 30%)를 붉은 벽돌색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.19 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.58- 7.48 (m, 3H).
실시예 10: 2-메톡시-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀 -8 -카르복실산 (70) - 공통 중간체
Figure 112016097675959-pct00087
메틸 5- 메톡시 -2-((( 트리플루오로메틸)술포닐 ) 옥시 ) 벤조에이트 ( 64)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00088
피리딘 (8 ㎖) 중의 메틸 2-히드록시-5-메톡시벤조에이트 63 (2 g, 10.97 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리플산 무수물 (3.56 g, 12.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (40 ㎖)로 희석하고, 에테르 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N HCl (40 ㎖), 물 (40 ㎖), 염수 (40 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 64 (2.9 g, 85%)를 무색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.50 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
메틸 -5- 메톡시 -2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 ( 65)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00089
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 화합물 64 (500 ㎎, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (270 ㎎, 1.75 mmol), 탄산세슘 (1.035 g, 3.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 20 분 동안 탈기시켰다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (29.1 ㎎, 0.039 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 10 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10-15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 65 (280 ㎎, 55%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
메틸 2- 머캅토 -5- 메톡시벤조에이트 ( 66)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00090
트리플루오로 아세트산 (10 ㎖) 중의 화합물 65 (280 ㎎, 0.88 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 불활성 대기 하에서 70℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 66 (170 ㎎, 미정제)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
메틸 5- 메톡시 -2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 ( 67) 의 합성:
Figure 112016097675959-pct00091
DMF (5 ㎖) 중의 화합물 66 (150 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (164 ㎎, 0.82 mmol), 탄산세슘 (490 ㎎, 1.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 55-60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15-25% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 67 (200 ㎎, 70%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 메톡시벤조에이트 ( 68) 의 합성:
Figure 112016097675959-pct00092
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 67 (200 ㎎, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (100 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 26 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% CH2Cl2/MeOH (2×25 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15-20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 68 (120 ㎎, 65%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.42 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-5- 메톡시벤조산 ( 69)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00093
THF:H2O (4:1, 5 ㎖) 중의 화합물 68 (120 ㎎, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (72.5 ㎎, 1.72 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 69 (80 ㎎, 73%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (br s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H).
2- 메톡시 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (70)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00094
THF (5 ㎖) 중의 화합물 69 (80 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (122 ㎎, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 70 (40 ㎎, 53%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H).
실시예 11: 7 - 메톡시 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (76) - 공통 중간체
Figure 112016097675959-pct00095
메틸 4- 플루오로 -2- 메톡시 -5- 니트로벤조에이트 ( 72)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00096
황산 (1 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트 71 (500 ㎎, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 질산 (0.125 ㎖), 황산 (0.5 ㎖)의 혼합물을 -5℃에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 디에틸 에테르 (2×5 ㎖)로 분쇄하여 화합물 72 (200 ㎎, 33%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
메틸 2- 메톡시 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 니트로벤조에이트 ( 73) 의 합성:
Figure 112016097675959-pct00097
DMF (4 ㎖) 중의 화합물 72 (200 ㎎, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (151 ㎎, 0.89 mmol), 탄산세슘 (318 ㎎, 0.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 73 (200 ㎎, 61%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
메틸 5-아미노-2- 메톡시 -4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 ( 74) 의 합성:
Figure 112016097675959-pct00098
MeOH (15 ㎖) 중의 화합물 73 (200 ㎎, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (100 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 74 (110 ㎎, 60%)를 황색의 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
5-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-2- 메톡시벤조산 ( 75)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00099
THF:H2O (5:1, 3 ㎖) 중의 화합물 74 (110 ㎎, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (66 ㎎, 1.58 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 6 N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화하고, 얻은 고체를 여과하고, n-헥산 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 75 (70 ㎎, 70%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.78 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H).
7- 메톡시 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (76)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00100
THF (2 ㎖) 중의 화합물 75 (70 ㎎, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (106 ㎎, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 빙수 (15 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 산성화하고, 얻은 고체를 여과하고, 20% EtOAc/헥산로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 76 (40 ㎎, 61%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
실시예 12: 6 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (82) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00101
메틸 4- 브로모 -3- 메틸 -5- 니트로벤조에이트 ( 78)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00102
황산:트리플루오로 아세트산 (1:0.1, 6.6 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 77 (500 ㎎, 2.18 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 질산칼륨 (231 ㎎, 2.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 78 (540 ㎎, 95%)을 황색 오일로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
메틸 4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-3- 메틸 -5- 니트로벤조에이트 ( 79)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00103
DMF (6 ㎖) 중의 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (575 ㎎, 2.18 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (1.42 g, 4.37 mmol), 화합물 78 (385 ㎎, 2.29 mmol)을 실온에서 첨가하고, 65℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (15 ㎖), 염수 (15 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CH2Cl2:n-펜탄 (1:4, 5 ㎖)을 사용하여 재결정하여 화합물 79 (120 ㎎, 16%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
메틸 3-아미노-4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 메틸벤조에이트 ( 80)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00104
MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 79 (200 ㎎, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Pd/C (70 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 80 (175 ㎎, 96%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
3-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-5- 메틸벤조산 ( 81)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00105
THF:H2O (3:1.5, 4.5 ㎖) 중의 화합물 80 (160 ㎎, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (118 ㎎, 2.90 mmol)을 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 교반하고, 환류 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 81 (140 ㎎, 96%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.00 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H).
6- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (82)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00106
THF (5 ㎖) 중의 화합물 81 (140 ㎎, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (375 ㎎, 2.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 1 N HCl로 중화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 82 (120 ㎎, 91%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.05 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.51-7.44 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 13: 7 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (88) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00107
4- 플루오로 -2- 메틸 -5- 니트로벤조산 ( 84)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00108
진한 황산 (2.5 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메틸벤조산 83 (500 ㎎, 3.24 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 질산칼륨 (655 ㎎, 6.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 켄칭시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 84 (300 ㎎, 60%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.56 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-2- 메틸 -5- 니트로벤조산 ( 85)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00109
DMF (10 ㎖) 중의 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (514 ㎎, 3.08 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (1.81 g, 5.57 mmol), 화합물 84 (560 ㎎, 2.78 mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조절하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 85 (500 ㎎, 52%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.47 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
4-((2-카르복시페닐)티오)-2-메틸-5-니트로벤조산 (86)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00110
THF:H2O (2:1, 15 ㎖) 중의 화합물 85 (500 ㎎, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (300 ㎎, 7.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조절하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 86 (500 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.51 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
5-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-2- 메틸벤조산 ( 87)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00111
MeOH (15 ㎖) 중의 화합물 86 (500 ㎎)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Pd/C (250 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 87 (430 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); LC-MS: 84.24%; 304.5 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트(X-Select) CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.75 min. 0.05% TFA (Aq): ACN; 0.8 ㎖/min).
7- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 ( 88)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00112
THF (20 ㎖) 중의 화합물 87 (430 ㎎)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (1.15 g, 7.09 mmol)를 실온에서 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 1 N HCl로 중화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 88 (290 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.15 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.67-7.44 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
실시예 14: 9-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복실산 (97) - 공통 중간체 및 7-메틸-11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복실산 (88) 공통 중간체의 합성 - 대안의 접근법
Figure 112016097675959-pct00113
4- 플루오로 -2- 메틸 -3- 니트로벤조산 (89) 및 4- 플루오로 -2- 메틸 -5- 니트로벤조산 ( 84)의 혼합물의 합성:
Figure 112016097675959-pct00114
아세트산 (50 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메틸벤조산 83 (10 g, 64.51 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 발연 질산 (50 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 84 및 89 (5.3 g, 40%)의 혼합물을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (br s, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9 5.9, Hz, 1H), 7.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H), 2.48 (s, 3H); (1H NMR은 2:1 비의 화합물 84 및 89의 혼합물을 나타냄).
메틸 4- 플루오로 -2- 메틸 -3- 니트로벤조에이트 (91) 및 메틸 4- 플루오로 -2- 메 틸-5-니트로벤조에이트 (90)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00115
MeOH (100 ㎖) 중의 화합물 84 및 89의 교반된 용액 (10 g)에 아르곤 대기 하에서 진한 황산 (20 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 48 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 90 & 91의 혼합물 (6 g)을 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.51 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 0.5H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.1 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 4.5H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 1.5H); (1H NMR은 2:1 비의 화합물 90:91의 혼합물을 나타냄).
메틸 4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-2- 메틸 -3- 니트로벤조에이트 (93) 및 메틸 4-((2-(메톡시카르보닐)페닐)티오)-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (92)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00116
DMF (100 ㎖) 중의 화합물 90 및 91의 교반된 용액 (11 g)에 불활성 대기 하에서 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (10.4 g, 61.97 mmol), 탄산세슘 (18.5 g, 56.81 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 93 및 92의 혼합물 (12 g)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); LC-MS: 12.57% + 81.14%; 370.8 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 2.77 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); RT 4.05, 4.14 min.
메틸 3-아미노-4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-2- 메틸벤조에이트 ( 95)의 합성 및 메틸 5-아미노-4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-2- 메틸벤조에이트 (94) 의 합성:
Figure 112016097675959-pct00117
MeOH (500 ㎖) 중의 화합물 93 및 92 (14 g, 미정제)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Pd/C (1.4 g, 50% 젖음)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 하에서 오토클레이브 내에서 (6 ㎏/㎠ 압력) 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (100 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 EtOH (20 ㎖)로 재결정하고, 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 추가로 정제하여 화합물 95 (3 g, 30%) 및 94 (8 g, 63%)를 끈적이는 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (95): δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (94): δ 7.94 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (td, J =7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
3-아미노-4-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-2- 메틸벤조산 ( 96)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00118
THF:H2O (4:1, 50 ㎖) 중의 화합물 95 (2 g, 6.04 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.5 g, 10.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 세정하였다. 수성 층의 pH를 4 N HCl을 사용하여 ~1로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 96 (1.2 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H).
9- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 ( 97)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00119
THF (30 ㎖) 중의 화합물 96 (2.6 g, 4.30 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (3.5 g, 21.50 mmol를 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 4 N HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조절하였다. 얻은 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 97 (1.6 g, 67%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 15: 3 - 카르바모일 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실산 (135) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00120
디메틸 2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 테레프탈레이트 ( 126)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00121
1,4-디옥산 (50 ㎖) 중의 디메틸 2-브로모테레프탈레이트 125 (1 g, 3.66 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 8 (620 ㎎, 4.02 mmol), 탄산세슘 (2.38 g, 7.32 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (67 ㎎, 0.09 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 30 분 동안 교반하고, 110℃로 가열하고, 20 시간 동안 밀폐된 시험관 내에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 126 (680 ㎎, 54%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
디메틸 2- 머캅토테레프탈레이트 ( 127)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00122
트리플루오로 아세트산 (25 ㎖) 중의 화합물 126 (1.47 g, 4.24 mmol)의 교반된 용액을 불활성 대기 하에서 실온에서 80℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 127 (950 ㎎)을 담녹색 반고체로서 얻고, 이를 임의의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7).
디메틸 2-((4-( tert - 부톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 테레프탈레이트 (129)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00123
DMF (20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 128 (400 ㎎, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 화합물 127 (525 ㎎, 미정제), 탄산세슘 (1.07 g, 3.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-7% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 129 (400 ㎎, 54%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
디메틸 2-((2-아미노-4-( tert - 부톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 테레프탈레이트 (130)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00124
MeOH (50 ㎖) 중의 화합물 129 (1 g, 2.23 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (500 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% EtOAc/n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 130 (800 ㎎, 86%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 5.68 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
2-((2-아미노-4-( tert - 부톡시카르보닐 )페닐) 티오 ) 테레프탈산 ( 131)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00125
THF:H2O (4:1, 10 ㎖) 중의 화합물 130 (250 ㎎, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (123 ㎎, 2.99 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 pH~6로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 131 (180 ㎎, 77%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.16 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 1.55 (s, 9H).
8-( tert - 부톡시카르보닐 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3-카르복실산 ( 132)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00126
THF (9 ㎖) 중의 화합물 131 (180 ㎎, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (225 ㎎, 1.39 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 132 (150 ㎎, 87%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.32 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 9H).
tert -부틸 3- 카르바모일 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복실레이트 ( 134)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00127
DMF (9 ㎖) 중의 화합물 132 (150 ㎎, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 HATU (307 ㎎, 0.80 mmol), 염화암모늄 133 (43 ㎎, 0.80 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.3 ㎖, 1.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 10% EtOAc/헥산 (2×5 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 134 (95 ㎎, 63%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
3- 카르바모일 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 ( 135)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00128
EDC (10 ㎖) 중의 화합물 134 (95 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리플루오로아세트산 (293 ㎎, 2.56 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 얻은 고체를 5% CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 135 (70 ㎎, 87%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
실시예 16: 11 -옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -7- 카르복실산 (140) - 공통 중간체
Figure 112016097675959-pct00129
메틸 3-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-4- 니트로벤조에이트 ( 137)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00130
DMF (3 ㎖) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 136 (100 ㎎, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 탄산세슘 (180 ㎎, 0.55 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 이에 DMF (1 ㎖) 중의 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (93 ㎎, 0.55 mmol)를 3 분 동안 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 137 (120 ㎎, 69%)을 황색 결정질 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
3-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )-4- 니트로벤조산 ( 138)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00131
THF (7 ㎖) 중의 화합물 137 (100 ㎎, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 물 (3 ㎖) 중의 수산화리튬 일수화물 (28 ㎎, 0.66 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조절하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 138 (72 ㎎, 85%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.49 (br s, 2H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
4-아미노-3-((2- 카르복시페닐 ) 티오 )벤조산 ( 139)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00132
MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 138 (70 ㎎, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (10 ㎎)을 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (2×5 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 화합물 139 (53 ㎎, 90%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H).
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -7- 카르복실산 ( 140)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00133
무수 THF (3 ㎖) 중의 화합물 139 (50 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (84 ㎎, 0.51 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1 N HCl (3 ㎖), 물 (10 ㎖)로 켄칭하였다. 얻은 고체를 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 140 (28 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 17: 8 - 아미노디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11 (10H)-온 (145) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00134
메틸 2-((4-아미노-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 ( 142)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00135
DMF (6 ㎖) 중의 4-플루오로-3-니트로아닐린 141 (500 ㎎, 3.20 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (1.14 g, 3.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 이에 DMF (1 ㎖) 중의 메틸 2-머캅토벤조에이트 1 (592 ㎎, 3.50 mmol)를 3 분 동안 적가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (35 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 142 (600 ㎎, 62%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
2-((4-아미노-2- 니트로페닐 ) 티오 )벤조산 ( 143)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00136
THF:H2O (10:3, 13 ㎖) 중의 화합물 142 (600 ㎎, 1.98 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (406 ㎎, 9.90 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 HCl을 사용하여 pH~2로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 143 (350 ㎎, 61%)을 오렌지색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H).
2-((2,4- 디아미노페닐 ) 티오 )벤조산 ( 144)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00137
MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 143 (350 ㎎, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (100 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 n-펜탄 (2×10 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 144 (250 ㎎, 80%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.60 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 4H).
8- 아미노디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11 (10H)-온 ( 145)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00138
DMF (4 ㎖) 중의 화합물 144 (150 ㎎, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 HOBt (233 ㎎, 1.73 mmol), EDCI·HCl (330 ㎎, 5.19 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.5 ㎖, 2.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 헥산 (2×10 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 145 (80 ㎎, 57%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
실시예 18: 11 -옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 5-옥시드 (156) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00139
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 5- 옥시드 (156)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00140
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 6 (2.5 g, 9.21 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 m-클로로 퍼벤조산 (1.59 g, 9.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% MeOH/CH2Cl2 (2×5 ㎖), 이소프로판올 (10 ㎖)로 분쇄하여 화합물 156 (2.3 g, 87%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 + 0.05 ㎖ CH3COOH (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.66 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H);
실시예 19: 11 -옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 5,5-디옥시드 (159) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00141
메틸 11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실레이트 (157)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00142
MeOH:CH2Cl2 (1:1, 20 ㎖) 중의 6 (500 ㎎, 1.84 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CH2N2 (계내에서 N-니트로소메틸 우레아 (0.95 g, 9.2 mmol) + KOH (0.51 g, 9.22 mmol)를 사용하여 생성함)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 157 (450 ㎎, 86%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
메틸 11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실레이트 5,5-디옥시드 (158)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00143
아세트산 (25 ㎖) 중의 157 (5 g, 17.54 mmol)의 교반된 용액에 30% 수성 과산화수소 (100 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, 50℃로 가온시키고, 72 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 얻은 고체를 여과하고, 물 (100 ㎖), 10% EtOAc/헥산 (100 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 158 (3.5 g, 64%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.93-7.83 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 5,5- 디옥시드 ( 159)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00144
THF:MeOH:H2O의 혼합물 (2:2:1, 25 ㎖) 중의 화합물 158 (3.5 g, 11.04 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.3 g, 33.12 mmol)을 일부분씩 10 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 이소프로필 알콜 (15 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 159 (2.8 g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.65 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 6H).
실시예 20: 5 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H-디벤조[ b,e ][1, 4]디아제핀 -8-카르복실산 (164) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00145
메틸 4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐)아미노)-3- 니트로벤조에이트 ( 161)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00146
NMP (13 ㎖) 중의 메틸 2-아미노벤조에이트 160 (5 g, 33.07 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 디이소프로필에틸아민 (18 ㎖, 103.46 mmol), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (9.87 g, 49.61 mmol)를 실온에서 첨가하고, 120℃로 밀폐된 시험관 내에서 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 얻은 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (10 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 161 (3.2 g, 29%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.87 (s, 6H).
메틸 4-((2-( 메톡시카르보닐 )페닐) ( 메틸 )아미노)-3- 니트로벤조에이트 ( 162)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00147
DMF (30 ㎖) 중의 화합물 161 (3 g, 9.09 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (5.9 g, 18.15 mmol), 메틸 아이오다이드 (0.84 ㎖, 13.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 162 (2.73 g, 88%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
메틸 5- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀 -8- 카르복실레이트 ( 163)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00148
아세트산 (36 ㎖) 중의 화합물 162 (2.73 g, 7.93 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 철 분말 (7 g, 127.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CH2Cl2 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 163 (2 g, 91%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
5- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀 -8- 카르복실 산 (164)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00149
THF:H2O (1:1, 80 ㎖) 중의 화합물 163 (2 g, 7.09 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (900 ㎎, 21.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물의 pH를 ~2로 조절하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 164 (1.7 g, 89%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H).
실시예 21: 5 -에틸-11-옥소-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀 -8-카르복실산 (167) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00150
메틸 4-(에틸 (2-( 메톡시카르보닐 )페닐)아미노)-3- 니트로벤조에이트 ( 165)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00151
DMF (40 ㎖) 중의 화합물 161 (2.9 g, 8.78 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (6 g, 18.46 mmol), 에틸 아이오다이드 (1.06 ㎖, 12.82 mmol)를 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 n-펜탄 (20 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 165 (2.8 g, 89%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 5-에틸-11-옥소-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀 -8- 카르복실레이트 ( 166)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00152
아세트산 (40 ㎖) 중의 화합물 165 (2.8 g, 7.82 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 철 분말 (6.8 g, 125.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CH2Cl2 (200 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 166 (2.2 g, 96%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.35 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 5H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
5-에틸-11-옥소-10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[b,e] [1,4] 디아제핀 -8- 카르복실산 (167)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00153
THF:H2O (1:1, 60 ㎖) 중의 화합물 166 (2.1 g, 7.09 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (890 ㎎, 21.26 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 2 N HCl을 사용하여 잔류물의 pH를 ~2로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (50 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 167 (1.6 g, 80%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.82 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 19.7, 8.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 22: 5 - 벤질 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H-디벤조[ b,e ][1, 4]디아제핀 -8-카르복실산 (170) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00154
메틸 4-( 벤질 (2-( 메톡시카르보닐 )페닐)아미노)-3- 니트로벤조에이트 ( 168)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00155
DMF (40 ㎖) 중의 화합물 161 (2.5 g, 7.57 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (4.92 g, 15.15 mmol), 벤질 브로마이드 (1.34 ㎖, 11.36 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (60 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 168 (3 g, 91%)을 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.56- 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
메틸 5- 벤질 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H-디벤조[ b,e ][1, 4]디아제핀 -8- 카르복실레이트 ( 169)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00156
아세트산 (10 ㎖) 중의 화합물 168 (950 ㎎, 2.26 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 철 분말 (2 g, 36.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CH2Cl2 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 169 (800 ㎎, 98%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48- 7.34 (m, 4H), 7.33-7.21 (m, 3H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H).
5- 벤질 -11-옥소-10,11- 디히드로 -5H-디벤조[ b,e ][1, 4]디아제핀 -8- 카르복실산 (170)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00157
THF:H2O (1:1, 80 ㎖) 중의 화합물 169 (2 g, 5.58 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (703 ㎎, 16.73 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물의 pH를 6 N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 170 (1.5 g, 78%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.87 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.47- 7.21 (m, 7H), 7.16-7.04 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H).
실시예 23: 3 - 메톡시 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P- 42)의 합성
Figure 112016097675959-pct00158
메틸 4- 메톡시 -2-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 ) 벤조에이트 (P- 36)의 합성: 피리딘 (5 ㎖) 중의 메틸 2-히드록시-4-메톡시벤조에이트 P-35 (1 g, 5.49 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플산 무수물 (1 ㎖, 6.31 mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N HCl (15 ㎖), 물 (15 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-36 (1.58 g, 92%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
메틸 -4- 메톡시 -2-((4-메톡시벤질) 티오 ) 벤조에이트 (P- 37)의 합성: 1,4-디옥산 (15 ㎖) 중의 화합물 P-36 (1 g, 3.18 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 (539 ㎎, 3.50 mmol), 탄산세슘 (2 g, 6.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 20 분 동안 탈기시켰다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (233 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-7% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-37 (340 ㎎, 30%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
메틸 2- 머캅토 -4- 메톡시벤조에이트 (P- 38)의 합성: 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중의 화합물 P-37 (330 ㎎, 1.03 mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기 하에서 환류 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 P-38 (340 ㎎)을 갈색 시럽으로서 얻고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7).
메틸 4- 메톡시 -2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (P-39)의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 P-38 (200 ㎎, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (201 ㎎, 1.01 mmol), 탄산세슘 (656 ㎎, 2.02 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-39 (280 ㎎, 74%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.08-6.93 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-4- 메톡시벤조에이트 (P-40)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 P-39 (270 ㎎, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (80 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-40 (180 ㎎, 79%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-4- 메톡시벤조산 (P- 41)의 합성: THF:H2O (2:1, 6 ㎖) 중의 화합물 P-40 (160 ㎎, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (96 ㎎, 2.30 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH~6으로 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-41 (85 ㎎, 미정제)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.58 (br s, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H).
3- 메톡시 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P-42)의 합성: THF (8 ㎖) 중의 화합물 41 (80 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (203 ㎎, 1.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-42 (50 ㎎, 미정제)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.18 (br s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
실시예 24: 2 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P- 51)의 합성
Figure 112016097675959-pct00159
메틸 2-히드록시-5- 메틸벤조에이트 (P- 44)의 합성: MeOH (65 ㎖) 중의 2-히드록시-5-메틸벤조산 P-43 (2 g, 13.15 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 황산 (0.65 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 환류 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 빙수 (50 ㎖)로 희석하고, 에테르 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaHCO3 수용액으로 세정하고 (pH가 중성이 될 때까지), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 P-44 (2 g, 92%)를 무색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
메틸 5- 메틸 -2-((( 트리플루오로메틸)술포닐 ) 옥시 ) 벤조에이트 (P- 45)의 합성: 피리딘 (8 ㎖) 중의 화합물 P-44 (2 g, 12.04 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플루오로 메탄 술폰산 무수물 (2.3 ㎖, 13.85 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, 에테르 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖), 1 N HCl (40 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3-5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-45 (2.6 g, 72%)를 무색 액체로서 얻었다. TLC: 7% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
메틸 2-((4-메톡시벤질) 티오 )-5- 메틸벤조에이트 (P- 46)의 합성: 1,4-디옥산 (15 ㎖) 중의 화합물 P-45 (1 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 (568 ㎎, 3.69 mmol), 탄산세슘 (2.18 g, 6.71 mmol)을 실온에서 첨가하고, 20 분 동안 탈기시켰다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (61.4 ㎎, 0.083 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3-5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-46 (290 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.21 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
메틸 2- 머캅토 -5- 메틸벤조에이트 (P- 47)의 합성: 아르곤 대기 하에 RT에서 트리플루오로 아세트산 (10 ㎖) 중의 화합물 P-46 (200 ㎎, 0.66 mmol)의 교반된 용액을 70-75℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 P-47 (100 ㎎, 미정제)을 황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
메틸 2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 )-5- 메틸벤조에이트 (P- 48) 의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 P-47 (100 ㎎, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (100 ㎎, 0.55 mmol), 탄산세슘 (326 ㎎, 1.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-48 (100 ㎎, 55%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-5- 메틸벤조에이트 (P- 49) 의 합성: MeOH (20 ㎖) 중의 화합물 P-48 (400 ㎎, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (200 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 7-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-49 (220 ㎎, 60%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-5- 메틸벤조산 (P- 50)의 합성: THF:H2O (5:1, 6 ㎖) 중의 화합물 P-49 (220 ㎎, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (139 ㎎, 3.32 mmol)을 실온에서 첨가하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-50 (110 ㎎, 55%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.96 (br s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H).
2- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P-51)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 P-50 (110 ㎎, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (176 ㎎, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 빙냉수 (20 ㎖)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-51 (60 ㎎, 58%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.21 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 25: 3 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P- 8)의 합성
Figure 112016097675959-pct00160
메틸 4- 메틸 -2-((( 트리플루오로메틸)술포닐 ) 옥시 ) 벤조에이트 (P- 2)의 합성: 피리딘 (9.5 ㎖) 중의 메틸 2-히드록시-4-메틸벤조에이트 P-1 (950 ㎎, 5.70 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플산 무수물 (1.05 ㎖, 6.20 mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 산성화하고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-2 (1.2 g, 71%)를 무색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
메틸 2-((4-메톡시벤질) 티오 )-4- 메틸벤조에이트 (P- 3)의 합성: 1,4-디옥산 (12 ㎖) 중의 화합물 2 (600 ㎎, 2.01 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (4-메톡시페닐) 메탄티올 (341 ㎎, 2.21 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4.02 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 20 분 동안 탈기시켰다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (36.8 ㎎, 0.05 mmol)를 첨가하고, 100℃로 가열하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 3 (200 ㎎, 33%)을 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
메틸 2- 머캅토 -4- 메틸벤조에이트 (P- 4)의 합성: 트리플루오로 아세트산 (4 ㎖) 중의 화합물 P-3 (200 ㎎, 0.65 mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기 하에서 실온에서 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 P-4 (115 ㎎)를 얻고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8).
메틸 2-((4-( 메톡시카르보닐 )-2- 니트로페닐 ) 티오 )-4- 메틸벤조에이트 (P- 5)의 합성: DMF (4 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (120 ㎎, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 화합물 P-4 (115 ㎎, 미정제), 탄산세슘 (392 ㎎, 1.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 P-5 (120 ㎎, 55%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
메틸 2-((2-아미노-4-( 메톡시카르보닐 )페닐) 티오 )-4- 메틸벤조에이트 (P- 6)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 P-5 (120 ㎎, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (60 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-6 (90 ㎎, 82%)을 황색의 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (br s, 2H), 3.85-3.84 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).
2-((2-아미노-4- 카르복시페닐 ) 티오 )-4- 메틸벤조산 (P- 7)의 합성: THF:H2O (2:1, 3 ㎖) 중의 화합물 P-6 (90 ㎎, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수산화리튬 일수화물 (56 ㎎, 1.35 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 2 N HCl을 사용하여 산성화하고, 얻은 고체를 여과하고, n-헥산 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-7 (60 ㎎, 73%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.95 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H).
3- 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실산 (P-8)의 합성: THF (4 ㎖) 중의 화합물 P-7 (60 ㎎, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (96 ㎎, 0.59 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 pH~3로 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 P-8 (45 ㎎, 80%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 26: 화합물의 제조
화합물 6과 유사한 산 (화합물 14, 21, 28, 35, 42, 50, 55, 62, 70, 76, 82, 88, 97, 135, 140, 145, 150, 155, 156, 159, 164, 167, 170, P-8, P-42, P-51)은 상기 언급된 바와 같이 합성하고, 시판 중인 아민을 사용하거나 또는 절차 A, B, C, D, E, F, G, H를 사용하여 생성된 아민을 사용하여 최종 생성물로 전환시키고, 결과를 하기 표 1에 제시한다.
Figure 112016097675959-pct00161
절차 A:
DMF (3 ㎖) 중의 6 (50 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (50 ㎎, 0.22 mmol), HOBt (35 ㎎, 0.22 mmol), 2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄-1-아민 염산염 187 (50 ㎎, 0.22 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.1 ㎖, 0.55 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 추출하거나 또는 침전된 물질을 직접 진공 하에서 건조시키거나 또는 분쇄하거나 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
절차 B:
DMF (4 ㎖) 중의 6 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 피리딘-3-아민 182 (15 ㎎, 0.16 mmol), HATU (84 ㎎, 0.22 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (15 ㎖)로 희석하고, 얻은 침전물을 여과하거나 또는 EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 EtOAc로 추출하거나 또는 침전된 물질을 직접 진공 하에서 건조시키고, 분쇄하거나 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
절차 C:
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 35 (50 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.03 ㎖, 0.34 mmol) 또는 (0.06 ㎖, 0.69 mmol), DMF (0.01 ㎖)를 아르곤 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 10℃로 가온시키고, 2-3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다.
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 미정제 산 염화물 (70 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 2-클로로-4-플루오로아닐린 184 (25 ㎎, 0.17 mmol) 및 피리딘 (0.07 ㎖, 0.86 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N HCl (20 ㎖), 10% NaHCO3 용액 (30 ㎖), 염수 (15 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 침전된 물질을 직접 진공 하에서 건조시키거나 또는 분쇄하거나 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피/정제용 HPLC를 통하여 또는 산-염기 처리에 의하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
절차 D:
DMF (3 ㎖) 중의 6 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CDI (71.7 ㎎, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이에 (4-(트리플루오로메톡시)페닐) 메탄아민 172 (33.8 ㎎, 0.17 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.29 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하거나 또는 EtOAc 또는 CH2Cl2로 추출하고, 얻은 고체를 진공 하에서 건조시키거나 또는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하거나 또는 분쇄하여 원하는 생성물을 얻었다.
절차 E:
티오닐 클로라이드 (1 ㎖) 중의 6 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기 하에서 90℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 산 염화물 (50 ㎎, 미정제)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다. CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 2-아미노 피리딘 181 (15 ㎎, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 피리딘 (0.035 ㎖), 산 염화물 (50 ㎎, 미정제)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 2% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
절차 F:
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 35 (50 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 에틸 2-아미노-2-(피리딘-2-일) 아세테이트 염산염 249 (26 ㎎, 0.17 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중의 ~50% 용액, 0.22 ㎖, 0.34 mmol), NMM (0.037 ㎖, 0.34 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하거나 또는 반응 혼합물의 pH를 ~8로 조절하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하거나 또는 분쇄시켜 원하는 생성물을 얻었다.
절차 G:
CH3CN (2 ㎖) 중의 화합물 159 (100 ㎎, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 티아졸-2-아민 231 (36 ㎎, 0.36 mmol), 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중의 ~50% 용액, 0.8 ㎖, 1. 32 mmol) 및 NMM (0.14 ㎖, 1.32 mmol)을 실온에서 마이크로파 바이알 내에서 첨가하고, 100℃에서 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하였다. 얻은 고체를 직접 진공 하에서 건조시키거나 또는 분쇄시키거나 또는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
절차 H:
CH2Cl2 (12 ㎖) 중의 화합물 159 (100 ㎎, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (188.8 ㎎, 0.98 mmol), 6-플루오로벤조 [d] 티아졸-2-아민 241 (61 ㎎, 0.36 mmol) 및 DMAP (120.7 ㎎, 0.98 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 분쇄시켜 원하는 생성물을 얻었다.
합성에 사용된 대표적인 시판 중인 아민
Figure 112016097675959-pct00162
Figure 112016097675959-pct00163
Figure 112016097675959-pct00164
화합물 합성을 위한 아민의 제조
2- 시클로헥실에탄아민 염산염 ( 261)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00165
MeOH (10 ㎖) 중의 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민 260 (500 ㎎, 4.00 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (50 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (2×5 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:EtOAc (1:1, 2 ㎖), 1 N HCl 중의 디에틸 에테르 (4 ㎖)로 분쇄하여 화합물 261 (250 ㎎, 38%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.79 (br s, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.91-0.84 (m, 2H).
2-(4- 플루오로펜옥시 )에탄-1- 아민 염산염 ( 265)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00166
2-(4- 플루오로펜옥시 ) 아세토니트릴 ( 264)의 합성: 아세톤 (50 ㎖) 중의 4-플루오로페놀 262 (1.74 ㎖, 18.96 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 탄산칼륨 (6.5 g, 47.40 mmol), 클로로 아세토니트릴 263 (1 ㎖, 15.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 환류 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (3×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaOH 용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 264 (2.4 g, 90%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.06-7.01 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H).
2-(4- 플루오로펜옥시 )에탄-1- 아민 염산염 ( 265)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 264 (200 ㎎, 1.32 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 HCl (0.3 ㎖), Pd/C (90 ㎎)을 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 실온에서 교반하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 타르트산칼륨나트륨 용액 (20 ㎖)으로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 265 (130 ㎎, 65%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
2-(4- 플루오로시클로헥실 )에탄-1- 아민 염산염 ( 269)의 합성
Figure 112016097675959-pct00167
2-(4- 히드록시시클로헥실 ) 아세토니트릴 ( 267)의 합성: EtOH (10 ㎖) 중의 2-(4-옥소시클로헥실) 아세토니트릴 266 (200 ㎎, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (82.7 ㎎, 2.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 10-15℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (2 ㎖)로 켄칭시키고, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 267 (180 ㎎, 89%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.62-3.55 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.40-1.16 (m, 2H).
2-(4- 플루오로시클로헥실 ) 아세토니트릴 ( 268)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 267 (180 ㎎, 1.29 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 DAST (313 ㎎, 1.94 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 ㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-7% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 268 (35 ㎎, 19%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 4.88-4.79 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 3H), 1.57-1.33 (m, 4H).
2-(4- 플루오로시클로헥실 )에탄-1- 아민 염산염 ( 269)의 합성: 에테르 (5 ㎖) 중의 화합물 268 (35 ㎎, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (18.8 ㎎, 0.49 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 타르트산칼륨나트륨 용액 (10 ㎖)으로 0-5℃에서 켄칭시키고, 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 에테르 (3 ㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 2 N HCl (10 ㎖)을 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 269 (12 ㎎, 33%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.81 (br s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 6H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz, 2H).
3- 메톡시 -3- 메틸부탄 -1- 아민 ( 273)의 합성
Figure 112016097675959-pct00168
3- 메톡시 -3- 메틸부틸 4- 메틸벤젠술포네이트 ( 271)의 합성: 피리딘 (15 ㎖) 중의 3-메톡시-3-메틸부탄-1-올 270 (1 g, 8.46 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 토실 클로라이드 (1.6 g, 8.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 271 (1.8 g, 78%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H).
1- 아지도 -3- 메톡시 -3- 메틸부탄 ( 272)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 271 (1 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 소듐 아지드 (478 ㎎, 7.34 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 272 (525 ㎎, 76%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (t, J =8.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
3- 메톡시 -3- 메틸부탄 -1- 아민 ( 273)의 합성: EtOH (5 ㎖) 중의 화합물 272 (400 ㎎, 2.79 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (250 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 80% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 273 (320 ㎎, 33%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.18 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 1.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
3-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일) 프로판-1- 아민 ( 277)의 합성
Figure 112016097675959-pct00169
3-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일) 프로판니트릴 ( 276)의 합성: H2O (15 ㎖) 중의 신나모니트릴 274 (500 ㎎, 3.87 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘 275 (412 ㎎, 5.80 mmol), 질산세륨암모늄 (2.1 g, 3.87 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 276 (300 ㎎, 39%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.31 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H).
3-페닐-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1- 아민 ( 277)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 276 (150 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (57 ㎎, 1.50 mmol), H2SO4 (0.04 ㎖, 0.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 황산나트륨으로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 세정하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 277 (100 ㎎, 65%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/EtOAc (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.31-7.30 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 6H).
2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)에탄-1- 아민 염산염 ( 283)의 합성
Figure 112016097675959-pct00170
3-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)프로판산 ( 279)의 합성: THF (50 ㎖) 중의 3-아미노프로판산 278 (5 g, 51.02 mmol)의 교반된 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖) 및 Boc-무수물 (11.3 ㎖, 51.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 세정하고, 4 M HCl을 사용하여 pH를 ~6으로 조절하고, 디에틸 에테르 (4×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 279 (8 g, 79%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.18 (br s, 1H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
tert -부틸 (3-(2- 아세틸히드라지닐 )-3- 옥소프로필 ) 카르바메이트 ( 281)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 화합물 279 (1 g, 5.29 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (1.3 g, 6.87 mmol), HOBt (714 ㎎, 5.29 mmol), 트리에틸 아민 (0.99 ㎖, 6.87 mmol), 아세트산 히드라지드 280 (430 ㎎, 5.82 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (5 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (4×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 281 (610 ㎎, 50%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.70 (s, 2H), 6.73 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
tert -부틸 (2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)에틸) 카르바메이트 ( 282)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 트리페닐 포스핀 (428 ㎎, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 아이오딘 (414 ㎎, 1.63 mmol)을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이에 트리에틸 아민 (0.47 ㎖, 3.26 mmol), 화합물 281 (200 ㎎, 0.81 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 4% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 미정제 화합물 282 (360 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H NMR은 다수의 불순물로서 화합물 및 TPPO의 혼합물을 나타낸다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68-7.49 (m, 불순물로서 48H-TPPO), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)에탄-1- 아민 염산염 ( 283)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 282 (350 ㎎)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 (4 ㎖) 중의 4 N HCl을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 CH2Cl2 (2 ㎖), 디에틸 에테르 (5 ㎖) 및 n-펜탄 (5 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제 화합물 283 (60 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1).
(2- 에틸티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 292)의 합성
Figure 112016097675959-pct00171
에틸 2- 클로로 -3- 옥소프로파노에이트 ( 286)의 합성: 디이소프로필 에테르 (100 ㎖) 중의 에틸 2-클로로아세테이트 284 (5 g, 40.98 mmol) 및 285 (3.03 g, 40.98 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 포타슘 tert-부톡시드 (5.49 g, 45.08 mmol)를 일부분씩 10 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 5 N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 ~6으로 조절하였다. 얻은 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 286 (6 g)을 담갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); LC-MS: 21.49% + 75.58%; 149.0 (M+-1); (컬럼; 엑스-셀렉트 C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 0.56 min, 0.77 min. 5 Mm Aq. NH4OAc: ACN 0.8 ㎖/min).
에틸 2- 에틸티아졸 -5- 카르복실레이트 ( 288)의 합성: 에탄올 (25 ㎖) 중의 화합물 286 (1 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 프로판티오아미드 287 (594 ㎎, 6.67 mmol), 건조 황산마그네슘 (4 g)을 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (2×100 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 6% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 288 (330 ㎎, 27%)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(2- 에틸티아졸 -5-일) 메탄올 (289) (SAP-MA1426- 31)의 합성: 건조 THF (15 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬 (205 ㎎, 5.40 mmol)의 교반된 현탁액에 불활성 대기 하에서 화합물 288 (500 ㎎, 2.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 20% 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)으로 켄칭시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 289 (310 ㎎, 80%)를 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
5-( 클로로메틸 )-2- 에틸티아졸 (290) (SAP-MA1426- 34)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 화합물 289 (300 ㎎, 2.09 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.6 ㎖, 4.20 mmol), DMAP (25.6 ㎎, 0.21 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.19 ㎖, 2.51 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 290 (500 ㎎, 미정제)을 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); LC-MS: 30.71%; 162.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.14 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
5-( 아지도메틸 )-2- 에틸티아졸 (291) (SAP-MA1426- 35)의 합성: DMF (20 ㎖) 중의 화합물 290 (500 ㎎, 2.26 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (294 ㎎, 4.52 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 291 (250 ㎎, 71%)을 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
(2- 에틸티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 292)의 합성: THF:H2O (5:1, 12 ㎖) 중의 화합물 291 (250 ㎎, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (780 ㎎, 2.97 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 톨루엔 (2×5 ㎖)을 사용하여 추가로 건조시켜 미정제 아민을 얻었다.
상기 화합물을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (4 ㎖)을 첨가한 CH2Cl2 (5 ㎖) 중에 불활성 대기 하에서 0℃에서 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 EtOAc (2 ㎖), 디에틸 에테르 (2 ㎖) 및 펜탄 (5 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 292 (180 ㎎, 68%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (br s, 3H), 7.74 (s, 1H), 4.25 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(2- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 298)의 합성
Figure 112016097675959-pct00172
에틸 2- 이소프로필티아졸 -5- 카르복실레이트 ( 294)의 합성: 에탄올 (60 ㎖) 중의 화합물 286 (3.05 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 2-메틸프로판티오아미드 293 (1.5 g, 14.56 mmol), 건조 황산마그네슘 (5 g)을 실온에서 첨가하고, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 희석하고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 294 (550 ㎎, 17%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(2- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄올 ( 295)의 합성: 건조 THF (10 ㎖) 중의 화합물 294 (550 ㎎, 2.76 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (210 ㎎, 5.52 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)으로 켄칭시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (100 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 295 (360 ㎎, 83%)를 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (s, 1H), 5.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
5-( 클로로메틸 )-2- 이소프로필티아졸 ( 296)의 합성: CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 화합물 295 (350 ㎎, 2.23 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.64 ㎖, 4.45 mmol), DMAP (27.2 ㎎, 0.22 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.2 ㎖, 2.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 296 (500 ㎎, 미정제)을 담황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); LC-MS: 70.54%; 175.8 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.34 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
5-( 아지도메틸 )-2- 이소프로필티아졸 ( 297)의 합성: DMF (20 ㎖) 중의 화합물 296 (500 ㎎, 2.26 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (445 ㎎, 6.85 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 8% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 297 (255 ㎎, 63%)을 무색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 8H).
(2- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 298)의 합성: THF:H2O (5:1, 12 ㎖) 중의 화합물 297 (250 ㎎, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (720 ㎎, 2.74 mmol)을 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 톨루엔 (2×5 ㎖)을 사용하여 추가로 건조시켜 미정제 아민을 얻었다.
상기 미정제 화합물을 1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 4 N HCl을 첨가한 CH2Cl2 (5 ㎖) 중에 불활성 대기 하에서 0℃에서 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 EtOAc (2 ㎖), 디에틸 에테르 (2 ㎖) 및 펜탄 (5 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 298 (170 ㎎, 65%)을 저 융점 흡습성 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
(2- 메톡시티아졸 -5-일) 메탄아민 ( 300)의 합성
Figure 112016097675959-pct00173
(2- 메톡시티아졸 -5-일) 메탄아민 ( 300)의 합성: 나트륨 금속 (46.6 ㎎, 2.02 mmol)을 MeOH (5 ㎖)에 아르곤 대기 하에서 서서히 첨가하고, 15 분 동안 밀폐된 시험관 내에서 교반하였다. 이에 (2-클로로티아졸-5-일) 메탄아민 299 (100 ㎎, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 20% MeOH/CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 300 (32 ㎎, 33%)을 얻었다. 미정제물을 정제하지 않고 그 다음 단계로 정방향으로 실시하였다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); LC-MS: 90.34%; 145.0 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 0.88 min. 2.5 mM Aq. NH4OOCH + 5% ACN: ACN + 5% 2.5 mM Aq. NH4OOCH; 1.2 ㎖/min).
5-( 아미노메틸 ) 티아졸-2- 아민 이염산염 ( 303)의 합성
Figure 112016097675959-pct00174
tert -부틸 ((2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)티아졸-5-일) 메틸 ) 카르바메이트 ( 302)의 합성: MeOH (50 ㎖) 중의 2-아미노티아졸-5-카르보니트릴 301 (300 ㎎, 2.40 mmol)의 교반된 용액에 Boc-무수물 (1.5 ㎖, 7.20 mmol), 염화니켈 (II) (571 ㎎, 2.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이에 수소화붕소나트륨 (638 ㎎, 16.80 mmol)을 일부분씩 10 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖) 및 물 (75 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 302 (300 ㎎)를 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.24 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
5-( 아미노메틸 )티아졸-2- 아민 이염산염 ( 303)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 302 (300 ㎎)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (5 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 얻은 고체를 CH2Cl2 (5 ㎖), EtOAc (5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 303 (120 ㎎, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.31 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
4-( 아미노메틸 )-N- 메틸티아졸 -2- 아민 염산염 ( 308)의 합성
Figure 112016097675959-pct00175
tert -부틸 ((2- 클로로티아졸 -4-일)메틸) 카르바메이트 ( 305)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 (2-클로로티아졸-4-일) 메탄아민 304 (200 ㎎, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.14 mmol) 및 Boc-무수물 (0.6 ㎖, 2.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 세정하고, 물 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 305 (200 ㎎, 60%)를 담황색 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H).
tert -부틸 ((2-( 메틸아미노 )티아졸-4-일) 메틸 ) 카르바메이트 ( 307)의 합성: 화합물 305 (100 ㎎, 0.41 mmol) 및 메틸 아민 306 (5 ㎖, EtOH 중의 33% 용액)의 혼합물을 밀폐된 시험관 내에서 아르곤 대기 하에서 디이소프로필 에틸아민 (0.2 ㎖, 1.21 mmol)을 아르곤 대기 하에서 실온에서 첨가하고, 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제물을 70% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 307 (90 ㎎, 92%)을 무색 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
4-( 아미노메틸 )-N- 메틸티아졸 -2- 아민 염산염 ( 308)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 307 (90 ㎎, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (3 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제물을 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 308 (70 ㎎, HCl 염)을 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.73-9.27 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.08 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H).
4-( 아미노메틸 )- N,N -디메틸티아졸-2- 아민 염산염 ( 310)의 합성
Figure 112016097675959-pct00176
tert -부틸 ((2-(디메틸아미노)티아졸-4-일) 메틸 ) 카르바메이트 ( 310)의 합성: CH3CN (3 ㎖) 중의 화합물 305 (100 ㎎, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 디메틸 아민 염산염 310 (648 ㎎, 8.06 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.2 ㎖, 1.21 mmol)을 밀폐된 시험관 내에서 실온에서 첨가하고, 120℃로 54 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2×50 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 310 (80 ㎎, 77%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
4-( 아미노메틸 )-N,N-디메틸티아졸-2- 아민 염산염 ( 311)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 310 (100 ㎎, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (3 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제물을 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 311 (75 ㎎, HCl 염)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (br s, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H).
(4- 에틸티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 319)의 합성
Figure 112016097675959-pct00177
에틸 2- 클로로 -3- 옥소펜타노에이트 ( 313)의 합성: CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 에틸 3-옥소펜타노에이트 312 (1 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 술푸릴 클로라이드 (0.56 ㎖, 6.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 미정제물 313 (1 g)을 무색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.66-5.55 (m, 1H), 5.66-5.55 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 4- 에틸티아졸 -5- 카르복실레이트 ( 315)의 합성: EtOH (10 ㎖) 중의 화합물 313 (1 g, 미정제)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 티오포름아미드 314 (3.3 g, 55.55 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 40% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 315 (300 ㎎, 30%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); LC-MS: 51.18%; 185.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.24 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
(4- 에틸티아졸 -5-일) 메탄올 ( 316)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 315 (300 ㎎, 1.62 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (123 ㎎, 3.24 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 10% NaOH 용액 (1 ㎖)으로 켄칭시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 316 (200 ㎎, 86%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-( 클로로메틸 )-4- 에틸티아졸 ( 317)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 316 (200 ㎎, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.4 ㎖, 4.17 mmol), 메실 클로라이드 (0.3 ㎖, 2.79 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (5 ㎖)으로 켄칭시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 317 (200 ㎎, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-( 아지도메틸 )-4- 에틸티아졸 ( 318)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 317 (400 ㎎, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 소듐 아지드 (322 ㎎, 4.96 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 318 (350 ㎎)을 황색 액체로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 정방향 실시하였다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5).
(4- 에틸티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 319)의 합성: THF:H2O (4:1, 20 ㎖) 중의 화합물 318 (350 ㎎)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (1.3 g, 5.20 mmol)을 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다.
미정제물을 0℃로 냉각된 CH2Cl2 (2 ㎖)로 희석하고, 4 N HCl 1,4-디옥산 (5 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 319 (136 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); LC-MS: 89.95%; 142.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.29 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
(4- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 327)의 합성
Figure 112016097675959-pct00178
에틸 2- 클로로 -4- 메틸 -3- 옥소펜타노에이트 ( 321)의 합성: 톨루엔 (50 ㎖) 중의 에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 320 (5 g, 31.64 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 술푸릴 클로라이드 (4.26 g, 31.64 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 미정제 321 (6 g)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8).
에틸 4- 이소프로필티아졸 -5- 카르복실레이트 ( 323)의 합성: 에탄올 (30 ㎖) 중의 화합물 321 (2.1 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 티오포름아미드 322 (0.667 g, 10.93 mmol)를 실온에서 첨가하고, 30 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 323 (230 ㎎, 11%)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); LC-MS: 93.64%; 199.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.49 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
(4- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄올 ( 324)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 323 (230 ㎎, 1.15 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (87 ㎎, 2.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (10 ㎖), 15% 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖)으로 켄칭시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (100 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 324 (112 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
5-( 클로로메틸 )-4- 이소프로필티아졸 ( 325)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 324 (112 ㎎)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.21 ㎖, 2.13 mmol), 메실 클로라이드 (0.08 ㎖, 0.97 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 용액 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 325 (126 ㎎)를 갈색 진한 시럽을 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); LC-MS: 87.83%; 175.8 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.30 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
5-( 아지도메틸 )-4- 이소프로필티아졸 ( 326)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 325 (126 ㎎, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (70 ㎎, 1.07 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (75 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 326 (82 ㎎, 63%)을 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(4- 이소프로필티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 327)의 합성: THF:H2O (4:1, 10 ㎖) 중의 화합물 326 (80 ㎎, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (230 ㎎, 0.87 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 톨루엔 (2×5 ㎖)을 사용하여 추가로 건조시켜 미정제물을 얻었다.
미정제 화합물을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (2 ㎖)을 첨가한 CH2Cl2 (3 ㎖) 중에 불활성 대기 하에서 0℃에서 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2 ㎖)로 세정하여 화합물 327 (42 ㎎, 50%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(4- 클로로티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 337)의 합성
Figure 112016097675959-pct00179
티아졸리딘 -2,4- 디온 ( 329)의 합성: H2O (10 ㎖) 중의 2-클로로아세트산 328 (5 g, 52.9 mmol)의 교반된 용액에 티오우레아 314 (3.80 g, 52.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 진한 HCl (6 ㎖)을 15 분 동안 적가하고, 110℃에서 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 329 (3.2 g, 47%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br s. 1H), 4.15 (s, 2H).
2,4- 디클로로티아졸 -5- 카르브알데히드 ( 330)의 합성: DMF (1.23 ㎖, 15.98 mmol) 중의 화합물 329 (2.7 g, 23.07 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기 하에서 옥시염화인 (8.15 ㎖, 87.17 mmol)을 15 분 동안 0℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 120℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 서서히 붓고, CH2Cl2 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액 (100 ㎖), 물 (100 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 330 (1.4 g, 33%)을 갈색 오일로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H).
2,4- 디클로로 -5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 티아졸 ( 331)의 합성: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 화합물 330 (1.4 g, 7.73 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 에탄-1,2-디올 (1.43 g, 23.20 mmol), p-톨루엔술폰산 (133 ㎎, 0.77 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 110℃에서 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 10% NaHCO3 수용액 (50 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 331 (1.7 g, 98%)을 황색 오일로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.04 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H).
4- 클로로 -5-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 티아졸 ( 332)의 합성: THF (20 ㎖) 중의 화합물 331 (1.7 g, 7.55 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 n-부틸 리튬 (3.9 ㎖, 9.82 mmol, THF 중의 2.5 M 용액)을 10 분 동안 -78℃에서 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 332 (1.1 g, 76%)를 황색 오일로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H).
4- 클로로티아졸 -5- 카르브알데히드 ( 333)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 332 (1.1 g, 5.75 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 5 N 수성 HCl (6 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 염수 (20 ㎖)에 붓고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 (100 ㎖)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 333 (800 ㎎, 95%)을 황색 오일로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
(4- 클로로티아졸 -5-일) 메탄올 ( 334)의 합성: 건조 THF (20 ㎖) 중의 화합물 333 (750 ㎎, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (193 ㎎, 5.10 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30% 수산화나트륨 수용액 (3 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 334 (520 ㎎, 68%)를 황색 오일로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 4.88 (s, 2H).
(4- 클로로티아졸 -5-일)메틸 메탄술포네이트 ( 335)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 화합물 334 (520 ㎎, 3.48 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (1.23 ㎖, 8.71 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.34 ㎖, 4.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (50 ㎖)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 335 (600 ㎎, 미정제)를 갈색 액체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.81H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.44 (s, 3H).
5-( 아지도메틸 )-4- 클로로티아졸 ( 336)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 335 (600 ㎎, 2.64 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (343 ㎎, 5.28 mmol)를 실온에서 첨가하고, 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 336 (250 ㎎, 54%)을 황색 오일로서 얻었다. TLC: 8% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 4.58 (s, 2H).
(4- 클로로티아졸 -5-일) 메탄아민 염산염 ( 337)의 합성: THF:H2O (3:1, 13 ㎖) 중의 화합물 336 (250 ㎎, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (752 ㎎, 2.87 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (2 ㎖)을 사용하여 0℃에서 산성화하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 얻은 고체를 EtOAc (2 ㎖), 디에틸 에테르 (2 ㎖)로 세정하여 화합물 337 (110 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.52 (br s, 3H), 4.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H);
옥세탄 -3- 일메탄아민 ( 341)의 합성
Figure 112016097675959-pct00180
3-( 니트로메틸 ) 옥세탄 -3-올 ( 339)의 합성: 니트로메탄 (1.25 ㎖) 중의 옥세탄-3-온 338 (500 ㎎, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.25 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 339 (750 ㎎, 81%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.47 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
3-( 니트로메틸렌 ) 옥세탄 ( 340)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 339 (750 ㎎, 5.63 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (3.17 ㎖, 22.55 mmol), 메실 클로라이드 (1.20 ㎖, 15.50 mmol)를 0℃에서 첨가하고, -78℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 340 (380 ㎎, 58%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.51H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.94-6.92 (m, 1H), 5.68-5.64 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H).
옥세탄 -3- 일메탄아민 ( 341)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 340 (500 ㎎, 4.34 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Pd(OH)2 (100 ㎎)를 실온에서 첨가하고, 45℃에서 가열하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (20 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×10 ㎖)로 분쇄하여 미정제 화합물 341 (100 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH /CH2Cl2 (Rf: 0.2); Mass (m/z) (아질런트(Agilent) 6310 아이언 트랩(Ion Trap)): 88.5 (M++1).
2-(옥사졸-5-일)에탄-1-아민, TFA 염 (347)의 합성
Figure 112016097675959-pct00181
옥사졸 -5- 일메탄올 ( 343)의 합성: EtOH (20 ㎖) 중의 에틸 옥사졸-5-카르복실레이트 342 (2 g, 14.18 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (1.07 g, 28.36 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (25 ㎖)로 켄칭시키고, 5% MeOH/CH2Cl2 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 343 (810 ㎎, 58%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
5-( 클로로메틸 ) 옥사졸 ( 344)의 합성: CH2Cl2:n-헥산 (1:1, 10 ㎖) 중의 화합물 343 (800 ㎎, 8.08 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 티오닐 클로라이드 (1.2 ㎖, 16.16 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 중화시키고, 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 344 (700 ㎎)를 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.62 (s, 2H).
2-( 옥사졸 -5-일) 아세토니트릴 ( 345)의 합성: DMF (8 ㎖) 중의 화합물 344 (700 ㎎, 5.95 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 시안화나트륨 (1.02 g, 20.85 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 345 (650 ㎎)를 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
tert -부틸 (2-( 옥사졸 -5-일)에틸) 카르바메이트 ( 346)의 합성: MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 345 (50 ㎎, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 Boc-무수물 (0.21 ㎖, 0.92 mmol), 염화니켈 육수화물 (11 ㎎, 0.04 mmol), 수소화붕소나트륨 (122 ㎎, 3.24 mmol)을 일부분씩 5 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH (10 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 346 (68 ㎎, 71%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
2,2,2- 트리플루오로 -1-((2-( 옥사졸 -5-일)에틸)- λ 4 - 아자닐 )에탄-1-온 ( 347) 의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 346 (65 ㎎, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플루오로 아세트산 (0.14 ㎖, 1.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 347 (50 ㎎)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 60% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
2-(티아졸-5-일)에탄-1-아민, TFA 염 (352)의 합성
Figure 112016097675959-pct00182
5-( 클로로메틸 ) 티아졸 ( 349)의 합성: CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 티아졸-5-일메탄올 348 (1 g, 8.69 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 메실 클로라이드 (1.09 g, 9.56 mmol)를 15 분 동안 적가하고, 디이소프로필 에틸 아민 (1.23 g, 9.56 mmol)을 0-5℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 세정하고, 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 349 (650 ㎎, 57%)를 황색 액체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
2-(티아졸-5-일) 아세토니트릴 ( 350)의 합성: EtOH:H2O (4:1, 10 ㎖) 중의 화합물 349 (650 ㎎, 4.92 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 시안화나트륨 (361 ㎎, 7.38 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 70% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 350 (250 ㎎, 41%)을 무색 반고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.84 (s, 2H).
tert -부틸 (2-(티아졸-5-일)에틸) 카르바메이트 ( 351)의 합성: MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 350 (50 ㎎, 0.40 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 Boc-무수물 (175 ㎎, 0.80 mmol), 염화니켈 육수화물 (9.75 ㎎, 0.04 mmol), 수소화붕소나트륨 (107 ㎎, 2.82 mmol)을 일부분씩 5 분 동안 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 351 (20 ㎎, 22%)을 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
2-(티아졸-5-일)에탄-1- 아민 ( 352)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 351 (20 ㎎, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플루오로 아세트산 (60 ㎎, 0.53 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 352 (10 ㎎)를 무색 액체로서 얻었다. 미정제물을 임의의 추가의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H).
2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에탄-1- 아민 ( 359)의 합성
Figure 112016097675959-pct00183
5-(4- 브로모페닐 ) 피리미딘 ( 355)의 합성: DMF:H2O (4:1, 25 ㎖) 중의 5-브로모피리미딘 353 (1 g, 6.32 mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨 (1 g, 9.43 mmol) 및 (4-브로모페닐) 보론산 354 (1.26 g, 6.32 mmol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 30 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (731 ㎎, 0.63 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 355 (1 g, 67%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
(E)-3-(4-(피리미딘-5-일)페닐) 아크릴아미드 ( 357)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 5-(4-브로모페닐) 피리미딘 355 (1 g, 4.27 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 아크릴아미드 356 (364 ㎎, 5.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 10 분 동안 퍼징하였다. 이에 o-톨릴 포스핀 (142 ㎎, 0.47 mmol), Pd(OAc)2 (4.78 ㎎, 0.021 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.9 ㎖, 7.32 mmol)을 실온에서 첨가하고, 130℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (2×10 ㎖)로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 50% MeOH/CH2Cl2 (2×15 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 357 (600 ㎎, 62%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.16 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
3-(4-(피리미딘-5-일)페닐) 프로판아미드 ( 358)의 합성: EtOH (4 ㎖) 중의 화합물 357 (150 ㎎, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (50 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.092 ㎖, 0.64 mmol)을 실온에서 첨가하고, H2 (풍선 압력) 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 3% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 358 (65 ㎎, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 ( br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에탄-1- 아민 ( 359)의 합성: THF:H2O (1:1, 3 ㎖) 중의 화합물 358 (65 ㎎, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 NaOH (128 ㎎, 0.91 mmol), 페닐-λ3-아이오단디일 디아세테이트 (92 ㎎, 0.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 3 N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 ~2로 조절하고, CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 3 N NaOH을 사용하여 수성 층의 pH를 ~8로 염기화하고, THF (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 359 (40 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
2-(2- 페닐피리미딘 -5-일)에탄-1- 아민 염산염 ( 366)의 합성
Figure 112016097675959-pct00184
5- 브로모 -2- 아이오도피리미딘 ( 361)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘 360 (1 g, 5.16 mmol)의 교반된 용액에 아이오딘화수소 (5 ㎖, 57% 수용액)를 -10℃에서 첨가하고, 0℃로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 고체 K2CO3 (2 g)으로 켄칭시키고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 361 (1.4 g, 94%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.55 (s, 2H).
5- 브로모 -2- 페닐피리미딘 ( 363)의 합성: DMF:H2O (4:1, 20 ㎖) 중의 화합물 361 (1.4 g)의 교반된 용액에 탄산나트륨 (783 ㎎, 7.39 mmol) 및 페닐보론산 362 (451 ㎎, 3.69 mmol)를 첨가하고, 아르곤 하에서 30 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (570 ㎎, 0.49 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 물 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 363 (400 ㎎, 35%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.9); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.41-8.39 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 3H).
(E)-3-(2- 페닐피리미딘 -5-일) 아크릴아미드 ( 364)의 합성: DMF (20 ㎖) 중의 화합물 363 (300 ㎎, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 아크릴아미드 356 (109 ㎎, 1.53 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 하에서 10 분 동안 퍼징하였다. 이에 o-톨릴 포스핀 (42 ㎎, 0.07 mmol), 아세트산팔라듐 (15.7 ㎎, 0.07 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.28 ㎖, 1.53 mmol)을 실온에서 첨가하고, 140℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 10% MeOH/CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 화합물을 50% EtOAc/헥산 (10 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 364 (50 ㎎, 17%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.10 (s, 2H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.55-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz,1H).
3-(2- 페닐피리미딘 -5-일) 프로판아미드 ( 365)의 합성: EtOH (2 ㎖) 중의 화합물 364 (50 ㎎, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.032 ㎖, 0.22 mmol), 10% Pd/C (17 ㎎, 건조)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 10% EtOAc/n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 365 (30 ㎎, 60%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (s, 2H), 8.37-8.35 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.31 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
tert -부틸 (2-(2- 페닐피리미딘 -5-일)에틸) 카르바메이트 ( 366)의 합성: THF (2 ㎖) 중의 화합물 365 (15 ㎎, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 물 (0.5 ㎖) 중의 수산화나트륨 (8 ㎎, 0.2 mmol), 페닐-λ3-아이오단디일 디아세테이트 (21 ㎎, 0.06 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 366 (10 ㎎, 51%)을 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.9); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 2H), 8.42-8.40 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
2-(2- 페닐피리미딘 -5-일)에탄-1- 아민 염산염 ( 367)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 366 (80 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4N HCl (0.7 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 20% CH2Cl2/n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 367 (50 ㎎, HCl 염)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 2H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.07 (br s, 2H), 7.54-7.52 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
(4-(피리미딘-5-일)페닐) 메탄아민 ( 372)의 합성
Figure 112016097675959-pct00185
(4-(피리미딘-5-일)페닐) 메탄올 ( 369)의 합성: MeOH (20 ㎖) 중의 4-(피리미딘-5-일) 벤즈알데히드 368 (500 ㎎, 2.71 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (155 ㎎, 39.99 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 염수 용액 (100 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 369 (260 ㎎, 51%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H).
4-(피리미딘-5-일) 벤질 메탄술포네이트 ( 370)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 화합물 369 (260 ㎎, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.3 ㎖, 2.09 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (0.16 ㎖, 2.09 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 10% NaHCO3 용액 (30 ㎖)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 370 (300 ㎎)을 진한 시럽으로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4).
5-(4-( 아지도메틸 )페닐) 피리미딘 ( 371)의 합성: DMF (6 ㎖) 중의 화합물 370 (300 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 소듐 아지드 (74 ㎎, 1.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 371 (45 ㎎)을 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H).
(4-(피리미딘-5-일)페닐) 메탄아민 ( 372)의 합성: THF:H2O (9:1, 2 ㎖) 중의 화합물 371 (40 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (74 ㎎, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 372 (23 ㎎, 66%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.27 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H).
(2- 페닐피리미딘 -5-일) 메탄아민 ( 377)의 합성
Figure 112016097675959-pct00186
(2- 페닐피리미딘 -5-일) 메탄올 ( 374)의 합성: MeOH (20 ㎖) 중의 2-페닐피리미딘-5-카르브알데히드 373 (200 ㎎, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (74 ㎎, 2.17 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 374 (135 ㎎, 65%)를 무색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/MeOH (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.83 (s, 2H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 3H), 5.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
(2- 페닐피리미딘 -5-일)메틸 메탄술포네이트 ( 375)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 374 (130 ㎎, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸 아민 (0.4 ㎖, 2.09 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.07 ㎖, 0.84 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (2×20 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 375 (150 ㎎)를 황색 오일로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9.00 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 8.42-8.41 (m, 2H), 7.56-7.55 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
5-( 아지도메틸 )-2- 페닐피리미딘 ( 376)의 합성: DMF (6 ㎖) 중의 화합물 375 (150 ㎎)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 소듐 아지드 (56 ㎎, 0.76 mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 376 (60 ㎎, 49%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.9); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.41 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 3H), 4.63 (s, 2H).
(2- 페닐피리미딘 -5-일) 메탄아민 ( 377)의 합성: THF:H2O (9:1, 4 ㎖) 중의 화합물 376 (90 ㎎, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (167 ㎎, 0.63 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 377 (30 ㎎, 38%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.96 (s, 2H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.84 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H).
티아졸-5- 아민 염산염 ( 380)의 합성
Figure 112016097675959-pct00187
tert -부틸 티아졸-5- 일카르바메이트 ( 379)의 합성: t-부탄올 (6 ㎖) 중의 티아졸-5-카르복실산 378 (400 ㎎, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 디페닐포스폰 아지드 (1.34 ㎖, 6.18 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.89 ㎖, 6.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 379 (300 ㎎, 48%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.60 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
티아졸-5- 아민 염산염 ( 380)의 합성: MeOH (5 ㎖) 중의 화합물 379 (300 ㎎, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (5 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 380 (150 ㎎, HCl 염)을 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
3-(피리미딘-5-일) 아닐린 ( 383)의 합성
Figure 112016097675959-pct00188
5-(3- 니트로페닐 ) 피리미딘 ( 382)의 합성: 1,2-디메톡시 에탄:H2O (4:1, 20 ㎖) 중의 5-브로모피리미딘 353 (2 g, 12.58 mmol) 및 (3-니트로페닐) 보론산 381 (2.3 g, 13.84 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (2.66 g, 25.17 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (726 ㎎, 0.62 mmol)를 첨가하고, 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제물을 얻고, 이를 50% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 382 (2.5 g, 68%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 60% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.27 (s, 3H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.37-8.25 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
3-(피리미딘-5-일) 아닐린 ( 383)의 합성: EtOH (30 ㎖) 중의 화합물 382 (1.7 g, 8.45 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (500 ㎎)를 아르곤 대기 하에서 첨가하고, H2 대기 (풍선 압력) 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 5% MeOH/CH2Cl2 (50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 에테르:펜탄 (1:1, 10 ㎖)의 혼합물로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 383 (1.2 g, 86%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% % EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.27 (s, 3H).
3-(피리미딘-4-일) 아닐린 ( 386)의 합성
Figure 112016097675959-pct00189
2,4- 디클로로 -6-(3- 니트로페닐 ) 피리미딘 ( 385)의 합성: 1,2-디메톡시 에탄 (10 ㎖) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘 384 (500 ㎎, 2.76 mmol) 및 (3-니트로페닐) 보론산 382 (594 ㎎, 2.76 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (878 ㎎, 8.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (159 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하고, 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 미정제 화합물 385 (200 ㎎)를 황색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계를 위하여 정방향으로 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7).
3-(피리미딘-4-일) 아닐린 ( 386)의 합성: EtOAc (50 ㎖) 중의 화합물 385 (200 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 아세트산나트륨 (304 ㎎, 3.71 mmol), 10% Pd/C (100 ㎎, 젖음)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, H2 대기 (풍선 압력) 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 90% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 386 (100 ㎎, 78%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% % EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
3-(티아졸-5-일) 아닐린 ( 389)의 합성
Figure 112016097675959-pct00190
2-메틸 THF (5 ㎖) 중의 5-브로모티아졸 387 (350 ㎎, 2.13 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 3-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르 388 (600 ㎎, 2.35 mmol), 탄산나트륨 (565 ㎎, 5.33 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 교반하였다. 이에 Pd(dppf)2Cl2 (78 ㎎, 0.106 mmol)를 첨가하고, 110℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 80% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 389 (200 ㎎, 52%)를 황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); LC-MS: 84.49%; 176.8 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.40 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-올 ( 392)의 합성
Figure 112016097675959-pct00191
MeOH (4 ㎖) 중의 3-브로모아닐린 390 (400 ㎎, 2.32 mmol) 및 (4-히드록시페닐) 보론산 391 (353 ㎎, 2.55 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (493 ㎎, 4.65 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(OAc)2 (156 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하고, 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (20 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 392 (160 ㎎)를 붉은 벽돌색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); LC-MS: 67.89%; 185.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.10 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
5- 페닐옥사졸 -2- 아민 ( 396)의 합성
Figure 112016097675959-pct00192
2- 브로모 -2- 페닐아세트알데히드 ( 394)의 합성: 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중의 2-페닐아세트알데히드 393 (500 ㎎, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 브로민 (0.27 ㎖, 4.99 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 20 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 394 (800 ㎎)를 녹색 시럽으로서 얻었다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 정방향 실시하였다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7);
5- 페닐옥사졸 -2- 아민 ( 396)의 합성: EtOH (10 ㎖) 중의 화합물 394 (800 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 우레아 395 (482 ㎎, 8.04 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (60 ㎖)로 희석하였다. 10% NaHCO3 수용액 (10 ㎖)을 사용하여 pH를 중화시키고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2-3% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 396 (200 ㎎, 32%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.81 (s, 2H).
5- 페닐티아졸 -2- 아민 ( 397)의 합성
Figure 112016097675959-pct00193
5- 페닐티아졸 -2- 아민 ( 397)의 합성: EtOH (20 ㎖) 중의 2-브로모-2-페닐아세트알데히드 394 (860 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 티오우레아 (658 ㎎, 8.64 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 8 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 잔류물의 10% NaHCO3 수용액 (10 ㎖)을 사용하여 pH를 중화시키고, EtOAc (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2-3% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 397 (500 ㎎, 66%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H).
1- 메톡시 -3-(피리미딘-5-일) 프로판-2- 아민 염산염 ( 401)의 합성
Figure 112016097675959-pct00194
tert -부틸 (1-히드록시-3-(피리미딘-5-일) 프로판-2-일) 카르바메이트 ( 399) 의 합성: MeOH (5 ㎖) 중의 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리미딘-5-일) 프로파노에이트 398 (200 ㎎, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (105 ㎎, 2.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, 10% MeOH/CH2Cl2 (5×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 8% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 399 (110 ㎎, 61%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
tert -부틸 (1- 메톡시 -3-(피리미딘-5-일) 프로판-2-일) 카르바메이트 ( 400)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 화합물 399 (100 ㎎, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 벤질 염화암모늄 (9 ㎎, 0.03 mmol), 50% 수산화나트륨 수용액 (3.5 ㎖) 및 메틸 아이오다이드 (0.02 ㎖, 0.39 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 400 (70 ㎎, 67%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.29-3.23 (m, 5H), 2.85 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H).
1- 메톡시 -3-(피리미딘-5-일) 프로판-2- 아민 염산염 ( 401)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 400 (60 ㎎, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (1 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 n-펜탄 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 401 (40 ㎎, HCl 염)을 갈색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.24 (br s, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
4-(2- 아미노에틸 )-N,N- 디메틸벤젠술폰아미드 염산염 ( 406)의 합성
Figure 112016097675959-pct00195
4-(2- 브로모에틸 ) 벤젠술포닐 클로라이드 ( 403)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 (2-브로모에틸) 벤젠 402 (5 g, 27.02 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 클로로술폰산 (5.4 ㎖, 81.08 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)에 붓고, CH2Cl2 (2×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 분리 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 403 (5 g)을 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
4-(2- 브로모에틸 )- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 ( 404)의 합성: THF (100 ㎖) 중의 화합물 403 (5 g, 미정제)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (14.37 ㎖, 176.05 mmol), 디메틸아민 염산염 309 (7.1 g, 88.02 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl (15 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 펜탄 (30 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 404 (3.5 g, 68%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H).
4-(2- 아지도에틸 )- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 ( 405)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 404 (500 ㎎, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (335 ㎎, 5.15 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 405 (350 ㎎, 80%)를 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H).
4-(2- 아미노에틸 )- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 염산염 ( 406)의 합성: THF:H2O (4:1, 10 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 405 (350 ㎎, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (1.08 g, 4.13 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3-5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 유리 아민 (200 ㎎)을 진한 시럽으로서 얻었다.
CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 유리 아민 (200 ㎎)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (0.5 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 406 (125 ㎎, 35%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04 (br s, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 6H).
4-(3-아미노프로필)- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 염산염 ( 410)의 합성
Figure 112016097675959-pct00196
4-(3- 브로모프로필 ) 벤젠술포닐 클로라이드 ( 407)의 합성: CHCl3 (15 ㎖) 중의 (2-브로모에틸) 벤젠 402 (5 g, 27.02 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 클로로술폰산 (5.4 ㎖, 81.08 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100 ㎖)에 붓고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 407 (5 g)을 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H).
4-(3- 클로로프로필 )- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 ( 408)의 합성: THF (100 ㎖) 중의 화합물 407 (5 g, 미정제)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 피리딘 (14.42 ㎖, 176.6 mmol), 디메틸아민 염산염 309 (7.2 g, 88.33 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 408 (3 g)을 백색 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23-2.08 (m, 2H).
4-(3- 아지도프로필 )- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 ( 409)의 합성: DMF (50 ㎖) 중의 화합물 408 (3 g, 9.83 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 소듐 아지드 (1.91 g, 29.50 mmol)를 실온에서 첨가하고, 70-80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 하에 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 409 (2 g, 76%)를 무색 진한 시럽으로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H).
4-(3-아미노프로필)- N,N - 디메틸벤젠술폰아미드 염산염 ( 410)의 합성: THF:H2O (4:1, 100 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 409 (2.35 g, 8.76 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (6.89 g, 26.30 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 유리 아민 (2 g)을 진한 시럽으로서 얻었다.
CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 상기 화합물 (2 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (10 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 용매를 기울려 따르고, 얻은 고체를 진공 하에서 건조시켜 화합물 410 (1.5 g, 70%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08 (br s, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.94-1.86 (m, 2H).
3'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-3- 아민 ( 412)의 합성
Figure 112016097675959-pct00197
톨루엔:MeOH (1:1, 20 ㎖) 중의 3-브로모아닐린 390 (1 g, 5.81 mmol) 및 (3-메톡시페닐) 보론산 411 (883 ㎎, 5.81 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (2.15 g, 10 ㎖의 H2O 중의 20.34 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (335 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하고, 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (150 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 미정제물을 얻고, 이를 70% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 412 (500 ㎎, 54%)를 황색 끈적이는 시럽으로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H).
3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-올 ( 413)의 합성
Figure 112016097675959-pct00198
아이오딘화수소 (5 ㎖, 57% 수용액) 중의 화합물 412 (400 ㎎, 2.01 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, pH를 10% 중탄산나트륨 용액 (5 ㎖)으로 중화시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제물을 얻고, 이를 80% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 413 (200 ㎎, 54%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 5.12 (s, 2H).
2-(테트라히드로푸란-2-일)에탄-1- 아민 염산염 ( 415)의 합성
Figure 112016097675959-pct00199
에테르 (20 ㎖) 중의 2-(테트라히드로푸란-2-일) 아세토니트릴 414 (2 g, 17.99 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화알루미늄리튬 (1.36 g, 35.83 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 타르트산칼륨나트륨 용액 (30 ㎖)으로 0-5℃에서 켄칭시키고, 에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다.
미정제물을 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (5 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (10 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 얻은 고체를 CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 진공 하에서 분쇄하여 화합물 415 (500 ㎎, HCl 염)를 끈적이는 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2).
2-(4-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)페닐)에탄-1- 아민 염산염 ( 421)의 합성
Figure 112016097675959-pct00200
4-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 벤즈알데히드 & 4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 벤즈알데히드 (418 & 419)의 합성: DMF (50 ㎖) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 417 (2 g, 16 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1H-1,2,3-트리아졸 417 (1.32 g, 19.2 mmol), 탄산칼륨 (3.3 g, 24 mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (35 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 418 (800 ㎎, 29%)을 얻고, 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 419 (1 g, 36%)를 황색 고체로서 얻었다.
화합물 418 분석 데이타 : TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.05 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
화합물 419 분석 데이타 : TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
(E)-2-(4-(2-니트로비닐)페닐)-2H-1,2,3- 트리아졸 ( 420)의 합성: AcOH (10 ㎖) 중의 화합물 418 (400 ㎎, 2.31 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 니트로메탄 (1.41 ㎖, 23.12 mmol), 아세트산암모늄 (267 ㎎, 3.46 mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, n-헥산으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 420 (400 ㎎, 80%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.29-8.18 (m, 4H), 8.13-8.05 (m, 4H).
2-(4-(2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)페닐)에탄-1- 아민 염산염 ( 421)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 420 (200 ㎎, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (100 ㎎), HCl (0.2 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 Et2O 중의 2 M HCl (2×5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 421 (100 ㎎, 48%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 8.12 (br s, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
벤질 (4-(4-(2- 아미노에틸 ) 펜옥시 )부틸) 카르바메이트 염산염 ( 427)의 합성
Figure 112016097675959-pct00201
tert -부틸 (4- 히드록시펜에틸 ) 카르바메이트 ( 423)의 합성: 1,4-디옥산:H2O (1:1, 30 ㎖) 중의 4-(2-아미노에틸) 페놀 422 (1 g, 7.29 mmol)의 교반된 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 ㎖) 및 Boc-무수물 (1.9 ㎖, 8.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 0℃로 냉각시킨 반응 혼합물의 pH를 1 M HCl을 사용하여 ~3으로 산성화하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 423 (1.5 g, 87%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
벤질 (4- 히드록시부틸 ) 카르바메이트 ( 425)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 4-아미노부탄-1-올 424 (1.0 g, 11.23 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸 아민 (1.78 ㎖, 12.35 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.76 ㎖, 12.35 mmol, 톨루엔 중의 50% 용액)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 ㎖)으로 0℃에서 희석하였다. 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 425 (2.1 g, 84%)를 무색 액체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.40-7.22 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H).
tert -부틸 (4-(4-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노) 부톡시 ) 펜에틸 ) 카르바메이트 (426)의 합성: THF (50 ㎖) 중의 화합물 423 (1.5 g, 6.32 mmol) 및 화합물 425 (1.4 g, 6.32 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 0℃에서 트리페닐 포스핀 (1.65 g, 6.32 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.4 ㎖, 6.96 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 침전된 고체를 여과하고, 헥산 (20 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 426 (1.9 g, 68%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.89 (s, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 9H).
벤질 (4-(4-(2- 아미노에틸 ) 펜옥시 )부틸) 카르바메이트 염산염 ( 427)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 426 (500 ㎎, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (3 ㎖)을 아르곤 대기 하에서 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 얻은 고체를 디에틸 에테르 (10 ㎖), n-펜탄 (10 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 427 (200 ㎎, 47%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.88 (br s, 3H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H).
4- 페닐옥사졸 -2- 아민 ( 429)의 합성
Figure 112016097675959-pct00202
4- 페닐옥사졸 -2- 아민 ( 429)의 합성: CH3CN (5 ㎖) 중의 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 428 (100 ㎎, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 우레아 395 (301 ㎎, 5.02 mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 429 (50 ㎎, 63%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.70 (s, 2H).
<표 1>
화합물 6, 14, 21, 28, 35, 42, 50, 55, 62, 70, 76, 82, 88, 97, 103, 112, 118, 124, 135, 140, 145, 150, 155, 156, 159, 164, 167, 170, P-42 및 각종 아민으로부터의 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00203
Figure 112016097675959-pct00204
Figure 112016097675959-pct00205
Figure 112016097675959-pct00206
Figure 112016097675959-pct00207
Figure 112016097675959-pct00208
Figure 112016097675959-pct00209
Figure 112016097675959-pct00210
Figure 112016097675959-pct00211
Figure 112016097675959-pct00212
Figure 112016097675959-pct00213
Figure 112016097675959-pct00214
Figure 112016097675959-pct00215
Figure 112016097675959-pct00216
Figure 112016097675959-pct00217
Figure 112016097675959-pct00218
Figure 112016097675959-pct00219
Figure 112016097675959-pct00220
Figure 112016097675959-pct00221
Figure 112016097675959-pct00222
Figure 112016097675959-pct00223
Figure 112016097675959-pct00224
Figure 112016097675959-pct00225
Figure 112016097675959-pct00226
Figure 112016097675959-pct00227
Figure 112016097675959-pct00228
Figure 112016097675959-pct00229
Figure 112016097675959-pct00230
Figure 112016097675959-pct00231
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실시예 27: 화합물 1268 및 1269의 합성
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메틸 2- 시아노 -2- 페닐아세테이트 ( 432)의 합성: 무수 톨루엔 (50 ㎖) 중의 수소화나트륨 (60%, 2.5 g, 63.82 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 2-페닐 아세토니트릴 430 (5 g, 42.55 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이에 무수 톨루엔 (30 ㎖) 중의 디메틸 카르보네이트 431 (5.74 g, 63.82 mmol)를 10 분 동안 적가하고, 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 ㎖)으로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 화합물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 432 (4.8 g, 64%)를 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
메틸 3-아미노-2- 페닐프로파노에이트 ( 433)의 합성: MeOH (50 ㎖) 중의 화합물 432 (1 g, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 Boc-무수물 (2.49 g, 11.42 mmol), 이염화니켈 육수화물 (135 ㎎, 0.57 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (1.5 g, 39.99 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 MeOH (30 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 라세미 화합물 433 (550 ㎎, 36%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m,1H), 1.34 (s, 9H). 라세미 화합물 433을 키랄 정제용 HPLC를 통하여 정제하여 화합물 434 Fr-I (120 ㎎) 및 화합물 435 Fr-II (90 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다.
화합물 434 Fr -I 분석 데이타 :
키랄 HPLC: 99.27%, Rt = 9.58 min (키랄셀(Chiralcel) AD-H, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) EtOH (A:B: 98:2); 유속: 1.0 ㎖/min).
화합물 435 Fr -II 분석 데이타 :
키랄 HPLC: 99.29%, Rt =10.87 min (키랄셀 AD-H, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) EtOH (A:B: 98:2); 유속: 1.0 ㎖/min).
메틸 (R)-2-페닐-3-((2,2,2- 트리플루오로아세틸 )- λ 4 - 아자닐 ) 프로파노에이 트 ( 436)의 합성: CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 434 (Fr-I) (50 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리플루오로아세트산 (0.026 ㎖, 0.35 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 436 (20 ㎎, TFA 염)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
메틸 (R)-3-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아 미도)-2-페닐프로파노에이트 ( 437)의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 6 (70 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (73.9 ㎎, 0.38 mmol), HOBt (30 ㎎, 0.38 mmol), 화합물 436 (70 ㎎, 0.38 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.09 ㎖, 0.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 90% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 437 (70 ㎎, 63%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H).
(R)-3-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-2-페닐프로판산 ( 1268)의 합성: THF:H2O (4:1, 2.5 ㎖) 중의 화합물 437 (40 ㎎, 0.092 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O (7.7 ㎎, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 물 (5 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~6으로 조절하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 1268 (25 ㎎, 65%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.49 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H); LC-MS: 90.53%; 419.4 (M++1); (컬럼; X-브리지(X-bridge) C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.76 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 93.78%; (컬럼: 애쿠이티(Acquity) BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.04 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
메틸 (S)-2-페닐-3-((2,2,2- 트리플루오로아세틸 )- λ 4 - 아자닐 ) 프로파노에이 트 ( 438)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 435 (Fr-II) (90 ㎎, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리플루오로아세트산 (0.073 ㎖, 0.64 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 438 (90 ㎎, TFA 염)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.10 (br s, 2H), 7.41-7.28 (m, 5H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H).
메틸 (S)-3-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아 미도)-2-페닐프로파노에이트 ( 439)의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 6 (70 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (73.9 ㎎, 0.38 mmol), HOBt (52 ㎎, 0.38 mmol), 화합물 438 (70 ㎎, 0.38 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.09 ㎖, 0.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 80% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 439 (70㎎, 63%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.53 (m,1H).
(S)-3-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-2-페닐프로판산 ( 1269)의 합성: THF:H2O (4:1, 2.5 ㎖) 중의 화합물 439 (40 ㎎, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (7.7 ㎎, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 물 (5 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~6으로 조절하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 1269 (25 ㎎, 65%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 5H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H); LC-MS: 96.04%; 417.8 (M-1)+; (컬럼; 엑스-셀렉트 C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 2.38 min. 5.0 mM NH4OAc : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 96.12%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.03 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 28: 화합물 1239의 합성
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tert -부틸 (2- 시아노페닐 ) 카르바메이트 ( 441)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 2-아미노벤조니트릴 440 (1 g, 8.47 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 Boc-무수물 (1.84 g, 4.76 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.83 ㎖, 5.96 mmol), DMAP (0.1 ㎎, 촉매량)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 441 (500 ㎎, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.25 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.35 (br s, 9H).
tert -부틸 (2- 시아노페닐 ) ( 메틸 ) 카르바메이트 ( 442)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 441 (500 ㎎, 2.29 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 수소화나트륨 (60%, 55 ㎎, 2.29 mmol), 메틸 아이오다이드 (325 ㎎, 2.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 442 (480 ㎎, 88%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.35 (br s, 9H).
tert -부틸 (2-( 아미노메틸 )페닐) ( 메틸 ) 카르바메이트 ( 443)의 합성: MeOH (3 ㎖) 중의 화합물 442 (50 ㎎, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 래니 니켈(Raney Nickel) (20 ㎎), 메탄올성 암모니아 (1.5 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (2×5 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 디에틸 에테르 (2×10 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 443 (40 ㎎, 80%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.14 (br s, 3H), 1.25 (s, 9H).
tert -부틸 메틸 (2-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카 르복스아미도)메틸)페닐) 카르바메이트 ( 444)의 합성: DMF (3 ㎖) 중의 화합물 6 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (42 ㎎, 0.22 mmol), HOBt (30 ㎎, 0.22 mmol), 화합물 443 (37.6 ㎎, 0.16 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 ㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 얻은 고체를 진공 하에서 건조시켜 화합물 444 (40 ㎎, 55%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); LC-MS: 93.49%; 390.3 (M++1) (Des-Boc).
N-(2-( 메틸아미노 ) 벤질 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 ( 1239)의 합성: 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (2 ㎖) 중의 화합물 444 (40 ㎎, 0.08 mmol)의 교반된 용액을 아르곤 대기 하에서 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 ㎖)으로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (15 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 1239 (10 ㎎, 32%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 10.74 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H); LC-MS: 93.74%; 390.3 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.44 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 94.35%; (컬럼: 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (2.1×50 ㎜, 1.7 μ); RT 1.87 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 29: 화합물 1244의 합성
Figure 112016097675959-pct00321
tert -부틸 4-( 시아노메틸렌 ) 피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 447)의 합성: 무수 THF (10 ㎖) 중의 디에틸 (시아노메틸) 포스포네이트 445 (978 ㎎, 5.52 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 LiHMDS (1 ㎖, 5.52 mmol, THF 중의 1M)를 10 분 동안 -78℃에서 적가하였다. 이에 THF (2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 446 (1 g, 5.01 mmol)를 10 분 동안 적가하고, 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다, 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (30 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 ㎖)로 세정하였다, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 447 (900 ㎎, 82%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.19 (s, 1H), 3.54-3.49 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert -부틸 4-(2- 아미노에틸 ) 피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 448)의 합성: AcOH (5 ㎖) 중의 447 (100 ㎎, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 10% Pd/C (50 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOAc (3×15 ㎖)로 세정하고, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 448 (70 ㎎, 이성질체의 혼합물)을 담갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 6% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.99-0.89 (m, 2H).
tert -부틸 4-(2-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복 스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 449)의 합성: DMF (3 ㎖) 중의 화합물 6 (40 ㎎, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (42 ㎎, 0.22 mmol), HOBt (30 ㎎, 0.22 mmol), 화합물 448 (40 ㎎, 0.17 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 EtOAc:H2O (1:5, 12 ㎖)로 분쇄하고, 여과하고, 침전물을 진공 하에서 건조시켜 화합물 449 (36 ㎎, 51%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.97-0.95 (m, 2H).
11-옥소-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제 핀-8-카르복스아미드 ( 1244)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 449 (36 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플루오로 아세트산 (0.03 ㎖, 0.37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% NaHCO3 용액 (15 ㎖)으로 중화시키고, EtOAc (3×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 1244 (15 ㎎, 53%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (br s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.57-7.43 (m, 4H), 3.26-3.25 (m, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.68 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.13 (m, 2H); LC-MS: 90.01%; 382.4 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 2.97 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 92.90%; (컬럼: 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (2.1×50 ㎜, 1.7 μ); RT 1.60 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 30: 화합물 1651 및 1652의 합성
Figure 112016097675959-pct00322
N- 메톡시 -N- 메틸티아졸 -5- 카르복스아미드 ( 451)의 합성: CH2Cl2 (30 ㎖) 중의 티아졸-5-카르복실산 378 (1.5 g, 11.61 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (2.45 g, 12.78 mmol), HOBt (785 ㎎, 135.13 mmol), N,O-디메틸 히드록실아민 염산염 450 (1.36 g, 97.6 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (10 ㎖, 58.09 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 N HCl (20 ㎖), 포화 NaHCO3 용액 (30 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30-40% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 451 (1.2 g, 60%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
1-(티아졸-5-일)에탄-1-온 ( 452)의 합성: THF (20 ㎖) 중의 화합물 451 (1.2 g, 6.97 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.2 ㎖, 10.46 mmol, Et2O 중의 3 M 용액)를 10 분 동안 -10℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 ㎖)로 켄칭시키고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 25-30% EtOAc/헥산을 사용하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 452 (800 ㎎, 90%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
1-(티아졸-5-일)에탄-1-온 옥심 ( 453)의 합성: MeOH (20 ㎖) 중의 화합물 452 (800 ㎎, 6.29 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 히드록실 아민 염산염 (875 ㎎, 12.59 mmol) 및 피리딘 (2 ㎖)을 5 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 물 (50 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 453 (800 ㎎, 90%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4, 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) (E/Z 이성질체의 혼합물): δ 11.86 (s, 1H), 11.41 (s, 0.6 H), 9.19 (s, 1H), 9.01 (s, 0.56 H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 0.65 H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 2H).
1-(티아졸-5-일)에탄-1- 아민 ( 454)의 합성: MeOH:아세트산 (1:1, 20 ㎖) 중의 화합물 453 (800 ㎎, 5.63 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 아연 분말 (2.2 g, 33.80 mmol)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, MeOH (3×10 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 수성 암모니아 (15 ㎖)로 염기화하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 454 (라세미) (700 ㎎, 92%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4, 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
11-옥소-N-(1-(티아졸-5-일)에틸)-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 (455 라세미 )의 합성: 절차 A를 사용하여 DBT-산 (150 ㎎, 0.55 mmol) 및 화합물 454 라세미 (109 ㎎, 0.66)를 사용하여 생성된 표제 화합물을 생성하여 화합물 455 (라세미) (100 ㎎, 48%)를 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.41 (m, 1H), 1.60 (s, 3H); LC-MS: 98.31%; 381.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.03 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 97.68%; (컬럼; 이클립스(Eclipse) XDB C-18 (150×4.6 ㎜, 5.0 ㎛); RT 7.58 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min) (IP14012554); 키랄 HPLC: 35.10%, Rt = 9.01 min (키랄팩(Chiralpak)-IA, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) CH2Cl2:MeOH (50:50) (A:B:: 63:35); 유속: 1.0 ㎖/min).
라세미 화합물 455 (100 ㎎)을 키랄팩-IC 컬럼 (250×20 ㎜×5 ㎛) (10 ㎎ 로딩; 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (A:B:: 75:25)을 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 분리하여 1651 (10 ㎎) 및 1652 (15 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다.
1651의 분석 데이타 :
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 5.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: 96.06%; 381.8 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.03 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 95.02%; (컬럼; 조박스(Zorbax) SB C-18 (150×4.6 ㎜, 3.5 ㎛); RT 7.79 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min) (IP15010530); 키랄 HPLC: 96.24%, Rt = 14.33 min (키랄팩-IA, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA(B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (A:B:: 75:25); 유속: 1.0 ㎖/min). 주: 대안으로, 라세미 화합물 454를 분해하고, 한 분획이 1651이 되었다.
1652의 분석 데이타 :
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 5.48-5.47(m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC-MS: 96.65%; 381.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.68 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 98.53%; (컬럼; 조박스 SB C-18 (150×4.6 ㎜, 3.5 ㎛); RT 7.76 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min) (IP15010229). 키랄 HPLC: 99.87%, Rt = 16.90 min (키랄팩-IA, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) CH2Cl2:MeOH:DMF (65:35:05) (A:B:: 75:25); 유속: 1.0 ㎖/min).
실시예 31: 화합물 1653 및 1633의 합성
Figure 112016097675959-pct00323
tert -부틸 2-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 457)의 합성: 절차 A를 사용하여 화합물 6 (300 ㎎, 1.10 mmol), tert-부틸 2-(아미노메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 456 (0.24 ㎖, 1.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 50% 수율로 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.7); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
11-옥소-N-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 염산염 ( 1633)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 457 (250 ㎎, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (1 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 1633 (150 ㎎, 77%; HCl 염)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.82 (br s, 1H), 8.88 (br s, 3H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H); LC-MS: 96.49%; 354.0 (M++1) (-HCl); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.64 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 96.28%; (컬럼; 조박스 SB C-18 (150×4.6 ㎜, 3.5 ㎛); RT 6.64 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min).
N-((1- 아세틸피롤리딘 -2-일) 메틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀-8-카르복스아미드 ( 1653)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 1633 (100 ㎎, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.77 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.02 ㎖, 0.30 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 염기화하고, CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1653 (20 ㎎, 20%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84-10.73 (m, 1H), 8.87-8.55 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.43 (m, 4H), 4.17-3.94 (m, 1H), 3.53-3.33 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 0.5H), 3.20-3.09 (m, 0.5H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.88-1.70 (m, 4H); LC-MS: 99.36%; 396.4 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.34 min, 0.77 min. 5 mM Aq. NH4OAc: ACN 0.8 ㎖/min). HPLC (순도): 98.67%; (컬럼; 이클립스 XDB C-18 (150×4.6 ㎜, 5.0 ㎛); RT 7.28 min. ACN: 5 mM Aq. NH4OAc; 1.0 ㎖/min).
실시예 32: 화합물 1615 및 1608의 합성
Figure 112016097675959-pct00324
tert -부틸 3-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스 아미도)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 459)의 합성: 절차 A를 사용하여 6 (300 ㎎, 1.10 mmol), tert-부틸 3-(아미노메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 458 (0.24 ㎖, 1.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 60% 수율로 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.60-7.42 (m, 4H), 3.34-3.18 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
11-옥소-N-( 피롤리딘 -3- 일메틸 )-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 염산염 ( 1608)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 459 (300 ㎎, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (1 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 1608 (200 ㎎, 78%; HCl 염)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 5H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H); LC-MS: 98.04%; 353.9 (M++1) (-HCl); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.64 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 97.21%; (컬럼; 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.55 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min) (IP14120205).
N-((1- 아세틸피롤리딘 -3-일) 메틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀-8-카르복스아미드 ( 1615)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 1608 (100 ㎎, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.84 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.02 ㎖, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1615 (30 ㎎, 26%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.71 (m, 1H), 8.69 -8.58 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 0.5H), 3.00 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 0.5H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.73-1.49 (m, 1H); LC-MS: 95.89%; 396.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.87 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 97.29%; (컬럼; 이클립스 XDB C-18 (150×4.6 ㎜, 5.0 ㎛); RT 7.05 min. ACN: 5 mM Aq. NH4OAc; 1.0 ㎖/min).
실시예 33: 화합물 1654의 합성
Figure 112016097675959-pct00325
tert -부틸 3-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스 아미도)메틸) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 ( 461)의 합성: DMF (5 ㎖) 중의 화합물 6 (600 ㎎, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (634 ㎎, 3.32 mmol), HOBt (435 ㎎, 3.32 mmol), tert-부틸 3-(아미노메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 460 (453 ㎎, 2.43 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (1.14 ㎖, 6.64 mmol)을 실온에서 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 461 (600 ㎎, 61%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.76 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 4H), 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
11-옥소-N-((1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )-1l4- 아제티딘 -3-일) 메틸 )-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 ( 1654)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 461 (350 ㎎, 0.79 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 BF3·Et2O (0.18 ㎖, 1.59 mmol), 분자체 (20 ㎎)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 정제용 HPLC 정제를 사용하여 정제하여 화합물 1654 (20 ㎎, 7%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.79 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62-8.39 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H); LC-MS: 99.41%; 339.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.70 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 98.60%; (컬럼; 조박스 SB C-18 (150×4.6 ㎜, 3.5 ㎛); RT 6.54 min. ACN : 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min).
실시예 34: 화합물 1601 및 1609의 합성
Figure 112016097675959-pct00326
tert -부틸 4-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스 아미도)메틸) 피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 463)의 합성: 절차 A를 사용하여 화합물 6 (200 ㎎, 0.73 mmol), tert-부틸 4-(아미노메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 462 (0.17 ㎖, 0.81 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 86% 수율로 담갈색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (br s, 1H), 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.60-7.42 (m, 4H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.92 (m, 2H).
11-옥소-N-(피페리딘-4- 일메틸 )-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 염산염 ( 1609)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 463 (300 ㎎, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (1 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 1609 (200 ㎎, 85%; HCl 염)를 담갈색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.67-8.58 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.71 -7.64 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.38-1.23 (m, 2H); LC-MS: 98.23%; 368.0 (M++1) (-HCl); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.67 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 97.67%; (컬럼; 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.59 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
N-((1- 아세틸피페리딘 -4-일)메틸)-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀-8-카르복스아미드 ( 1601)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 1609 (100 ㎎, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리에틸아민 (0.1 ㎖, 0.74 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.02 ㎖, 0.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하고, CH2Cl2 (2×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 1% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1601 (20 ㎎, 20%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 4H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.14-0.89 (m, 2H); LC-MS: 99.33%; 410.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.99 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 99.57%; (컬럼; 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.79 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 35: 화합물 1357, 1655 및 1367의 합성
Figure 112016097675959-pct00327
메틸 11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복실레이트 (474)의 합성: MeOH:CH2Cl2 (1:1, 20 ㎖) 중의 화합물 6 (500 ㎎, 1.84 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 CH2N2 (N-니트로소메틸 우레아 (0.95 g, 9.2 mmol) + KOH (0.51 g, 9.22 mmol)를 사용하여 계내 생성됨)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 474 (450 ㎎, 86%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
8-( 히드록시메틸 ) 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 (474-A)의 합성: 건조 THF (3 ㎖) 중의 화합물 474 (500 ㎎, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 디이소부틸알루미늄 하이드리드 (톨루엔 중의 1 M 용액, 5 ㎖, 5.26 mmol)를 5 분 동안 -25℃에서 적가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 타르트산칼륨나트륨 용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 MeOH:디에틸 에테르 (1:4, 5 ㎖)로 분쇄하여 474-A (300 ㎎, 66%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 97.26%; 257.8 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.94 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 96.65%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.80 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르브알데히드 ( 475)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 474-A (60 ㎎, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (300 ㎎, 0.70 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하고, 포화 하이포(hypo) 용액 (20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 475 (41 ㎎, 68%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59-7.45 (m, 3H).
8- ((펜에틸아미노)메틸)디벤조[b,f] [1, 4]티아제핀 -11(10H)-온 ( 1357)의 합성: MeOH (4 ㎖) 중의 화합물 475 (100 ㎎, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 2-페닐에탄-1-아민 211 (57 ㎎, 0.47 mmol) 및 아세트산 (1 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이에 소듐 시아노보로하이드리드 (72 ㎎, 1.16 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)와 함께 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 1357 (25 ㎎, 18%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 100% EtOAc (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.72 (br s, 4H); LC-MS: 95.70%; 361.0 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 2.65 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 95.01%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.87 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
N-((11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-일)메틸)-N- 펜에틸 아세트아미드 ( 1367)의 합성: CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 화합물 1357 (40 ㎎, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 피리딘 (0.013 ㎖, 0.16 mmol), 아세트산 무수물 (0.011 ㎖, 0.12 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl (5 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1367 (25 ㎎, 57%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62-10.60 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.29-6.94 (m, 7H), 4.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 3H); LC-MS: 92.67%; 403.5 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.37 min. 5 mM Aq. NH4OAc: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 93.63%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.41 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 36: 화합물 1501의 합성
Figure 112016097675959-pct00328
8-( 히드록시메틸 )-10- (4-메톡시벤질)디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 (476)의 합성: THF (50 ㎖) 중의 1655 (1 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (88 ㎎, 0.38 mmol), 50% 수산화나트륨 수용액 (4 ㎖)을 0-5℃에서 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 이에 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.52 ㎖, 3.89 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (40 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 2% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 화합물 476 (800 ㎎, 57%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 ( br s, 1H), 4.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
8-( 브로모메틸 )-10- (4-메톡시벤질)디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 (477)의 합성: CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 화합물 476 (800 ㎎, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리페닐 포스핀 (1.1 g, 4.24 mmol), CBr4 (0.3 ㎖, 3.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 477 (600 ㎎, 66%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.8); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
10-(4-메톡시벤질)-8- (펜에톡시메틸)디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 (479)의 합성: THF (10 ㎖) 중의 2-페닐에탄-1-올 477 (100 ㎎, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화나트륨 (60%, 49 ㎎, 2.5 mmol)을 일부분씩 5 분 동안 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이에 화합물 478 (359 ㎎, 0.81 mmol)을 실온에서 첨가하고, 65℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 479 (150 ㎎)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); LC-MS: 58.75%; 482.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 3.25 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
8- (펜에톡시메틸)디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 ( 1501)의 합성: 화합물 479 (140 ㎎, 미정제) 및 트리플루오로 아세트산 (2 ㎖)의 혼합물을 불활성 대기 하에서 실온에서 80℃로 가열하고, 6 시간 동안 밀폐된 시험관 내에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 20% 중탄산나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 70% EtOAc/헥산을 사용하는실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 1501 (35 ㎎, 33%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS: 96.49%; 361.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.79 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); HPLC (순도): 96.59%; (컬럼; 이클립스 XDB-C-18 (150×4.6 ㎜, 5.0 ㎛); RT 10.25 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min).
실시예 37: 10 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카 르복실산 (486) - 공통 중간체의 합성
Figure 112016097675959-pct00329
DMF (10 ㎖) 중의 화합물 6 (500 ㎎, 1.84 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (60%, 442 ㎎, 18.45 mmol)을 불활성 대기 하에서 0℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이에 메틸 아이오다이드 (1.14 ㎖, 18.45 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 세정하였다. 수성 층이 분리되고, 4 N HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조절하였다. 침전된 고체를 여과하고, n-헥산 (10 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 486 (400 ㎎, 76%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.31 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
실시예 38: 화합물 486 및 각종 시판 중인 아민으로부터 화합물의 합성
화합물 486은 절차 A를 사용하여 시판 중인 아민을 사용하여 최종 생성물로 전환시키고, 결과를 하기 표 2에 제시한다.
Figure 112016097675959-pct00330
<표 2>
화합물 486 및 각종 시판중인 아민으로부터 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00331
Figure 112016097675959-pct00332
실시예 39: 화합물 1342 및 1361의 합성
Figure 112016097675959-pct00333
메틸 (Z)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3-(피리미딘-5-일) 아크릴레이트 (507)의 합성: CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴) 아세테이트 506 (3.3 g, 11.11 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 포타슘 t-부톡시드 (13.8 ㎖, 13.88 mmol, THF 중의 1M 용액)를 일부분씩 15 분 동안 -30℃에서 첨가하였다. 이에 CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 피리미딘-5-카르브알데히드 505 (1 g, 9.25 mmol)를 10 분 동안 -30℃에서 적가하고, 2 시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 507 (1.8 g, 72%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.98 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 9H).
메틸 2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3-(피리미딘-5-일) 프로파노에이트 (508)의 합성: MeOH (25 ㎖) 중의 화합물 507 (1.8 g, 6.45 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 5% Pd/C (500 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 하에서 (100 psi에서) 16 시간 동안 스틸 봄베 내에서 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 10% MeOH/CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 508 (1.3 g, 72%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 9H).
메틸 2-아미노-3-(피리미딘-5-일) 프로파노에이트 염산염 ( 509)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 화합물 508 (1.3 g, 4.62 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (5 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 화합물 509 (850 ㎎)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.15-9.08 (m, 1H), 8.75 (s, 4H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H).
메틸 2-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-3-(피리미딘-5-일) 프로파노에이트 ( 1342)의 합성: 절차 B를 사용하여 화합물 35 (200 ㎎, 0.69 mmol), 화합물 509 (165 ㎎, 0.76 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 67% 수율로 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.99 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 10.6 Hz, 1H); LC-MS: 98.59%; 453.4 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.45 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 99.40%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.89 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
2- 플루오로 -N-(1-히드록시-3-(피리미딘-5-일)프로판-2-일)-11-옥소-10,11- 디 히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 ( 1361)의 합성: MeOH (5 ㎖) 중의 1342 (200 ㎎, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수소화붕소나트륨 (65 ㎎, 1.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (25 ㎖)로 켄칭시키고, 5% MeOH/CH2Cl2 (5×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 8% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 1361 (140 ㎎, 75%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H); LC-MS: 99.82%; 425.4 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.68 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 99.77%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.65 min. ACN: 0.025% TFA (Aq.); 0.5 ㎖/min).
실시예 40: 화합물 1346의 합성의 합성
Figure 112016097675959-pct00334
2-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스 아미도)-3-(피리미딘-5-일)프로판산 ( 510)의 합성: THF:H2O (4:1, 5 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 1342 (150 ㎎, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (35 ㎎, 0.82 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (3 ㎖)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 510 (75 ㎎, 52%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H).
tert -부틸 2-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미도)-3-(피리미딘-5-일) 프로파노에이트 ( 1346)의 합성: t-부탄올 (4 ㎖) 중의 화합물 510 (70 ㎎, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 Boc-무수물 (0.11 ㎖, 0.47 mmol) 및 DMAP (30 ㎎, 0.03 mmol)를 5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 정제용 TLC (50% EtOAc/헥산)를 통하여 정제하여 1346 (25 ㎎, 32%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 9H); LC-MS: 98.60%; 495.6 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.91 min. 0.05% Aq. TFA: CAN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.29%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.15 min. CAN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 41: 화합물 1420 및 1419의 합성
Figure 112016097675959-pct00335
메틸 3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트 ( 512)의 합성: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 메틸 4-브로모벤조에이트 511 (2.5 g, 14.97 mmol) 및 (3-니트로페닐) 보론산 382 (3.8 g, 17.96 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (3.17 g, 25 ㎖의 H2O 중의 29.96 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (691 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 512 (800 ㎎, 21%)를 황색 액체로서 얻었다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54-8.52 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
메틸 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트 ( 513)의 합성: EtOH (50 ㎖) 중의 화합물 512 (800 ㎎, 3.11 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (500 ㎎, 젖음)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, H2 대기 (풍선 압력) 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 50% MeOH/CH2Cl2 (150 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻고, 이를 5% MeOH/CH2Cl2 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 513 (600 ㎎, 67%)을 회백색 고체로서 얻었다. 미정제물을 추가의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4).
메틸 3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 ( 1420)의 합성: 절차 A를 사용하여 35 (50 ㎎, 0.17 mmol), 화합물 513 (43 ㎎, 0.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 58% 수율로 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: 98.86%; 498.1 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.15 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 95.09%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.75 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복 스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 ( 1419)의 합성: MeOH:H2O (3:1, 8 ㎖) 중의 1420 (50 ㎎, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 수산화칼륨 (56 ㎎, 1.00 mmol)을 실온에서 밀폐된 시험관 내에서 첨가하고, 90℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하였다. 얻은 고체를 여과하고, 10% EtOAc/헥산 (10 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 1419 (20 ㎎, 41%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.70 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5,2.9 Hz, 1H); LC-MS: 91.15%; 485.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.48 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 93.75%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.43 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 42: 화합물 1422 및 1421의 합성
Figure 112016097675959-pct00336
메틸 3'-니트로-[1,1'-비페닐]-3- 카르복실레이트 ( 515)의 합성: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 메틸 3-브로모벤조에이트 514 (2.5 g, 14.99 mmol) 및 (3-니트로페닐) 보론산 382 (3.8 g, 17.99 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (3.17 g, 20 ㎖의 H2O 중의 29.99 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (693 ㎎, 0.59 mmol)를 첨가하고, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 515 (1 g, 26%)를 황색 액체로서 얻었다. TLC: 15% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.46 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
메틸 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3- 카르복실레이트 ( 516)의 합성: EtOH (100 ㎖) 중의 화합물 515 (1 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (600 ㎎, 젖음)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, H2 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트 패드를 50% MeOH/CH2Cl2 (150 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 미정제물을 얻고, 이를 20% EtOAc/헥산 중의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 516 (600 ㎎, 67%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15- 8.08 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
메틸 3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 ( 1422)의 합성: 절차 A를 사용하여 화합물 35 (70 ㎎, 0.24 mmol), 화합물 516 (55 ㎎, 0.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 41% 수율로 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 7.85 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LC-MS: 99.82%; 499.0 (M+1)+; (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.10 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.72%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.78 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복 스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 ( 1421)의 합성: MeOH:H2O (3:1, 5 ㎖) 중의 1422 (35 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 수산화칼륨 (40 ㎎, 0.70 mmol)을 실온에서 밀폐된 시험관 내에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시키고, 10% EtOAc/헥산 (10 ㎖)으로 분쇄하여 화합물 1421 (20 ㎎, 58%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 19.5, 7.3 Hz, 2H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.40 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H); LC-MS: 99.07%; 484.9 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.73 min. 0.05% Aq. TFA: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 96.90%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.46 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 43: 화합물 1436 및 1435의 합성
Figure 112016097675959-pct00337
메틸 3'-니트로-[1,1'-비페닐]-2- 카르복실레이트 ( 518)의 합성: 톨루엔 (20 ㎖) 중의 메틸 2-브로모벤조에이트 517 (2.5 g, 14.97 mmol) 및 (3-니트로페닐) 보론산 382 (3.8 g, 17.96 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산나트륨 (3.17 g, 20 ㎖의 H2O 중의 29.94 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPh3)4 (691 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 518 (600 ㎎, 17%)을 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H).
메틸 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-2- 카르복실레이트 ( 519)의 합성: EtOH (50 ㎖) 중의 화합물 518 (600 ㎎, 2.33 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (300 ㎎, 젖음)을 아르곤 대기 하에서 첨가하고, H2 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트 패드를 50% MeOH/CH2Cl2 (100 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 진공 하에 증발시켜 화합물 519 (500 ㎎, 87%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 3.59 (s, 3H).
메틸 3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복스아미도 )-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 ( 1436)의 합성: 절차 A를 사용하여 화합물 35 (100 ㎎, 0.34 mmol), 화합물 519 (78 ㎎, 0.34 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 35% 수율로 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 6H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); LC-MS: 93.05%; 499.0 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.74 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 91.54%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.72 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
3'-(2- 플루오로 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카르복 스아미도)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 ( 1435)의 합성: MeOH:H2O (3:1, 8 ㎖) 중의 1436 (35 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 수산화칼륨 (40 ㎎, 0.70 mmol)을 실온에서 밀폐된 시험관 내에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물의 pH를 4 N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화하고, EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 얻은 고체를 여과하고, 10% EtOAc/헥산 (5 ㎖)으로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 1435 (20 ㎎, 58%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (br s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.81-7.69 (m, 5H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LC-MS: 91.40%; 484.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.49 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 92.47%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.36 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 44: 11 -옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-술폰아미드 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00338
DMSO (1.5 ㎖) 중의 화합물 491 (80 ㎎, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메타중황산칼륨 (116 ㎎, 0.52 mmol), 테트라에틸 암모늄 브로마이드 (60 ㎎, 0.28 mmol), 포름산나트륨 (40 ㎎, 0.57 mmol), 아세트산팔라듐 (18 ㎎, 0.026 mmol) 및 1,10-페난트롤린(14 ㎎, 0.078 mmol)을 실온에서 마이크로파 바이알 내에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 10 분 동안 퍼징하고, 90℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 미정제 화합물을 그 다음 단계로 정방향 실시하였다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4).
상기 미정제 화합물 및 시판 중인 아민은 절차 L을 사용하여 해당 술폰아미드로 전환시키고, 결과를 하기 표 3에 제시하였다.
절차 L:
THF (2 ㎖) 중의 상기 미정제 화합물 (100 ㎎, 미정제)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 THF (1 ㎖) 중의 피페리딘 521 (0.05 ㎖, 0.54 mmol), THF (1 ㎖) 중의 N-브로모숙신이미드 (96 ㎎, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 염수 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
화합물의 제조에 사용된 시판 중인 아민 :
Figure 112016097675959-pct00339
<표 3>
화합물 520 및 각종 시판 중인 아민으로부터 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00340
Figure 112016097675959-pct00341
Figure 112016097675959-pct00342
Figure 112016097675959-pct00343
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-술포닐 클로라이드 (520)의 합성:
Figure 112016097675959-pct00344
8-( 벤질티오 ) 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11(10H)-온 ( 527)의 합성: 1,4-디옥산 (20 ㎖) 중의 화합물 491 (1 g, 3.26 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 페닐메탄티올 526 (0.4 ㎖, 3.59 mmol), CS2CO3 (921 ㎎, 3.92 mmol)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd2(dba)3 (75 ㎎, 0.081 mmol), 크산트포스(Xantphos) (94 ㎎, 1.06 mmol)를 실온에서 첨가하고, 110-120℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 527 (700 ㎎, 61%)을 담황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H).
11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-술포닐 클로라이드 (520)의 합성: 아세트산:H2O (3:1, 16 ㎖) 중의 527 (700 ㎎, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드 (668 ㎎, 5.61 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 520 (700 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다. 미정제 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계를 위하여 정방향 실시하였다. TLC: 20% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); LC-MS: 68.55%; 325.9 (M++1); 컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.51 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN +; 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min).
실시예 45: 화합물 520 및 각종 시판 중인 아민으로부터 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00345
화합물 520 및 시판 중인 아민은 절차 M을 사용하여 해당 술폰아미드로 전환시키고, 결과를 하기 표 4에 제시한다.
절차 M:
CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 2,4-디플루오로아닐린 228 (100 ㎎, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 화합물 520 (252 ㎎, 미정제), 피리딘 (3.87 ㎖, 5.26 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
화합물의 합성에 사용된 시판 중인 아민
Figure 112016097675959-pct00346
<표 4>
화합물 520 및 각종 시판 중인 아민으로부터 화합물의 합성
Figure 112016097675959-pct00347
Figure 112016097675959-pct00348
실시예 46: 화합물 1228의 합성
Figure 112016097675959-pct00349
4- 클로로 -N-(2- 시클로헥실에틸 )-3-니트로벤젠술폰아미드 ( 529)의 합성: CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 2-시클로헥실에탄-1-아민 261 (500 ㎎, 3.93 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 피리딘 (0.9 ㎖), 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 528 (1 g, 3.93 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 529 (1.36 g, 52%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 5H), 0.89-0.83 (m, 2H).
메틸 2-((4-(N-(2- 시클로헥실에틸)술파모일) -2- 니트로페닐 ) 티오 ) 벤조에이트 (530)의 합성: DMF (4 ㎖) 중의 화합물 529 (200 ㎎, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 탄산세슘 (281 ㎎, 0.86 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열한 후, 메틸 티오 살리실레이트 (106 ㎎, 0.63 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 530 (210 ㎎, 76%)을 황색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 3H), 1.29-1.09 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H).
메틸 2-((2-아미노-4-(N-(2- 시클로헥실에틸)술파모일) 페닐) 티오 ) 벤조에이트 (531)의 합성: MeOH (10 ㎖) 중의 화합물 530 (200 ㎎, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (60 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 531 (120 ㎎, 64%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.29 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 2H).
2-((2-아미노-4-(N-(2- 시클로헥실에틸)술파모일) 페닐) 티오 )벤조산 ( 532)의 합성: THF:H2O (2:1, 6 ㎖) 중의 화합물 531 (110 ㎎, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (20 ㎎, 0.49 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 532 (85 ㎎, 80%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.19 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (br s, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H).
N-(2- 시클로헥실에틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-술폰아미드 ( 1228)의 합성: THF (5 ㎖) 중의 화합물 532 (80 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (89 ㎎, 0.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1228 (35 ㎎, 46%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 5H), 1.19-1.07 (m, 6H), 0.71-0.66 (m, 2H); LC-MS: 98.00%; 417.6 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.76 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 95.34%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.74 min. ACN : 0.025% TFA (Aq.); 0.5 ㎖/min).
실시예 47: 화합물 1289의 합성
Figure 112016097675959-pct00350
4- 클로로 -3-니트로-N- 펜에틸벤젠술폰아미드 ( 533)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 2-페닐에탄-1-아민 211 (250 ㎎, 2.06 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 528 (528 ㎎, 2.06 mmol), 피리딘 (0.5 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 533 (410 ㎎, 58%)을 무색 시럽으로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-((2-니트로-4-(N- 펜에틸술파모일 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 ( 534)의 합성: DMF (3 ㎖) 중의 화합물 533 (100 ㎎, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 티오 살리실레이트 (54 ㎎, 0.32 mmol), 탄산세슘 (143 ㎎, 0.44 mmol)를 실온에서 첨가하고, 40℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 534 (90 ㎎, 65%)를 황색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
메틸 2-((2-아미노-4-(N- 펜에틸술파모일 )페닐) 티오 ) 벤조에이트 ( 535)의 합성: MeOH (15 ㎖) 중의 화합물 534 (330 ㎎, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 10% Pd/C (100 ㎎)을 실온에서 첨가하고, 수소 대기 (풍선 압력) 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, CH2Cl2 (2×5 ㎖)로 세정하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 535 (210 ㎎, 68%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 5H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H).
2-((2-아미노-4-(N- 펜에틸술파모일 )페닐) 티오 )벤조산 ( 536)의 합성: THF:H2O (2:1, 6 ㎖) 중의 화합물 535 (200 ㎎, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (38 ㎎, 0.90 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하고, 40℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 536 (130 ㎎, 67%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H), 3.03 (q, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
11-옥소-N- 펜에틸 -10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-술폰아미드 (1289)의 합성: THF (5 ㎖) 중의 화합물 536 (100 ㎎, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 CDI (113 ㎎, 0.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 산성화하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 에테르 (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 3-5% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1289 (35 ㎎, 37%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); LC-MS: 97.83%; 411.5 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.33 min. 0.05% TFA (Aq): ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.00%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.43 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 48: 화합물 1277 및 1282의 합성
Figure 112016097675959-pct00351
3-( 메톡시카르보닐 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8- 카 르복실산 ( 537)의 합성: 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 중의 디메틸 2-((2-아미노-4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)티오) 테레프탈레이트 130 (200 ㎎, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 트리플루오로 아세트산 (1.09 g, 9.59 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 6% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 537 (60 ㎎, 38%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.17 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
메틸 8-((2- 시클로헥실에틸 ) 카르바모일 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤 조[b,f][1,4]티아제핀-3-카르복실레이트 ( 538)의 합성: DMF (2.4 ㎖) 중의 화합물 537 (60 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 2-시클로헥실에탄-1-아민 261 (28 ㎎, 0.21 mmol), HOBt (37 ㎎, 0.27 mmol), EDCI·HCl (52 ㎎, 0.27 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.08 ㎖, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 538 (45 ㎎, 56%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.94 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
8-((2- 시클로헥실에틸 ) 카르바모일 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4] 티아제핀-3-카르복실산 ( 1282)의 합성: THF:H2O (4:1, 5 ㎖) 중의 화합물 538 (125 ㎎, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (59.9 ㎎, 1.42 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, HCl로 중화시키고, 얻은 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 1282 (90 ㎎, 74%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H). LC-MS: 99.29%; 425.9 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.40 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.94%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.32 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
N 8 -(2- 시클로헥실에틸 )-N 3 - 메틸 -11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3,8-디카르복스아미드 ( 1277)의 합성: DMF (1.2 ㎖) 중의 1282 (30 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 아민 306 (THF 중의 2 M, 0.07 ㎖, 0.14 mmol), HATU (54.7 ㎎, 0.14 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (10 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1277 (11 ㎎, 35%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H); LC-MS: 94.12%; 438.8 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.05 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.69%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.28 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 49: 화합물 1278의 합성
Figure 112016097675959-pct00352
N 8 -(2- 시클로헥실에틸 )- N 3 ,N 3 -디메틸-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3,8-디카르복스아미드 ( 1278)의 합성: DMF (2 ㎖) 중의 1282 (40 ㎎, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 디메틸아민 염산염 (23 ㎎, 0.28 mmol), HATU (73 ㎎, 0.18 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.09 ㎖, 0.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 1278 (19 ㎎, 48%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H); LC-MS: 98.41%; 452.7 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 4.11 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 99.60%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.33 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 50: 화합물 1280 및 1281의 합성
Figure 112016097675959-pct00353
메틸 11-옥소-8-( 펜에틸카르바모일 )-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제 핀-3-카르복실레이트 ( 539)의 합성: DMF (3 ㎖) 중의 화합물 537 (75 ㎎, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 2-페닐에탄-1-아민 211 (30 ㎎, 0.25 mmol), HOBt (46 ㎎, 0.34 mmol), EDCI·HCl (65 ㎎, 0.34 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.08 ㎖, 0.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, 20% EtOAc/헥산 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 539 (80 ㎎, 81%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 7% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.96 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
11-옥소-8-( 펜에틸카르바모일 )-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3-카르복실산 ( 540)의 합성: THF:H2O (4:1, 3 ㎖) 중의 화합물 539 (80 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물 (39 ㎎, 0.92 mmol)을 실온에서 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, HCl을 사용하여 산성화하고, 얻은 고체를 여과하고, 20% EtOAc/헥산 (2×5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 540 (65 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (br s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
N 3 - 메틸 -11-옥소-N 8 - 펜에틸 -10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3,8- 디카르복스아미드 ( 1280)의 합성: DMF (2 ㎖) 중의 화합물 540 (35 ㎎, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 메틸 아민 (THF 중의 2 M, 0.24 ㎖, 0.50 mmol), HATU (130 ㎎, 0.32 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.10 ㎖, 0.50 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 44 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 (15 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1280 (12 ㎎, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 5H); LC-MS: 95.22%; 432.6 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.61 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 94.66%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 ㎛); RT 1.97 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
N 3 ,N 3 -디메틸-11-옥소-N 8 - 펜에틸 -10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -3,8-디카르복스아미드 ( 1281)의 합성: DMF (2 ㎖) 중의 540 (30 ㎎, 0.07 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 디메틸 아민 염산염 310 (17.5 ㎎, 0.21 mmol), HATU (55.5 ㎎, 0.14 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.07 ㎖, 0.35 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1281 (17 ㎎, 53%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 2H); LC-MS: 97.11%; 446.7 (M++1); (컬럼; 엑스-셀렉트 CSH C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.68 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 98.02%; (컬럼: 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 2.03 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 51: 화합물 1225 및 1224의 합성
Figure 112016097675959-pct00354
페닐 (11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-일) 카르바메이트 (542)의 합성: CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 화합물 145 (40 ㎎, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 디이소프로필 에틸 아민 (0.06 ㎖, 0.33 mmol), 페닐 카르보노클로리데이트 541 (28 ㎎, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 15% EtOAc/헥산으로 분쇄하여 화합물 542 (50 ㎎, 83%)를 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.8); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
1-(2- 시클로헥실에틸 )-3-(11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-일) 우레아 ( 1225)의 합성: DMSO (3 ㎖) 중의 화합물 542 (50 ㎎, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 2-시클로헥실에탄-1-아민 161 (21 ㎎, 0.16 mmol), 트리에틸 아민 (0.04 ㎖, 0.27 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (15 ㎖)로 희석하였다. 얻은 고체를 여과하고, EtOAc (2×5 ㎖)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1225 (17 ㎎, 31%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 5H), 1.31-1.11 (m, 6H), 0.86-0.84 (m, 2H); LC-MS: 95.28%; 396.4 (M++1); (컬럼; X-브리지 C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.76 min. 0.05% TFA (Aq) : ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 96.65%; (컬럼: 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (2.1×50 ㎜, 1.7 μ); RT 2.65 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
Figure 112016097675959-pct00355
유사한 방식으로, 1224 (1-(11-옥소-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-일)-3-펜에틸우레아)를 생성하였다. 수율: 27% LC-MS: 390.3 (M++1); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 52: 화합물 1535 및 1536의 합성
Figure 112016097675959-pct00356
1388의 라세미 화합물 (18 ㎎)은 키랄팩-IC 컬럼 (250×20 mm×5 ㎛) (10 ㎎ 로딩; n-헥산 중의 0.1% DEA: 이동상으로서 CH2Cl2:MeOH (50:50) (A:B = 25:75)) HPLC를 사용하여 분리하여 1535 (2.5 ㎎) 및 1536 (2.5 ㎎)을 회백색 고체로서 얻었다.
화합물 1535 분석 데이타 (Fr-I):
LC-MS: 99.81%; 383.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.69 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min). UPLC (순도): 96.76%; (컬럼; 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.49 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min). 키랄 HPLC: 99.16%, Rt = 99.16 min (키랄팩-IC, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) CH2Cl2:MeOH (50:50) (A:B:: 25:75); 유속: 1.0 ㎖/min).
화합물 1536 분석 데이타 ( Fr -II):
LC-MS: 99.39%; 383.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.70 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min). UPLC (순도): 99.56%; (컬럼; 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.49 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min). 키랄 HPLC: 98.30%, Rt = 13.33 min (키랄팩-IC, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛); 이동상 (A) n-헥산 중의 0.1% DEA (B) CH2Cl2:MeOH (50:50) (A:B:: 25:75); 유속: 1.0 ㎖/min).
실시예 53: 화합물 1206의 합성
Figure 112016097675959-pct00357
N-(2- 시클로헥실에틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 ( 545)의 합성: DMF (6 ㎖) 중의 6 (100 ㎎, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (105 ㎎, 0.54 mmol), HOBt (74 ㎎, 0.54 mmol), 2-시클로헥실에탄-1-아민 261 (56 ㎎, 0.44 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (95 ㎎, 0.73 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 물 (2×5 ㎖)로 세정하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 EtOAc (2×5 ㎖)로 분쇄하여 545 (70 ㎎, 50%)를 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H).
N-(2- 시클로헥실에틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 5,5- 디옥시드 ( 1206)의 합성: 클로로포름 (20 ㎖) 중의 545 (40 ㎎, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 불활성 대기 하에서 m-클로로 퍼벤조산 (36.3 ㎎, 0.21 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (15 ㎖)으로 희석하고, CH2Cl2 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 1206 (16 ㎎, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.49 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 5H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H); LC-MS: 97.31%; 413.2 (M++1); (컬럼; X-브리지 C-18, (50×3.0 ㎜, 3.5 ㎛); RT 3.78 min. 0.05% TFA 수중: ACN; 0.8 ㎖/min); UPLC (순도): 96.73%; (컬럼: 애쿠이티 UPLC BEH C-18 (2.1×50 ㎜, 1.7 μ); RT 2.52 min. ACN : 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 54: 화합물 1656의 합성
Figure 112016097675959-pct00358
tert -부틸 (4- 브로모펜에틸 ) 카르바메이트 ( 547)의 합성: CH2Cl2 (5 ㎖) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 546 (500 ㎎, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 Boc-무수물 (594 ㎎, 2.75 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (1 ㎖, 7.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (2×35 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제물을 5-8% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 547 (500 ㎎, 65%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
tert -부틸 (4-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 펜에틸 ) 카르바메이트 ( 548)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 547 (500 ㎎, 1.66 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 에티닐트리메틸실란 (1.8 ㎖, 16.66 mmol), 트리에틸 아민 (2.32 ㎖, 16.66 mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에서 15 분 동안 퍼징하였다. 이에 Pd(PPH3)2Cl2 (118 ㎎, 0.16 mmol), 아이오딘화구리 (33 ㎎, 0.16 mmol)를 첨가하고, 아르곤 하에서 15 분 동안 퍼징하고, 70℃로 가열하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 548 (500 ㎎, 95%)을 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.23 (s, 9H).
tert -부틸 (4- 에티닐펜에틸 ) 카르바메이트 ( 549)의 합성: THF (5 ㎖) 중의 화합물 548 (500 ㎎, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 THF (3 ㎖) 중의 TBAF (2.08 ㎖, 2.08 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 5-10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 549 (450 ㎎, 95%)를 갈색 시럽으로서 얻었다. TLC: 10% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.87-6.85 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
tert -부틸 (4-(1- 벤질 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 펜에틸 ) 카르바메이트 ( 551)의 합성: MeOH:DMF (1:1, 20 ㎖) 중의 화합물 549 (200 ㎎, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 (아지도메틸) 벤젠 550 (410 ㎎, 3.06 mmol), 아이오딘화구리 (202 ㎎, 1.02 mmol)를 실온에서 첨가하고, 환류 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻고, 이를 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 551 (200 ㎎, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
2-(4-(1- 벤질 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)페닐)에탄-1- 아민 ( 552)의 합성: CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 화합물 551 (190 ㎎, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 트리플루오로 아세트산 (1 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 휘발물을 진공 하에 제거하여 미정제물을 얻어서 화합물 552 (180 ㎎, 미정제)를 암갈색 시럽으로서 얻고, 이를 임의의 정제 없이 그 다음 단계로 실시하였다. TLC: 100% EtOAc (Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
N-(4-(1- 벤질 -1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 펜에틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -8-카르복스아미드 5,5- 디옥시드 ( 553)의 합성: DMF (10 ㎖) 중의 화합물 552 (200 ㎎, 0.66 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 대기 하에서 EDCI·HCl (189 ㎎, 0.98 mmol), HOBt (189 ㎎, 0.98 mmol), 화합물 6 (297 ㎎, 0.79 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (0.35 ㎖, 1.98 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 ×50 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 화합물을 2% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 화합물 553 (180 ㎎, 49%)을 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.5); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.46 (br s, 1H), 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
N-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 펜에틸 )-11-옥소-10,11- 디히드로디벤조[b,f][ 1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5- 디옥시드 ( 1656)의 합성: DMSO (10 ㎖) 중의 화합물 553 (180 ㎎, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 포타슘 3급 부톡시드 (THF 중의 1 M, 2.5 ㎖, 2.55 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 대기 (풍선 압력) 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (5 ㎖)로 희석하고, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 화합물을 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하고, 동결건조시키고, EtOAc (5 ㎖)로 세정하고, 여과하고, n-펜탄 (5 ㎖)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 1656 (20 ㎎, 13%)을 백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.3); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.91 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H), 8.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LC-MS: 96.04%; 473.9 (M++1); (컬럼; 아센티스 익스프레스 C-18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 2.01 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min). HPLC (순도): 95.54%; (컬럼; 조박스 SB C-18 (150×4.6 ㎜, 3.5 ㎛); RT 7.59 min. ACN: 0.05% TFA (Aq); 1.0 ㎖/min).
실시예 55: 각종 시판 중인 아민을 사용한 화합물 575로부터의 화합물의 합성
575, 576 및 577과 유사한 입수 용이한 산을 절차 A 및 B를 사용하여 시판 중인 아민을 사용하여 원하는 화합물로 전환시키고, 결과를 하기 표 5 및 6에 제시하였다.
탄소 가교된 화합물:
Figure 112016097675959-pct00359
<표 5>
각종 시판 중인 아민을 사용한 575로부터의 화합물의 합성:
Figure 112016097675959-pct00360
Figure 112016097675959-pct00361
산소- 가교된 화합물:
Figure 112016097675959-pct00362
<표 6>
각종 시판 중인 아민을 사용한 576으로부터의 화합물의 합성:
Figure 112016097675959-pct00363
질소- 가교된 화합물:
Figure 112016097675959-pct00364
11-옥소-N-(티아졸-5- 일메틸 )-10,11- 디히드로 -5H-디벤조[ b,e ][1, 4]디아제핀 -8-카르복스아미드 ( 1602)의 합성: 절차 A를 사용하여 화합물 577 (35 ㎎, 0.13 mmol) 및 티아졸-5-일메탄아민 염산염 213 (20 ㎎, 0.13 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.05 ㎖, 0.27 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 생성하고, 31% 수율로 회백색 고체로서 얻었다. TLC: 5% MeOHCl2 (Rf: 0.5); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 -7.42 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS: 93.15%; 351.0 (M++1); 컬럼; 아센티스 익스프레스 C18, (50×3.0 ㎜, 2.7 ㎛); RT 1.76 min. 0.025% Aq. TFA + 5% ACN: ACN + 5% 0.025% Aq. TFA, 1.2 ㎖/min); UPLC (순도): 93.21%; (컬럼; 애쿠이티 BEH C-18 (50×2.1 ㎜, 1.7 μ); RT 1.57 min. ACN: 0.025% TFA (Aq); 0.5 ㎖/min).
실시예 56: AD38 세포에서의 바이러스 생성 및 AD38 세포의 생존율에 대한 화합물의 활성을 측정하는 검정
"성장 배지" (DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론(Hyclone), 1X Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인코포레이티드(Mediatech, Inc)), 10% FBS (cat#: 101, 티슈 컬쳐 바이올로직스(Tissue Culture Biologics)), 250 ㎍/㎖ G418 (cat#: 30-234-CR, 미디어테크, 인코포레이티드), 1 ㎍/㎖ 테트라사이클린 (cat#: T3325, 테크노바(Teknova))를 갖는 175 ㎝ 플라스크 중에서 성장한 AD38 세포는 0.25% 트립신을 사용하여 분리하였다. 그 후, 무-테트라사이클린 "처치 배지" (15 ㎖ DMEM/F12 (1:1) (cat# SH30023.01, 하이클론, 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인코포레이티드)를 2% FBS, Tet-시스템 승인됨 (cat#: 631106, 클론테크(Clontech))와 함께 첨가하여 혼합하고, 1,300 rpm에서 5 분 동안 스핀 처리하였다. 그 후, 펠릿화한 세포를 50 ㎖의 1X PBS로 2회 및 10 ㎖ 처치 배지로 1회 재현탁/세정하였다. 그 후, AD38 세포를 10 ㎖의 처치 배지로 재현탁시키고, 계수하였다. 콜라겐 코팅된 96-웰 NUNC 미량역가 평판의 웰에 180 ㎕의 처치 배지 중에서 50,000/웰로 파종하고, 10% DMSO (대조용) 또는 10% DMSO 중의 화합물의 10X 용액을 갖는 20 ㎕의 처치 배지를 첨가하였다. 평판을 6 일 동안 37℃에서 배양하였다.
바이러스 로드 생성은 코어 서열의 정량적 PCR에 의하여 검정하였다. 간략하게, 5 ㎕의 정화된 상청액을 퀀타 바이오사이언시즈(Quanta Biosciences) PerfeCTa® qPCR 터프믹스(Toughmix)® 중의 정방향 프라이머 HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3', 역방향 프라이머 HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' 및 형광 타크맨(TaqMan)™ 프로브(Probes) HBV-프로브 5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ-3'을 함유하는 PCR 반응 혼합물에 첨가하고, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) VIIA7에 20 ㎕의 최종 부피로 첨가하였다. PCR 혼합물을 45℃에서 5 분 동안 배양한 후, 95℃에서 10 분 동안에 이어서 95℃에서 10 초 및 60℃에서 20 초의 40회 사이클로 배양하였다. 바이러스 로드는 ViiA™ 7 소프트웨어를 사용하여 공지의 표준에 대하여 정량화하였다. 처치된 세포를 갖는 웰로부터 상청액 중의 바이러스 로드를 DMSO 대조군 웰로부터의 상청액 중의 바이러스 로드에 대하여 비교하였다 (평판당 ≥3).
화합물 처치 기간의 종료시 세포 생존율은 프로메가(Promega) 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 프로토콜을 사용하여 평가하였다. 모든 상청액을 제거하고, 미리 처치한 96-웰 미량역가 평판 및 50 ㎕ 무-테트라사이클린 처치 배지 (DMEM/F12 (1:1), 1x Pen/스텝 (cat#: 30-002-CL, 미디어테크, 인코포레이티드)을 2% FBS, Tet-시스템 승인됨 (cat#: 631106, 클론테크) 및 1% DMSO와 함께 다시 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 또 다른 50 ㎕의 셀타이터-글로 시약 용액 (프로메가, G7573)을 실온에서 첨가하고, 내용물을 2 분 동안 궤도 진탕기에서 혼합하여 세포 용해를 유발하였다. 이어서 실온에서 10 분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다. 발광을 웰당 0.2 초 동안 테칸(Tecan) 다중모드 평판판독기 (인피니트(Infinite) M1000 프로) 상에서 기록하였다. 각각의 웰로부터 발광 신호를 그의 무처치 (DMSO) 대조군 웰에 대하여 정규화시켰다. 모든 결과를 퍼센트 생존율로 보고하였다 (대조군은 100%임).
<표 7>
Figure 112016097675959-pct00365
Figure 112016097675959-pct00366
Figure 112016097675959-pct00367
Figure 112016097675959-pct00368
Figure 112016097675959-pct00369
Figure 112016097675959-pct00370
Figure 112016097675959-pct00371
Figure 112016097675959-pct00372
Figure 112016097675959-pct00373
Figure 112016097675959-pct00374
Figure 112016097675959-pct00375
Figure 112016097675959-pct00376
Figure 112016097675959-pct00377
Figure 112016097675959-pct00378
Figure 112016097675959-pct00379
Figure 112016097675959-pct00380
Figure 112016097675959-pct00381
문헌 참조
하기 제시된 항목을 비롯한 본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 마치 각각의 개개의 공보 또는 특허가 참조로 구체적으로 및 개별적으로 포함되는 바와 같이 모든 목적에 대하여 그 전문이 참조로 포함된다.
균등물
본원 발명의 구체적인 실시양태가 논의되었으나, 상기 상세한 설명은 예시를 위한 것이며, 제한을 위한 것이 아니다. 본 발명의 다수의 변경예는 본 명세서의 검토시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명의 전체 범주는 균등예 및 상세한 설명의 전체 범주와 함께, 상기 변형과 함께 청구범위를 참조하여 결정되어야 한다.
다른 의미로 나타내지 않는다면, 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의하여 변형되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 반대 의미로 나타내지 않는다면, 상기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 명시된 수치 변수가 본 발명에 의하여 얻고자 하는 원하는 성질에 의존하여 변동될 수 있는 근사치이다.
SEQUENCE LISTING <110> INDIANA UNIVERSITY RESEARCH AND TECHNOLOGY CORPORATION <120> Hepatitis B Core Protein Allosteric Modulators <130> IURTC12141WO <140> PCT/US2015/020444 <141> 2015-03-13 <150> 61952467 <151> 2014-03-13 <150> 62010025 <151> 2014-06-10 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> artificial <220> <223> HBV forward primer <400> 1 ctgtgccttg ggtggcttt 19 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> artificial <220> <223> HBV reverse primer <400> 2 aaggaaagaa gtcagaaggc aaaa 24 <210> 3 <211> 34 <212> DNA <213> artificial <220> <223> Fluorescent TaqManTM Probes HBV-probe <220> <221> misc_binding <222> (1)..(1) <223> FAM <220> <221> misc_binding <222> (10)..(10) <223> ZEN <220> <221> misc_binding <222> (34)..(34) <223> 3IABkFQ quencher <400> 3 agctccaaat tctttataag ggtcgatgtc catg 34

Claims (69)

  1. 하기 화학식에 의하여 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112021122743455-pct00399

    상기 식에서,
    Y는 S(O)y이며, 여기서 y는 2이며;
    Rm' 및 Rm은 각각 H, 할로겐, C1-6알킬 (비치환되거나 각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 치환됨), C2-6알케닐 (비치환되거나 각각 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 치환됨), NR'R" 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rc는 H이며;
    R78은 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R79는 H, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, 페닐, 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되며;
    R"는 독립적으로 각각의 경우에서 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸 및 -C(O)-에틸로부터 선택되거나 또는, R' 및 R"는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 4-6 원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    각각의 모이어티 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우에서 수소, C1-6알킬, C2-6알키닐, C2-6알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 R78, R79, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10에서, 각각의 경우에 C1-6알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 치환될 수 있으며; C1-6알콕시는 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, NR'R", -NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 치환될 수 있으며; C3-6시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시, -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개 이상으로 치환될 수 있으며; 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 치환될 수 있으며, 헤테로아릴은 비치환되거나 각각 할로겐, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, NR'R", C(O)-NR'R", -C(O)-C1-6알킬, -C(O)-C1-6알콕시, -S(O)w-C1-6알킬 (여기서 w는 1, 2 또는 3임), NR'-S(O)w (여기서 w는 1, 2 또는 3임) 및 -S(O)w-NR'R" (여기서 w는 1, 2 또는 3임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R5, R6 및 R7이 각각 H 및 F로부터 개별적으로 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R10이 H, 메틸 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 H인 화합물.
  5. B형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. B형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. B형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 제1의 화합물 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물로부터 각각 선택된 1종 이상의 추가의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. B형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 또 다른 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터를 포함하는 제약 조성물.
  9. B형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택된 제1의 화합물, 및 각각 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 침입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란물질, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성 조정제, 키나제 억제제 및 스팅(STING) 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 기타 HBV제 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  10. B형 간염 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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