CN108863884B - 一种用dast试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的方法 - Google Patents

一种用dast试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用DAST试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的制备方法，包括以下步骤：以羰基化合物(化合物II)为原料，在碱性条件下与硝基甲烷反应生成化合物III；化合物III经过DAST取代羟基后再消除制备得到共轭硝基烯取代系列衍生物(化合物I)。

Description

一种用DAST试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生 物的方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地说涉及一种用DAST试剂作为消除试剂合成共轭硝基烯取代系列衍生物的方法。
背景技术
共轭硝基烯烃的分子结构中存在着强吸电子基，使得与之共轭的烯烃电子云发生极化，易于和亲核或者亲电试剂进行加成，硝基还可以通过不同的方法转变成多种官能团，从而生成不同类型的手性化合物，它应用于不对称Michael加成反应、不对称D—A反应、不对称傅克反应，共聚反应等反应中，故共轭硝基烯取代系列化合物是一类非常有应用价值的分子砌块。
文献Synlett,27(1),169-172；2016报道了类似化合物I的合成方法：
Figure GDA0002430580800000011
试剂和条件：(a)硝基甲烷，TEA，DCM，1h；TEA，MsCl，DCM，-78℃，1.5h。
该方法反应需要在-78℃下进行，对设备要求比较高，且操作要求高；反应需要用到MsCl，其易制毒，属于管制化学品；并且反应体系比较杂，后处理纯化比较繁琐，收率48％，偏低，不适宜工业化生产。
文献Journal of Organic Chemistry,66(6),1984-1991；2001报道了化合物I-7的合成方法：
Figure GDA0002430580800000012
试剂和条件：(b)哌啶，硝基甲烷，苯，reflux，223h；(c)m-CPBA，DCM，CCl4，两步收率67％。
该方法用到了苯硫酚，气味比较难闻，环境不友好，且反应用到了苯和四氯化碳这些高毒性的溶剂，反应中还用到了过氧化物m-CPBA，存在一定的安全隐患，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提出的新方法，原料便宜易得，反应条件相对现有路线要温和许多，可以避免使用超低温、强氧化物等一些不利因素，能够使得此类化合物得到规模化生产。
以羰基化合物(化合物II)为原料，在碱性条件下与硝基甲烷反应生成化合物III；化合物III经过DAST取代羟基后再消除制备得到共轭硝基烯系列衍生物(化合物I)。
本发明公开了化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure GDA0002430580800000021
其中：R为CH2、O或者保护基取代的N；m，n为1或者2；保护基为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或者苄氧羰基；
优选的，化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure GDA0002430580800000022
其中：R为CH2、O或者保护基取代的N；m，n为1或者2；保护基为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或者苄氧羰基；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或者吡啶；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，所用的碱为催化量；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，所用的溶剂为甲醇、乙醇或者四氢呋喃；反应温度为室温；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，化合物III与二乙胺基三氟化硫的摩尔比范围为1∶1～1∶2；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，反应温度范围为：-78～35℃；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，反应温度范围优选为0～10℃；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，所用的溶剂为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷；
优选的，化合物III制备化合物I的步骤中，反应完后处理需加入水、碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钾水溶液，碳酸铵水溶液，碳酸氢铵水溶液或者氨水淬灭反应。
有益效果
本发明以羰基化合物(化合物II)为原料，在碱性条件下与硝基甲烷反应生成化合物III；化合物III经过DAST取代羟基后再消除制备得到共轭硝基烯系列衍生物(化合物I)，通过该合成方法，两步总收率可达70％以上，其中，DAST消除这一步收率可高达85％以上，高收率得到共轭硝基烯系列衍生物，避免了超低温、强氧化物等一些不利因素，能够使得此类化合物得到规模化生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
MsCl：甲基磺酰氯；
DAST：二乙胺基三氟化硫；
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
Figure GDA0002430580800000041
化合物III-1的制备：
将化合物II-1(50.0g，0.29mol，1.0e.q.)，60mL硝基甲烷，0.25mL DBU，300mL乙醇投入500mL四口瓶中，25℃下搅拌过夜15h，TLC显示有原料剩余，补加0.5mLDBU，20mL硝基甲烷，再搅拌反应4h，TLC显示反应完全，浓缩除去溶剂，剩余物加200mL PE放入冰箱静置过夜，过滤，PE淋洗，干燥后的化合物III-1为淡黄色固体62.04g，收率92％。
化合物I-1的制备：
将化合物III-1(20.0g，0.086mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(20.8g，0.129mol，1.5e.q.)，加毕继续反应30min，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL水淬灭反应，搅拌下加入饱和Na2CO3水溶液到无气泡产生，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩制砂柱层析(PE:EA＝10/1洗脱)纯化，得化合物I-1为白色固体14.9g，收率81％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.06(s，1H)，5.04-5.03(d，2H)，4.726-4.722(d，2H)，1.48(s，9H)。
实施例2：
Figure GDA0002430580800000051
化合物III-2的制备：
将化合物II-2(50.0g，0.24mol，1.0e.q.)溶于300mL甲醇中，加入80mL硝基甲烷，甲醇钠(0.65g)，室温下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，浓缩除去甲醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-2为黄色固体58.45g，收率90.1％。
化合物I-2的制备：
将化合物III-2(20.0g，0.075mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在-78℃下滴加DAST(20.8g，0.129mol，1.0e.q.)，加毕0℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，PE/EA重结晶得化合物I-2为白色固体14.54g，收率78％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC12H12N2O4：248；found：249。
实施例3：
Figure GDA0002430580800000052
化合物III-3的制备：
将化合物II-3(50.0g，0.22mol，1.0e.q.)溶于300mL甲醇中，加入80mL硝基甲烷，DIPEA(1.43g)，25℃下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，浓缩除去甲醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-3为黄色固体56.62g，收率89.1％。
化合物I-3的制备：
将化合物III-3(20.0g，0.0698mol，1.0e.q.)溶于200mL 1，2-二氯乙烷中，在0℃下滴加DAST(13.51g，0.0838mol，1.2e.q.)，加毕10℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，PE/EA重结晶得化合物I-3为白色固体15.42g，收率82.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C11H12N2O4S：268；found：269。
实施例4：
Figure GDA0002430580800000061
化合物III-4的制备：
将化合物II-4(50.0g，0.693mol，1.0e.q.)溶于300mL四氢呋喃中，加入100mL硝基甲烷，吡啶(5.49g)，室温下下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，将反应液倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-4为黄色固体81.18g，收率87.9％。
化合物I-4的制备：
将化合物III-4(20.0g，0.15mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(41.17g，0.255mol，1.7e.q.)，加毕0℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸氢钾水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，正庚烷/EA重结晶得化合物I-4为白色固体13.54g，收率78.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC4H5NO3：115；found：116。
实施例5：
Figure GDA0002430580800000062
化合物III-5的制备：
将化合物II-5(50.0g，0.25mol，1.0e.q.)，60mL硝基甲烷，TEA(1.26g，0.0125mol，0.05e.q.)300mL甲醇投入500mL四口瓶中，25℃下搅拌过夜15h，TLC显示反应完全，浓缩除去溶剂，剩余物加入PE，放入冰箱静置过夜，过滤，PE淋洗，干燥后的化合物III-5为淡黄色固体60.74g，收率93％。
化合物I-1的制备：
将化合物III-5(20.0g，0.077mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(18.58g，0.115mol，1.5e.q.)，加毕继续反应30min，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL饱和碳酸铵水溶液至无气泡产生，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩制砂柱层析(PE:EA＝10/1洗脱)纯化，得化合物I-5为白色固体15.45g，收率83％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C11H18N2O4：242；found：243。
实施例6：
Figure GDA0002430580800000071
化合物III-6的制备
将化合物II-6(50.0g，0.509mol，1.0e.q.)溶于300mL乙醇中，加入100mL硝基甲烷，TEA(1.03g，0.01mol，0.02e.q.)，室温下下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，将反应液倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-6为淡黄色固体65.61g，收率80.9％。
化合物I-6的制备：
将化合物III-6(20.0g，0.125mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(34.43g，0.213mol，1.7e.q.)，加毕5℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸氢钾水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，正庚烷/EA重结晶得化合物I-6为白色固体14.77g，收率83.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC7H11NO2：141；found：142。
实施例7：
Figure GDA0002430580800000072
化合物III-7的制备
将化合物II-7(50.0g，0.594mol，1.0e.q.)溶于300mL乙醇中，加入100mL硝基甲烷，TEA(3.01g，0.029mol，0.05e.q.)，室温下下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，浓缩除去乙醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-7为淡黄色固体71.35g，收率82.7％。
化合物I-7的制备：
将化合物III-7(20.0g，0.138mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在-30℃下滴加DAST(33.31g，0.207mol，1.5e.q.)，加毕5℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸氢钾水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，正庚烷/EA重结晶得化合物I-7为白色固体14.04g，收率80.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C6H9NO2：127；found：128。
实施例8：
Figure GDA0002430580800000081
化合物III-8的制备：
将化合物II-8(50.0g，0.71mol，1.0e.q.)溶于300mL乙醇中，加入120mL硝基甲烷，乙醇钠(2.43g，0.036mol，0.05e.q.)，室温下搅拌过夜15h，TLC显示原料反应完，浓缩除去乙醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-8为黄色固体83.35g，收率89.1％。
化合物I-8的制备：
将化合物III-8(20.0g，0.152mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(29.5g，0.183mol，1.2e.q.)，加毕35℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入氨水淬灭反应，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，PE/EA重结晶得化合物I-8为白色固体14.35g，收率83.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C5H7NO2：113；found：114。
实施例9：
Figure GDA0002430580800000091
化合物III-9的制备
将化合物II-9(50.0g，0.294mol，1.0e.q.)，120mL硝基甲烷，TEA(1.486g，0.0147mol，0.05e.q.)300mL甲醇投入1L四口瓶中，室温下搅拌过夜15h，TLC显示反应完全，浓缩除去溶剂，剩余物加入PE，放入冰箱静置过夜，过滤，PE淋洗，干燥后得化合物III-9为淡黄色固体64.29g，收率88.9％。
化合物I-1的制备：
将化合物III-9(20.0g，0.081mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(19.64g，0.121mol，1.5e.q.)，加毕继续反应30min，TLC检测显示原料反应完全，加入200mL饱和碳酸氢铵水溶液至无气泡产生，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩制砂柱层析(PE:EA＝10/1洗脱)纯化，得化合物I-9为白色固体15.8g，收率85.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C10H16N2O4：228；found：229。
实施例10：
Figure GDA0002430580800000092
化合物III-10的制备:
将化合物II-10(50.0g，0.499mol，1.0e.q.)溶于300mL乙醇中，加入100mL硝基甲烷，乙醇钠(1.7g，0.0250mol，0.05e.q.)，室温下下搅拌过夜18h，TLC显示原料反应完，浓缩除去乙醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-10为黄色固体71.55g，收率88.9％。
化合物I-10的制备：
将化合物III-10(20.0g，0.124mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在0℃下滴加DAST(30.01g，0.186mol，1.5e.q.)，加毕0℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，正庚烷/EA重结晶得化合物I-10为白色固体15.69g，收率88.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC6H9NO3：143；found：144。
实施例11
Figure GDA0002430580800000101
化合物III-11的制备:
将化合物II-11(50.0g，0.58mol，1.0e.q.)溶于300mL乙醇中，加入120mL硝基甲烷，TEA(2.94g，0.029mol，0.05e.q.)，室温下下搅拌过夜18h，TLC显示原料反应完，浓缩除去乙醇后，将剩余粘稠物倒至水中，EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩，PE析晶后抽滤，干燥得化合物III-10为黄色固体73.39g，收率85.9％。
化合物I-11的制备：
将化合物III-11(20.0g，0.136mol，1.0e.q.)溶于200mL DCM中，在-10℃下滴加DAST(37.25g，0.231mol，1.7e.q.)，加毕35℃下继续搅拌反应1h，TLC检测显示原料反应完全，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩除去溶剂后，正庚烷/EA重结晶得化合物I-11为白色固体15.15g，收率86.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C5H7NO3：129；found：130。

Claims (7)

1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0002430580790000011
其中：R为CH2、O或者保护基取代的N；m，n为1或者2；保护基为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或者苄氧羰基；化合物III制备化合物I的步骤中，化合物III与二乙胺基三氟化硫的摩尔比范围为1∶1～1∶2；反应温度范围为：-78～35℃；所用的溶剂为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，反应温度范围为0～10℃。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0002430580790000012
其中：R为CH2、O或者保护基取代的N；m，n为1或者2；保护基为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或者苄氧羰基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或者吡啶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所用的碱为催化量。
6.根据权利要4所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所用的溶剂为甲醇、乙醇或者四氢呋喃；反应温度为室温。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物I的步骤中，反应完后处理需加入水、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液，碳酸氢钾水溶液、碳酸铵水溶液、碳酸氢铵水溶液或者氨水淬灭反应。
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